CH634073A5 - 1,1-Dioxides of penicillanic acid and its esters which are useful as beta-lactamase inhibitors - Google Patents

Description

La présente invention concerne des 1,1-dioxydes de l'acide pénicillanique et ses esters utiles comme inhibiteurs de la ß-lactamase.

Une des catégories les plus connues et les plus couramment utilisées d'agents antibactériens est constituée par les antibiotiques de type ß-lactame. Ces composés sont caractérisés par la présence d'un noyau constitué d'un cycle 2-azétidinone (ß-lactame) condensé soit à un cycle thiazolidine, soit à un cycle dihydro-l,3-thiazine. Lorsque le noyau contient un cycle thiazolidine, les composés sont des pénicillines attendu que, lorsque le noyau contient un cycle dihydrothiazine, les composés sont des céphalosporines. On peut citer, comme exemples caractéristiques de pénicillines couramment utilisées en pratique clinique, la benzylpénicilline (pénicilline G), la phénoxy-méthylpénicilline (pénicilline V), l'ampicilline et la carbénicilline; des exemples caractéristiques de céphalosporines courantes sont la céphalotine, la céphalexine et la céfazoline.

Cependant, malgré l'emploi courant des antibiotiques de type ß-lactame comme agents chimiothérapiques utiles, certains d'entre eux présentent l'inconvénient grave de ne pas être actifs contre certains micro-organismes. Il semble que, dans beaucoup de cas, cette résistance des micro-organismes particuliers à un antibiotique donné de type ß-lactame soit due à la production d'une ß-lactamase par le micro-organisme. Les ß-lactamases sont des enzymes qui clivent le cycle ß-lactame des pénicillines et des céphalosporines pour former des produits qui sont dépourvus d'activité antibactêrienne. Cependant, certaines substances sont capables d'inhiber les ß-lactamases et, lorsqu'on utilise un inhibiteur de la ß-lactamase en combinaison avec une pénicilline ou une céphalosporine, on peut accroître l'activité antibactérienne de la pénicilline ou de la céphalosporine contre certains micro-organismes. On considère que l'accroissement de l'efficacité antibactérienne d'une combinaison d'une substance inhibant la ß-lactamase et d'un antibiotique de type ß-lactame est nettement supérieur à la somme des activités antibactériennes des composants individuels.

L'invention concerne de nouveaux composés chimiques appartenant aux pénicillines qui sont utiles comme agents antibactériens.

Plus particulièrement, ces composés sont des 1,1-dioxydes de l'acide pénicillanique et de ses esters qui sont facilement hydrolysables in vivo.

De plus, les 1,1-dioxydes de l'acide pénicillanique et de ses esters facilement hydrolysables in vivo sont des inhibiteurs puissants des ß-lactamases microbiennes. L'emploi de 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique et de certains de ses esters facilement hydrolysables permet d'accroître l'efficacité des antibiotiques de type ß-lactame.

L'invention concerne également des dérivés du 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique comportant un groupe protecteur du radical carboxy, ces composés étant utiles comme intermédiaires chimiques de la synthèse du 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique.

L'invention concerne également des 1-oxydes de l'acide pénicillanique et de certains de ses esters utiles comme intermédiaires chimiques dans la synthèse du 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique.

Les 1,1-dioxydes de la benzylpénicilline, de la phénoxyméthyl-pénicilline et de certains de leurs esters ont été décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique Nos 3197466 et 3536698 et dans un article de Guddal et coll. dans «Tetrahedron Letters», N° 9, 381 (1962). Harrison et coll., dans «Journal of the Chemical Society» (Londres), PerkinI, 1772 (1976) ont décrit divers 1,1-dioxydes et 1-oxydesde pénicilline, y compris le 1,1-dioxyde de phtalimidopénicillanate de méthyle, le 1,1-dioxyde de 6,6-dibromopénicillanate de méthyle, le

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1 a-oxyde de pénicillanate de méthyle, le 1 ß-oxyde de pénicillanate de méthyle, le 1 a-oxyde de l'acide 6,6-dibromopénicillanique et le 1 ß-oxyde de l'acide 6,6-dibromopénicillanique.

L'invention concerne donc de nouveaux composés répondant à la formule:

H.

O CH, /O "

'S o.l-CH.

V V

Jl.

*'COOR

(où R1 représente un atome d'hydrogène ou un reste générateur d'ester facilement hydrolysable in vivo ou un groupe protecteur classique du radical carboxy de la pénicilline), et leurs sels formés avec une base convenant en pharmacie.

On entend par «reste générateur d'ester facilement hydrolysable in vivo» des restes d'ester non toxiques qui sont rapidement clivés dans le sang ou les tissus des mammifères pour libérer l'acide libre correspondant (c'est-à-dire le composé de formule (I), où R1 représente un atome d'hydrogène). On peut citer, comme exemples typiques de tels restes générateurs d'esters facilement hydrolysables que peut représenter R1, un radical alcanoyloxyméthyle comportant 3 à 8 atomes de carbone, l-(alcanoyloxy)éthyle comportant 4 à

9 atomes de carbone, l-méthyl-l-(alcanoyloxy)éthyle comportant 5 à

10 atomes de carbone, alkoxycarbonyloxyméthyle comportant 3 à

6 atomes de carbone, l-(alkoxycarbonyloxy)éthyle comportant 4 à

7 atomes de carbone, l-méthyl-l-(alkoxycarbonyloxy)éthyle comportant 5 à 8 atomes de carbone, 3-phtalidyle, 4-crotonolactonyle et y-butyrolactone-4-yle.

Les composés de formule (I), où R1 représente un atome d'hydrogène ou un reste générateur d'ester facilement hydrolysable in vivo, sont utiles comme agents antibactériens et pour accroître l'activité antibactérienne des antibiotiques de type ß-lactame. Les composés de formule (I) où R1 représente un groupe protecteur du radical carboxy de la pénicilline sont utiles comme intermédiaires chimiques pour la synthèse des composés de formule (I) où R1 représente un atome d'hydrogène ou un reste générateur d'ester facilement hydrolysable in vivo. Des groupes typiques protecteurs du radical carboxy sont les groupes benzyle et benzyle substitué tels que 4-nitrobenzyle.

L'invention concerne également les nouveaux composés de formules:

H*. I

. I

N

CH.

et

%

ai)

COOR

(où R1 a la même définition que précédemment) et leurs sels. Ces composés de formules (II) et (III) sont des intermédiaires de la préparation des composés de formule (I).

L'invention va maintenant être décrite en détail.

L'invention concerne de nouveaux composés de formules (I), (II) et (III) que l'on appelle, dans la présente description, dérivés de l'acide pénicillanique qui est représenté par la formule développée:

H

= S

CH„ CH3

Egalement, on cite dans la présente description certains dérivés de l'acide céphalosporanique qui a pour formule:

" s

(I)

[ T 1 o (V)

o * N "y ^ch2-q-c-ch3

COOH

10

Dans la formule (V), l'atome d'hydrogène sur le carbone 6 est en dessous du plan du noyau bicyclique.

Les termes acide désacétoxycéphalosporanique et acide 3-désacétoxyméthylcéphalosporanique désignent respectivement les 15 composés de formules (VI) et (VII) :

H

X s

H

y ^3

} SvJ

(VI)

COOH

(VII)

COOH

25 Les radicaux 4-crotonolactonyle et y-butyrolactone-4-yle correspondent respectivement aux formules (VIII) et (IX). Les traits ondulés correspondent aux deux épimères et à leurs mélanges.

(VIII)

(IX)

35 Lorsque R1 est un reste générateur d'ester facilement hydrolysable in vivo dans un composé de formule (I), il consiste en un groupe dérivant théoriquement d'un alcool de formule R1 — OH et, par conséquent, le fragment COOR1 d'un tel composé de formule (I) représente un groupe ester. De plus, la nature de R1 est telle que le 40 groupe COOR1 est facilement clivé in vivo pour libérer un groupe carboxy libre (COOH). Donc, R1 est un groupe tel que, lorsqu'on met au contact du sang ou d'un tissu d'un mammifère un composé de formule (I) où R1 est un reste générateur d'ester facilement hydrolysé in vivo, on obtient facilement le composé de formule (I) où R1 45 représente un atome d'hydrogène. Les groupes R1 sont bien connus dans la chimie de la pénicilline. Dans la plupart des cas, ils améliorent les caractéristiques d'absorption du composé pénicillini-que. De plus, la nature de R1 doit être telle que le composé de formule (I) ait des propriétés convenant en pharmacie et qu'il libère 50 par clivage in vivo des fragments convenant en pharmacie.

Comme précédemment indiqué, les groupes R1 sont bien connus et facilement identifiés par les spécialistes des pénicillines. On peut, à cet égard, consulter la demande de brevet DOS N° 2517316 déposée en République fédérale d'Allemagne. On peut citer comme groupes 55 typiques représentés par R1 les radicaux 3-phtalidyle, 4-crotonolactonyle, y-butyrolactone-4-yle et ceux de formules:

(IV) 60

» '♦

COOH

Dans la formule (IV), la liaison discontinue d'un substituant du noyau bicyclique indique que le substituant est en dessous du plan du noyau bicyclique. On dit qu'un tel substituant est en configuration a. Inversement, une liaison en trait continu d'un substituant du noyau bicyclique indique que le substituant est fixé au-dessus du plan du noyau. Cette configuration est appelée configuration ß.

R3 O

I II -C-O-C-R5 I

R4 (X)

R3 O

I II

et -C-O-C-O-R5

I

R4 (XI)

65 où R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et un radical alkyle comportant 1 ou 2 atomes de carbone, et R5 représente un radical alkyle comportant 1 à 6 atomes de carbone. Cependant, on préfère que R1 représente un radical alcanoyloxyméthyle comportant

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3 à 8 atomes de carbone, l-(alcanoyloxy)éthyle comportant 4 à

9 atomes de carbone, l-méthyl-l-(alcanoyloxy)éthyle comportant 5 à

10 atomes de carbone, alkoxycarbonyloxyméthyle comportant 3 à

6 atomes de carbone, l-(alkoxycarbonyloxy)éthyle comportant 4 à

7 atomes de carbone, l-méthyl-l-(alkoxycarbonyloxy)êthyle comportant 5 à 8 atomes de carbone, 3-phtalidyle, 4-crotonolactonyle et y-butyrolactone-4-yle.

On peut préparer les composés de formule (I), où R1 a la définition précédemment indiquée, par oxydation des composés de formule (II) ou (III), où R1 a la même définition que précédemment. On peut utiliser dans ce procédé une grande diversité d'oxydants connus dans l'art de l'oxydation des sulfoxydes en sulfones. Cependant, des oxydants particulièrement appropriés sont les permanganates métalliques tels que les permanganates alcalins et les permanganates alcalino-terreux ainsi que les peroxyacides organiques tels que les acides organiques peroxycarboxyliques. On peut citer en particulier comme oxydants le permanganate de sodium, le permanganate de potassium, l'acide 3-chloroperbenzoïque et l'acide peracétique.

Lorsqu'on oxyde un composé de formule (II) ou (III), où R1 a la définition précédemment indiquée, en le composé correspondant de formule (I) avec un permanganate métallique, on traite généralement le composé de formule (II) ou (III) avec environ 0,5 à environ 5 équivalents molaires du permanganate et de préférence environ 1 équivalent molaire du permanganate dans un système solvant approprié. Un système solvant approprié est un système solvant qui ne présente pas d'interaction indésirable avec les matières de départ ou le produit, et on utilise couramment l'eau. Si on le désire, on peut ajouter un cosolvant miscible à l'eau, mais ne présentant pas d'interaction avec le permanganate, tel que le tétrahydrofuranne. On effectue normalement la réaction à une température comprise dans la gamme d'environ —20 à environ 50° C, de préférence à environ 0°C. A environ 0°C, la réaction s'achève normalement rapidement, par exemple en 1 h. Bien que l'on puisse effectuer la réaction en condition neutre, basique ou acide, on préfère opérer dans les conditions pratiquement neutres pour éviter une décomposition du système cyclique ß-lactame du composé de formule (I). En pratique, il est souvent avantageux de tamponner le pH du milieu réactionnel au voisinage de la neutralité. On recueille le produit selon des techniques classiques. On décompose généralement tout excès de permanganate avec du bisulfite de sodium puis, si le produit précipite, on le recueille par filtration. On le sépare du dioxyde de manganèse par extraction dans un solvant organique, puis on élimine le solvant par évapora-tion. Sinon, si le produit ne précipite pas dans la solution à la fin de la réaction, on l'isole selon un traitement habituel d'extraction au solvant.

Lorsqu'on oxyde un composé de formule (II) ou (III), où R1 a la définition précédemment indiquée, en le composé correspondant de formule (I) avec un peroxyacide organique, par exemple un acide peroxycarboxylique, on traite généralement le composé de formule (II) ou (III) avec environ 1 à environ 4 équivalents molaires, de préférence environ 1,2 équivalent molaire de l'oxydant dans un solvant organique inerte dans la réaction. On peut citer comme exemples de solvants typiques les hydrocarbures chlorés tels que le dichlorométhane, le chloroforme et le 1,2-dichloroéthane, et les éthers tels que l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne et le 1,2-diméthoxyéthane. On effectue normalement la réaction à une température d'environ —20 à environ 50° C, de préférence d'environ 25° C. Au voisinage de 25° C, on utilise généralement des durées de réaction d'environ 2 à environ 16 h. Normalement, pour isoler le produit, on chasse le solvant par évaporation sous vide. On peut purifier le produit selon des procédés classiques bien connus dans l'art.

Lorsqu'on oxyde un composé de formule (II) ou (III) en un composé de formule (I) avec un peroxyacide organique, il est parfois avantageux d'ajouter un catalyseur tel qu'un sel de manganèse, par exemple l'acétylacétonate manganique.

On peut également obtenir le composé de formule (I) (où R1 représente un atome d'hydrogène) par élimination du groupe protecteur R1 d'un composé de formule (I) où R1 représente un groupe protecteur du radical carboxypénicillinique. Dans le présent contexte, R1 peut être un groupe protecteur quelconque des radicaux carboxy couramment utilisés dans la chimie des pénicillines pour protéger un radical carboxy en position 3. La nature du groupe 5 protecteur du radical carboxy n'a pas de limitation particulière. Les seules conditions que doit remplir le groupe protecteur R1 du radical carboxy sont que: 1) il doit être stable lors de l'oxydation du composé de formule (II) ou (III), et 2) on doit pouvoir l'éliminer du composé de formule (I) dans des conditions telles que le ß-lactame io demeure pratiquement intact.

On peut citer comme exemples typiques de groupes protecteurs le groupe tétrahydropyrannyle, le groupe benzyle, les groupes benzyle substitués (par exemple 4-nitrobenzyle), le groupe benzhydryle, le groupe 2,2,-trichloroéthyle, le groupe tertiobutyle et le groupe 15 phénacyle. On peut également, à cet égard, consulter: les brevets des Etats-Unis d'Amérique Nos 3632850 et 3197466; le brevet britannique N° 1041985; Woodward et coll., «Journal of the American Chemical Society», 88, 852 (1966); Chauvette, «Journal of Organic Chemistry», 36,1259 (1971); Sheehan et coll., «Journal of Organic 20 Chemistry», 29, 2006 (1964), et «Cephalosporin and Penicillins, Chemistry and Biology», édité par H.E. Flynn, Academic Press, Inc., 1972. On élimine le groupe protecteur du radical carboxypénicillinique de façon habituelle, en tenant compte de la labilité du système cyclique ß-lactame.

25 De façon semblable, on peut préparer les composés de formule (I) où R1 a la même définition que précédemment par oxydation d'un composé de formule : qj

H

J

V/ vi f 1

„s? N—-—f

CH.

COOR

où R1 a la même définition que précédemment. On opère exactement comme précédemment décrit pour l'oxydation d'un composé de formule (II) ou (III), sauf qu'on utilise généralement deux fois plus d'oxydant.

40 On peut préparer directement, par estérification d'un composé de formule (I) où X représente un atome d'hydrogène, les composés de formule (I), où R1 représente un reste générateur d'ester facilement hydrolysable in vivo. Le procédé particulier choisi dépend de la structure précise du reste générateur d'ester, mais l'homme de l'art 45 peut facilement choisir un procédé approprié. Dans le cas où R1 représente un radical 3-phtalidyle, 4-crotonolactonyle, y-butyrolactone-4-yle ou ceux de formules (X) et (XI) où R3, R4 et R5 ont la définition précédemment indiquée, on peut alkyler le composé de formule (I) où R1 représente un atome d'hydrogène avec un so halogénure de 3-phtalidyle, un halogénure de 4-crotonolactonyle, un halogénure de y-butyrolactone-4-yle ou un composé de formules:

R3 O R3 O

! II I II

Q-C-O-C-R5 et Q-C-O-C-O-R5

I I

R4 R4

(XII)

(XIII)

60 où Q représente un radical halogéno et R3, R4 et R5 ont les définitions précédemment indiquées. Les termes halogénure et halogéno s'appliquent aux dérivés de chlore, de brome et d'iode. Pour effectuer d'une façon pratique la réaction, on dissout un sel d'un composé de formule (I) où R1 représente un atome d'hydrogène dans 65 un solvant organique polaire approprié tel que le N,N-diméthyl-formamide, puis on ajoute environ 1 équivalent molaire de l'halogénure. Lorsque la réaction est pratiquement achevée, on isole le produit selon des techniques classiques. Il suffit simplement de

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diluer le mélange réactionnel avec un excès d'eau, puis d'extraire le produit dans un solvant organique non miscible à l'eau, puis d'évaporer le solvant pour récupérer le produit. Les sels du composé de départ qu'on utilise couramment sont des sels de métaux alcalins tels qu'un sel de sodium ou de potassium ou des sels d'amines tertiaires tels que la triéthylamine, la N-éthylpipéridine, la N,N-diméthylaniline et la N-méthylmorpholine. On effectue la réaction à une température comprise dans la gamme d'environ 0 à 100°C, généralement d'environ 25° C. Le temps nécessaire à l'achèvement de la réaction varie selon divers facteurs tels que la concentration et la réactivité des composés réagissants. Ainsi, dans le cas des composés de type halogéno, l'iodure réagit plus vite que le bromure qui réagit lui-même plus vite que le chlorure. En pratique, on a souvent avantage, lorsqu'on utilise un composé chloro, à ajouter jusqu'à 1 équivalent molaire d'un iodure de métal alcalin. Cela accélère la réaction. En tenant compte des facteurs précédents, on utilise généralement des durées de réaction d'environ 1 à environ 24 h.

On peut préparer le 1 a-oxyde de l'acide pénicillanique, qui est le composé de formule (II) où R! représente un atome d'hydrogène, par débromation du 1 a-oxyde de l'acide 6,6-dibromopénicillanique. On peut effectuer la débromation selon une technique classique d'hydro-génolyse. On agite une solution de 1 a-oxyde de l'acide 6,6-dibromopénicillanique sous une atmosphère d'hydrogène ou d'un mélange d'hydrogène et d'un diluant inerte tel que l'azote ou l'argon en présence d'une quantité catalytique d'un catalyseur constitué de carbonate de calcium palladié. Des solvants appropriés à cette débromation sont des alcanols inférieurs tels que le méthanol; des éthers tels que le tétrahydrofuranne et le dioxanne; des esters de bas poids moléculaire tels que l'acétate d'éthyle et l'acétate de butyle; l'eau; les mélanges de ces solvants. Cependant, habituellement, on choisit des conditions telles que le composé dibromo soit soluble. On effectue généralement l'hydrogénolyse à la température ordinaire et sous une pression comprise entre le voisinage de la pression atmosphérique et environ 3,5 bar. Le catalyseur est généralement présent en une quantité comprise entre environ 10% du poids du composé dibromo et le poids de ce dernier, bien que l'on puisse utiliser des quantités plus importantes. La réaction nécessite généralement environ 1 h, après quoi on recueille le composé de formule (II), où R1 représente un atome d'hydrogène, par simple filtration, puis élimination sous vide du solvant.

Pour préparer le 1 a-oxyde de l'acide 6,6-dibromopénicillanique, on oxyde l'acide 6,6-dibromopénicillanique avec 1 équivalent d'acide

3-chloroperbenzoïque dans le tétrahydrofuranne entre 0 et 25° C pendant environ 1 h, selon le mode opératoire décrit par Harrison et coll. dans «Journal of the Chemical Society», (Londres) Perkin I, 1772 (1976). On prépare l'acide 6,6-dibromopénicillanique selon le procédé de Clayton, «Journal of the Chemical Society» (Londres), (C) 2123 (1969).

On peut préparer le 1 ß-oxyde de l'acide pénicillanique qui est le composé de formule (III), où R1 représente un atome d'hydrogène, par oxydation contrôlée de l'acide pénicillanique. Il faut pour cela traiter l'acide pénicillanique avec 1 équivalent molaire d'acide 3-chloroperbenzoïque dans un solvant inerte, à environ 0°C pendant environ 1 h. Les solvants typiques.que l'on peut utiliser sont des hydrocarbures chlorés tels que le chloroforme et le dichlorométhane; des éthers tels que l'éther éthylique et le tétrahydrofuranne; des esters de bas poids moléculaire tels que l'acétate d'éthyle et l'acétate de butyle. On recueille le produit selon les techniques classiques.

On prépare l'acide pénicillanique comme décrit dans le brevet britannique N° 1072108.

On peut préparer les composés de formules (II) et (III), où R1 représente un reste générateur d'ester facilement hydrolysable in vivo, directement à partir du composé de formule (II) ou (III), où R1 représente un atome d'hydrogène, par estérification selon des techniques classiques. Dans le cas où R1 représente un radical 3-phtalidyle,

4-crotonolactonyle, y-butyrolactone-4-yle ou un radical de formules (X) et (XI) où R3, R4 et R5 ont les définitions précédemment indiquées, on peut alkyler le composé approprié de formule (II) ou

(III), où R1 représente un atome d'hydrogène, avec un halogénure de 3-phtalidyle, un halogénure de 4-crotonolactonyle, un halogénure de y-butyrolactone-4-yle ou un composé de formule (XII) ou (XIII).

On effectue la réaction exactement comme précédemment décrit pour l'estérification du 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique avec un halogénure de 3-phtalidyle, un halogénure de 4-crotonolactonyle, un halogénure de y-butyrolactone-4-yle ou un composé de formule (XII) ou (XIII).

Sinon, on peut préparer les composés de formule (II), où R1 représente un reste générateur d'ester facilement hydrolysable in vivo, par oxydation de l'ester approprié de l'acide 6,6-dibromopénicillanique, puis débromation. On prépare les esters de l'acide 6,6-dibromopénicillanique à partir de l'acide 6,6-dibromopénicillanique selon des procédés classiques. On peut par exemple effectuer l'oxydation avec 1 équivalent molaire d'acide 3-chloroperbenzoïque comme précédemment décrit pour l'oxydation de l'acide 6,6-dibromopénicillanique en 1 a-oxyde de l'acide 6,6-dibromopénicillanique, et effectuer la débromation comme précédemment décrit pour la débromation du 1 a-oxyde de l'acide 6,6-dibromopénicillanique.

De façon semblable, on peut, pour préparer les composés de formule (III) où R1 représente un reste générateur d'ester facilement hydrolysable in vivo, oxyder l'ester approprié de l'acide pénicillanique. On prépare facilement ces derniers composés par estérification de l'acide pénicillanique selon des procédés classiques. Par exemple, on oxyde avec 1 équivalent molaire d'acide 3-chloroperbenzoïque comme précédemment décrit pour l'oxydation de l'acide pénicillanique en 1 ß-oxyde de l'acide pénicillanique.

On peut obtenir de deux façons différentes les composés de formule (II) où R1 représente un groupe protecteur du radical carboxy. On peut les obtenir de façon simple, par fixation d'un groupe protecteur du radical carboxy au 1 a-oxyde de l'acide pénicillanique. Sinon, on peut: a) fixer un groupe protecteur du radical carboxy à l'acide 6,6-dibromopénicillanique; b) oxyder l'acide 6,6-dibromopénicillanique protégé en un 1 a-oxyde de l'acide 6,6-dibromopénicillanique protégé avec 1 équivalent molaire d'acide 3-chloroperbenzoïque; c) débromer le 1 a-oxyde de l'acide 6,6-dibromopénicillanique protégé par hydrogénolyse.

On peut obtenir de façon simple les composés de formule (III), où R1 représente un groupe protecteur du radical carboxy, par fixation d'un groupe protecteur au 1 ß-oxyde de l'acide pénicillanique. Sinon, on peut: a) fixer un groupe protecteur du radical carboxy à l'acide pénicillanique; b) oxyder l'acide pénicillanique protégé avec 1 équivalent molaire d'acide 3-chloroperbenzoïque comme précédemment décrit.

Les composés de formules (I), (II) et (III), où R1 représente un atome d'hydrogène, sont acides et forment des sels avec les agents basiques. On peut préparer ces sels selon les techniques classiques telles que la mise en contact du composant acide et du composant basique, généralement dans un rapport molaire de 1:1, dans un milieu aqueux, non aqueux ou partiellement aqueux, comme il convient. On les recueille ensuite par filtration, par précipitation avec un non-solvant suivie d'une filtration, par évaporation du solvant ou, dans le cas de volutions aqueuses, par lyophilisation, comme il convient. Des agents basiques que l'on peut utiliser pour former un sel sont de nature organique ou minérale et on peut citer comme exemples l'ammoniac, les aminés organiques, les hydroxydes, carbonates, bicarbonates, hydrures et alcoolates de métaux alcalins et les hydroxydes, carbonates, hydrures et alcoolates de métaux alcalino-terreux. On peut citer comme exemples de telles bases des aminés primaires telles que la n-propylamine, la n-butylamine, l'aniline, la cyclohexylamine, la benzylamine et l'octylamine; des aminés secondaires telles que la diéthylamine, la morpholine, la Pyrrolidine et la pipéridine; des aminés tertiaires telles que la triéthylamine, la N-éthylpipéridine, la N-méthylmorpholine et le l,5-diazabicyclo-[4.3.0]-non-5-ène; des hydroxydes tels que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde d'ammonium et l'hydroxyde de baryum; des alcoolates tels que l'éthylate de sodium et l'éthylate de potassium; des hydrures tels que l'hydrure de calcium et l'hydrure de

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sodium; des carbonates tels que le carbonate de potassium et le carbonate de sodium; des bicarbonates tels que le bicarbonate de sodium et le bicarbonate de potassium; des sels de métaux alcalins d'acides gras à longue chaîne tels que le 2-êthylhexanoate de sodium.

Les sels préférés des composés de formules (I), (II) et (III) sont les sels de sodium, de potassium et de triéthylamine.

Comme précédemment indiqué, les composés de formule (I) où R1 représente un atome d'hydrogène ou un reste générateur d'ester facilement hydrolysable in vivo sont des agents antibactériens d'activité moyenne. On peut, pour mettre en évidence l'activité in vitro du composé de formule (I) où R1 représente un atome d'hydrogène, mesurer ses concentrations minimales inhibitrices (CMI) exprimées en microgrammes par millilitre vis-à-vis de divers micro-organismes. On utilise un des modes opératoires recommandés par 1'«International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing» (Ericcson et Sherris, «Acta Pathologica et Microbiologia Scandinav.», suppl. 217, sections A et B: 1-90 [1970]), dans lequel on utilise une gélose à l'infusion de cervelle et à l'infusion de cœur et un dispositif d'inoculation répétée. On dilue des tubes de culture d'une nuit au 1/100 et on dépose des inoculums standards (20 000-10 000 germes dans environ 0,002 ml à la surface d'une boîte contenant 20 ml de gélose à l'infusion de cervelle et à l'infusion de cœur). On utilise douze dilutions, la concentration initiale étant de 200 |xg/ml. Lorsqu'on lit les boîtes après 18 h à 37° C, on ne tient pas compte des colonies uniques. On considère que la sensibilité (CMI) du microorganisme étudié est la concentration minimale du composé capable de provoquer une inhibition complète du développement évaluée à l'œil nu. Les CMI du 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique vis-à-vis de divers micro-organismes figurent dans le tableau I.

Tableau I

Activité antibactérienne in vitro du 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique

Micro-organismes

CMI (ng/ml)

Staphylococcus aureus

100

Streptococcus faecalis

>200

Streptococcus pyogenes

100

Escherichia coli

50

Pseudomonas aeruginosa

200

Klebsiella pneumoniae

50

Proteus mirabilis

100

Proteus morgani

100

Salmonella typhimurium

50

Pasteurella multocida

50

Serratia marcescens

100

Enterobacter aerogenes

25

Enterobacter clocae

100

Citrobacter freundii

50

Providencia

100

Staphylococcus epidermis

200

Pseudomonas putida

>200

Hemophilus influenzae

> 50

Neisseria gonorrhoeae

0,312

Les composés de formule (I) où R1 représente un atome d'hydrogène ou un reste générateur d'ester facilement hydrolysable in vivo sont actifs in vivo comme agents antibactériens. Pour déterminer cette activité, on crée des infections expérimentales aiguës chez la souris par inoculation intrapéritonéale d'une culture standardisée du micro-organisme à étudier en suspension dans de la mucine gastrique de porc à 5%. On standardise la gravité de l'infection de telle sorte que les souris reçoivent une à dix fois la DL100 du microorganisme (la DLjoo est l'inoculum minimal du micro-organisme nécessaire pour tuer de façon régulière 100% des souris témoins infectées non traitées). On administre le composé étudié aux souris infectées en doses multiples. A la fin de l'essai, pour évaluer l'activité d'un composé, on compte le nombre de survivants parmi les animaux traités et on exprime l'activité du composé par le pourcentage d'animaux survivants.

L'activité antibactérienne in vitro du composé de formule (I) où R1 représente un atome d'hydrogène le rend utile comme antimicrobien industriel, par exemple pour le traitement des eaux, la lutte contre les boues, la conservation des peintures et des bois ainsi que pour l'application locale comme désinfectant. Dans le cas de l'application locale de ce composé, il est souvent pratique de mélanger l'ingrédient actif à un support non toxique tel qu'une huile végétale ou minérale ou une crème émolliente. De même, on peut le dissoudre ou le disperser dans des diluants ou solvants liquides tels que l'eau, les alcanols, les glycols ou leurs mélanges. Dans la plupart des cas, on peut utiliser des concentrations d'un ingrédient actif comprises entre environ 0,1 et environ 10% en poids par rapport à la totalité de la composition.

L'activité in vivo des composés de formule (I) où R1 représente un atome d'hydrogène ou un reste générateur d'ester facilement hydrolysable in vivo les rend utiles pour la lutte contre les infections bactériennes chez les mammifères, y compris l'homme, par administrations orale et parenterale. Ces composés sont utiles pour lutter chez l'homme contre des infections provoquées par les bactéries sensibles, en particulier les infections provoquées par les souches de Neisseria gonorrhoeae.

Pour l'emploi en thérapeutique d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels chez un mammifère, en particulier chez l'homme, on peut administrer le composé seul ou en mélange avec des supports ou diluants convenant en pharmacie. On peut effectuer l'administration par voie orale ou parentérale, c'est-à-dire intramusculaire, sous-cutanée ou intrapéritonéale. On choisit le support ou le diluant en fonction du mode d'administration prévu. Par exemple pour l'administration orale, on peut utiliser un composé antibactérien pénamique sous forme de comprimés, de capsules, de pastilles, de cachets, de poudres, de sirops, d'élixirs, de solutions et de suspensions aqueuses et similaires selon la pratique pharmaceutique habituelle. Le rapport de l'ingrédient actif au support varie selon la nature chimique, la solubilité et la stabilité des ingrédients actifs ainsi que la posologie envisagée. De façon générale, les compositions pharmaceutiques contenant un agent antibactérien de formule (I) peuvent contenir entre environ 20 et environ 95% de l'ingrédient actif. Dans le cas des comprimés pour l'administration orale, les supports que l'on utilise couramment sont le lactose, le citrate de sodium et les sels de l'acide phosphorique. On utilise couramment dans les comprimés divers désintégrants tels que l'amidon et des agents lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium et le talc. Pour l'administration orale sous forme de capsules, on peut utiliser des diluants tels que le lactose et des poly-éthylèneglycols de poids moléculaire élevé. Dans le cas de suspensions aqueuses pour l'administration orale, on combine l'ingrédient actif à des agents d'émulsification et de mise en suspension.

Si on le désire, on peut ajouter certains édulcorants et/ou arômes. Pour l'administration parentérale par voie intramusculaire, intrapéritonéale, sous-cutanée ou intraveineuse, on prépare généralement des solutions stériles d'un ingrédient actif dont on ajuste et tamponne le pH de façon appropriée. Pour l'administration intraveineuse, la concentration totale des matières dissoutes doit être telle que la préparation soit isotonique. Comme précédemment indiqué, on utilise les agents antibactériens de l'invention pour lutter chez l'homme contre les micro-organismes sensibles. Le médecin prescripteur déterminera en dernier recours la posologie appropriée à un sujet humain en tenant compte de l'âge, du poids et de la réponse du patient ainsi que de la nature et de la gravité des symptômes. On utilise normalement les composés de l'invention par voie orale à des doses journalières comprises dans la gamme d'environ 10 à environ 200 mg par kilogramme de poids corporel et, par voie parentérale, à des doses journalières comprises entre environ 10 et environ 400 mg par kilogramme de poids corporel. Ces valeurs ne sont qu'illustrati-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

634073

ves et, dans certains cas, il peut être nécessaire d'utiliser des posologies sortant des limites indiquées.

Cependant, comme précédemment indiqué, les composés de formule (I), où R1 représente un atome d'hydrogène ou un reste générateur d'ester facilement hydrolysable in vivo, sont des inhibi- 5 teurs puissants des ß-lactamases microbiennes et ils accroissent l'efficacité antibactérienne des antibiotiques de type ß-lactame (pénicillines et céphalosporines) contre de nombreux micro-organismes, en particulier ceux qui produisent une ß-lactamase. Pour évaluer l'accroissement de l'efficacité d'un antibiotique de type ß-lactame io provoqué par ces composés de formule (I), on elfectue des expériences dans lesquelles on mesure la CMI d'un antibiotique donné seul et d'un composé de formule (I) seul. On compare ces CMI aux CMI obtenues avec une combinaison de l'antibiotique et du composé de formule (I). Lorsque l'activité antibactérienne de la combinaison est is nettement supérieure à celle que laissent prévoir les activités des composés individuels, on considère que l'activité est accrue. Pour mesurer les CMI des combinaisons, on opère selon le procédé décrit par Barry et Sabath dans «Manual of Clinical Microbiology», édité par Lenette, Spaulding et Truant, 2e éd., 1974, American Society for 20 Microbiology.

Tableau II

Effet du 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique (1,1-dioxyde AP) sur l'activité antibactérienne de l'ampicilline

Micro-organismes

Nombre de souches

CMI type de l'ampicilline seule

CMI type du 1,1-dioxyde AP seul

CMI types de l'ampicilline et du 1,1-dioxyde AP en combinaison ampicilline

1,1-dioxyde AP

Staphylococcus aureus

19

200

200

1,56

3,12

Haemophilus influenzae

26

200

>200

0,78

3,12

Klebsiella pneumoniae

18

>400

50

6,25

6,25

Bacteroides fragilis

15

50

50

1,56

0,78

Tableau III

Effet du 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique (1,1-dioxyde AP) sur l'activité antibactérienne de la pénicilline G

Micro-organismes

Nombre de souches

CMI type de la pénicilline G seule

CMI type du 1,1-dioxyde AP seul

CMI types de la pénicilline G et du 1,1-dioxyde AP en combinaison pénicilline G

1,1-dioxyde AP

Staphylococcus aureus

20

200

200

3,12

6,25

Haemophilus influenzae

25

50

100

0,78

1,56

Klebsiella pneumoniae

24

400

50

25

12,5

Bacteroides fragilis

15

25

50

1,56

0,39

Tableau IV

Effet du 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique (1,1-dioxyde AP) sur l'activité antibactérienne de la carbénicilline

Micro-organismes

Nombre de souches

CMI type de la carbénicilline seule

CMI type du 1,1-dioxyde AP seul

CMI types de la carbénicilline et du 1,1-dioxyde AP en combinaison carbénicilline

1,1-dioxyde AP

Staphylococcus aureus

20

12,5

200

6,25

6,25

Haemophilus influenzae

25

6,25

100

0,39

0,78

Klebsiella pneumoniae

16

>400

50

50

6,25

Bacteroides fragilis

15

50

50

3,12

0,78

Les résultats expérimentaux montrent que le 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique accroît l'activité de l'ampicilline comme indiqué dans le tableau II. Le tableau II montre que, vis-à-vis de 19 souches résistant à l'ampicilline de Staphylococcus aureus, la CMI type de l'ampicilline et du 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique est de 200 ng/ml. Cependant, les CMI de l'ampicilline et du 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique en combinaison sont respectivement de 1,56 et 3,12 ng/ml. En d'autres termes, alors que l'ampicilline seule a une CMI type de 200 |ig/ml vis-à-vis des 19 souches de Staphylococcus aureus, sa CMI type est réduite à 1,56 ng/ml en présence de 3,12 ng/ml de 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique. On trouvera également dans le tableau II l'accroissement de l'efficacité antibactérienne de l'ampicilline vis-à-vis de 26 souches <£ Haemophilus influenzae résistant à l'ampicilline, 18 souches de Klebsiella pneumoniae résistant à l'ampicilline et 15 souches du germe anaérobie Bacteroidesfragilis. Les tableaux III, IV et V montrent l'accroissement de l'activité antibactérienne de la benzylpénicilline (pénicilline G), de la carbénicilline (a-carboxybenzylpénicilline) et de la céfazo-line vis-à-vis des souches de S. aureus, H. influenzae, K. pneumoniae et Bacteroides fragilis.

634073

Tableau V

Effet du 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique (1,1-dioxyde AP) sur l'activité antibactérienne de la céfazoline

Micro-organismes

Nombre de souches

CMI type de la céfazoline seule

CMI type du 1,1-dioxyde AP seul

CMI types de la céfazoline et du 1,1-dioxyde AP en combinaison céfazoline

1,1-dioxyde AP

Staphylococcus aureus

20

0,78

200

0,2

25

Haemophilus influenzae

25

25

200

3,12

0,20

Klebsiella pneumoniae

3

100

50

6,25

25

Bacteroides fragilis

15

200

50

6,25

6,25

Les composés de formule (I), où R1 représente un atome d'hydrogène ou un reste générateur d'ester facilement hydrolysable in vivo, accroissent l'efficacité antibactérienne in vivo des antibiotiques de type ß-lactame. Ils abaissent la quantité d'antibiotique nécessaire pour protéger les souris contre un inoculum — qui serait, sinon, mortel — de certaines bactéries productrices de ß-lactamases.

La capacité que présentent les composés de formule (I), où R1 représente un atome d'hydrogène ou un reste générateur d'ester facilement hydrolysable in vivo, d'accroître l'efficacité d'un antibiotique de type ß-lactame vis-à-vis des bactéries productrices de ß-lactamase les rend particulièrement utiles pour la coadministration avec des antibiotiques de type ß-lactame dans le traitement d'infections bactériennes des mammifères et en particulier de l'homme.

Pour traiter une infection bactérienne, on peut mélanger le composé de formule (I) à l'antibiotique de type ß-lactame et administrer les deux agents thérapeutiques simultanément. Sinon, on peut administrer le composé de formule (I) sous la forme d'un agent séparé lors du traitement par un antibiotique de type ß-lactame. Dans certains cas, il peut être avantageux d'administrer préalablement au sujet le composé de formule (I) avant de débuter le traitement avec un antibiotique de type ß-lactame.

Lorsqu'on administre le 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique ou d'un de ses esters facilement hydrolysables in vivo pour accroître l'efficacité d'un antibiotique de type ß-lactame, on l'administre de préférence dans des compositions contenant des supports ou diluants pharmaceutiques classiques. On peut utiliser les procédés de préparation précédemment indiqués pour l'emploi d'un 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique ou d'un de ses esters facilement hydrolysables in vivo comme agent antibactérien unique pour effectuer la coadministration avec un autre antibiotique de type ß-lactame. Une composition pharmaceutique constituée d'un support convenant en pharmacie d'un antibiotique de type ß-lactame et de 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique ou d'un de ses esters facilement hydrolysables contient normalement environ 5 à environ 80% en poids du support convenant en pharmacie.

Lorsqu'on utilise le 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique ou d'un de ses esters facilement hydrolysables in vivo en combinaison avec un autre antibiotique de type ß-lactame, on peut administrer la sulfone par voie orale ou parentérale, c'est-à-dire intramusculaire, sous-cutanée ou intrapéritonéale. Bien que le médecin prescripteur décide en dernier ressort de la posologie à utiliser chez un sujet humain, le rapport des doses journalières du 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique ou d'un de ses esters et de l'antibiotique de type ß-lactame est normalement compris dans les gammes d'environ 1:3 à 3:1. De plus, lorsqu'on utilise le 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique ou l'un de ses esters facilement hydrolysables in vivo en combinaison avec un autre antibiotique de type ß-lactame, la dose journalière d'administration par voie orale de chaque composant est normalement comprise dans la gamme d'environ 10 à environ 200 mg par kilo de poids corporel et la dose journalière d'administration parentérale de chaque composant est normalement comprise dans la gamme d'environ 10 à environ 400 mg par kilo de poids corporel. Ces valeurs sont purement illustratives et, dans certains cas, il peut être nécessaire d'utiliser des doses sortant des limites indiquées.

Des antibiotiques typiques de type ß-lactame, avec lesquels on 15 peut coadministrer le 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique et ses esters facilement hydrolysables in vivo sont:

l'acide 6-(2-phénylacétamido)pénicillanique,

l'acide 6-(2-phénoxyacétamido)pénicillanique,

20 l'acide 6-(2-phénylpropionamido)pênicillanique,

l'acide 6-(D-2-amino-2-phénylacétamido)pénicillanique,

l'acide 6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphényl]acétamido)pénicillanique, l'acide 6-(D-2-amino-2-[l ,4-cyclohexadiényl)acétamido)-pénicillanique,

25 l'acide 6-(l-aminocyclohexanecarboxamido)pénicillanique,

l'acide 6-(2-carboxy-2-phénylacétamido)pénicillanique,

l'acide 6-(2-carboxy-2-[3-thiényl]acétamido)pénicillanique,

l'acide 6-(D-2-[4-éthylpipérazine-2,3-dione-l-carboxamido]-2-phénylacétamido)pénicillanique,

30 l'acide 6-(D-2-[4-hydroxy-l,5-naphtyridine-3-carboxamido]-2-phénylacétamido)pénicillanique,

l'acide 6-(D-2-sulfo-2-phénylacétamido)pénicillanique,

l'acide 6-(D-2-sulfamino-2-phénylacétamido)pénicillanique,

l'acide 6-(D-2-[imidazolidine-2-one-1 -carboxamido]-2-phényl-35 acétamido)pénicillanique,

l'acide 6-(D-[3-méthylsulfonylimidazolidine-2-one-l-carboxamido]-

2-phénylacétamido)pénicillanique,

l'acide 6-([hexahydro-1 H-azépine-1 -yl]méthylène-amino)-

pénicillanique,

40 le 6-(2-phénylacétamido)pénicillanate d'acétoxyméthyle,

le 6-(D-2-amino-2-phénylacétamido)pénicillanate d'acétoxyméthyle,

le6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphényl]acétamido)pénicillanate d'acétoxyméthyle,

le 6-(2-phénylacétamido)pénicillanate de pivaloyloxyméthyle, 45 le 6-(D-2-amino-2-phénylacétamido)pénicillanate de pivaloyloxyméthyle,

le 6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphényl]acétamido)pénicillanate de pivaloyloxyméthyle,

le 6-(2-phênylacétamido)pénicillanate de l-(éthoxycarbonyloxy)-50 éthyle,

le 6-(D-2-amino-2-phénylacétamido)pénicillanate de l-(éthoxy-carbonyloxy)éthyle,

le 6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphényl]acétamido)pénicillanate de 1-(éthoxycarbonyloxy)éthyle,

ss le 6-(2-phénylacétamido)pénicillanate de 3-phtalidyle, le 6-(D-2-amino-2-phênylacétamido)pénicillanate de 3-phtalidyle, le 6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphényl]acétamido)pénicillanate de 3-phtalidyle,

l'acide 6-(2-phénoxycarbonyl-2-phénylacétamido)pénicillanique, 60 l'acide 6-(2-tolyloxycarbonyl-2-phénylacétamido)pénicillanique, l'acide 6-(2-[5-indanyloxycarbonyl]-2-phénylacétamido)-pénicillanique,

l'acide 6-(2-phénoxycarbonyl-2-[3-thiényl]acétamido)pénicillanique, l'acide 6-(2-tolyloxycarbonyl-2-[3-thiényl]acétamido)pénicillanique, 6S l'acide 6-(2-[5-indanyloxycarbonyl]-2-[3-thiényl]acétamido)-pénicillanique,

l'acide 6-(2,2-diméthyl-5-oxo-4-phényl-l-imidazolidinyl)-pénicillanique,

9

634 073

l'acide 7-(2-[2-thiényl]acétamido)céphalosporanique,

l'acide 7-(2-[l-tétrazolyl]acétamido-3-(2-[5-méthyl-l,3,4-thia-diazolyl]thiométhyl)-3-désacétoxyméthylcéphalosporanique,

l'acide 7-(D-2-amino-2-phénylacétamido)désacétoxycéphalosporani-que,

l'acide 7-a-méthoxy-7-(2-[2-thiényl]acétamido)-3-carbamoyloxy-

méthyl-3-désacétoxymêthylcéphalosporanique,

l'acide 7-(2-cyanacétamido)céphalosporanique,

l'acide 7-(D-2-hydroxy-2-phénylacétamido)-3-(5-[l-méthyltétra-

zolyl]thiométhyl)-3-désacétoxyméthylcéphalosporanique,

l'acide 7-(2-[4-pyridylthio]acétamido)céphalosporanique,

l'acide 7-(D-2-amino-2-[l ,4-cyclohexadiényl]acétamido)céphalo-

sporanique,

l'acide 7-(D-2-amino-2-phénylacétamido)céphalosporanique, et leurs sels convenant en pharmacie.

Comme cela est évident pour l'homme de l'art, certains des composés de type ß-lactame sont efficaces lorsqu'on les administre par voie orale ou parentérale, tandis que d'autres ne sont efficaces que lorsqu'on les administre par voie parentérale. Lorsqu'on utilise le 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique ou d'un de ses esters facilement hydrolysables in vivo simultanément (c'est-à-dire en mélange) avec un antibiotique de type ß-lactame efficace uniquement par administration parentérale, on doit utiliser une combinaison convenant à l'administration parentérale. Lorsqu'on utilise le 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique ou d'un de ses esters simultanément (en mélange) avec un antibiotique de type ß-lactame qui est efficace par voie orale ou parentérale, on peut préparer des combinaisons convenant à l'administration orale ou à l'administration parentérale.

De plus, on peut administrer les préparations du 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique ou de ses esters par voie orale et administrer en même temps par voie parentérale un autre antibiotique de type ß-lactame; on peut également administrer les préparations du 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique ou d'un de ses esters par voie parentérale en administrant en même temps par voie orale un autre antibiotique de type ß-lactame.

L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants. Les spectres infrarouges (IR) sont déterminés avec des pastilles de bromure de potassium (KBr) ou en dispersion dans le Nujol, et les bandes d'absorption utiles au diagnostic sont exprimées en nombre d'ondes (cm- ')• On mesure les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) à 60 MHz à partir de solutions dans le deutéro-chloroforme (CDC13), le perdeutérodiméthylsulfoxyde (DMSO-d6) ou l'oxyde de deutérium (D20) et les positions des pics sont exprimées en parties par million (ppm) par rapport au tétraméthyl-silane ou 2,2-diméthyl-2-silapentane-5-sulfonate de sodium. On utilise les abréviations suivantes pour caractériser les pics: s, singulet; d, doublet; t, triplet; q, quadruplet; m, multiplet.

Exemple 1:

1,1-Dioxyde de l'acide pénicillanique

A une solution de 6,51 g (41 mmol) de permanganate de potassium dans 130 ml d'eau et 4,95 ml d'acide acétique cristallisable refroidi à environ 5°C, on ajoute une solution froide (environ 5°C) de 4,58 g (21 mmol) du sel de sodium de l'acide pénicillanique dans 50 ml d'eau. On agite le mélange à environ 5°C pendant 20 min, puis on retire le bain réfrigérant. On ajoute du bisulfite de sodium solide jusqu'à ce que la couleur du permanganate de potassium ait disparu et on filtre le mélange. On ajoute au filtrat aqueux la moitié de son volume d'une solution saturée de chlorure de sodium, puis on ajuste le pH à 1,7. On extrait la solution acide avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits, puis on les évapore sous vide pour obtenir 3,47 g du produit désiré. On sature la liqueur mère aqueuse avec du chlorure de sodium et on extrait par l'acétate d'éthyle. On sèche la solution dans l'acétate d'éthyle et on évapore sous vide pour obtenir 0,28 g complémentaire de produit. Le rendement total est donc de 3,75 g (rendement 78%). Le spectre de RMN (DMSO-d6) du produit présente des absorptions à 1,40 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 3,13 (dd, 1H,

Ji = 16 Hz, J2 = 2 Hz), 3,63 (dd, IH, J, = 16 Hz, J2=4 Hz), 4,22 (s, 1H) et 5,03 (dd, 1H, Jx =4 Hz, J2=2 Hz) ppm.

Exemple 2:

1,1-Dioxyde de pénicillanate de benzyle

A une solution agitée de 6,85 g (24 mmol) de pénicillanate de benzyle dans 75 ml de chloroforme dépourvu d'éthanol, on ajoute sous azote au bain-marie glacé, en deux portions à plusieurs minutes d'intervalle, 4,78 g d'acide 3-chloroperbenzoïque pur à 85%. On continue l'agitation pendant 30 min au bain-marie glacé, puis pendant 45 min sans refroidir par l'extérieur. On lave le mélange réactionnel avec un alcali aqueux (pH 8,5), puis du chlorure de sodium saturé et on sèche et on évapore sous vide pour obtenir 7,05 g de résidu. L'examen de ce résidu montre qu'il est constitué d'un mélange de 5,5:1 de 1-oxyde de pénicillanate de benzyle et de 1,1-dioxyde de pénicillanate de benzyle.

A une solution agitée de 4,85 g du mélange de 5,5:1 de sulfoxyde/sulfone ci-dessus dans 50 ml de chloroforme dépourvu d'éthanol, on ajoute sous azote à la température ordinaire 3,2 g d'acide 3-chloroperbenzoïque pur à 85%. On agite le mélange réactionnel pendant 2,5 h, puis on le dilue avec de l'acétate d'éthyle. On ajoute le mélange obtenu à de l'eau à pH 8,0, puis on sépare deux couches. On lave la phase organique avec de l'eau à pH 8,0, puis du chlorure de sodium saturé et on sèche sur sulfate de sodium. On évapore le solvant sous vide pour obtenir 3,59 g du composé désiré. Le spectre de RMN du produit (dans le CDC13) présente des absorptions à 1,28 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 4,37 (s, 1H), 4,55 (m, 1H), 5,18 (q, 2H, J= 12 Hz) et 7,35 (s, 5H) ppm.

Exemple 3:

1,1-Dioxyde de l'acide pénicillanique

A une solution agitée de 8,27 g de 1,1-dioxyde de pénicillanate de benzyle dans un mélange de 40 ml de méthanol et 10 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute lentement 10 ml d'eau, puis 12 g de carbonate de calcium palladié à 5%. On agite le mélange sous atmosphère d'hydrogène à 3,6 bar pendant 40 min et on filtre sur Supercel (terre de diatomées). On lave le gâteau de filtrat avec du méthanol, puis du méthanol aqueux et on ajoute les liquides de lavage au filtrat. On évapore la solution combinée sous vide pour éliminer la majeure partie des solvants organiques, puis on soumet le résidu à un partage en l'acétate d'éthyle et l'eau à un pH de 2,8. On sépare la phase de l'acétate d'éthyle et on soumet la phase aqueuse à une nouvelle extraction par l'acétate d'éthyle. On lave les solutions d'acétate d'éthyle combinées avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. On met le résidu en suspension dans un mélange 1:2 d'acétate d'éthyle et d'éther pour obtenir 2,37 g du produit désiré ayant un point de fusion de 148-151°C. On évapore le mélange d'acétate d'éthyle et d'éther pour obtenir 2,17 g complémentaires de produit.

Exemple 4:

1,1-Dioxyde de pénicillanate de pivaloyloxyméthyle

A 0,615 g (2,41 mmol) de 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique dans 2 ml de N,N-diméthylformamide, on ajoute 0,215 g (2,50 mmol) de diisopropyléthylamine, puis 0,365 ml de pivalate de chloro-méthyle. On agite le mélange de réaction à température ordinaire pendant 24 h, puis on le dilue par l'acétate d'éthyle et l'eau. On sépare la phase d'acétate d'éthyle et on lave trois fois à l'eau et une fois avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la solution d'acétate d'éthyle avec du sulfate de sodium anhydre et on évapore sous vide pour obtenir 0,700 g du produit désiré sous la forme d'un solide, P.F. 103-4° C. Le spectre de RMN du produit (dans le CDC13) présente des absorptions à 1,27 (s, 9H), 1,47 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 4,47 (s, 1H), 4,70 (m, 1H), 5,73 (d, 1H, J = 6,0 Hz) et 5,98 (d, 1 H, J = 6,0 Hz).

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Exemple 5:

On reprend le mode opératoire de l'exemple 4, étant donné qu'on remplace le chlorure de pivaloyloxyméthyle par une quantité équi-molaire de chlorure d'acétoxyméthyle, de chlorure de propionyloxy-méthyle ou de chlorure d'hexanoyloxyméthyle pour obtenir respectivement le 1,1-dioxyde du pénicillanate d'acétoxyméthyle, le 1,1-dioxyde du pénicillanate de propionyloxyméthyle et le 1,1-dioxyde du pénicillanate d'hexanoyloxyméthyle.

Exemple 6:

1,1-Dioxyde de pénicillanate de 3-phtalidyle

A 0,783 g (3,36 mmol) de 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique dans 5 ml de N,N-diméthylformamide, on ajoute 0,47 ml de triéthylamine, puis 0,715 g de 3-bromophtalide. On agite le mélange réactionnel pendant 2 h à la température ordinaire, puis on dilue avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On porte le pH de la phase aqueuse à 7,0 et on sépare les phases. On lave successivement la phase d'acétate d'éthyle avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium et on sèche sur du sulfate de sodium. On évapore la solution d'acétate d'éthyle sous vide pour obtenir le produit désiré sous la forme d'une mousse blanche. Le spectre de RMN du produit (dans le CDC13) présente des absorptions à 1,47 (s, 6H), 3,43 (m, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,62 (m, 1H), 7,40 et 7,47 (2s, 1H) et 7,73 (m, 4H) ppm.

Lorsqu'on reprend le mode opératoire ci-dessus, en remplaçant le 3-bromophtalide par la 4-bromocrotonolactone et la 4-bromo-y-butyrolactone, on obtient respectivement le 1,1-dioxyde de pénicillanate de 4-crotonolactonyle et le 1,1-dioxyde de pénicillanate de y-butyrolactone-4-yle.

Exemple 7:

1,1-Dioxyde de pénicillanate de l-( èthoxycarbonyloxy )êthyle

On agite à la température ordinaire pendant 6 d un mélange de 0,654 g de 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique, 0,42 ml de triéthylamine, 0,412 g de carbonate de 1-chloroéthyle et d'éthyle, 0,300 g de bromure de sodium et 3 ml de N,N-diméthylformamide. On dilue ensuite avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau, puis on ajuste le pH à 8,5. On sépare la phase d'acétate d'éthyle, on lave trois fois à l'eau et une fois avec du chlorure de sodium saturé et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On chasse l'acétate d'éthyle par évaporation sous vide pour obtenir 0,390 g du produit désiré sous la forme d'une huile.

On combine le produit ci-dessus avec une quantité approximativement égale d'une même matière obtenue dans une expérience semblable. On dissout le produit combiné dans du chloroforme et on ajoute 1 ml de pyridine. On agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit et on chasse le chloroforme par évaporation sous vide. On soumet le résidu à un partage entre l'acétate d'éthyle et l'eau à pH 8. On évapore sous vide la phase d'acétate d'éthyle séparée et séchée pour obtenir 150 mg du produit désiré (rendement environ 7%). Le spectre IR (film) du produit présente des absorptions à 1805 et 1763 cm-1. Le spectre de RMN (CDC13) présente des absorptions à: 1,43 (m, 12H), 3,47 (m, 2H), 3,9 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 4,37 (m, 1H), 4,63 (m, 1H) et 6,77 (m, 1H) ppm.

Exemple 8:

On reprend le mode opératoire de l'exemple 7, sauf qu'on remplace le carbonate de 1-chloroéthyle et d'éthyle par une quantité équimolaire du carbonate de 1-chloroalkyle et d'alkyle, de chlorure de l-(alcanoyloxy)éthyle ou de chlorure de 1 -méthyle-l-(alcanoyl-oxy)éthyle appropriés, pour obtenir les composés suivants: 1,1-dioxyde de pénicillanate de méthoxycarbonyloxyméthyle, 1,1-dioxyde de pénicillanate d'éthoxycarbonyloxyméthyle, 1,1-dioxyde de pénicillanate d'isobutoxycarbonyloxyméthyle, 1,1-dioxyde de pénicillanate de l-(méthoxycarbonyloxy)éthyle, 1,1-dioxyde de pénicillanate de l-(butoxycarbonyloxy)éthyle, 1,1-dioxyde de pénicillanate de l-(acétoxy)éthyle,

1,1-dioxyde de pénicillanate de l-(butyryloxy)éthyle,

1,1-dioxyde de pénicillanate de l-(pivaloyloxy)éthyle,

1,1-dioxyde de pénicillanate de l-(hexanoyloxy)éthyle,

1,1-dioxyde de pénicillanate de l-méthyl-l-(acétoxy)éthyle, et 1,1-dioxyde de pénicillanate de l-méthyl-l-(isobutyryloxy)éthyle.

Exemple 9:

On reprend le mode opératoire de l'exemple 4, sauf qu'on remplace le pivalate de chloromêthyle par une quantité équimolaire de bromure de benzyle ou de bromure de 4-nitrobenzyle pour obtenir respectivement le 1,1 -dioxyde de pénicillanate de benzyle et le 1,1 -dioxyde de pénicillanate de 4-nitrobenzyle.

Exemple 10:

1 a-Oxyde de l'acide pénicillanique

A 1,4 g de carbonate de calcium palladié à 5% préalablement hydrogéné dans 50 ml d'eau, on ajoute une solution de 1,39 g de 1 a-oxyde de 6,6-dibromopénicillanate de benzyle dans 50 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange sous une atmosphère d'azote à une pression d'environ 3,1 bar à 25° C pendant 1 h, puis on filtre. On évapore le filtrat sous vide pour éliminer la majeure partie du tétrahydrofuranne, puis on extrait la phase aqueuse par l'éther. On évapore les extraits éthérés sous vide pour obtenir 0,5 g d'un produit qui apparaît être constitué essentiellement de 1 a-oxyde de pénicillanate de benzyle.

On combine le 1 a-oxyde de pénicillanate de benzyle ci-dessus avec 2,0 g additionnels de 1 a-oxyde de 6,6-dibromopénicillanate de benzyle et on dissout dans 50 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute la solution à 4,0 g de carbonate de calcium palladié à 5% dans 50 ml d'eau et on agite le mélange obtenu sous une atmosphère d'hydrogène à environ 3,1 bar et à 25° C pendant une nuit. On filtre le mélange et on extrait le filtrat par l'éther. On évapore les extraits sous vide et on purifie le résidu par Chromatographie sur gel de silice en éluant avec le chloroforme. On obtient 0,50 g de matière.

On hydrogène cette matière à environ 3,1 bar à 25° C dans un mélange 1:1 d'eau et de méthanol avec 0,50 g de carbonate de calcium palladié à 5% pendant 2 h. On ajoute alors 0,50 g additionnel de carbonate de calcium palladié à 5% et on poursuit l'hydrogénation à 3,1 bar et à 25° C pendant une nuit. On filtre le mélange de réaction, on extrait par l'éther et on rejette les extraits. On ajuste le pH de la phase aqueuse résiduelle à 1,5, puis on extrait par l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits dans l'acétate d'éthyle sur du sulfate de sodium, puis on évapore sous vide pour obtenir 0,14 g du 1 a-oxyde de l'acide pénicillanique. Le spectre de RMN (CDCl3/DMSO-d6) présente des absorptions à 1,4 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 4,3 (s, 1H) et 4,54 (m, 1H) ppm. Le spectre infrarouge du produit (disque de KBr) présente des absorptions à 1795 et 1745 cm-1.

Exemple 11:

1 a-Oxyde de l'acide pénicillanique

A 1,0 g de carbonate de calcium palladié à 5%, préalablement hydrogéné dans 30 ml d'eau, on ajoute une solution de 1,0 g de 1 a-oxyde de l'acide 6,6-dibromopénicillanique. On agite le mélange sous atmosphère d'hydrogène à environ 3,1 bar et à 25°C pendant 1 h. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide pour éliminer le méthanol. On dilue la phase aqueuse résiduelle avec un volume égal d'eau, on ajuste à pH 7 et on lave à l'éther. On acidifie la phase aqueuse à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits dans l'acétate d'éthyle sur sulfate de sodium et on évapore sous vide pour obtenir le 1 a-oxyde de l'acide pénicillanique.

Exemple 12:

1 ß-Oxyde de l'acide pénicillanique

A une solution agitée de 2,65 g (12,7 mmol) d'acide pénicillanique dans du chloroforme à 0°C, on ajoute 2,58 g d'acide 3-chloro-perbenzoïque pur à 85%. Après 1 h, on filtre le mélange réactionnel et on évapore le filtrat sous vide. On dissout le résidu dans une petite

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quantité de chloroforme. On concentre lentement la solution jusqu'à ce qu'un précipité commence à apparaître. A ce moment, on arrête l'évaporation et on dilue le mélange par l'éther. On sépare le précipité par filtration, on lave à l'éther et on sèche pour obtenir 0,615 g de 1 ß-oxyde de l'acide pénicillanique de P.F. 140-3°C. Le spectre IR du produit (solution dans le CHC13) présente des absorptions à 1775 et 1720 cm-1. Le spectre de RMN (CDCl3/DMSO-d6) présente des absorptions à 1,35 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 4,50 (s, 1H) et 5,05 (m, 1H) ppm. Le spectre de RMN montre que le produit est pur à environ 90%.

L'examen de la liqueur mère constituée de chloroforme et d'éther montre qu'elle renferme une quantité complémentaire de 1 ß-oxyde d'acide pénicillanique et également une certaine quantité de 1 a-oxyde de l'acide pénicillanique.

Exemple 13:

On estérifie le 1 a-oxyde de l'acide pénicillanique ou le 1 ß-oxyde de l'acide pénicillanique avec le chlorure d'alcanoyloxy approprié selon l'exemple 5, pour obtenir les composés suivants:

1 a-oxyde de pénicillanate d'acétoxyméthyle,

1 a-oxyde de pénicillanate de propionyloxyméthyle,

1 a-oxyde de pénicillanate de pivaloyloxyméthyle,

1 ß-oxyde de pénicillanate d'acétoxyméthyle,

1 ß-oxyde de pénicillanate de propionyloxyméthyle, et 1 ß-oxyde de pénicillanate de pivaloyloxyméthyle.

Exemple 14:

On fait réagir le 1 a-oxyde de l'acide pénicillanique ou le 1 ß-oxyde de l'acide pénicillanique avec le 3-bromophtalide, la 4-bromo-crotonolactone ou la 4-bromo-y-butyrolactone pour obtenir les composés suivants:

1 a-oxyde de pénicillanate de 3-phtalidyle,

1 a-oxyde de pénicillanate de 4-crotonolactonyle,

1 a-oxyde de pénicillanate de y-butyrolactone-4-yle,

1 ß-oxyde de pénicillanate de 3-phtalidyle,

1 ß-oxyde de pénicillanate de 4-crotonolactonyle, et 1 ß-oxyde de pénicillanate de y-butyrolactone-4-yle.

Exemple 15:

On fait réagir le 1 a-oxyde de l'acide pénicillanique ou le 1 ß-oxyde de l'acide pénicillanique avec le carbonate de 1-chloroalkyle et d'alkyle ou le chlorure de l-(alcanoyloxy)éthyle approprié selon le mode opératoire de l'exemple 7, pour obtenir les composés suivants: 1 a-oxyde de pénicillanate de l-(éthoxycarbonyloxy)éthyle,

1 a-oxyde de pénicillanate de méthoxycarbonyloxyméthyle,

1 a-oxyde de pénicillanate d'éthoxycarbonyloxyméthyle,

1 a-oxyde de pénicillanate d'isobutoxycarbonyloxyméthyle,

1 a-oxyde de pénicillanate de l-(méthoxycarbonyloxy)éthyle, 1 a-oxyde de pénicillanate de l-(butoxycarbonyloxy)éthyle,

1 a-oxyde de pénicillanate de l-(acétoxy)éthyle,

1 a-oxyde de pénicillanate de l-(butyryloxy)éthyle,

1 a-oxyde de pénicillanate de l-(pivaloyloxy)éthyle,

1 ß-oxyde de pénicillanate de l-(éthoxycarbonyloxy)éthyle,

1 ß-oxyde de pénicillanate de méthoxycarbonyloxyméthyle,

1 ß-oxyde de pénicillanate d'éthoxycarbonyloxyméthyle,

1 ß-oxyde de pénicillanate d'isobutoxycarbonyloxyméthyle,

1 ß-oxyde de pénicillanate de l-(méthoxycarbonyloxy)éthyle, 1 ß-oxyde de pénicillanate de l-(butoxycarbonyloxy)éthyle,

1 ß-oxyde de pénicillanate de l-(acétoxy)éthyle,

1 ß-oxyde de pénicillanate de l-(butyryloxy)éthyle, et 1 ß-oxyde de pénicillanate de l-(pivaloyloxy)éthyle.

Exemple 16:

On fait réagir le 1 a-oxyde de l'acide pénicillanique et le 1 ß-oxyde de l'acide pénicillanique avec le bromure de benzyle selon le mode opératoire de l'exemple 4 et on obtient respectivement le 1 a-oxyde de pénicillanate de benzyle et le 1 ß-oxyde de pénicillanate de benzyle.

De façon semblable, on fait réagir le 1 a-oxyde de l'acide pénicillanique et le 1 ß-oxyde de l'acide pénicillanique avec le bromure de 4-nitrobenzyle selon le mode opératoire de l'exemple 4 pour obtenir respectivement le 1 a-oxyde de pénicillanate de 4-nitrobenzyle et le 1 ß-oxyde de pénicillanate de 4-nitrobenzyle.

Exemple 17:

1,1-Dioxyde de l'acide pénicillanique

A 2,17 g (10 mmol) de 1 a-oxyde de l'acide pénicillanique dans 30 ml de chloroforme sans éthanol (environ 0°C) on ajoute 1,73 g (10 mmol) d'acide 3-chloroperbenzoïque. On agite le mélange pendant 1 h à environ 0°C, puis pendant encore 24 h à 25° C. On évapore le mélange réactionnel filtré sous vide pour obtenir le 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique.

Exemple 18:

On reprend le mode opératoire de l'exemple 17, sauf qu'on remplace le 1 a-oxyde de l'acide pénicillanique par:

le 1 ß-oxyde de l'acide pénicillanique,

le 1 a-oxyde de pénicillanate d'acétoxyméthyle,

le 1 a-oxyde de pénicillanate de propionyloxyméthyle,

le 1 a-oxyde de pénicillanate de pivaloyloxyméthyle,

le 1 ß-oxyde de pénicillanate d'acétoxyméthyle,

le 1 ß-oxyde de pénicillanate de propionyloxyméthyle,

le 1 ß-oxyde de pénicillanate de pivaloyloxyméthyle,

le 1 a-oxyde de pénicillanate de 3-phtalidyle,

le 1 ß-oxyde de pénicillanate de 3-phtalidyle,

le 1 a-oxyde de pénicillanate de l-(éthoxycarbonyloxy)éthyle,

le 1 a-oxyde de pénicillanate de méthoxycarbonyloxyméthyle,

le 1 a-oxyde de pénicillanate d'éthoxycarbonyloxyméthyle,

le 1 a-oxyde de pénicillanate d'isobutoxycarbonyloxyméthyle,

le 1 a-oxyde de pénicillanate de l-(méthoxycarbonyloxy)éthyle,

le 1 a-oxyde de pénicillanate de l-(butoxycarbonyloxy)éthyle,

le 1 a-oxyde de pénicillanate de l-(acétoxy)éthyle,

le 1 a-oxyde de pénicillanate de l-(butyryloxy)éthyle,

le 1 a-oxyde de pénicillanate de l-(pivaloyloxy)éthyle,

le 1 ß-oxyde de pénicillanate de l-(éthoxycarbonyloxy)éthyle,

le 1 ß-oxyde de pénicillanate de méthoxycarbonyloxyméthyle,

le 1 ß-oxyde de pénicillanate d'éthoxycarbonyloxyméthyle,

le 1 ß-oxyde de pénicillanate d'isobutoxycarbonyloxyméthyle,

le 1 ß-oxyde de pénicillanate de l-(méthoxycarbonyloxy)éthyle,

le 1 ß-oxyde de pénicillanate de l-(butoxycarbonyloxy)éthyle,

le 1 ß-oxyde de pénicillanate de l-(acétoxy)éthyle,

le 1 ß-oxyde de pénicillanate de l-(butyryloxy)éthyle, et le 1 ß-oxyde de pénicillanate de l-(pivaloyloxy)éthyle.

On obtient respectivement:

le 1,1 -dioxyde de l'acide pénicillanique,

le 1,1-dioxyde de pénicillanate d'acétoxyméthyle,

le 1,1-dioxyde de pénicillanate de propionyloxyméthyle, le 1,1-dioxyde de pénicillanate de pivaloyloxyméthyle,

le 1,1-dioxyde de pénicillanate d'acétoxyméthyle,

le 1,1-dioxyde de pénicillanate de propionyloxyméthyle, le 1,1-dioxyde de pénicillanate de pivaloyloxyméthyle,

le 1,1-dioxyde de pénicillanate de 3-phtalidyle,

le 1,1-dioxyde de pénicillanate de 3-phtalidyle,

le 1,1-dioxyde de pénicillanate de l-(éthoxycarbonyloxy)éthyle, le 1,1-dioxyde de pénicillanate de méthoxycarbonyloxyméthyle, le 1,1-dioxyde de pénicillanate d'éthoxycarbonyloxyméthyle, le 1,1-dioxyde de pénicillanate d'isobutoxycarbonyloxyméthyle, le 1,1-dioxyde de pénicillanate de l-(méthoxycarbonyloxy)éthyle, le 1,1-dioxyde de pénicillanate de l-(butoxycarbonyloxy)éthyle, le 1,1-dioxyde de pénicillanate de l-(acétoxy)éthyle,

le 1,1-dioxyde de pénicillanate de l-(butyryloxy)éthyle, le 1,1-dioxyde de pénicillanate de l-(pivaloyloxy)éthyle, le 1,1-dioxyde de pénicillanate de l-(éthoxycarbonyloxy)éthyle, le 1,1 -dioxyde de pénicillanate de méthoxycarbonyloxyméthyle, le 1,1-dioxyde de pénicillanate d'éthoxycarbonyloxyméthyle,

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le 1,1-dioxyde de pénicillanate d'isobutoxycarbonyloxyméthyle, le 1,1-dioxyde de pénicillanate de l-(méthoxycarbonyloxy)éthyle, le 1,1-dioxyde de pénicillanate de l-(butoxycarbonyloxy)éthyle, le 1,1-dioxyde de pénicillanate de l-(acétoxy)éthyle,

le 1,1-dioxyde de pénicillanate de l-(butyryloxy)éthyle, et le 1,1-dioxyde de pénicillanate de l-(pivaloyloxy)éthyle.

Exemple 19:

On oxyde le 1 a-oxyde de pénicillanate de benzyle et le 1 ß-oxyde de pénicillanate de benzyle avec l'acide 3-chloroperbenzoïque selon le mode opératoire de l'exemple 17, et on obtient dans les deux cas le 1,1-dioxyde de pénicillanate de benzyle.

De façon semblable, on oxyde le 1 a-oxyde de pénicillanate de 4-nitrobenzyle et le 1 ß-oxyde de pénicillanate de 4-nitrobenzyle avec l'acide 3-chloroperbenzoïque selon le mode opératoire de l'exemple 17, et on obtient le 1,1-dioxyde de pénicillanate de 4-nitrobenzyle.

Exemple 20:

1,1-Dioxyde de l'acide pénicillanique

L'hydrogénolyse du 1,1-dioxyde de pénicillanate de 4-nitrobenzyle selon le mode opératoire de l'exemple 3 produit le 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique.

Exemple 21 :

1,1-Dioxyde de pénicillanate de sodium

A une solution agitée de 32,75 g (0,14 mol) de 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique dans 450 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute une solution de 25,7 g (0,155 mol) de 2-éthylhexanoate de sodium dans 200 ml d'acétate d'éthyle. On agite la solution résultante pendant 1 h, puis on rajoute un excès de 10% de 2-éthylhexanoate de sodium dans un petit volume d'acétate d'éthyle. Le produit commence immédiatement à précipiter. On poursuit l'agitation pendant 30 min, puis on sépare le précipité par filtration. On lave successivement le précipité avec de l'acétate d'éthyle, avec un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'éther/de l'éther. On sèche ensuite le solide sur du pentoxyde de phosphore à environ 0,1 mmHg pendant 16 h à25' C pour obtenir 36,8 g du sel de sodium désiré contaminé par une petite quantité d'acétate d'éthyle. On réduit la teneur en acétate d'éthyle par chauffage à 100° C pendant 3 h sous vide. Le spectre IR du produit final (disque de KBr) présente des absorptions à 1786 et 1608 cm-1. Le spectre de RMN (D20) présente des absorptions à 1,48 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 3,35 (dd, s, 1H, Jj = 16 Hz, J2=2 Hz), 3,70 (dd, 1H, J] = 16 Hz, J2=4 Hz), 4,25 (s, 1H) et 5,03 (dd, lH,J,=4Hz, J2 = 2 Hz) ppm.

On peut également préparer le sel de sodium désiré en remplaçant l'acétate d'éthyle par l'acétone.

Exemple 22:

1,1-Dioxyde de l'acide pénicillanique

A un mélange de 7600 ml d'eau et 289 ml d'acide acétique cristallisable, on ajoute par portions 379,5 g de permanganate de potassium. On agite ce mélange pendant 15 min et on le refroidit à 0: C. On ajoute ensuite en agitant un mélange que l'on a préparé à partir de 270 g d'acide pénicillanique, 260 ml d'hydroxyde de sodium 4N et 2400 ml d'eau (pH 7,2) et que l'on a refroidi à 8°C. La température s'élève à 15~C pendant cette dernière addition. On abaisse la température du mélange obtenu à 5°C et on poursuit l'agitation pendant 30 min. On ajoute ensuite au mélange réactionnel 142,1 g de bisulfite de sodium par portions en 10 min. On agite le mélange pendant 10 min à 10e C, puis on ajoute 100 g de Supercel (terre de diatomées). Après 5 nouvelles minutes d'agitation, on filtre le mélange. On ajoute au filtrat 4,01 d'acétate d'éthyle, puis on abaisse le pH de la phase aqueuse à 1,55 avec de l'acide chlor-hydrique 6N. On sépare la phase d'acétate d'éthyle et on la combine à plusieurs extraits ultérieurs d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique combinée avec de l'eau, on sèche sur MgS04 et on évapore presque à sec sous vide. On agite la suspension ainsi obtenue avec

700 ml d'éther à 10°C pendant 20 min, puis on recueille le solide par filtration. On obtient 82,6 g (rendement 26%) du composé désiré ayant un point de fusion de 154-155,5°C (décomposition).

5 Exemple 23:

1,1-Dioxyde de pénicillanate de pivaloyloxyméthyle

A une solution de 1,25 g de pénicillanate de pivaloyloxyméthyle dans 40 ml de chloroforme, refroidie à environ — 15°C, on ajoute io 0,8 g d'acide 3-chloroperbenzoïque. On agite le mélange à environ — 15°C pendant 20 min et on le laisse réchauffer à la température ambiante. L'analyse de la solution obtenue par RMN indique qu'elle renferme à la fois le 1 a- et le 1 ß-oxyde.

On concentre la solution chloroformique à environ 20 ml et on rajoute 0,8 g d'acide 3-chloroperbenzoïque. On agite le mélange pendant une nuit à la température ordinaire, puis on chasse la totalité du solvant par évaporation sous vide. On redissout le résidu dans environ 4 ml de dichlorométhane et on ajoute 0,4 g d'acide 3-chloro-perbenzoïque. On agite le mélange pendant 3 h et on chasse le solvant 20 par évaporation sous vide. On soumet le résidu à un partage entre l'acétate d'éthyle et l'eau à pH 6,0 et on ajoute du bisulfite de sodium jusqu'à ce que la recherche des peroxydes soit négative. On porte le pH de la phase aqueuse à 8,0 et on sépare les phases. On lave la phase organique à l'eau salée, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore sous vide. On dissout le résidu dans l'éther et on le reprécipite par addition d'hexane. On recristallise le solide dans l'éther pour obtenir 0,357 g du composé désiré.

Le spectre de RMN du produit (CDC13) présente des absorptions 30 à 1,23 (s, 9H), 1,50 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 5,25 (m, 1H) et 5,78 (m, 2H) ppm.

Exemple 24:

35 1,1-Dioxyde de pénicillanate de 3-phtalidyle

A une solution de 713 mg de pénicillanate de 3-phtalidyle dans 3 ml de chloroforme, on ajoute 0,430 g d'acide 3-chloroperbenzoïque à environ 10°C. On agite le mélange pendant 30 min, puis on rajoute 0,513 g d'acide 3-chloroperbenzoïque. On agite le mélange pendant io 4 h à la température ordinaire, puis on chasse le solvant par évaporation sous vide. On soumet le résidu à un partage entre l'acétate d'éthyle et l'eau à un pH 6,0 et on ajoute du bisulfite de sodium pour décomposer le peracide restant. On porte le pH de la phase aqueuse à 8,8. On sépare les phases et on évapore la phase 45 organique sous vide. On obtient le composé désiré sous la forme d'une mousse. Le spectre de RMN (CDC13) présente des absorptions à 1,62 (m, 6H), 3,3 (m, 2H), 4,52 (p, 1H), 5,23 (m, 1H) et 7,63 (m, 5H) ppm.

50 Exemple 25:

1,1-Dioxyde de pénicillanate de 2,2,2-trichloréthyle

A 100 mg de pénicillanate de 2,2,2-trichloréthyle dans un faible volume de chloroforme, on ajoute 50 mg d'acide 3-chloro-55 perbenzoïque et on agite le mélange pendant 30 min. L'examen du produit réactionnel montre alors qu'il est constitué essentiellement du sulfoxyde (le spectre de RMN dans le CDC13 présente des absorptions à 1,6 (s, 3H), 1,77 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 4,65 (s, 1H), 4,85 (m, 2H) et 5,37 (m, 1H) ppm. On rajoute 100 mg d'acide 3-chloro-60 perbenzoïque et on agite le mélange pendant une nuit. On chasse ensuite le solvant par évaporation sous vide et on soumet le résidu à un partage entre l'acétate d'éthyle et l'eau à pH 6,0. On ajoute suffisamment de bisulfite de sodium pour décomposer l'excès de peracide et on porte le pH à 8,5. On sépare la phase organique, on 65 lave à l'eau salée et on sèche. On évapore sous vide pour obtenir 65 mg du produit désiré. Le spectre de RMN (CDC13) présente des absorptions à 1,53 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 3,47 (m, 2H), 4,5 (s, 1H), 4,6 (m, 1H) et 4,8 (m, 2H) ppm.

13

634073

Exemple 26:

1,1-Dioxyde de pénicillanate de 4-nitrobenzyle

On refroidit à environ 15°C une solution de pénicillanate de 4-nitrobenzyle dans le chloroforme et on ajoute 1 équivalent d'acide 3-chloroperbenzoïque. On agite le mélange réactionnel pendant 20 min. L'examen du mélange réactionnel, par spectroscopie de RMN, montre qu'il contient le 1-oxyde de pénicillanate de 4-nitro-benzyle. On rajoute 1 équivalent d'acide 3-chloroperbenzoïque et on agite le mélange réactionnel pendant 4 h. On ajoute alors un nouvel équivalent d'acide 3-chloroperbenzoïque et on agite le mélange réactionnel pendant une nuit. On chasse le solvant par évaporation et on soumet le résidu à un partage entre l'acétate d'éthyle et l'eau à pH 8,5. On sépare la phase d'acétate d'éthyle, on lave à l'eau, on sèche et on évapore pour obtenir le produit brut. On purifie le produit brut par Chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 1:4 d'acétate d'éthyle et de chloroforme.

Le spectre de RMN du produit (CDC13) présente des absorptions à 1,35 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 4,42 (s, 1H), 4,58 (m, 1H), 5,30 (s, 2H) et 7,83 (q, 4H) ppm.

Exemple 27:

1,1-Dioxyde de l'acide pénicillanique

A 0,54 g de 1,1-dioxyde de pénicillanate de 4-nitrobenzyle dans 30 ml de méthanol et 10 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 0,54 g de charbon palladié à 10%. On agite le mélange sous atmosphère d'hydrogène sous une pression d'environ 3,5 bar jusqu'à ce que la fixation d'hydrogène cesse. On filtre le mélange réactionnel et on élimine le solvant par évaporation. On soumet le résidu à un partage entre l'acétate d'éthyle et l'eau à pH 8,5 et on élimine la phase aqueuse. On ajoute de l'acétate d'éthyle frais et on ajuste le pH à 1,5. On élimine la phase d'acétate d'éthyle, on lave à l'eau et on sèche,

puis on évapore sous vide. On obtient 0,168 g du composé désiré sous la forme d'un solide cristallin.

Exemple 28

1,1-Dioxyde de l'acide pénicillanique

On refroidit à 0° C une solution agitée de 512 mg de 1,1 -dioxyde de pénicillanate de 4-nitrobenzyle dans un mélange de 5 ml d'acétoni-trile et 5 ml d'eau, puis on ajoute par portions, en plusieurs minutes, une solution de 484 mg de dithionite de sodium dans 1,4 ml d'hydroxyde de sodium 1,0N. On agite le mélange réactionnel pendant encore 5 min, puis on dilue avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau à pH 8,5. On sépare la phase d'acétate d'éthyle et on évapore sous vide pour obtenir 300 mg de la matière de départ. On ajoute de l'acétate d'éthyle frais à la phase aqueuse et on ajuste le pH à 1,5. On sépare l'acétate d'éthyle, on sèche et on évapore sous vide pour obtenir 50 mg du composé désiré.

Exemple 29:

1,1-Dioxyde de pénicillanate de l-méthyl-l-(acétoxy Jéthyle

A 2,33 g de 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique dans 5 ml de N,N-diméthylformamide, on ajoute 1,9 ml d'éthyldiisopropylamine, puis on ajoute goutte à goutte 1,37 g de chlorure de l-méthyl-l-(acétoxy)-éthyle à environ 20° C. On agite le mélange à la température ambiante pendant environ 16 h, puis on dilue avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On sépare les phases et on lave la phase d'acétate d'éthyle avec de l'eau à pH 9. On sèche ensuite la solution dans l'acétate d'éthyle sur sulfate de sodium et on évapore sous vide pour obtenir 1,65 g de produit brut sous la forme d'une huile. L'huile se solidifie par repos au réfrigérateur et on la recristallise dans un mélange de chloroforme et d'éther pour obtenir un produit ayant un point de fusion de 90-92° C.

Le spectre de RMN du produit brut (CDC13) présente des absorptions à 1,5 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 4,3 (s, 1H) et 4,57 (m, 1H) ppm.

Exemple 30:

On reprend le mode opératoire de l'exemple 29, sauf qu'on remplace le chlorure de l-méthyl-l-(acétoxy)éthyle par le chlorure de l-méthyl-l-(alcanoyloxy)éthyle approprié pour obtenir les composés suivants :

1,1-dioxyde de pénicillanate de l-méthyl-l-(propionyIoxy)éthyle, 1,1-dioxyde de pénicillanate de l-méthyl-l-(pivaloyloxy)éthyle, et 1,1-dioxyde de pénicillanate de l-méthyl-l-(hexanoyloxy)éthyle.

Exemple 31 :

1,1-Dioxyde d'acide pénicillanique

A une solution agitée de 1,78 g d'acide pénicillanique dans l'eau à pH 7,5, on ajoute 1,46 ml d'acide peracétique à 40%, puis on rajoute 2,94 ml d'acide peracétique à 40% 30 min plus tard. On agite le mélange réactionnel pendant 3 d à température ordinaire et on dilue avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On ajoute du bisulfite de sodium solide pour décomposer l'excès de peracide, puis on ajuste le pH à 1,5. On sépare la phase d'acétate d'éthyle, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. Le résidu est constitué d'un mélange 3:2 de 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique et de 1-oxyde de l'acide pénicillanique.

Exemple 32:

1,1-Dioxyde de pénicillanate de pivaloyloxyméthyle

On refroidit à environ — 15°C une solution agitée de 595 mg de 1-oxyde de pénicillanate de pivaloyloxyméthyle dans 5 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute 5 mg d'acétylacétonate manganique. On ajoute en plusieurs minutes, au mélange brun foncé obtenu, 0,89 ml d'acide peracétique à 40% par petites quantités. Après 40 min, on retire le bain réfrigérant et on agite le mélange à la température ordinaire pendant 3 d. On dilue le mélange avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau à pH 8,5 et on sépare la phase d'acétate d'éthyle que l'on sèche et que l'on évapore sous vide. On obtient 178 mg de produit que la spectroscopie en RMN montre constituée d'un mélange de 1,1-dioxyde de pénicillanate de pivaloyloxyméthyle et de 1-oxyde de pénicillanate de pivaloyloxyméthyle.

On redissout le produit ci-dessus dans l'acétate d'éthyle et on oxyde à nouveau avec 0,9 ml d'acide peracétique et 5 mg d'acétylacétonate manganique comme précédemment décrit pendant 16 h. On traite le mélange réactionnel comme précédemment décrit. On obtient 186 mg de 1,1 -dioxyde de pénicillanate de pivaloyloxyméthyle.

Préparation A :

1 a-Oxyde d'acide 6,6-dibromopénicillanique

On prépare ce composé par oxydation de l'acide 6,6-dibromo-pénicillanique avec 1 équivalent d'acide 3-chloroperbenzoïque dans le tétrahydrofuranne entre 0 et 25° C, pendant environ 1 h, selon le mode opératoire décrit par Harrison et coll. dans «Journal of the Chemical Society» (Londres), Perkin 1,1772 (1976).

Préparation B:

Acide 6,6-dibromopénicillanate de benzyle

A une solution de 54 g (0,165 mol) d'acide 6,6-dibromopénicillanique dans 350 ml de N,N-diméthylacétamide, on ajoute 22,9 ml (0,165 mol) de triéthylamine et on agite la solution pendant 40 min. On ajoute 19,6 ml (0,165 mol) de bromure de benzyle et on agite le mélange à la température ambiante pendant 48 h. On sépare par filtration le bromhydrate de triéthylamine précipité et on ajoute le filtrat à 1500 ml d'eau glacée dont on a ajusté le pH à 2. On extrait le mélange par l'éther et on lave successivement les extraits avec du bicarbonate de sodium saturé, de l'eau et de l'eau salée. On évapore sous vide la solution éthérée séchée sur sulfate de magnésium pour obtenir un solide blanchâtre qu'on recristallise à l'isopropanol. On obtient 70,0 g (rendement 95%) du composé désiré; P.F. 75-76°C. Le spectre infrarouge (disque de KBr) présente des absorptions à 1795 et

5

10

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25

30

35

40

45

50

55

60

65

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1740 cm-l. Le spectre de RMN (CDC13) présente des absorptions à 1,53 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 4,50 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 5,72 (s, 1H) et 7,37 (s, 5H) ppm.

Préparation C:

1 a-Oxyde de 6,6-dibromopénicillanate de benzyle

A une solution agitée de 13,4 g (0,03 mol) de 6,6-dibromo-pénicillanate de benzyle dans 200 ml de dichlorométhane, on ajoute une solution de 6,12 g (0,03 mol) d'acide 3-chloroperbenzoïque dans 100 ml de dichlorométhane à environ 0°C. On poursuit l'agitation pendant 1,5 h à environ 0°C et on filtre le mélange réactionnel. On lave successivement le filtrat avec du bicarbonate de sodium à 5% et de l'eau, puis on sèche sur sulfate de sodium. On chasse le solvant par évaporation sous vide pour obtenir 12,5 g du produit désiré sous la forme d'une huile. On solidifie l'huile par trituration dans l'éther. On filtre pour obtenir 10,5 g de 1 a-oxyde de 6,6-dibromopénicillanate de benzyle sous la forme d'un solide. Le spectre IR (CHC13) présente des absorptions à 1800 et 1750 cm- *. Le spectre de RMN du produit (CDC13) présente des absorptions à: 1,3 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 4,5 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,2 (s, 1H) et 7,3 (s, 5H) ppm.

Préparation D:

Pénicillanate de 4-nitrobenzyle

On fait réagir le sel de triéthylamine de l'acide pénicillanique avec le bromure de 4-nitrobenzyle selon le mode opératoire décrit dans la préparation B pour obtenir le pénicillanate de 4-nitrobenzyle.

Préparation E:

Pénicillanate de 2,2,2-trichloréthyle

A 403 mg d'acide pénicillanique dans 10 ml de dichlorométhane, on ajoute 25 mg de diisopropylcarbodiimide puis 0,19 ml de 2,2,2-trichloréthanol. On agite le mélange pendant environ 16 h, puis on chasse le solvant par évaporation sous vide. On purifie le produit brut par Chromatographie sur colonne avec du gel de silice comme adsorbant et du chloroforme comme éluant.

Préparation F:

Pénicillanate de 3-phtalidyle

A une solution de 506 mg d'acide pénicillanique dans 2 ml de N,N-diméthylformamide, on ajoute 0,476 ml de diisopropyléthyl-amine, puis 536 mg de bromure de 3-phtalidyle. On agite le mélange pendant environ 16 h, puis on le dilue par l'acétate d'éthyle et l'eau. On ajuste le pH à 3,0 et on sépare les phases. On lave la phase organique avec de l'eau, puis avec de l'eau à pH 8,0 et on sèche au sulfate de sodium anhydre. On évapore sous vide la solution d'acétate d'éthyle séchée pour obtenir 713 mg de l'ester désiré sous la forme d'une huile. Le spectre de RMN (CDC13) présente des adsorptions à 1,62 (m, 6H), 3,3 (m, 2H), 4,52 (s, 1H), 5,23 (m, 1H) et 7,63 (m, 5H).

Préparation G:

Pénicillanate de pivaloyloxyméthyle

A 3,588 g d'acide 6,6-dibromopénicillanique dans 10 ml de N,N-diméthylformamide, on ajoute 1,8 ml de diisopropyléthylamine, puis 1,40 ml de pivalate de chlorométhyle. On agite le mélange pendant environ 16 h, puis on le dilue par l'acétate d'éthyle et l'eau. On sépare la phase organique et on lave successivement avec de l'eau à pH 3,0 et de l'eau à pH 8,0. On sèche la solution à l'acétate d'éthyle sur sulfate de sodium et on évapore sous vide pour obtenir le 6,6-dibromopénicillanate de pivaloyloxyméthyle sous la forme d'une huile ambrée (3,1 g) qui cristallise lentement.

On dissout l'ester ci-dessus dans 100 ml de méthanol, puis on ajoute 3,1 g de charbon palladié à 10% et 1,31 g de bicarbonate de potassium dans 20 ml d'eau. On agite le mélange sous hydrogène à la pression atmosphérique jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de fixation d'hydrogène. On filtre le mélange réactionnel et on chasse le méthanol par évaporation sous vide. On soumet le résidu à un partage entre l'eau et l'acétate d'éthyle à pH 8, puis on sépare la phase organique. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium et on évapore sous vide pour obtenir 1,25 g du composé désiré. Le spectre de RMN (CDC13) présente des absorptions à 1,23 (s, 9H), 1,5 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 5,25 (m, 1H) et 5,78 (m, 2H) ppm.

Préparation H:

Pénicillanate de 4-nitrobenzyle

A une solution agitée de 2,14 g d'acide pénicillanique et de 2,01 ml d'éthyldiisopropylamine dans 10 ml de N,N-diméthyl-formamide, on ajoute goutte à goutte 2,36 g de bromure de 4-nitro-benzyle à environ 20° C. On agite le mélange à la température ambiante pendant environ 16 h, puis on dilue avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On sépare les phases et on lave la phase d'acétate d'éthyle avec de l'eau à pH 2,5, puis avec de l'eau à pH 8,5. On sèche ensuite la solution d'acétate d'éthyle sur sulfate de sodium et on évapore sous vide pour obtenir 3,36 g du composé désiré.

Le spectre de RMN du produit (dans le CDC13) présente des absorptions à 1,45 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 4,50 (s, 1H), 5,23 (m, 1H), 5,25 (s, 2H) et 7,85 (q, 4H) ppm.

Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art.

14

5

10

15

20

25

30

35

40

45

R

Claims (10)

1. 634073

   2

   REVENDICATIONS

   1. Composés thérapeutiquement actifs de formule:

   H °'. P ."s

   H, V / »' S- '• CH.

   jrifr 3

   '"'C00R1

   où R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical 3-phtalidyle, 4-crotonolactonyle, y-butyrolactone-4-yle ou un radical de formule:

   R3 O I II -C-O-C-R5 I

   R4

   R3 O

   I II

   ou -C-O-C-O-R5

   I

   R4

   R3

   O

   R3

   O
2. 9. Oxyde la de l'acide pénicillanique de formule (II) selon la revendication 8, dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène.
3. 10. Oxyde lß de l'acide pénicillanique de formule (III) selon la revendication 8, dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène.

   (I)

   où R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle comportant 1 ou 2 atomes de carbone, et R5 représente un 20 radical alkyle comportant 1 à 6 atomes de carbone, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
4. 2. 1,1 -Dioxyde de l'acide pénicillanique selon la revendication 1, dans lequel R1 est un atome d'hydrogène.
5. 3. 1,1 -Dioxyde de pénicillanate de sodium, selon la 25 revendication 1.
6. 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente un radical 3-phtalidyle, 4-crotonolactonyle, y-butyro-lactone-4-yle ou un radical de formule:

   — C—O—C—Rs ou -C-O-C-O-R5 I I

   R4 R4

   où R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle comportant 1 ou 2 atomes de carbone, et R5 représente un radical alkyle comportant 1 à 6 atomes de carbone.
7. 5. 1,1 -Dioxyde de pénicillanate de pivaloyloxyméthyle selon la revendication 4, dans lequel R1 est le radical pivaloyloxyméthyle.
8. 6. 1,1-Dioxyde de pénicillanate de l-(éthoxycarbonyloxy)éthyle selon la revendication 4, dans lequel R1 est le radical l-(éthoxy-carbonyloxy)éthyle.
9. 7. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I)

   selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on soumet un composé de formule

   à une oxydation au moyen d'un réactif apte à transformer un sulfoxyde en sulfone.
10. 8. Composés pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 7, répondant à la formule

    O O

    60

    COOR

    dans laquelle R1 a la signification donnée à la revendication 7.