NO151746B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt penicillansyre-1,1-dioksyd - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt penicillansyre-1,1-dioksyd Download PDFInfo
- Publication number
- NO151746B NO151746B NO781970A NO781970A NO151746B NO 151746 B NO151746 B NO 151746B NO 781970 A NO781970 A NO 781970A NO 781970 A NO781970 A NO 781970A NO 151746 B NO151746 B NO 151746B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- ethyl acetate
- dioxide
- compound
- approx
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 69
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 48
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 claims description 33
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 20
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 189
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 50
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000047 product Substances 0.000 description 42
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 33
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 33
- -1 β-lactam compound Chemical class 0.000 description 30
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical class OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 28
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 26
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 18
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 18
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N phenethyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCCC1=CC=CC=C1 OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 14
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 14
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 14
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 13
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 13
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 10
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 9
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 9
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 9
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 9
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 7
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 7
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 238000007256 debromination reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 6
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 4
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical class CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 125000005643 gamma-butyrolacton-4-yl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 4
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 4
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- HYZQBNDRDQEWAN-LNTINUHCSA-N (z)-4-hydroxypent-3-en-2-one;manganese(3+) Chemical compound [Mn+3].C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O HYZQBNDRDQEWAN-LNTINUHCSA-N 0.000 description 3
- WYUIPMUZDFHKMP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridin-2-one Chemical compound ClC1=CC=C2NC(=O)CC2=N1 WYUIPMUZDFHKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Br)OC(=O)C2=C1 CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 2
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- NKZMPZCWBSWAOX-IBTYICNHSA-M Sulbactam sodium Chemical compound [Na+].O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C([O-])=O)N2C(=O)C[C@H]21 NKZMPZCWBSWAOX-IBTYICNHSA-M 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 2
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 2
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 2
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 description 2
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 description 2
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 229960004273 floxacillin Drugs 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- DJANLSNABDFZLA-RQJHMYQMSA-N methyl (2S,5R)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound S1C(C)(C)[C@H](C(=O)OC)N2C(=O)C[C@H]21 DJANLSNABDFZLA-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 description 2
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical group 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005846 1-(alkanoyloxy)ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005848 1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005847 1-methyl-1-(alkanoyloxy)-ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- KPWDGTGXUYRARH-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanol Chemical compound OCC(Cl)(Cl)Cl KPWDGTGXUYRARH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJKTYDFHNAOMQK-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropan-2-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)Cl ZJKTYDFHNAOMQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiazine Chemical group C1CC=CSN1 NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYLNVJYYQQXNEK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-(4-chlorophenyl)-1-propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 JYLNVJYYQQXNEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 229940123930 Lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000187433 Streptomyces clavuligerus Species 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005206 alkoxycarbonyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N bromomethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCBr NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMJYMSAPPGLBAR-UHFFFAOYSA-N chloromethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCl SMJYMSAPPGLBAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 108010073233 gamma-lactamase Proteins 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002696 manganese Chemical class 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- ZYTYOUNYLKOKAR-UHFFFAOYSA-N morpholine;pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1.C1COCCN1 ZYTYOUNYLKOKAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- VOUGEZYPVGAPBB-UHFFFAOYSA-N penicillin acid Natural products OC(=O)C=C(OC)C(=O)C(C)=C VOUGEZYPVGAPBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- HWEXKRHYVOGVDA-UHFFFAOYSA-M sodium;3-trimethylsilylpropane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].C[Si](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O HWEXKRHYVOGVDA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[NH+](CC)CC NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
En av de mest velkjente og en meget anvendt gruppe av antibakterielle midler er de såkalte g-laktam-antibiotika.
Disse forbindelser erkarakterisert vedat de har en kjerne bestående av en 2-azetidinon (/3-laktam) - ring knyttet til enten en tiazolidin- eller en dihydro-1,3-tiazin-ring. Når kjernen inneholder en tiazolidin-ring, omtales vanligvis forbindelsene med fellesnavnet penicilliner, mens når kjernen inneholder en di-hydrotiazin-ring, omtales forbindelsene som cefalosporiner.
Typiske eksempler på penicilliner som er vanlig anvendt ved
klinisk praksis, er benzylpenicillin (penicillin G), fenoksymetylpenicillin (penicillin V), ampicillin og carbenicillin, og typiske eksempler på vanlige cefalosporiner er cefalotin, cefalexin og cefazolin.
På tross av den omfattende anvendelse og omfattende god-tagelse av g-laktam-antibiotika som verdifulle kjemoterapeutiske midler, så lider de likevel av den hovedmangel at et visst antall av dem ikke er aktive mot visse mikroorganismer. Man har tenkt at denne motstand til en spesiell mikroorganisme mot et gitt B-laktam-antibiotikum i mange tilfeller oppstår på grunn av at mikroorganismen produserer en (3-laktamase. Den sistnevnte
substans er et enzym som spalter 3-laktam-ringen i penicilliner og cefalosporiner slik at det dannes produkter uten antibakteriell aktivitet. Visse substanser har imidlertid evne til å inhibere g-laktamase, og når en (3-laktamase-inhibitor anvendes sammen med et penicillin eller cefalosporin kan den øke eller forhøye den antibakterielle effektivitet til penicillinet eller cefalosporinet mot visse mikroorganismer. Det anses for å være en forhøyelse av
antibakteriell effektivitet når den antibakterielle aktivitet til en kombinasjon av en B-laktamase-inhiberende substans og et 3-laktam-antibiotikum er betydelig større enn summen av de antibakterielle aktiviteter til de enkelte komponenter.
Forsøk er i den senere tid gjort på å finne frem til penicillinforbindelser som er resistente overfor Ø-laktamaser. Dette har ført til utvikling av slike antibiotika som methacillin, oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin og floxacillin. Disse forbindelser er imidlertid klinisk nyttige bare mot gram-positive bakterier, og de har bare lav aktivitet sammenlignet med penicilliner så som benzyl-penicillin og fenoksymetyl-penicillin, midler som vanligvis anvendes mot gram-positive infeksjoner. Dessuten vil ikke methacillin, oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin og floxacillin forsterke den antibakterielle virkning av andre penicilliner eller cefalosporiner mot gram-negative organismer. Forbindelsene som .fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, forsterker den antibakterielle aktivitet av penicilliner og cefalosporiner mot både gram-positive og gram-negative bakterier.
Chaikovskaya et al, Antibiotiki, 13, 155 (1968) har undersøkt en rekke.Æ-laktamase-inhibitorer, men fant ingen andre forbindelser enn methicillin med nyttig aktivitet. Spesielt var benzyl-penicillin-1,1-dioksyd fullstendig inaktiv.
Senere er clavulansyre, en Ø-laktam-forbindelse oppnådd fra Streptomyces clavuligerus, funnet å være en god/3-laktamase-inhibitor. Sistnevnte forbindelse er imidlertid kjemisk ustabil. Forbindelsene som fremstilles ifølge fore-' liggende oppfinnelse, er betydelig mer stabile enn clavulansyre.
I henhold til oppfinnelsen er det således tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av visse nye kjemiske forbindelser som er nye medlemmer av den gruppe av antibiotika som er kjent som penicilliner, og som er nyttige som antibakterielle midler. Disse nye penicillin-forbindelser er penicillansyre-1,1-dioksyd, salter derav og estere derav som er lett hydrolyserbare in vivo.
Dessuten er penicillansyre-1,1-dioksyd, salter derav og dets estere som er lett hydrolyserbare in vivo, kraftige inhi-bitorer for mikrobielle Ø-laktamaser.
1,1-dioksyder av benzylpenicillin, fenoksymetylpenicillin og visse estere derav er omtalt i U.S. patentskrifter nr. 3.197.466 og nr. 3.536.698, og i en artikkel av Guddal et al. i Tetrahedron Letters, No. 9, 381 (1962). Harrison et al. i
Journal of the Chemical Society (London), Perkin I, 1772 (1976) har omtalt forskjellige penicillin-1,1-dioksyder og -1-oksyder, innbefattet metyl-ftalimidopenicillanat-1,1-dioksyd, mety1-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioksyd, metyl-penicillanat-la-oksyd, metyl-penicillanat-lø-oksyd, 6,6-dibrompenicillansyre-la-oksyd og 6,8-dibrompenicillansyre-li8-oksyd.
I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt penicillansyre-1,1-dioksyd med formelen
eller et farmasøytisk godtagbart salt eller en in vivo lett hydrolyserbar ester derav. Fremgangsmåten karakteriseres ved at en forbindelse med formelen
hvor R"*" er hydrogen, en esterrest som er lett hydrolyserbar in vivo, eller en konvensjonell penicillin-karboksy-beskyttende gruppe, oksyderes, hvorefter en eventuell karboksy-beskyttende gruppe fjernes, og om ønsket omdannes en erholdt fri syre til et farmasøytisk godtagbart salt eller til en in vivo lett hydrolyserbar ester, eller et erholdt salt omdannes til den fri syre eller til en in vivo hydrolyserbar ester.
Uttrykket "in vivo lett hydrolyserbare estere" er her ment
å bety ikke-toksiske ester-rester som lett spaltes i blod og vev hos pattedyr, for å frigjøre den tilsvarende frie syre.
Forbindelsen med formelen I, et salt derav eller en in vivo lett hydrolyserbar ester derav er nyttig som antibakterielt middel for å forøke den antibakterielle aktivitet til 8-laktam-antibiotika. Typiske karboksy-beskyttende grupper for R^" er benzyl og substituert benzyl, f.eks. 4-nitrobenzyl.
De nye forbindelser med formlene
og saltene derav, hvor R"*" er som tidligere angitt, er mellomprodukter for nevnte forbindelse med formelen I. Forbindelsene med formlene I, II og III er derivater av penicillansyre, som kan angis med struktur-formelen
I denne formel angir brutt linje for tilknytning av en substitu-ent til den bicykliske kjerne at substituenten er under planet for den bicykliske kjerne. En slik substituent sies å være i a-konfigurasjon. Omvendt angir heltrukken linje for tilknytning av en substituent til den bicykliske kjerne at substituenten er tilknyttet over kjerne-planet. Denne sistnevnte konfigurasjon omtales som Ø-konfigurasjon. Forbindelsene med formel II og III er nærmere beskrevet i norsk patentsøknad 82.312 6.
En in vivo lett hydrolyserbar ester er en som lett spaltes in vivo for å frigi en fri karboksy-gruppe (COOH). Slike grupper er velkjente i penicillin-industrien. I de fleste tilfeller forbedrer de absorpsjons-egenskapene til penicillin-forbindelsen. Dessuten bør de være av en slik natur at de gir farmasøytisk godtagbare egenskaper til forbindelsen med formel I og frigir farmasøytisk godtagbare fragmenter når den spaltes in vivo.
Som angitt ovenfor er slike grupper velkjente og er lette
å identifisere for fagfolk i penicillin-industrien. Se for eksempel BRD off. skrift nr. 2.517.316. Typiske grupper er 3-ftalidyl, 4-krotonolaktonyl, y-butyrolakton-4-yl og gruppene med formlene
hvor R 3 og R 4hver er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og alkyl med fra 1 til 2 karbonatomer, og R<5>er alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer. Foretrukne grupper er imidlertid alkanoyloksy-metyl med fra 3 til 8 karbonatomer, 1-(alkanoyloksy)-etyl med fra 4 til 9 karbonatomer, 1-metyl-l-(alkanoyloksy)etyl med fra 5 til 10 karbonatomer, alkoksykarbonyloksymetyl med fra 3 til 6 karbonatomer, 1-(alkoksykarbonyloksy)etyl med fra 4 til 7 karbonatomer, 1-metyl-l-alkok-sykarbonyloksy) etyl med fra 5 til 8 karbonatomer, 3-ftalidyl, 4-krotonolaktonyl og y-butyrolakton-4-yl.
4-krotonolaktonyl og y-butyrolakton-4-yl refererer til henholdsvis strukturene VIII og IX. De bølgete linjer er ment å betegne hver av de to epimerer og blandinger derav.
Forbindelsen med formel I eller en in vivo lett hydrolyserbar ester derav kan fremstilles ved oksydasjon av hvilken som helst av forbindelsene med formel II eller III hvor R<1>er som tidligere angitt, fulgt, når nødvendig, av fjernelse av en karboksy-beskyttende gruppe. Et stort utvalg av oksydanter som er kjent i industrien for oksydasjon av sulfoksyder til sulfoner, kan anvendes ved denne prosess. Spesielt egnede reagenser er imidlertid metallpermanganater, så som alkalimetallpermanganatene og jordalkalimetallpermanganatene, og organiske peroksysyrer, så som organiske peroksykarboksylsyrer. Fordelaktige enkelte reagenser er natriumpermanganat, kaliumpermanganat, 3-klorperbenzosyre og pereddiksyre.
Når en forbindelse med formel II eller III hvor R''" er som tidligere angitt, oksyderes ved anvendelse av et metallpermanganat, blir omsetningen vanligvis utført ved å behandle forbindelsen med formel II eller III med fra 0,5 til ca. 5 molarekvivalenter av permanganatet, og fortrinnsvis med ca. 1 molarekvivalent av permanganatet, i et passende løsningsmiddelsystem. Et passende løsningsmiddelsystem er et som ikke har noen skadelig innvirkning verken på utgangsmaterialene eller produktet, og vann anvendes vanligvis. Det kan om ønskes tilsettes et ko-løsningsmiddel som er blandbart med vann men som ikke vil påvirke permanganatet, så som tetrahydrofuran. Omsetningen blir vanligvis utført ved en temperatur i området fra ca. -20 til ca. 50°C, og fortrinnsvis ved ca. 0°C. Ved ca. 0°C fullføres vanligvis omsetningen i alt vesentlig i løpet av en kort periode, f.eks. i løpet av én time. Selv om omsetningen kan utføres under nøytrale, basiske eller sure forhold, så er det foretrukket å operere under i alt vesentlige nøytrale forhold for å unngå spalting av 3-laktam- ringsystemet i forbindelsen med formel I. Det er i virkeligheten ofte fordelaktig å buffre pH i reaksjonsmediet til nær nøytral tilstand. Produktet utvinnes ved konvensjonelle teknikker. Ethvert overskudd av permanganat blir vanligvis spaltet ved anvendelse av natriumbisulfitt, og dersom så produktet ikke er i løsning, blir det utvunnet ved filtrering. Det blir separert fra mangaridioksyd ved ekstrahering inn i et organisk løsnings-middel og løsningsmidlet blir fjernet ved inndamping. Dersom produktet alternativt er i løsning ved slutten av omsetningen, blir det isolert ved vanlig fremgangsmåte med løsningsmiddel-ekstraksjon.
Når en forbindelse med formelen II eller III, hvor R"<*>"
er som tidligere angitt, oksyderes ved anvendelse av en organisk peroksysyre, f.eks. en peroksykarboksylsyre, utføres vanligvis omsetningen ved å behandle forbindelsen med formelen II eller III med fra ca. 1 til ca. 4 molar-ekvivalenter, og fortrinnsvis ca. 1,2 molekvivalenter, av oksydanten i et reaksjons-inert organisk løsningsmiddel.
Typiske løsningsmidler er klorerte hydrokarboner, så som diklormetan, kloroform og 1,2-dikloretan; og etere, så som dietyleter, tetrahydrofuran og 1,2-dimetoksyetan. Omsetningen blir vanligvis utført ved en temperatur på fra ca. -20 til ca. 50°C,
og fortrinnsvis ved ca. 25°C. Ved ca. 25°C anvendes det vanligvis omsetningstider på ca. 2 til ca. 16 timer. Produktet isoleres vanligvis ved fjerning av løsningsmidlet ved inndamping i vakuum. Produktet kan renses ved konvensjonelle metoder som er velkjente i industrien.
Ved oksydering av en forbindelse med formel II eller III ved anvendelse av en organisk peroksysyre, er det noen ganger fordelaktig å tilsette en katalysator, så som et mangansalt, f.eks. manganacetylacetonat.
Forbindelsen med formel I kan oppnås ved fjerning av en beskyttende gruppe. I denne sammenheng kan den beskyttende gruppe være hvilken som helst karboksy-beskyttende gruppe som konven-sjonelt anvendes i penicillin-industrien for å beskytte karboksy-grupper i 3-stillingen. Identiteten til den karboksy-beskyttende gruppe er ikke kritisk. De eneste krav til den karboksy-beskyttende gruppe er at: (i) den må være stabil under oksydasjon av forbindelsen med formelen II eller III, og (ii) den må være fjernbar ved anvendelse av forhold hvorunder Ø-laktamet blir værende i alt vesentlig intakt. Typiske eksempler på grupper som kan anvendes, er tetrahydropyranyl-gruppen, benzyl-gruppen, substituerte benzyl-grupper (f.eks. 4-nitrobenzyl), benzylhydryl-gruppen, 2,2,2-trikloretyl-gruppen, t-butyl-gruppen og fenacyl-gruppen. Se videre: U.S. patentskrifter nr. 3.632.850 og nr. 3.197.466; britisk patentskrift nr. 1:041.985; Woodward et al., Journal of the American Chemical Society, 88, 852 (1966); Chauvette, Journal of Organic Chemistry, 3_6, 1259 (1971); Sheehan et al., Journal of Organic Chemistry, 29^2006 (1964); og "Cephalosporin and Penicillins, Chemistry and Biology", utgitt av H.E. Flynn, Academic Press, Inc., 1972. Penicillin-karboksy-beskyttelsesgruppen blir fjernet på konvensjonell måte, idet det tas tilbørlig hensyn til labiliteten til/3-laktam-ringsystemet.
På lignende måte kan forbindelsen med formelen I eller en in vivo lett hydrolyserbar ester derav, fremstilles ved oksydasjon av en forbindelse med formelen
hvor R<1>er som tidligere angitt. Dette blir utført på nøyaktig samme måte som beskrevet foran for oksydasjon av en forbindelse med formel II eller III, bortsett fra at det anvendes dobbelt så mye oksydant.
In vivo lett hydrolyserbare estere av forbindelsen med formelen I kan fremstilles direkte fra en forbindelse med formelen I ved forestring. Den spesifikke metode som velges vil naturligvis avhenge av den nøyaktige struktur til den ester-dannende rest. men en passende metode kan lett velges av en fagmann i industrien. I det tilfellet hvor esteren er valgt fra gruppen bestående av 3-ftalidyl, 4-krotonlaktonyl, y-butyrolakton-4-yl og grupper med
3 4 5
formlene X og XI, hvor R , R og R er som tidligere angitt, kan de fremstilles ved alkylering av en forbindelse med formel I med
et 3-ftalidylhalogenid, et 4-krotonolaktonylhalogenid, et y-butyrolakton-4-yl-halogenid eller en forbindelse med en av formlene
3 4 5
hvor Q er halogen og R , R og R er som tidligere angitt. Ut-trykkene "halogenid" og "halogen" er ment å bety derivater av klor, brom og jod. Omsetningen blir bekvemt utført ved å opp-løse et salt av forbindelsen med formel I, i et egnet, polart, organi'sk løsningsmiddel, så som N,N-dimetylformamid, og så tilsette ca. én molar-ekvivalent av halogenidet. Når omsetningen har foregått til den er i alt vesentlig fullført, blir produktet isolert ved standard-teknikker. Det er ofte tilstrekkelig å ganske enkelt fortynne reaksjonsmediet med et overskudd av vann, og så ekstrahere produktet inn i et vann-ublandbart organisk løsningsmiddel og så utvinne produktet ved løsnings-middel-inndamping. De salter av utgangsmaterialet. som vanligvis anvendes, er alkalimetallsalter, så som natrium-
og kalium-salter, og tertiære aminsalter, så som trietylamin-, N-etylpiperidin-, N,N-dimetylanilin- og N-metylmorfolin-salter. Omsetningen blir utført ved en temperatur i området fra ca. 0
til lOO0^, og vanligvis ved ca. 25°C. Den tid som er nødvendig for å fullføre omsetningen, varierer i henhold til forskjellige faktorer, så som konsentrasjonen av reaktantene og reaktiviteten til reagensene. Med hensyn til halogen-forbindelsene, så reagerer således jodidet raskere enn bromidet, hvilket på sin side reagerer raskere enn kloridet. Det er i virkeligheten noen ganger fordelaktig, når det anvendes en klor-forbindelse, å tilsette opptil én molar-ekvivalent av et alkalimetalljodid. Dette har den virkning at omsetningshastigheten blir raskere. I det det tas fullstendig hensyn til de foregående faktorer, så anvendes det vanligvis omsetningstider på fra ca. 1 til ca. 24 timer.
Penicillansyre-la-oksyd, forbindelsen med formel II hvor R er hydrogen, kan fremstilles ved debromering av 6,6-dibrom-penicillaisyre-la-oksyd. Debromeringen kan utføres ved anvendelse av konvensjonell hydrogenolyseteknikk. Således blir en løsning av 6,6-dibrompenicillansyre-la-oksyd rørt eller ristet under en hydrogen-atmosfære, eller en atmosfære av hydrogen blandet med et inert fortynningsmiddel så som nitrogen eller argon, i nærvær av en katalytisk mengde av palladium-på-kalsiumkarbonat-katalysator. Konvensjonelle løsningsmidler for denne debromering er lavere alkanoler, så som metanol; etere, så som tetrahydrofuran og dioksan; lavmolekylære estere, så som etylacetat og butylacetat; vann; og blandinger av disse løsningsmidler. Det er imidlertid vanlig å velge forhold hvorunder dibromforbindelsen er løselig. Hydrogeno-lysen blir vanligvis utført ved romtemperatur og ved et trykk fra ca. atmosfæretrykk til ca. 3,4 kg/cm 2. Katalysatoren er vanligvis til stede i en mengde på fra ca. 10 vekt%, basert på dibromforbindelsen, opptil en mengde som er lik i vekt med dibromforbindelsen, selv om det kan anvendes større mengder. Omsetningen varer vanligvis i ca. én time, hvoretter forbindelsen med formel II hvor R er hydrogen, utvinnes ved enkel filtrering fulgt av fjerning av løsningsmidlet i vakuum.
6,6-dibrompenicillansyre-la-oksyd fremstilles ved oksydasjon av 6,6-dibrompenicillansyre med 1 ekvivalent av 3-klorperbenzosyre i tetrahydrofuran ved 0-25°C i ca. 1 time,
i samsvar med fremgangsmåten til Harrison et al., Journal of the Chemical Society (London) , Perkin I, 1972 (1976). 6,6-dibrompenicillansyre fremstilles ved metoden til Clayton, Journal of the Chemical Society (London), (C) 2123 (1969).
Penicillansyre-lg-oksyd, forbindelsen med formelen
III hvor R er hydrogen, kan fremstilles ved regulert oksydasjon
av penicillansyre. Det kan således fremstilles ved behandling av penicillansyre med én molar-ekvivalent av 3-klorbenzosyre i et inert løsningsmiddel ved ca. 0°C i ca. én time. Typiske løsningsmidler som kan anvendes innbefatter klorerte hydrokarboner, så som kloroform og diklormetan; etere, så som dietyleter og tetrahydrofuran; og lavmolekylære estere, så som etylacetat og butylacetat. Produktet utvinnes ved konvensjonelle teknikker.
Penicillansyre fremstilles som beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.072.108.
Forbindelser, med formlene II, III og IV hvor R"'" er en
in vivo lett hydrolyserbar ester, kan fremstilles direkte fra forbindelser med formler II, III og IV hvor R<1>er hydrogen, ved
forestring ved anvendelse av standard-prosesser. I det tilfelle hvor R er valgt fra gruppen bestående av 3-ftalidyl, 4-krotonolaktonyl, y-butyrolakton-4-yl og grupper med formlene X og XI
3 4 5
hvor R , R og R er som tidligere angitt, kan de fremstilles ved alkylering av den passende forbindelse med formel II, III eller IV hvor R<1>er hydrogen, med et 3-ftalidyl-halogenid, et 4-krotonolaktonyl-halogenid, et y-butyrolakton-4-yl-halogenid eller en forbindelse med formel XII eller XIII. Omsetningen blir utført nøyaktig på samme måte som tidligere beskrevet for forestring av penicillansyre-1,1-dioksyd-med et 3-ftalidyl-halogenid, et 4-krotonolaktonyl-halogenid, et y-butyrolakton-4-yl-halogenid eller en forbindelse med formel XII eller XIII.
Alternativt kan forbindelser med formel II hvor R"<*>" er
en in vivo lett hydrolyserbar ester, fremstilles ved oksydasjon av den passende ester av 6,6-dibrom-penicillansyre, fulgt av debromering. Estrene av 6,6-dibrom-penicillansyre fremstilles fra 6,6-dibrom-penicillansyre ved standard-metoder. Oksydasjonen utføres f.eks. ved oksydasjon med én molar-ekvivalent av 3-klorbenzosyre, så som tidligere beskrevet for oksydasjon av 6,6-dibrom-penicillansyre til 6,6-dibrom-penicillansyre-la-oksyd, og debromeringen utføres som tidligere beskrevet for debromeringen av 6,6-dibrom-penicillansyre-la-oksyd.
På lignende måte kan forbindelsene med formel III hvor
R"<*>"er en in vivo lett hydrolyserbar ester, fremstilles ved oksydasjon av den passende ester av penicillansyre (IV). De sistnevnte forbindelser fremstilles lett ved forestring av penicillansyre ved 'anvendelse av standard-metoder. Oksydasjonen utføres f.eks. ved oksydasjon med én molar-ekvivalent av 3-klorperbenzosyre, så som tidligere beskrevet for oksydasjonen av penicillansyre til penicillansyre-lø-oksyd.
Forbindelsene med formel II hvor R^"er en karboksy-beskyttende gruppe, kan oppnås på to måter. De kan oppnås ved ganske enkelt å ta penicillansyre-la-oksyd og knytte en karboksy-beskyttende gruppe dertil. Alternativt kan de oppnås ved: (a)
å knytte en karboksy-beskyttende gruppe til 6,6-dibrom-penicillansyre, (b) å oksydere den beskyttede 6,6-dibrom-penicillansyre til et beskyttet 6,6-dibrom-penicillansyre-lct-oksyd ved anvendelse av 1 molar-ekvivalent av 3-klorperbenzosyre, og (c) å debromere det beskyttede 6,6-dibrom-penicillansyre-la-oksyd ved hydrogenolyse.
Forbindelsene med formel III hvor R<1>er en karboksy-beskyttende gruppe, kan oppnås ved ganske enkelt å tilknytte en beskyttende gruppe til penicillansyre-10-oksyd. Alternativt kan de oppnås ved: (a) å knytte en karboksy-beskyttende gruppe til penicillansyre, og (b) å oksydere den beskyttende penicillansyre ved anvendelse av 1 molar-ekvivalent av 3-klorperbenzosyre, som tidligere beskrevet.
Forbindelsen I og forbindelsene II, III og IV hvor R"*"
er hydrogen er sure og vil danne salter med basiske midler.
Disse salter kan fremstilles ved standard-teknikker, så som ved
å bringe de sure og basiske komponenter i kontakt, vanligvis i et molforhold på 1:1, i et vandig, ikke-vandig eller delvis vandig medium, efter som det passer. De utvinnes så ved filtrering, ved inndamping av løsningsmidlet eller, når det dreier seg om vandige løsninger, ved lyofilisering, efter som det passer. Basiske midler som det er passende å anvende ved saltdannelsen, hører både til den organiske og den uorganiske type, og de innbefatter ammoniakk, organiske aminer, alkalimetallhydroksyder,
-karbonater, -bikarbonater, -hydrider og -alkoksyder, og også jordalkalimetallhydroksyder, -karbonater, -hydrider og -alkoksyder. Representative eksempler på slike baser er primære aminer, så som n-propylamin, n-butylamin, anilin, cykloheksylamin, benzyl-amin og oktylamin; sekundære aminer, så som dietylamin, morfolin pyrrolidin og piperidin; tertiære aminer, så som trietylamin, N-etylpiperidin, N-metylmorfolin og 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en; hydroksyder, så som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, ammoniumhydroksyd og bariumhydroksyd; alkoksyder, så som natriumetoksyd og kaliumetoksyd; hydrider, så som kalsium-
hydrid og natriumhydrid; karbonater, så som kaliumkarbonat og natriumkarbonat; bikarbonater, så som natriumbikarbonat og kaliumbikarbonat; og alkalimetallsalter av langkjedete fettsyrer, så som natrium-2-etylheksanoat.
Foretrukne salter av forbindelsen med formelen I er natrium-, kalium- og trietylamin-saltene.
Som tidligere angitt er forbindelsen med formel I,
saltene derav og de in vivo lett hydrolysérbare estere derav antibakterielle midler av middels styrke. Aktiviteten in vitro for forbindelsen med formel I kan bestemmes ved å måle dens minimale inhiberende konsentrasjoner (MICs) i mikrogram/ml mot en rekke mikro-organismer. Fremgangsmåten som følger er en som
er anbefalt av the International Collaborative Study on Antibio-tic Sensitivity Testing (Ericcson og Sherris, Acta. Pathologica
et Microbiologia Scandinav. Supp. 217, Sections A og B: [1-901]), og ved den anvendes hjerne-hjerte-infusjon (BHI) agar og en inn-podningsreproduksjons-anordning. Rør for vekst natten over for-tynnes 100 ganger for anvendelse som standard-innpodning (20.000-10.000 celler i tilnærmet 0,002 ml anbringes på agar-overflaten;
20 ml BHI agar/skål). Tolv 2-gangers fortynninger av test-forbindelsen anvendes, idet den opprinnelige konsentrasjon av test-medikamentet er 200 mikrogram/ml. Enkeltvise kolonier blir ikke tatt hensyn til ved avlesning av platene efter 18 timer ved 37°C. Mottageligheten (MIC) for test-organismen representerer den laveste konsentrasjon av forbindelse som er i stand til å frembringe fullstendig inhibering av vekst, efter bedømming med det blotte øyé. MIC-verdier for penicillansyre-1,1-dioksyd mot flere mikro-orqanismer er vist i tabell I.
Aktiviteten in vivo til forbindelsen med formel I, salter derav og in vivo lett hydrolyserbare estere derav, gjør dem egnet til regulering av bakterielle infeksjoner i pattedyr, innbefattet mennesker, ved både oral og parenteral administrasjon. Forbindelsene vil finne anvendelse ved regulering av infeksjoner forårsaket av mottagelige bakterier hos mennesker, f.eks. infeksjoner forårsaket av stammer av Neisseria gonorrhoeae.
Med hensyn til terapeutisk anvendelse av forbindelsen
med formel I, eller et salt eller en in vivo lett hydrolyserbar ester derav, i et pattedyr, spesielt et menneske, kan forbindelsen administreres alene, eller den kan blandes med farmasøytisk godtagbare bærere eller fortynningsmidler. Den kan administreres oralt eller parenteralt, dvs. intramuskulært, subkutant eller intraperitonealt. Bæreren eller fortynningsmidlet velges på basis av den påtenkte administråsjonsmåte. Ved for eksempel oral administrasjon kan det anvendes den antibakterielle penam-forbindelse fremstilt i henhold til denne oppfinnelse i form av tabletter, kaplser, terninger, ringer, pulvere, siruper, eliksirer, vandige løsninger eller suspensjoner, og lignende, i samsvar med vanlig farmasøytisk praksis. Forholdet mellom aktiv ingrediens og bærer vil naturligvis avhenge av den kjemiske natur, løseligheten og stabiliteten til den aktive ingrediens, og også av den dosis som overveies. Farmasøytiske preparater inneholdende et antibakterielt middel med formel I eller en in vivo lett hydrolyserbar ester derav vil imidlertid passende inneholde fra ca. 20 til ca.
95% med aktiv ingrediens. Når det dreier seg om tabletter for oral anvendelse vil bærere som vanligvis anvendes innbefatte laktose, natriumcitrat og salter av fosforsyre. Forskjellige desintegreringsmidler, så som stivelse, og smøremidler, så som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talk, anvendes vanligvis i tabletter. For oral administrasjon i kapsel-form er nyttige fortynningsmidler laktose og høymolekylære polyetylen-glykoler. Når det er nødvendig med vandige suspensjoner for oral anvendelse, kombineres den aktive ingrediens med emulgerings-eller suspenderings-midler. Det kan om ønskes tilsettes visse søtnings- og/eller aroma-midler. For parenteral administrasjon, som innbefatter intramuskulær, intraperitoneal, subkutan og intravenøs anvendelse, fremstilles det vanligvis sterile løs-ninger av den aktive ingrediens, og pH i løsningene blir vanlig-
vis passende justert og buffret. For intravenøs anvendelse bør den totale konsentrasjon av oppløste stoffer reguleres for å gjøre preparatet isotonisk.
Som tidligere angitt er de antibakterielle midler i henhold til denne oppfinnelse nyttige for mennesker mot mottagelige organismer. Den behandlende lege vil til sist bestemme den passende dosis for et bestemt menneske, og denne kan ventes å variere i henhold til alder, vekt og mottagelighet hos den enkelte pasient, og også med naturen og alvoret av pasientens symptomer. Forbindelsene i henhold til denne oppfinnelse vil vanligvis anvendes oralt med dosiser i området fra ca. 10 til ca. 200 mg pr. kg legemsvekt pr. dag, og parenteralt med dosiser fra ca. 10 til ca. 400 mg pr. kg legemsvekt pr. dag. Disse tall er imidlertid bare illustrerende, og i noen tilfeller kan det være nødvendig å anvende dosiser utenfor disse grenser.
Som angitt tidligere er imidlertid forbindelsen med formel I, saltene derav og in vivo lett hydrolyserbare estere derav, kraftige inhibitorer for mikrobielleØ-laktamaser, og de øker den antibakterielle effektivitet av Ø-laktam-antibiotika (penicilliner og cefalosporiner) mot mange mikro-organismer, spesielt slike som danner en Ø-laktamase. Den måte hvorpå nevnte forbindelse med formel Iøker effektiviteten av et Ø-laktam-antibiotikum, kan vurderes ved å henvise til forsøk ved hvilke MIC for et gitt antibiotikum alene, og for en forbindelse med formel I alene, blir målt. Disse verdier for MIC blir så sammenlignet med MIC-verdier oppnådd med en kombinasjon av det gitte antibiotikum og forbindelsen med formel I. Når den antibakterielle styrke av kombinasjonen er betydelig større enn det som kunne ha vært forutsagt fra styrken av de enkelte forbindelser, ansees dette som en forsterkning av aktiviteten. MIC-verdiene for kombinasjonene blir målt ved anvendelse av den metode som er beskrevet av Barry og Sabath i "Manual of Clinical Microbiology", utgitt av Lenette, Spaulding og Truant, 2. utgave, 1974, American Society for Microbiology.
Resultater av forsøk som viser at penicillansyre-1,1-dioksyd øker effektiviteten av ampicillin, er angitt i tabell II. Fra tabell II kan det ses at mot 19 ampicillin-resistente stammer av Staphylococcus aureus er MIC for ampicillin, og for penicillansyre-1,1-dioksyd, 200 mikrogram/ml. MIC for ampicillin og penicillansyre-1,1-dioksyd i kombinasjon er imidlertid hen holdsvis 1,56 og 3,12 mikrogram/ml. Sagt på en annen måte så betyr dette at mens ampicillin alene har en MIC på 200 mikrogram/ml mot 19 stammer av Staphylococcus aureus, så er dens MIC redusert til 1,56 mikrogram/ml i nærvær av 3,12 mikrogram/ml av penicillansyre-1, 1-dioksyd. De andre forsøk i tabell II viser forøkelse av antibakteriell effektivitet for ampicillin mot 26 ampicillin-resistente stammer av Haemophilus influenzae, 18 ampicillin-resistente stammer av Klebsiella pneumoniae og 15 stammer av den anerobe Bacteroides fragilis.Tabellene III, IV og V viser for-økelse av antibakteriell styrke for benzylpenicillin (penicillin G), carbenicillin (a-karboksybenzylpenicillin) og cefazolin, mot stammer av henholdsvis S. aureus, H. influenzae, K. pneumoniae og Bacteroides fragilis.
Forbindelsen med formel I, salter derav og de in vivo lett hydrolyserbare estere derav forøker den antibakterielle effektivitet til Ø-laktam-antibiotika in vivo. Dette vil si at de nedsetter den mengde med antibiotika som er nødvendig for å beskytte mus mot for øvrig dødelige innpodninger av visse 0-laktamase-produserte bakterier.
Evnen til forbindelsen med formel I, salter derav og de in vivo lett hydrolyserbare estere derav, til å øke effektiviteten av et Ø-laktam-antibiotikum mot visse Ø-laktamase-produserende bakterier gjør dem verdifulle for sam-administrering med Ø-laktam-antibiotika ved behandling av bakterielle infeksjoner i pattedyr, spesielt mennesker. Ved behandling av en bakteriell infeksjon kan forbindelsen med formel I salter derav eller en in vivo lett hydrolyserbar ester derav sammenblandes med Ø-laktam-antibiotikumet, og de to midler kan dermed administreres samtidig. Alternativt kan forbindelsen med formel I, salter derav eller en in vivo hydrolyserbar ester derav administreres som et separat middel under behandlingsforløpet med et Ø-laktam-antibiotikura. I noen tilfeller vil det være fordelaktig å pre-dosere pasienten med" forbindelsen med formel I,salter derav eller en in vivo lett hydrolyserbar ester derav før man begynner behandlingen med et ø-laktam-antibiotikum.
Når benicillansyre-1,1-dioksyd, salter derav eller en
in vivo lett hydrolyserbar ester derav anvendes for å øke effek-tiviteten avø-laktam-antibiotika, administreres det fortrinnsvis sammenblandet med vanlige farmasøytiske bærere eller fortynningsmidler. Sammenblandingsmetodene omtalt tidligere for anvendelse av penicillinsyre-1,1-dioksyd, salter derav eller en in vivo lett hydrolyserbar ester derav, som et eneste antibakterielt middel, kan også anvendes når det er meningen å sam-administrere med et annet ø-laktam-antibiotikum. Et farmasøytisk preparat som om-fatter en farmasøytisk godtagbar bærer, et 6-laktam-antibiotikum og penicillansyre-1,1-dioksyd, salter derav eller en in vivo lett hydrolyserbar ester derav, vil vanligvis inneholde fra ca.
5 til ca. 80 vekt% av den farmasøytisk godtagbare bærer.
Når penicillansyre-1,1-dioksyd, salter, derav eller en
in vivo lett hydrolyserbar ester derav anvendes i kombinasjon med et annet 6-laktam-antibiotikum, kan sulfonet administreres oralt eller parenteralt, dvs. intramuskulært, subkutant eller
intraperitonealt. Selv om den behandlende lege til sist vil bestemme den dosis som skal anvendes for et menneske, så vil forholdet mellom de daglige dosiser av penicillansyre-1,1-dioksydet og Ø-laktam-antibiotikumet vanligvis ligge i området fra ca. 1:3 til 3:1. Ved anvendelse av penicillansyre-1,1-dioksyd, salter derav eller en in vivo lett hydrolyserbar ester derav, i kombinasjon med et annet Ø-laktam-antibiotikum, vil dessuten den daglige orale dosis for hver komponent vanligvis ligge i området fra ca. 10 til ca. 200 mg pr. kg legemsvekt og den daglige parent-erale dosis for hver komponent vil vanligvis være ca. 10 til ca. 400 mg pr. kg legemsvekt. Disse tall er imidlertid bare illustrerende og i noen tilfeller kan det være nødvendig å anvende dosiser utenfor disse grenser.
NoenØ-laktam-forbindelser er effektive når de administreres oralt eller parenteralt, mens andre er effektive bare når de administreres parenteralt. Når penicillansyre-1,1-dioksyd, salter derav eller en in vivo lett hydrolyserbar ester derav skal anvendes samtidig med (dvs. sammenblandet med) et ø-laktam-antibiotikum som er effektivt bare ved parenteral administrasjon, vil det være nødvendig med en kombinasjonssammensetning som er egnet for parenteral anvendelse. Når penicillansyre-1,1-dioksydet eller et salt eller en ester derav skal anvendes samtidig med (sammenblandet med) et Ø-laktam-antibiotikum som er effektivt oralt eller parenteralt, kan det fremstilles kombinasjoner som er egnet for enten oral eller parenteral administrasjon. Det er dessuten mulig å administrere preparater av penicillansyre^l,1-dioksydet eller et salt eller en ester derav oralt, mens det samtidig administreres et ytterligere Ø-laktam-antibiotikum parenteralt,
og det er også mulig å administrere penicillansyre-1,1-dioksydet eller ester derav parenteralt, mens det samtidig administreres et ytterligere Ø-laktam-antibiotikum oralt.
De følgende eksempler belyser fremstilling av utgangs-materialer, mellomprodukter og sluttprodukter. Infrarøde (IR) spektra ble målt i kaliumbromidplater (KBr-plater) eller i Nujol-olje, og karakteristiske absorpsjonsbånd er angitt i bølge-tall (cm . Kjernemagnetiske resonans-spektra (NMR) ble målt ved 60 MHz for løsninger i deuteriumkloroform (CDCl^), perdeuter-iumdimetylsulfoksyd (DMSO-dg) eller deuteriumoksyd (D2°), og toppunktstillinger er uttrykt i deler pr. million (ppm) nedover fra tetrametylsilan eller natrium-2,2-dimetyl-2-silapentan-5-sulfonat. De følgende forkortelser for toppunkt-former anvendes: s, singlett; d, dublett; t, triplett, q, kvartett; m, multiplett.
EKSEMPEL 1
Penicillansyre- 1, 1- dioksyd
Til en løsning av 6,51 g (41 mmol) kaliumpermanganat i 130 ml vann og 4,95 ml iseddik, avkjølt til ca. 5°C, ble det satt en kald (ca. 5°C) løsning av 4,58 g (21 mmol) av natriumsaltet av penicillansyre i 50 ml vann. Blandingen ble rørt ved ca. 5°C i 20 minutter og så ble kjølebadet fjernet. Fast natriumbisulfitt ble tilsatt inntil fargen av kaliumpermanganat var fjernet, og så ble blandingen filtrert. Til det vandige filtratet ble det satt halvparten av dets volum av mettet natriumklorid-løsning, og pH ble så justert til 1,7. Den sure løsning ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket og så inndampet i vakuum for å gi 3,47 g av tittelproduktet. Den vandige moderlut ble mettet med natriumklorid, og ekstrahert ytterligere med etylacetat.
Etylacetat-løsningen ble tørket og inndampet i vakuum, for å
gi ytterligere 0,28 g av produktet. Det totale utbyttet var derfor 3,75 g (78% utbytte). NMR-spektret (DMSO-dg) av produktet viste absorpsjoner ved 1,40 (s, 3H), 1,50 (s, 3H),
3,13 (d av d's, 1H, J1= 16Hz, J2= 2Hz), 3,63 (d av d's, 1H, Jx = 16Hz, J2= 4Hz), 4,22 (s, 1H) og 5,03 (d av d's, 1H,
J-^ = 4Hz, ^ 2 2Hz) ppm.
EKSEMPEL 2
Benzylpenicillanat- 1, 1- dioksyd
Til en rørt løsning av 6,85 g (24 mmol) benzyl-penicillanat i 75 ml etanol-fri kloroform, under nitrogen og i et isbad, ble det i to porsjoner satt, flere minutter etter hverandre, 4,78 g av 85%ig ren 3-klorperbenzosyre. Det ble fortsatt med røring i 30 minutter i isbad, og så i 4 5 minutter uten ytre kjøling. Reaksjonsblandingen ble vasket med vandig alkali (pH 8,5), fulgt av mettet natriumklorid, og den ble så tørket og inndampet i vakuum for å gi en rest på 7,05 g. Under-søkelse av resten viste at den var en 5,5:1 blanding av benzyl-penicillanat-l-oksyd og benzylpenicillanat-1,1-dioksyd.
Til en rørt løsning av 4,85 g av 5,5:1 blandingen ovenfor av sulfoksyd-sulfon i 50 ml etanol-fri kloroform, under nitrogen, ble det satt 3,2 g av 85%ig ren 3-klorperbenzosyre ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt i 2 1/2 timer, og den ble så.fortynnet med etylacetat. Den resulterende blanding ble satt til vann ved pH 8,0 og så ble sjiktene separert. Den organiske fase ble vasket med vann ved pH 8,0, fulgt av mettet natriumklorid, og den ble så tørket ved anvendelse av natriumsulfat. Inndamping av løsningsmidlet i vakuum gav 3,59 g av tittel-forbindelsen. NMR-spektret av produktet (ii-CDCl^) viste absorpsjoner ved 1,28 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 3,42 (m, 2H),
4,37 (s, 1H), 4,55 (m, 1H), 5,18 (q, 2H, J= 12Hz) og 7,35
(s, 5H) ppm.
EKSEMPEL 3
Penicillansyre- 1, 1- dioksyd
Til en rørt løsning av 8,27 g benzylpenicillanat-1,1-dioksyd i en blanding av 40 ml metanol og 10 ml etylacetat ble det sakte satt 10 ml vann, fulgt av 12 g med 5%ig palladium-på-kalsiumkarbonat. Blandingen ble ristet under en hydrogen-atmosfære, ved 3,64 kg/cm 2 i 40 minutter, og den ble så filtrert gjennom supercel (en diatoméjord). Filterkaken ble vasket med metanol, og med vandig metanol, og vaskevæskene ble satt til filtratet. De kombinerte løsninger ble inndampet i vakuum for å fjerne hovedmengden av de organiske løsningsmidler og så ble residuet fordelt mellom etylacetat og vann ved en pH på 2,8. Etylacetat-sjiktet ble fjernet og den vandige fase ble ytterligere ekstrahert med etylacetat. De kombinerte etylacetat-løsninger ble vasket med mettet natriumklorid-løsning, tørket ved anvendelse av natriumsulfat og så inndampet i vakuum. Residuet ble opp-slemmet i en 1:2 blanding av etylacetat-eter, for å gi 2,37 g av tittel-produktet som hadde et smeltepunkt på 148-51°C. Etylacetat-eter-blandingen ble inndampet for å gi ytterligere 2,17 g av produktet.
EKSEMPEL 4
Pivaloyloksymetyl- penicillanat- 1, 1- dioksyd
Til 0,562 g (2,41 mmol) penicillansyre-1,1-dioksyd i
2 ml N,N-dimetylformamid ble det satt 0,375 g (2,90 mmol) diisopropyletylamin fulgt av 0,360 ml klormetylpivalat. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 4 timer, og den ble så fortynnet med etylacetat og vann. Etylacetatskiktet ble separert og vasket tre ganger med vann og én gang med mettet natriumklorid- løsning. Etylacetat-løsningen ble så tørket under vannfritt natriumsulfat, og inndampet i vakuum for å gi 0,700 g av tittel-produktet som et fast stoff, sm.p. 103-4°C.
NMR-spekteret for produktet (i CDCl^) viste absorpsjoner ved
1,27 (s, 9H), 1,47 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 4,47
(s, 1H), 4,70 (m, 1H), 5,73 (d, 1H, J=6,0Hz) og 5,98 (d, 1H,
J=6,0Hz).
EKSEMPEL 5
Acetoksymetyl- penicillanat- 1, 1- dioksyd
Fremgangsmåten fra eksempel 4 ble gjentatt, bortsett fra
at det der anvendte pivaloyloksymetylklorid ble erstattet med en ekvimolar mengde av acetoksymetylklorid. Dette ga et 56% utbytte av acetoksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd, sm.p. 138-141°C. NMR-spekteret for produktet (i CDCl^) viste absorpsjoner ved 1,45 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,45 (d, 2H,
J=3Hz), 4,40 (s, 1H), 4,50 (t, 1H, J=3 Hz) og 5,75 (q, 2H,
J=5Hz) ppm nedover i feltet fra intern standard tetrametylsilan.
Acetoksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd ble også fremstilt
i 29% utbytte fra natrium-penicillanat-1,1-dioksyd og acetoksy-metylbromid, i dimetylsulfoksyd, ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 4. Efter kromatografi hadde produktet et smeltepunkt på 143-144°C. Dets IR-spektrum i en KBr-skive viste absorpsjoner ved 1750, 1300, 1150, 1040, 990
og 825 cm 1. NMR-spekteret i DMSO-dg viste absorpsjoner ved 1,00 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 2,95 (q, 1H), 3,15
(q, 1H), 4,05 (s, 1H), 4,80 (q, 1H) og 5,40 (q, 2H) ppm nedover i feltet fra intern standard tetrametylsilan.
EKSEMPEL 6
3- ftalidyl- penicillanat- 1, 1- dioksyd
Til 0,783 g (3,36 mmol) penicillansyre-1,1-dioksyd i
5 ml N,N-dimetylformamid ble det satt 0,47 ml trietylamin fulgt
av 0,715 g 3-bromftalid. Reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur og den ble så fortynnet med etylacetat og vann. pH i den vandige fase ble hevet til 7,0 og sjiktet ble separert. Etylacetat-sjiktet ble vasket suksessivt med vann og mettet natriumklorid-løsning, og det ble så tørket ved anvendelse av natriumsulfat. Etylacetat-løsningen ble inndampet i vakuum og tittel-produktet ble tilbake som et hvitt skum. NMR-spektret til produktet (i CDC13) viste absorpsjoner ved 1,47 (s, 6H), 3,43
(m, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,62 (m, 1H), 7,40 og 7,47 (2s's, 1H) og 7,73 (m, 4H) ppm.
EKSEMPEL 7
1-( etoksykarbonyloksy) etyl- penicillanat- 1, 1- dioksyd
En blanding av 0,654 g penicillansyre-1,1-dioksyd,
0,42 ml trietylamin, 0,412 g 1-kloretyletyletylkarbonat,
,0,300 g natriumbromid og 3 ml N,N-dimetylformamid ble rørt ved romtemperatur i 6 dager. Den ble så opparbeidet ved å fortynne den med etylacetat og vann, og så ble pH justert til 8,5. Etylacetat-sjiktet ble separert, vasket tre ganger med vann, vasket én gang med mettet natriumklorid og så ble den tørket ved anvendelse av vannfritt natriumsulfat. Etylacetatet ble fjernet ved inndamping i vakuum, og det ble tilbake 0,390 g av tittel-produktet som en olje.
Produktet ovenfor ble kombinert med en tilnærmet lik mengde av et lignende materiale fra et lignende forsøk. Det kombinerte produkt ble oppløst i kloroform og det ble tilsatt 1 ml pyridin. Blandingen ble rørt ved romtemperatur natten over og kloroformen ble fjernet ved inndamping i vakuum.
Residuet ble fordeltmellom etylacetat og vann ved pH 8. Det separerte og tørkede etylacetat ble så inndampet i vakuum for å
gi 150 mg av tittel-produktet (utbytte ca. 7%). IR-spektret (film) av produktet viste absorpsjoner ved 1805 og 1763 cm .
NMR-spektret (CDC13) viste absorpsjoner ved 1,43 (m, 12H),
3,47 (m, 2H), 3,9 (q, 2H, J = 7,5Hz), 4,37 (m, 1H), 4,63
(m, 1H) og 6,77 (m, 1H) ppm.
EKSEMPEL 8
Penicillansyre- lct- oksyd
Til 1,4 g av prehydrogenert 5%ig palladium-på-kalsiumkarbonat i 50 ml vann ble det satt en løsning av 1,39 g benzyl-6,6-dibrompenicillanat-la-oksyd i 50 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble ristet under en hydrogenatmosfære ved ca. 3,15 kg/cm og ved 25°C i 1 time, og den ble så filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum for å fjerne hovedmengden av tetrahydro-furanet, og den vandige fase ble ekstrahert med eter. Eter-ekstraktene ble inndampet i vakuum for å gi 0,5 g av et materiale som i stor grad viste seg å være benzyl-penicillanat-lct-oksyd.
Benzyl-penicillanat-la-oksydet ble kombinert med ytterligere 2,0 g benzyl-6,6-dibrompenicillanat-la-oksyd og oppløst i 50 ml tetrahydrofuran. Løsningen ble satt til 4,0 g 5%ig palladium-på-kalsiumkarbonat, i 50 ml vann, og den resulterende blanding ble ristet under en hydrogen-atmosfære, ved ca. 3,15 kg/cm^ og 25°C, natten over.Blandingen ble filtrert, og filtratet ble ekstrahert med eter.Ekstraktene ble inndampet i vakuum, og residuet ble renset ved kromatografering på silikagel, og eluert med kloroform. Dette gav 0,50 g med materiale.
Det sistnevnte materiale ble hydrogenert ved ca.
3,15 kg/cm ved 25°C i vann-metanol (1:1) med 0,50 g av 5%ig palladium-på-kalsiumkarbonat i 2 timer. Ved dette punkt ble det tilsatt ytterligere 0,50 g med 5%ig palladium-på-kalsiumkarbonat, og hydrogeneringen ble fortsatt ved 3,15 kg/cm 2 og 25°C natten over. Reaksjonsblandingen ble filtrert, ekstrahert med eter, og ekstraktene ble kastet. Den gjenværende vandige fase ble justert til pH 1,5 og så ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-ekstraktene ble tørket (Na2S04) og så inndampet i vakuum for å gi 0,14 g penicillansyre-la-oksyd. NMR-spektret (CDCl3/DMSO-d6) viste absorpsjoner ved 1,4 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 4,3 (s, 1H) og 4,54 (m, 1H) ppm. IR-spektret til produktet (KBr-plater), viste absorpsjoner ved 1795 og 1745 cm ^.
EKSEMPEL 9
Penicillansyre- 1g- oksyd
Til en rørt løsning av 2,65 g (12,7 mmol) penicillansyre i kloroform ved 0°C ble det satt 2,58 g med 85%ig ren 3-klorperbenzosyre. Etter 1 time ble. reaksjonsblandingen filtrert og filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i en liten mengde kloroform. Løsningen ble sakte konsentrert inntil det begynte å komme en utfeining til syne. Ved dette punkt ble inndampingen stoppet og blandingen ble fortynnet med eter. Utfelningen ble fjernet ved filtrering, vasket med eter og tørket, for å gi 0,615 g penicillansyre-lg-oksyd, sm.p. 140-3°C. IR-spektret til produktet (CHCl3-løsning) viste absorpsjoner ved 1775 og 1720 cm<-1>. NMR-spektret (CDClo/DMS0-d,) viste absorpsjoner ved 1,35 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 3,36 (m, 2H),
4,50 (s, 1H) og 5,05 (m, 1H) ppm. Fra NMR-spektret viste produktet seg å være ca. 90% rent.
Undersøkelse av kloroform-eter-moderluten viste at den inneholdt ytterligere penicillansyre-lB-oksyd, og også noe penicillansyre-la-oksyd.
EKSEMPEL 10
Natriumpenicillanat- 1, 1- dioksyd
Til en rørt løsning av 32,75 g (0,14 mol) penicillansyre-1 ,1-dioksyd i 450 ml etylacetat ble det satt en løsning av 25,7 natrium-2-etylheksanoat (0,155 mol) i 200 ml etylacetat. Den resulterende løsning ble rørt i 1 time og så ble det tilsatt ytterligere 10% overskudd av natrium-2-etylheksa-noat i et lite volum etylacetat. Produktet begynte øyeblikkelig å falle ut. Det ble fortsatt med røring i 30 minutter og utfelningen ble så fjernet ved filtrering. Den ble deretter vasket med etylacetat, med 1:1 etylacetat-eter og med eter. Det faste stoff ble så tørket over fosforpentoksyd ved ca. 0,1 mm Hg i 16 timer ved 25°C, og dette gav 36,8 g av tittel-natriumsaltet, forurenset med en liten mengde etylacetat. Etylacetat-innholdet ble redusert ved oppvarming til 100°C i 3 timer under vakuum. IR-spektret av dette endelige produkt (KBr-plater) viste absorpsjoner ved 1786 og 1608 cm<-1.>NMR-spektret (D20) viste absorpsjoner ved 1,48 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 3,55 (d av d's, 1H, J1= 16Hz,<J>2<=>
2Hz) , 3,70 (d av d's, 1H, J1= 16Hz, J2= 4Hz) , 4,25 (s, 1H) og 5,03 (d av d's, 1H, J1= 4Hz, J2= 2Hz) ppm.
Tittel-natriumsaltet kan også fremstilles ved anvendelse av aceton i stedet for etylacetat.
EKSEMPEL 11
Penicillansyre- 1, 1- dioksyd
Til en blanding av 7.600 ml vann og 289 ml iseddik ble det porsjonsvis satt 379,5 g kaliumpermanganat. Blandingen ble rørt i 15 minutter, og den ble så avkjølt til 0°C. Den ble så under omrøring tilsatt en blanding som var fremstilt fra 270 g penicillansyre, 260 ml 4N natriumhydroksyd og 2.400 ml vann
(pH 7,2), og som var blitt avkjølt til 8°C. Temperaturen steg
til 15°C under denne siste tilsetning. Temperaturen i den resulterende blanding ble redusert til 5°C og det ble fortsatt med røring i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det så satt
142,1 g natriumbisulfitt, porsjonsvis, i løpet av 10 minutter. Blandingen ble rørt i 10 minutter ved 10°C, og så ble det til-
satt 100 g 'Supercel"(en diatoméjord). Etter ytterligere 5
minutter med omrøring ble blandingen filtrert. Filtratet ble
satt til 4,0 liter etylacetat, og pH i den vandige fase ble ned-satt til 1,55 ved anvendelse av 6N saltsyre. Etylacetat-sjiktet ble fjernet og kombinert med flere ytterligere etylacetat-ekstrakter. De kombinerte organiske sjikt ble vasket med vann, tørket (MgSO^) og inndampet nesten til tørrhet i vakuum. Den således oppnådde oppslemning ble rørt med 700 ml eter ved 10°C
i 20 minutter, og så ble de faste stoffer oppsamlet ved filtrering. Dette gav 82,6 g (26% utbytte) av tittel-forbindelsen som hadde
et smeltepunkt på 154-155,5°C (spaltning).
EKSEMPEL 12
Pivaloyloksymety1- peiricillanat- 1, 1- dioksyd
Til en løsning av 1,25 g pivaloyloksymetyl-penicillanat
i 40 ml kloroform, avkjølt til ca. -15°C, ble det satt 0,8 g 3-klorperbenzosyre. Blandingen ble rørt ved ca. -15°C i 20 minutter og den ble så hensatt for å oppvarmes til romtemperatur. Analyse av den resulterende løsning ved NMR viste at den inneholdt både
la- og 13-oksyd.
Kloroform-løsningen ble konsentrert til ca. 20 ml og
det ble tilsatt ytterligere 0,8 g 3-klorperbenzosyre. Blandingen ble rørt natten over ved romtemperatur, og så ble alt løsnings-middel fjernet ved inndamping i vakuum. Residuet ble gjenoppløst
i ca. 4 ml diklormetan, og 0,4 g 3-klorperbenzosyre ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 3 timer og så ble løsningsmidlet fjernet ved inndamping i vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann ved pH 6,0, og natriumbisulfitt ble tilsatt inntil en test for nærvær av peroksyder var negativ. pH i den vandige fase ble hevet til 8,0 og sjiktene ble separert. Det organiske sjikt ble
vasket med saltløsning, tørket ved anvendelse av vannfritt natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i eter og gjen-utfelt ved tilsetning av heksan. Det resulterende faste stoff ble omkrystallisert fra eter for å gi 0,357 g av tittel-forbindelsen.
NRM-spektret til produktet CDCl^) viste absorpsjoner
ved 1,23 (s, 9H), 1,50 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 5,25 (m, 1H) og 5,78 (m, 2H) ppm.
EKSEMPEL 13
3- ftalidyl- penicillanat- 1, 1- dioksyd
Til en løsning av 713 mg 3-ftalidyl-penicillanat i
3 ml kloroform ble det satt 0,4 30 g 3-klorperbenzosyre ved ca. 10°C. Blandingen ble rørt i 30 minutter og så ble det tilsatt ytterligere 0,513 g 3-klorperbenzosyre. Blandingen ble rørt i 4 timer ved romtemperatur, og så ble løsningsmidlet fjernet ved inndamping i vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann ved pH 6,0 og det ble tilsatt natriumbisulfitt for å spalte enhver gjenværende persyre. pH i den vandige fase ble hevet til 8,8. Sjiktene ble separert og den organiske fase ble inndampet i vakuum. Dette gav tittel-forbindelsen som et skum. NMR-spektret (CDCl^) viste absorpsjoner ved 1,62 (m, 6H), 3,3
(m, 2H), 4,52 (p, 1H), 5,23 (m, 1H) og 7,63 (m, 5H) ppm.
EKSEMPEL 14
2, 2, 2- trikloretyl- penicillanat- l, 1- dioksyd
Til 100 mg 2,2,2-trikloretyl-penicillanat i et lite volum kloroform ble det satt 50 mg 3-klorperbenzosyre og blandingen ble rørt i 30 minutter. Undersøkelse av reaksjonspro-duktet ved dette punkt viste at det var hovedsakelig sulfoksyd (NMR-spektret (CDCl-j) viste absorpsjoner ved 1,6 (s, 3H) , 1,77
(s, 3H), 3,38 (m, 2H), 4,65 (s, 1H), 4,85 (m, 2H) og 5,37
(m, 1H) ppm). Det ble tilsatt ytterligere 100 mg 3-klorperbenzo-
syre og blandingen ble rørt natten over. Løsningsmidlet ble så fjernet ved inndamping i vakuum, og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann ved pH 6,0. Det ble tilsatt tilstrekkelig med natriumbisulfitt til å spalte den overskytende persyre og så ble pH hevet til 8,5. Den organiske fase ble separert, vasket med saltløsning og tørket. Inndamping i vakuum gav 6 5 mg av tittel-produktet. NMR-spektret (CDC13) viste absorpsjoner ved 1,53 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 3,47 (m, 2H), 4,5 (s, 1H), 4,6
(m, 1H) og 4,8 (m, 2H) ppm.
EKSEMPEL 15
4- nitrobenzyl- penicillanat- l, 1- dioksyd
En løsning av 4-nitrobenzyl-penicillanat i kloroform ble avkjølt til ca. 15°C og 1 ekvivalent med 3-klorperbenzosyre ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i 20 minutter. Under-søkelse av reaksjonsblandingen ved dette punkt med kjernemagnetisk resonans-spektroskopi viste at det inneholdt 4-nitrobenzyl-penicillanat-l-oksyd. Ytterligere 1 ekvivalent med 3-klorperbenzosyre ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i 4 timer. Ved dette punkt ble det tilsatt ytterligere 1 ekvivalent med 3-klorperbenzosyre og reaksjonsblandingen ble rørt natten over. Løsningsmidlet ble fjernet ved inndamping, og- residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann ved pH 8,5. Etylacetat-sjiktet ble separert, vasket med vann, tørket og inndampet for å gi det urensede produkt. Det urensede produkt ble renset ved kromatografering på silikagel, og eluert med en 1:4 blanding av etylacetat/kloroform.
NMR-spektret av produktet (CDCl^) viste absorpsjoner ved 1,35 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 4,42 (s, 1H),
4,58 (m, 1H), 5,30 (s, 2H) og 7,83 (q, 4H) ppm.
EKSEMPEL 16
Penicillansyre- 1, 1- dioksyd
Til 0,54 g 4-nitrobenzyl-penicillanat-l,1-dioksyd i
30 ml metanol og 10 ml etylacetat ble det satt 0,54 g med 10%ig palladium-på-karbon. Blandingen ble ristet under en hydrogen-atmosfære ved et trykk på ca. 3,50 kg/cm o inntil hydrogen-opp-taket opphørte. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og løsnings-midlet fjernet ved inndamping. Residuet ble fordelt mellom
etylacetat og vann ved pH 8,5, og vann-sjiktet ble fjernet.
Friskt etylacetat ble tilsatt og pH ble justert til 1,5. Etylacetat-sjiktet ble separert, vasket med vann og tørket, og
så ble det inndampet i vakuum. Dette gav 0,168 g av tittel-forbindelsen som et krystallinsk fast stoff.
EKSEMPEL 17
Penicillansyre- 1, 1- dioksyd
En rørt løsning av 512 mg 4-nitrobenzyl-penicillanat-1,1-dioksyd i en blanding av 5 ml acetonitril og 5 ml vann ble avkjølt til 0°C, og så ble det porsjonsvis og i løpet av flere minutter tilsatt en løsning av 484 mg natriumditionitt i 1,4 ml 1,0 N natriumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble rørt i ytterligere 5 minutter og så ble den fortynnet med etylacetat og vann ved pH 8,5. Etylacetat-sjiktet ble fraskilt og inndampet i vakuum for å gi 300 mg med utgangsmateriale. Friskt etylacetat ble satt til den vandige fase og pH ble justert til 1,5. Etylacetatet ble fraskilt, tørket og inndampet i vakuum for å
gi 50 mg av tittel-forbindelsen.
EKSEMPEL 18
' 1- metyl- l-( acetoksy) etyl- penicillanat- 1, 1- dioksyd
Til 2,33 g penicillansyre-1,1-dioksyd i 5 ml N,N-dimetylformamid ble det satt 1,9 ml etyldiisopropylamin, fulgt av dråpevis tilsetning av 1,37 g 1-metyl-l-(acetoksy)etyl-klorid, ved ca. 20°C. Blandingen ble rørt ved omgivelsenes temperatur natten over, og så ble blandingen fortynnet med etylacetat og
med vann. Sjiktene ble separert og etylacetat-sjiktet ble
vasket med vann ved pH 9. Etylacetat-løsningen ble så tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum for å etterlate 1,65 g av urenset produkt som en olje. Oljen ble fast ved henstand i et kjøleskap, og den ble omkrystallisert fra en blanding av kloroform og eter,
og dette gav et materiale med et smeltepunkt på 9 0-9*2°C.
NMR-spektret til det urensede produkt (CDCl^) viste absorpsjoner ved 1,5 (s, 3H) , 1,62 (s,. 3H) , 1,85 (s, 3H) , 1,93
(s, 3H), 2,07 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 4,3 (s, 1H) og 4,57 (m, 1H) ppm.
EKSEMPEL 19
Penicillansyre- 1, 1- dioksyd
Til en rørt løsning av 1,78 g penicillansyre i vann,
ved pH 7,5, ble det satt 1,46 ml med 40%ig pereddiksyre, fulgt av ytterligere 2,94 ml av 40%ig pereddiksyre 30 minutter senere. Reaksjonsblandingen ble rørt i 3 dager ved romtemperatur og den
ble så fortynnet med etylacetat og vann. Fast natriumbisulfitt ble tilsatt for å spalte overskudd av persyre, og så ble pH justert til 1,5. Etylacetat-sjiktet ble fraskilt, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet var en 3:2 blanding av penicillansyre-1,1-dioksyd og penicillansyre-l-oksyd.
EKSEMPEL 20
Pivaloyloksymetyl- penicillanat- 1, 1- dioksyd
En rørt løsning av 595 mg pivaloyloksymetyl-penicillanat-1-oksyd i 5 ml etylacetat ble avkjølt til ca. -15°C, og 5 mg manganacetylacetonat ble tilsatt. Til den således oppnådde mørke-brune blanding ble det i løpet av flere minutter satt 0,89 ml med 40%ig pereddiksyre i små porsjoner. Etter 40 minutter ble kjøle-badet fjernet, og blandingen ble rørt ved omgivelsenes temperatur i 3 dager. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og vann ved pH 8,5, og etylacetat-sjiktet ble fraskilt, tørket og inndampet i vakuum. Dette gav 178 mg av et materiale som ved NMR-spektroskopi viste ség å være en blanding av pivaloyloksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd og pivaloyloksymetyl-penicillanat-l-oksyd.
Materialet ovenfor ble gjenoppløst i etylacetat og re-oksydert ved anvendelse av 0,9 ml pereddiksyre og 5 mg manganacetylacetonat, som beskrevet ovenfor, ved anvendelse av en reaksjonstid på 16 timer. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet ovenfor. Dette gav 186 mg pivaloyloksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd.
Eksempel 21
Metoksykarbonyloksymetyl- penicillanat- 1, 1- dioksyd
En hurtig strøm av klorgass ble boblet gjennom en omrørt oppløsning av 3,08 ml metyl-klorformiat i 50 ml avoksygenert karbontetraklorid under nitrogen. Denne reaksjonsblanding ble derefter bestrålet med lys med en bølgelengde på 3500 Ångstrøm i 10 minutter. Karbontetrakloridoppløsningen ble derefter av-kjølt til -10°C, og 1,62 ml metanol ble tilsatt. Dette ble fulgt av dråpevis tilsetning av 11,87 ml diisopropyletylamin i 10 ml karbontetraklorid. Reaksjonsblandingen fikk derefter oppvarmes langsomt til romtemperatur, og omrøring ble fortsatt i 45 minutter. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved avdampning i vakuum, og derefter ble en oppløsning av 6,24 g penicillansyre-1,1-dioksyd og 4,62 ml diisopropyletylamin i 60 ml N,N-dimetyl-formamid tilsatt. Omrøring ble fortsatt i 24 timer, og derefter ble vann og diklormetan tilsatt. pH-verdien ble regulert til 4,0, og lagene ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert videre med diklormetan, og derefter ble de samlede diklormetan-lag vasket med vann ved pH 3,0, fulgt av vann uten noen pH-regulering. Den tørrede diklormetan-oppløsning ble inndampet i vakuum til en olje som stivnet ved behandling med eter. Dette ga 1,94 g av tittelforbindelsen, sm.p. 124-126°C.
NMR-spekteret (CDCl^) viste absorpsjoner ved 1,43 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,39 (s, 1H), 4,59 (m, 1H) og 5,78 (q, 2H) ppm nedover i feltet fra tetrametylsilan.
Eksempel 22
Butoksykarbonyloksymetylpenicillanat- 1, 1- dioksyd
En hurtig strøm av klorgass ble boblet gjennom en omrørt oppløsning av 3,08 ml metylklorformiat i 50 ml avoksygenert karbontetraklorid. Denne reaksjonsblanding ble derefter bestrålet med lys med en bølgelengde på 3500 Ångstrøm i 7 minutter. Reaksjonsblandingen ble behandlet med nitrogen, og derefter ble den bestrålet i ytterligere 10 sekunder. Den således oppnådde oppløsning ble avkjølt til ca. -10°C, og derefter ble 3,48 ml n-butanol tilsatt. Dette ble fulgt av dråpevis tilsetning av 8,6 ml diisopropyletylamin i 10 ml diklormetan. Kjølebadet ble fjernet, og omrøring ble fortsatt i 1 time. Diklormetanet ble fjernet i vakuum, og derefter ble en oppløsning av 3,07 g penicillansyre-1,1-dioksyd og 2,27 ml diisopropyletylamin i ca. 50 ml N,N-dimetylformamid tilsatt. Omrøring ble fortsatt i 18 timer, og derefter ble vann og diklormetan tilsatt. Lagene ble fraskilt, og den vandige fase ble ekstrahert videre med diklormetan. De samlede diklormetanoppløsninger ble vasket med vann, tørret og inndampet for å gi råproduktet.
Analyse av råproduktet ved NMR-spektroskopi viste at reaksjonen var ufullstendig. Råproduktet ble derfor oppløst i 5 ml N,N-dimetylformamid, og 1,165 g penicillansyre-1,1-dioksyd og 0,86 ml diisopropyletylamin ble tilsatt. Denne blanding ble omrørt natten over, og derefter ble produktet isolert som tidligere. Reaksjonen var fremdeles ufullstendig, og produktet ble derefter oppløst påny i 5 ml N,N-dimetyl-formamid, og 1,165 g penicillansyre-1,1-dioksyd og 0,86 ml diisopropyletylamin ble tilsatt. Blandingen ble omrørt natten over, og produktet ble isolert som tidligere. Dette ga 4,6 g råprodukt.
Det sistnevnte råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel for å gi 0,19 g av tittelforbindelsen. NMR-spekteret (CDC13) viste absorpsjoner ved 0,98 (t, 3H),
1,45 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,55 (m, 4H), 3,5 (m, 2H), 4,23
(t, 3H, J=6,8 Hz), 4,45 (s, 1H), 4,65 (m, 1H) og 5,85 (q, 2H) ppm, nedover i feltet fra tetrametylsilan.
Fremstilling A
Benzyl- 6, 6- dibrompenicillanat
Til en løsning av 54 g (0,165 mol) 6,6-dibrompenicillansyre i 350 ml N,N-dimetylacetamid ble det satt 22,9 ml (0,165 mol) trietylamin og løsningen ble rørt i 40 minutter. Benzylbromid (19,6 ml, 0,165 mol) ble tilsatt, og den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 48 timer. Det utfelte trietylamin-hydrobromid ble frafiltrert, og filtratet ble satt til 1500 ml isvann, justert til pH 2. Blandingen ble ekstrahert med eter, og
ekstraktene ble vasket suksessivt med mettet natriumbikarbonat, vann og saltløsning. Den tørkede (MgSO^) eter-løsning ble inndampet i vakuum for å gi et hvitt, fast stoff, som ble omkrystallisert fra isopropanol. Dette gav 70,0 g (95% utbytte) av tittel-forbindelsen, sm.p. 75-76°C. IR-spektret (KBr-plate) viste absorpsjoner ved 1795 og 1740 cm<-1>. NMR-spektret (CDC13) viste absorpsjoner ved 1,53 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 4,50 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 5,72 (s, 1H) og 7,37 (s. 5H) ppm.
Fremstilling B
Benzyl- 6, 6- dibrompenicillanat- la- oksyd
Til en rørt løsning av 13,4 g (0,03 mol) benzyl-6,6-dibrompenicillanat i 200 ml diklormetan ble det satt en løsning av 6,12 g (0,03 mol) 3-klorperbenzosyre i 100 ml diklormetan, ved ca. 0°C. Det ble fortsatt med røring i 1 1/2 time ved ca. 0°C, og reaksjonsblandingen ble filtrert. Filtratet ble vasket suksessivt med 5%ig natriumbikarbonat og vann, og det ble så tørket (Na2S04). Fjerning av løsningsmidlet ved inndamping i vakuum gav 12,5 g av tittel-produktet som en olje. Oljen ble brakt til fast tilstand ved finfordeling under eter. Filtrering gav så 10,5 g benzyl-6,6-dibrompenicillanat-la-oksyd som et fast stoff. IR-spektret (CDC13) viste absorpsjoner ved 1800 og 1750 cm<-1>. NMR-spektret av produktet (CDC13) viste absorpsjoner ved 1,3 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 4,5 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,2 (s, 1H) og 7,3 (s, 5H) ppm.
Fremstilling C
2, 2, 2- trikloretyl- penicillanat
Til 403 mg penicillansyre i 10 ml diklormetan ble
satt 25 ml diisopropylkarbodiimid fulgt av 0,19 ml 2,2,2-triklor-etanol. Blandingen ble rørt natten over og så ble løsnings-midlet fjernet ved inndamping i vakuum. Det urensede produkt ble renset ved kolonne-kromatografering ved anvendelse av silikagel som adsorberingsmiddel og kloroform som elueringsmiddel.
Fremstilling D
3- ftalidyl- penicillanat
Til en løsning av 506 mg penicillansyre i 2 ml N,N-dimetylformamid ble det satt 0,476 ml diisopropyletylamin fulgt av 536 mg 3-ftalidyl-bromid. Blandingen ble rørt natten over og så ble den fortynnet med etylacetat og vann. pH ble justert til 3,0 og sjiktene ble separert. Det organiske sjikt ble vasket med vann, og så med vann ved pH 8,0, og det ble så tørket ved anvendelse av vannfritt natriumsulfat. Den tørkede etylacetat-løsning ble inndampet i vakuum for å gi 713 mg av tittel-esteren som en olje. NMR-spektret (CDC13) viste absorpsjoner ved 1,62 (m>6H), 3,3 (m, 2H), 4,52.(s, 1H), 5,23 (m, 1H) og 7,63 (m, 5H).
Fremstilling E
Pivaloyloksymetyl- penicillanat
Til 3£88 g 6,6-dibrompenicillansyre i 10 ml N,N-dimetylformamid ble det satt 1,8 ml diisopropyletylamin,
fulgt av 1,4 0 ml klormetylpivalat. Blandingen ble rørt natten over og den ble så fortynnet med etylacetat og vann.
Det organiske sjikt ble fraskilt og vasket suksessivt med
vann ved pH 3,0 og vann ved pH 8,0. Etylacetat-løsningen ble tørket (Na2S04) og så inndampet i vakuum for å gi pivaloyloksymetyl-6,6-dibrompenicillanat som en ravgul olje (3,1 g) som sakte krystalliserte.
Esteren ovenfor ble oppløst i 100 ml etanol, og så ble det tilsatt 3,1 g med 10%ig palladium-på-karbon og 1,31. g kaliumbikarbonat i 20 ml vann. Blandingen ble ristet under hydrogen ved atmosfæretrykk inntil hydrogenopptaket opphørte. Reaksjonsblandingen ble filtrert og metanolen ble fjernet ved inndamping i vakuum. Residuet ble fordelt mellom vann og etylacetat ved pH 8, og så ble det organiske sjikt fraskilt. Dette ble så tørket ( Na^ SO^) og inndampet i vakuum for å gi 1,25 g av tittel-forbindelsen. NMR-spektret (CDCl^) viste absorpsjoner ved 1,23 (s, 9H), 1,5 (s, 3H) , 1,67 (s, 3H), 3,28 (m, 2H) ,
4,45 (s, 1H), 5,25 (m, 1H) og 5,78 (m, 2H) ppm.
Fremstilling F
4- nitrobenzyl- penicillanat
Til en rørt løsning av 2,14 g penicillansyre og 2,01
ml etyldiisopropylamin i 10 ml N,N-dimetylformamid ble det ved ca. 20 oC dråpevis satt 2,36 g 4-nitrobenzylbromid. Blandingen ble rørt ved omgivelsenes temperatur natten over, og den ble så^fortynnet med etylacetat og vann. Sjiktene ble separert og etylacetat-sjiktet ble vasket med vann ved pH 2,5, fulgt av vann ved pH 8,5. Etylacetat-løsningen ble så tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum, og det ble tilbake 3,36 g av tittel-forbindelsen .
NMR-spektret av produktet (iCDCl^) viste absorpsjoner ved 1,45 (s, 3H) , 1,68 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 4,50 (s, 1H) , 5,23 (m, 1H), 5,25 (s, 2H) og 7,85 (q, 4H) ppm.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt penicillansyre-1,1-dioksyd med formeleneller et farmasøytisk godtagbart salt eller en in vivo lett hydrolyserbar ester derav,karakterisert vedat en forbindelse med formelen:hvor R er hydrogen, en esterrest som er lett hydrolyserbar in vivo, eller en konvensjonell penicillin-karboksy-beskyttende gruppe, oksyderes, hvorefter en eventuell karboksy-beskyttende gruppe fjernes, og om ønsket omdannes en erholdt fri syre til et farmasøytisk godtagbart salt eller til en in vivo lett hydrolyserbar ester, eller et erholdt salt omdannes til den fri syre eller til en in vivo hydrolyserbar ester.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US80432077A | 1977-06-07 | 1977-06-07 | |
US87938178A | 1978-02-21 | 1978-02-21 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO781970L NO781970L (no) | 1978-12-08 |
NO151746B true NO151746B (no) | 1985-02-18 |
NO151746C NO151746C (no) | 1985-06-05 |
Family
ID=27122691
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO781970A NO151746C (no) | 1977-06-07 | 1978-06-06 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt penicillansyre-1,1-dioksyd |
NO823126A NO152448C (no) | 1977-06-07 | 1982-09-15 | Nye penicillansyre-l-oksyder for anvendelse som mellomprodukter ved fremstilling av penicillansyre-l, l-dioksyd |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO823126A NO152448C (no) | 1977-06-07 | 1982-09-15 | Nye penicillansyre-l-oksyder for anvendelse som mellomprodukter ved fremstilling av penicillansyre-l, l-dioksyd |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
AR (1) | AR224111A1 (no) |
AT (2) | AT360649B (no) |
AU (1) | AU513636B2 (no) |
BE (1) | BE867859A (no) |
BG (2) | BG34614A3 (no) |
CH (1) | CH634073A5 (no) |
CS (1) | CS208472B2 (no) |
DD (2) | DD140888A5 (no) |
DE (2) | DE2824535C3 (no) |
DK (1) | DK155740C (no) |
EG (1) | EG13869A (no) |
FI (1) | FI66003C (no) |
FR (2) | FR2393804A1 (no) |
GB (1) | GB2000138B (no) |
GR (1) | GR72255B (no) |
HK (1) | HK13184A (no) |
HU (1) | HU180042B (no) |
IE (1) | IE47079B1 (no) |
IL (2) | IL54867A (no) |
IN (1) | IN149747B (no) |
IT (1) | IT1096381B (no) |
KE (1) | KE3355A (no) |
LU (1) | LU79774A1 (no) |
MY (1) | MY8500092A (no) |
NL (2) | NL180009C (no) |
NO (2) | NO151746C (no) |
NZ (1) | NZ187476A (no) |
OA (1) | OA05964A (no) |
PH (3) | PH26810A (no) |
PL (1) | PL114501B1 (no) |
PT (1) | PT68146A (no) |
SE (2) | SE436206B (no) |
SG (1) | SG65383G (no) |
SU (1) | SU860706A1 (no) |
YU (1) | YU41829B (no) |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
LU77306A1 (no) * | 1977-05-09 | 1979-01-18 | ||
DE2912511C2 (de) * | 1977-06-07 | 1982-06-24 | Pfizer Inc., 10017 New York, N.Y. | Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Penicillansäure |
DK155942C (da) * | 1977-12-23 | 1989-10-23 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-aminopenicillansyre-1,1-dioxid og fysiologisk acceptable syreadditions- og basesalte deraf. |
JPS54126735A (en) * | 1978-03-24 | 1979-10-02 | Toyama Chem Co Ltd | Bactericidal composition for medical use |
US4241050A (en) * | 1978-09-01 | 1980-12-23 | Pfizer Inc. | Penam 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors |
CA1158639A (en) * | 1978-12-11 | 1983-12-13 | Eric M. Gordon | 6-bromopenicillanic acid sulfone |
IE49880B1 (en) * | 1979-02-13 | 1986-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | Penicillin derivatives |
SE449103B (sv) * | 1979-03-05 | 1987-04-06 | Pfizer | Sett att framstella penicillansyra-1,1-dioxid samt estrar derav |
US4714761A (en) * | 1979-03-05 | 1987-12-22 | Pfizer Inc. | 6,6-dihalopenicillanic acid 1,1-dioxides and process |
US4420426A (en) | 1979-03-05 | 1983-12-13 | Pfizer Inc. | 6-Alpha-halopenicillanic acid 1,1-dioxides |
GB2045236A (en) * | 1979-03-26 | 1980-10-29 | Hoechst Uk Ltd | Oxapenem derivatives |
US4309347A (en) * | 1979-05-16 | 1982-01-05 | Pfizer Inc. | Penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1,1',1'-tetraoxide |
US4244951A (en) * | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
IE49768B1 (en) * | 1979-05-21 | 1985-12-11 | Leo Pharm Prod Ltd | 6beta-halopenicillanic acid derivatives |
DE3051044C2 (no) * | 1979-06-19 | 1989-03-30 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Loevens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab), Ballerup, Dk | |
US4256733A (en) * | 1979-09-26 | 1981-03-17 | Pfizer Inc. | Acetoxymethyl penam compounds as β-lactamase inhibitors |
US4432970A (en) * | 1979-11-23 | 1984-02-21 | Pfizer Inc. | 6-beta-Halopenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors |
IL61880A (en) * | 1980-01-21 | 1984-11-30 | Bristol Myers Co | 2beta-chloromethyl-2alpha-methylpenam-3alpha-carboxylic acid sulfone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4432903A (en) * | 1980-09-08 | 1984-02-21 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
US4488994A (en) * | 1980-09-08 | 1984-12-18 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
US4474698A (en) * | 1980-12-11 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | Process for preparing esters of penicillanic acid sulfone |
US4419284A (en) * | 1981-03-23 | 1983-12-06 | Pfizer Inc. | Preparation of halomethyl esters (and related esters) of penicillanic acid 1,1-dioxide |
DE3261759D1 (en) * | 1981-07-15 | 1985-02-14 | Kanebo Ltd | Novel ester of 1,1-dioxopenicillanic acid, process for production thereof, and use thereof as beta-lactamase inhibitor |
PT76527B (en) * | 1982-04-19 | 1985-12-09 | Gist Brocades Nv | A process for the preparation of penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives thereof |
US4502988A (en) * | 1983-08-08 | 1985-03-05 | Eli Lilly And Company | Oxidation process |
EP0139047A1 (en) * | 1983-10-18 | 1985-05-02 | Gist-Brocades N.V. | Process for the preparation of 6,6-dibromopenicillanic acid 1,1-dioxide |
US4647457A (en) * | 1983-12-16 | 1987-03-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Penicillanic acid derivatives |
EP0262202B1 (en) * | 1986-04-10 | 1992-07-01 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) | Method for preparing penicillanic acid derivatives |
GB8808701D0 (en) * | 1988-04-13 | 1988-05-18 | Erba Carlo Spa | Beta-lactam derivatives |
CN102977120B (zh) * | 2012-12-14 | 2015-05-27 | 江西富祥药业股份有限公司 | 一种舒巴坦匹酯制备及结晶方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3197466A (en) * | 1961-10-30 | 1965-07-27 | Smith Kline French Lab | Penicillin sulfoxides and process |
LU77306A1 (no) * | 1977-05-09 | 1979-01-18 | ||
AU3796278A (en) * | 1977-07-13 | 1980-01-17 | Glaxo Group Ltd | Penams and azetidinones |
-
1978
- 1978-05-04 IN IN327/DEL/78A patent/IN149747B/en unknown
- 1978-05-09 PH PH21116A patent/PH26810A/en unknown
- 1978-05-16 YU YU1170/78A patent/YU41829B/xx unknown
- 1978-05-18 OA OA56500A patent/OA05964A/xx unknown
- 1978-05-20 EG EG322/78A patent/EG13869A/xx active
- 1978-05-30 BG BG039910A patent/BG34614A3/xx unknown
- 1978-05-30 BG BG042176A patent/BG34615A3/xx unknown
- 1978-06-01 CS CS783579A patent/CS208472B2/cs unknown
- 1978-06-02 GB GB7826308A patent/GB2000138B/en not_active Expired
- 1978-06-02 AU AU36838/78A patent/AU513636B2/en not_active Ceased
- 1978-06-05 DE DE2824535A patent/DE2824535C3/de not_active Expired
- 1978-06-05 GR GR56439A patent/GR72255B/el unknown
- 1978-06-05 DE DE2857263A patent/DE2857263C3/de not_active Expired
- 1978-06-06 SU SU782624408A patent/SU860706A1/ru active
- 1978-06-06 LU LU79774A patent/LU79774A1/fr unknown
- 1978-06-06 IE IE1140/78A patent/IE47079B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-06-06 HU HU78PI630A patent/HU180042B/hu unknown
- 1978-06-06 CH CH618078A patent/CH634073A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-06-06 PT PT68146A patent/PT68146A/pt unknown
- 1978-06-06 FR FR787816893A patent/FR2393804A1/fr active Granted
- 1978-06-06 BE BE188352A patent/BE867859A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-06-06 DK DK251478A patent/DK155740C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-06-06 IL IL54867A patent/IL54867A/xx unknown
- 1978-06-06 FI FI781800A patent/FI66003C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-06-06 NZ NZ187476A patent/NZ187476A/xx unknown
- 1978-06-06 AT AT411278A patent/AT360649B/de active Protection Beyond IP Right Term
- 1978-06-06 PL PL1978207396A patent/PL114501B1/pl unknown
- 1978-06-06 IT IT24270/78A patent/IT1096381B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1978-06-06 SE SE7806628A patent/SE436206B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-06-06 NO NO781970A patent/NO151746C/no unknown
- 1978-06-06 NL NLAANVRAGE7806126,A patent/NL180009C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-06-07 DD DD78205839A patent/DD140888A5/de unknown
- 1978-06-07 DD DD78218400A patent/DD148585A5/de unknown
- 1978-08-18 AR AR272228A patent/AR224111A1/es active
- 1978-09-08 PH PH21586A patent/PH21116A/en unknown
- 1978-09-08 PH PH21587A patent/PH16465A/en unknown
- 1978-09-19 FR FR787826789A patent/FR2393805A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-03-07 AT AT0128580A patent/AT364084B/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-02-19 IL IL62168A patent/IL62168A0/xx unknown
-
1982
- 1982-09-15 NO NO823126A patent/NO152448C/no unknown
-
1983
- 1983-10-27 SE SE8305916A patent/SE447995B/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-11-02 SG SG653/83A patent/SG65383G/en unknown
- 1983-11-22 KE KE3355A patent/KE3355A/xx unknown
-
1984
- 1984-02-16 HK HK131/84A patent/HK13184A/xx not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-30 MY MY92/85A patent/MY8500092A/xx unknown
-
1993
- 1993-06-11 NL NL930064C patent/NL930064I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO151746B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt penicillansyre-1,1-dioksyd | |
US4234579A (en) | Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors | |
KR840000797B1 (ko) | 6β-하이드록시알킬페니실란산 유도체의 제조방법 | |
US4276285A (en) | Combinations of penicillanic acid 1,1-dioxide with 7-(D-2-[4-ethylpiperazin-2,3-dione-1-carboxamido]-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)-3-([1-methyl-5-tetrazolyl]thiomethyl)-3-desacetoxymethylcephalosporanic acid | |
US4256733A (en) | Acetoxymethyl penam compounds as β-lactamase inhibitors | |
US4420426A (en) | 6-Alpha-halopenicillanic acid 1,1-dioxides | |
KR850001339B1 (ko) | 페니실란산 1,1-디옥사이드 및 그의 에스테르의 제조방법 | |
CS236681B2 (en) | Manufacturing process of 1,1-dioxide ester 2beta-substituted 2alfa-methyl 5r penam-3alfa-carboxyl acid | |
US4762920A (en) | 6,6-Dihalopenicillanic acid 1,1-dioxides | |
NO841070L (no) | 6-brom-penicillansyre-derivater. | |
US4714761A (en) | 6,6-dihalopenicillanic acid 1,1-dioxides and process | |
KR820000740B1 (ko) | 페니실란산 1, 1-디옥사이드의 제조방법 | |
EP0002927B1 (en) | Penicillanic acid derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
CA1119164A (en) | PENICILLANIC ACID 1,1-DIOXIDES AS .beta.-LACTAMASE INHIBITORS | |
KR810002025B1 (ko) | 페니실란산 1, 1-디옥사이드의 제조방법 | |
NZ199601A (en) | Coadministration of a cephalosporin derivative and a penicillin | |
NZ199608A (en) | Administering penicillanic acid 1,1-dioxides with beta-lactam antibiotics | |
CA1132046A (en) | Combinations of penicillanic acid 1,1-dioxide with 7-(d-2-¬4-ethylpiperazin-2,3-dione-1- carboxamido|-2-¬4-hydroxyphenyl|acetamido) -3-(¬1-methyl-5-tetrazolyl|thiomethyl) -3-desacetoxymethylcephalosporanic acid | |
JPH0534336B2 (no) |