i— N-
COOR1
sowie deren pharmazeutisch annehmbare Basensal- ι ϊ
ze, worin R1 ein Wasserstoffatom, einen üblichen in vivo leicht hydrolysierbaren, esterbildenden Rest
oder eine übliche Penicillincarboxyschutzgruppe bedeutet
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß R1 ein Wasserstoffatom ist
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formeln 2 >
— N
VS-
/■"
— N—K
CH3
CH3
COOR1
CH3
CH3
COOR1
CH3
(HI)
-tu
4>
-'0Y-CH,
O COOR1
oxidiert und anschließend gewünschtenfalls eine gegebenenfalls vorhandene Penicillincarboxyschutzgruppe
entfernt oder, falls R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, gewünschtenfalls einen üblichen in vivo
leicht hydrolysierten Esterrest einführt.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von bakteriellen Infektionen in Säugetieren,
dadurch gekennzeichnet, daß sie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, eine Verbindung
gemäß Anspruch 1, worin R1 ein Wasserstoffatom oder ein üblicher, in vivo leicht hydrolysierbarer
Rest ist, und ein Penicillin oder Cephalosporin enthält.
Die Erfindung betrifft Penicillansäure-1,1-dioxide,
deren in vivo leicht hydrolysierbare Ester sowie solche, die eine konventionelle Penicillincarboxyschutzgruppe
tragen, der im Patentanspruch 1 angegebenen allgemeinen
Formel; weiterhin betrifft die Erfindung die Erhöhung der Wirksamkeit von Penicillinen oder
Cephalosporinen gegenüber zahlreichen /J-Lactamase bildenden Bakterien. Derivate von Penicillansäure-1,1-dioxid,
deren Carboxygruppe durch eine konventionelle Penicillincarboxyschutzgruppe geschützt ist, sind
brauchbare Zwischenprodukte für Penicillansäure-1,1-dioxid.
Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der genannten Penicillansäure-U-dioxide,
deren in vivo leicht hydrolysierbarer Ester sowie solche, die eine konventionelle Penicillincarboxyschutzgruppe
tragen, wobei das Verfahren durch die im Patentanspruch 3 angegebenen Merkmale gekennzeichnet
ist
Eine der bestbekannten und weit verbreitet angewandten Klasse von antibakteriellen Mitteln sind die
sogenannten /ϊ-Lactam-antibiotika. Diese Verbindungen zeichnen sich dadurch aus, daß sie ein Ringsystem
besitzen, das aus einem 2-Azetidinonring (0-Lactam-Ring),
der entweder an einen Thiazolidinring oder einen Dihydro- 1,3-thiazinring anneliiert ist, bestehen. Wenn
das Ringsystem einen Thiazolidinring enthält, werden die Verbindungen generisch üblicherweise als Penicilline
bezeichnet, während bei Vorliegen eines Dihydrothiazinrings im Ringsystem die Verbindungen als
Cephalosporine bezeichnet werden. Typische Beispiele von Penicillinen, die häufig in der klinischen Praxis
eingesetzt werden, sind Benzylpenicillin (Penicillin G), Phenoxymethylpenicillin (Penicillin V), Ampicillin und
Carbenicillin; typische Beispiele von üblichen Cephalospönnen sind Cefalothin, Cefalexin und Cefazolin.
Trotz der weit verbreiteten Anwendung und der starken Aufnahme der ß-Lactam-antibiotika als wertvolle
chemotherapeutische Mittel haben sie den bedeutenden Nachteil, daß bestimmte Glieder hiervon
nicht gegen bestimmte Mikroorganismen aktiv sind. Es wird angenommen, daß diese Resistenz eines besonderen
Mikroorganismus gegenüber einem vorgegebenen /5-Lactam-antibiotikum in vielen Fällen daher kommt,
daß der Mikroorganismus eine /f-Lactamase bildet. Die
letztgenannten Substanzen sind Enzyme, welche den /7-Lactamring von Penicillinen und Cephalosporinen
unter Bildung von Produkten öffnen, die keine antibakterielle Aktivität besitzen. Jedoch haben bestimmte
Substanzen die Fähigkeit, 0-Lactamasen zu hemmen, und wenn ein /?-Lactamaseinhibitor in
Kombination mit einem Penicillin oder Cephalosporin eingesetzt wird, kann er die antibakterielle Wirksamkeit
des Penicllins oder des Cephalosporins gegenüber bestimmten Mikroorganismen erhöhen oder fördern. Es
wird angenommen, daß eine Förderung der antibakteriellen Wirksamkeit gegeben ist, wenn die antibakterielle
Aktivität einer Kombination einer /J-Lactamase
inhibierenden Substanz und eines /?-Lactarn-antibiotikums
wesentlich größer ist als die Summe der antibakteriellen Aktivitäten der einzelnen Komponenten.
Gemäß der Erfindung werden nun bestimmte neue chemische Verbindungen geliefert, welche neue Glieder
der Klasse von als Penicilline bekannten Antibiotika sind und die als antibakterielle Mittel vorteilhaft sind.
Diese neuen Penicillinverbindungen sind Penicillansäure- 1,1 -dioxid sowie in vivo leicht hydrolysierbare Ester
hiervon.
Zusätzlich sind Penicillansäure-l.l-dioxid und ihre in
vivo leicht hydrolysierbaren Ester potente Inhibitoren für mikrobielle 0-Lactamasen. Daher betrifft die
Erfindung auch die Erhöhung der Wirksamkeit von Penicillinen und Cephalosporinen unter Verwendung
von PeniciHansäure-U-dioxid und bestimmten, leicht hydrolysierbaren Estern hiervon.
1,1-Dioxide von Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin
und bestimmte Ester hiervon sind in den US-PS 3197 466 und 35 36 698 und in einem Aufsatz von
Guddal et al. in Tetrahedron Letters, 9 (1962), 381 beschrieben. Harrison et al. beschrieben in Journal of
the Chemical Society (London), Perkin 1,1976,1772 eine
Vielzahl von Penicillin-l.l-dioxiden und 1-oxiden
einschließlich Methyl-phthalimidopenicillanat-l.l-dioxid,
Methyl-ö^-dibrompenicillanat-U-dioxid, Methylpenicillanat-la-oxid,
MethylpeniciIlanat-10-oxid, 6,6-Dibrompenicillansäure-ia-oxid
und 6,6-Dibrompenicillan- !>äure-l/?-oxid.
Typische Carboxyschutzgruppen sind die Benzylgruppe und substituierte Benzylgruppen, z. B. die
4-Nitrobenzylgruppe.
Penicillansäure wird durch folgende Strukturformel wiedergegeben:
-N-
CH,
-CH,
COOH
(IV)
In der Formel IV zeigt die Bindung eines Substituenten
an das bicyclische Ringsystem in unterbrochener Linie, daß sich der Substituent unterhalb der Ebene des
bicyclischen Ringsystems befindet. Ein solcher Substituent wird als in der «-Konfiguration vorliegend
bezeichnet. Im Gegensatz dazu beueutet eine Bindung eines Substituenten an das bicyclische Ringsystem in
ausgezogener Linie, daß der Substituent oberhalb der Ebene des Ringsystems gebunden ist. Diese letztere
Konfiguration wird als ^-Konfiguration bezeichnet.
4-Crotonolactonyl und y-Butyrolacton-4-yl beziehen
sich auf die Strukturen VIII bzw. IX. Die wellenförmigen Linien sollen jedes der beiden Epimeren und Mischungen
hiervon bezeichnen.
(VIII)
O (IX)
Wenn R1 ein in vivo leicht hydrolysierbarer,
esterbildender Rest in einer Verbindung der allgemeinen Formel I ist, handelt es sich um eine Gruppierung,
welche insbesondere von einem Alkohol der allgemeinen Formel R1—OH abstammt, so daß die Einheit
COOR1 in einer solchen Verbindung der allgemeinen Formel I eine Estergruppierung darstellt. Darüber
hinaus besitzt R1 solche Eigenschaften, daß die
Gruppierung COOR1 in vivo leicht gespalten wird, um eine Carboxygruppe, COOH, freizusetzen. Die Reste
bzw. Gruppen R1 sind auf dem Penicillingebiet an sich bekannt In den meisten Fällen verbessern sie die
Absorptionseigenschaften der Penicillinverbindung. Zusätzlich sollte der Rest R1 solche Eigenschaften besitzen,
daß er einer Verbindung der allgemeinen Formel I pharmazeutisch annehmbare Eigenschaften verleiht und
er bei der Spaltung in vivo pharmazeutisch annehmbare Bruchstücke freisetzt.
Wie bereits erwähnt, sind die Reste R1 an sich bekannt
und sie können leicht durch den Fachmann auf dem Penicillingebiet identifiziert werden. Hierzu wird auf die
DE-OS 25 17 316 verwiesen. Typische Reste für R1 sind der 3-Phthalidyl-, 4-Crotonolactonyl-, y-Butyrolacton-4-ylrest
und Reste der folgenden allgemeinen Formeln
Yy und
R' O
—C —O —C—R5
R4
R-' O
I Il
-C-O -C — O—R5
worin RJ und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen
Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen sind und R5 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist. Bevorzugte
r> Reste für R1 sind jedoch Alkanoyloxymethylreste mit 3
bis 8 Kohlenstoffatomen, l-(Alkanoyloxy)-Äthylreste mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-!-(alkanoyloxy)-Äthylreste
mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoff-
4(i atomen, l-(Alkoxycarbonyloxy)-äthylreste mit 4 bis 7
Kohlenstcffatomen, 1-Methyl-l-(alkoxycarbonyloxy)-äthylreste
mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, der 3-Phthalidyl-,4-Crotonolactonyl-
und y-Butyroiacton-4-ylrest.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden neue
4r> Verbindungen der folgenden allgemeinen Formeln
'---ν S ν
— N-
H.
— N
CH,
-CH,
COOR'
CH3
-CH,
COOR1
(H)
(III)
und Salze hiervon, worin R1 die zuvor angegebene
Bedeutung besitzt, eingesetzt. Diese Verbindungen der allgemeinen Formeln Il und III sind Zwischenprodukte
für Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, können
durch Oxidation einer der Verbindungen der allgemeinen Formeln II oder III, worin R1 die zuvor angegebene
Bedeutung einschließlich einer Penicillinschutzgruppe besitzt, hergestell werden. Eine große Vielzahl von auf
dem Gebiet der Oxidation von Sulfoxiden zu Sulfonen bekannten Oxidationsmitteln kann für diese«; Verfahren
eingesetzt werden. Besonders geeignete Reagenzien sind jedoch Metallpennanganate wie Alkaiimetallpermanganate
und Erdalkalimetallpermanganate sowie organische Peroxysäuren wie organische Peroxycarbonsäuren.
Vorteilhafte Einzelreagenzien sind Natriumpermanganat, Kaliumpermanganat, 3-Chlorperbenzoesäure
und Peressigsäure.
Wenn eine Verbindung der allgemeinen Formeln II und III, worin R1 die zuvor angegebene Bedeutung
besitzt, zu der entsprechenden Verbindung der allgemeinen
Formel I unter Verwendung eines Metallpermanganates oxidiert wird, wird die Reaktion üblicherweise
durch Behandlung der Verbindung der allgemeinen Formeln II oder III mit etwa 0,5 bis etwa 5
Mol-Äquivalenten des Permanganates und vorzugsweise etwa I Mol-Äquivalent Permanganat in einem
geeigneten Lösungsmittelsystem durchgeführt. Ein geeignetes Lösungsmittelsystem ist ein System, welches
weder mit den Ausgangsmaterialien noch mit dem Produkt in schädlicher Weise in Wechselwirkung tritt;
üblicherweise wird Wasser verwendet. Gegebenenfalls kann ein Kolösungsmittel, welches mit Wasser mischbar
ist, jedoch nicht mit dem Permanganat in Wechselwirkung tritt, wie Tetrahydrofuran, zugesetzt werden. Die
Reaktion wird normalerweise bei einer Temperatur im Bereich von — 20° C bis etwa 50° C und vorzugsweise bei
etwa 0°C durchgeführt. Bei etwa 00C ist die Reaktion normalerweise innerhalb einer kurzen Zeitspanne, z. B.
innerhalb einer Stunde, abgeschlossen. Obwohl die Reaktion unter neutralen, basischen oder sauren
Bedingungen durchgeführt werden kann, wird das Arbeiten unter im wesentlichen neutralen Bedingungen
bevorzugt, um eine Zersetzung des /J-Lactamringsystems
der Verbindung der allgemeinen Formel I zu vermeiden. Das Produkt wird nach konventionellen
Arbeitsweisen gewonnen. Jedes überschüssige Permanganat wird üblicherweise unter Verwendung von
Natriumbisulfit zersetzt, und dann wird das Produkt, falls es ungelöst ist, durch Filtration gewonnen. Es wird
von dem Mangandioxid durch Extraktion hiervon in ein organisches Lösungsmittel und Entfernen des Lösungsmittels
durch Abdampfen abgetrennt. Alternativ wird das Produkt, falls es nicht ungelöst am Ende der
Reaktion ist, nach der üblichen Arbeitsweise der Lösungsmittelextraktion isoliert.
Wenn eine Verbindung der allgemeinen Formeln II oder III, worin R1 die zuvor angegebene Bedeutung
besitzt, zu der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I unter Verwendung einer organischen
Peroxysäure, z. B. einer Peroxycarbonsäure, oxidiert wird, wird die Reaktion üblicherweise durch Behandlung
der Verbindung der allgemeinen Formeln II oder HI mit von etwa 1 bis 4 Mol-Äquivalenten und
vorzugsweise etwa 1,2 Äquivalenten des Oxidationsmittels in einem reaktionsinerten, organischen Lösungsmittel
durchgeführt. Typische Lösungsmittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform
und 1,2-Dichloräthan, sowie Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyäthan. Die Reaktion
wird normalerweise bei einer Temperatur von etwa -200C bis etwa 500C und vorzugsweise bei etwa 25° C
durchgeführt. Bei etwa 25° C werden üblicherweise Reaktionszeiten von etwa 2 bis etwa 16 Stunden
angewandt. Das Produkt wird normalerweise durch Entfernung des Lösungsmittels durch Abdampfen im
Vakuum isoliert Das Produkt kann nach konventionellen Methoden, die auf dem Fachgebiet an sich bekannt
sind, gereinigt werden.
ίο Bei der Oxidation einer Verbindung der allgemeinen
Formeln II oder III zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I unter Verwendung einer organischen
Peroxysäure ist es manchmal vorteilhaft, einen Katalysator wie ein Mangansalz, z. B. Mangan(II)-acetylacetonat,
hinzuzusetzen.
Die Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1
Wasserstoff ist, kann auch durch Entfernung der Schutzgruppe R1 aus einer Verbindung der allgemeinen
Formel I, worin R1 eine Penicillincarboxyschutzgrappe
ist, erhalten werden. In diesem Fall kann R1 eine
beliebige Carboxyschutzgruppe sein, die konventionellerweise auf dem Penicillingebiet zum Schutz von
Carboxygruppen in der 3-Stellung verwendet wird. Die
Identität der Carboxyschutzgruppe ist nicht kritisch. Die einzigen Anforderungen an die Carboxyschutzgruppe
R1 sind: (i) sie muß während der Oxidation der Verbindung der allgemeinen Formeln H oder III stabil
sein und (ii) sie muß aus der Verbindung der allgemeinen Formel I entfernt werden können unter Anwendung
jo von Bedingungen, bei denen das /?-Lactam im
wesentlichen intakt bleibt Typische Beispiele, die verwendet werden können, sind die Tetrahydropyranylgruppe,
die Benzylgruppe, substituierte Benzylgruppen, z. B. 4-Nitrobenzyl, die Benzylhydrylgruppe, die 2,2,2,-Trichloräthylgruppe,
die t-Butylgruppe und die Phenacylgruppe. In diesem Zusammenhang wird auf die
weiteren folgenden Druckschriften verwiesen: US-PS 36 32 850 und 31 97 466, GB-PS 10 41 985, Woodward et
al. Journal of the American Chemical Society, 88 (1966),
852; Chauvette, Journal of Organic Chemistry, 36 (1971), 1259, Sheehan et al. Journal of Organic Chemistry, 29
(1964), 2006, und »Cephalosporin and Penicillins, Chemistry and Biology«, herausgegeben von H. E.
Flynn, Academic Press, Inc., 1972. Die Penicillincarboxyschutzgruppe
wird in konventioneller Weise entfernt, wobei auf die Labilität des 0-Lactamringsystems
ausreichend Rücksicht genommen wird.
In gleicher Weise können Verbindungen der allgemeinen
Formel 1, worin R1 die zuvor angegebene
so Bedeutung besitzt, durch Oxidation einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel hergestellt werden:
— N-
CH3
CH3
COOR1
worin R1 die zuvor angegebene Bedeutung besitzt. Dies wird in exakt derselben Weise, wie zuvor zur Oxidation
einer Verbindung der allgemeinen Formeln II oder III beschrieben, mit der Ausnehme durchgeführt, daß
üblicherweise die doppelte Menge an Oxidationsmittel verwendet wird.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 ein
in vivo leicht hydrolysierbarer, esterbildender Rest ist, können direkt aus der Verbindung der allgemeinen
Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom ist, durch Veresterung hergestellt werden. Die gewählte, spezifische
Methode hängt natürlich von der genauen Struktur des esterbildenden Restes ab, jedoch kann eine
geeignete Methode von dem Fachmann auf dem Gebiet in einfacher Weise ausgewählt werden. Falls R1 aus den
Gruppen 3-PhthalidyI, 4-CrotonolactonyI, y-butyrolacton-4-yl
und Gruppen der allgemeinen Formeln X und IX, worin R', R4 und R5 die zuvor angegebenen
Bedeutungen besitzen, ausgewählt wird, können die Verbindungen durch Alkylierung der Verbindung der
allgemenien Formel I, worin R1 Wasserstoff ist, mit einem 3-Phthalidylhalogenid. einem 4-Crotonolactonylhalogenid,
einem y-Butyrolacton-4-ylhalogenid oder
einer Verbindung der allgemeinen Formeln
R' O
I Il
Q —C—Ο —C—R5
R4
(XII)
R-1
Q —C —O —C —O —R5
R4
(XIII)
worin Q ein Halogenatom ist und RJ, R4 und R5 die zuvor
angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden. Die Ausdrücke »Halogenid« und »Halogen« bedeuten
in der Beschreibung Derivate von Chlor, Brom und Jod. Die Reaktion wird vorteilhafterweise durch Auflösen
eines Salzes der Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1 Wasserstoff ist, in einem geeigneten, polaren,
organischen Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid und anschließende Zugabe von etwa 1 Mol-Äquivalent
des Halogenids durchgeführt. Wenn die Reaktion im wesentlichen bis zum Abschluß vorangeschritten ist,
wird das Produkt nach Standardarbeitsweisen isoliert. Oftmais reicht es aus, das Reaktionsmedium lediglich
mit einem Überschuß an Wasser zu verdünnen und dann das Produkt in ein mit Wasser nicht mischbares,
organisches Lösungsmittel zu extrahieren und dann dieses selbst durch Lösungsmittelabdampfen zu gewinnen.
Üblicherweise eingesetzte Salze des Ausgangsmaterials sind Alkalimetallsalze wie das Natrium- und
Kaliumsalz, sowie terL-Aminsalze . ie Salze von
Triethylamin, N-Äthylpiperidin, N,N-Dimethylanilin
und N-Methylmorpholin. Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von O0C bis 1000C und
üblicherweise bei etwa 25° C durchgeführt. Die erforderliche
Zeit bis zum Abschluß variiert in Abhängigkeit von einer Vielzahl von Faktoren wie der Konzentration
der Reaktionsteilnehmer und der Reaktionsfähigkeit der Reagenziea Bei Betrachtung der Halogenverbindungen
ergibt sich, daß ein Jodid rascher als ein Bromid reagiert, welches seinerseits rascher als das Chlorid in
Reaktion tritt Tatsächlich ist es in einigen Fällen vorteilhaft bei Verwendung einer Chlorverbindung bis
zu 1 Mol-Äquivalent eines Alkalimetalljodids hinzuzusetzen. Dies hat den Effekt der Beschleunigung der
Reaktion. Unter Berücksichtigung der zuvorgenannten Faktoren werden üblicherweise Reaktionszeiten von
etwa 1 bis etwa 24 Stunden angewandt
Penicillansäure-1 a-oxid, die Verbindung der allgemeinen
Formel II, worin R1 Wasserstoff ist, kann durch Debromierung von 6,6-Dibrompenicillinsäure-1«-oxid
hergestellt werden. Die Debromierung kann unter
■■> Anwendung einer konventionellen Hydrogenolysetechnik
durchgeführt werden. So wird eine Lösung von 6,6-Dibrompenicillansäure-li%-oxid unter einer Atmosphäre
von Wasserstoff oder Wasserstoff vermischt mit einem inerten Verdünnungsmittel wie Stickstoff oder
in Argon in Anwesenheit einer katalytischen Menge eines
Palladium-auf-Kalziumcarbonat-katalysators gerührt
oder geschüttelt. Geeignete Lösungsmittel für diese Debromierung sind niedere Alkenole wie Methanol,
Äther wie Tetrahydrofuran und Dioxan, niedermoleku-
1) lare Ester wie Äthylacetat und Butylacetat, Wasser und
Mischungen dieser Lösungsmittel. Jedoch ist die Auswahl von Bedingungen, unter denen die Dibromverbindung
löslich ist, üblich. Die Hydrogenolyse bzw. Wasserstoffspaltung wird üblicherweise bei Zimmerei
temperatur und einem Druck von etwa atmosphärischem Druck bis etwa 3,5 bar durchgeführt. Üblicherweise
ist der Katalysator in einer Menge von etwa 10 Gew.-%, bezogen auf die Dibromverbindung, bis zu
einer gleichen Gewichtsmenge wie die Dibromverbin-
2) dung vorhanden, obwohl größere Mengen eingesetzt werden können. Die Reaktion erfordert üblicherweise 1
Stunde, danach wird die Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R1 Wasserstoff ist, durch einfaches
Filtrieren und anschließende Entfernung des Lösungs-
j(> mittels im Vakuum gewonnen.
6,6-Dibrompenicillansäure-l a-oxid wird durch Oxidation
von 6,6-Dibrompenicillansäure mit 1 Äquivalent 3-ChIorperbenzoesäure in Tetrahydrofuran bei 0 —25°C
für etwa 1 Stunde entsprechend der Arbeitsweise von Harrison et aL lournal of the Chemical Society
(London), Perkin 11976,1772, hergestellt. 6,6-Dibrompenicillansäure
wird nach der Methode von Clayton, Journal of the Chemical Society (London), (C), 1969,
2123, hergestellt.
4n Penicillansäure-1 /?-oxid, di e Verbindung der allgemeinen
Formel III, worin R1 Wasserstoff ist, dann durch kontrollierte Oxidation von Penicillansäure hergestellt
werden. So kann es durch Behandlung von Penicillansäure mit 1 Mol-Äquivalent 3-Chlorpenzoesäure in
einem inerten Lösungsmittel bei etwa 0°C für etwa 1 Stunde hergestellt werden. Typische Lösungsmittel, die
verwendet werden können, umfassen chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform und Dichlormethan, Äther
wie Diäthyläther und Tetrahydrofuran und niedermole-
kulare Ester wie Äthylacetat und Butylacetat. Das Produkt wird nach konventionellen Arbeitsweisen
gewonnen.
Penicillansäure wird nach der Beschreibung der GB-PS 10 72 108 hergestellt
Verbindungen der allgemeinen Formeln Il und III, worin R' ein in vivo leicht hydrolysierbarer, esterbildender
Rest ist, können direkt aus der Verbindung der allgemeinen Formeln II oder III, worin R1 Wasserstoff
ist, durch Veresterung unter Anwendung von Standardarbeitsweisen hergestellt werden. Falls R1 eine 3-Phthalidyl-4-CrotonolactonyI-,
y-Butyrolacton-4-ylgruppe
oder eine Gruppe der allgemeinen Formeln X oder XI, worin R3, R4 und R5 die zuvor angegebenen Bedeutungen
besitzen, ist können die Verbindungen durch Alkylierung der geeigneten Verbindung der allgemeinen
Formeln II oder III, worin R1 Wasserstoff ist mit einem 3-Phthalidylhalogenid, 4-Crotonolactonylhalogenid,
einem y-ButyroIacton-4-yIhalogenid oder einer
Verbindung der allgemeinen Formeln XII oder XIII hergestellt werden. Die Reaktion wird in exakt
derselben Weise, wie zuvor zur Verbesserung von Penicillansäure-l,1-dioxid mit einem 3-Phthalidylhalogenid,
einem 4-Crotonolactonylhalogenid, einem y-Butyrolacton-4-ylhalogenid
oder einer Verbindung der allgemeinen Formeln XII oder XIII erwähnt, durchgeführt.
Alternativ können die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R1 ein in vivo leicht hydrolysierbarer,
esterbildender Rest ist, durch Oxidation des geeigneten Esters von 6,6-Dibrompenicillansäure und anschließende
Debromierung hergestellt werden. Die Ester von 6,6-Dibrompenicillansäure werden aus 6,6-Dibrompenicillansäure
nach Standardmethoden hergestellt. Die Oxidation wird beispielsweise durch Oxidation mit 1
Mol-Äquivalent an 3-Chlorperbenzoesäure durchgeführt, wie zuvor für die Oxidation von 6,6-Dibrompenicillansäure
zu 6,6-Dibrompenicillansäure-lix-oxid erwähnt,
und die Debromierung wird wie zuvor für die Debromierung von 6,6-Dibrompenicillansäure-la-oxid
erwähnt, durchgeführt.
In gleicher Weise können die Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin R1 ein in vivo leicht
hydrolysierbarer, esterbildender Rest ist, durch Oxidation des geeigneten Esters von Penicillansäure hergestellt
werden. Die letztgenannten Verbindungen werden einfach durch Veresterung von Penicellansäure unter
Anwendung von Standardmethoden hergestellt. Die Oxidation wird beispielsweise durch Oxidation mit 1
Mol-Äquivalent an 3-Chlorperbenzoesäure durchgeführt, wie zuvor für die Oxidation von Penicillansäure zu
Penicillansäure- l/?-oxid erwähnt
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R1 eine Carboxyschutzgruppe ist, können auf zwei
Wegen erhalten werdea Sie können dadurch hergestellt werden, daß nur Penicillansäure-1 Λ-oxid verwendet
wird und eine Carboxyschutzgruppe hieran gebunden wird. Alternativ können sie wie folgt erhalten werden:
(a) Bindung einer Carboxyschutzgruppe an 6,6-Dibrompenicillansäure; (b) Oxidation der geschützten 6,6-Dibrompenicillansäure
zu einem geschützten 6,6-Dibrompenicillansäure-1 «-oxid unter Verwendung von 1
Mol-Äquivalent an 3-Chlorperbenzoesäure und (c) Debromierung des geschützten 6,6-Dibrompenicillansäure-
la-oxids durch Hydrogenolyse.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin
R1 eine Carboxyschutzgruppe ist, können dadurch erhalten werden, daß lediglich eine Schutzgruppe an
Penicillansäure-l/3-oxid gebunden wird. Alternativ können
sie erhalten werden durch: (a) Bindung einer Carboxyschutzgruppe an Penicillansäure und (b) Oxidation
der geschützten Penicillansäure unter Verwendung von 1 Mol-Äquivalent an 3-Chlorperbenzoesäure, wie
zuvor erwähnt
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II und HL, "worin R1 Wasserstoff ist, sind sauer und bilden mit
basischen Mitteln Salze. Solche Salze liegen ebenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung. Diese Salze
können nach Standardarbeitsweisen hergestellt werden, wie durch Inkontaktbringen der sauren und der
basischen Komponenten, üblicherweise in einem Mol-Verhältnis von 1 :1 in einem wäßrigen, nichtwäßrigen
oder partiell wäßrigen Medium, je nach Eignung. Sie werden dann durch Filtration, durch Ausfällen mit
einem Nichtlösungsmittel und anschließende Filtration, durch Abdampfen des Lösungsmittels oder im FaIi von
wäßrigen Lösungen, durch Lyophilisienen, je nach Eignung, gewonnen. Basische Mittel, welche in geeigneter
Weise zur Salzbildung verwendet werden, gehören sowohl zu organischen als auch anorganischen Verbindungen,
und sie schließen ein: Ammoniak, organische Amine, Alkalimetall-hydroxide, -carbonate, -bicarbonate,
-hydride und -alkoxide wie auch Erdalkalimetall-hydroxide,
-carbonate, -hydride und -alkoxide. Repräsentative Beispiele solcher Basen sind primäre Amine wie
n-Propylamin, n-Butylamin, Anilin, Cyclohexylamin,
ίο Benzylamin und Octylamin; sekundäre Amine wie
Diäthylamin, Morpholin, Pyrrolidin und Piperidin; tertiäre Amine wie Triäthylamin, N-Äthylpiperidin,
N-Methylmorpholin und 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en,
Hydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid,
r> Ammoniumhydroxid und Bariumhydroxid, Alkoxide wie
Natriurnäthoxid und Kaliumäthoxid: Hydride wie Calciumhydrid und Natriumhydrid, Carbonate wie
Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat, Bicarbonate wie Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat und Alkalimetallsalze
von langkettigen Fettsäuren wie Natrium-2-äthylhexanoat.
Bevorzugte Salze der Verbindungen der allgemeinen Formeln I, Il und 111 sind Natrium-, Kalium- und
Triäthylaminsalze.
>) Wie bereits zuvor erwähnt, sind die Verbindungen der
allgemeinen Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer, esterbildender
Rest ist, antibakterielle Mittel mit mittlerer Potenz. Die in vitro Aktivität der Verbindung der allgemeinen
jo Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom ist, kann durch
Messen der minimalen Hemmkonzentralion (M IC-Werte) in μg/ml gegenüber einer Vielzahl von
Mikroorganismen gezeigt werden. Die befolgte Arbeitsweise ist die von International Collaborative Study on
r> Antibiotic Sensitivity Testing (Ericcson and Sherris,
Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinav, Supp. 217, Sektionen A und B: 1-90 (1970) beschriebene
Arbeitsweise, wobei ein Hirn-Herz-Infusionsagar (BHl agar) und eine die Impfmenge verdoppelnde Einrich-
tung verwendet wird. Für ein Übernachtswachstum vorgesehene Röhrchen werden mit dem lOOfachen zur
Verwendung als Standardinoculum (20 000-10 000 Zellen in annähernd 0,002 ml werden auf der Agaroberfläche
angeordnet; 20 ml von BHi-agar/Schale) ver-
4·; dünnt Zwölf 2fache Verdünnungen der Testverbindung
werden verwendet, wobei die Anfangskonzentrationen der Testverbindung 200μg/ml betragen. Einzelne
Kolonien werden beim Auswerten der Platten nach 18 Stunden bei 37° C außer acht gelassen. Die Empfänglich-
■50 keit (M IC-Wert) des Testorganismus wird als die
niedrigste Konzentration der Verbindung angenommen, die zur Herbeiführung einer kompletten Hemmung
des Wachstums, festgestellt durch das bloße Auge, in der Lage ist Die MIC-Werte für Penicillansäure-1,1-dioxid
gegenüber verschiedenen Mikroorganismen sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt
Tabelle I
Antibakterielle Aktivität in vitro von Penicillansäure-M
1,1-dioxid
Mikroorganismus
MIC
(fig/ml)
Staphylococcus aureus
Streptococcus faecalis
Streptococcus pyogenes
100
>200
100
Forlset/iiim
Mikroorganismus
MIC
Escherichia coii
Pseudomonas aeruginosa
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Proteus morganis
Salmonella typhimurium
Pasteurella multicida
Serratia marcescens
Enterobacter aerogenes
Enterobacter clocae
Citrobacter freundii
Providencia
Staphylococcus epidermis
Pseudomonas pucida
Hemophilus influenzae
Neisseria gonorrhoeae
50 200
50 100 100
50
50 100
25 100
50
100
200
>200
>50
0.312
Die antibakterielle Aktivität in vitro der Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom
ist, macht sie als industrielles, antimikrobielles Mittel beispielsweise bei der Wasserbehandlung, bei der
Schlammkontrolle, bei der Konservierung von Anstrichmitteln und Holz wie auch für den örtlichen Auftrag als
Desinfektionsmittel geeignet. Im Fall der Verwendung dieser Verbindung für einen örtlichen Auftrag ist es
oftmals vorteilhaft, den aktiven Inhaltsstoff mit einem nichttoxischen Träger wie einem pflanzlichen oder
mineralischen öl oder einer Feuchthaltecreme zusammenzumischen. In gleicher Weise kann die Verbindung
in flüssigen Verdünnungsmitteln oder Lösungsmitteln wie Wasser, Alkanolen, Glykolen oder Mischungen
hiervon aufgelöst oder dispergiert werden. In den meisten Fällen ist die Verwendung von Konzentrationen
an aktivem Inhaltsstoff von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 10Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung
bzw. das Mittel, angemessen.
Wie jedoch zuvor erwähnt, sind die Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom
oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer, esterbildender Rest ist, potente Inhibitoren für mikrobielle /?-Lactamasen
und sie erhöhen die antibakterielle Wirksamkeit von Penicillinen und Cephalosporinen gegen zahlreiche
Mikroorganismen, insbesondere diejenigen, die j3-Lactamase
bilden. Die Art und Weise, in welcher diese Verbindungen der allgemeinen Formel I die Wirksamkeit
von einem Penicillin oder Cephalosporin erhöhen, kann anhand von Experimenten abgeschätzt werden,
bei denen der MIC-Wert eines vorgegebenen Atibiotikums
alleine und einer Verbindung der allgemeinen Formel I alleine gemessen werden. Diese MIC-Werte
werden dann mit den M IC-Werten verglichen, welche mit einer Kombination des vorgegebenen Antibiotikums
und der Verbindung der allgemeinen Formel 1 erzielt werden. Wenn die antibakterielle Potenz der
Kombination signifikant größer ist, als aus den Potenzen der einzelnen Verbindungen vorhersagbar war, wird
dies als eine Erhöhung der Aktivität angesehen. Die MIC-Werte von Kombinationen werden unter Anwendung
der von Barry und Sabath in »Manual of Clinical Microbiology«, herausgegeben von Lenette, Spaulding
und Truant, 2. Auflage (1974) American Society for Microbiology beschriebenen Methode gemessen.
Die Ergebnisse von Experimenten, die zeigen, daß Penicillansäure-l,l-dioxid die Wirksamkeit von Ampicillin
erhöht, sind in der Tabelle II wiedergegeben. Aus der Tabelle Il ist ersichtlich, daß der häufigste
MIC-Wert von Ampicillin und von Penicillansäure-1,1-dioxid
gegen 19 ampicillin-resistente Stämme von Staphylococcus aureus 200 μg/ml beträgt. Jedoch liegen
die häufigsten MIC-Werte von Ampicillin und Penicillansäure-1,1-dioxid
in Kombination bei 1,56 bzw. 3,12 μg/ml. Anders ausgedrückt bedeutet dies, daß
während Ampicillin alleine einen häufigsten MIC-Wert von 200 μg/ml gegen die 19 Stämme von Staphylococcus
aureus besitzt, sein häufigster MIC-Wert auf 1,56 μg/ml in Anwesenheit von 3,12 μg/ml Penicillansäure-1,1-dioxid
reduziert wird. Die anderen Werte der Tabelle II zeigen eine Steigerung der antibakteriellen
Wirksamkeit von Ampicillin gegenüber 26 ampicillin-resistenten
Stämmen von Haemophilus influenzae, 18 ampicillin-resistenten Stämmen von Klebsiella pneumoniae
und 15 Stämmen von anaeroben Bacteroides fragilis. Die Tabellen III, IV und V zeigen die Steigerung
der antibakteriellen Potenz von Benzylpenicillin (Penicillin G), Carbenicillin («-Carboxybenzylpenicillin) bzw.
Cefazolin gegenüber Stämmen von S. aureua, H.
influenzae, K. pneumoniae und Bacteroides fragilis.
Tabelle II
Einfluß von Penicillansäure-1,1-dioxid (PA-1,1-dioxid) auf die antibakterielle Aktivität von Ampicillin
Mikroorganismus
|
Anzahl der
|
Häufigster
|
Häufigster
|
Häufigste MIC-Werte von Ampi
|
1,1-dioxid in
|
|
Stämme |
MIC-Wert von
|
MIC-Wert von |
cillin und i'A-1
|
|
|
|
Ampicillin
|
PA-1,1-dioxid
|
Korabination
|
PA-l,l-dioxid
|
|
|
alleine
|
alleine
|
Ampicillin
|
3,12 |
Staphylococcus aureus |
19 |
200 |
200 |
1,56 |
3,12 |
Haemophilus influenzae |
26 |
200 |
>200 |
0,78 |
6,25 |
Klebsiella pneumoniae |
18 |
>400 |
50 |
6,25 |
0,78 |
Bacteroides fragilis |
15 |
50 |
50 |
1,56 |
13 \4
Tabelle III
Einfluß von Penicillansäure-1,1-dioxid (PA-1,1-dioxid) auf die antibakterielle Aktivität von Penillin G
Mikroorganismus
|
Anzahl der
|
I läufigster
|
Häufigster
|
Häufigste MIC-Werte von Peni
|
PA-1,1-dioxid
|
|
Stämme
|
M IC-Wert von
|
MlC-Wert von
|
cillin ü und PA-1,1-dioxid in
|
6,25 |
|
|
Penicillin G
|
PA-1,1-dioxid
|
Kombination
|
1,56 |
|
|
alleine
|
alleine
|
Penicillin
|
12,5 |
Staphylococcus aureus |
20 |
200 |
200 |
3,12 |
0,39 |
Haemophilus unfluenzae |
25 |
50 |
100 |
0,78 |
KJebsiella pneumoniae |
24 |
400 |
50 |
25 |
Bacteroides fragilis |
15 |
25 |
50 |
1,56 |
|
Tabelle IV
Einfluß von Penicillansäure-1,1-dioxid (PA-1,1-dioxid) auf die antibakterielle Aktivität von Carbenicillin
Mikroorganismus
|
Anzahl der
|
Häufigster
|
Häufigster
|
Häufigste MIC-Werte von Car
|
PA-1,1-dioxid
|
|
Stämme
|
MIC-Wert von
|
MlC-Wert von
|
benicillin und PA-1,1-dioxid in
|
6,25 |
|
|
Carbenicillin
|
PA-1,1-dioxid
|
Kombination
|
0,78 |
|
|
alleine
|
alleine
|
Carbenicillin
|
6,25 |
Staphylococcus aureus |
20 |
12,5 |
200 |
6,25 |
0,78 |
Haemophilus influenzae |
25 |
6,25 |
100 |
0,39 |
KJebsiella pneumoniae |
16 |
>400 |
50 |
50 |
Bacteroides fragilis |
15 |
50 |
50 |
3,12 |
|
Tabelle V
Einfluß von Penicillansäure-1,1-dioxid (PA-1,1-dioxid) auf die antibakterielle Aktivität von Cefazolin
Mikroorganismus
|
Anzahl der
|
Häufigster
|
Häufigster
|
Häufigste MIC-Werte von
|
PA-l,I-dioxid in
|
|
Stämme
|
MIC-Wert von
|
MlC-Werte von
|
Cefazolin und
|
|
|
|
Cefazolin
|
PA-1,1-dioxid
|
Kombination
|
PA-1,1-dioxid
|
|
|
alkine
|
alleine
|
Cefazolin
|
25 |
Staphylococcus aureus |
20 |
0,78 |
200 |
0,2 |
0,20 |
Haemophilus influenzae |
25 |
25 |
200 |
3,12 |
25 |
Klebsiella pneumoniae |
3 |
100 |
50 |
6,25 |
6,25 |
Bacteroides fragilis |
15 |
200 |
50 |
6,25 |
Die Fähigkeit von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom oder ein in vivo
leicht hydrolysierbarer, esterbildender Rest ist, zur Förderung der Wirksamkeit eines Penicillins oder
Cephalosporins gegenüber /3-Lactamase bildenden Bakterien macht sie für eine Coapplikation mit diesen
/J-Lactam-antibiotika bei der Behandlung von bakteriellen
Infektionen bei Säugetieren und insbesondere beim Menschen wertvoll. Bei der Behandlung einer bakteriellen
Infektion kann diese Verbindung der allgemeinen Formel I mit dem Penicillin oder Cephalosporin
zusammengemischt werden, und die beiden Mittel können hierdurch gleichzeitig appliziert werden. Alternativ
kann diese Verbindung der allgemeinen Formel I als separates Mittel während des Verlaufs einer
Behandlung mit einem Penicillin oder Cephalosporin appliziert werden. In einigen Fällen ist es Vorteilhaft, bei
dem Subjekt mit der Verbindung der allgemeinen Formel I eine Verdosierung vorzunehmen, bevor mit
der Behandlung mit einem Penicillin oder Cephalosporin begonnen wird.
Bei Verwendung von Penicillansäure-1,1-dioxid oder einem in vivo leicht hydrolysierbaren Ester hiervon zur
so Förderung der Wirksamkeit eines Penicillins oder Cephalosporins wird es vorzugsweise in einer Formulierung
mit üblichen, pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln appliziert Die üblichen Methoden
zur Formulierung bei der Anwendung von Penicillansäure-1,1 -dioxid oder einem in vivo leicht hydrolysierbaren
Ester hiervon als einziges, antibakterielles Mittel können angewandt werden, wenn eine Coapplikation
mit einem anderen Penicillin oder Cephalosporin beabsichtigt ist Eine pharmazeutische Zusammensetzung
bzw. ein Arzneimittel, das einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein Penicillin oder Cephalosporin
und Penicillansäure-l.l-dioxSd oder einen leicht hydrolysierbaren
Ester hiervon enthält kann normalerweise von etwa 5 bis etwa 80% des pharmazeutisch
annehmbaren Trägers in Gewicht enthalten.
Bei der Verwendung von Penicillansäure-1,1-dioxid oder eines in vivo leicht hydrolysierbaren Esters hiervon
in Kombination mit einem anderen Penicillin oder
Cephalosporin kann das Sulfon oral oder parenteral, d.h. intramuskulär, subkutan oder intraperitoneal,
appliziert werden. ObwoW der verordnende Arzt leiztlich die anzuwendende Dosierung bei einem
Patienten bestimmt, liegt das Verhältnis der täglichen Dosismengen des Peniciliansäure-l.l-dioxids oder des
Esters hiervon und des Penicillins oder Cephalosporins normalerweise im Bereich von etwa 1:3 bis 3:1.
Weiterhin liegt bei Verwendung von Penicillansäurei,l-dioxid
oder eines in vivo leicht hydrolysierbaren in Esters hiervon in Kombination mit einem weiteren
Penicillin oder Cephalosporin die tägliche, orale Dosismenge jeder Komponente normalerweise im
Bereich von etwa 10 bis etwa 200 mg pro kg Körpergewicht, und die tägliche parenterale Dosismen- ι ϊ
ge für jede Komponente beträgt normalerweise etwa 10 bis etwa 400 mg pro kg Körpergewicht. Diese Werte
dienen jedoch nur der Erläuterung, und in einigen Fällen kann es notwendig sein, Dosismengen außerhalb dieser
Grenzwerte anzuwenden.
Typische Penicilline und Cephalosporine, mit denen Penicillansäure-l,l-dioxid und dessen in vivo leicht
hydrolysierbare Ester coappliziert werden können, sind: 6-(2-Pheny!acetamido)- penicillansäure,
6-(2-Phenoxyacetamido)-penicillansäure, 2">
6-(2-Phenylpropionamido)-penicillansäure, 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-penicillan-
säure,
6-[D-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-
penicillansäure, j»
6-f D-2-Amino-2-( 1 ^-cyclohexadienylj-acet-
amidoj-penicillansäure,
6-( 1 -AminocyclohexancarboxamirtoJ-penicillan-
säure,
6-(2-Cdrboxy-2-phenyIacetamido)-penicillan- ΐϊ
säure.
6-[2-Carboxy-2-(3-thienyl)-acetamido]-
penicillansäure,
6-[D-2-(4-Äthylpipera7Jn-2,3-dion-1-carboxamido)-2-phenylacetamido]-penicillansäure,
6-[D-2-(4-hydroxy-1 ,S-naphthyridin-S-carboxamido)-2-phenylacetamido]penicillansäure,
6-(D-2-Sulfo-2-phenylacetamido)-penicillan-
säure.
6-(D-2-Sulfoamino-2-phenylacet amido)- 4-,
penicillansäure,
6-[D-2-(lmidazo!idin-2-on-l-carboxamido)-
2-phenylacetamido]-penicillansäure, 6-[D-(3-Methylsulfonylimidazolidin-2-on-1 -carboxamido)-2-phenylacetamido]-peniciilansäure,
6-[(Hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methyIenamino]-
penicillansäure,
Acetoxymethyl-6-(2-phenylacei:amido)-
penicillanat,
Acetoxymethyl-6-( D-2-amino-2-phenylacetamido)-
penicillanat,
Acetoxymethyl-6-[D-2-amino-2-(4-hydroxy-
phenyl)-acetamido]-penicillanat, Pivaloyloxymethyl-6-(2-phenylaeetamido)-
penicillanat, bo
Pivaloyloxymethyl-6-(D-2-amino-2-phenylacet-
amido)-penicillanat,
Pivaloyloxymethyl-6-[D-2-amino-2-(4-hydroxy-
phenyl)-acetamido]-penicillanat, 1 -(Äthoxycarbonyloxy)-äthyl-6-(2phenylacet- t,-,
amido)-penicillanat,
l-(Äthoxycarbonyloxy-äthyl-6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)-penicillanat,
l-(Äthoxycarbonyloxy)-äthyl-6-(D-2-amino-
2-[4-hydroxyphenyl]-acetamido)-peniciIlanat,
3-Phthalidy!-6-(2-phenylacetamido)-penici!!anat,
3-Phthalidyl-6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)-
penicillanat,
3-Phthalidyl-6-[D-2-amino-2-{4-hydroxyphenyl)-
acetamidoj-penicillanat,
6-(2- Phenoxycarbonyl-2- phenylacetamido)-
penicillansäure,
6-(2-TolyloxycarbonyI-2-phenyIacetamido)-
penicillansäure,
6-[2-(5-Indanyloxycarbonyl)-2-phenyIacetamido]-
penicillansäure,
6-[2-Phenoxycarbonyl-2-(3-thienyl)-acetamido]-
penicillansäure,
6-[2-Tolyloxycarbonyl-2-(3-thienyl)-acetamido]-
penicillansäure,
6-[2-(5-Indanyloxycarbonyl)-2-(3-thienyl)-acet-
amido]-penicillansäure,
6-(22-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1 -imidazolidinyl)-
penicillansäure,
7-[2-(2-Thienyl)-acetamido]-cephalosporansäure,
[ 1 -Tetrazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-methyl-
^hidillJhih^Sd
oxymethylcc ohalosporansäure,
7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-desacetoxy-
cephalosporansäure,
7-«-Methoxy-7-[2-(2-thienyl)-acetamido]-S-carbamoyloxymethyl-S-desacetoxymethylcephalosporansäure,
7-(2-Cyanoacetymido)-cephalosporansäure,
7-(D-2-Hydroxy-2-phenylacetamido)-3-[5-(lmethyl-tetrazolyl)-thiomethyl]-3-desacetoxy-
methylcephalosporansäure,
7-[2-(4-Pyridylthio)-acetymido]-cephalosporan-
säure,
7-[D-2-Amino-2-(l,4-cyclohexadienyl)-acetamido]-
cephalosporansäure,
7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-cephalosporansäure
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon.
Wie dem Fachmann an sich bekannt, sind einige der zuvorgenannten jS-Lactamverbindungen bei der oralen
oder parenteralen Applikation wirksam, während andere nur bei Applikation auf parenteralem Weg
wirksam sind. Wenn Penicillansäure-l.l-dioxid oder ein
in vivo leicht hydrolysierbarer Ester hiervon gleichzeitig, d. h. zusammengemischt, mit einem Penicillin oder
Cephalosporin, das nur bei parenteraler Applikation wirksam ist, verwendet wird, ist eine Kombinationsformulierung
erforderlich, die für die parenterale Anwendung geeignet ist. Wenn das Penicillansäure-U-dioxid
oder der Ester hiervon gleichzeitig (zusammengemischt) mit einem Penicillin oder Cephalosporin das
oral oder parenteral wirksam ist, gleichzeitig verwendet werden soll, können für entweder die orale oder
parenterale Applikation geeignete Kombinationen hergestellt werden. Weiterhin ist es möglich, Präparationen
des Penicillansäure-l.l-dioxids oder des Esters
hiervon oral zu applizieren, während gleichzeitig ein weiteres Penicillin oder Cephalosporin parenteral
aplliziert wird, ebenfalls ist es möglich, Präparationen des Penicillansäure-l,l-"dioxids oder des Esters hiervon
parenteral zu applizieren, während gleichzeitig das weitere Penicillin oder Cephalosporin oral gegeben
wird.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert. Die IR-Spektren (Infrarotspektren)
wurden an Kaliumbromidscheiben (KBr-Scheiben) oder alä Nujol-Präparate gemessen, und die der Zuordnung
dienenden Absorptionsbanden sind in Wellenzahlen (c:n-') angegeben. Die Spektren der kernmagnetischen
Resonanz (NMR) wurden bei 60 MHz an Lösungen in Deuterochloroform (CLO3), Perdeuterodimethylsulfoxid
(DMSOd6) oder Deuteriumoxid (D2O) gemessen,
und die Stellungen der Spitzen sind in Teilen pro Million (ppm) abwärts von Tetramethylsilan oder
Natrium-2,2-dimethyl-2-silapenian-5-sulfonat angegeben. Die folgenden Abkürzungen für die Spitzenformen
werden verwendet:
s = Singulett;d = Dublett;t = Triplett;
q = Quartett; m = Multiplett
Beispiel 1
Penicillansäure-1,1 -dioxid
Zu einer Lösung von 6,51 g=41 mmol Kaliumpermanganat
in 13OmI Wasser und 4,95 ml Eisessig, abgekühlt auf etwa 5°C, wurde eine kalte (etwa 5"C)
Lösung von 4,58 g = 21 mmol des Natriumsalzes von Penicillansäure in 50 ml Wasser hinzugegeben. Das
Gemisch wurde für 20 Minuten bei etwa 5°C gerührt, dann wurde das Kühlbad entfernt Festes Natriumbisulfit
wurde zugesetzt, bis die Farbe des Kaliumpermanganates verschwunden war, dann wurde das Gemisch
filtriert. Zu dem wäßrigen Filtrat wurde die Hälfte seines Volumens an gesättigter Natriumchloridlösung
hinzugegeben, dann wurde der pH-Wert auf 1,7 eingestellt. Die saure Lösung wurde mit Äthylacetat
extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und dann im Vakuum eingedampft, wobei 3,47 g des in der Überschrift
genannten Produktes erhalten wurden. Die wäßrige Mutterlauge wurde mit Natriumchlorid gesättigt
und weiter mit Äthylacetat extrahiert Die Äthylacetatlösung wurde getrocknet und im Vakuum
eingedampft, wobei eine weitere Menge von 0,28 g des Produkts erhalten wurden. Die Gesamtausbeute betrug
daher 3,75 g (Ausbeute 78%). Das NMR-Spektrum (DMSO-db)des Produktes zeigte Absorptionen bei
l,40(s,3H),1,50(s,3H),
3,13(dvond's,1 H, J1 = 16 Hz,]2 = 2Hz),
3,63(dvond's, 1 H, J1 = 16 Hz, J2 = 4 Hz),
4,22 (s, 1 H) und
5,03(d vond's, 1 H, |, =4 Hz, J2 = 2 Hz)ppm.
Beispiel 2
Penicillansäure-1,1 -dioxid
Zu einer gerührten Lösung von 8,27 g Benzylpenicillanat-1,1-dioxid
in einem Gemisch von 40 ml Methanol und 10 ml Äthylacetat wurden langsam 10 ml Wasser
und anschließend 12 g 5% Palladium-auf-Calciumcarbonat
hinzugesetzt. Das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei 3,7 bar für 40 Minuten
geschüttelt, dann wurde es durch Diatomeenerde filtriert, der Filterkuchen wurde mit Methanol und mit
wäßrigem Methanol gewaschen, und die Waschflüssigkeiten wurden zu dem Filtrat hinzugesetzt. Die
vereinigte Lösung wurde im Vakuum zur Entfernung des größten Teils der organischen Lösungsmittel
eingedampft, dann wurde der Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser bei einem pH-Wert von 2,8
verteilt. Die Äthylacetatschicht wurde entfernt, und die wäßrige Phase wurde weiter mit Äthylacetat extrahiert.
Die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, unter
Verwendung von Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft Der Rückstand wurde in einem
1 :2-Gemisch von Äthylacetat-Äther aufgeschlämmt wobei 237 g der in der Oberschrift genannten
Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 148 —51°C
erhalten wurde. Das Äthylacetat-Äthergemisch wurde eingedampft wobei weitere 2,17 g des Produktes
erhalten wurden.
ίο Beispiel 3
Pivaloyloxymethylpenicillanat-l.l-dioxid
Zu 0,615 g=2,41 mmol Penicillansäure-1,1-dioxid in
2 ml N,N-Dimethylformamid wurden 0,215 g = η 2,50 mmol Diisopropyläthylamin und anschließend
0365 ml Chlormethylpivalat hinzugesetzt Das Reaktionsgemisch
wurde bei Zimmertemperatur für 24 Stunden gerührt dann wurde es mit Äthylacetat und
Wasser verdünnt Die Äthylacetatschicht wurde abge-
i» trennt und dreimal mit Wasser und einmal mit
gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Äthylaceiatlösung wurde dann unter Verwendung von
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 0,700 g des in der Überschrift
2i genannten Produktes als Feststoff mit F. 103-40C
erhalten wurden. Das NMR-Spektrum des Produktes (in CDCIi) zeigte Absorptionen bei:
1,27 (s, 9 H), 1,47 (s, 3 H), 1,62 (s, 3 H),
3,52(m,2H),4,47(s,l H),
4,70 (m, 1 H), 5,73 (d, I H, J = 6,0 Hz)
und 5,98 (d, I H, J =6,0 Hz).
Beispiel 4
3-Phthalidylpenicillanat-1,1 -dioxid
Zu 0,783 g = 336 mmol Penicillansäure-l,l-dioxid in 5 ml N,N-Dimethylformamid wurden 0,47 in! Triethylamin
und anschließend 0,715 g 3-Bromphthalid hinzugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann wurde es mit Äthylacetat
und Wasser verdünnt. Der pH-Wert der wäßrigen Phase wurde auf 7,0 angehoben, und die
Schichten wurden voneinander getrennt. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser und gesättig-•ci
ter Natriumchloridlösung gewaschen, dann wurde sie unter Verwendung von Natriumsulfat getrocknet. Die
Äthylacetatlösung wurde im Vakuum eingedampft, wobei das in der Überschrifft genannte Produkt als
weißer Schaum zurückblieb. Das NMR-Spektrum des V) Produktes (in CDCI i) zeigte Absorptionen bei:
l,47(s,6H),3,43(m,l H),
4,45 (s,l H),4,62(m,l H),
7,40 und 7,47 (2s's, I H) und
7,73 (m, 4 H) ppm.
Beispiel 5
1 -(ÄthoxycarbonyloxyJ-äthylpenicillanat-1,1 -dioxid
Ein Gemisch von 0,654 g Penicillansäure-1,1-dioxid,
M) 0,42 ml Triäthylamin, 0,412 g 1-Chloräthyl-äthylcarbonat,
0,30Og Natriumbromid und 3 ml N,N-Dimethylformamid wurde bei Zimmertemperatur für 6 Tage
gerührt. Dann wurde es durch Verdünnen hiervon mit Äthylacetat und Wasser aufgearbeitet, und der
br> pH-Wert wurde dann auf 8,5 eingestellt. Die Äthylacetatschicht
wurde abgetrennt, dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen,
dann wurde sie unter Verwendung von
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Das Äthylacetat
wurde durch Abdampfen im Vakuum entfernt, wobei 0,390 g der in der Überschrift genannten Verbindung als
öl zurückblieben.
Dieses Produkt wurde mit einer annähernd gleichen Menge eines gleichen Materials aus einem vergleichbaren
Versuch kombiniert. Das kombinierte Produkt wurde in Chloroform aufgelöst, und es wurde 1 ml
Pyridin zugesetzt Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt dann wurde das Chloroform
durch Abdampfen im Vakuum entfernt Der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und Wasser bei
gH = 8 verteilt Das abgetrennte und getrocknete Athylacetat wurde dann im Vakuum eingedampft wobei
150 mg der in der Oberschrift genannten Verbindung erhalten wurden (Ausbeute etwa 7%). Das IR-Spektrum
(Film) des Produkts zeigte Absorptionen bei 1805 und 1763 cm-'.
Das HMR-Spektrum (CDCIj) zeigte Absorptionen
bei:
1,43 (m, 12 H), 3,47 (m. 2 H),
3,9 (q, 2 H, j = 7,5 hz),
437 (m,l H),4,63(m,l H) und
6,77 (m, 1 H) ppm.
Beispiel 6
Natriumpenicillanat-1,1 -dioxid
Zu einer gerührten Lösung von 32,75 g = 0,14 mol Penicillansäure-1,1-dioxid in 450 ml Athylacetat wurde
eine Lösung von 25,7 g=0,155 mol Natrium-2-äthylhexanoat
in 200 ml Athylacetat gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde gerührt, dann wurde ein
weiterer 10%iger Überschuß an Natrium-2-äthylhexanoat in einem kleinen Volumen von Athylacetat
hinzugegeben. Das Produkt begann unmittelbar auszufallen. Das Rühren wurde für 30 Minuten fortgeführt,
dann wurde der Niederschlag durch Filtration entfernt. Es wurde aufeinanderfolgend mit Athylacetat, mit 1 :1
Äthylacetat-Äther und mit Äther gewaschen. Der Feststoff wurde dann über Phosphorpen toxid bei etwa
0,1 mm Hg während 16 Stunden bei 25°C getrocknet, wobei 36,8 g des in der Überschrift genannten
Natriumsalzes erhalten wurden, das mit einer geringen Menge an Athylacetat verunreinigt war. Der Äthylacetatgehalt
wurde durch Erhitzen auf 1000C während 3 Stunden unter Vakuum herabgesetzt.
Das IR-Spektrum dieses Endproduktes (KBr-Scheibe)
zeigte Absorptionen bei 1786 und 1608 cm -'.
Das NMR-Spektrum (D2O) zeigte Absorptionen bei:
l,48(s,3H),l,62(s,3H),
3,35(d von d's, 1 H, J, = 16 Hz, J2 = 2 Hz),
3,70 (d von d's, 1 H, J, = 16 Hz, J2 = 4 Hz),
4,25 (s, 1 H) und
5,03 (d von d's, 1 H, Ji =4 Hz, J2 = 2 Hz) ppm.
Das in der Überschrift genannte Natriumsalz kann ebenfalls unter Verwendung von Aceton anstelle des
Äthylacetats hergestellt werden.
Beispiel 7
Penicillansäure-1,1-dioxid
Zu einem Gemisch von 7600 ml Wasser und 289 ml Eisessig wurden portionsweise 379,5 g Kaliumpermangi.nat
hinzugeben. Dieses Gemisch wurde 15 Minuten gerührt, dann wurde es auf 00C abgekühlt. Hierzu wurde
dann unter Rühren ein Gemisch gegeben, das aus 270 g Penicillansäure, 260 ml 4 N Natriumhydroxidlösung und
2400 ml Wasser (pH 7,2) hergestellt worden und dann auf 8CC gekühlt worden war. Die Temperatur stieg auf
15° C während dieser Zugabe an. Die Temperatur des
erhaltenen Gemisches wurde auf 5° C herabgesetzt und ϊ das Rühren wurde für 30 Minuten fortgeführt Zu dem
Reaktionsgemisch.wurden dann 142,1 g Natriumbisulfit
portionsweise während 10 Minuten hinzugegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten bei 10°C gerührt, dann
wurden 100 g Diatomeenerde zugesetzt Nach weiterem Rühren von 5 Minuten wurde das Gemisch filtriert Zu
dem Filtrat wurden 4,01 Äthylacetat zugesetzt dann wurde der pH-Wert der wäßrigen Phase auf 1,55 unter
Verwendung von 6 N Salzsäure erniedrigt Die Äthylacetatschicht wurde entfernt und mit mehreren
ι -, weiteren Äthylacetatextrakten vereinigt Die vereinigte,
organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über MgSOi getrocknet und fast bis zur Trockne im Vakuum
eingedampft. Die so erhaitene Aufschlämmung wurde mit 700 ml Äther bei 100C für 20 Minuten gerührt dann
jo wurde der Feststoff durch Filtration gesammelt Hierbei
wurden 82,6 g (Ausbeute 26%) der in der Überschrift genannten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von
154 - 155,5° C (Zers.) erhalten.
v-, Beispiels
Pivaloyloxymethylpenicillanat-U -dioxid
Zu einer Lösung von 1,25 g Pivaloyloxymethylpenicillanat
in 40 mf Chloroform, abgekühlt auf etwa - 15"C,
κι wurden 0,8 g 3-Chlorperbenzoesäure hinzugesetzt. Das
Gemisch wurde bei etwa — 15°C 20 Minuten gerührt, dann wurde es sich auf Zimmertemperatur erwärmen
gelassen. Die Analyse der erhaltenen Lösung durch NMR zeigte, daß sie sowohl das 1λ- als auch das
π 10-Oxid enthielt.
Die Chloroformlösung wurde auf etwa 20 mi konzentriert,
und es wurden weitere 0,8 g 3-Chiorperbenzoesäure zugesetzt. Dieses Gemisch wurde über Nacht bei
Zimmertemperatur gerührt, dann wurde das gesamte
an Lösungsmittel durch Eindampfen im Vakuum entfernt.
Der Rückstand wurde erneut in etwa 4 ml Dichlormethan aufgelöst, und es wurden 0,4 g 3-Chlorperbenzoesäure
zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt, dann wurde das Lösungsmittel durch Eindampfen im
ν, Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen
Athylacetat und Wasser bei pH = 6,0 verteilt, und es
wurde Natriumbisulfit zugesetzt, bis ein Test auf Anwesenheit von Peroxiden negativ war. Der pH-Wert
der wäßrigen Phase wurde auf 8,0 ernöht, und die
-,o Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht
wurde mit Salzlösung gewaschen, unter Anwendung von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im
Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Äther aufgelöst und durch Zugabe von Hexan erneut
γ, ausgefällt. Der erhaltene Feststoff wurde aus Äther
umkristallisiert, wobei 0,357 g der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
Das NMR-Spektrum des Produktes (CDCli) zeigte
Absorptionen bei:
„o l,23(s,9 H), l,50(s,3 H), 1,67(s,3 H),
3,28(m,2H),4,45(s,l H),
5,25 (m, 1 H) und 5,78 (m, 2 H) ppm.
Beispiel 9
3-Phthalidylpenicillanat-1
1-dioxid
Zu einer Lösung von 713 mg 3-Phthalidylpenicillanat in 3 ml Chloroform wurden 0,430 g 3-Chlorperbenzoe-
säure bei ca. 100C hinzugegeben. Das Gemisch wurde 30
Minuten gerührt, dann wurde eine weitere Menge von OpI3 g 3-Chlorperbenzoesäure zugesetzt Das Gemisch
wurde 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann wurde das Lösungsmittel durch Eini'iampfen im Vakuum
entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und Wasser bei pH =6,0 verteilt, und es wurde
NatriumbisulFit zur Zersetzung jeder zurückgebliebenen Persäure zugesetzt Der pH-Wert der wäßrigen
Phase wurde auf 8,8 erhöht Die Schichten wurden getrennt, und die organische Phase wurde im Vakuum
eingedampft Dies ergab die in der Oberschrift genannte Verbindung in Form eines Schaumes.
Das NMR-Spektrum (CDCl3) zeigte Absorptionen
bei:
1,62 (m, 6 H), 33 (m, 2 H), 4,52 (p, 1 H),
5.23 (m, 1 H) und 7,63 (m, 5 H) ppm.
Beispiel 10
Penicillansäure-1,1 -dioxid
Zu 0,54 g 4-Nitrobenzylpenicillanat-l,1-dioxid in 30 ml Methanol und 10 ml Äthylacetat wurden 0,54 g
10% Palladium-auf-Kohle hinzugegeben. Das Gemisch wurde dann unter einer Wasserstoffatmosphäre bei
einem Druck von etwa 3,5 bar geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte. Das Reaktionsgemisch
wurde filtriert, und das Lösungsmitte! wurde durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand wurde zwischen
Äthylacetat und Wasser bei pH = 8,5 verteilt, und die Wasserschicht wurde entfernt. Es wurde frisches
Äthylacetat hinzugegeben, und der pH-Wert wurde auf 1,5 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde entfernt,
mit Wasser gewaschen und getrocknet, dann wurde sie in Vakuum eingedampft. Hierin wurden 0,168 g der in
der Überschrift genannten Verbindung als kristalliner Feststoff erhalten.
Beispiel 11
Penicillansäure-1,1-dioxid
Eine gerührte Lösung von 512 mg 4-Nitrobenzylpenicillanat-1,1
-dioxid in einem Gemisch aus 5 ml Acetonitril und 5 ml Wasser wurde auf 00C abgekühlt, dann
wurde eine Lösung von 484 mg Natriumdithionit in 1,4 ml l,0N Natriumhydroxidlösung portionsweise
während mehrerer Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für weitere 5 Minuten gerührt, dann
wurde es mit Äthylacetat und Waiser bei pH = 8,5 verdünnt. Die Äthylacetatschicht wurde entfernt und im
Vakuum eingedampft, wobei 300 mg des Ausgangsmaterials erhalten wurcen. Frisches Äthylacetat wurde zu
der wäßrigen Phase hinzugesetzt, und der pH-Wert wurde auf 1,5 eingestellt. Das Äthylacetat wurde
entfernt, getrocknet und in Vakuum eingedampft, wobei 50 mg der in der Überschrift genannten Verbindung
erhalten wurden.
Beispiel 12
1 -Methyl-1 -(acetoxyj-äthylpenicillanat-1,1 -dioxid
Zu 2,33g Penicillansäure-U-dioxid in 5 ml N1N-Dimethylformamid
wurden 1,9 ml Äthyldiisopropylamin zugegeben, anschließend erfolgte die tropfenweise
Zugabe von 1,37 g 1-Methyl-l-(acetoxy)-äthylchlorid bei etwa 200C. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur
über Nacht gerührt, dann wurde das Gemisch mit Äthylacetat und mit Wasser verdünnt. Die Schichten
wurden getrennt, und die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser bei pH =9 gewaschen. Die Äthylacetatlösung
wurde dann über NajSCX getrocknet und im Vakuum
eingedampft wobei 1,65 g des rohen Produktes als ö1 zurückblieben. Das Öl verfestigte sich beim Stehenlassen
im Kühlschrank, dann wurde es aus einen Gemisch aus Chloroform und Äther umkristallisiert wobei ein
Material mit einem Schmelzpunkt von 90 —92° C erhalten wurde.
to Das NMR-Spektrum des Rohproduktes (CDCIj)
zeigte Absorptionen bei:
1,5 (s, 3 H), 1,62 (s, 3 H), 1.85 (s, 3 H),
l,93(s,3H),2,07(s,3H),
3.43(m,2H),4,3(s,1 H) und
ι > 4,57 (m, 1 H) ppm.
Beispiel 13
Penicillansäure-1,1-dioxid
Zu einer gerührten Lösung von 1,78 g Penicillansäure in Wasser bei pH =7,5 wurden 1,46 ml 40%ige
Peressigsäure zugesetzt, hieran schloß sich eine weitere Zugabe von 2,94 mol 40%iger Peressigsäure nach 30
Minuten an. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Tage bei Zimmertemperatur gerührt, dann wurde es mit Äthylacetat
und Wasser verdünnt. Es wurde festes Nairiumbisulfit zur Zersetzung von überschüssiger Persäure
zugegeben, dann wurde der pH-Wert auf 1,5 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde entfernt, über Na2SOf
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rück-JH stand bestand aus einem 3 :2-Gemisch von Penicillansäure-1,1-dioxid
und Penicillansäure-1-oxid.
Beispiel 14
Pivaloyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid
Eine gerührte Lösung von 595 mg Pivaloyloxymethylpenicil!anat-l-oxid
in 5 ml Äthylacetat wurde auf etwa - 15°C abgekühlt, und es wurden 5 mg Mangan(ll)-acetylacetonat
hinzugegeben. Zu dem so erhaltenen,
4(i dunkelbraunen Gemisch wurden während einer Zeilspanne
von mehreren Minuten 0,89 ml 40%ige Peressigsäure in kleinen Mengen hinzugegeben. Nach 40
Minuten wurde das Kühlbad entfernt, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur für 3 Tage gerührt.
•4) Das Gemisch wurde mit Äthylacetat und Wasser bei
pH = 8,5 verdünnt, und die Äthylacetatschicht wurde entfernt, getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Hierbei wurden 178 mg Material erhalten, das entsprechend der NMR-Spektroskopie aus einem Gemisch von
■5(i Pivaloyloxymethylpenicillanat-U-dioxid und Pivaloyloxymethylpenicillanat-1
-oxid bestand.
Dieses Matenal wurde in Äthylacetat erneut aufgelöst
und unter Verwendung von 0,9 ml Peressigsäure und 5 mg Mangan(H)-acetyIacetonat, wie zuvor beschrieben,
unter Anwendung einer Reaktionsdauer von 16 Stunden weiter oxidiert. Das Reaktionsgemisch
wurde entsprechend der zuvor gegebenen Beschreibung aufgearbeitet. Hierbei wurden 186 mg Pivaloyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid
erhalten.
W) Die folgenden Beispiele 15 und 16 zeigen die Herstellung des Penicillansäure-1,1-dioxidderivates mit
geschützter Carboxygruppe.
Beispiel 15
Benzylpenicillanat-1,1 -dioxid
Zu einer gerührten Lösung von 6,85 g = 24 mmol
Benzylpenicillanat in 75 ml von an Äthanol freiem
Chloroform unter Stickstoff in einem Eisbad wurden in zwei Portionen, mehrere Minuten voneinander getrennt.
4,78 g 85% reine 3-Chlorperbenzoesäure hinzugegeben. Das Rühren wurde für 30 Minuten in dem
Eisbad und dann für 45 Minuten ohne äußere Kühlung fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wäßrigem
Alkali (pH = 8,5) und anschließend mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann wurde es
getrocknet und im Vakuum eingedämpft, wobei 7,05g Rückstand erhalten wurden. Die Prüfung des Rückstandes
zeigte, daß er ein 5,5 :1-Gemisch von Benzylpenicillanat-1
-oxid und Benzylpenicillanat· 1,1 -dioxid war.
Zu einer gerührten Lösung von 4,85 g des zuvor erhaltenen 5,5 :1 Sulfoxid-Sulfongemisches in 50 ml
von Äthanol freiem Chloroform unler Stickstoff wurden
3,2 g 85% reine 3-Chlorperbenzoisäure bei Zimmertemperatur
zugesetzt. Das Reaktkrisgemisch wurde für
2,5 Stunden gerührt, dann wurde es mit Äthylacetat verdünnt. Das erhaltene Gemisch wurde zu Wasser bei
pH =8,0 hinzugegeben, dann wurden die Schichten getrennt. Die organische Phase wtrde mit Wasser bei
pH =8,0 und anschließend mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann wurde sie unter Verwendung
von Natriumsulfat getrocknet. Düs Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergabi 3,59 g der in der
Überschrift genannten Verbindung. Das NMR-Spektrum des Produktes (in CDCl3) zeigte Absorptionen bei:
1,28(s,3 H), 1,58 (s, 3 H), 3,42 (m 2 H),
4.37 (s. 1 H), 4,55 (m, 1 H),
5,18(q,2H,J = 12Hz)und
7,36 (s, 5 H) ppm.
Beispiel 16 4-Nitrobenzylpenicillanat- U-dioxid
Eine Lösung von 4-NitrobenzyIpenicilIänat in Chloroform
wurde auf etwa 150C abgekühlt, und es wurde 1
Äquivalent 3-Chlorperbenzoesäuri; zugesetzt. Das
Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten gerührt. Die Untersuchung des Reaktionsgemisches zu diesem
Zeitpunkt durch kernmagnetische Resonanzspektroskopie zeigte, daß es 4-Nitrobenzylpenicillanat-i-oxid
enthielt. Eine weitere Teilmenge von i Äquivalent 3-Chlorperbenzoesäure wurde hinzugesetzt, und das
Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde eine weitere Teilmenge von 1
Äquivalent 3-Chlorperbenzoesäure hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Das
Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und Wasser
bei pH =8.5 verteilt. Die Äthylacetaischicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und
eingedampft, wobei das Rohprodukt erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie über
Kieselerdegel unter Elution mit einem 1 :4-Gemisch von Äthylacetat/Chloroform gereinigt.
Das NMR-Spektrum des Produktes (CDCl3) zeigte
Absorptionen bei:
135 (s, 3 H), 1,58 (s, 3 H), 3,45 (m, 2 H).
4,42 (s,l H),4,58(m,l H),
530 (s, 2 H) und 7,83 (q, 4 H) ppm.
Anhand der folgenden Präparationen wird die Herstellung der Ausgangsstoffe näher erläutert.
Präparation A 6,6-Dibrompenicillansäure-la-oxid
Die in der Oberschrift genannte Verbindung wurde durch Oxidation von 6,6-Dibrompenicillansäure mit 1
Äquivalent 3-Chlorperbenzoesäure in Tetrahydrofuran bei 0-250C während ca. 1 Stunde entsprechend der
Arbeitsweise von Harrison et al., Journal of the Chemical Society (London) Perkin I, 1976 1772
hergestellt.
Präparation B
Benzyl-6,6-dibrompenicillanal
κι Zu einer Lösung von 54 g = 0,165 ml 6,6-Dibrompenicillansäure
in 350 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid wurden 22,9 ml = 0,165 mol Triäthylamin hinzugegeben, und die
Lösung wurde 40 Minuten gerührt. Dann wurden 19,6 ml = 0,165 mol Benzylbromid hinzugegeben, und
1■> das erhaltene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 48
Stunden gerührt. Das ausgefallene Triäthyiaminhydrobromid wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde zu
1500 ml Eiswasser, eingestellt auf pH = 2, hinzugegeben. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, und die
2(i Extrakte wurden nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung,
Wasser und Salzlösung gewaschen. Die über MgSC>4 getrocknete Ätherlösung wurde im
Vakuum eingedampft, wobei ein schmutzigweißer Feststoff erhalten wurde, dieser wurde aus Isopropanol
2i umkristallisiert. Hierbei wurden 70,0 g (Ausbeute
=95%) der in der Oberschrift genannten Verbindung mit F. 75-76° C erhalten.
Das IR-Spektrum (KBr-Scheibe) zeigte Absorptionen bei 1795 und 1740cm-'. Das NMR-Spektrum (CDCl3)
ii; zeigte Absorptionen bei:
1,53 (s, 3 H), 1,58 (s, 3 H), 4,50 (s, 1 H),
5,13 (s, 2 H), 5,72 (s, 1 H) und
7,37 (s, 5 H) ppm.
jj Präparation C
Benzyl-6,6-dibrompenicillanat-«-oxid
Zu einer gerührten Lösung von 13,4 g = 0,03 mol
Benzyl-6,6-dibrompenicillanat in 200 ml Dichlormethan
jo wurde eine Lösung von 6,12 g = 0,03 mol 3-ChIorperbenzoesäure
in 100 ml Dichlormethan bei ca. 0°C zugegeben. Das Rühren wurde für 1,5 Stunden bei ca.
00C fortgeführt, dann wurde das Reaktionsgemisch
filtriert. Das Filtrat wurde nacheinander mit 5%iger
4ί Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, dann
wurde es über Na2SOi getrocknet. Die Entfernung des
Lösungsmittels durch Abdampfen im Vakuum ergab
12,5 g der in der Überschrift genannten Verbindung in
Form eines Öles. Das Öl wurde durch Verreiben unter Äther zur Verfestigung gebracht. Die Filtration lieferte
anschließend 10,5 g Benzyl-e^-dibrompenicillanat-Iaoxid
als Feststoff.
Das IR-Spektrum (CHCh) zeigte Absorptionen bei 1800 und 1750 cm-'. Das NMR-Spektrum des Produktes
(CDCh) zeigte Absorptionen bei:
1,3 (s, 3 H), 1,5 (s, 3 H), 4,5 (s, IH),
5,18(s,2H),5,2(s,l H) und
73 (s, 5 H) ppm.
bo Präparation D
2^,2-TrichloräthyIpenicilianat
Zu 403 mg Penicillansäure in 10 ml Dichlormethan wurden 25 mg Diisopropylcarbodümid und anschliebs
ßend 0,19 ml 2^2-TrichloräthanoI hinzugegeben. Das
Gemisch wurde über Nacht gerührt, dann wurde das Lösungsmittel durch Abdampfen im Vakuum entfernt
Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie
unter Verwendung von KieselerdegeJ als Adsorptionsmittel
und Chloroform als Eluant gereinigt.
Präparation E
3-Phthalidylpenicillanat
Zu einer Lösung von 506 mg Penicillansänre in 2 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 0,476 ml Diisopropyläthylamin
und anschließend 536 mg 3-Phthalidylbromid gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, dann
wurde es mit Äthylacetat und Wasser verdünnt. Der pH-Wert wurde auf 3,0 eingestellt, und die Schichten
wurden voneinander getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und anschließend mit Wasser bei
pH = 8,0 gewaschen, dann wurde sie unter Verwendung von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete
Äthylacetatlösung wurde im Vakuum eingedampft, wobei 713 mg des in der Überschrift genannten
Esters in Form eines Öles erhalten wurden.
Das NMR-Spektrum (CDCl3) zeigte Absorptionen
bei:
1,62 (m, 6 H), 3,3 (m, 2 H), 4,52 (s, 1 H),
5,23 (m, 1 H) und 7,63 (m, 5 H).
Präparation F
Pivaloyloxymethylpenicillanat
Zu 3,588 g 6,6-Dibrompenicillansäure in 10 ml N.N-Dimethylfoimamid wurden 1,8 ml Diisopropyläthylamin
und anschließend 1,40 ml Chlormethylpivalat hinzugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt,
dann wurde es mit Äthylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Schicht wurde entfernt und nacheinander
mit Wasser bei pH = 3,0 und Wasser bei pH =8,0 gewaschen. Die Äthylacetatlösung wurde über Na2SO4
getrocknet und dann im Vakuum eingedampft, wobei 3,1 g Pivaloyloxymethyl-öi-dibrompenicillanat in Form
eines bernsteinfarbenen Öles, das langsam kristallisierte, erhalten wurden.
Dieser Ester wurde in 100 ml Methanol aufgelöst, und
wurden 3,1 g 10% Palladium-auf-Kohle und 1,31 g Kaliumbicarbonat in 20 ml Wasser hinzugegeben. Das
Gemisch wurde unter Wasserstoff bei atmosphärischem Druck bis zum Abschluß der Wasserstoffaufnahme
geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Methanol wurde durch Abdampfen im Vakuum
entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Äthylacetat bei pH =8 verteilt, und dann wurde die
organische Schicht entfernt. Die letztere wurde über Na2SC>4 getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei
1,25 g der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
Das NMR-Spektrum (CDCIj) zeigte Absorptionen bei:
1,23 (s, 9 H), 1,5 (s, 3 H), 1,67 (s, 3 H),
3,28(m,2H),4,45(s,lH),
5,25 (m, 1 H) und 5,78 (m, 2 H) ppm.
Präparation G
4-Nitrobenzylpenici!lanat
Zu einer gerührten Lösung von 2,14 g Penicillansäure
und 2,01 ml Äthyldüsopropylamin in 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid
wurden tropfenweise 236 g 4-Nitrobenzylbromid
bei ca. 20° C hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt,
dann wurde es mit Äthylacetat und Wasser verdünnt Die Schichten wurden getrennt, und die Äthylacetat-
schicht wurde mit Wasser bei pH = 2,5 und anschließend
mit Wasser bei pH = 8,5 gewaschen. Die Äthylacetatlösung wurde dann über Na2SC>4 getrocknet und im
Vakuum eingedampft, wobei 3,36 g der in der Überschrift genannten Verbindung zurückblieben.
Das NMR-Spektrum des Produktes (in CDCIj) zeigte Absorptionen bei:
l,45(s,3H), 1,68(s.3 H),3,32(m,2 H),
4,50 (s,l H),5,23(m,l H),
5,25 (s, 2 H) und 7,85 (q, 4 H) ppm.
Präparation H
Penicillansäure-ia-oxid
Zu 1,4 g vorhydriertem 5% Palladium-auf-Calciumcarbonat
in 50 ml Wasser wurde eine Lösung von 1,39 g Benzyl-6,6-dibrompenicillanat-l«-oxid in 50 ml Tetrahydrofuran
gegeben. Das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei etwa 3,2 bar und 25°C für 1
Stunde geschüttelt, dann wurde es filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zur Entfernung der Hauptmenge des
Tetrahydrofurans eingedampft, dann wurde die wäßrige Phase mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden
im Vakuum eingedampft, wobei 0,5 g Material erhalten wurden, die weitgehend Benzylpenicillanat-l«-oxid zu
sein schienen.
Dieses Benzylpenicillanat-1<x-oxid wurde mit weiteren
2,0 g Benzyl-6,6-dibrompenicillanat-lα-oxide vereinigt
und in 50 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Die Lösung wurde zu 4 g 5% Palladium-auf-Calciumcarbonat
in 50 ml Wasser hinzugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei
etwa 3,2 bar und 25°C über Nacht geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit Äther
extrahiert. Die Extrakte wurden im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde durch Chromatographie
auf Kieselerdegel unter Elution mit Chloroform gereinigt. Hierbei wurden 0,50 g Material erhalten.
Dieses Material wurde bei etwa 3,2 bar und 25°C in Wasser-Methanol (1 :1) mit 0,50 g 5% Palladium-auf-Calciumcarbonat
für 2 Stunden hydriert. Zu diesem Zeitpunkt wurden weitere 0.50 g 5% Palladium-auf-Calciumcarbonat
zugegeben, und die Hydrierung wurde bei 3,2 bar und 25°C über Nacht fortgeführt. Das
Reaktionsgemisch wurde filtriert, mit Äther extrahiert, und die Extrakte wurden verworfen. Die zurückbleibende,
wäßrige Phase wurde auf pH = 1.5 eingestellt und Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden
über Na^SO4 getrocknet und dann im Vakuum
eingedampft, wobei 0,14 g Penicillansäure-1 Λ-oxid erhalten
wurden. Das NMR-Spektrum (CDClj/DMSO-dt)
zeigte Absorptionen bei:
1,4 (s, 3 H), 1,64 (s, 3 H), 3,60 (m, 2 H),
4,3 (S1IH) und 4,54 (m, 1 H) ppm.
Das iR-Spektrum des Produktes (KBr-Scheibe)
zeigte Absorptionen bei 1795 und 1745 cm-1.
Präparation I
Penicillansäure- i |3-oxid
Zu einer gerührten Lösung von 2,65 g= 12,7 mmol Penicillansäure in Chloroform bei 00C wurden 2,58 g
85% reine 3-Chlorperbenzoesäure hinzugesetzt Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das
Filtrat wurde im Vakuum eingedampft Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Chloroform aufgelöst
Die Lösung wurde langsam eingeengt bis eine Niederschlagsbildung begann. Zu diesem Zeitpunkt
wurde das Eindampfen abgebrochen, und das Gemisch wurde mit Äther verdünnt. Der Niederschlag wurde
durch Filtration entfernt, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei 0,615 g Penicillansäure-ljS-oxid mit F.
140-30C erhalten wurden. Das IR-Spektrum des
Produktes (CHCIj-Lösung) zeigte Absorptionen bei 1775und 1720cm-'. .
Das NMR-Spektrum (CDClj/DMSO-db) zeigte Absorptionen
bei:
1,35 (s, 3 H), 1,76 (s, 3 H), 3,36 (m, 2 H),
4,50 (s,l H) und 5,05 (m, 1 H) ppm.
Aus dem NMR-Spektrum ergab sich eine etwa 90%ige Reinheit des Produktes.
Die Untersuchung der Chloroform-Äther-Mutterlauge zeigte, daß sie weiteres Penicillansäure-1j3-oxid und
ebenfalls eine geringe Menge an Penicillansäure-1 Λοχία enthielt.
Präparation J
2,2,2-Trichloräthylpenicillanat-1,1-dioxid
Zu 100 mg 2,2,2-Trichloräthylpenicilllanat in einem
kleinen Volumen Chloroform wurden 50 mg 3-Chlorperbenzoesäure zugegeben, und das Gemisch wurde 30
Minuten gerührt. Die Untersuchung des Reaktionsproduktes zu diesem Zeitpunkt zeigte, daß es hauptsächlich
aus dem Sulfoxid bestand, das NMR-Spektrum (CDCb) ι zeigte Absorptionen bei:
1,6 (s, 3 H), 1,77 (s, 3 H), 3,38 (m, 2 H),
4,65 (s, 1 H),4,85 (m, 2 H) und
5,37 (m, 1 H) ppm.
Weitere 100 mg 3-Chlorperbenzoesäure wurden
hi zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt.
Das Lösungsmittel wurde dann durch Abdampfen im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde zwischen
Äthylacetat und Wasser bei pH =6,0 verteilt. Es wurde ausreichend Natriumbisulfit zugesetzt, um die über-
i) schüssige Persäure zu zersetzen, dann wurde der pH-Wert auf 8.5 erhöht. Die organische Phase wurde
abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und getrocknet.
Das Eindampfen im Vakuum ergab 65 mg der in der
Überschrift genannten Verbindung.
><> Das NMR-Spektrum (CDCIi) zeigte Absorptionen
bei:
1,53 (s, 3 H), 1,72 (s, 3 H), 3,47 (m, 2 H),
4,5 (s, 1 H), 4,6 (m, 1 H) und
4,8 (m, 2 H) ppm.