KR900008677B1 - 페니실린 유도체의 제조방법 - Google Patents

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다이호 야꾸힝 고오교 가부시끼가이샤
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Abstract

내용 없음.

Description

페니실린 유도체의 제조방법
본 발명은 페니실린 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
시판품 항생제 중, β-락탐 고리를 가진 페니실린 및 세팔로스포린 등의 β-락탐 계열 항생제는 공지되어 있으며, 자주 사용된다. β-락탐 계열 항생제는 유용한 화학 요법 치료제로 널리 사용되지만, β-락탐 계열 항생제에 대한 미생물의 내성 때문에 어떤 종류의 미생물에 대해서는 만족할만한 효과를 나타낼 수 없다. 그의 내성은 보통 미생물에 의해 생산되는 β-락타마제(lactamase)에 기인한다. β-락타마제는 β-락탐 계열 항생제의 β-락탐 고리를 쪼개어, 항생제의 살균 활성을 잃게 하는 효소이다. 이 이유 때문에 β-락탐 계열 항생제가 만족할만한 효과를 나타낼 수 있도록 β-락타마제의 작용은 제거 또는 억제되어야 한다. β-락타마제 활성의 제거 또는 억제는, β-락탐 계열 항생제와 함께 항생제의 살균(antimicrobial)활성을 증가시키기 위해 사용되는 β-락타마제 억제제에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 목적은 β-락타마제 억제 작용을 가진 새로운 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 그 이상의 목적은 우수한 β-락타마제 억제 작용을 가진 약제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 부가 목적은 β-락탐 계열 항생제와 결합될 때, 항생제의 항균(antibacterial)활성을 증대시킬 수 있는 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 페니실린 유도체는 하기 식(Ⅰ)로 나타내며 여기서 R1및 R2는 각각 동일 또는 상이하며, 수소, C1∼18알킬, 모노니트로-치환 벤질 또는 약제로 가능한 염을 형성하는 기이고, R3는 수소, C1∼6알킬, C2∼7알콕시메틸, C3∼8알킬카르보닐옥시메틸, C4∼9알킬카르보닐옥시에틸, (C5∼7사이클로알킬)카르보닐옥시메틸, C9∼14벤질카르보닐옥시알킬, C3∼8알콕시카르보닐메틸, C4∼9알콕시카르보닐에틸, 프탈리딜, 크로토노락톤-4-일, γ-부티로락톤-4-일, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 할로겐화된 C1∼6알킬, C1∼6알콕시- 또는 니트로-치환 또는 미치환 벤질, 벤즈히드릴, 테트라히드로피라닐, 디메틸아미노에틸, 디메틸클로로실릴, 트리클로로실릴, (5-치환 C1∼6알킬 또는 페닐 또는 미치혼-2-옥소-1, 3-디옥소덴-4-일)메틸, C8∼13벤조일옥시알킬 및 약제로 가능한 염을 형성하는 기로 구성된 군 중에서 선택된다.
Figure kpo00001
본 발명의 페니실린 유도체는 모두 새로운 화합물이며, β-락타마제 억제 성질을 가지고 있어, β-락타마제 억제제로서 유용하다.
본 발명의 페니실린 유도체는 공지의 β-락탐 계열 항생제와 조합하여 사용될 때, β-락탐 계열 항생제의 살균 활성을 높일 수 있다.
본 발명의 화합물과 결합하여 사용될 수 있는 항생제의 예는 그램-양성 또는 그램-음성 세균에 대한 항균 작용을 나타내는 β-락탐 항생제로서, 보통 암피실린, 아목시실린, 헤타실린, 시클라실린, 메실리남, 카르베니실린, 설베니실린, 티카르실린, 피페라실린, 아팔실린, 메티실린, 메즐로실린 및 그의 염과 같은 상용되는 페니실린; 바캄피실린, 카린다실린, 탈암피실린, 카르페실린 및 피브메실리남과 같은 페니실린의 에스테르; 세팔로리딘, 세팔로린, 세파피린, 세파세트릴, 세파졸린, 세팔렉신, 세프라딘, 세포티암, 세파만돌, 세푸록심, 세폭시틴, 세프메타졸, 세프술로딘, 세포페라존, 세포탁심, 세프티족심, 세프메녹심, 라타목세프, 세파클로르, 세프록사딘, 세파트리진, 세파드록실, 세팔로글리신 및 그의 염과 같은 세팔로스포린을 포함한다. β-락탐 항생제는 보통 본 발명의 화합물의 중량부당 약 0.1∼10중량부, 바람직하기는 0.2∼5중량부의 양이 사용된다.
상기 구조식(Ⅰ)의 R1및 R2로 나타내는 기의 예는 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 데실, 운데실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실, 옥타데실 및 이와 유사한 직쇄 또는 측쇄 알킬 등의 C1∼18알킬 ; 및 o-니트로벤질, p-니트로벤질 등의 모노니트로치환 벤질 등을 포함한다.
상기 구조식(Ⅰ)의 R3로 나타내는 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 펜틸, 헥실 및 이와 유사한 직쇄 또는 측쇄 알킬 등의 C1∼6알킬 ; 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로필옥시메틸, 이소프로필옥시메틸, 부톡시메틸 및 헥실옥시메틸 등의 C2∼7알콕시메틸 ; 메틸카르보닐옥시메틸, 에틸카르보닐옥시메틸, 부틸카르보닐옥시메틸 및 헥실카르보닐옥시메틸 등의 C3∼8알킬카르보닐옥시메틸 ; 메틸 카르보닐옥시메틸, 에틸카르보닐옥시메틸, 부틸카르보닐옥시메틸 및 피발로일옥시메틸 등의 C4∼9알킬카르보닐옥시메틸 ; 시클로펜틸카르보닐옥시메틸, 시클로헥실카르보닐옥시메틸 및 시클로헵틸카르보닐 옥시메틸 등의 (C5∼7시클로알킬)카르보닐 옥시메틸 ; 벤질카르보닐옥시메틸 및 벤질카르보닐옥시에틸, 벤질카르보닐옥시프로필 및 벤질카르보닐옥시부틸 등의 C9∼14벤질카르보닐옥시알킬 ; 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 프로필옥시카르보닐메틸 및 헥실옥시카르보닐메틸 등의 C3∼8알콕시카르보닐메틸 ; 메톡시카르보닐에틸, 에톡시카르보닐에틸, 프로필옥시카르보닐에틸, 부톡시카르보닐에틸 및 헥실옥시카르보닐에틸 등의 C4∼9알콕시카르보닐에틸 ; 클로로메틸, 2, 2-디브로모에틸 및 트리클로로에틸 등의 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 할로겐화 C1∼6알킬 ; p-메톡시벤질, p-에톡시벤질 o-니트로벤질 및 p-니트로벤질 등의 C1∼6알콕시- 또는 니트로-치환 또는 미치환 벤질 ; (2-옥소-1, 3-디옥소덴-4-일)메틸, (5-메틸-2-옥소-1, 3-디옥소덴-4-일)-메틸 및 (5-페닐-2-옥소-1, 3-디옥소덴-4-일)메틸 등의 (5-치환 C1∼6알킬 또는 페닐 또는 미치환-2-옥소-1, 3-디옥소덴-4-일)메틸 ; 벤조일옥시메틸, 벤조일옥시에틸, 벤조일옥시프로필 및 벤조일옥시부틸 등의 C8∼13벤조일옥시알킬 등이 있다.
상기 식(Ⅰ)의 R3로 나타낸 에스테르 잔기는 페니실린 화합물의 합성에서 허용가능한 카르복실-보호기 및 약제로 가능한 에스테르 잔기를 포함한다. 이와같은 잔기를 가진, 약제로 가능한 에스테르는 생체내에서 쉽게 가수분해되고, 인체 조직 또는 혈액에서 빨리 분해될 수 있는 독성이 없는 에스테르이며, 이렇게하여 상기 식(Ⅰ) 중 R3가 수소원자인 그에 해당하는 산을 만든다. 일반적으로 페니실린 화합물의 합성에서 페니실린 카르복실기 또는 다른 카르복실기를 보호하기 위해 에스테르 보호기를 사용한다. 어느 에스테르 보호기를 사용하여야 하는 것을 결정하는 것은 어렵지만, 보호기 자체가 반응에서 충분히 안정하며, 에스테르 보호기의 제거시 β-락탐 고리가 깨어지지 않는 에스테르를 선택하도록 일반적으로 고려한다. 가장 일반적으로 사용되는 에스테르 보호기는 p-니트로벤질기, 벤즈히드릴기, 트리클로로에틸기, 트로클로로실릴기, 테트라히드로피라닐기 등이 있다. 약제로 가능한 에스테르기의 예는 프탈리딜, 크로토노락톤-4-일, γ-부티로-락톤-4-일, (2-옥소-1, 3-디옥소덴-4-일)메틸 등이다.
상기 구조식(Ⅰ)에서 R1, R2및 R3로 나타낸 약제로 가능한 염을 만드는 군의 예는 나트륨, 칼륨, 리튬 등의 알칼리 금속 원자 ; 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리토금속원자 ; 시클로헥실아민, 트리메틸아민, 디에탄올아민 등의 유기 아민 잔기 ; 아르기닌, 리진 등의 염기성 아미노산 잔기 ; 암모늄 잔기 등이다.
상기 구조식(Ⅰ)을 가진 본 발명의 페니실린 유도체는 하기의 반응식에 따라 제조될 수 있다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
상기의 구조식에서 R1, R2및 R3는 상기한 바와 같으며, R4는 페니실린 카르복실-보호기를 나타내고, R5및 R6는 수소, C1∼8알킬 또는 모노니트로-치환 벤질을 나타낸다.
R4로 표시된 페니실린 카르복실 보호기의 예는 일본 특허 공개공보 제81380/1974호 및 H.E.Flynn의 "세팔로스포린 및 페니실린, 화학 및 생물학"(1972년 아카데미사 출판)에 기술된 바와 같은 공지의 기를 포함한다. 그의 특정예는 에틸, 프로필, t-부틸, 트리크로로에틸 등의 치환 또는 미치환 알킬기; 벤질, 디페닐메틸, p-니트로벤질 등의 치환 또는 미치환 아르알킬기; 아세톡시메틸, 벤질옥시메틸 등의 아실옥시알킬기; 메톡시메틸-메틸 등의 알콕시알킬기; 및 테트라히드로피라닐, 디메틸아미노에틸, 디메틸-디클로로실릴, 트리크로로실릴 등의 다른 기 등이 있다.
상기 방법의 (A) 및 (B)단계는 하기에 상술한다.
[(A) 단계]
구조식(Ⅱ)의 페니실란산 유도체는 구조식(Ⅲ)의 아세틸렌 유도체와 반응하여 구조식(Ⅰ-a)의 화합물을 만든다.
공지의 상기 식(Ⅱ)의 페니실린 산 유도체를 공지의 상기 식(Ⅲ)의 아세틸렌 유도체와 상기 식(Ⅱ)의 유도체 1몰 당 약 1∼50몰, 바람직하기는 약 1∼10몰을 적당한 용매내에서 반응시킨다.
반응에 유용한 용매는 특히 제한되지 않으며, 반응에 역영향을 미치지 않는 것 중 어느 것도 좋다. 용매의 특정예는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향성 탄화수소, 아세톤 등의 극성 유기용매 등이 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 혼합물의 형태로 사용된다.
반응은 약 50℃와 용매의 비점 사이의 온도 또는 막힌 반응기에서 200℃이하의 온도에서 수행되며, 약 2∼72시간 지난 후에 완결된다.
R4로 나타낸 페니실린 카르복실-보호기의 종류에 따라, 단계(A)에서 얻어진 구조식(Ⅰ-a)의 화합물은 상기 식(Ⅰ)을 가진 본 발명의 페니실린 유도체의 에스테르이다. 상기 식(Ⅰ-a)의 화합물은 바람직하기는 탈-에스테르화되어 유리산의 형태로 식(Ⅰ)의 유도체를 만들며, 이는 차례로 하기의 단계(B)에서처럼 약제로 가능한 염 또는 그의 에스테르로 전환된다. 상기 식(Ⅰ-a)의 화합물은 단계(B)에서 관용의 에스테르 교환 반응에 의해 상기 식(Ⅰ)의 에스테르로 만들어질 수 있다.
[단계(B)]
상기 식(Ⅰ-a)의 화합물은 단계(A)에서 얻어진 반응 혼합물에서 유리된 후 또는 유리됨 없이 탈-에스테르화되어, 상기 식(Ⅰ)의 페니실린 유도체가 유리산의 형태로 얻어진다.
탈-에스테르화 방법으로서, 환원, 가수분해, 산처리 등의 방법을 카르복실-보호기를 카르복실기로 전환시키는데 적용할 수 있다. 예를들면, 카르복실-보호기가 활성 에스테르이면, 반응은 온화한 가수분해 조건하에서 또는 에스테르를 물과 접촉시키기만 함으로써 쉽게 진행한다. 카르복실-보호기로서 트리클로로에틸벤질, p-니트로벤젠, 디페닐메틸 등이 사용되면 환원 방법이 적용된다.
카르복실-보호기로서 4-메톡시벤질, t-부틸, 트리틸, 디페닐메틸, 메톡시메틸, 테트라히드로피라닐 등이 사용되면 산 처리가 적용된다.
환원은 식(Ⅰ-a)의 에스테르를 (a) 아연, 아연-아말감 등의 금속 및/또는 염화크롬, 아세트산 크롬염 등의 크롬염 및(b) 포름산 아세트산 등의 혼합물로 처리하여 수행할 수 있다. 양자택일적으로, 환원은 용매내에서 수소 분위기하에 촉매를 사용하여 수행할 수 있다. 촉매의 예는, 백금, 백금 산화물, 팔라듐, 팔라듐 산화물, 팔라듐-바륨 황산염, 팔라듐-칼슘 카르보네이트, 팔라듐-탄소, 니켈 산화물, 라니-니켈(Raney-nickel) 등이 있다. 용매는 반응에 역 영향을 주지 않는 한 특히 제한되지 않으며, 메탄올, 에탄올 등의 알코올; 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르 ; 에틸 아세테이트 등의 에스테르; 아세트산 등의 지방산 ; 및 이들 유기 용매 및 물의 혼합물을 포함한다.
상기 식(Ⅰ-a)에스테르의 카르복실-보호기를 제거하기 위해 유용한 산은 포름산, 아세트산 등의 저급 지방산; 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등의 트리할로겐화 아세트산; 염산, 플루오르화수소 산 등의 히드로할로겐산 ; p-톨루엔 설폰산, 트리플루오로메탄-설폰산 등의 유기 설폰산; 및 이들의 혼합물 등이 있다. 이 반응에 있어, 사용된 산이 액체 상태로 사용되고 또한 용매로서 작용할 때, 다른 용매를 사용하는 것이 필수적인 것은 아니다. 그러나 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 아세톤 등의 반응에 악영향을 주지 않는 용매가 사용 되어도 좋다.
상기 식(Ⅰ)의 유리산 형태를 가지는 본 발명의 페니실린 유도체는 예상된 약제로 가능한 염 또는 에스테르로 만드는데 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 염-생성 반응 또는 에스테르화에 의해 변형될 수 있다.
에스테르 잔기가 예를 들어, 3-프탈리딜, 크로토노락톤-4-일, γ-부티로락톤-4-일 등의 기이면, 구조식(Ⅰ-a)의 페니실린 유도체는 3-할로겐화프탈리드, 4-할로겐화 크로토노락톤, 4-할로겐화-γ-부티로락톤 등을 사용하여 알킬화될 수 있다.
상기 할라이드로 알맞은 할로겐은 염소, 브롬, 요오드 등을 포함한다. 반응은 N, N-디메틸포름아미드 등의 알맞은 극성 유기용매에서 구조식(Ⅰ-a)의 페니실린 유도체의 염을 용해하고, 용액에 거의 같은 당량의 할라이드를 첨가하여 수행한다. 반응 온도는 약 0℃∼100℃, 바람직하기는 약 15℃∼35℃이다. 에스테르화에 사용된 페니실린 유도체의 알맞은 염은 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속의 염 ; 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, N-에틸피페리딘, N, N-디메틸아닐린, N-메틸모르폴린 등의 삼차아민의 염 등이다. 반응의 완결 후, 예상 생성물을 관용의 방법에 의해 쉽게 분리할 수 있고, 필요할때는 재결정화, 박층 크로마토그라피, 컬럼 크로마토그라피 등의 방법에 의해 정제될 수 있다.
단계(A)에서 출발 물질로서 사용된 상기 구조식(Ⅱ)의 화합물은 문헌에서 발표되지 않은 새로운 화합물이며, 본 발명자들에 의한 발명과 관계 있는 일본 특허 출원 제69142/1982호에 기술된 방법에 의해 합성될 수 있다. 기재된 방법은 하기 식(Ⅴ)의 공지된 페니실란산의 유도체와 금속 아지드를 반응시키는 단계를 포함한다.
Figure kpo00005
여기서 X은 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타내며, R4는 반응 혼합물을 산화시키고 및 생성된 화합물을 탈-에스테르화 하는 페니실린 카르복실-보호기를 나타낸다.
상기 방법은 하기에 자세히 설명된다. 구조식(Ⅴ)의 화합물 및 금속 아지드 사이의 반응은 상기 구조식(Ⅴ)의 화합물 1몰당 약 1∼50몰, 바람직하기는 약 1∼약 10몰의 양 내에서 금속 아지드를 사용하여 적합한 용매내에서 수행된다. 사용될 수 있는 금속 아지드의 예는 소듐 아지드, 포타슘 아지드 등의 알칼리 금속의 아지드 및 바륨 아지드 등의 알칼리토금속아지드 등의 상용되는 것을 포함한다. 사용되는 용매는 그들이 반응에 역영향을 미치지 않는 한, 특히 제한되지 않는다. 사용할 수 있는 용매의 예는 디메틸포름아미드, 에틸 아세테이트, 아세톤, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메탄올, 에탄올 등의 유기용매이다. 이들 유기 용매는 단독으로 또는 혼합물의 상태로 사용될 수 있다. 또한 상기의 용매 및 물의 혼합물이 사용 가능하다. 반응은 약 -20∼ 약 100℃, 바람직하기는 약 0∼ 약 100℃의 온도에서 진행된다. 생성된 생산물은 분리 없이 또는 관용의 방법에 의한 분리 및 정제 후에 연속적인 산화에 사용될 수 있다.
아지드-생성 반응에 이은 산화는 과망간산, 과요오드산, 과아세트산, 과포름산, 트리플루오로과아세트산, 과벤조산, m-클로로과벤조산, 과산화수소 등의 상용의 산화제를 사용하여 수행한다. 산화제는 과량 사용될 수 있으며, 바람직하게는 출발 화합물 1몰당 약 1∼약 2몰을 사용한다. 산화는 보통 적당한 용매하에서 수행된다. 사용 가능한 용매는 크로로포름, 피리딘, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메틸렌클로라이드, 사염화탄소, 아세트산, 포름산, 디메틸포름아미드, 물 등의 산화 반응에 역 영향을 미치지 않는 것 중의 어느 것이어도 좋다. 산화는 특별히 제한되지는 않지만, 일반적으로 실온 내지 냉각온도에서, 마람직하기는 약 0∼약 30℃의 온도에서 수행된다.
이렇게 하여 얻은 화합물을 탈-에스테르화하여 구조식(Ⅱ)의 화합물을 생성할 수 있다. 탈-에스테르화는 단계(B)의 반응 도식에 나타낸 바와 같은 조건하에서 실시된다. 상기 구조식(Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법은 이후의 참고 실시예에서 자세히 기술된다.
본 발명의 페니실린 유도체는 적당한 항생물질과 혼합되어 경구 또는 비경구적으로 투여되는 제제를 형성한다. 양자택일적으로, 본 화합물 및 적당한 항생체는 분리되어 투여될 수도 있다. 따라서 상기 식(Ⅰ)의 유도체는 인간 및 다른 동물의 전염병을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 투여용으로 정제, 환제, 캡슐, 과립제, 산제, 시럽, 함당정제, 용액, 현탁액 등으로 만들 수 있으며, 정맥주사, 피하주사 또는 근육내 주사용으로 수성, 현탁성 또는 수용성 제제를 만들 수도 있다.
제제에 유용한 담체는 젤라틴, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 식물유, 동물유, 폴리알킬렌글리콜 등의 약제로 가능한 비독성 담체가 상용된다. 담체는 희석제, 결합제, 완충제, 방부제, 광활제(glaze), 붕해제, 피복제 등의 다른 첨가제와 함께 사용되어도 좋다.
제제의 1일 복용량은 적당히 결정될 수 있으며, 특별히 제한되지는 않는다. 바람직하기는 1일 복용량은, 본 발명의 화합물 및 β-락탐 항생제의 총량이 경구 투여용으로는 약 1∼약 200㎎/㎏체중이며, 비경구 투여용으로는 약 1∼약 100㎎/㎏체중이다.
본 발명은 하기의 참고예에서 더욱 자세히 기술된다.
[참고예 1]
벤즈히드릴 2β-아지도메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트의 제조
소듐 아지드 5.0g 및 물 53㎖의 수용액을 디메틸포름아미드(155㎖)내의 벤즈 히드릴 2β-클로로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트(5.13g) 용액에 부가한다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반한다. 생성된 반응 혼합물을 찬물에 붓고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조 농축하여 예상 생성물 4.87g을 오일 상태로 얻는다(수율 93%)
적외선 흡수 스펙트럼(누졸)
υmax(㎝-1) : 2120, 1812, 1765
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)
δ(ppm) : 1.30(3H, s), 3.25(2H, m), 3.42(1H, d), 3.63(1H, d), 4.75(1H, d), 4.76(1H, m), 7.00(1H, s), 7.40(10H, s)
[참고예 2]
벤즈히드릴 2β-아지도메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트-1, 1-디옥시드의 제조
40㎖ 물 및 240㎖ 아세트산에 벤즈히드릴 2β-아지도메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 7.03g을 용해한다. 이 용액에 1시간 이상 과밍간산 칼륨 6.02g을 가한다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 교반한다. 얼음물을 반응 혼합물에 가하여 침전을 만들며, 이를 여과하고 물로 세척한다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트에 용해하고, 용액을 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조 및 농축하여 예상 화합물 5.48g을 얻는다(수율 72%).
적외선 흡수 스펙트럼(누졸)
υmax(㎝-1) : 2120, 1812, 1765
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)
δ(ppm) : 1.18(3H, s), 3.50(2H, d), 3.72(1H, d), 3.93(1H, d), 4.60(1H, m), 4.65(1H, s), 7.00(1H, s), 7.36(10H, s).
[참고예 3]
p-니트로벤질 2β-아지도메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트의 제조
출발물질로서 p-니트로벤질 2β-클로로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 참고예 1의 방법을 반복하여 상기 예상 화합물을 얻는다.
적외선 흡수 스펙트럼(KBr)
υmax(㎝-1) : 2120, 1798, 1760
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)
δ(ppm) : 1.40(3H, s), 3.12(1H, dd), 3.50(2H, s), 3.62(1H, dd), 4.83(1H, s), 5.29(2H, s), 5.36(1H, dd), 7.56(2H, d), 8.26(2H, d).
[참고예 4]
p-니트로벤질 2β-아지도메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트-1, 1-디옥시드의 제조
출발물질로 p-니트로벤질 2β-아지도메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 참고예 2의 방법과 같이 실시하여, 상기 예상 화합물을 얻는다.
적외선 흡수 스펙트럼(KBr)
υmxa(㎝-1) : 2120, 1770
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)
δ(ppm) : 1.42(3H, s), 3.45∼3.60(2H, m), 3.75(1H, d), 3.96(1H, d), 4.56∼4.75(1H, m), 4.64(1H, s), 5.33(2H, s), 7.56(2H, d), 8.26(2H, d).
[실시예 1]
벤즈히드릴 2β-(4,5-디메톡시-카르보닐-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트-1, 1-디옥시드(화합물 1)의 제조
벤즈히드릴 2β-아지도메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트-1, 1-디옥시드 0.870g 및 디메틸아세틸렌-디카르복실레이트 0.618g의 혼합물을 벤젠 15㎖속에 넣고 환류하, 질소 분위기에서 18시간 동안 교반한다. 용매를 증류하여 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 용리액으로 에틸아세테이트-클로로포름(1 ; 3)을 사용하여 크로마토그라프한 결과, 75∼77℃에서 응융하는 엷은 황색 결정인 예상 생성물 0.495g을 얻는다(수율 44%).
적외선 흡수 스펙트럼(KBr)
υmax(㎝-1) : 1800, 1735
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)
δ(ppm) : 1.20(3H, s), 3.48(2H, t), 3.97(3H, s), 4.59(1H, m), 4.95(1H, s), 5.26(2H, s), 6.97(1H, s), 7.36(10H, s).
[실시예 2]
소듐 2β-(4, 5-디메톡시카르보닐-1, 2, 3-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트-1, 1-디옥시드(화합물 2)의 제조
수소 첨가 반응은 테트라히드로푸란 100㎖, 물 100㎖, 벤즈히드릴 2β-(4, 5-디메톡시카르보닐-1, 2, 3-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트-1, 1-디옥시드 116㎎, 10% 팔라듐 목탄(charcoal) 58㎖ 및 탄산수소나트륨 17㎎을 사용하여 상압, 상온에서 수행한다.
수소의 흡수가 끝난 뒤, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 증류하여 테트라히드로푸란을 제거한다. 잔류물을 클로로포름으로 세척하고, 수용액을 감압하에서 농축한다. 수용성 혼합물을 클로로포름으로 세척하여 고다공질 중합체 컬럼을 사용하여 크로마토그라프하고 물-물내의 10%아세톤(농도구배)용액으로 용출한다. 이렇게 하여 얻은 용액을 동결 건조하여 백색 분말인 예상 생성물 53㎎을 얻는다(수율 60%). 백색분말은 165℃이상에서 분해한다.
적외선 흡수 스펙트럼(KBr)
υmax(㎝-1) : 1785, 1735, 1630
핵자기 공명 스펙트럼(D2O)
δ(ppm) : 1.41(3H, s), 3.40(1H, dd), 3.80(3H, s), 4.05(3H, s), 4.51(1H, s), 5.03(1H, dd), 5.48(2H, d)
[실시예 3]
p-니트로벤질 2β-(4, 5-디메톡시카르보닐-1, 2, 3-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트-1, 1-디옥시드(화합물 3)의 제조
출발 물질로서 p-니트로벤질 2β-아지도메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트-1, 1-디옥시드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법을 반복하여, 상기의 생성물을 제조한다.
적외선 흡수 스펙트럼(KBr)
υmax(㎝-1) : 1805, 1735
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)
δ(ppm) : 1.33∼1.48(9H, m), 3.30∼3.72(2H, m), 4.42(2H, q), 4.64∼4.71(1H, m), 5.02(1H, s), 5.22∼5.40(4H, m), 7.55(2H, d), 8.24(2H, d)
[실시예 4]
2β-(4,5-디에톡시카르보닐-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실산-1,1-디옥시드(화합물 4)의 제조
p-니트로벤질 2β-(4,5-디에톡시카르보닐-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트-1,1-디옥시드 3.5g을 에틸 아세테이트 90㎖ 및 물 90㎖내의 탄산수소나트륨 1.1g 및 10% 팔라듐 목탄 0.6g을 사용하여, 초기 압력 3기압 하에서 수소 첨가 반응을 실시한다. 한시간 지나면, 반응 혼합물이 침전하며, 수층을 분리한다. 수층을 에테르로 두 번 세척하여, 묽은 염산으로 pH를 1.7로 맞춘다. 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하여, 황산 마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 2β-(4, 5-디에톡시카르보닐-1, 2, 3-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실산 2.2g을 무정형의 결정으로 얻는다(수율 83%).
2β-(4,5-디에톡시카르보닐-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실산 170㎎을 물 10㎖에 탄산수소나트륨 84㎎을 넣은 용액에 용해한다. 생성된 용액을 MCI겔(미쓰비시가세이가부시끼가이샤, 일본국)로 정제한다. 이렇게 하여 얻는 액체를 동결 건조하여 155∼160℃에서 용융하는(분해)무정형 생성물 130㎎을 얻는다(수율 73%).
적외선 흡수 스펙트럼(KBr)
υmax(㎝-1) : 1785, 1735, 1630
핵자기 공명 스펙트럼(D2O)
δ(ppm) : 1.32∼1.49(9H, m), 3.34∼3.82(2H, m), 4.35∼4.65(5H, m), 5.01∼5.07(1H, m), 5.47(2H, s), 5.03(1H, dd), 5.48(2H, d)
[실시예 5]
2β-(4,5-디메톡시카르보닐-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실산-1,1-디옥시드(화합물 6)의 제조
수소 첨가 반응은 실온에서 테트라히드로푸란 100㎖ 및 물 100㎖내에서 벤즈히드릴 2β-(4,5-디메톡시카르보닐-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트-1,1-디옥시드 116㎎, 10% 팔라듐 목탄 58㎎ 및 탄산수소나트륨 17㎎을 사용하여 수행한다. 수소의 흡수가 완결된 후, 반응 액체는 여과하여, 감압하에서 여과물로부터 테트라히드로푸란을 증발 제거한다. 잔류물을 클로로포름으로 세척한다. 그의 pH를 묽은 염산으로 1.5∼1.7로 조정하고, 수용액을 클로로포름으로 세척하여, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산 마그네슘하에서 건조한다. 에틸 아세테이트를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 물에 용해한다. 용액을 동결 건조하여 융점 135∼145℃(분해)인 무정형 생성물 83㎎을 얻는다((수율 76%).
적외선 흡수 스펙트럼(KBr)
υmax(㎝-1) : 1805, 1735
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3+DMSO-d6)
δ(ppm) : 1.55(3H, s), 3.2∼3.6(2H, m), 3.96(3H, s), 4.02(3H, s), 4.68(1H, s), 4.6∼4.8(1H, m), 5.35(2H, s).
[실시예 6]
클로로메틸-2β-(4, 5-디메톡시카르보닐-1, 2, 3-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트-1, 1-디옥시드(화합물 7)의 제조
2β-(4, 5-디메톡시카르보닐-1, 2, 3-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실산-1, 1-디옥시드 1.61g, 디클로로메탄 8㎖ 및 물 8㎖에 10℃이하에서 교반하면서 탄산수소나트륨 1.25g 및 테트라부틸암모늄 히드로겐설페이트 0.133g을 부가한다. 동일한 온도에서 혼합물에 클로로메틸 클로로설포네이트 0.74g을 적가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 유기층을 분리하고, 물로 한번 세척하여 황산 마그네슘으로 건조한다. 용액를 감압하에서 증류 제거하고 잔류물로서 무정형 생성물 1.5g을 얻는다(수율 83%).
적외선 흡수 스펙트럼(KBr)
υmax(㎝-1) : 1805, 1735
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)
δ(ppm) : 1.55(3H, s), 3.2∼3.8(2H, m), 3.99(3H, s), 4.03(3H, s), 4.6∼4.8(1H, s), 5.32(2H, d), 5.62(1H, d), 5.81(1H, d).
[실시예 7]
요오드메틸-2β-(4, 5-디메톡시카르보닐-1, 2, 3-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트-1, 1-디옥시드(화합물 8)의 제조
클로로메틸 2β-(4, 5-디메톡시카르보닐-1, 2, 3-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트-1, 1-디옥시드 1.05g, 소듐 요오다이드 0.52g 및 아세톤 1.8㎖를 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 물 1.5㎖를 부가하고, 생성된 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액으로 pH 7∼8로 조정한다. 여기서 물 1.5㎖을 가하여, 혼합물을 0.5M소듐 티오 설페이트 수용액으로 색깔을 없앤다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 물에 세척하여 황산 마그네슘으로 건조한다. 용액를 감압하에 증류 제거하여 무정형 생성물 1.1g을 얻는다(수율 78%).
적외선 흡수 스펙트럼(KBr)
υmax(㎝-1) : 1800, 1730
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)
δ(ppm) : 1.56(3H, s), 3.2∼3.8(2H, m), 3.99(3H, s), 4.03(3H, s), 4.6∼4.8(1H, m), 4.97(1H, s), 5.30(2H, d), 5.85(1H, d), 5.96(1H, d)
[실시예 8]
p-니트로벤질 2β-(4, 5-디메톡시카르보닐-1, 2, 3-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트-1, 1-디옥시드(화합물 9)의 제조
p-니트로벤질 2β-아지도메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트-1, 1-디옥시드 3.5g 및 디메틸아세틸렌 디카르복실레이트 4.8g을 무수 벤젠 80㎖에 녹인 용액을 질소 분위기에서 18시간 동안 환류시킨다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여 예상 화합물 4.7g을 얻는다.
적외선 흡수 스펙트럼(KBr)
υmax(㎝-1) : 1805, 1735
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)
δ(ppm) : 1.43(3H, s), 3.2∼3.4(2H, m), 3.96(3H, s), 4.64∼4.76(1H, m), 4.98(1H, s), 5.04∼5.44(4H, m), 7.56(2H, d), 8.23(2H, d).
[실시예 9]
p-니트로벤질 2β-(4, 5-디-n-부톡시-카르보닐-1, 2, 3-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트-1, 1-디옥시드(화합물 10) ; p-니트로벤질 2β-(4, 5-디-이소부톡시카르보닐-1, 2, 3-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트-1, 1-디옥시드(화합물 11) ; p-니트로벤질 2β-(4, 5-디-n-테트라데실옥시카르보닐-1, 2, 3-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트-1, 1-디옥시드(화합물 12) ; p-니트로벤질 2β-(4, 5-디-n-옥타데실카르보닐-1, 2, 3-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트-1, 1-디옥시드(화합물 13) ; p-니트로벤질 2β-(4, 5-디(p-니트로벤질옥시)카르보닐-1, 2, 3-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트-1, 1-디옥시드(화합물 14)의 제조상기 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조한다.
[화합물 10]
적외선 흡수 스펙트럼(NaCl)
υmax(㎝-1) : 1805, 1730
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)
δ(ppm) : 0.96(6H, t), 1.43(3H, s), 1.20∼2.0(8H, m), 3.3∼3.7(2H, m), 4.
2∼4.5(4H, m), 4.6∼4.7(1H, m), 5.02(1H, s), 5.0∼5.4(4H, m), 7.54(2H, d), 8.24(2H, d).
[화합물 11]
적외선 흡수 스펙트럼(NaCl)
υmax(㎝-1) : 1805, 1735
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)
δ(ppm) : 0.98(6H, d), 1.00(6H, d), 1.43(3H, s), 1.8∼2.3(2H, m), 3.3∼3.7(2H, m), 4.15(4H, d), 4.6∼4.7(1H, m), 5.02(1H, s), 5.0∼5.4(4H, m), 7.55(2H, d), 8.24(2H, d).
[화합물 12]
적외선 흡수 스펙트럼(KBr)
υmax(㎝-1) : 1800, 1730
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)
δ(ppm) : 0.70∼1.90(57H, m), 3.44∼3.60(2H, m), 4.22∼4.45(4H, m), 4.58∼4.70(1H, m), 5.03(1H, s), 4.95∼5.40(4H, m), 7.54(2H, d), 8.24(2H, d).
[화합물 13]
적외선 흡수 스펙트럼(KBr)
υmax(㎝-1) : 1800, 1730
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)
δ(ppm) : 0.70∼1.90(73H, m), 3.44∼3.60(2H, m), 4.22∼4.45(4H, m), 4.54∼4.68(1H, m), 5.03(1H, s), 4.80∼5.40(4H, m), 7.53(2H, d), 8.24(2H, d).
[화합물 14]
적외선 흡수 스펙트럼(KBr)
υmax(㎝-1) : 1800, 1735
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)
δ(ppm) : 1.46(3H, s), 3.42∼3.56(2H, m), 4.58∼4.70(1H, m), 4.88(1H, s), 5.31(4H, s), 5.46(4H, s), 7.42∼7.66(6H, m), 8.05∼8.30(6H, m).
[실시예 10]
트리-소듐 2β-(4,5-디카르복시-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트-1,1-디옥시드(화합물 15)의 제조
융점이 203℃(분해) 이상인 상기 화합물을 화합물 14로부터 실시예 9에서와 같은 방법으로 제조한다.
적외선 흡수 스펙트럼(KBr)
υmax(㎝-1) : 1780, 1720
핵자기 공명 스펙트럼(D2O)
δ(ppm) : 1.42(3H, s), 3.25∼3.82(2H, m), 4.50(1H, s), 4.95∼5.04(1H, m), 5.52(2H, dd).
상기에 얻어진 본 발명의 화합물을 하기의 방법으로 약리학적 활성에 대해서 조사한다.
(1) β-락타마제 억제 활성
실시예에서 얻어진 본 발명의 화합물을 바실루스종(Bacillussp)으로부터의 페니실리나제(β-락타마제)에 대한 억제 활성에 대해 다음의 방법(pH Stat method, Journal of Pharmaceutical Science, Vol, 61, 제10호 p 1954∼1958, 1972)에 의해서 시험한다.
시험 결과는 화합물 2가 3×10-7몰의 50%-β-락타마제 억제 농도(IC50) 및 화합물 15가 2.3×10-6몰의 IC50을 나타낸다. 다른 실시예에서 얻어진 다른 유도체도 비슷한 IC50의 값을 가짐을 알 수 있다.
(2) 항균 활성(본 발명의 화합물 및 암피실린의 결합된 사용에 의해 얻을 수 있는 상승 효과)
본 발명의 화합물 및 암피실린을 각각 단독으로 표 1에 기재한 세균에 대한 최소 억제 농도(MIC)에 대해 조사한다. 하기 표 1에 나타낸 세균들은 일본 화학 요법회의 표준 방법(Chemotherapy, Vol. 29, 제1호 p 76∼79)에 의해 37℃에서 20시간 배양한 것이다. 또한 같은 세균에 대해 같은 방법으로 본 발명의 화합물(10μg/㎖)과 결합된 암피실린의 MIC를 측정한다. 뮬러 힌톤(Muller Hinton) 브로쓰(Difco)를 성장배지로, 뮬러 힌톤 아가(Difco)를 MIC 측정 배지로 사용한다. 하기의 표 1은 그 결과를 나타낸다.
시험에 사용된 세균은 공지의 것으로 기탁 보관되어 있으며, 피.불가리스(P. Vulgaris)를 제외한 모든 세균은 교오또 약학대학 미생물학과의 니시노 박사에 의해 제공되었다.
[표 1]
Figure kpo00006
하기는 본 항균 조성물의 제조예이다.
[제조예1]
Figure kpo00007
상기 성분을 상기 기재된 비율내에서 정제로 제제화한다
[제조예 2]
Figure kpo00008
상기 성분을 상기 기재돈 비율내에서 과립으로 제제화한다.
[제조예 3]
Figure kpo00009
상기 성분을 상기 기재된 비율내에서 정제로 제제화한다.
[제조예 4]
Figure kpo00010
상기 성분을 기재된 비율내에서 정제로 제제화한다.

Claims (4)

  1. 하기식(Ⅱ)의 화합물과 하기식(Ⅲ)의 아세틸렌 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 하기식(Ⅰ-a)의 페니실린 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00011
    상기식중, R5및 R6는 각각 동일 또는 상이하고, 수소, C1∼C18알킬, 모노니트로-치환 벤질이고, R4는 페니실린 카르복실-보호기이다.
  2. 하기식(Ⅱ) 화합물과 하기식(Ⅲ)의 아세틸렌 화합물을 반응시켜 하기식(Ⅰ-a)의 화합물을 얻고, 이와같이 얻은 하기식(Ⅰ-a)의 화합물을 탈에스테르화시켜 하기식(Ⅰ-b)의 화합물을 얻고, 이를 염 형성 반응시킬 수 있음을 특징으로 하는 하기식(Ⅰ-b)의 페니실린 유도체 또는 그의 약학적 허용가능 염의 제조방법.
    Figure kpo00012
    Figure kpo00013
    상기식중, R1및 R2는 각각 동일 또는 상이하고, 수소, C1∼C18알킬, 또는 모노니트로-치환 벤질이고, R4는 페니실린 카르복실-보호기이고, R5및 R6는 각각 동일 또는 상이하고, 수소, C1∼C18알킬, 모노니트로-치환 벤질이다.
  3. 하기식(Ⅱ)의 화합물과 하기식(Ⅲ)의 아세틸렌 화합물을 반응시켜 하기식(Ⅰ-a)의 화합물을 얻고, 이와같이 얻은 하기식(Ⅰ-a)의 화합물을 에스테르화시킨 다음 탈에스테르화화 시키거나 에스테르 교환 반응 시킴을 특징으로 하는 하기식(Ⅰ´)의 페니실린 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00014
    Figure kpo00015
    Figure kpo00016
    Figure kpo00017
    상기식중, R1및 R2는 각각 동일 또는 상이하고, 수소, C1∼C18알킬, 모노니트로-치환 벤질이고, R3'는 약학적 허용가능한 에스테르를 형성하거나 페니실린 화합물 합성분야에서 허용가능한 에스테르를 구성하는 에스테르 잔기이고, R4는 페니실린 카르복실-보호기이고, R5및 R6는 각각 동일 또는 상이하고, 수소, C1∼C18알킬, 또는 모노니트로-치환 벤질이다.
  4. 하기식(Ⅱ)와 화합물과 하기식(Ⅲ)의 아세틸렌 화합물을 반응시켜 하기식(Ⅰ-a)의 화합물을 얻고, 이와같이 얻은 하기식(Ⅰ-a)의 화합물을 염-형성 반응시킴을 특징으로 하는 하기식(Ⅰ-c)의 페니실린 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00018
    Figure kpo00019
    Figure kpo00020
    Figure kpo00021
    상기식중, R1' 및 R2'는 각각 동일 또는 상이하고, 수소, C1∼C18알킬, 모노니트로-치환 벤질 또는 약학적 허용가능한 염 형성기이고, R3"는 약학적 허용가능한 염 형성기이고, R4는 페니실린 카르복실-보호기이고, R5및 R6는 각각 동일 또는 상이하고, 수소, C1∼C18알킬, 또는 모노니트로-치환 벤질이다.
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