CS208472B2 - Therapeutic agents - Google Patents
Therapeutic agents Download PDFInfo
- Publication number
- CS208472B2 CS208472B2 CS783579A CS357978A CS208472B2 CS 208472 B2 CS208472 B2 CS 208472B2 CS 783579 A CS783579 A CS 783579A CS 357978 A CS357978 A CS 357978A CS 208472 B2 CS208472 B2 CS 208472B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- acid
- dioxide
- penicillanic acid
- compound
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical class O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- -1 3-phthalidyl Chemical group 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 10
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005643 gamma-butyrolacton-4-yl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 claims 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 2
- 125000005848 1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005206 alkoxycarbonyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 30
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 abstract description 25
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 15
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 14
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 abstract description 12
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract description 4
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 abstract description 4
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 abstract description 4
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 abstract description 4
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 2
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-M oxidooxomethyl Chemical compound [O-][C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 11
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 8
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 8
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 7
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 3
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 2
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDPGUMQDCGORJQ-UHFFFAOYSA-N (2-chloroethyl)phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCl UDPGUMQDCGORJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIYRSYYOVDHSPG-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-amino-2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 KIYRSYYOVDHSPG-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- HYZQBNDRDQEWAN-LNTINUHCSA-N (z)-4-hydroxypent-3-en-2-one;manganese(3+) Chemical compound [Mn+3].C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O HYZQBNDRDQEWAN-LNTINUHCSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000164 1,3-thiazinyl group Chemical group S1C(N=CC=C1)* 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJKTYDFHNAOMQK-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropan-2-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)Cl ZJKTYDFHNAOMQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQUFOZNPBIIJTN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;sodium Chemical compound [Na].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O OQUFOZNPBIIJTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiazine Chemical group C1CC=CSN1 NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYLNVJYYQQXNEK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-(4-chlorophenyl)-1-propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 JYLNVJYYQQXNEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQOJIHIRSVQTJJ-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 IQOJIHIRSVQTJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000588919 Citrobacter freundii Species 0.000 description 1
- 244000000626 Daucus carota Species 0.000 description 1
- 235000002767 Daucus carota Nutrition 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 241001268311 Icta Species 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 241000902235 Oides Species 0.000 description 1
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588768 Providencia Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000589776 Pseudomonas putida Species 0.000 description 1
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 241000255632 Tabanus atratus Species 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 description 1
- YIYBQIKDCADOSF-UHFFFAOYSA-N alpha-Butylen-alpha-carbonsaeure Natural products CCC=CC(O)=O YIYBQIKDCADOSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- FMWAXKQEIXRUTI-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O FMWAXKQEIXRUTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCC(=O)OCC LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003864 humus Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013101 initial test Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940116108 lactase Drugs 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930189471 penicacid Natural products 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008023 pharmaceutical filler Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VYKVQJFOZDGJLN-UHFFFAOYSA-M sodium hydrogen sulfite sulfurous acid Chemical compound [Na+].OS(O)=O.OS([O-])=O VYKVQJFOZDGJLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LVCJBUWIZQQMSU-IBTYICNHSA-M sodium;(2s,5r)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 LVCJBUWIZQQMSU-IBTYICNHSA-M 0.000 description 1
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical class [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- YIYBQIKDCADOSF-ONEGZZNKSA-N trans-pent-2-enoic acid Chemical compound CC\C=C\C(O)=O YIYBQIKDCADOSF-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby derivátů kyseliny penicilanové, zejména derivátů 1,1-dioxidu kyseliny penicilanové a jejích esterů, snadno hydrolyzovatelných in vivo, kteréžto látky jsou užitečné jako antibakteriální činidla a mimoto zvyšují účinnost některých antibiotik beta-laktamového typu proti četným bakteriím produkujícím beta-laktamasu. Vynález rovněž popisuje deriváty 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny, jejíž karboxylové skupina je chráněna chránící skupinou karboxylové funkce, běžnou v chemii penicilinů. Posledně zmíněné sloučeniny jsou užitečné jako meziprodukty pró přípravu shora uvedených derivátů 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny.
Mezi dobře známá a široce používaná antibakteriální činidla náležejí tzv. beta-laktamová antibiotika. Tyto sloučeniny se vyznačují přítomností jádra obsahujícího. 2-azetidinonový (beta-laktamový) kruh, nekondenzovaný na thiazolidinbvý nebo 1,3-thiazinový kruh. Obsahuje-11 toto jádro thiazclidinový kruh, označují se takovéto sloučeniny jako peniciliny, zatímco v případě přítomnosti dihydrothiazinového kruhu jde o óefalosporiny. Jako typické příklady penicilinů běžně používaných v klinické praxi lze uvést benzylpenicilin (penicilín G), fenoxymethylpěnicilin (penicilín V), ampicilin a karbenicilin^ Jako typické příklady běžných cefalosporinů se uvádějí cefalothin, cefalexin a cefazolin.
\
I když jsou beta-laktomová antibiotika široce používaná b upotřebitelná jako cenná chemoterapeutika, mají nicméně tu hlavní nevýhodu, že určité látky z této skupiny nejsou účinné proti některým mikroorganismům. К rezistenci určitého milcroorganismu na dané beta-laktamové antibiotikum dochází.zřejmě proto, že tento mikroorganismus produkuje beta-laktamasu, což je enzym štěpící beta-laktamový kruh penicilinů a cefalóšporinů za vzniku produktů nemajících antibakteriální účinnost. Některé látky však mají schopnost inhibovat beta-laktámasu a jestliže se inhibitor beta-laktamasy použije v kombinaci.s příslušným penicilinem
2Q8472 nebo cefalosporinem, může zvýšit nebo podpořit aitibakteriální účinnost penicilinu nebo cefalosporinu proti určiým mikroorganismům. - Má se za to, že ke'zvýšení aitibacteriální účinnosti docházť tehdy, je-li antibdcteriální účinnost tomSinace látky inhitojící beta-likctmasu a beta-atktmiového aitiMotika podstatně vyšší než součet antibakteriálních účinnootí individuálních komponent.
VynUez popisuje určité nové sloučeniny penicilinové iady, které jsou užitečné jako tntiitkteriáleí činidla a jsou rovněž silrými inhibitory milt·oSiáleích beta-lektemas. Těmito novými sloučeninami jsou 1,1-dioxid penicilaesvé kyseliny a jeho estery snadno hydrelyzovatelné - in vivo.
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů 1,1-dioxidu penicilínové kyseliny obecného vzorce I
(I) ve kterém
R znamená atom vodíku nebo esterový zbytek snadno hydrolyzsvаteleý in vivo, vybraný ze skupiny zahrnnujcí tlkteoyloxymethylsvou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, 1-(tltаeoylsxy^thylovou skupinu se 4 až 9 atomy uhlíku, alkoxykarbseylsxymethylovsu skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, 1-(alkoxykario]erl<sχy)ethylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, l-ftalidylovou skupinu, 4-krotsnsltktoeylovou skupinu, gamaabbttroSakton-4-ylovsu skupinu nebo zbytek vzorce
nebo
R3 1 0
Λ 5 -C-0-C-0-R5 kde
R3 a r4 nezávisle na sobě znamenna! vždy mmthylovou neto ethylovou stopnu a představuje ^kylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a farmaceuticky upotřebitelných solí těch shora uvedených sloučenin, v nichž R znamená atom vodíku, vyznačuje! se tím, že se sloučenina obecného vzorce II,
(II) o o ve kterém = J
X znamená skupinu -S-, -S- nebo -S- a
R' má stejný význam ' jako R nebo znamená chránnc skupinu karbo:xylové funkce, oxiduje působením oxidačního činidla za vzniku siponiditícíhs dioxidu obecného vzorce I',
'COOR*
ď) v© kterém
R* má shora uvedený význam, z něhož se popřípadě odštěpí chránící skupina karboxylové funkce ve významu symbolu R*, a získaný produkt obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku, se popřípadě převede působením báze na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
Shora zmíněné esterové zbytky snadno hydrolyzovatelné in vivo představují netoxické esterové zbytky, které se v krvi nebo tkáni živočicha rychle odštěpují za regenerace odpovídající volné kyseliny, tj. sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku.
Jako chránící skur-гду karboxylové funkce ve významu symbolu R' je možno použít libovolné chránící skupiny karboxylové funkce, běžně používané v chemii penicilinů к chránění karboxylové skupiny v poloze 3· Charakter chránící skupiny karboxylové funkce nehraje rozhodující úlohu, protože jediné požadavky kladené na chránící skupiny karboxylové funkce ve významu symbolu R* jsou, že takováto skupina musí být stálá při shora popsané oxidaci a musí být odštěpitelná z meziproduktu obecného vzorce I* za podmínek, při nichž nedochází к podstatnějšímu napadení beta-laktamového seskupení. Jako typické příklady takovýchto chránících skupin lze uvést skupinu tetrahydropyranylovou, henzylovou, substituovanou benzylovou (například 4-nitrobenzylovou), benzhydrylovou, 2,2,2-trichlorethylovou, terc.butylovou a fenacylovou. Chránící skupina karboxylové funkce se z intermediárního pecinilinového derivátu odštěpuje obvyklým způsobem, se zřetelem na nestálost beta-laktamového cyklického systému.
Výchozí látky shora uvedeného obecného vzorce II, v němž X znamená skupinu
0 : !
-S- nebo -Sjsou nové sloučeniny a jejich způsob výroby je popsán a chráněn v našem souvisejícím československém patentovém spisu č. 206 473·
Ve shora uvedených vzorcích se přerušovanou čarou označují substituenty bicyklického jádra, které jsou pod rovinou tohoto jádra. Obvykle se konfigurace takovéhoto substituentu označuje jako alfa-konfigurace. Naproti tomu se zesílenou vazbou označují substituenty, které jsou nad rovinou bicyklického jádra, přičemž tato konfigurace se označuje jako beta-konfigurece.
V tomto textu se rovněž hovoří o derivátech cefalosporanové kyseliny, která odpovídá vzorci III,
H ? (III)
CH2rO-C-CH3
COOH
V obecném vzorci III je vodík na uhlíku v poloze 6 pod rovinou bicyklického jádra. Odvozené názvy “deacetoxycefalosporanová kyselina” a 3-deacetoxymethylcefalosporanová kyselina“ se používají к označení sloučenin vzorců IV, resp. V.
COOH
COOH (IV) (V)
Používané výrazy *4-krotonolaktoryrlová* a gama-butyrolakton-4-ylová skupina se týkají zbytků následnících vzorců VI a VII.
(VI) (VII)
Zmamen--! R.ve sloučenině obecného vzorce I esterový zbytek snadno hydrolyzovatelný ih vivo, pak jde pochooitelně o skupinu odvozenou od alkoholu vzorce R-OH, takže seskupení -COOR ·ve ·sloučenině obecného vzorce I představuje esterové seskupení. Zbytek R je takového charakteru, že seskupení -COOR se in vivo snadno Štěpí za uvolnění karboxylové skupiny. Symbol R tedy představuje skupinu takového typu, že ·se sloučenina obecného vzorce I, v němž R znamená esterový zbytek snadno lydrroyzovatelný in vivo, působení krve nebo tkáně savce, vzniká snadno ldpiladrjící sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku. Takovéto skupiny ve významu symbolu R jsou v chemii penicilinů-obecně známy· Zbytek ve významu symbolu R má mimoto být takové povahy, že propůjčuje Sloučenině ' ' obecného vzorce I farmaceuticky upotřebitelné vlastnosti a že při štěpení in vivo umoonuje uvolhění farmaceuticky vhodných
V souhlase s vynálezem se sloučeniny obecného vzorce II podrobí oxidaci. K danému účelu je možno požít širokou paletu známých oxidačních činidel.
V případě, že ve výchozí sloučenině obecného vzorce II znamená X zbytek -S- nebo -S-,
0 je možno k oxidaci pouS^třadu oxidačních činidel, která se v daném oboru běžně používají k oxidaci sulfoxidů na sul^ny. Zvvášl vhodnými činidly jsou mannanistand kovů, jako manganistany alkalických kovů a marnannsennd kovů alkalických zemin, a organické parox^l^j^í^ť^e.iny, jako organické peroxdkarUoχdlové kyseliny- Jako výhodná činidla je možno jmenovat manggnistan sodný, manntmnstan draselný, 3-chlorperbenzoovlu kyselinu a perlctlvlu kyselinu.
OXidujel! se výchozí sulfoxid obecného vzorce II na ldpioadraící sloučeninu obecného vzorce I za marngmnstanu kovu, provádí se tato reakce obvykle tak, že se sulfoxid obecného vzorce II nechá reagovat s 0,5 až 5 mooekvivalenty mamnganstanu, s výhodou s cca 1 mdekvivalentem manngnnstanu, ve vhodném rozpouštědlovém systému. Vhodným rlzpluštёdlavým systémem je takový systém který nereaguje nežádoucím způsobem ani s výchozími . látkami ani s výslechým produktem. K těmto reakcím se obvykle používá voda, k níž je popřípadě možno přidat pomocné rozpouštědlo mísitelné s vodou, ale nerea^u^í s mannamnstaniem, jako t etra^drrlfurnn.
Oxidace se normálně ^ovádí při te^otě v r^mezí od -20 °C do 50 °C s pH teplotě okolo 0 °C. Při teplotě okolo 0 °C je reakce obvykle prakticky úplně ukončena v krátké době, například během 1 hodiny. I když je reakci možno provádět za neutrálních, zásaditých i kyselých · podmínek, pracuje se s výhodou za prakticky neutrálních podmínek, aby se předešlo rozkladu Ueea-akknénového cyklického systému sloučeniny obecného. vzorce I.
často je výhodné pufrovat pH reakčního prostředí tak, aby se pohybovalo v okolí neutrality* Produkt se Izoluje obvyklým způsobem. · Nadbytek m^r^n^aa^ní^tanu se rozloží přídavkem kyselého sičičitanu sodného a maatriál vyloučený z reakční směsi se ldriltržje. Žádaný produkt se od kysličníku manggnnčitéhl·oddělí extrakcí organickým rozpouštědlem a odpařením rozpouštědla z extraktu. Jestliže se žádaný produkt po ukončení reakce z reakční nevyloučí, · izoluje se obvyklou extrakcí rozpouštědlem.
Jestliže . se sloučenina obecného vzorce II oxiduje na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I působením organické oeroxykyssliny, například perkaboxylové kyseliny, postupuje se obvykle tak, že se na sloučeninu obecného vzorce II působí 1 až 4 mooeekívalents, s výhodou cca 1,2 mooekkivalentu výše zmíněného oxidačního činidla v inertním organickém rozpouštědle. Jako typická rozpouštědla pro tuto reakci je možno uvést chlorované uhlovodíky, jako dichlormethan, chloroform, a 1,2-dichlorethan, a ethery jako diethylether, tetrahsdrofuran a l^-dimeto^eWan. Reakce se normálně ^ovádí pH tepl^ě v rozmezí od -20 °C do 50 °C, s výhodou při teplotě okolo 25 . °C. Při této posledně.zmíněné teplotě se reakční doby obvykle pohybují od 2 do 16 hodin. Produkt se obvykle izoluje odpařením rozpouštědla ve vakuu. Získaný produkt je možno vySiisit běžnými metodami, známými v daném oboru.
Při oxidaci sulfoxidů obecného vzorce II na sloučeniny obecného vzorce I působením organických peroxStysslin je někdy výhodný přídavek katalyzátoru, jako marn^an<é soli, například acetylacetonátu manganu.
Připravuj-li se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu oxidací odpo^ídaících sloučenin obecného vzorce II, ve kterém X znamená skupinu -S-, postupuje se úplně stejně. jako při shora popsané oxidaci odpovídacích sulfoxidů, pouze s tím rozdílem, že se obvykle používá dvojnásobného*množtví oxidačního činidla. .
Vyyhháí-li se ze sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R* znamená chránící skupinu karboxylové funkce je možno ze získané sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce i' odštěpit tuto chránicí skupinu obvyklým způsobem a získat tak sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, maj kyselý charakter a mohou tvořit soli se zásaditými činidly. Tyto soli je možno připravovat o sobě známými postupy, které rovněž spadají do rozsahu vynálezu, a to například smísením kyselé a zásadité komppnnnty, obvykle v molárním poměru 1:1, ve vodném, nevodném nebo zčásti vodném prostředí. Vzznklé soli se pak izolují filtrací, vysrážením nerozpouštědlem s následujcí filtrací, odpařením rozpouštědla nebo, v případě * vodných roztoků, ^оГНим!. Báze, účelně používané k přípravě solí, mohou být organické nebo anorganické a jako příklady vhodných bází je možno uvést amomnak, organické aminy, hydroxidy, uhličitany, hydrogeenuhlčitany, hydridy a alkoxidy alkalických kovů a hydroxidy, uhLičitany, hydridy a alkoxidy kovů alkalických zemin. Jako reprezentativní příklady takovýchto bází lze uvést primární ' aminy, jako n-propylamin, n-butylamin, aiilin, cyklohexylamin, benzylamin a oktylamin, sekundární aminy jako diethylamin, moorooin, pyrrolidin a piperidin, terciární aminy, jako triehlyaamin, N-ethyypiperidin, N-meehhSmonfonin a 1,5-dirrrbihsklo[4,3,0]non-5-en, hydroxidy, jako sodný, draselný, amonný a barnatý hydroxid, alkoxidy, jako ethoxid sodný a draselný, hydridy, jako hydrid vápenatý a nati*iimh^<^i^:id, uhličitany, jako uhličitan draselný a sodný, hydrogennhhičítany, jako hsdrogeeuhhlčitrn sodný a hydrogeeuhhiiitan draselný, a soli mastných kyselin s dlouhými řetězci s alkaicckýfai kovy, jako natriLm^-ethylhexanoát.
Výhodnými solemi sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, jsou sodná, draselná a trSehhllmπюniniá sůl.
Jak již bylo uvedeno výSe, sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli . jsou antibakteriálními činidly střední účirnoosi. Účinnost sloučeniny obecného vzorce I, v níž R znamená vodík, in vitro je možno prokázat měřením jejich .minimálních inhibičních konccenrací (MIC) v <g/ml proti různým mikroorganismům. · Používá se postup, který ^арстНИ Ericcson a Shhris ÍActa Pathologica et Miirobiologica scan^na^ Supp. 217, sekce A a B, 1-90 (1970) - International Co01aboratiis Study on An^ibooic Seetitiiits Testing]. Při tomto testu se používá agarové živné půdy s nálevem z mozku a srdce a vhodného očkovacího zařízení. Obsah zkumavek s kulturami pěstovanými přes noc se stonásobně zředí a používá se jako standardní Ι^^Ι^ (20 000 - 10 000 buněk v přibližně 0,002 ml se umíítí na povrchové ploše agaru a na jedné mističce se umíítí 20 ml agaru s nálevem z mozku a srdce). Použije se 12 dvojnásobných ředění testovaná látky, přičemž počáteční koncentrace testované látky činí 200 <u/m.* Na jednotlivé kolonie se nebere zřetel při vyhodnocovaní d^j^ti^ček za 18 h°din při. З7 °C. Citlivost (MIC) testovaného organismu se uvádí jako nejnižší koncentrace sloučeniny, při níž je zcela inhibován růst při vyhodnocování pouhým okem. Hodnoty minimUní inhibiční koncentrace pro 1,1-dioxid penicilanové kyseliny proti růziýfa mikroorgcrnimmům jsou patrné z tabulky I.
Tabulka I .
Attbaattriální účinnost (in vitro) 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny
| Mikroorgani smus | MIC | Qg/ml) |
| St^hy^^^us au^eus | 100 | |
| Streptococcus faeci^lis | nad | 200 |
| Streptococcus pyogenes | 100 | |
| Escherichia coli | 50 | |
| Pseudomonas aeruginosa | 200 | |
| Kleesielle pnrcmoniar | 50 | |
| Próteus еirajSlii | 100 | |
| Próteus morgani | 100 | |
| Sallottela typhimurlim | 50 | |
| Pasteurella luCttcida | 50 | |
| Serretia игоо^г^ | 100 | |
| Enterobacter aer^ogenes | 25 | |
| Enterobacter cloacae | 100 | |
| Citrobacter freundii | 50 | |
| Providencia | 100 | |
| Staph/lococcus epidemis | 200 | |
| Pseudomonas putida | nad | 200 |
| HeemtPhlci influenzae | nad | 50 |
| Ме^зег^ go^^to^e | 0,312 |
Sloučeniny obecného vzorce I a odppoíddjící soli jsou účinnými antibakteriálními činidly in vivo. Při . stanovování takové účinnooti se vyvolá u mrši intraperionneálním očkováním ^ре^итёЮ infekce za pouuití standardisované kultury testovaného organismu, suspendované v 5% mmčinu ze žaludku vepře. Vážnost infekce se iťjtdardiiujr tak, že mrší se podá jednonásobek až desetinásobek dávky LD^θθ organismu (přioom LD^qq je minimminí inokulum, jehož je třeba k tip^zeééu usmrcování 100 % infikovaných, neošetřených kontrolních myšek podáváním testovaného mikroorganismu). Testovaná sloučenina se podává infikované myši za pocítí násobného režimu dávkovváií. Na konci testu se vyhodnc^í účinnost testované sloučeniny propočtem přeživších nzi léčerými zvířaty, e účinnost sloučeniny se vyjádří jako procento přeživších zvířat.
Se zřetelem na antibakkeriální účinnost .in vivo jsou sloučeniny vzorce I, kde R znamená vodík, vhodnými látkami jako průmyslová jntibakteriáltd .činidla, například při úpravě vody, konzole kalů, konzervování barviv i dřeva, jakož i při lokálním používání k deiitfrtci. V případě pouští této sloučeniny k lokálnímu podávání je často vhodné přimíchávat účinnou složku do netoxického nosiče, jako je rostinnrý nebo ^пог^Ш olej, nebo krém ne vtírání. Podobně se může účinná složka rozpuusit nebo dispergovat v kapalných ředidlech nebo rozpouštědlech, jako je voda, jltatoly, glykoly nebo jejich směs.. V největším počtu případů je vhodné pouužt. účinnou složku v koncemraci od asi . 0,1 % do asi 10 % hmotncotně, přepočteno na celkové složení.
. A
Účinnost sloučenin obecného vzorce I in vivo, jakož i odppoídajícdch solí je vhodná pro zvládnutí bakteriáltdch infekcí u savců, poočtaje v to lidi, a to jak při orálním, tak i při parenterálnís způsobu podávání. Sloučeniny jsou použitelné při zvládání infekcí způsobených citlivými bakteriemi u lidí, například infekcí způsobených kmeny Neisseria gonorrhoae.
Z hlediska terapeutického využití sloučenin yzorce I nebo odpooiddjících solí pro savce, zvláStě lidi, je třeba uvést, ie se podávaná sloučenina může pouuit jako - taková, nebo se může mísit s faroaceuticky vhodným nosičem nebo ředidlem. Účinné sloiky se mohou podávat orálně nebo parenterálně, například inrasuskulárně, subkutáoně nebo intripiritoniálně. Nosič nebo ředidlo se volí v závVslosti na zamýšleném způsobu podávání. Neaříklad podáváni se látka orálně, může se antibakteriálně účinná penamová sloučenina podle tohoto vynálezu pouuit ve formě tablet, kappsí, pilulek, nálevů, prášků, sirupů, alkoholických roztoků, vodných roztoků nebo suspenzí, a to vidy ve shodě s běinou farmaceutickou praxí. Vzájemný poměr účinné složiy k nosiči je pochaoptelně závislý na chemické poveze, rozpustnosti a stabilitě účinné sloiky, jakoi i v závvslosti - ha uvažovaném dávkování. Avšak farmaceutický přípravek obsáhnulo! antibakteriální činidlo vzorce I bude vidy obsahovat od 20 % - do 95 % účinné sloiky. V případě tablet k orálnímu podávání patří mezi obvykle používané nosiče laktosa, sodná sůl kyseliny citrónové a soli kyseliny fosforečné. Mohou se potmít četné sloiky způsobující rozpad tablety, jako je škrob, jakoi i kluzná činidla, jako - je hořečnatá sůl stearové kyseliny, sodná- sůl laurylsírové kyseliny a talek, coi jsou látky obvykle používané v tabletách. Při orálním podávání ve formě kapplí jsou vhodnými ředidly laktosa a polyethylenglykoly o vysoké mooekulové hmoonoosi. Je-li pro orální podávání iádoucí vodná suspense, pak- - se - -aktivní sloika kombinuje s emžgátory a suspensoí^mi činidly. Je-li to iádouuí, mohou se přidat sladidla a/nebo příchutě.
Pro parenterální podávání, coi zahrnuje iot.гaolžsSttlžámí, iotrařtriltneálnío subkutáoní nebo ionraieoosoí požití se obvykle připravují sterilní roztoky účinné sloiky a pH roztoku se vhodně upraví nebo pufruje. Pro intravenosní pobiti se musí celková koncentrace rozpuštěných sloiek kontrolovat -tak, aby přípravek byl isotonický.
Jak to zde jii bylo uvedeno, jsou antibakteriálně účinné látky podle tohoto vynálezu poži-telté u lidí proti četným citl^ým organismům. Ošštřuuící lékař určí s konečnou platností vhodnou dávku pro toho nebo onoho člověka, coi bude zřejmě kolísat podle věku, hmotnosti a odezvy individuálního pacienta, jakoi i v závvslosti na povaze a vážnoH'! symptomů pacienta. Sloučeniny podle tohoto vynálezu se obvykle podáv^í orálně v dávkách v rozmezí od 10 do 200 mg na 1 kg hmottosi těla za den a parenterálně v dávkách od 10 ai do 400 mg na 1 kg hmootnosi těla na den. Tyto údaje jsou pouze příkladové a v některých případech bude třeba poobooptelně vyboH-t z těchto limitních hodnot.
Wle pak jsou sloučeniny obecného vzorce I a ldpřlidajjcí soli mohutnými inhibitory beta-laktimas, a zvyšuuí antibakkeriální účinnost beta-aktasmových antibiotik (p^r^t^(^ili^t^ů a cefalosporitů) proti četným mikroorganismům, zvláště těm, které produkují beta-laktamasu. Způsob, jimi sloučeniny obecného vzorce I zvyšují účinnost beta-laktamových antibiotik, se může vyhodrioott s odkazem na pokusy, kde se sOří sinimOlní iohibičoí koncentrace antibotika jako takového a sloučeniny obecného vzorce - I rovněi jako takové. Tyto hodnoty sinisSlní inhibiční koncentrace se po^os porovnnjí s hodnotami sinisSlní inhibiční koncentrace, které byly vyhodnoceny při pobití komObnace antibiotika - a sloučeniny obecného vzorce I. Jestliie jτtibiltictá účinnost komSbnace obou sloiek je podstatně větší, nei by bylo možno očekávat nebo říci předem na základě antibakteriálních účinností obou jednotlivých- sloiek, má se za to, ie jde o zvýšení účionoosi. Hodnoty sinimOlní iohibiční koncentrace se sOří za pobití způsobu, který popsali Bary a Sabath v Manua! of Clinical Microbiology, vyd. Lenete, Spaulding a Traunt, II. vyd·, 1974, Аточею Society for Microbiology.
Výýledky poklusů, dožádá aících, ie 1,1-dioxid řenicilanoié kyseliny zvyšuje účinnost a^OpiciLiou, jsou uvedeny v tabulce II. Z tabulky II je zřejsé, ie střední hodnota minimální inhibičtí koncentrace asp^^Hou a 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny proti 19 kmenům
Sta^y^c^c^ aureus, resistentnío na aso^ci^o, činí 200 /ug/sl. Minimáání inhibiční
I koncentrace ampicilinu a 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny v kombinaci Činí 1,56 a 3,12/c//ml v tom kterém případě. Jiými slovy řečeno: zatím co empiiClin jako takový je charakterizován minimplní inhiiiČní koncentrací 200/jg/ml proti 19 kmenům Staphylococcus aureus, sníží se minimální ícíCíCčcí koncentrace na 1,56 (ug/nl za přítomnosti 3,12^//01
1,1-ddoxidu penicilinové kyseliny. Z dalších údajů v tabulce II je patrné zvýšení cntiiakteeiální- úSinnooti proti 26 rnsCsneniníP kmenům Haemoohillus influenzae, re^sten-dío kmenům Kebiiella pneumoonae, a 15 kmenům anaerobu Baccerides fra/ilis. V tabulkách III, 17 a V je uvedeno vvýšení апгсЬакгег1РШ úδSшlcsSi' ienzyyp€encilCnu (penicilinu G), tarienCci1inu (alfa-karisxyiencyУpieicilinu) a cefazolCnu proti . S. aureus, H. influenzae, K. pneumooiae a Bacteroides fra/ilCs.
V tabulkách II až V jsou všechny hodnoty minimPáních C^dičních koncentrací udávány v M//ml·
Ta 1b ulka II
VAv 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny na antibakteriální účinnost .oppidCnu
Mikroorgani smus
Počet Minimplní CnhibCčkmenů ní koncentrace cmpiiilinu jako takového
Minimplní Cnhibiční koncentrace 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny jako takové
Minimplní Cc^ííCčcí koncentrace kompinace αηρί^Η^ s 1,1-dioxi dem penicilanové kyseliny одШИс 1, 1 -dioxid
| Stapiylsiociui aureus | 19 | 200 | 200 | 1,56 | 3,12 |
| topo^ius influenzae | 26 | 200 | had 200 | 0,78 | 3,12 |
| Keessellc pneumooiae | 18 | nad 400 | 50 | 6,25 | 6,25 |
| BacteroCdes fra/ilCs | 15 | 50 | 50 | 1,56 | 0,78 |
T a.P ulka III
VAv 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny na cntiickteriá1cí účinnost pení-cilCnu G ,
| Mikroorganismus | PoSet kmenů | Minimplní Ccííííční koncentrace pθnCci1Cnu G jako takového | MinimPání CcíííCČní koncentrace 1,1-dioxidu penicilanové - kyseliny | McúP^Í CcíííCčcí koncentrace kompinace penicilinu G s 1,1-dioxddeo pendcilanové kyseliny | |
| pennedlin G | 1,1-dCoxid | ||||
| Staphylococcus aureus | 20 | 200 | 200 | 3,12 | 6,25 |
| Ηβου^^Ι^ influenzae 25 | 50 | 100 | 0,78 | 1,56 | |
| Keesseeic pneumoniae | 24 | 400 | 50 | 25 | 12,5 |
| Bacteroides frc/HCs | 15 | 25 | 50 | 1,56 | 0,39 |
T .aP ulka IV
Vliv 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny na cntCickteriá1cí účinnost kariencilCnu
Mikroorganismus
Počet MinimPání CnhiMČkmenů ní koncentrace tarPenicilCcu jako takového
Minimplní inhibiční koncentrace 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny jako takové
Mc^C.iP1i^Í CcíCSCČcí koncentrace komOdice tэrienici1Ccu s 1,1-dioxideo penicilanové kyseliny karieni- 1,1-dioxid cilin
Staphylococcus aureus 20'2,5
Haemoohilus Сс^шсй^ 256,25
KePssella pneumooiae 16 nad 400
Bacteroides frc/dlCs 1550
| 200 | 6,25 | 6,25 |
| 100 | 0,39 | 0,78 |
| 50 | 50 | 6,25 |
| 50 | 3,12 | 0,78 |
VLiv 1,1-dioxidu penicilirnové kyseliny na ' antibatteriální účinnost cefazolinu
Tabulka V
Mikroorgani smus
Počet Minimální inhibičkmenů ní koncentrace cefazolinu jako takového
Minimmání inhibiční koncentrace 1,1-dioxidu pěnicilanové kyseliny jako takové
Minirnminí inhibiční koncentrace komminace cefazolinu s 1,1-di.oxl dem penicilanové kyseliny cefazolín 1,1-dioxid
| Staphslocvccus aureus | 20 | 0,78 | 200 | 0,2 | 25 |
| HaemooPilus influenzae | 25 | 25 | 200 | 3,12 | 0,20 |
| Kleesiella poeuoonile | 3 | 100 | 50 | 6,25 | 25 |
| B^ť^t.e^oides fragilis | 15 | 200 | 50 | 6,25 | 6,25 |
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli zvyšují antibácteriální účinnost beta-laktamových antibiotik in vivo, a to znamená, že snižují moossví antibiotika,jehož je třeba k ochraně mrší proti jinak smrtícímu inokulu některých bakkerií produkujících beta-laktmasu.
A právě pro tuto schopnost sloučenin obecného vzorce I a odppvíddjících solí zvyšovat účinnost beta-akkamových antibiotik proti bakteriím produkujícím beta-liktamasu jsou tyto sloučeniny cenné při současném^ podávání s beta-lkktarnovým antibiotkeem při léčbě bakteriálních onemocnění savců, zvláště lidí. Při léčbě bakkeriálních onemocnění je možno uvedené sloučeniny obecného vzorce I mííít s beta-ltktavovýfa antibiotkkem a potom tedy podávat tato 2 činidla současně. Jinak se může uvedená sloučenina obecného vzorce I podávai odděleně během léčby beta-ak^amovým antibiotíkem. V některých případech je výhodné předdávkovat postiženému sloučeninu obecného vzorce I dříve, než se začne s léčbou pomoc.! beta-lakaamového antibiotika.
Povjsrj-lr se 1,1-dioxid penicilanové kyseliny nebo vdppoíddjící ester, u^ící se snadno za podmínek in vivo, a to ke zvýšení účinnosti beta-aktaмюvéio antibiotika, pak se podává s výhodou ve formě přípravku s běžnými farmaceutickými nosiči nebo plnivy. Způsoby výroby různých přípravků, o nichž zde již byla řeč při pouužtí 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny a odpovídacích esterů, snadno se hydroly zdících za podmínek in vivo, se mohou pouužt při výrobě jednotného jntibjkteriálníhv činidla, obsah^ícího obě složky, je-li zde úmsl podávat sloučeninu podle tohoto vynálezu společně s jirým beta-lkktavovým antibiotikem. Faroojcutický přípravek obsahuuící farmaceuticky vhodný nosič, beta-aktaM^ové antibiotkum a 1,1-dtvxid penictlanvvé kyseliny či odpovíddjící ester, snadno se hydroVyzzjící za podmínek in vivo, obsahuje obvykle hmoonostně od asi 5 do asi 80 % farmaceuticky vhodného nosiče.
Při pouužtí 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny nebo oappovádUícího esteru, snadno se hydrelyzujícího za podmínek in.vivo, v kombinaci s dalším beta-lkktooovýo aottbiotieem, se m^řže sulfon podávat orálně nebo parenterálně, to jest intramuskulárně, subkutánně nebo intrjperttvoeáloě. AAkooiv lékař, předeeisuuící takovou léčbu, určí s konečnou platností dávku nutnou pro podání lidkkému subjektu, bude se pohybovat vzájemný poměr ^-di-oxidu penicilanové kyseliny, nebo esteru nebo soli k ieta-liktomovému antibiotiku obvykle v rozmezí asi od 1:3 až do 3:1. Dále pak za iovιjSi.í 1,1-dtvxidu penicilanové kyseliny nebo odpovídajícího esteru nebo soli v kombinaci s dalším beta-lkktoIVOvýo jnttiivtieem se denní orálně' podávaná dávka každé složky pohybuje obvykle v rozmezí asi od 10 asi do 200 mg na 1 kg hmotnosti těla za den a denní parenterálně podávaná dávka každé složky se obvykle bud.e pohybovat asi od 10 asi do 400 mg na 1 kg hmo0tovti těla za den. Tyto číselné údaje jsou uvedeny pouze jako příklady, protože v některých případech bude třeba pouužt dávkování vně.těchto limitních hodnot.
Jako typická beta-iaktamová antibiotika, se kterými je možno společně podávat 1,1-dioxid penicilanové kyseliny, nebo odppvídajcí estery nebo soli, lze jmenovat:
kyselinu 6- (2-fenylacetemido)pěniaitanovou, kyselinu 6-(2-fenoxyacetEmido)penicilanovou, kyselinu 6- (2-f^e^^yl^p^i^c^F^i^(^^E^ido)pě]^icd.:^i^r^ovou, kyselinu 6-(D-2-tiinov2-fenllacettiido)penicilanovvu, kyselinu 6-(D-2-aminnv-2[4..hydro]ιχfernrl]tcetamido)pěnicilanvvvu, kyselinu 6- (D-^-amino^- [ 1, ^cyklohexadienyll acetamido) penicilanovou, kyselinu 6-(1-eminvcyalohlexanaarboxtmiao) penicilaiovou, kyselinu 6-(2-atrboxy-2-fenyltcetθiido)peniciaanovou, kyselinu 6-(2-karboxχy22[з-thienyl]acetaiidv)penicilanovou,
6- (D-2-[ 4-etlhrlpipertzin-2,3-dion-1 -^г^хит^ o-2-fenylacet aaido)penicilnnovou, kyselinu 6-(D-2- [4-hydrvχy-1,5-naftyridin--aarbVxxιaiaoJ-2-fenyltcetaiidv)penicilanovou, kyselinu 6-(D-2-sulfv-2-fenyltcetεmido)penlcitшvovou, kyselinu 6-(D-2-sulfotmino-2-feцyltcetemiao)penicilanvvou, kyselinu 6-(D-2-[iiidtzolialn-2-on-1-kθrboχtiido]’-2-fenylacetaiidv)penicitωvovvu, kyselinu 6-(D-[ 3-Inet^h'гlsulfo)nl.iiidaeoVL.din-2-vn-1 -atrboxytmiav ]-2-f enyl acetamido) pěni cilanovou, kyselinu 6-([hexahydro-1H-a2epin-1-yl]methylenaiinv)penicilanovou, acetvxynithhllster kyseliny 6-(2-fenylacetιmiav)penicilímvvé, acetvxymithhlιster kyseliny 6-(D-2-aminnv-2fenylacetamida)pβticilanové, ac etoxyinatthlis ter kyseliny 6-(^2^10^022 [4-hydro3xry ernljacetaaido) penicilanové, pivtloylvxyaitthlιster kyseliny 6-(2-fenyltcettmido)peniciltnvvé, pivtloylvxymiethгlιtttr kyseliny 6-(D-2-aminnv-2fenylacetamida)pβticilenové, pivtlvyloxyaie^hlltter kyseliny 6-(D-2-aiinnv2-[4-tydraJχl,eInl]acettmida)penicilínlové, 1 -(ethoxlkarbonylvxy)tthllesttr kyseliny 6-(2·-fenylaceteaidv)βθлiciltnové, 1-(ethoxyatrbornrlovχ))e^hlιtter kyseliny 6-(D-2-aminno-2-ernl.ecettmida)pβticilanové, 1 -tthvxlkθrbarn'гlovχ))e^hll eter kyseliny 6-^-2-^^022 [4-1^^7x16^118061^10© ^penc ilanové,
3-Γ1θ11©ι^21^ kyseliny 6-(2-fenlltcetaiidv)peniciltnové, kyseliny 6-(D-2-aIninno-2fernflacetamida)pβnicilanové,
3-fttlialltsttr kyseliny 6-(D-2-ainoo-2[4_-hla·rvχlftylLatettшida )pβtiiiltnové, kyselinu 6-(2-fenoxykarbannl-2-fnylacetEaido)βenicilanovou, kyselinu 6-(2-tvlylaJykarbvnyl-2-ftnylacttθiiao)penicilanovvu, kyselinu 6-(2-[5-indaryloxyktrbanyl]-2-fenllecetaiiav)ptnicilanvvou, kyselinu 6-(2-fenvxlaarbvnl1-2-[3-thitnll]acetaiiav)ρtnicitшlovou, kyselinu 6-(2-tolylaXyatrbvInl.-2-[3-thienyl]atttiΠlidv)βtnicianvavvu, kyselinu 6-(22[5-indtnyloxlкarbarnrl]-2-[3-thitnyl]tcttθiidv)βenicilanovou, kyselinu 6-(2,2-aiietlhlL·5-oχχo44feϊnFl.^1-iiidtzaliainll)βenicitavavou, kyselinu 7-(2-C2--hienll]acetaiido)cefa:Vxspxranovou, kyselinu 7-(2’-[L-tertavxly]]ctetaiiav)-3-(2-[5-iiehyl-1,3,4-thitzvlll]hhVaitthll)-3-aesacttoxymiehylctftlosporanovou, kyselinu 7-(D-2-aminnv22feln(rlacetaiido)destcttoxyceftlosporanvvvu, kyselinu 7-tlfa-itthoxy-7-(2-[[2tthtnlyl]ecttaaiV)o3-a-katЪivlyVxlyiethll-3“desaceVxэlrmethylctftlosporňnovou, kyselinu 7-(2-кlanacetaiido)ceftlosporanvvou, kyselinu 7-(D-2-hlaroχг-2-ftnll·tcetaiiao)-3-(5-[1-iethhlLθertzvlll]thiaiethyl)-3-atstceto-. xyniehhlcefalosporímovou, kyselinu. 7-(2-[4-pyridylhiVa]atttimado)tetlOsβooaanavou, kyselinu 7-(D-2-tminno22-1,4-clкlohθxadit]nyl]tcetaiido)cefalosporanovou, kyselinu 7-(D-2-aIπino-2-fenlltcetamidv)cefalosporanovou, a jejich farmaceuticky vhodné
Odbarndkúm bude jistě jasné, že některá z výée uvedených bett-aaкtimových antibiotik jsou účinná při podávání orálním nebo βaгtnttrálníi, zatímco jiná jsou účinná pouze při podávání parenterální cestou. Má-li se 1,1-dloxid penicilanové kyseliny, nebo odpovídající ester nebo sůl podávat současně (tedy ze přimíšení) s beta-lkktQmvvým antibiotikem, které se vyznačuje účinností pouze při parenterálním podávání, je třeba vyrobit farmaceutický přípravek vhodný pro podávání. Jestliže se má Ijl-dloxia penicilanové kyseliny nebo ester nebo sdposídalící sůl podávat současně (tedy za přimíšení) s beta-akktavovým antibiotikem, které je účinné jak při orálním, tak při parenter-lním podáváni, mohou se pořídit farmaceutické přípravky pro oba způsoby podávání. Dále je možno podáva*t přípravky s 1,1-dioxidem penicilanové kyseliny, nebo s odpovidajícím esterem nebo·solí orálně, zatímco ve stejně době se další brta-liklamové antibiotíUm podává p01^,^,^^terálnš, a je pschooOtelně rovněž možné podávat Ijl-dioxid penicilanové kyseliny, nebo sdposídalící ester nebo sůl parenterálně, zatímco v téže době se podává další beta-aakaamsvé lntibiotiUm orálně.
DdIší příklady jsou připojeny · pouze pro objasnění postupu. Infračervená spektra byla měřena v lioovaných tabletkách s bromidem draselrým nebo v nujolu, a absorpční pásy jsou uváděny ve vlnočtech (cm-'). byla měřena při. 60 MHz v deuterov.aném chloroformu (CDDlj, perdeuteoovaném dimetthy-sulfoxidu (DMSO-dg) a v deuteruumoxidu (DgO) a poloha píku je vyjadřována v částech na milión . (ppm) proti tet^J^?^í^'th;^].si]^E^nu nebo sodné soli 2,2-dii met}hrl“2-silaoentlnl-5-зulVonové kyseliny.
Pí ,k la d 1 .
1,1iDioxid penicilanové kyseliny
K roztoku 6,51 g (41 rand) mannaanstanu draselného v 130 ml vody se po přidání 4,95 ml ledové kyselic octové a ochlazení na ^i.bHžně 5 °C přidává rozt^ 4,58 g (21 sodné soli penicilanové kyseliny v 50 ml vody, ochlazený na 5 °C. Reakční směs se míchá za chlazení přibližně na 5 °l po 20 minut., potom se chLadicí· lázeň odstraní, a přidává se v pevném stavu hydaosgnsiřřδitan sodný, až zbarvení způsobené manganistanem draseliým zmizí. Potom se reakční směs filtruje k vodnému filtrátu se přidá polovina objemu nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, hodnota pH se upraví na 1,7·a kyselý roztok se extrahuje ethylesterem ^seliny octové. Extrakty se spc^o^^í, vysuší, načež se oddestioováním rozpouštědla ve vakuu získá 3,47 g produktu, jehož složení je uvedeno v nadpise. Matečný louh se nasytí chloridem sodným a provede se nová extrakce ethylesterem octové kyseliny, roztok v tomto rozpoautědle se vysuší, a zahuštěním ve vakuu se získá další podíl 0,28 g. produktu. Celkový výtěžek je 3,75 g (78 %). V NM-sppekru (DMSO-dg) . jsou absorpce při 1,40 (singlet, 3H), 1,50 (singlet, 3H), 3,13 (dublet dubletů, 1H, J, = 16 Hz, Jg = 2 Hz), 3,63 (dublet dubletů, 1H, J = 16 Hz, Jg = 4 Hz, 4,22 (singlet, 1H), a 5,03 dubletů, 1H, J, = 4 Hz,
Jg = 2 Hz) ppm.
Příklad 2
1,1-Dioxid benzylesteru kyseliny penicilanové
K míchanému roztoku 6,85 g (24 mml) benzyyesteru kyseliny penicilanové v 75 ml chloroformu, prostého ethano^, se pod dusíkem a za chlazení v ledové lázni přidá ve dvou podílech po několika minutách 4,78 g 85% kyseliny 3-chlorperbenzoové a mkční směs se míchá 30 minut v ledové lázni, dále pak 45 minut bez vnějšího chlazení. Potom se mkční směs promyje vodným roztokem hydroxidu alkalického kovu (pH 8,5), dále nasycerým roztokem chloridu sodného, roztok se vysuší a zahuštěním ve vekuu se izoluje 7,05 g zbytku. Podle vyhodnocení obsahuje tento zbytek 1-oxid benzyyesteru kyseliny penicilanové a 1,1-dioxid bemzylesteru kyseliny penicilanové v poměru 5,5:1.
K míchanému roztoku 4,85 g výše uvedené směsi sulfoxidu a sulfonu v poměru 5,5:1 se v prostředí 50 ml chloroformu, prostého ethanolu, přidá pod dusíkem za teploty místnosti
3,2 g 85% kyseliny ^ichlor^t^enzooviá, mkční směs se míchá 2,5 hodin, potom se zředí ethylesterem octové kyseliny, vlije se do vody, slabě lУklУizovlné na pH 8,0, a obě vrstvy se oddělí. Organická vrstvi se promrje vodou za hodnoty pH 8,0 s tím, že se potom roztok v organickém rozpouštědle promrje nasyceném roztokem chloridu sodného, načež se roztok vysuSí bezvodým síranem sodným. Po odddstilování rozpouštědla·ve vakuu se izoluje 3,59 g sloučeniny, uvedené v nadpise. NM-aspektrum produktu (v CDC^) má tyto absorpce: 1,28 (singlet, RH), 1,58 · (singlet, 3H), 3,42 (multiplet, 2H), 4,37 (singlet, 1H), 4,55 (мШplet 1H), 5,18 (kvadruplet, J = 12 Hz) a 7,35 (singlet, 5H) ppm.
Příklad 3
1.1- Ddoxid penicílanové kyseliny
K míchanému roztoku 8,27 g 1,1-iioxiíu bennylesteru peniciannové kyseliny ve směsi 40 ml methanolu a 10 tíi ethylesteru octové kyseliny se pomalu přidává 10 ml vody, potom 12 g 5% paládia na uhli-čilanu · vápenatém, načež se reakční směs třepe v atmosféře vodíku za tlaku 0,34 MPa po 40 minut.· Filtruje se dále vrstvou supercelu (infusoriová hlinka), poodl na fiiru se promuje methanolem, vodným methanolem, i podíly z promýviáií se přidej k filrádiu. Spojený roztok se odddstiluje ve vakuu, tím se odstraní větší poddl. organických rozpouštědel, a zbytek se rozděluje meei ethylester octové kyseliny a vodu za pH 2,8. Vrstva ettylesteru octové kyseliny se oddíěí i vodný po!il se dále extrahuje sthylstteeeo octové kyseeiny, spojené roztoky v tomto rozpouštědle se promocí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným i zahuštěním ve vakuu se získá zbytek, který se rozmíchá do smOsi ethylesteru octové kyseliny a etheru (1:2), čímž se vyloučí 2,37 g jejíž složení je uvedeno v nadρits, t,. t. ΗΘ iž 151 °C.
OOddesilováním smíH ethylesteru octové kyseliny a etheru se získá další poddl 2,17 g produktu.
PPíklad 4
1.1- Dioxid kyseliny penicHanové
K 2,17 g (10 mmol) 1 ilfi-oxiíu kyseliny penicHanové v 30 m. chloroformu, prostého ethanolu, se za chlazení na 0 °C přidá 1,73 g (10 mnoD kyseliny 3-chlorpsrbsnzoové. Reakční · směs se míchá todinu zi chlazení asi na 0 °C i potoo folš^h 24 hodin při 25 °C· FiHoovaná reakční směs se zahnusí ve vakuu, čímž se získá 1,1-íioxií kyseliny penicilanové.
Příklad 5
Sodná sůl 1,1-ííoxííu kyseliny peniciannové
K míchanému roztoku 32,75 g (0,14 mol) 1,1-íioxiíu kyseeiny penicilanooé ve 450 ol ethylesteru octové kyseliny se přidá roztok 25,7 g (0,155 ooo) sodné scoi kyseliny 2-ethylhexinové v 200 O. ethylesteru octové kyseliny, a směs roztoků se míchá hodinu. Potom se přidá další podíl, · 10% nadbytku sodné sooi kyseliny · 2·-sthyhhexanooá v malém objemu ethylesteru octové kyseliny. ReakCní produkt se začne ihned vylučovat z roztoku. Reakční směs se míchá 30 minut, vyloučená sraženina se cddfltrljs, promyje se postupně ethylesterem octové kyseeiny, dále směsí ethylesteru octové kyseeiny a etheru (1:1) a potom etherem, a pevný pooil se 16 hodin suší nai kysliČníeeo fotfoeeinýo ve vakuu cca 13 Pí, při teplotě 25 °C. Získá se 36,8 g siného soU ^Mioxttu tysel.^ peni-cHanová, znečištěné malý0 zbytky ethylesteru octové kyseeiny. Obsah tohoto rozpouštědla se sníží na minimum tříhodinovým zahříváním ni 100 °l ve vakuu. V ínflčSeosnáéo speetru konečného produktu (ísoovaná tlblstl z brom^u ^ase^ého) je ibso^ce při 1 786 i 1 608 cm-'. . N^-apektrum v Dg0 obsihuje píky při 1,48 (single!, 3), 1,62 (single!, 3), 3,35 (dublet · dubletů, 1H, J1 = 16 Hz, Jg = 2 Hz), 3,70 (dublet dubletů, 1H, J1 = 16 Hz, Jg = 4 Hz), 4,25 (singLet, 1Й), i 5,03 (dublet iubletů, 1H, J1 =4 Hz, Jg = 2 Hz) ppm.
Jmenovanou sodnou sůl je možno rovněž připravit v acetonu namísto v ethylesteru octové kyseliny.
Příklad 6
1,1-Dioxid penicilanové kyseliny
Do směsi 7 600 ml vody a 289 ml ledové kyseliny octové эе po částech vnese 379,5 g manganistanu draselného, reakční směs se míchá 15 minut, ochladí se na 0 °C, a za míchání se к ní přidá směs připravená z 270 g penicilanové kyseliny, 260 ml 4N roztoku hydroxidu sodného a 2 400 ml vody (hodnota pH 7,2), předem ochlazené na 8 °C. Během přidávání ochlazeného roztoku se zvýší teplota reakční směsi samovolně na 15 °C· Výsledná směs se znovu ochladí na 5 Ca míchá se 30 minut, načež se к ní během 10 minut přidá po částech 142,1 g hydrogensiřičitanu sodného. Směs se míchá při teplotě 10 °C 10 minut, pak se к ní přidá 100 g supercelu (infusoriová hlinka) a po dalším pětiminutovém míchání se reakční směs zfiltruje. К filtrátu se přidá 4 000 ml ethylesteru octové kyseliny, hodnota pH vodné fáze se za použití 6N roztoku chlorovodíkové kyseliny upraví na 1,55, vrstva ethylesteru octové kyseliny se oddělí a spojí s několika dalšími extrakty ve stejmém rozpouštědle. Spojený organický roztok se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se filtrát zahustí ve vakuu takřka do sucha. Získaná suspenze se 20 minut míchá se 700 ml etheru při teplotě 10 °C, načež se pevné podíly potom odfiltrují. Získá se 82,6 g (26 %) sloučeniny, jejíž složení je uvedeno v nadpise, o t. t. 154 až 155,5 °C (rozklad).
P ř í к la d 7
1,1-Dioxid piveloyloxymethylesteru kyseliny penicilanové
К roztoku 1,25 g pivaloyloxymethylesteru kyseliny penicilanové v 40 ml chloroformu se po ochlazení na přibližně -15 °C přidá 0,8 g kyseliny 3-chlorperbenzoové, reakční směs se míchá za chlazení na -15 °C po 20 minut, načež se teplota reakční směsi nechá vystoupit na 20 °C. Analýzou vzniklého roztoku pomocí NMR-spekter lze dospět к názoru, že roztok obsahuje jak 1alfa-oxid, tak i 1beta-oxid.
Chloroformový roztok se zahustí na objem asi 20 ml a přidá se další podíl 0,8 g kyseliny 3-chlorperbenzoové. Směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, potom se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu, zbytek se znovu rozpustí v asi 4 ml dichlormethanu a přidá se 0,4 g kyseliny 3-chlorperbenzoové. Reakční směs se míchá 3 hodiny, rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi ethylester octové kyseliny a vodu při pH 6,0, načež se přidává hydrogensiričitan sodný tak dlouho, až test na přítomnost peroxidů je negativní. Hodnota pH vodné fáze se zvýší na 8,0 a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje roežokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v etheru a pevný podíl se vysráží přidáním hexanu. Krystalováním odfiltrovaného pevného podílu z etheru se získá 0,347 g sloučeniny uvedené v nadpisu.
NMR-spektrum produktu v CDCl^ má píky při 1,23 (singlet, 9H), 1,50 (singlet, 3H), 1,67 (singlet, 3H), 3,28 (multiplet, 2H), 4 45 (singlet, 1H), 5,25 :multiplet, 1H) a 5,78 (multiplet, 2H) ppm.
Příklad 8
1,1-Dioxid 3-ftalidylesteru kyseliny penicilanové
К roztoku 713 mg 3-ftalidylesteru kyseliny penicilanové ve 3 ml chloroformu se při teplotě cca 10 °C přidá 0,430 g kyseliny 3-chlorperbenzoové. Reakční směs se míchá 30 minut, načež se к ní přidá další podíl 0,513 g kyseliny 3-chlorperbenzoové. Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, potom se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a zbytek se roztřepá mezi . ethylester octové kyseliny a vodu při pH 6,0. Přidáním tydrogensiMčitírnu sodného' se rozloží nadbytek perkyseZisy, potom se hodnota pH vodné fáze zvýší na 8,8,vrstvy· se oddděí a organický podíl se zahussí ve vakuu. Ve formě pěnovitého produktu se získá sloučenina uvedená v nadpisu. MM-spektrum v CDl^ má píky při 1,62 (multiplet, 6H), 3,3 (multiplet, 2H), 4,52 (single^ 1H), 5,23 (muutiplet, 1H) a 7,63 (muutiplet, 5H) ppm.
Příklad 9
1,1-Dioxid 2,2,2-trichdoethylnsterl kyseliny penicilanové
K roztoku 100 me Ζ^,Ζ-^γΙοΗΙογ^^Ιζβ^ιί kyseliny penicilsnové v malém objemu chloroformu se přidá 50 me kyseliny 3-chlorperbenzodvé a reakční směs se míchá 30 minut. Testováním rea^ního produktu v této fázi reakce se zjistí, že jde převážně o sulfoxid. NM-spektrum v lIDl^ obsahuje píky při 1,6 (sin^^Let, 3H), 1,77 (single!, ,3), 3,38 (muutiplet, 2H), 4,65 (singlet, 1H), 4,87 (mutiplet, 2H) a 5,37 (mutiplet, 1H) ppm. Po přidání daUího poddlu 100 mg kyseliny 3-chlorpebbenzoové se reakční směs míchá přes noc, rozpouštědlo se oddeesiluje za sníženého tlaku a zbytek se roztřepe meeji ethylester octové kyseliny a vodu (pH 61. Přidáním dostatečného minosst^zí hyddogenslřičitasl sodného se rozloží případný nadbytek perkyseliny a hodnota pH se pak zvýší na 8,5. Orguiická fáze .se d(e<ielíJ promuje se roztokem chloridu sodného a po vysušení se rozpouštědlo dddeeSillje ve vakuu. Získá se 65 mg sloučeniny uvedené v nadpisu. NM-spektrum v llDl^ obsahuje absorpce plři 1,53 (singLet, 3), 1,72 (singlet, 3), 3,47 (mutt-p^et, 2H), 4,5 (singlet, 1H)', 4,6 (mutiplet, 1H) a 4,8 (mutiplet, 2H) ppm.
PíkLad o
1.1- Didxie-4-sitdobeszylnsterl kyseliny peniciannové
K roztoku 4-sitrobeszylesterl tyseliny penicHanové v chloro^omu se po ochlazení asi na 15 °C při^ 1 ekvivalent tyseH-ny 3-chlorpnrbnszoové, načež se reakcí směs míchá 20 minut. Pomocí №ffi-sppnker se zjistí, že v této fázi obsahuje reakční směs 1-oxid 4-nntrobeMzlesteru kyseliny penScilяsdvé. Přidá se další ekvivalent kyseliny 3-chlorperbenzoové a reakcí směs se míchá 4 hodiny, načež se přidá další ekvivalent kyseliny 3-chlorpnrbnszoové a reakční směs se míchá přes noc. -ozpPdlUšědld se ddeenPillje a zbytek se roztřepe mezi ethylester octové kyseliny a vodu při pH 8,5. Vrstva ethylesteru octové kyseliny se o^c^d^ězí, promyje se vodou, vysuší se a zahuštěním se z ní získá surový produkt, který se čistí chromalooeτaií na silkkaeelu, který se vymývá směsí ethylesteru kyseliny octové a chloroformu (1:4).
NM-sspktrum produktu v IDCl^ obsahuje chalRlktnistické píky při 1,35 (singLet, 3Я), 1,58 (single^ 3H, . 3,45 (mutiplet, 2H), 4,42 (singLet, 1H), 4,58 (muHipiet, 1H), 5,30 (single!, 2H) a 7,83 (kvadruupet, 4H) ppm.
P řík la di
1.1- Dioxid kyseliny peniciannové
K roztoku 0,54 g 1,1-eidxiel 4-sitoobeszylestnrl kyseliny peniciaendvé ve smé^ě^iL 30 ml mmehanolu a 10 ml nthylesteτl kyseliny octové se přidá 0,54 g 10% paládia na uhlí a směs se třepe v atm^í^sféře vodíku za tlaku 0,34 MPa, až spotřeba vodíku ustane. -eakční směs se zfiltruje 9 z se ddeeepllljn rozpouštědlo ve vakuu. Zbytek se roztřepe mezi e!hylester octové kyseliny a vodu při pH 8,5, vodný poddl se w^c^íIÍ, přidá se čerstvý, ethylesIzt octové kyseliny a pH vodného poddlu se upraví na 1,5. Potom se roztok v ethylesteru octové kysť^^-i^ny o^c^íIí, pro^je se vodou a vysuší, načež se zahustí ve vakuu. Tím . se získá 0,168 g sloučeniny uvedené v nadpisu, a to ve formě krystalické pevné Látky.
Příklad 12
1,1-Dioxid kyseliny penicilanové
К míchanému roztoku 512 mg 1,1-dioxidu 4~nitrobenzylesteru kyseliny penicilanové ve směsi 5 ml acetonitrilu a 5 ml vody se po ochlazení na 0 C přidá roztok 484 g dithioničitanu sodného v 1,4 ml 1,0N roztoku hydroxidu soydného. Roztok se přidává po částech během několika minul. Reakční směs se míchá dalších 5 minut,>načež se zředí přidáním ethylesteru kyseliny octové a vody, jejíž pH je upraveno na 8,5. Vrstva ethylesteru octové kyseliny se oddělí a zahuštěním ve vakuu se získá 300 mg výchozí sloučeniny. К vodnému podílu se přidá čerstvý ethylester octové kyseliny a hodnota pH vodného podílu se upraví na 1,5. Vrstva ethylesteru octor/. kyseliny se oddělí, vysuší a zahuštěním ve vakuu se z ní získá 50 miligramů sloučeniny uvedené v nadpisu.
P ř í к la d 13
1,1-Dioxid 1-methy1-1-(acetoxy)ethylesteru kyseliny penicilanové
К roztoku 2,33 g 1,1-dioxidu kyseliny penicilanové v 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se t přidá 1,9 ml ethyldiisopropylaminu, načež se při teplotě cca 20 °C přikape 1,37 g 1-methyl-1-(acetoxy)ethylchloridu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se zředí přidáním ethylesteru kyseliny octové a vody, vrstvy se oddělí a vrstva ethylesteru octové kyseliny se promyje vodou o hodnotě pH 9. Dále se roztok v ethylesteru octové kyseliny vysuší bezvodým síranem sodným a zahuštěním ve vakuu se z ní izoluje 1,65 g surového olejovitého produktu, který tuhne stáním v ledničce. Krystalizací ze směsi chloroformu a etheru se získá látka o t. t. 90 až 92 °C.
NMR-spektrum surového produktu v CDCR obsahuje píky při 1,5 (singlet, 3H), 1,62 (singlet, 3H), 1,85 (singlet, 3H), 1,93 (singlet, 3H), 2,07 (singlet, 3H), 3,43 (multiplet 2H), 4,3 (singlet, 1H) a 4,57 (multiplet, 1H) ppm.
Claims (9)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby derivátů 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny obecného vzorce I, ve kterémR znamená atom vodíku, alkanoyloxymethýlovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, 1-(alkanoyloxy)ethylovou skupinu se 4 až 9 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxymethylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, l-(alkoxykarbonyloxy)ethylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, 3-ftalidylovou skupinu, 4-krotonolaktonylovou skupinu, gama-butyrolakton-4-ylovou skupinu, nebo zbytek vzorce neboR3I 0 1 U ς -C-O-C-O-R?kdeR3 a R^ nezávisle na sobě znamenají vždy methylovou nebo ethylovou skupinu a R^ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a farmaceuticky upotřebitelných solí těch shora uvedených sloučenin, v nichž R znamená atom vodíku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, (II) ve kterém | jX znamená skupinu -S~, -Š- nebo -S- aR* má stejný význam jako R nebo znamená chrániči skupinu karboxylové funkce vybranou ze skupiny zahrnující tetrahydropyranylovou, benzylovou, substituovanou benzylovou, benzhydrylovou, 2,2,2-trichlorethylovou, terc.butylovou a fenacylovou skupinu, oxiduje působením oxidačního činidla, za vzniku odpovídajícího 1,1-dioxidu obecného vzorce I,*ď) ve kterémR* má shora uvedený význam, z něhož se popřípadě odětěpí chránící skupina karboxylové funkce ve významu symbolu R*, a výsledný produkt obecného vzorce I,. v němž R znamená atom vodíku, se popřípadě převede působením báze na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
- 2. Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučenin obecného vzorce IA,O O (IA) ve kterémДR znamená atom vodíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IIA, ve kterém (HA)X má význam jako v bodě 1 aR1 představuje atom vodíku nebo chránící skupinu karboxylové funkce definovanou v bodu 1, oxiduje působením oxidačního činidla, za vzniku odpovídajícího dioxidu obecného vzorce i оу о сн3 сн3 *COOR1 (I) ve kterém r! má shora uvedený význam, z něhož se popřípadě odštěpí chránící skupina karboxylové funkce ve významu symbolu R1, a výsledný produkt obecného vzorce IA se popřípadě převede působním báze na svoji farmaceuticky upotřebitelnou *.ůl.
- 3. Způsob podle bodu 1 к výrobě sloučenin obecného vzorce IB,COORB (IB) ve kterém rB znamená alkanoyloxymethylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, I-(alkanoyloxy)ethylvou skupinu se 4 až 9 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxymethylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, 1-(alkoxykarbonyloxy)ethylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, 3-ftalídylovou skupinu, 4-krotonolaktonylovou skupinu nebo gama-butyrolakton-4-ylovou skupinu, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I1B, (IIB)В ve kterémX má význam jako v bodě 1 aВ 1R má v tomto bodě uvedený význam, oxiduje působením oxidačního činidla.
- 4. Způsob podle bodu 1 к výrobě sloučenin obecného vzorce IC,
0 0 H,_ \<CH3 ДД·“1 c 0 COOřT (IC) ve kterém R? představuje zbytek vzorce R3 R3 I 0 1 o II ц _C-O-C-FT nebo -C-O-C-OR^ kdeR3 a R^ nezávisle na sobě znamenají vždy methylovou nebo ethylovou skupinu a R^ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IIC, ve kterémX má význam jako v bodě 1 a c »R má v tomto bodě uvedený význam, oxiduje působením oxidačního činidla. - 5. Způsob podle bodu některého z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se jeko oxidační činidlo použije manganistan alkalického kovu, manganistan kovu alkalické zeminy nebo organická peroxykyselina.
- 6. Způsob podle některého z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, Že se použijí výchozí látky obecných vzorců II, IIA, IIB nebo IIC, v nichž X představuje skupinu0 O-Š- nebo -Ž- a ostatní symboly mají výše uvedený význam a oxidace se provádí působením0,5 až 5 molekvivalentů manganistanu alkalického kovu nebo manganistanu kovu alkalické zeminy, v inertním rozpouštědle při teplotě od -20 °C do 50 °C.
- 7. Způsob podle některého z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky obecného vzorce II, IIA, IIB nebo IIC, v nichž X představuje skupinu ? ?—S— nebo —S— a ostatní symboly mají výše uvedený význam, a oxidace se provádí působením1 až 4 molekvivalentů organické peroxykyseliny v inertním organickém rozpouštědle při teplotě od -20 do 50 °C.
- 8. Způsob podle některého z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky obecných vzorců II, IIA, IIB nebo IIC, v nichž X znamená skupinu -S- a ostatní symboly mají výše uvedený význam a oxidace se provádí působením 1 až 10 molektivalentů manganistanu alkalického kovu nebo manganistanu kovu alkalické zeminy, v inertním rozpouštědle při teplotě od -20 °C do 50 °C.
- 9. Způsob podle některého z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky obecného vzorce II, IIA; IIB nebo IIC, v nichž X znamená skupinu -S- a ostatní symboly mají výše uvedený význam a oxidace se provádí působením 2 až 8 molekvivalentů organické peroxy kyseliny v inertním organickém rozpouštědle při teplotě od -20 °C do 50 °C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US80432077A | 1977-06-07 | 1977-06-07 | |
| US87938178A | 1978-02-21 | 1978-02-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS208472B2 true CS208472B2 (en) | 1981-09-15 |
Family
ID=27122691
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS783579A CS208472B2 (en) | 1977-06-07 | 1978-06-01 | Therapeutic agents |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (1) | AR224111A1 (cs) |
| AT (2) | AT360649B (cs) |
| AU (1) | AU513636B2 (cs) |
| BE (1) | BE867859A (cs) |
| BG (2) | BG34615A3 (cs) |
| CH (1) | CH634073A5 (cs) |
| CS (1) | CS208472B2 (cs) |
| DD (2) | DD148585A5 (cs) |
| DE (2) | DE2857263C3 (cs) |
| DK (1) | DK155740C (cs) |
| EG (1) | EG13869A (cs) |
| FI (1) | FI66003C (cs) |
| FR (2) | FR2393804A1 (cs) |
| GB (1) | GB2000138B (cs) |
| GR (1) | GR72255B (cs) |
| HK (1) | HK13184A (cs) |
| HU (1) | HU180042B (cs) |
| IE (1) | IE47079B1 (cs) |
| IL (2) | IL54867A (cs) |
| IN (1) | IN149747B (cs) |
| IT (1) | IT1096381B (cs) |
| KE (1) | KE3355A (cs) |
| LU (1) | LU79774A1 (cs) |
| MY (1) | MY8500092A (cs) |
| NL (2) | NL180009C (cs) |
| NO (2) | NO151746C (cs) |
| NZ (1) | NZ187476A (cs) |
| OA (1) | OA05964A (cs) |
| PH (3) | PH26810A (cs) |
| PL (1) | PL114501B1 (cs) |
| PT (1) | PT68146A (cs) |
| SE (2) | SE436206B (cs) |
| SG (1) | SG65383G (cs) |
| SU (1) | SU860706A1 (cs) |
| YU (1) | YU41829B (cs) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU77306A1 (cs) * | 1977-05-09 | 1979-01-18 | ||
| DE2912511C2 (de) * | 1977-06-07 | 1982-06-24 | Pfizer Inc., 10017 New York, N.Y. | Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Penicillansäure |
| DK155942C (da) * | 1977-12-23 | 1989-10-23 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-aminopenicillansyre-1,1-dioxid og fysiologisk acceptable syreadditions- og basesalte deraf. |
| JPS54126735A (en) * | 1978-03-24 | 1979-10-02 | Toyama Chem Co Ltd | Bactericidal composition for medical use |
| US4241050A (en) * | 1978-09-01 | 1980-12-23 | Pfizer Inc. | Penam 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors |
| CA1158639A (en) * | 1978-12-11 | 1983-12-13 | Eric M. Gordon | 6-bromopenicillanic acid sulfone |
| IE49881B1 (en) * | 1979-02-13 | 1986-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | B-lactam intermediates |
| SE449103B (sv) * | 1979-03-05 | 1987-04-06 | Pfizer | Sett att framstella penicillansyra-1,1-dioxid samt estrar derav |
| US4420426A (en) | 1979-03-05 | 1983-12-13 | Pfizer Inc. | 6-Alpha-halopenicillanic acid 1,1-dioxides |
| US4714761A (en) * | 1979-03-05 | 1987-12-22 | Pfizer Inc. | 6,6-dihalopenicillanic acid 1,1-dioxides and process |
| GB2045236A (en) * | 1979-03-26 | 1980-10-29 | Hoechst Uk Ltd | Oxapenem derivatives |
| US4377524A (en) | 1979-05-16 | 1983-03-22 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
| US4309347A (en) * | 1979-05-16 | 1982-01-05 | Pfizer Inc. | Penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1,1',1'-tetraoxide |
| US4244951A (en) * | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
| IL59948A0 (en) * | 1979-05-21 | 1980-06-30 | Rech Applications Therap | Penicillanic acid derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3051044C2 (cs) * | 1979-06-19 | 1989-03-30 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Loevens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab), Ballerup, Dk | |
| US4256733A (en) * | 1979-09-26 | 1981-03-17 | Pfizer Inc. | Acetoxymethyl penam compounds as β-lactamase inhibitors |
| US4432970A (en) * | 1979-11-23 | 1984-02-21 | Pfizer Inc. | 6-beta-Halopenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors |
| IL61880A (en) * | 1980-01-21 | 1984-11-30 | Bristol Myers Co | 2beta-chloromethyl-2alpha-methylpenam-3alpha-carboxylic acid sulfone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4432903A (en) * | 1980-09-08 | 1984-02-21 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
| US4488994A (en) * | 1980-09-08 | 1984-12-18 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
| US4474698A (en) * | 1980-12-11 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | Process for preparing esters of penicillanic acid sulfone |
| US4419284A (en) * | 1981-03-23 | 1983-12-06 | Pfizer Inc. | Preparation of halomethyl esters (and related esters) of penicillanic acid 1,1-dioxide |
| DE3261759D1 (en) * | 1981-07-15 | 1985-02-14 | Kanebo Ltd | Novel ester of 1,1-dioxopenicillanic acid, process for production thereof, and use thereof as beta-lactamase inhibitor |
| PT76526B (en) * | 1982-04-19 | 1986-01-21 | Gist Brocades Nv | Preparation of 6-alpha-bromo- and/or 6,6-dibromopenicillanic acid 1,1-dioxides |
| US4502988A (en) * | 1983-08-08 | 1985-03-05 | Eli Lilly And Company | Oxidation process |
| EP0139047A1 (en) * | 1983-10-18 | 1985-05-02 | Gist-Brocades N.V. | Process for the preparation of 6,6-dibromopenicillanic acid 1,1-dioxide |
| US4647457A (en) * | 1983-12-16 | 1987-03-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Penicillanic acid derivatives |
| EP0262202B1 (en) * | 1986-04-10 | 1992-07-01 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) | Method for preparing penicillanic acid derivatives |
| GB8808701D0 (en) * | 1988-04-13 | 1988-05-18 | Erba Carlo Spa | Beta-lactam derivatives |
| CN102977120B (zh) * | 2012-12-14 | 2015-05-27 | 江西富祥药业股份有限公司 | 一种舒巴坦匹酯制备及结晶方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3197466A (en) * | 1961-10-30 | 1965-07-27 | Smith Kline French Lab | Penicillin sulfoxides and process |
| LU77306A1 (cs) * | 1977-05-09 | 1979-01-18 | ||
| AU3796278A (en) * | 1977-07-13 | 1980-01-17 | Glaxo Group Ltd | Penams and azetidinones |
-
1978
- 1978-05-04 IN IN327/DEL/78A patent/IN149747B/en unknown
- 1978-05-09 PH PH21116A patent/PH26810A/en unknown
- 1978-05-16 YU YU1170/78A patent/YU41829B/xx unknown
- 1978-05-18 OA OA56500A patent/OA05964A/xx unknown
- 1978-05-20 EG EG322/78A patent/EG13869A/xx active
- 1978-05-30 BG BG042176A patent/BG34615A3/xx unknown
- 1978-05-30 BG BG039910A patent/BG34614A3/xx unknown
- 1978-06-01 CS CS783579A patent/CS208472B2/cs unknown
- 1978-06-02 AU AU36838/78A patent/AU513636B2/en not_active Ceased
- 1978-06-02 GB GB7826308A patent/GB2000138B/en not_active Expired
- 1978-06-05 DE DE2857263A patent/DE2857263C3/de not_active Expired
- 1978-06-05 DE DE2824535A patent/DE2824535C3/de not_active Expired
- 1978-06-05 GR GR56439A patent/GR72255B/el unknown
- 1978-06-06 HU HU78PI630A patent/HU180042B/hu unknown
- 1978-06-06 AT AT411278A patent/AT360649B/de active Protection Beyond IP Right Term
- 1978-06-06 SE SE7806628A patent/SE436206B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-06-06 BE BE188352A patent/BE867859A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-06-06 LU LU79774A patent/LU79774A1/fr unknown
- 1978-06-06 IE IE1140/78A patent/IE47079B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-06-06 NL NLAANVRAGE7806126,A patent/NL180009C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-06-06 NO NO781970A patent/NO151746C/no unknown
- 1978-06-06 FR FR787816893A patent/FR2393804A1/fr active Granted
- 1978-06-06 PT PT68146A patent/PT68146A/pt unknown
- 1978-06-06 IL IL54867A patent/IL54867A/xx unknown
- 1978-06-06 NZ NZ187476A patent/NZ187476A/xx unknown
- 1978-06-06 CH CH618078A patent/CH634073A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-06-06 DK DK251478A patent/DK155740C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-06-06 FI FI781800A patent/FI66003C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-06-06 SU SU782624408A patent/SU860706A1/ru active
- 1978-06-06 PL PL1978207396A patent/PL114501B1/pl unknown
- 1978-06-06 IT IT24270/78A patent/IT1096381B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1978-06-07 DD DD78218400A patent/DD148585A5/de unknown
- 1978-06-07 DD DD78205839A patent/DD140888A5/de unknown
- 1978-08-18 AR AR272228A patent/AR224111A1/es active
- 1978-09-08 PH PH21586A patent/PH21116A/en unknown
- 1978-09-08 PH PH21587A patent/PH16465A/en unknown
- 1978-09-19 FR FR787826789A patent/FR2393805A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-03-07 AT AT0128580A patent/AT364084B/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-02-19 IL IL62168A patent/IL62168A0/xx unknown
-
1982
- 1982-09-15 NO NO823126A patent/NO152448C/no unknown
-
1983
- 1983-10-27 SE SE8305916A patent/SE447995B/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-11-02 SG SG653/83A patent/SG65383G/en unknown
- 1983-11-22 KE KE3355A patent/KE3355A/xx unknown
-
1984
- 1984-02-16 HK HK131/84A patent/HK13184A/xx not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-30 MY MY92/85A patent/MY8500092A/xx unknown
-
1993
- 1993-06-11 NL NL930064C patent/NL930064I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS208472B2 (en) | Therapeutic agents | |
| FR2477154A1 (fr) | Bis-esters de methanediol avec des penicillines et le 1,1-dioxyde d'acide penicillanique, leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant | |
| JPS61178988A (ja) | ６β‐ヒドロキシメチルペニシラン酸誘導体の製法 | |
| CY1205A (en) | Penicillin derivatives | |
| JPS6259709B2 (cs) | ||
| DK159159B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af bis-estere af methandiol med et acetonid af ampicillin eller amoxicillin og penicillan-syre-1,1-dioxid eller farmaceutiske acceptable syreadditionssalte af disse bis-estere | |
| JPS6056160B2 (ja) | β−ラクタマ−ゼ阻害剤としてのペニシラン酸１，１−ジオキシド | |
| WO2004052891A1 (fr) | Composes heterocyclique, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens et inhibiteurs de beta-lactamases | |
| KR900008677B1 (ko) | 페니실린 유도체의 제조방법 | |
| CA1150242A (en) | ACETOXYMETHYL PENAM COMPOUNDS AS .beta.-LACTAMASE INHIBITORS | |
| KR920005829B1 (ko) | 2β-치환된 티오메틸페니실린 유도체 및 그의 염의 제조방법 | |
| CS228919B2 (en) | Method of preparing halogenomethylester of 1,1-dioxide of penicillanic acid | |
| KR850001339B1 (ko) | 페니실란산 1,1-디옥사이드 및 그의 에스테르의 제조방법 | |
| CS236681B2 (en) | Manufacturing process of 1,1-dioxide ester 2beta-substituted 2alfa-methyl 5r penam-3alfa-carboxyl acid | |
| US4452796A (en) | 6-Aminoalkylpenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors | |
| JPS6033397B2 (ja) | ペナム−１，１−ジオキシド | |
| JPS6145993B2 (cs) | ||
| HU189211B (en) | Process for preparing 1,1-dioxides of 6-amnioalkyl-penam-3-carboxylic acid and derivatives thereof applied as beta-lactamase inhibitors | |
| HU182663B (en) | Process for preparing 1,1-dioxo-penicillanoyl-oxy-alkyl-penicillanate derivatives | |
| US4427678A (en) | 6-Aminomethylpenicillanic acid 1,1-dioxide derivatives as beta-lactamase inhibitors | |
| KR820000740B1 (ko) | 페니실란산 1, 1-디옥사이드의 제조방법 | |
| CA1198729A (en) | 6-aminoalkylpenicillanic acid 1,1-dioxides and derivatives as beta-lactamase inhibitors | |
| KR810002025B1 (ko) | 페니실란산 1, 1-디옥사이드의 제조방법 | |
| KR830001902B1 (ko) | 폐니실란산유도체의 제조방법 | |
| CA1119164A (en) | PENICILLANIC ACID 1,1-DIOXIDES AS .beta.-LACTAMASE INHIBITORS |