SU860706A1 - Способ получени 1,1-диоксидов пенициллановой кислоты или ее эфиров или ее солей - Google Patents

Способ получени 1,1-диоксидов пенициллановой кислоты или ее эфиров или ее солей Download PDF

Info

Publication number
SU860706A1
SU860706A1 SU782624408A SU2624408A SU860706A1 SU 860706 A1 SU860706 A1 SU 860706A1 SU 782624408 A SU782624408 A SU 782624408A SU 2624408 A SU2624408 A SU 2624408A SU 860706 A1 SU860706 A1 SU 860706A1
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
added
ethyl acetate
mixture
dioxide
acid
Prior art date
Application number
SU782624408A
Other languages
English (en)
Inventor
Эрнст Барт Вэйн
Original Assignee
Пфайзер Инк (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27122691&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SU860706(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Пфайзер Инк (Фирма) filed Critical Пфайзер Инк (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU860706A1 publication Critical patent/SU860706A1/ru
Priority to LV931230A priority Critical patent/LV5516A3/xx

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых антибиотиков пенициллинового р да, а именно 1,1-диоксидов пенициллаковой кислоты или ее эфиров формулы
О /
Н. -У
. СНз СНз ,
-к
COOR
о
где R - атом водорода, 3-фталидил, (низший) алканоилоксиметил, 1-(низший ) алканоилоксиэтил, 1-метил-1- (низший) алканоилоксиэтил или 1- (низший) алкоксикарбонилоксиэтил, или в случае, когда R - атом водорода , их солей, которые могут найти применение в качестве антибактериальных средств.
Известен способ получени5 S-оки-сей 6-амино- или 6-ациламино-пенициллановой кислоты взаимодействием соответствующей 6-амино- или 6-ациламино-пенициллановоЛ кислоты с окислительным агентом, в частности органической или неорганической надкислотой или ее металлической солью Г1.1
Однако эти соединени  про вл ют антибактериальную активность.
Цель изобретени  - получение новых соединений, расшир ющих арсенал средств воздействи  на живой организм .
Эта цель достигаетс  основанным на реакции S-окислени  пенидиллинов способе, который заключаетс  в том,
10 что соединение формулы
Ш
15
или
Н. S ..СНз
Г Y-.CHj
w
--N--..
COOR
г
25
где R имеет приведенные дл  R значени  или означает группу, защищающую в пенициллановой кислоте карбоксиль- . ную группу, например, бенэильную, 4-нитробензильную или 2,2,2-трихлор30
этильпую, подвергают воздействию с окислительным агентом в инертном растворителе и температуре -20 - 5СГС и выдел ют целевой продукт, когда R имеет указанные дл  R значени  или, в случае необходимости, удал ют группу, защищающую карбоксильную группу, и/или при желании перевод т целевой продукт, когда R - атом водорода , путем взаимодействи  с основанием в его соль.
Дл  окислени  можно примен ть различные известные окислители, примен емые дл  окислени  сульфоксидов до сульфонов. Но особенно удобными окислител ми  вл ютс  перманганаты металлов, например перманганаты щелочных металлов, и перекисные органические кислоты, например органические надкарбоновые кислоты. Примерами таких реагентов  вл ютс  перманганат натри , перманганат кали  3-хлорнадбензойна  кислота и надуксусна  кислота..
Если соединение формулы )I или I1I окисл ют до соответствующего соединени  формулы I с помсчцьго перманганата металла, то реакцию обычно ведут по реакции соединени  формулы
IIили II t с 0,5-5 моль-экв перманганатов , лучше с 1 моль-экв перманганата в соответствующем растворителе. Таким растворителем  вл етс  растворитель , который не взаимодействует
ни с исходным веществом, ни с продуктом реакции. Обычно примен ют воду . При желании можно добавл ть дополнительный растворитель, который смешиваетс  с водой, но не взаимодействует с перманганатом, например, тетрагидрофуран. Реакцию обычно ведут при температуре от -20°С до лучше при . При температуре около ОС реакци  обычно идет полносгью в короткое врем , например в течение 1 ч. Хот  реакцию можно вести в нейтральной , кислой или основной среде, лучше ее вести в почти нейтральной среде во избежание разложени  j5 -лактамного кольца соединени  формулы I. Часто выгоднее буферировать рН реак ционной среды вблизи нейтральной. Продукт выдел ют обычными способами. Избыток перманганата обычно разлагают бисульфитом натри  и, если продукт выпадает из раствора, то его выдел ют фильтрованием. Его отдел ют от двуокиси марганца экстрагированием органическим растворителем с последующей отгонкой растворител . Если же проудкт не выпал из раствора В конце реакции, то его вьщел ют экстракцией растворителем.
Если соединение формулы II или
IIIокисл ют до соответствующего соединени  формулы I с помощью органической надкислоты, например недоксикарбоновой , то реакцию обычно ведут обработкой соединени  формулы II или
i1t 1-4 моль-экв, лучше около 1,2 эк окислител  в инертном органическом растворителе. Такими растворител ми  вл ютс  хлорированные углеводороды, например, дихлорметан, хлороформ или 1,2-дихлорэтан, эфиры, например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан. Реакцию обычно ведут при температуре от до , лучше при температуре около . При температуре 25 С обычно длительность реакции составл ет от 2 до 16 ч. Продукт обычно выдел ют отгонкой растворител  в вакууме. Продукт можно очищать известными методами .
При окислении соединени  (I или
IИ до соединени  формулы I с помощь органической надкислоты иногда выгодно добавл ть катализатор, например , соль марганца (марганцевистый ацетилацетанат).
При использовании в качестве исходного продукта соединени  формулы IV процесс ведут в тех же услови х, как и в случае окислени  соединений
IIили III, но обычно примен ют двойное количество окислител  110 мoльJ; экв перманганата щелочного металла или 2-8 мольных эквивалентов органической надкислоты (ацетилацетонат} .
Соединение формулы I, где R - ато водорода, также можно получать удалением защитной группы R из соединени  формулы t , где R - карбоксизащитна  группа пенициллина. R может представл ть собой любую карбоксизащитную группу, обы:чно примен емую в химии пенициллинов дл  защиты карбоксигруппы в 3-ем положении.
Карбоксизащитна  группа Я должна быть стойкой во врем  окислени  соединени  Н, III или IV, она должна удал тьс  из соединени  формулы I при услови х, в которых -лактам остаетс  почти невредимым. Соли соединени  формулы 1 можно получать стандартными методами, например смещением кислых и основных компонентов обычно в соотношении 1:1 в водной, неводной или частично водной среде. Затем соли выдел ют фильтрованием, осаждением с помощью растворител , в которсм соль не раствор етс , с последующим фильтрованием, выпариванием растворител  или в случае водного раствора лиофилизацией. Дл  солеобразовани  можно примен ть органические или неорганические основани , примерами их служат аммиак, органические амины, гидроокиси щелочных металлов, их карбонаты, бикарбонаты , гидриды или алкогол ты, гидроокиси щелочно-эемельных металлов , их карбонаты, гидриды или алкогол ты . Примерами таких оснований  вл ютс  первичные амины, например, пропиламин, бутиламин, анилин.
циклогексиламин, бензиламин, или октиламин , вторичные амины, например, диэтиламин, морфолин, пирролидин ил пиперидин, третичные амины, например , триэтиламин, N-этилпиперидин, N-метилморфолин или 1,5-диазобицикло (4,3,0)-нон-5-ен, гидроокиси, например , гидроокись натри , аммони  или бари , алкогол ты, например, этилат натри  или кали , гидриды, например, гидрид кальци  или натри  карбонаты, например, карбонат кали  или натри , бикарбонаты, например, бикарбонат натри  или кали , соли щелочных металлов и длинноцепочных жирных кислот, например, 2-этилгексаноат натри .
Предпочтительными сол ми соединений формулы I  вл ютс  натриевые, калиевые или триэтиламиновые соли.
Соединени  формулы I или его соли  вл ютс  активными противобактериальными средствами m vivo. Дл  определени  этой активности у мышей создают острую экспериментальную инфекцию путем интраперитональной инокул ции стандартной культуры Iиспытуемого микроорганизма, суспендированного в 5%-ном муцине свиного желудка. Серьезность инфекции стандартизована таким образом, что мыши получают от 1 до 10-кратной дозы L микроорганизма (L - минимальна  инокул ци  микроорганизмом требующа с  дл  полного умерщвлени  100% зараженных, не получающих .лекарства контрольных мышей. Испытуемое соединение ввод т зараженным мышам дробными дозами. В конце опыта активность соединени  определ етс  подсчетом числа выживших животных из обработанных лекарством и выражают активность соединени  в процентах выживших животных.
Противобактериальное действие in vivo соединений формулы I, где R - атом водорода., делает их полезными в качестве промышленного противомикробного средства, например при обработке воды, при борьбе с илом, сохранении окраски и древесины, а также дл  наружноЕО применени  в качестве дезинфицирующего средства. При применении соединени  в качестве наружного средства часто смешивают активный ингредиент с нетоксичным носителем, например, растительным или минеральным маслом или см гчающи кремом. Его можно также раствор ть или диспергировать в жидких разбавител х или растворител х, например, воде, спиртах, глюкол х или их смес х . В большинстве случаев удобно примен ть концентрацию активного ингредиента О,1 до 10% по весу всей композиции.
Активность in vivo соединений формулы I или их солей делает их применимыми дл  борьбы с бактериальными
инфекци ми у млекопитающих, включа  и людей, как при пероральном, так и при парентеральном способах введени . Эти соединени  могут примен тьс  дл  борьбы с инфекци ми, вызванными чувствительными бактери ми у людей, например, инфекци ми, вызванными штаммом Nefsseria gonorrhoeae.
При рассмотрении лебечного применени  соединени  формулы I или его соли дл  млекопитающих, особенно
10 людей, это соединение можно вводить как таковое или в смеси с фармацевтически допустимыми носител ми или разбавител ми. Их можно вводить перорально или парентерально, напри15 мер, внутримышечно, подкожно или внутриперитонально. Носитель или разбавитель выбирают в зависимости от способа введени . Фармацевтическа  композици , содержаща  противо20 бактериальный агент формулы I , может содержать от 20 до 95% активного ингредиента.
Дл  лечени  людей против чувствительных микроорганизмов устанавлива25 етс  доза, котора  зависит от возраста , веса и реакции отдельного пациента , а также от природы и т жести симптомов пациента. Соединени  по изобретению обычно перорально принимают дозами от 10 до 200 мг/кг
30 веса тела в день, парентерально от 10 до 400 мг/кг веса в день. В не,которых случа х эти дозы могут находитьс  вне указанных пределов.
Кроме того, соединени  формулы I
5 или их соли  вл ютс  сильными ингибиторами микробных |Ь-лактамаз„ они увеличивают противобактериальное действие р-лактамных антибиотиков (пенициллинов и цефалоспоринов).про0 тив многих микроорганизмов, особенно против продуцирующих р-лактамаз. Количество , при котором соединени  формулы I увеличивсцот действие J5 -лактамного антибиотика, можно установить опытным путем.
5
При применении 1,1-двуокиси пенициллановой кислоты или ее эфира, легко гидролизуемого in vivo в комбинации с другим ft-лактамным антибиотиком , сульфон можно вводить пёрорсшьно
0 или парентерально, например, внутримышечно , подкожно или интраперитонально . .Отношение дневной дозы 1,1-двуокиси пенициллановой кислоты или ее эфира или соли и Р -лактамно-.
5 го антибиотика обычно составл ет от 1:3 до 3:1.
Дневна  пероральйа  доза ка щого компонента о«йлчно составл ет от 10 до 200 мг/кг веса тела, а .дневна 
0 парентеральна  доза каждого компонента составл ет обычно от 10 до 400 мг/кг веса тела. В некоторых случа х приходитс  примен ть дозы вне указанных пределов.
5 ИК-спектр определ ют на пластинках KB г или в ниде раствора в нуджо ле, полосы поглощени  даютс  в вели чинах длины волны (). ЯМР-спектр определ ют при 60 Гц дл  раствора в дейтерохлороформе {СDC Ц) , пердейтеродиметилсульфокси де (OM-SO-d) или окиси дейтери  (DjO) , пиковые положени  выражены в част х (ч./млн) по отношению к тетраметилсилану или 2,2-диметил-2-силапентан-5-сульфонату натри . Примен ютс  следующие сокращени  дл  формы пиков: S - синглет, d дуплет , t - триплет, q - квартет, m - мультиплет. Пример 1. 1,1-двуокись пенициллановой кислоты. К раствору 6,51 г (41 моль) перманганата кали  в 130 мл воды и 4,95 мл лед ной уксусной кислоты, охлажденному до , добавл ют х6 лодный (около 5°С) раствор 4,58 г (21 ммоль) натриевой соли пеницилла новои кислоты в 50 мл воды. Смесь перемешивают при температуре около 5°С в течение 20 мин, затем снимают охладительную баню. Добавл ют твердый бисуль.фит натри  до исчезновени  окраски перманганата кали , затем смесь фильтруют. К водному фильтрату добавл ют половину его объема насыщенного раствора хлорид натри , затем рН среды довод т до 1,7. Кислый раствор экстрагируют этилацетатом. Экстракты сушат и вы паривают в вакууме. Получают 3,47 готового продукта. Водную маточную жидкость насыщают хлоридом натри  и дальше экстрагируют этилацетатом Этилацетатный раствор сушат, выпар вают в вакууме и получают еще 0,28 продукта. Общий выход 3,75 г (выход 78%). ЯМР-спектр (OM-SO-d) продукта показывает поглощение при 1,40 (S, ЗН), 1,50 (S, ЗН), 3,13 (d 1Н, Ц 16 Гц, li 2 Гц), 3,63 (d,, 1Н, Ц 16 Гц, Гц), 4,22 (S,, 1Н) и 5,03 (d,. 1Н, К, 4 Гц, I,, -.2 Гц/ч./млн.) . Пример 2. 1,1-двуокись бен зилпеницилланата. К перемешиваемому раствору 6,85 (24 ммоль) бензилпеницилланата в 75 мл очищенного от этанола хлорофо ма в атмосфере азота при охлаждении льдом добавл ют двум  порци ми чере некоторое врем  4,78 г 85%-ной частотой 3-хлорнадбензойной кислоты, П ремешивание продолжают 30 мин на ле д ной бане, затем 45 мин без наружн го охлаждени . Реакционную смесь промывают водной щелочью (рН 8,5 эатем насыщенным раствором хлорида натри , затем сушат, выпаривают в вакууме и получают 7,05 г остатка. Исследование этого остатка показыва что он представл ет собой смесь 1-оки .:и бензилпеницилланата и 1,1-двуокиси бенэилпенинилланата (5,5:1). К перемешиваемому раствору 4,85 i этой смеси сульфоксид-сульфон (5,5:1) в 50 мл, не содержащего эга ({ола хлороформа, в атмосфере азота добавл ют при комнатной температуре 3,2 г 86%-ной 3-хлорнадбензойной кислоты . Реакционную смесь перемешивают 2,5 ч, затем ее разбавл ют этилацетатом . Полученную смесь добавл ют в воду при рН 8,0, затем слои раздел ют . Органическую фазу промывают водой при рН 8,0, затем насыщенным раствором хлорида натри , затем сушат сульфатом натри . После выпаривани  в вакууме получают 3,59 г готового соединени . ЯМР-спектр продукта (в CDCI-з) показывает поглощение при 1,28 (S, Зн), 1,58 (S, .ЗН), 3,42 (т, 2Н), 4,3 (S, 1Н), 4,55 (ш, 1Н), 5,18 (q, 2Н 1 12 Гц) и 7,35 (S, 5Н) ч./млн. Пример 3. 1,1-двуокись пенициллановой кислоты. К перемешиваемому раствору 8,27 г 1,1-двуокиси бензилпеницилланата в смеси 40 мл метанола и 10 мл этилацетата медленно добавл ют 10 мл воды, затем 12 г 50%-ного паллади  на карбонате кальци . Смесь встр хивают в атмосфере водорода при 3,7 атм в течение 40 мин, затем фильтруют через диатомную землю. Осадок на фильтре промывают метанолом и водным метанолом и промывки добавл ют к фильтрату. Этот раствор выпаривают в вакууме дл  удалени  большей части органических растворителей , затем остаток распредел ют между этилацетатом и водой при рН 2,8. Этилацетатный слой удал ют, а водный ствол еще раз экстрагируют этилацетатом . Соединенные этилацетатные экстракты промывают насыщенным раствором хлорида натри , сушат сульфатом натри  и выпаривают в вакууме. Остаток суспендируют в смеси этилацетат-эфир и получают 2,37 г конечного продукта с т.пл. 148-51 С. Смесь этилацетатэфир выпаривают и получают еще 2,17 г продукта, Пример 4, 1,1-двуокись пивалоилоксиметил пеницилланата. К 0,615 г (2,41 ммоль) 1,1-двуокиси пенициллановой кислоты в 2 мл N , N-диметилформамида добавл ют 0,215 г (2,5 ммоль) диизопропилэтиламина , затем 0,365 г хлорметилпивалата . Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 24 ч, эатем ее разбавл ют этилацетатом и водой . Этилацетатный слой отдел ют и три раза промывают водой и один раз насыщенным раствором хлорида натри . Этилацетатный раствор cyruai безводным сульфатом натри , выпаривают и получают 0,700 г готового продуктгэ в виде твердого вещества
с: i-.uu. lOl-I C. ЯМР-ciiniiIp llpcviyK-i ,i ь (Г.ОСЦ) гижазывает поглощение при , 27 (S , 9Н) , 1.,47 (S, ЗН) , 1,62 (S, ЗН), 3,52 (т, 211), 4,47 {S , 1Н) , 4,70 (т, 1Н) , Г,73 {d, 1Н, I 6 Гц) и 5,98 (d, 1Н, ( 6,0 Гц
Пример 5. 1,1-двуокись З-фталилилпеницилланата,
К 0,783 г (3,36 ммоль) 1,1-двуокиси пенициллановой кислоты в 5 м  N, N -диметилформамида добавл ют 0,47 мл триэтиламина, затем 0,715 г 3-бромфталида. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре , затем разбавл ют этилацетатом и водой. рН водной фазы повышают до 7,0 г и слои раздел ют . Этилацетатный слой промывают последовательно водой и насыщенным раствором хлорида натри , затем его сушат сульфатом натри . Этилацетатный расвор выпаривают в вакууме и получают готовый продукт в виде белой пены. ЯМР-спектр этого продукта в (CDClj показывает поглощение при 1,47 (S, 6Н) , 3,43 (т, 1Н), 4,45 (S, 1Н) , 4,62 (т, 1Н), 7,40 и 7,47 (2S, 1Н) 7,73 (т, 4 Н) ч./мин.
Пример 6. 1,1-двуокись 1- (этоксикарбонилокси)-этилпеницилланата .
Смесь 0,654 г 1,1-дБуокиси пенициллановой кислоты, 0,42 мл триэтиламина , 0,412 г 1-хлорэтилэтилкарбоната , 0,300 г бромидан натри  и 3 мл N,N-диметилформамида перемеши1вают при комнатной температуре в течение 6 дней. Смесь разбавл ют этилацетатом и водой, затем рН довод т до 8,5. Этилацетатный слой отдел ют три раза промывают водой, один раз промывают насыщенным раствором хлорида натри , затем сушат безводным сульфатом натри . Этилацетат отгон ют в вакууме и получают 0,390 г конечного продукта в виде масла. Этот продукт соедин ют с приблизительно равным количеством такого же вещества из подобного опыта. Соединенные продукты раствор ют в хлороформе и добавл ют 1 мл пиридина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего хлороформ отгон ют в вакууме. Остаток распредел ют между этилацетатом и водой при рН 8,0. Затем отделенный и высушенный этилацетат выпаривают Б вакууме и получают 150 мг готового продукта (выход около 7%). ИКспектр (пленка)этого продукта показывает поглощение при 1805 и 1763 см, ЯМР-спектр (CDClj) показывает поглощение при 1,43 (т, 12Н), 3,47 (т, 2Н), 3,9 (q, 2 Н,,I 7,5 Гц), 4,37 (in, 1Н), 4,63 (т, 1Н) и 6,77
(m, П1 ) Ч./МЛН.
Пример 7. 1 , .1-д уокись пенициллановой кислоты.
К 2,17 г (10 ммоль) 1а(г-окиси пенициллановой клслоты в 30 мл очищенного от этанола хлороформа при темс пературе около добавгшют 1,73 г (10 ммоль) 3-хлорнадбензойной кислоты . Смесь перемешивают 1 ч при , затем еще 24 ч при . Отфильтрованную реакционную смесь выпаривают JQ в вакууме и получают 1,1-двуокись пенициллановой кислоты.
Пример 8. 1,1-двуокись пенициллановой кислоты.
Гидрогенолиз 1,1-двуокиси 4-нитробензилпеницилланата аналогично меру 3 дает 1,1-двуокись пенициллановой кислоты.
Пример 9. 1,1-двуокись пеницилланата натри .
К перемешиваемому раствору 20 32,75г (0,14 моль) 1,1-двуокиси пенициллановой кислоты в 450 мл этилацетата добавл ют раствор 25,7 г (0,155 моль) 2-этилгексаноата натри  в 200 мл этилацетата. Полученный 25 раствор перемешивают 1 ч, затем добавл ют избыток 10% 2-этилгексаноата натри  в небольшом объеме этилацетата . Продукт сразу начинает выпадать в осадок, перемешивание продолжают Q 30 мин и осадок фильтруют. Осадок
промывают этилацетатом, затем смесью этилацетат-эфир (1:1) и эфиром. Затем осадок сушат п тиокисью фосфора при вакууме 0,1 мм рт.ст. в течение - 16 ч при и получают 36,8 г конечного соединени , загр зненного небольшим количеством этилацетата, который удал ют нагреванием при в течение 3 ч в вакууме. ИК спектр этого готового продукта ( диски KBN) показывает поглощение при 1768 и 1608. см, ЯМР-спектр (05,0) показывает поглощение при 1,48 (S, ЗН), 1,62 (S, ЗН), 3,35 (d, 1Н, Ь 16 Гц , Ij. 2 Гц), 3,70 (d, 1Н, 5 I. 16 Гц, I 4 Гц), 4,25 (S, 1Н) ,03 (d, 1Н, 1 4 Гц, I 2. 2 Гц) ч./млн. Натриева  соль может быть получена с применением ацетона вместо этилацетата.
0 Пример 10. 1,1-двуокись пенициллановой кислоты.

Claims (6)

  1. К смеси 7600 мл воды и 289 мл лед ной уксусной кислоты порци ми добавл ют 379,5 г перманганата кали . Смесь перемешивают 15 мин, затем охлаждают до 0°С. Затем при перемешивании добавл ют смесь 270 г пенициллановой кислоты, 260 мл (4 г) гидроокиси натри  и 2400 мл воды (рН 7,2), затем охлаждают до 8 С. 0 При добавлении смеси температура поднимаетс  до . Температуру полученной смеси снижают до 5 С и пере - мешивают 30 мин. Затем к реакционной смеси добавл ют 142,1 г б исульфата 5 натри  порци ми в течение 10 мин. Смесь перемешивают 10 мин при , затем добавл ют 100 г диатомной земли. Перемешивают еще 5 мин и фильтруют. К фильтрату добавл ют 4,0 л этилацетата, затем рН водного сло  снижают до 1,55 с помощью 6 н. сол ной кислоты. Этилацетатный слоитотдел ют и соедин ют с несколькими дальнейшими этилацетатными экстрактами . Соединенные органические слои промывают водой, сушат сульфатом натри  и выпаривают в вакууме. Полученную суспензию перемешивают с 700 мл эфира при в течение 20 мин, затем фильтруют. В осадке получают 82,.6 г (выход 26%5 конеч-ного соединени  с т.пл. 154-155, (разложение). Пример 11. 1,1-двуокись пи валоилоксиметилпеницилланата. К раствору 1,25 г пивалоилоксиметилпеницилланата в 40 мл хлорофор ма, охлгщценного до температуры око ло -15С добавл ют 0,8 г 3-хлорнадбензойной кислоты. Смесь перемешива ют 20 мин при затем ей дают нагретьс  до комнатной температуры. Анализ полученного раствора ЯМР показывает., что в нем содержатс  ка ioL- так и lp -окись. Хлороформный раствор выпаривают до температуры около 20 мл и добавл ют еще 0,8 г 3-хлорнадбензойной кислоты. Смесь перемешивают при ком натной температуре в течение ночи, затем весь растворитель отгон ют в вакууме. Остаток раствор ют в (около ) 4 мл дихлорметана и добавл ют 0,4 г 3-хлорнадбензойной кислоты. Смесь перемешивают в течение 3 ч, затем растворитель отгон ют в вакууме . Остаток распредел ют между этилацетатом и водой при рН 6,0 и добавл ют бисульфит натри  до отрицательной реакции на присутствие перекисей. рН водной фазы повышают до 8,0 и слои раздел ют. Органический слой промывают рассолом, сушат безводным сульфатом натри  и выпари вают н вакууме. Остаток раствор ют в эфире и осаждают добавлением гексана . Затем его перекристаллизуют из эфира и получают 0,357 г готовог соединени . ЯМР-спектр (COCI) пока зывает поглощение при 1,23 (S, 9Н), 1,50 (S, ЗН), 1,67 (S, ЗН), 3,28 (т, 2Н), 4,45 (S, 1Н), 5,25 (т, 1Н) и 5,78 (т, 2Н). Пример 12. 1,1-двуокись 3-фталидилпеницилланата. К раствору 713 мл 3-фгалидилпен цилланата в 3 мл хлороформа добавл  ют 0,430 г 3-хлорнадбензойной кисло ты при температуре около . Смес перемец1ивают 30 мин, затем добавл ют еще 0,513 г 3-хлорнадбеизойной кислоты. Смесь перемешивают 4 ч при ;Комнатной температуре, затем раство ритель отгон ют в вакууме. Остаток аспредел ют между этилацетатом и одой при рН €-, О и добавл ют бисульит натри  дл  разложени  оставшейс  адкислоты. рН водной фазы повышат до 8,8, слои раздел ют и органиескую фазу выпаривают в вакуумз, олучают конечное соединение в виде пены. ЯМР-спектр (CDCl) показывает поглощение при 1,62 (т, 6Н), 3,3 (т, 2Н), 4,52 (q, 1Н), 5,23 (т, 1Н) и 7,63 (т, 5Н) ч./млн. Пример 13. 1,1-двуокись 2,2,2-трихлорэтилпеницилланата. К 100 мг 2,2,2-трихлорэтилпеницилланата в небольшом объеме хлороформа добавл ют 50 мг 3-хлорнадбензойной кислоты и смесь перемешиваиот 30 мин. Исследование продукта реакции показывает, что это в большей части сульфоксид. ЯМР-спектр (CDCl) показывает поглощение при 1,6 (S, ЗН), 1,77 (S, ЗН), 3,38 (т, 2Н), 4,65 (S, 1Н), 4,85 (т, 2Н) и 5,7 (т, 1Н) ч./млн. Добавл ют еще 100 мг 3-хлорнадбензойной кислоты и смесь перемешивают в течение ночи. Затем растворитель отгон ют в вакууме и остаток распредел ют между этилацетатом и водой при рН 6,0. Добавл ют достаточное количество бисульфита натри  дл  разложени  избытка надкислоты и рН поднимают до 8,5. Органическую фазу отдел ют, промывают рассолом и сушат.-..После отгонки растворител  получсцот 65 мг готового продукта. ЯМР-спектр (COClj) показывает поглощение при 1,53 (S, ЗН), 1,72 (S, 2Н), 3,47 (т, 2Н), 4,5 (S, 1Н), 4,6 (т, 1Н) и 4,8 (т, 2Н) ч./млн. Пример 14. 1,1-двуокись 4-нитробензилпеницилланата . Раствор 4-нитробензилг1е ницилланата в хлороформе охлаждают до iT добавл ют 1 экв 3-хлорнадбензойной кислоты. Реакционную смесь перемешивают 20 мин. Изучение реакционной смеси ЯМР спектром показывает, что в ней содержитс  1-окись 4-н 1тробензилпеницилланата . Добавл ют еще 1 экв 3-хлорнадбензойной кислоты и реакци- онную смесь перемешивают 4 ч. Затем добавл ют еще 1 экв 3-хлорнадбензойной кислоты и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Растворитель отгон ют и остаток распредел ют между этилацетатом и водой при рН 8,5. Этилацетатный слой отдел ют, промывают водой, сушат, выпаривают и получают сырой продукт. Этот сырой продукт очищают хромйтографированием на силикагеле, элюируют смесью (1:4) этилацетата и хлороформа. ЯМР-спектр продукта (CDCIj) показывает поглощение при 1,35 (S, ЗН), 1,58 (S, ЗН), 3,45 (т, 2Н), 4,42 (S, 1Н), 4,58 (т, 1Н), 5,30 (S, 2Н) и 7,83 (q, 4Н) ч./млн. Пример 15. 1,1-двуокись пе-нициллановой кислоты. К 0,54 г 1,1-двуокиси 4-нитробе эилг1еницн;и1аната в 30 мл метанола и 10 мл этилацетата добавл ют 0,54 10%-ного паллади  на угле. Смесь встр хивают в атмосфере водорода пр 3,5 атм до прекращени  поглощени  водорода. Реакционную смесь фильтру ют и отгон ют растворитель. Остаток распредел ют между этилацетатом и водой при рН 8,5, нижний водный слой отдел ют. Добавл ют свежий эти ацетат и рН довод т до 1,5. Этилаце татный слой отдел ют, промывают водой и сушат, затем его вьтаривают в вакууме. При этом получают 0,168 конечного соединени  в виде кристал лического остатка. Пример 16. 1,1-двуокись пе нициллановой кислоты. Перемешиваемый раствор 512 мг 1,1-двуокиси 4-нитробензилпеницилла ната в смеси 5 мл ацетонитрила и 5 мл воды охлалсдают до и в течение нескольких минут порци ми добавл ют раствор 484 мг дитионита натри  в 1,4 tvui 1 н. раствора гидроокиси натри . Реакционную смесь п ремешивают еще 5 мин и разбавл ют этилацетатом и водой при рН 8,5. Этилацетатный слой отдел ют, выпаривают в вакууме и получают 300 мг целевого вещества. К водной фазе добавл ют свежий этилацетат и рН довод т до 1,5. Этилацетат отдел ют сушат в вакууме и получают 50 мг го тового соединени . Пример 17. 1,1-двуокись 1-метил-1-(ацетокси)-этилпеницилланата . К 2,33 г 1,1-двуокиси пенициллановой кислоты в 5 мл М,Н-диметилформамида добавл ют 1,9 мл этилдииз пропиламина, затем добавл ют по капл м 1,37 г 1-метил-1-(ацетокси)-этилхлорида при 20°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем смесь разбавл ют этилацетатом и водой. Слои раз дел ют, Этилацетатный слой промывают водой при рН 9. Затем этилацетат ный раствор сушат сульфатом натри , выпаривают в вакууме и получают 1,63 г сырого продукта в виде масла Масло отверждает при сто нии в холодильнике , затем его перекристаллизовывают из смеси хлороформа и эфира и получают вещество с т. пл. 90-92 ЯМР-спектр сырого продукта (СОСЦ показывает поглощение при 1,5 (S, ЗН), 1,62 (S, ЗН), 1,85 (S, ЗН), 1,93 (S, ЗН), 2,07 (S, ЗН), 3,43 (т, 2Н), 4,3 (S, 1Н) и 4,57 (т, 1Н) ч. /млн. Пример 18. 1,1-двуокись пенициллановой кислоты. К перемешиваемому раствору 1,78 г пенициллановой кислоты в воде при рН 7,5 добавл ют 1,46 мл 40%-ной надуксусной кислоты и через 30 мин добавл ют еще 2,94 мл чО%-ной надуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают 3 дн  пои комнатной температуре, затем ее разбавл ют этилацетатом и водой. Дл  разложени  избытка надкислоты добавл ют бисульфат натри  и рН довод т до . Этилацетатный слой отдел ют, сушат сульфатом натри  и выпаривают в вакууме. В остатке смесь (3:4} 1,1-двуокиси пенициллановой кислоты и 1-окиси пенициллановой кислоты. Пример 19. 1,1-двуокись пивалоилоксиметилпеницилланата. Перемешиваемый раствор 595 мг 1-окиси пивалоилоксиметилпеницилланата в 5 мл этилацетата охла адают до и добавл ют 5 мг ацетилацетоната марганца. К полученной темнокоричневой жидкости добавл ют в течение нескольких минут небольшими порци ми 0,89 40%-ной надуксусной кислоты. Через 40 мин охладительную баню снимают и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Смесь разбавл ют этилацетатом и водой при рН 8,5, Этилацетатный слой отдел ют, сушат и выпаривают в вакууме. Получают 178 мг вещества , которое по данным ЯМР-спектроскопии представл ет собой смесь 1,1-двуокиси пивалоилоксиметилпеницилланата и 1-окиси пивалоилоксиметилпеницилланата . Это вещество раствор ют в этилацетате и снова окисл ют с помощью 0,9 мл надуксусной кислоты и 5 мг ацетилацетаоната марганца, как указано выше в течение 16 ч. Реакционную смесь обрабатывают как указано выше. Получают 186 мг 1,1-двуокиси пивалоилоксиметилпеницилланата . Формула изобретени  1. Способ получени  1,1-диоксидов пенициллановой кислоты или ее эфиров формулы I Н --« 2f де R - атом водорода, 3-фталидил, низший) алканоилоксиметил, 1-(низий ) алканоилоксиэтил, 1-метил-1 (низший) алканоилоксиэтил или 1 (низший) алкоксикарбонилоксиэтил, ли в случае, когда R - атом водороа , их солей, отличающий  тем, что соединение формулы II, II или IV . ,л coos
    § ...CHj
    к---.
    сооа
    где R имеет приведенные дл  R значени  или означает группу, защищающую в пенициллановой кислоте карбоксильную группу, например, бензильную , 4-нитробензильную или 2,2,2-трихлорэтильную , подвергают взаимодействию с окислительным агентом в инертном растворителе и температуре -20 - 50 С и выдел ют целевой продукт, когда R имеет указанные дл  R значени  или, в случае необходимости , удал ют группу, защищающую карбоксильную группу, и/или при желании перевод т целевой продукт, когда R - атом водорода, путем взаимодействи  с основанием в его соль .
  2. 2.Способ по П.1, отличающийс  тем, что.в качестве окислительного агента используют перманганат щелочного металла или органическую надкислоту,
  3. 3.Способ по П.1, отличающийс  .тем, что дл  окислени 
    соединени  формулы (II) или (111) используют 0,13-5 моль-экв перманганата щелочного металла,
  4. 4 Способ по п,1, о т л к ч а   щ и и с   тем, что дл  окислени  г соединени  формулы (II) или ( f И ,i используют 1--4 моль--экв органической надкислоты.
  5. 5,Способ по п Л, отличаю щ и и с   тем, что дл  окислени 
    соединени  формулы (IV) используют 1-10 моль-экв перманганата щелочного металла«
  6. 6.Способ по П.1, отличающийс  тем, что дл  окислени  соединени  формулы (IV) используют
    5 2-8 моль-экв органической надкислоты. Приоритет по признакам:
    07.06.77при R - атом водорода, 3-фталидил, (низший) алканоилоксиметил , 1-(низший) алканоилоксиэтил,
    0 1(низший) алкоксикарбонилоксиэтил или солеобразующий радикал.
    21.02.78при R - 1-метил-1-(низший ) алканоилоксиэтил.
    Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе
    I, Патент Англии № 1453301, ,кл, С 2 С, опублик. 1976.
SU782624408A 1977-06-07 1978-06-06 Способ получени 1,1-диоксидов пенициллановой кислоты или ее эфиров или ее солей SU860706A1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LV931230A LV5516A3 (lv) 1977-06-07 1993-11-15 Panemiens penicilanskabes 1,1-dioksida esteru iegusanai

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80432077A 1977-06-07 1977-06-07
US87938178A 1978-02-21 1978-02-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU860706A1 true SU860706A1 (ru) 1981-08-30

Family

ID=27122691

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU782624408A SU860706A1 (ru) 1977-06-07 1978-06-06 Способ получени 1,1-диоксидов пенициллановой кислоты или ее эфиров или ее солей

Country Status (35)

Country Link
AR (1) AR224111A1 (ru)
AT (2) AT360649B (ru)
AU (1) AU513636B2 (ru)
BE (1) BE867859A (ru)
BG (2) BG34615A3 (ru)
CH (1) CH634073A5 (ru)
CS (1) CS208472B2 (ru)
DD (2) DD148585A5 (ru)
DE (2) DE2824535C3 (ru)
DK (1) DK155740C (ru)
EG (1) EG13869A (ru)
FI (1) FI66003C (ru)
FR (2) FR2393804A1 (ru)
GB (1) GB2000138B (ru)
GR (1) GR72255B (ru)
HK (1) HK13184A (ru)
HU (1) HU180042B (ru)
IE (1) IE47079B1 (ru)
IL (2) IL54867A (ru)
IN (1) IN149747B (ru)
IT (1) IT1096381B (ru)
KE (1) KE3355A (ru)
LU (1) LU79774A1 (ru)
MY (1) MY8500092A (ru)
NL (2) NL180009C (ru)
NO (2) NO151746C (ru)
NZ (1) NZ187476A (ru)
OA (1) OA05964A (ru)
PH (3) PH26810A (ru)
PL (1) PL114501B1 (ru)
PT (1) PT68146A (ru)
SE (2) SE436206B (ru)
SG (1) SG65383G (ru)
SU (1) SU860706A1 (ru)
YU (1) YU41829B (ru)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU77306A1 (ru) * 1977-05-09 1979-01-18
DE2912511C2 (de) * 1977-06-07 1982-06-24 Pfizer Inc., 10017 New York, N.Y. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Penicillansäure
DK155942C (da) * 1977-12-23 1989-10-23 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-aminopenicillansyre-1,1-dioxid og fysiologisk acceptable syreadditions- og basesalte deraf.
JPS54126735A (en) * 1978-03-24 1979-10-02 Toyama Chem Co Ltd Bactericidal composition for medical use
US4241050A (en) * 1978-09-01 1980-12-23 Pfizer Inc. Penam 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors
CA1158639A (en) * 1978-12-11 1983-12-13 Eric M. Gordon 6-bromopenicillanic acid sulfone
IE49881B1 (en) * 1979-02-13 1986-01-08 Leo Pharm Prod Ltd B-lactam intermediates
SE449103B (sv) * 1979-03-05 1987-04-06 Pfizer Sett att framstella penicillansyra-1,1-dioxid samt estrar derav
US4714761A (en) * 1979-03-05 1987-12-22 Pfizer Inc. 6,6-dihalopenicillanic acid 1,1-dioxides and process
US4420426A (en) 1979-03-05 1983-12-13 Pfizer Inc. 6-Alpha-halopenicillanic acid 1,1-dioxides
GB2045236A (en) * 1979-03-26 1980-10-29 Hoechst Uk Ltd Oxapenem derivatives
US4309347A (en) 1979-05-16 1982-01-05 Pfizer Inc. Penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1,1',1'-tetraoxide
US4244951A (en) * 1979-05-16 1981-01-13 Pfizer Inc. Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide
IE49768B1 (en) * 1979-05-21 1985-12-11 Leo Pharm Prod Ltd 6beta-halopenicillanic acid derivatives
DE3051044C2 (ru) * 1979-06-19 1989-03-30 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Loevens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab), Ballerup, Dk
US4256733A (en) * 1979-09-26 1981-03-17 Pfizer Inc. Acetoxymethyl penam compounds as β-lactamase inhibitors
US4432970A (en) * 1979-11-23 1984-02-21 Pfizer Inc. 6-beta-Halopenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors
IL61880A (en) * 1980-01-21 1984-11-30 Bristol Myers Co 2beta-chloromethyl-2alpha-methylpenam-3alpha-carboxylic acid sulfone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4432903A (en) * 1980-09-08 1984-02-21 Pfizer Inc. Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide
US4488994A (en) * 1980-09-08 1984-12-18 Pfizer Inc. Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide
US4474698A (en) * 1980-12-11 1984-10-02 Pfizer Inc. Process for preparing esters of penicillanic acid sulfone
US4419284A (en) * 1981-03-23 1983-12-06 Pfizer Inc. Preparation of halomethyl esters (and related esters) of penicillanic acid 1,1-dioxide
DE3261759D1 (en) * 1981-07-15 1985-02-14 Kanebo Ltd Novel ester of 1,1-dioxopenicillanic acid, process for production thereof, and use thereof as beta-lactamase inhibitor
PT76526B (en) * 1982-04-19 1986-01-21 Gist Brocades Nv Preparation of 6-alpha-bromo- and/or 6,6-dibromopenicillanic acid 1,1-dioxides
US4502988A (en) * 1983-08-08 1985-03-05 Eli Lilly And Company Oxidation process
EP0139047A1 (en) * 1983-10-18 1985-05-02 Gist-Brocades N.V. Process for the preparation of 6,6-dibromopenicillanic acid 1,1-dioxide
US4647457A (en) * 1983-12-16 1987-03-03 Hoffmann-La Roche Inc. Penicillanic acid derivatives
DE3780112T2 (de) * 1986-04-10 1992-12-24 Leo Pharm Prod Ltd Verfahren zur herstellung von penicillansaeure-derivaten.
GB8808701D0 (en) * 1988-04-13 1988-05-18 Erba Carlo Spa Beta-lactam derivatives
CN102977120B (zh) * 2012-12-14 2015-05-27 江西富祥药业股份有限公司 一种舒巴坦匹酯制备及结晶方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3197466A (en) * 1961-10-30 1965-07-27 Smith Kline French Lab Penicillin sulfoxides and process
LU77306A1 (ru) * 1977-05-09 1979-01-18
JPS5439090A (en) * 1977-07-13 1979-03-24 Glaxo Group Ltd Betaalactam compound and its preparation

Also Published As

Publication number Publication date
GB2000138B (en) 1982-03-03
DE2824535B2 (de) 1980-05-14
AU513636B2 (en) 1980-12-11
SE447995B (sv) 1987-01-12
LU79774A1 (fr) 1980-01-22
KE3355A (en) 1983-12-16
NO151746B (no) 1985-02-18
NL930064I1 (nl) 1993-09-01
FR2393804A1 (fr) 1979-01-05
SE8305916D0 (sv) 1983-10-27
ATA411278A (de) 1980-06-15
DD140888A5 (de) 1980-04-02
DE2824535C3 (de) 1981-01-22
AR224111A1 (es) 1981-10-30
HK13184A (en) 1984-02-24
PL114501B1 (en) 1981-02-28
DE2857263B2 (de) 1981-04-23
NO152448B (no) 1985-06-24
IN149747B (ru) 1982-04-03
NO151746C (no) 1985-06-05
BG34615A3 (en) 1983-10-15
FI66003B (fi) 1984-04-30
BG34614A3 (en) 1983-10-15
CH634073A5 (en) 1983-01-14
NL7806126A (nl) 1978-12-11
IT7824270A0 (it) 1978-06-06
NZ187476A (en) 1982-08-17
NO152448C (no) 1985-10-02
GR72255B (ru) 1983-10-06
MY8500092A (en) 1985-12-31
FI781800A (fi) 1978-12-08
DK155740C (da) 1989-10-23
SE436206B (sv) 1984-11-19
CS208472B2 (en) 1981-09-15
OA05964A (fr) 1981-06-30
IE781140L (en) 1978-12-07
DK251478A (da) 1978-12-08
FR2393805A1 (fr) 1979-01-05
IL62168A0 (en) 1981-03-31
FR2393805B1 (ru) 1984-02-24
FI66003C (fi) 1984-08-10
IL54867A0 (en) 1978-08-31
SE7806628L (sv) 1978-12-08
AT360649B (de) 1981-01-26
PH16465A (en) 1983-10-20
PH21116A (en) 1987-07-16
IE47079B1 (en) 1983-12-14
YU117078A (en) 1983-01-21
DK155740B (da) 1989-05-08
PH26810A (en) 1992-11-05
GB2000138A (en) 1979-01-04
BE867859A (fr) 1978-12-06
AU3683878A (en) 1979-12-06
DD148585A5 (de) 1981-06-03
HU180042B (en) 1983-01-28
NL930064I2 (nl) 1994-04-18
NO823126L (no) 1978-12-08
DE2857263C3 (de) 1981-12-17
SE8305916L (sv) 1983-10-27
EG13869A (en) 1983-03-31
YU41829B (en) 1988-02-29
FR2393804B1 (ru) 1980-11-07
PL207396A1 (pl) 1979-06-04
ATA128580A (de) 1981-02-15
NL180009C (nl) 1986-12-16
PT68146A (en) 1978-07-01
NO781970L (no) 1978-12-08
IL54867A (en) 1981-11-30
IT1096381B (it) 1985-08-26
DE2824535A1 (de) 1978-12-14
AT364084B (de) 1981-09-25
SG65383G (en) 1985-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU860706A1 (ru) Способ получени 1,1-диоксидов пенициллановой кислоты или ее эфиров или ее солей
US4234579A (en) Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors
SU1122227A3 (ru) Способ получени производных @ -оксиалкилпенициллановой кислоты или их фармацевтически приемлемых основных солей
US4276285A (en) Combinations of penicillanic acid 1,1-dioxide with 7-(D-2-[4-ethylpiperazin-2,3-dione-1-carboxamido]-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)-3-([1-methyl-5-tetrazolyl]thiomethyl)-3-desacetoxymethylcephalosporanic acid
CA1150242A (en) ACETOXYMETHYL PENAM COMPOUNDS AS .beta.-LACTAMASE INHIBITORS
EP0045198A2 (en) 1,1-Disubstituted carba-2-penems and their production
US4420426A (en) 6-Alpha-halopenicillanic acid 1,1-dioxides
SU1192626A3 (ru) Способ получени 1,1-диоксида пенициллановой кислоты или ее эфира
EP0181702B1 (en) 6-substituted penicillanic acid 1,1-dioxide compounds
DD149366A5 (de) Verfahren zur herstellung von penicillansaeure-derivaten
CS236681B2 (en) Manufacturing process of 1,1-dioxide ester 2beta-substituted 2alfa-methyl 5r penam-3alfa-carboxyl acid
US4714761A (en) 6,6-dihalopenicillanic acid 1,1-dioxides and process
US4762920A (en) 6,6-Dihalopenicillanic acid 1,1-dioxides
KR820000740B1 (ko) 페니실란산 1, 1-디옥사이드의 제조방법
KR810002025B1 (ko) 페니실란산 1, 1-디옥사이드의 제조방법
US4613462A (en) 6-substituted penicillanic acid 1,1-dioxide compounds
EP0066373A1 (en) Beta-lactam derivatives, a process for their preparation and compositions containing them
US4661480A (en) Formamido oxacephems
CA1129773A (en) PENICILLANIC ACID 1,1-DIOXIDES AS .beta.-LACTAMASE INHIBITORS
SU944505A3 (ru) Способ получени сложных эфиров 1,1-диокиси пенициллановой кислоты
DK156480B (da) Penicillansyre-1-oxider til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af terapeutisk aktive penicillansyre-1,1-dioxidderivater
NZ199608A (en) Administering penicillanic acid 1,1-dioxides with beta-lactam antibiotics
HU180921B (hu) Eljárás beta-laktám antibiotikumot és 2,2-dimetil-penam-3- -karbonsav-l,l-dioxid-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
NZ199601A (en) Coadministration of a cephalosporin derivative and a penicillin
JPH0534336B2 (ru)