KR900007183B1

KR900007183B1 - 페니실린 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR900007183B1
Application number: KR1019840006357A
Authority: KR
Inventors: 죠지 미세리취 로날드; 시게루 야마베; 모또아끼 다나까; 도미오 야마자끼; 나오부미 이시다; 마꼬도 가지따니
Original assignee: 다이호 야꾸힝 고오교 가부시끼가이샤; 고바야시 유끼오
Priority date: 1983-10-13
Filing date: 1984-10-13
Publication date: 1990-09-29
Also published as: EP0138523A1; CA1239392A; DE3465475D1; AU550560B2; KR850002988A; EP0138523B1; US4668514A; ES8605276A1; ES8604601A1; AU3378784A; ES536964A0; ES548129A0

Abstract

내용 없음.

Description

페니실린 유도체의 제조방법

본 발명은 페니실린 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

상업적으로 이용할 수 있는 항생물질중에서, β-락탐환을 갖는 β-락탐형 항생물질, 즉 페닐실린류 및 세팔로 스포린류는 공지이며, 흔히 이용된다. 화학요법을 위한 약제로 널리 사용되고는 있지만, β-락탐형 항생물질은 β-락탐형 항생물질에 대한 미생물의 내성 때문에 특정종류의 미생물에 대해서는 만족스런 효과를 얻을 수가 없다. 미생물의 내성은 보통 미생물에 의해 생산되는 β-락타마제에 기인한다. β-락타마제는 β-락탐형 항생물질의 β-락탐환을 깨뜨려서 항생물질의 항균성을 잃게하는 작용을 하는 효소이다. 따라서, β-락탐형 항생물질이 만족스런 효과를 나타내기 위해서는 β-락타마제의 작용이 제거 또는 방해되어야 한다. β-락타마제 활성의 제거 또는 방해는 β-락타마제의 작용이 제거 또는 방해되어야 한다. β-락타마제 활성의 제거 또는 방해는 β-락타마제 억제제에 의해 성취될 수 있으며, 이 β-락타마제 억제제는 β-락탐형 항생물질과 같이 사용되어 항생물질의 항균작용을 증가시킨다.

본 발명의 목적은 β-락타마제 억제작용을 갖는 신규 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.

또한 본 발명의 목적은 우수한 β-락타마제 억제활성을 갖는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 β-락탐형 항생물질과 배합될 때, 항생물질의 항균활성을 증가시키는 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 페니실린 유도체는 하기 일반식(I)로 표시된다.

상기 식중, R₁및 R₂는 같거나 서로 다르며, 수소, C_1∼6알킬, C_1-6히드록시알킬. C_3-9아실옥시알킬, C_8-13벤질옥시 알킬, C_2-7알콕시 알킬, C_2-7알콕시 카르보닐, C_3-8알케닐옥시 카르보닐, C_3-8알키닐옥시 카르보닐, 페닐, 아미노, 시아노, 포르필, 트리클루오로메틸, C_2∼8아실, 카르바모일, C_2-7알킬카르바모일,뗀절옥시카르보닐아미노 또는 C_1∼7알콕시카르보닐아미노를 나타대고, R₃는 수소, 약학척으로 수용할 수 있는 염을 형성하는 기 또는 페닐실린 카르복실보호기를 나타내며, R₁및 R₂는 동시에 수소 또는 C_2-7알콕시카르보닐일 수 없으며, R₁및 R₂중 하나가 수소일때, 다른하나는 C_2∼7알콕시카르보닐이 아니다.

본 발명의 바람직한 화합물은 R₁및 R₂가 수소, C_1∼6알킬, 페닐, C_2-6아실, 트리클루오로메틸, 카르바모일, C_2∼7알킬카르바모일, C_2-7알콕시 알킬, 시아노, 포르밀, C_3-8알케닐옥시카르보닐 또는 C_3-8알키닐옥시카르보닐을 나타내는 화합물이다.

본 발명의 또다른 바람직한 화합물은 R₁및 R₂가 C_1∼6알킬, C_2-7알콕시카르보닐, C_1∼6히드록시알킬, C_3∼9아실옥시알킬, C_8∼13벤질옥시알킬 또는 페닐을 나타내는 화합물이다.

본 발명의 또다른 바람직한 화합물은 R₁및 R₂중 하나가 수소를 나타내고, 다른 하나는 아미노, C_2-7알콕시카르보닐아미노 또는 벤질옥시카르보닐아미노를 나타내는 화합물이다.

본 발명의 화합물중 가장 바람직한 화합물은 R₁및 R₂가 수소, C_1-6알킬, C_1-6히드록시알킬, 아미노, 카르바모일, C_2∼7알킬카르바모일 또는 C_2-6아실을 나타내는 화합물이다.

본 발명은 R₁및 R₂가 둘다 수소 또는 C_2-7알콕시카르보닐을 나타내는 화합물 또는 R¹및 R₂중 하나가 수소이고 다른 하나는 C_2-7알콕시카르보닐인 화합물은 포함하지 않는다

일반식(I)에서 R₁및 R₂로 표시되는 C_1-6알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 직쇄 또는 측쇄알킬이 있다. C_1∼6히드록시알킬기의 예로는 히드록시에틸, 히드록시에틸, 히드록시이소프로필, 히드록시부틸, 히드록시헥실 등과 같은 직쇄 또는 측쇄히드록시알킬이 있다. C_3∼9아실옥시 알킬기의 예로는 아세틸옥시 에틸, 프로피오닐옥시 메틸, 부티릴옥시메틸, 아세틸옥시에틸, 프로피오닐옥시에틸, 발레릴옥시에틸, 카프로일옥시에틸, 아세틸옥시프로필 등이 있다. C_8∼13벤질옥시알킬기의 예로는 벤질옥시메틸, 벤질옥시에틸, 벤질옥시프로필, 벤질옥시부틸, 벤질옥시팬틸, 벤질옥시헥실 등이 있다. C_2∼7알콕시알킬기의 예로는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로필옥시메틸, 부톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 프로필옥시에틸, 부톡시에틸 등이 있다. C_2∼7알콕시카르보닐기의 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로필윽시 카르보닐, 부톡시 카르보닐, 헥실옥시 카르보닐 등이 있다. C_3-8알케 닐옥시 카르보닐기 의 예로는 알릴옥시카르보닐, 부테닐옥시카르보닐, 펜테닐옥시카르보닐, 헥세닐옥시카르보닐 등이 있다. C_3-8알키닐옥시카르보닐기 의 예로는 프로피닐옥시카르보닐, 부티닐옥시카르보닐, 펜티닐옥시 카르보닐. 헥시 닐옥시카르보닐 등이 있다. C_2∼6아실기의 예로는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 이소부티릴 등이 있다. C_2∼7알킬카르바모일기의 예로는 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 부틸카르바모일, 펜틸카르바모일, 이소프로필카르바모일, t-부틸카르바모일 등이 있다. C_2-7알콕시카르보닐아미노기의 예로는 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로필옥시카르보닐아미노, 이소프로필옥시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노, t-부톡시카르보닐아이노, 펜틸옥시카르보닐아미노, 헥실옥시카르보닐아미노등이 있다.

R₃에 있어서, 약학적으로 수용할 수 있는 염을 형성하는 기의 예로는 소듐, 포타슘, 리튬 등의 알칼리금속원자; 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리트금속원자; 시클로헥실아민, 트리메틸아민, 디에탄올아민 등의 유기아민잔기: 알기닌, 리신 등의 염기성아미노산잔기: 암모늄잔기 등이 있다. 페니실린카르복실 보호기는 합성시 페니실린카르복실기를 보호하는 에스테르류 또는 생체내에서 가수분해되는 에스테르류를 형성한다. 이들 에스테르류 또는 에스테르를 형성하는 보호기의 예로는 일본 미심사 특허 공보(공개)번호 81380/1974 및 에치.이.플린의 "세팔로스포린류 및 페니실린류 화학 및 생물학"(아카데미 프레스,1972)에 기재된 것이 있다. 그의 특정 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 직쇄 또는 측쇄 C_1-8알킬: 에톡시매틸, 에톡시에틸, 프로필옥시메틸, 이소프로필옥시메틸, 부톡시에틸 및 헥실옥시에틸과 같은 C_3∼7알콕시메틸: 에틸카르보닐옥시에틸, 에틸카르보닐옥시메틸, 부될카르보닐옥시메틸, 헥실카르보닐옥시디메틸, 메틸카르보닐옥시메틸, 에틸카르보닐옥시에틸, 부틸카르보닐옥시에틸, 피발로일옥시에틸, 에틸카르보닐옥시프로필, 에틸카르보닐옥시프로필 및 피발로일옥시프로필과 같은 C_3∼10알킬카르보닐옥시알킬: 시클로펜틸카르보닐옥시메틸, 시클로헥실카르보닐옥시메틸 및 시클로헵틸카르보닐옥시메틸과 같은(C_5∼7시클로알킬)카르보닐옥시에틸; 벤질카르보닐옥시메틸, 벤질카르보닐옥시에틸, 벤질카르보닐옥시프로필 및 벤질카르보닐옥시부틸과 같은 C_9∼14벤질카르보닐옥시알킬; 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 프로필옥시카르보닐에틸 및 헥실옥시카르보닐메틸과 같은 C_3∼8알콕시카르보닐메틸: 메톡시카르보닐에틸, 에톡시카르보닐에틸, 프로필옥시카르보닐에틸, 부톡시카르보닐에틸 및헥실옥시카르보닐에틸과 같은C_4∼9, 알콕시카르보닐에틸; 클로로에틸, 2,2-디브로모에틸 및 트리클로로에틸과 같은 1∼3 할로겐원자로 치환된 할로겐화 C1-6 알킬: p-메톡시벤질, p-에톡시벤질, o-니트로벤질 및 p-니트로벤질과 같은 C_1-6알콕시- 또는 니트로-치환 또는 비치환 벤질: (2-옥소-1,3-디옥소덴-4-일)메틸, (5-에틸-2-옥소-1,3-디옥소덴-4-일) 에틸 및 (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥소덴-4-일) 에틸과 같은 (5-C_1-6알킬 또는 페닐-치판 또는 비치환-2-옥소-1,3-디옥소덴-4-일)메틸: 벤조일옥시메틸, 벤조일옥시에틸, 벤조일옥시프로필 및 벤조일옥시부틸과 같은 C_8∼13벤조일옥시알킬: 벤질옥시메틸, 벤질옥시에틸 및 벤질옥시부틸과 같은 벤질옥시-C_1∼4알킬: 디메틸클로보실릴: 트리클로로실릴: 디메틸아미노에틸; 등이 있다.

R₃로 표시되는 에스테르잔기는 페닐실린 화합물의 합성에 허용되는 카르복실 보호기 및 약학적으로 수용할 수 있는 에스테르 잔기를 포함한다. 이런 잔기를 갖는 약학적으보 수용할 수 있는 에스테르는 생체내에서 쉽게 가수분해하며 인체의 혈액 또는 조직에서 빨리 분해할 수 있어 R₃가 수소원자인 일반식(I)의 상용하는 산을 제조할 수 있는 비독성 에스테르이다. 일반적으로 페닐실린 화합물의 합성에 있어서, 에스테르보호기는 페니실린 카르복실기 또는 기타 카르복실기를 보호하는데 사용된다. 사용되는 에스테르 보호기를 결정하는 것은 어렵지만, 보통 보호기 자체가 반응에서 충분히 안정하며 에스테르 보호기의 제거시 β-락탐환이 깨지지 않는 에스테르를 선택한다. 가장 일반적으로 사용되는 에스테르 보호기는 p-니트로벤질기, 벤즈히드릴기, 트리클로로에틸기, 트리클로로실릴기, 테트라히드로피라닐기 등이 있다. 약학적으로 수용할수 있는 에스테르기의 예로는 프탈리딜, 크로토노락톤-4-일, γ-부티로락톤-4-일, (2-옥소-1,3-디옥소덴-4-일)메틸 등이 있다.

R1 및 R2 중 적어도 하나가 아미노기를 나타대는 본 발명의 화합물은 염산, 브롬산, 황산 또는 인산과 같은 적당한 무기산, 또는 프로피온산, 아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산과 같은 적당한 유기산과 반응할때, 약학적으로 수용할 수 있는 산부가염을 형성할 수 있다. 본 발명은 또한 이들 약학적으로 수용할수 있는 산부가염도 포함한다.

본 발명의 페니실린 유도체 및 그의 약학적으로 수용할 수 있는 산부가염은 모두 신규 화합물이며, β-락타마제 억제활성을 가지므로 β-락타마제억제제로 유용하다.

본 발명의 페니실린 유도체는 공지의 β-락탐형 항생물질과 배합 사용할때 β-락탐형 항생물질의 항균활성을 증가시킬 수 있다.

본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 항생물질의 예로는 그램-양성 및/또는 그램-음성 박테리아에 대한 항균작용을 나타내는 β-락탐 항생물질이 있으며, 일반적으로는 암피실린, 아목시실린, 헤타실린, 시크라실린, 메실리남, 카르베니실린, 술베니실린, 티카르실린, 피페라실린, 아팔실 린, 메티실린, 메즈로실린과 같은 페니실린류 및 약학적으로 수용할 수 있는 그의 염; 바캄피실린, 카린다실린, 탈람피실린, 카르페실린 및 피브메실리남과 같은 페니실린의 에스테르류; 세팔로리딘, 세팔로단, 세파피린, 세파세트릴, 세파졸린, 세팔렉신, 세프라딘, 세포티암, 세파만돌, 세푸록심, 세폭시단, 세프메타졸, 제프술로딘, 세포페라존, 세포탁심, 세프티족심, 세프에녹심, 락타목세프, 세파클로르, 세프록사딘, 세파트리진, 세파드륵실, 세팔로글리신과 같은 세팔로스포린류 및 약학적으로 수용할 수 있는 그의 염이 사용된다.

β-락탐 항생물질은 보통 본 발명의 화합물 1 중량부 당 약 0.1∼10 중량부, 바람직하게는 약 0.2∼5중량부의 양으로 사용된다

본 발명의 페니실린 유도체 및 β-락탐 항생물질은 따로 투여될 수 있지만, 본 발명의 유도체를 β-락탐항생물질과 혼합하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있는 항균 조성물을 만드는 것이 바람직하다. 그러므로 일반식(I)의 유도체는 인간을 포함한 포유류의 감염성 질병을 치료하는데 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물을 정제, 환약, 캡슐, 과립, 분말, 시립, 로젠지, 용액, 현탁액 둥과 같은 경구투여용제제 또는 정맥내, 피하 또는 근육주사를 위한 수성, 현탁 또는 수용성제제로 만들어질 수 있다.

제제를 제조하는데 사용되는 담체는 보통 젤라틴, 락토오즈, 녹말, 마그네슘스테아레이트, 활석, 식물성유, 동물성유, 폴리알킬렌글리콜, 결정성셀룰로오즈, 옥수수전분, 히드록시프로필셀룰로오즈 등과 같은 약학적으로 수용할 수 있는 비독성 담체가 있다. 담체는 희석제, 결합제, 완충제, 보존제, 클레이즈, 분해제, 피복제 등과 같은 다른 첨가제와 함께 사용될 수 있다.

제제의 1일 투여량은 종류, 신체적 조건, 투여 방법 및 기타 요인에 따라 적당히 결정한다. 그러나 이 판단은 의학분야의 범주내에서 이다. 보통은 일반식(I)의 유도체의 β-락타마제 억제 효과량은 기준으로 절정한다. 1일에 본 발명의 화합물과 β-락탐 항생물질의 총량이 경구 투여시 약 1∼200mg/kg 체중 및 비정구 투여시 약 1∼100mg/kg 체중이 되도록 하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 일반식(I)의 페니실린 유도체는 예를를면 하기의 반응 도식에 따라 제조될 수 있다.

반응도식-1

상기 일반식에서, R₄는 페니실린카르복실 보호기이고, R₅및 R₆는 수소, C_1∼6알킬, C_3∼9아실옥시알킬, C_8∼13벤질옥시알킬, C_2∼7알콕시알킬, C_2-7알콕시카르보닐, C_3-8알케닐옥시카르보닐, C_3∼8알키닐옥시카르보닐, 페닐, 시아노, 포르밀, 트리플루오로메틸, C_2-6아실, 카르바모일 또는 C_2∼7알킬카르바모일이고, R₇및 R₈은 둘다 C_1∼6히드록시알킬이거나 둘중 하나는 C_1∼6히드록시알킬이고 다른 하나는 R₅또는 R₆와같은 기이다. R₅및 R₆는 동시에 수소 또는 C_2∼7알콕시카르보닐일 수 없으며, R₅및 R₆중 하나가 수소일때 다른 하나는 C_2-7알콕시카르보닐일 수 없다.

R₄로 표시되는 페니실린카르복실 보호기의 예로는 일본국 미심사 특허 공보(공개)번호 81380/1974 및 에치.이.클린의 "세탈로스포린류 및 페니실린류 화학 및 생물학"(아카데미 프레스, 1972)에 기재된 것과 같은공지의 기가 포함된다. R4기의 특정예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, t-부틸 및 트리클로로에틸과 같은 치환 또는 비치환 알킬기: 벤질, 다페닐메틸 및 p-니트로벤질과 같은 치환 또는 비치환 아르알킬기: 아세톡시제틸, 아세톡시에틸, 프로피오닐옥시에틸, 피발로일옥시에틸, 피발로일옥시프로필, 벤조일옥시에틸, 벤조일옥시에틸, 벤질카르보닐옥시에틸 및 시클로헥실카르보닐옥시메틸과 같은 아실옥시알킬기: 에톡시메틸, 에톡시에틸 및 벤질옥시에틸과 같은 알콕시알킬 및 아르알킬옥시알킬기: 및 테트라히드로피라닐, 디메틸아미노에틸, 디에틸클로로실릴 및 트리클로로실릴과 같은 기타의 기가 있다.

상기의 단계 A,B 및 C는 하기에 상세히 설명한다.

단계A

일반식(II)의 페니실란산 유도체를 일반식(Ⅲ)의 아세틸렌 유도체와 반응시켜 일반식(IV)의 화합물을 제조한다. 이 반응은 적당한 용매에서 일반식(Ⅱ)의 페니실란산 유도체를 일반식(II)의 유도체 1몰당 약1∼50몰, 바람직하게는 1∼10몰의 일반식(Ⅱ)의 공지의 아제틸렌 유도체와 반응시킴으로써 수행된다. 이 반응에 사용되는 용매는 과량으로 사용된 일반식(Ⅲ)의 아세틸렌 유도체, 또는 벤젠, 크실렌 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르, 아세톤 등과 같은 극성용매가 있으며, 반응에 역효과를 나타내지 않아야 한다.

이 반응은 약 50℃용매의 비점, 또는 밀봉된 튜브에서는 50∼200℃에서 수행된다. 일반적으로 반응은 2시간∼2주에 완결된다. R₄로 표시되는 페니실린 카르복실 보호기의 종류에 따라 수득된 일반식(1V)의 화합물은 생체에서 가수분해될 수 있는 일반식(I)의 페니실린 유도체의 에스테르이거나 아닐 수 있다. 필요하다면, 일반식(IV)의 화합물을 하기의 단계 B에 설명된 바와 같이 탈에스테르화시켜 일반식(I-a)의 유도체를 형성하고, 필요하다면 공지의 방법에 의해 약학적으로 수용할 수 있는 염 또는 그의 다른 에스테르로 전환시킬 수 있다. 또한, 일반식(IV)의 화합물을 공지의 에스테르 상호 교환반응 또는 염형성 반응시켜 일반식(I-a)의 에스테르 또는 약학적으로 수용할 수 있는 염으로 전환시킬 수 있다.

단계 A에서 출발물질로 사용된 일반식(II)의 화합물은 문헌에 발표되지 않은 신규 화합물이며, 일본국특허 출원번호 69142/1982에 기재된 방법에 의해 합성될 수 있다(본 발명자에 의한 발명.1983년 10월 29일에 공개된 미심사 일본 특허 공보(공개)번호 185589/1983 참조). 상기에 기재된 방법에 따르면, 금속아지드를 하기 일반식(V)에 페니실란산 유도체와 반응시키고, 반응 혼합물을 산화시킴을 특징으로 한다.

상기식중, Ⅹ는 염소원자 또는 브롬원자를 나타내고, R₄는 상기에 정의한 바와 같다.

상기 방법은 하기에 상제히 설명한다. 일반식(V)의 화합물과 금속아지드 사이의 반응은 일반식(V)의 화합물 1몰당 약 1∼50몰, 바람직하게는 약 1∼10몰의 금속아지드를 사용하여 적당한 용매에서 수행된다. 사용될 수 있는 금속아지드류의 예로는 소듐아지드, 포타슘아지드 등과 같은 알칼리금속아지드류 및 바륨아지드등과 같은 알칼리토금속아지드류가 일반적으로 사용된다. 사용된 용매는 반응에 역효과를 나타내지 않는한 특별히 제한되지 않으며, 예를들면 디메틸포름아미드, 에틸아세테이트, 아세톤, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메탄올, 에탄올 등의 유기용매가 있다. 이들 유기용매는 단독으로 또는 혼합물로 사용될수 있다·또한 이들 용매와 물의 혼합물이 사용될 수 있다. 반응은 보통 약 -20∼100℃, 바람직하게는 약0∼100℃의 온도에서 수행된다. 생성물은 분리되지 않고 연속되는 산화에 사용되거나 공지의 방법에 의해 분리 및 정제된 후 사용될 수 있다. 아지드-형성 반응에 이온 산화는 과망간산, 과요오드산, 과산화아세트산, 과산화포름산, 트리플루오로과산화아세트산, 과산화벤조산, m-클로로과산화벤조산, 과산화수소 등과같은 일반적인 산화제를 사용하여 수행한다. 산화제는 대량으로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 출발물질 1몰망 약 1∼2몰이 사용될 수 있다. 산화는 보통 적당한 용매에서 수행된다. 용매는 산화반응에 역효과를 나타내지 않는 것이며, 예를들면 클로로포름, 피리딘, 테트라허드로푸란, 디옥산, 메틸렌클로라이드, 사염화탄소, 아세트산, 포름산, 디메틸포름아미드, 무 등이 있다. 산화 반응의 온도는 특별히 제한되지 않으며, 일반적으로는 실온∼냉각 온도, 바람직하게는 약 0∼30℃이다. 일반식(II)의 화합물의 제조방법은 하기의 참고예에서 상세히 설명된다.

일반식(V)의 화합물 및 그의 제법은 1983년 1월 11일에 공재된 일본국 미심사 특허 공보(공개)번호4788/1983에 기재되어 있다.

단계B

일반식(Ⅴ)의 화합물을 단계(A)에서 수득된 반응혼합물을 분리한 후 또는 분리하지 않고 탈에스테르화하여 일반식(I-a)의 페니실린 유도체를 제조한다.

탈에스테르화 방법은 카르복실 보호기를 카르복실기로 전환시킬 수 있는 환원, 산처리 및 가수분해와 같은 각종 공지의 방법이다. 카르복실 보호기 R₄가 트리클로에틸, 벤질, p-니트로벤질, 디페닐메틸 등일 때 환원 반응을 수행하는 겻이 바람직하다. 카르복실 보호기가 4-메톡시벤질, t-부틸, 트리틸, 디페닐메틸, 메톡시메틸, 테트라히드로피라닐 등일때 산처리를 수행하는 것이 바람직하다. 카르복실 보호기가 활성 에스테르일때, 이 반응은 온화한 가수분해 조건 또는 에스테를 단지 물과 접촉시킴으로써 쉽게 진행된다.

환원은 (a) 아연 또는 아연-아말감과 같은 금속 또는 염화크롬 또는 아세트산크롬과 같은 크로뮴염 및(b) 포름산 또는 아세트산과 같은 산의 혼합물을 사용하여 수행될 수 있다. 또한 환원은 용매중에서 촉매수소화 함으로써 수행될 수 있다. 촉매 환원에 사용되는 촉매의 예로는 액금, 산화백금, 팔라듐, 산화팔라듐, 팔라듐-황산바륨, 팔라듐-탄산칼슘, 팔라듐-탄소,-산화니켈, 라니니켈 등이 있다. 환원에 사용되는 용매는 반응에 역효과를 나타내지 않는한 특별히 제한되지 않는다. 용매의 예로는 메탄올 및 에탄올과 같은 알콜류; 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르류; 에틸아세테이트와 같은 에스테르류: 아세트산과 같은 지방산류: 및 이들 용매와 물의 혼합물이 있다.

카르복실 보호기를 카르복실기로 전환시키는데 사용될 수 있는 산의 예로는 포름산 및 아세트산과 같은 저급지방 산류: 트리클로로아세트산 및 트리플루오로아세트산과 같은 트리할로겐화아세트산류; 염산 및 플루오르산과 같은 할로겐화 수소산류: p-톨루엔술폰산 및 트리클루오로에탄 술폰산과 같은 유기술폰산류: 및 이를 산의 혼합물이 있다. 액체산이 사용될때 반응은 용매없이 진행될 수 있다. 그러나 반응에 역효과를 나타내지 않는 용매를 사용할 수 있다. 용매의 예로는 디메틸포름아미드, 디클로로에탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 아세톤 등이 있다.

본 발명에 따라 유리산의 형태로 수득된 일반식(I-a)의 페닐실린 유도체는 공지의 염형성 또는 에스테르화 반응에 의해 약학적으로 사용할 수 있는 염 또는 에스테르로 전환될 수 있다.

에스테르 잔기가 예를들면 3-프탈리딜, 크로토노락튼-4-일 또는 γ-부티로락톤-4-일인 화합물의 제조에 있어, 일반식(I -a)의 페니실린 유도체는 3-할로겐화프탈리드, 4-할로겐화 크로토노락톤, 4-할로겐화 γ-부티로락톤 등에 의해 에스테르화 될 수 있다. 상기 할라이드의 적당한 할로겐원자는 염소, 브롬, 요오드 등이다. 반응은 일반식(1-a)의 페니실린 유도체의 염을 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적당한 극성유기 용매에 용해시키고, 이 용액에 거의 등몰량의 할로겐화 화합물을 가함으로써 수행한다. 반응 온도는 일반적으로 약 0∼100℃, 바람직하게는 약 15-35℃이다. 에스테르화에 사용되는 페니실린 유도체의 염은 소듐 및 포타슘과 같은 알칼리금속의 염 및 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, N-에틸피페리딘, N,N-디메틸아닐린 및 N-메틸모르폴린과 같은 3차 아민의 염이 적당하다. 반응 완결후, 공지의 방법에 의해 필요한 화합물이 쉽게 분리될 수 있다.

단계C

R₅및 R₆중 적어도 하나가 C_8-13벤질옥시알킬인 일반식(I-a)의 화합물을 단계 B에서 수득된 반응 혼합물로부터 분리한 후 또는 분리하지 않고 탈벤질화 반응(즉, 벤질기를 제거하는 반응)시켜 본 발명에 포함되는 일반식(I-b)의 페니실린 유도체를 제조한다. 이 탈벤질화 반응은 공지의 촉매 환원 또는 산을 사용한 방법에 의해 수행될 수 있다. 촉매 환원은 적당한 용매에서 촉매를 사용하여 수행된다. 촉매 환원에 사용되는 촉매의 예로는 백금, 산화백금, 산화팔라듐, 팔라듐-황산바륨, 팔라듐-탄산칼슘, 팔라듐, 팔라듐-탄소, 산화니켈, 라니니켈 등이 있다. 용매로는 에탄올 및 에탄올과 같은 알콜류; 테트라히드로푸란및 디옥산과 같은 에테르류, 에틸아세테이트와 같은 에스테르류: 아세트산과 같은 지방산류, 및 이들 용매와 물의 혼합물이 있다.

산을 이용한 방법에 사용될 수 있는 산의 예로는 포름산 및 아세트산과 같은 저급지방산류, 트리클로로아세트산 및 트리플루오로아세트산과 같은 트리할로겐화아세트산류: 산 및 플루오르산과 같은 할로겐화수소산: p-톨루엔술폰산 및 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기술폰산류: 및 이들 산류의 혼합물이 있다. 액체산이 사용될때, 반응은 용매없이 진행될 수 있다. 그러나, 반응에 역효과를 나타내지 않는 용매가 사용될 수 있다. 용매의 예로는 디메틸포름아미드, 디클로로에탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 아세톤등이 있다.

단계 C의 반응은 탈에스테르화 반응이 촉매 환원 또는 산처리에 의해 수행된다면 단계 B의 탈에스테르화반응과 동시에 진행될 수 있다.

본 발명에 따라 수득된 일반식(I-b)의 페니실린 유도체는 일반식(I-a)의 페니실린 유도체를 약학적으로 수용할 수 있는 염 또는 에스테르로 전환시키는 것과 같은 방법으로 전환될 수 있다. 에스테르 잔기가 예를들면 3-프탈리딜, 크로토노락톤-4-일 또는 γ-부티로락톤-1-일인 화합물의 제조에 있어, 일반식(I-b)의 페니실린 유도체는 일반식(I-a)의 유도체의 처리와 같은 방법으로 에스테르화될 수 있다.

본 발명의 생성물, 즉 각 단계의 반응에서 수득된 본 발명의 페니실린 유도체 또는 그의 염 또는 에스테르는 반응 완결후, 반응 혼합물로부터 분리되어 공지의 방법으로 수거되며, 필요하다면 재절정, 박출 크로마도그래피, 컬럼 크로마트그래피 등에 의해 정제될 수 있다.

반응도식-2

상기 일반식에서, R₄는 상기에 정의한 바와같고, R₉은 C_2∼5아실옥시 또는 벤조일옥시이며, R₁₀은 C_1∼6알킬이다.

R₉으로 표시되는 C_2-5아실옥시기의 예로는 아세톡시, 프로피오닐윽시, 부티릴옥시, 발레릴옥시 등이 있다. R₁₀으로 표시되는 C_1-6알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸 및 헥실과 같은 직쇄 및 측쇄 알킬이 있다. 본 발명에 따라 연단식(I)의 화합물 중에서, R₁및 R₂중 하나가 수소이고 다른 하나는 C_1∼6알킬인 일반식(I-c)의 화합물은 상기의 반응도식-2의 방법에 의해 제조될 수 있다. 반응도식-2의 각 단계는 하기에 상세히 설명된다.

단계D

일반식(II)의 페니실란산 유도체를 일반식(V)의 비닐 유도체와 반응시킴으로써, 일반식(V)의 R₉로 표시되는 C_2∼5아실옥시 또는 벤조일옥시기를 제거하고, 일반식(VI)의 화합물을 제조한다. 이 반응은 일반식(II)의 페니실란산 유도체 1몰당 약 1∼500몰, 바람직하게는 약 1∼200몰의 일반식(V)의 비닐 유도체를 사용하여 적당한 용매에서 수행된다. 사용되는 용매로는 과량으로 사용된 일반식(V}의 비닐 유도체 또는 반응에 역효과를 나타내지 않는 용매, 예를들면 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르류 등이 있다. 반응은 50℃용매의 비점 또는 밀봉된 튜브에서50∼200℃에서 수행되는 것이 바람직하다. 반응은 일반적으로 약 2시간∼2주에 완결된다. 일반식(VI)의 화합물에서 페니실린 카르복실 보호기 R₄종류에 따라, 수득된 일반식(VI)의 화합물은 생체내에서 분해되는 일반식(I)의 페니실린 유도체의 에스테르이거나 아닐 수 있다. 필요시 일반식(VI)의 화합물은 하술될 단계 E와 같이 탈에스테르화되어 일반식(I-c)의 유도체를 형성하며, 필요하다면 통상의 방법에 의해 약학적으로 수용 할 수 있는 염 또는 에스테르로 전환된다. 일반식(VI)의 화합물은 공지의 염형성 또는 에스테르 상호 교환 반응에 의해 본 발명에서 정의한 약학적으로 수용할 수 있는 염 또는 에스테르로 직접 전환될 수 있다.

단계E

일반식(VI)의 화합물을 반응 혼합물에 포함된 채로 또는 반응 혼합물로부터 분리하여 탈에스테르화 함으로써 일반식(I-c)의 페니실린 유도체를 제조한다 탈에스테르화 반응은 단계 B과 같은 조건에서 수행된다.

본 발명에 따른 일반식(I)의 페니실란 유도체는 또한 예를들면 하기 반응도식에 의해 제조될 수 있다.

반응도식-3

상기 일반식에서, R₃및 R₄는 상기에 정의한 바와 같고, R₁₁은 C_1∼6알킬 또는 벤질이며, R₁₂는 C_2-7알콕시카르보닐아이노 또는 벤질옥시 카르보닐아미노이다.

상기 반응도식의 각 단계는 하기에 상세히 설명된다.

단계F

일반식(Ⅶ)의 페니실란산 유도체를 일반식(Ⅷ)의 알콜과 반응시켜 일반식(I-d)의 페니실린 유도체를 제조한다. 상기 일반식(Ⅷ)에서 R₁₁로 표시되는 C_1-6알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, t-부틸및 헥실과 같은 직쇄 또는 측쇄 알킬이 있다.

R₁₂로 표시되는 C_2∼7알콕시카르보닐아미노기의 예로는 메톡시카르보닐아이노, 에톡시카르보닐아이노, 프로필옥시카르보닐아이노, 이소프로필옥시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노, t-부톡시카르보닐아미노, 펜틸윽시카르보닐아미노, 헥실옥시카르보닐아미노등이 있다.

이 반응은 일반식(Ⅶ)의 유도체 1몰당 약 1∼10몰의 일반식(Ⅷ)의 알콜을 사용하여 약 0.5∼5시간 동안 환류하면서 질소 대기하 용매에서 수행된다. 용매로는 디에틸에테르 및 테트라히드로푸란과 같은 에테르류: 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족탄화수소류; 및 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화탄화수소류가 있다. 일반식(V=)의 화합물은 하기 일반식(IX)의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 산할라이드를 형성하고, 이 산할라이드를 테트라부틸암모늄아지드 또는 금속아지드(예: 소듐아지드)와 같은 아지드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

상기 식중, R₄는 상기에 정의한 바와 같다. 할로겐화반응에 사용되는 할로겐화제로는 티오닐클로라이드, 인옥시클로라이드, 삼염화인, 삼브롬화인, 오염화인, 포스겐, 옥살릴 클로라이드 등이 있다. 할로겐화 반응은 보통 용매에서 필요하다면 염기 존재하에 수행된다. 사용되는 용매로는 디에틸에테르, 테트라히드로푸단등과 같은 에테르류: 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름 등과 같은 할로겐화 탄화수소류가 있다. 어떤 할로겐화제는 용매로 작용할 수도 있다. 필요시 사용되는 염기는 트리에틸아민 등과 같은 유기 3차 아면류가 있다.

이 반응은 약 0℃용매의 비점에서 약 0.5∼5시간 동안 수행하는 것이 바람직하다. 연속되는 아지드와의 반응은 반응 혼합물에 포함된 생성 산할라이드 또는 반응 혼합물로부터 분리된 산할라이드를 사용하여 적당한 용매에서 수행된다. 상기 할로RPS화 반응에 사용된 용매가 이 반응의 용매로 사용될 수 있다. 이 반응은약 0℃∼40℃에서 약 0.5∼5시간 동안 수행된다. 상기 방법에 의해 제조된 일반식(Ⅶ)의 화합물은 정제되지않고 반응에 사용될 수 있다.

일반식(I-d)의 화합물에서 페니실린카르복실 보호기 R₄의 종류에 따라, 수득된 일반식(I-d)의 화합물은 생체내에서 가수분해되는 일반식(I)의 페니실린 유도체의 에스테르이거나 아닐 수 있다. 필요하다면 일반식(I-d)의 화합물은 공지의 에스테르 상호 교환 반응에 의해 본 발명에 정의된 에스테르로 직접 전환될 수 있다.

단계G

일반식(I-d)의 화합물을 용매에서 촉매 환원시켜 일반식(I-e)의 페니실린 유도체를 제조한다. 촉매환원은 공지의 방법으로 수행된다. 촉매 환원에 사용되는 촉매의 예로는 백금, 산화백금, 팔라듐, 산화팔라듐, 팔라듐-황산바륨, 팔라듐-탄산칼슘, 팔라듐-탄소, 산화니켈, 라니니켈 등이 있다. 환원에 사용될 수 있는 용매는 반응에 역효과를 나타내지 않는 한 특별히 제한되지 않는다. 용매의 예로는 에탄올 및 에탄올과 같은 알콜류: 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르류, 에틸아세테이트와 같은 에스테르류: 아세트산과 같은 지방산류; 및 이들 용매와 물의 혼합물이 있다.

페니실린 카르복실 보호기 R₄가 벤질, p-니트로벤질 또는 디페닐메틸인 화합물(I-d)를 사용할때, 이반응에 의해 유리산(R₃=H)형태의 화합물이 제조되며, 이어서 공지의 염형성 또는 에스테르 상호 교환 반응에 의해 필요한 약학적으로 수용할 수 있는 염 또는 에스테르로 전환될 수 있다. 예를들면 3-프틸리딜, 크로토노락톤-4-일 또는 γ-부티로락톤-4-일로 에스테르화된 본 발명의 화합물을 제조하는데 있어, R₄가 수소인 일반식(I-d) 또는 R₃가 수소인 일반식(I-e)의 페니실린 유도체는 3-할로겐화 프탈리드,4-할로겐화 크로트노락톤 또는 4-할로게노-γ-부티로락톤으로 에스테르화될 수 있다. 상기 할로겐화 화합물의 할로RPS원자의 예로는 염소, 브롬 및 요오드가 있다.

이 반응은 일반식(I-d) 또는 (I-e)의 페니실린 유도체의 염을 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적당한 극성 유기 용매에 용해시키고, 거의 등몰량의 할로겐화 화합물을 용액에 가함으로써 수행된다. 반응온도는 일반적으로 약 0∼100℃ 바람직하게는 약 15∼35℃이다.

에스테르화에 사용되는 일반식(I-d) 또는 (I-e)의 페니실린 유도체의 염은 소듐 및 포타슘과 같은 알칼리금속의 염 및 트리에틸 아민, 에틸디이소프로필아민, N-에틸피페리딘, N,N-디메틸아닐린 및N-메틸모르폴린과 같은 3차아민의 염이 적당하다. 반응 완결후, 필요한 화합물은 공지의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 쉽게 분리될 수 있다.

필요시, R₃가 수소가 아닌 일반식(I-d) 또는 (I-e)의 페니실린 유도체를 탈에스테르화하여 상응하는 유리산을 수득하고, 필요하다면 공지의 방법에 의해 약학적으로 수용할 수 있는 염 또는 에스테르로 전환시킨다. 일반식(I-d) 또는 (I-e)의 유도체는 공지의 염형성 또는 에스테르 상호 교환반응에 의해 본 발명에서 정의한 약학적으로 수용할 수 있는 염 또는 에스테르로 직접 전환될 수 있다.

각 반응 단계에서 수득된 본 발명의 페니실린 유도체 또는 그의 염 또는 에스테르는 반응 완결후 반응 혼합물로부터 분리되고, 공지의 방법으로수거되며, 필요하다면 재결정, 박층크로마토그래피, 컬럼크로마토그래피 또는 기타 방법에 의해 정제될 수 있다.

상기 방법에서 출발물질로 사용되는 일반식(IX)의 화합물은 문헌에 발표되지 않은 신규 화합물이며, 예를들면 하기의 참고예 2의 방법에 의해 제조될 수 있다.

하기의 실시예 및 창고예는 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.

참고예 1

p-니트로벤질2β-아지도에틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트1,1-디옥시드의 제법.

32.5g의 소듐아지드를 160ml의 물 및 200ml의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨다. 37.1g의 p-니트로벤질2β-클로로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트를 300ml의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 용액을 상기 용액에 0∼5℃에서 적가한다. 적가후 혼합물올 실온에서 3.5시간 동안 교반한다.

빙수를 반응 혼합물에 붓고 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수황산 마그네슘으로 건조시킨다. 에틸 아세테이트를 감압하 유거하여 p-니트로벤질 2β-아지도 에틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트의 오일 잔류물을 수득한다.

수득된 p-니트로벤질 2β-아지도메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트를 1.5ℓ 의 아세트산 및 250ml의 물에 용해시킨다. 이 용액에 24.0g의 과망간산칼륨을 0∼5℃에서 30분간 가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 휘젓는다. 반응 혼합물이 무색이 될때까지 과산화수소 수용액을 가한다. 물을 가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 층을 물, 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속해서 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 클로로포름을 감압하 유거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마트그래피로 정제하여 26.6g의 무정형 표제화합물을 수득한다. 수율 65%.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

νmax(cm^-1)=2120, 1770

핵자기 공명 스펙트럼(CDC1₃)

∂(ppm)=1.42(3H,s), 3.45∼3.6이2H,m), 3.75(1H,d). 3.96(1H,d), 4.56∼4.75(1H,m), 4.64(1H,s), 5.33 (2H,s), 7.56(2H,d), 8.26(2H,d)

참고예 2

벤즈히드릴 제법.

벤즈히드릴 2β-아지도메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드(0.50g) 및 아세틸렌카르복실산(0.083g)을 실온에서 대기압하 2ml의 디클로로에탄중에서 24시간 동안 휘젓는다. 용매를 감압하 유거한다. 벤젠을 오일 잔류물에 가하고, 불용물을 여과한다. 헥산을 잔류물에 가하고, 침전된 결정을 여과하여 백색 결정상의 표제 화합물 0.23g을 수득한다. 융점 120∼121℃

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

νmax(cm^-1)=1805, 1745

핵자기 공명 스펙트럼(CDC1₃)

δ(ppm)=1.07(3H,s), 3.2∼3.8(2H,m), 4.5∼4.7(1H,m), 4.69(1H,s), 5.12(2H,bs), 7.02(1H,s), 7.1∼ 7.6(10H,m), 8.33(1H,s)

[실시예 1]

p-니트로벤질 1)의 제법.

3.0g의p-니트로벤질 2β-아지도메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트1,1-디옥시드,1.1g의2-부틴 및 200ml의 벤젠을 110℃의 밀봉 튜브에서 100시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마트그래피에 의해 정제하여 무정형의 표제화합물(이후 "화합물"로 칭함)0.54g을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

νmax(cm^-1)=1800,1760

핵자기 공명 스펙트럼(CDC1₃)

δ(ppm)=1.40(3H,s), 2.26(3H,s),2.2g(3H,s), 3.45-3.60(2H,m), 4.60∼4.75(1H,m), -4.82(IH^,s), 4.84 (2H,s), 5.34 (2H,s), 7.61(2H,d), 8.26(2H,m)

[실시예 2]

소듐 2β-(4,5-디메틸-1,2,3-트리아졸-1-일) 메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드(화합물 2)의 제법.

0.51g의 화합물 1, 0.11g의 10% 팔라듐 목탄 및 0.19g의 탄산수소나트륨을 사용하여 15ml의 에틸아세테이트 및 15ml의 물의 혼합물 중에서 저압(1∼5kg/cm²) 및 실온에서 수소화를 수행한다. 수소의 흡수가 중단된 후, 반응 혼합물을 여과한다. 수층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 수층을 농축하고, 수용액을 MCI 셀 CHp-20p(미쓰비시가세이사제 일본)를 사용하여 컬럼크로마토그래피하고 물-아세톤의 경사용출을 수행한다. 수득된 용출액을 동결건조시켜,185℃에서 분해하기 시작하는 백색 분말상의 표제 화합물(이후 "화합물"로 칭함) 0.27g을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

ν_max(cm^-1)=1780,1625

핵자기 공명 스펙트럼(CDC1₃)

δ(ppm)=1.34(3H,s), 2.25(3H,s), 2.32(3H,s), 3.44(1H,dd), 3.72(1H,dd), 4.48(1H,s), 4.95∼5.05(1H^,m). 4.98(1H,d),5.20(1H,d}

[실시예 3]

P-니트로벤질 2β-(4,5-디-n-프로필-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸-2α'-메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드(화합물 3)의 제법.

10ml의 톨루엔 중에서 3.0g의 P-니드로벤질 2β-아지도메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드 및 2.2g의 4-옥탄을 질소 대기하 고반하면서 90분간 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마트그래피로 정제하여 무정형의 표제화합물(이후 "화합율 3"으로 칭함)0.2g을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

ν_max(cm^-1)=1975,1760

핵자기 공명 스펙트럼(CDC1₃)

δ(ppm)=0.95(6H,t), 1.38(3H,s), 1.40∼1.90(4H,m), 2.40∼2.90(4H,m), 3.45∼3.60(1H,m), 4.60∼4.70(1H,m), 4.81(2H,s), 4.90(1H,s), 5.32(2H,s), 7.61(2H,d), 8.27(2H,d)

[실시예 4]

p-니트로벤질 2β-(4,5-디-n-부틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드(화합물 4)의 제법.

3.0g의 p-니트로벤젠 2β-아지도메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드,1.5g의 5-데신 및 25ml의 벤젠을 110℃의 밀봉튜브에서 92시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔류물을 실리카켈컬럼크로마토그래피로 정제하여 오일상의 표제 화합물(이후 "화합물 4"로 칭함) 1.1g을수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

ν_max(cm^-1)=1795,1760

핵자기 공명 스펙트럼(CDC1₃)

δ(ppm)=0.93(6H,t), 1.15∼1.90(8H,m), 1.37(3H,s), 2.40∼2.90(4H,m), 3.50∼3.65(2H,m), 4.60∼4.75(1H,m), 4.81(2H,s), 4.89(1H,s), 5.32(2H,s), 7.61(2H,d), 8.26(2H,d)

[실시예 5]

소듐 2β-(4,5-디-n-부틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드(화합물 5)의 제법.

실시예 2의 일반적 방t법에 따라 1.00g의 화합물 4로 부터 백색분말상의 표제 화합물 0.34g을 수득한다. 이 백색 분말은 165℃에서 분해되기 시작한다. 이 화합물은 이후 "화합물 5"로 칭한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

ν_max(cm^-1)=1785,1635

핵자기 공명 스펙트럼(D₂O)

δ(ppm)=0.89(3H,t), 0.91(3H,t), 1.28(3H,s), 1.1∼1.8(8H,m), 2.5∼3.0(4H,m), 3.3∼3.8(2H.m), 4.45(1H,s), 4.95∼5.05(1H,m), 5.12(2H,m)

[실시예 6]

p-니트로벤질 2β-(4-n-부될-1,2,3-트리아졸-1-일^)메틸2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 1.1-디옥시드(화합물 6) 및 p-니트로벤질 2β-(5-n-부틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드(화합물 7)의 제법.

3.0g의 p-니트로벤질 2β-아지도메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드,1.2g의 1-헥신 및 20ml의 벤젠을 110℃의 밀봉튜브에서 81시간동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고. 잔류물을 실리카켈컬럼크로마토그래피하여 먼저 용출된 백색 고상의 p-니트로벤질 2β-(4-n-부틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 1.1-디옥시드(화합물 6) 1.27g을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

ν_max(cm^-1)=1805, 1765

핵자기 공명 스펙트럼(CDC1₃)

δ(ppm)=0.92(3H,t), 1.20∼1.80(4H,m), 1.28(3H,s), 2.60∼2.85(2H,m), 3.45∼3.65(2H,m), 4.68(1H^,s), 4.60∼4.75(1H,m), 5.00(2H,s), 5.36(2H,s), 7.49(1H,s), 7.61(2H,d), 8.28(2H,d)

두번째 용출물로부터, 오일상의 p-니트로벤질

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

ν_max(cm^-1)=1790,1755

핵자기 공명 스펙트럼(CDC1₃)

δ(ppm)=0.95(3H,t), 1.20∼1.80(4H,m), 1.41(3H,s), 2.60∼2.85(2H,m), 3.45∼3.60(2H,m), 4.60∼4.75 (1H,m), 4.86(2H,s), 4.88(1H,s), 5.33(2H,s), 7.46(1H,s), 7.60(2H,d) 8.26(2H,d)

[실시예 7]

소듐 2β-(4-n-부틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드(화합물 8)의 제법.

실시예 2의 일반적 방법에 따라,1.00g의 화합물 6으로 부터 백색분말상의 표제 화합물(0.589)을 제조한다. 이 백색분말은 185℃에서 분해하기 시작한다. 이 화합물은 이후 "화합물 8"로 칭한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

ν_max(cm^-1)=1790,1635

핵자기 공명 스펙트럼(D₂O)

δ(ppm)=0.89(3H,t), 1.1∼1.8(4H,m),1.41(3H,s),2.72(2H,t), 3.35∼3.83(2H,s),4.45(1H,s), 4.9∼ 5.1 (1H,m), 5.17(2H,m), 7.88(1H,s)

[실시예 8]

소듐 2β-(5-n-부틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드(화합물 9)의 제법.

실시예 2의 일반적 방법에 따라, 0.56g의 화합물 7로 백색 분말상의 표제 화합물(0.34g)을 제조한다. 이 백색분말은 185℃에서 분해하기 시작한다. 이 화합물은 이후 "화합물 9"로 칭한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

ν_max(cm^-1)=1805, 1745

핵자기 공명 스펙트럼(D₂O)

δ(ppm)=0.93(3H,t), 1.33(3H,s), 1.2∼1.8(4H,m), 2.78(2H,t), 3.3∼3.8(2H,m), 4.48(1H,s), 4.96∼ 5.07(1H,m), 5,14(2H,m), 7.66(1H,s)

[실시예 9]

p-니트로벤질 2β-(5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드(화합물 10)의 제법.

4.00g의 p-니트로벤질 2β-아지도메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-다옥시드,50ml의 이소프로페닐아세테이트 및 소량의 히드로퀴논을 130℃의 밀봉튜브에서 72시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피에 의해 정제하여 무정형의 생성물(이후 "화합물10" 으로 칭함)1.10g을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

ν_max(cm^-1)=1800,1760

핵자기 공명 스펙트럼(CDC1₃)

δ(ppm)=1.43(3H,s), 2.17(3H,s), 3.45∼3.60(2H,m), 4.60∼4.75(1H,m),4.85(1H,s), 4.87(2H^,s), 5.34(2H,s), 7.45(1H,s), 7.60(2H,d), 8.26(2H,d)

[실시예 10]

소듐 2β-(5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드(화합물 11)의 제법.

실시예 2의 일반적 방법에 따라, 0.50g의 화합물 10으로 부터 황색 분말상의 표제 화합물 0.30g을 수득한다. 이 황색 분말은 185℃에서 분해하기 시작한다. 이 화합물은 이후 "화합물 1"로 칭한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

ν_max(cm^-1)=1785,1630

핵자기 공명 스펙트럼(D₂O)

δ(ppm)=1.36(3H,s), 2.41(3H,s), 3.45(1H,dd), 3.73(1H,dd), 4,51(1H,s), 4.95∼5.08(1H,m), 5.14 (2H^,m), 7.62 (1H,s)

[실시예 11]

p-니트로벤질 2β-(4-페닐-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 1.1-디옥시드(화합물12) 및 1,1-디옥시드(화합물 13)의 제법.

3.0g의 p-니트로벤질 2β-아지도메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트1,1-디옥시드및3.0g의 페닐아세틸렌을 75ml의 벤젠중에서 질소대기하 교반하면서 90시간 동안 환류한다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔류물을 실리카젤 컬럼 크로마트그래피하여 먼저 용출된 생성물로부터 융점이 212∼214℃인 백색고상의 p-니트로벤질 12)0.91g을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

ν_max(cm^-1)=1800,1760

핵자기 공명 스펙트럼(CMSO-d₆)

δ(ppm)=1.42(3H,s), 3.20∼3.50(1H,m), 3.60∼3.90(1H,m), 4.75∼5.60(6H,m), 7.20∼7.90(7H,s), 8.23 (2H,d), 8.55(1H,s)

두번째 용출물로부터 무정형의 p-니트로벤질 2β-(5-페닐-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드(화합물 13) 0.8g을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

νmax(cm^-1)=1800,1760

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃)

δ(ppm)=1.21(3H,s), 3.40∼355(2H,m) 450∼4.60(1H,m), 4.95(2H,s), 5.00(1H,s), 5.11(1H,d), 5.31(1H,d) 7.20∼7 6(7H,m), 7.70(1H,s), 8.26(2H,d)

[실시예 12]

소듐 2β-(4-페닐-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드(화합물 14)의 제법.

실시예 2의 일반적 방법에 따라, 0.52g의 화합물 12로부터 백색분말상의 표제화합물(0.279)을 제조한다. 이 백색분말은 200℃에서 분해하기 시작한다. 이 화합물은 이후 "화합물 14"로 칭한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

ν_max(cm^-1)=1775,1625

핵자기 공명 스펙트럼(D₂O)

δ(ppm)=1.45(3H,s), 3.30∼3.85(2H,m), 4.48(1H,s), 4.95∼5.40(3H,m), 7.35∼7.60(3H,s), 7.70∼ 7.85(2H,m), 8.35(1H,s)

[실시예 13]

소듐 2β-(5-페닐-1,2,3-트리아졸-1-연)메틸-2α'-메틸괘남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드(화합물 15)의 제법

실시예 2의 일반적 방법에 따라, 0.52g의 화합물 13으로부터의 백색분말상의 표제 화합물(0.27g)을 제조한다. 그 백색분말은 195℃에서 분해하기 시작한다. 이 화합물은 이후 "화합물 15"로 칭한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

ν_max(cm^-1)=1780,1625

핵자기 공명 스펙트럼(D₂O)

δ(ppm)=1.10(3H,s), 3.25∼3.75(2H,m),4.33(1H,s), 4.85∼5.00(1H,s), 5.33(2H,s), 7.58(5H^,s), 7.90 (1H,s)

[실시예 14]

16)의 제법.

3.0g의 p-니트로벤질 2β-아지도메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트1,1-디옥시드 및 3.2g의디페닐아세될렌을 질소대기하 110℃에서 42시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 2.1g의 무정형 생성물을 수득한다. 이 화합물은 이후 "화합물 16"으로 칭한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

ν_max(cm^-1)=1800,1760

핵자기 공명 스펙트럼(CDC1₃)

δ(ppm)=1.36(3H,s), 3.40∼3.55(2H,m), 4.50∼4.70(1H,m), 4.77(2H,s), 5.02(1H,s), 5.05(1H,d ), 5 .30(1H,d), 7.10∼7.60(12H,m ), 8.16(2H,d)

[실시예 15]

2β-(4,5-디페닐-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실산 1,1-디옥시드(화합물17)의 제법.

1.20g의 화합물 16, 0.24g의 10% 팔라듐 목탄 및 0 34g의 탄산수소 나트듐을 사용하여 40ml의 에틸 아세테이트 및 40ml의 물의 혼합물에서 저압(1∼5kg/cm₂) 및 실온에서 수소화를 수행된다. 수소의 흡수가 중단된후, 반응 혼합물을 여과하고, 수층을 분리한다. 수층을 에틸아세테이트로 세척하고, 묽은 염산으로 pH 1.2로 조절한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다

유기층을 감압하 농축하여 0.48g의 백색분말을 수득한다. 이 백색분말은 170℃에서 분해되기 시작한다. 이 화합물은 이후 "화합물 17"로 칭한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

ν_max(cm^-1)=1800,17505, 1745

핵자기 공명 스펙트럼(CMSO-d₆)

δ(ppm)=1.17(3H,s), 3.16∼3.77(2H,m), 4.64(1H,s), 4.73(1H,d), 5.12(1H,d), 5.12(1H,d), 7.2∼7.6 (10H,m)

[실시예 16]

벤즈히드릴 1,1-디옥시드(화합물 18)의 제법

벤즈히드릴 2β-아지도메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트1,1-디옥시드(0.39),1.35g의 트리플루오로메틸아세틸렌 및 3ml의 디클로로메탄올을 55∼60℃의 밀봉튜브에서 7일간 반응시킨다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마트그래피로 정제하여 백색고체를 수득한다. 이 화합물은 이후 "화합물 18"로 칭한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

ν_max(cm^-1)=1800,1755

핵자기 공명 스펙트럼(CDC1₃)

δ(ppm)=1.06(3H^,s), 3.40∼3.60(2H,m), 4.55∼4.70(1H,m), 4.66(1H,s), 5.10(2H,m), 7.02(1H,

s), 7.20∼7.50(10H,m), 8.02(1H,d)

[실시예 17]

소듐 19)의 제법.

실시예 2의 일반적 방법에 따라 0.030g의 화합물 18로부터 백색분말상의 표제 화합물(0.009g)을 제조한다. 이 백색분말은 185℃에서 분해하기 시작한다. 이 화합물은 이후 "화합물 19"로 정한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

ν_max(cm^-1)=1780,1630

핵자기 공명 스펙트럼(D₂O)

δ(ppm)=1.46(3H,s), 3.30∼3.8(2H,m), 4.51(1H,s), 4.9∼5.1(1H,m), 5.32(2H,m), 8.71(1H,s)

[실시예 18]

p-니트로벤질 20) 및 p-니트로벤질 2β-(5-메톡시메딜-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드(화합물 21)의 제법.

3.0g의 p-니트로벤질 2β-아지도메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트1,1-디옥시드를 15ml의메틸 프로파르길 에테르 중에서 질소대기하 48시간동안 환류시킨다. 과량의 메틸프로파르길에테르를 감압하 유거하고, 잔류물을 실리카겔크로마트그래피하여 먼저 용출된 생성물로부터 오일상의 p-니트로벤질 2β-(5-메톡시메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드(화합물21) 0.87g을 수득하였다

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

ν_max(cm^-1)=1790,1655

핵자기 공명 스펙트럼(CDC1₃)

δ(ppm)=1.31(3H,s), 3.40(3H,s), 3.45∼3.36(2H,m), 4.58(2H,s), 4.65∼4.70(1H,m), 4.66(1H,m), 5.03(2H,s), 5.35(2H,s) 7.60(2H,d), 7.76(1H,s), 8.27(2H,d)

[실시예 19]

소듐 2β-(5-에톡시메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드(화합물 22)의 제법.

실시예 2의 일반적 방법에 따라, 0.87g의 화합물 21로부터 백색 분말상의 표제 화합물(0.459)을 제조한다. 백색분말은 185℃에서 분해하기 시작한다. 이 화합물은 이후 "화합물 22"로 칭한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

ν_max(cm^-1)=1785,1635

핵자기 공명 스펙트럼(D₂O)

δ(ppm)=1.35(3H,s), 3.37∼3.80(2H,m), 3.44(3H,s), 4.50(1H,s), 4.72(2H, s), 4.97∼5.08(1H,m), 5.24 (2H,m), 7.86(1H,s)

[실시예 20]

벤즈히드릴 2β-(4-카르바모일-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드(화합물 23) 및 벤즈히드릴 2α-(5-카르바모일-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드(화합물 24)의 제법.

0.3g의벤즈히드릴 2β-아지도메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트1,1-디옥시드,0.059의프로피올릭 아미드 및 1.5ml의 디클로로에탄올 90∼95℃의 밀봉튜브에서 40시간동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔류물을 실리카켈 컬럼 크로마도그래피하여 첫번째 용출 생성물로부터 백색고상의 1,1-디옥시드(화합물 23)을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

ν_max(cm^-1)=1800,1750,1680

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃)

δ(ppm)=1.08(3H,s), 3.30∼3.80(2H,m), 4.55∼4.70(1H,m), 4.84(1H,s), 5.06(2H,bs), 6.4(1H,bs),6.98(1H, s), 7.10∼7.50(11H,m), 8.31(1H,s)

두번째 용출물로부터, 백색고상의 벤즈히드릴 2β-(5-카르바모일-1,2,3-트리아졸-1-연)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드(화화물 24) 을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

ν_max(cm^-1)=1800,1745,1685

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃)

δ(ppm)=1.23(3H,s), 2.30∼2.50(2H,m), 3.45∼3.60(1H,m), 5.20(1H,d), 5.33(1H,s), 5.5(1H,d), 6.5(2H,bs), 6.88 (1H,s), 7.15∼7.60(10H,m), 7.90(1H,s)

[실시예 21]

벤즈히드릴 및 1,1-디옥사이드(화합물 26)의 제법.

실시예 20의 일반적 방법에 따라,1.32g의 벤즈히드릴 2β-아지도메틸-2α-메틸폐남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드 및 0.25g의 N-메틸프로피을릭 아미드를 사용하여 백색고상의 벤즈히드릴 2β-(4-메틸카르바모일-1,2,3,-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드(화합물25) 및 백색고상의 벤즈히드릴 2β-(5-메틸카르바모일-1,2,3,-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드(화합물 26)을 제조한다.

화합물 25

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

ν_max(cm^-1)=1800,1755,1655

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃)

δ(ppm)=1.07(3H,s), 2.gg(3H,d), 3.40∼3.60(2H,m), 4.50∼4.65(1H,m), 4.76(1H,s), 4.g6(1H,d), 5.13 (1H,d), 7.00(1H,s), 7.00∼7.50(11H,m), 8.18(1H,s)

화합물 26

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

ν_max(cm^-1)=1800,1740,1670

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃)

δ(ppm)=1.25(3H,s), 2.93(3H,d), 3.35∼3.50(2H,m), 2.45∼2.60(1H,m), 5.26(1H,s), 5.26(1H,d), 5.54(1H,d), 6.55∼6.80(1H,m), 6.91(1H,s), 7.20∼7.40(10H,m), 7.80(1H,s)

[실시예 22]

벤즈히드릴 2β-(4-에틸카르바모일-1,2,3,-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드(화합물 27) 및 벤즈히드릴 2β-(5-에틸카르바모일-1,2,3,-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드(화합물 28)의 제법.

실시예 20의 일반적 방법에 따라 2g의 벤즈히드릴 2β-아지드메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트1,1-디옥시드 및 0.4g의 N-에틸프로피올릭 아미드를 사용하여 백색고상의 벤즈히드릴 2β-(4-에틸카르바모일-1,2,3,-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드(화합물 27) 및 백색고상의 벤즈히드릴 1,1-디옥시드(화합물 28)을 제조한다

화합물 27

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

ν_max(cm^-1)=1800,1750,1655

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃)

δ(ppm)=1.06(3H,s), 1,23(3H,t), 3.25∼3.65(4H,m), 4.55∼4.70(1H,m), 4.80(1H,s), 4.95(1H,d), 5.13 (1H,d), 6.99 (1H,s), 7.10∼7.50 (11H,m), 8.18 (1H,s)

화합물 28

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

ν_max(cm^-1)=1800,1750,1670

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃)

δ(ppm)=1.20(3H,t), 1.24(3H,s), 3.20∼3.60(4H,m), 3.45∼3.60(1H,m), 5.24(1H,s), 5.27(1H,d), 5.54 (1H,d), 6.65(1H,t), 6.91(1H,s), 7.20∼7.40 (10H,s), 7.78(1H,s)

[실시예 23]

소듐 2β-(4-에틸카르바모일-1,2,3,-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드(화합물 29)의 제법.

실시예 2의 일반적 방법에 따라, 0.052g의 화합물 27로부터 황색분말상의 표제 화합물(0.011g)을 제조한다. 이 황색분말은 185℃에서 분해하기 시작한다. 이 화합물은 이후 "화합물 29"로 칭한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

ν_max(cm^-1)=1790,1645

핵자기 공명 스펙트럼(D₂O)

δ(ppm)=1.23(3H,t), 1.45(3H,s), 3.36∼3.84(2H,m), 3.43(2H,m), 4.50(1H,s), 4.97∼5.07(1H,m), 5.28(2H,m), 8.54(1H,s)

[실시예 24]

p-니트로벤질 2β-(4,5-디카르바모일-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드(화합물 30)의 제법.

1.08g의 p-니트로벤질 2β-아지도에틸-2α-메틸페남-3α'-카르복실레이트1,1-디옥시드및 1.18g의 아세틸렌 디카르복시아미드를 60ml의 1,4-디옥산 중에서 질소 대기하 46시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔류 분말을 클로로포름으로 세척하여 117∼120℃에서 용융하는 황색 분말상의 표제 화합물 1.30g을 수득한다. 이 화합물은 이후 "화합물 30"으로 정한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

ν_max(cm^-1)=1800,1755,1685

핵자기 공명 스펙트럼(CMSO-d₆)

δ(ppm)=1.33(3H,s), 3.25∼3.82(2H,m), 5.12∼5.52(5H,m), 6.01(1H,d), 7.70(2H,d), 8.25(2H,d), 8.57(2H,s), 10.44 (2H,s)

[실시예 25]

소듐 31)의 제법.

실시예 2의 일반적 방법에 따라, 0.52g의 화합물 30으로부터 백색분말상의 표제 화합물(0.20g)을 제조한다. 이 백색분말은 215℃에서 분해하기 시작한다. 이 화합물은 이후 "화합물 30로 정한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

ν_max(cm^-1)=1800,1755,1685

핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d₆)

δ(ppm)=1.43(3H,s), 3.33∼3.82(2H,m),4.57(1H,s),4.gg∼5.05(1H,m), 5.41(1H,d), 5.91(1H,d)

[실시예 26]

p-니트로벤질 2β-(4-아세틸-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드(화합물 32)의 제법.

3.0g의 p-니트로벤질 2β-아지도메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드 및 1.5g의 3-부틴-2-온을 70ml의 벤젠 중에서 질소대기하 교반하면서 17시간동안 환류한다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마로그태피로 정제하여 무정형 생성물을 수득한다. 이 화합물은 이후 "화합물 32"로 칭한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

ν_max(cm^-1)=1800,1760,1690

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃)

δ(ppm)=1.34(3H,s), 2.68(3H,s), 3.50∼3.65(2H,m), 4.60∼4.70(1H,m), 4.67(1H,s), 5.07(2H,s), 5.37 (2H,s), 7.60(2H,d), 8.28(1H,s), 8.2g(2H,d)

[실시예 27]

소듐 33)의 제법.

실시예 2의 일반적 방법에 따라, 0.48g의 화합물 32로부터 백색분말상의 표제 화합물(0.25g)을 제조한다. 이 백색분말은 195℃에서 분해하기 시작한다. 이 화합물은 이후 "화합물 33"으로 칭한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

ν_max(cm^-1)=1785,1690,1630

핵자기 공명 스펙트럼(D₂O)

δ(ppm)=1.46(3H,s), 2.67(3H,s), 3.52∼3.84(2H,m), 4.51(1H,s), 4.98∼5.08(1H,m), 5.30(2H,m) 8.76 (1H,s)

[실시예 28]

34)의 제법.

1g의 벤즈히드릴 2β-아지도메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트1,1-디옥시드, 0.33g의모노시아노아세틸렌 및 3.5ml의 디클로로메탄을 70∼80℃의 밀봉튜브에서 20시간동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색고체를 수득한다. 이 화합물은 이후 "화합물 34"로 칭한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

ν_max(cm^-1)=2250,1800,1750

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃)

δ(ppm)=1.06(3H,s), 3.45∼3.60(2H,m), 4.62(1H,s), 4.60∼4.70(1H,m), 5.12(2H,s), 7.03(1H,s), 7.20 -7.50(10H,m), 8.19(1H,s)

[실시예 29]

P-니트로벤질 및p-니트로벤질

3g의 p-니트로벤질 2β-아지도메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트1,1-디옥시드 및 2.2g의 알릴프로피올FP이트를 60ml의 벤젠에서 질소대기하 30시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마트그래피하여 첫번째 용출 생성물로부터 오일상의 p-니트로벤질 1,1-디옥시드(화합물 36) 0.6g을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

ν_max(cm^-1)=1800,1760,1730

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃)

δ(ppm)=1.39(3H,s), 3.45∼3.60(2H,m), 4.55∼4.70(1H,m), 4.70∼4.90(2H,m), 5.10(1H,s), 5.15∼6.20(7H,m), 7.53(2H,d), 8.11(1H,s), 8.25(2H,d).

두번째 용출물로부터, 오일상의 p-니트로벤질 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

ν_max(cm^-1)=1800,1760,1730

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃)

δ(ppm)=1.34(3H,s) 3.50∼3.65(2H,m), 4.60∼4.75(1H,m), 4.69(1H,s), 4.75∼4.90(2H,m), 5.10(2H, s), 5.15∼6.20(3H,m), 5.36(2FLs), 7.60(2H,d), 8.27(2H,d). 8.32(1FLs)

[실시예 30]

p-니트로벤질 1,1-디옥시드(화합물 37) 및 p-니트로벤질 제법.

3.21g의 p-니트로벤질 2β-아지도메틸-2α-에틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드 및 2.60g의 프로파르길 프로피올레이트를 100ml의 벤젠중에서 질소대기하 20시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마로그래피하여 첫번째 용출물로부터 오일상의 p-니트로벤질 1,1-디옥시드(화합물 38) 0.28g을 제조한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

ν_max(cm^-1)=1800,1740

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃)

δ(ppm)=2.17(3H,s), 2.61(1H,t), 3.52∼3.57(2H,m), 4.64∼4.70(1H,m), 4.g2(2H,d), 5.07(1H,s), 5.25 (2H,d), 5.19∼5.63(2H,m), 7.55(2H,d), 8.14(1H,s), 8.25(2H,d)

두번째 용출물로부터, 무정형의 P-니트로벤질 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

ν_max(cm^-1)=1800,1740

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃)

δ(ppm)=1.26(3H,s), 2.55(1H,t), 3.56∼3.62(1H.m), 4.68(1H,s), 4.68∼4.75(1H,m), 4.95(2H,m), 5.11(2H,s), 5.36(2H,s),7.60(2H,d), 8.27(2H,d), 8.35(1H,s)

[실시예 31]

p-니트로벤질 1,1-디옥시드(화합물 39)의 제법.

3g의 p-니트로벤질 2β-아지도메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트1,1-디옥시드 및 2.8g의 디알릴아세틸렌 디카르복실레이트를 70ml의 벤젠중에서 질소대기하 교반하면서 20시간동안 환류한다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무정형의 표재 화합물 3.8g을 수득한다. 이 화합물은 이후 "화합물 39"로 칭한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

νmax(cm^-1)=1805,1730

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃)

δ(ppm)=1.43(3H,s), 3.45∼3.60(2H,m), 3.55∼3.70(1H,m), 3.75∼3.90(4H,m), 5.02(1H,s), 5.10∼ 6.20(10H,m), 7.53(2H,d), 8.24(2H,d)

[실시예 32]

p-니트로벤질 1,1-디옥시드(화합물 40)의 제법.

3.66g의 p-니트로벤질 2β-아지도메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드 및 3.40g의 디프로파르길 아세틸렌디카르복실레이트를 100ml의 벤젠중에서 질소대기하 24시간동안 환류한다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마트그래피로 정제하여 오일상의 표제 화합물 4.81g을 수득한다. 이 화합물은 이후 "화합물 40"으로 칭한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

ν_max(cm^-1)=1800,1740

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃)

δ(ppm)=1.42(3H,s), 2.58(1H,t), 2.62(1H,t), 3.5∼3.6(2H,m), 4.6∼4.7(1H,m), 4.g7(2H,d), 4.98(2H, d), 4.99(1H, s), 5.2∼5.3(4H,m), 7.55(2H, d), 8.25(2H,d)

[실시예 33]

벤즈히드릴 41)의 제법.

0.1g의 벤즈히드릴 2β-아지도메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드 및 0.2ml의 프로파르길 알데히드를 실온에서 질소대기하 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔류물을 실리카켈 컬럼 크로마트그레피로 정제하여 백색고상의 표제 화합물 0.8g을 수득한다. 이 화합물은 이후"화합물 41"로 칭한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

ν_max(cm^-1)=1790,1740,1690

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃)

δ(ppm)=1.09(3H,t), 3.25∼3.65(2H.m). 4.5(}∼4.67(1H,m). 4.67(1H,s), 5.11(2H,s), 7.02(1H,s), 7.20∼7.50(10H,m). 8.26(1H,s) 10.13(1H,s)

[실시예 34]

p-니트로벤질 및 p-니트로벤질 제법.

3.14g의 p-니트로벤질 2β-아지도메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트1,1-디옥시드 및 2.60g의 에틸페닐프로피올레이트를 10ml의 벤젠중에서 질소대기하 교반하면서 48시간동안 환류한다. 반응 혼합물을 강압하 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마트그레피하여 첫번재 용출 생성물로부터,73∼81℃에서 용융하는 백색고상의 P-니트로벤질 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

ν_max(cm^-1)=1810,1770,1730

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃)

δ(ppm)=1.26(3H,t), 1.4g(3H,s), 3.55(2H,d), 4.35(2H,m), 4.67(1H,m), 5.10(1H,d), 5.16(1H,s), 5.24(1H, d), 5.29(1H,d), 5.54(1H,d), 7.38∼7.52(5H,m),7.58∼7.72(2H,m),8.15(2H,d)

두번째 용출물로부터, 99∼106℃에서 용융하는 등황색고상의 p-니트로벤질 1,1-디옥시드(화합물 42) 1.42g을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

ν_max(cm^-1)=1810,1770,1730

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃)

δ(ppm)=1.24(3H,t), 1.28(3H,s), 3.43∼3.49(2H,m), 4.29(2H,m), 4.58(1H,m), 4.84(2H,s), 4.93(1H,s), 5.11(1H,d), 5.31(1H,d), 7.26∼7.37(2H,m), 7.49∼7.58(5H,m),8.26(2H,d)

[실시예 35]

소듐 1,1-디옥시드(화합물 44)의 제법.

1.40g의 p-니트로벤질 1,1-디옥시드(화합물 42), 0.28g의 10% 팔라듐 목탄 및 0.24g의 탄산수소나트륨을 사용하여, 30ml의 에틸아세테이트 및 30ml의 물의 혼합물중에서 저압(1∼5kg/cm²) 및 실온에서 수소화를 수행한다. 수소의 흡수가 중단된 후, 반응 혼합물을 여과하고 수층을 분리한다. 수층을 에틸딜아세테이트로 세척하고, 농축한 다음, MCI겔 CHP-20P(미쓰비시 가세이사제, 일본)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피하여 물-아세톤으로 경사 용출시킨다. 수득된 용출물을 동결 건조하여 188∼190℃에서 분해하는 백색분말상의 표제 화합물 0.64g을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

ν_max(cm^-1)=1780,1720,1630

핵자기 공명 스펙트럼(D₂O)

δ(ppm)=1. 16(3H.s), 1. 23(3H,t), 3.28∼3.78(2H,m), 4.20∼4.41(2H,m). 4.30(1H,s), 4.93∼4.99(1H,m), 5.10(1H,d), 5.31(1H,d), 7.48∼7.68(5H,m)

[실시예 36]

소듐 1,1-디옥시드(화합물 45)의 제법.

실시예 2의 일반적 방법에 따라, p-니트로벤질 1,1-디옥시드(화합물 43) 1.20g으로부터 백색고상의 표제 화합물(0.73g)을 제조한다. 이 백색분말은 176∼179℃에서 분해한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

ν_max(cm^-1)=1790,1720,1630

핵자기 공명 스펙트럼(D₂O)

δ(ppm)=1.26(3H,t), 1.47(3H,s), 3.32∼3.50(1H,m), 3.61∼3.80(1H,m), 4.39(2H,m), 4.57(1H,s), 4.91∼5.04(1H,m), 5.51(1H,d), 5.77(1H,d), 7.40∼7.77(5H,m)

[실시예 37]

p-니트로벤질 1,1-디옥시드(화합물 46)의 제법.

3g의 p-니트로벤질 2β-아지도메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드,2.5g의 1,4-디아세톡시-2-부틴 및 5ml의 벤젠을 110℃의 밀봉튜브에서 92시간동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마트그래피로 정제하여 무정형의 표제 화합물 3.9g을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

νmax(cm^-1)=1800,17435

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃)

δ(ppm)=1,46(3H,s), 2.07(6H,s), 3.40∼3.60(2H,m), 4.68(1H,m), 4.85(1H,s), 4.85∼5.30 (2H,m), 5.24(2H,s), 5.34(4H,s) 7.60(2H,d), 8.27(2H,d)

[실시예 38]

소듐 1,1-디옥시드(화합물 47)의 제법.

실시예 35의 일반적 방법에 따라, 3.60g의 p-니트로벤질 1,1-디옥시드(화합물 46)으로부터 백색분말상의 표제 화합물(2.58g)을 제조한다. 이 백색분말은 153∼155℃에서 분해한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

νmax(cm^-1)=1785,1745,1630

핵자기 공명 스펙트럼(D₂O)

δ(ppm)=1.38(3H,s), 2.11(3H,s), 2.13(3H,s), 3.33∼3.81(2H, m), 4.47(1H,s). 5.00∼5.08(1H,m), 4.95∼5.40(2H,m), 5.30(2H,s), 5.39(2H,s)

[실시예 39]

P-니트로벤질 1,1-디옥시드(화합물 48)의 제법.

6.0g의 p-니트로반질 2β-아지도메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트1,1-디옥시드, 8g의1,4-디벤질옥시-2-부틴 및 5ml의 벤젠의 110℃의 밀봉튜브에서 95시간동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고 잔류물을 실리카겔 크로마로그래피로 정제하여 무정형의 표제 화합물물 7.5g을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

ν_max(cm^-1)=1795,1755

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃)

δ(ppm)=1.50(3H,s), 3.40∼3.60(2H,m), 4.49(2H,s), 4.56(4H,s), 4.60∼4.70(3H,m), 4.95(2H,s), 5.12(1H,s), 5.17(2H,m), 7.29(5H,s), 7.32(5H,s), 7.49(2H,d) ,8.18(2H,d)

[실시예 40]

1,1-디옥시드(화합물 49)의 제법.

5.69g의 p-니트로벤질 1,1-디옥시드(화합물 48), 1.29의 10% 팔라듐 목탄 및 0.67g의 탄산수소나트륨올을 사용하여, 38ml의 에틸아세테이트 및 38ml의 물의 혼합물 중에서 저압(1∼5kg/cm²) 및 실온에서 수소화를 수행한다. 수소의 흡수가 중단된 후, 반응 혼합물을 여과하고 수층을 분리한다. 수층을 에틸아세테이트로 세척하고, pH 1.5로 조절한 후, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 감압하 농축하여 백색분말상의 표제 화합물 2.7g을 수득한다. 이 화합물은 158∼160℃에서 분해된다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

ν_max(cm^-1)=1790,1715

핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d₆)

δ(ppm)=1.39(3H,s), 3.10∼3.90(2H,m), 4.46(2H,s), 4.51(2H,s), 4.60(2H,s), 4.60∼4.90(2H, m), 4.89(1H,s), 4.90∼5.35(3H,m), 7.30(5H,s), 13.00(1H,bs)

[실시예 41]

소듐 1,1-디옥시드(화합물 50)의 제법.

2.0g의 49) 및 0.86g의 10% 팔라듐 목탄을 사용하여 100ml의 에탄올 중에서 저압(1∼5kg/cm²) 및 실온에서 9.5시간동안 수소화를 수행한다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하 농축한다. 잔류물을 탄산수소나트륨 수용액에 용해시키고, 이 수용액을 MCI겔 CHP-20P(미쓰비시 가제이사제 일본)에 컬럼 크로마토그래피하여 물로 용출시킨다. 수득된 용출물을 동결 건조시켜 백색분말상의 표제 화합물 0.4g을 수득한다. 이 백색분말은 165∼169℃에서 분해한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

ν_max(cm^-1)=1775,1620

핵자기 공명 스펙트럼(D₂O)

δ(ppm)=1,36(3H,s), 3.35∼3.85(2H,m), 4.52(1H,s), 4.77(2H,s), 4.87(1H,s), 5.05(1H,m), 5.26(2H,s)

[실시예 42]

p-니트로벤질 1,1-디옥시드(화합물 51) 및 p-니트로벤질 52)의 제법.

실시예 34에 사용된 에틸페닐 피로피올레이트 대신에 에틸 메틸프로피올레이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 34의 방법을 반복하여 표제화합물, p-니트로벤질 1,1-디옥시드(화합물 51) 및 p-니트로벤질 1,1-디옥시드(화합물 52)를 제조한다.

[실시예 43]

벤즈히드릴 1,1-디옥시드(화합물 53)의 제법.

0.25g의 벤즈히드릴 2β-(4-카르복시-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드를 15ml의 디클로로메탄에 용해시킨다. 이 용액올 빙냉한다. 교반 빙냉용액에 5ml의 디클로로메탄에 녹인 1.23ml의 트리에틸아민 용액을 빙냉하면서 가한다. 이 혼합물에 5ml의 디클로로메탄에 녹인 2.20ml의 옥살릴클로라이드 용액을 같은 온도에서 가한다. 생성혼합물을 0℃에서 2시간 및 실온에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물에 10ml의 벤젠에 녹인 0.213g의 테트라부틸암모늄 아지드용액을 30분간 가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 벤질알콜(0.163g)을 가하고, 혼합물을 질소대기하 160℃의 유욕에서 2시간 동안 환류한다. 반응 혼합물을 질소대기하 실온에서 밤새 방치한다. 생성 반응 혼합물을 150ml의 물에 붓고, 혼합물을 디클로로메탄으로 3번 추출한다. 유기층을 합하여 물로 3번 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과한다.

여과액을 감압하 농축하여 점성의 갈색 고체를 수득한다. 고체를 디클로로메단에 용해시키고, 이 용액을 3%중탄산나트륨 수용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한다. 여과액을 감압하 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마로그래피로 정제하여 67.3mg의 필요한 화합물을 수득한다. 수득된 화합물을 에테르-헥산-에틸아세테이트로 재결정하여 백색 결정상의 36.3mg의 표제 화합물을 수득한다. 융점 78∼80℃

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

ν_max(cm^-1)=1805,1740

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃)

δ(ppm)=1.04(3H,s), 3.52∼3.57(2H,m), 4.59∼4.65(1H,m), 4.64(1H,s), 5.09(2H,s), 5.3g(2H,m), 7.01 (1H,s), 7.26∼7.50(10H,m), 8.23(1H,s)

[실시예 44]

벤즈히드릴 1,1-디옥시드(화합물 54)의 제법.

실시예 43에서 사용된 벤질알콜 대신에 에탄올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 43과 같은 방법으로 표제 화합물을 제조한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

ν_max(cm^-1)=1805,0745

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃)

δ(ppm)=1.06(3H,s), 1.41(3H.t), 3.38∼3.67(2H,m), 4.43(2H,q), 4.6∼4.7(1H,m), 4.64(1H, s), 5.11 (2H,m), 7.02(1H,s), 7.26∼7.41(10H,m), 8.24(1H,s)

[실시예 45]

2β-(4-아미노-1,2.3-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드(화합물 55)의 제법.

0.070g의 벤즈히드릴 1,1-디옥시드 및 0.014의 10% 팔라듐 목탄을 사용하여 20ml의 에틸아세테이트 및 20ml의 물의 혼합물 중에서 저압(1∼5kg/cm²) 및 실온에서 수소화를 수행한다. 수소의 흡수가 중단된 후,반응 혼합물을 여과하고, 수층을 분리한다. 수층을 에틸아세테이트로 세척하고 동절건조하여 0.030g의 백색분말을 수득한다. 융점 180℃이상(분해).

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)

ν_max(cm^-1)=1795,1735

핵자기 공명 스펙트럼(D2O)

δ(ppm)=1.47(3H,s), 3.39∼3.84(2H,m), 4.75(1H,s), 5.06∼5.10(1H,m), 5.28(2H,m), 8.69(1H,s)

상기의 실시예에서 수득된 화합물들에 대해 하기의 방법으로 β-락타마제 억제 활성을 조사한다.

β-락타마제 억제활성시험

기질로서 페니실린 G를 사용하여 바실루스 종에서 유도된 페니실리나제(β-락타마제)에 대한 억제 활성을 마이크로요오도메트러리 단파구시쓰 가꾸산 고소(단백질 헥산 효소) 23권 5번 391∼400페이지(1978)에 의해 측정한다. 하기의 표 1은 그 결과를 나타낸다.

[표 1]

본 발명의 항균 조성물의 제제예를 하기에 나타낸다.

[제제예 1]

상기의 성분들을 상기에 기재된 비율로 제제하여 정제를 제조한다.

Claims

하기 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(III)의 화합물과 반응시키고, R₅또는 R₆가 C_8∼13벤질옥시알킬일때, 생성된 하기 일반식(IV)의 화합물을 탈벤질화 반응시킨 다음, 필요하다면 탈에스테르화, 탈에스테르화에 이는 에스테르화, 에스테르 상호 교환 반응 또는 염형성 반응시킴을 특정으로 하는 하기 일반식(I-1)의 페니실린유도체의 제조방법.

상기 식중, R₇' 및 R₈'는 같거나 서로 다르며, 수소, C_1∼6알킬, C_1∼6히드록시알킬, C_3∼9아실옥시알킬, C_8∼13벤질옥시알킬, C_2-7알콕시 알킬, C_2∼7알콕시 카르보닐, C_3∼8알케닐옥시 카르보닐, C_3-8알키닐옥시 카르보닐, 페닐, 시아노, 포르밀, 트리플루오로메틸, C_2-6아실, 카르바모일 또는 C_2-7알킬카르바모일을 나타내고: R₃는 수소, 약학적으로 수용할 수 있는 염을 형성하는 기 또는 페니실린 카르복실 보호기이며: R₇'및 R₈'는 동시에 수소 또는 C_2∼7알콕시카르보닐이 아니고, R₇' 및 R₈'중 하나가 수소일 때 다른 하나는 C_2∼7알콕시카르보닐이 아니며: R₄는 페니실린 카르복실보호기이고: R₅및 R₆는 같거나 서로 다르며, 수소, C_1-8알킬, C_3-8아실옥시알킬, C_8∼13벤질옥시알킬, C_2∼7알콕시알킬, C_2∼7알콕시카르보닐, C_3-8알케닐옥시카르보닐, C_3∼8알닐옥시카르보닐, 페닐, 시아노, 포르밀, 트리플루오로메틸, C_2∼6아실카르바모일 또는 C_2-7알킬카르바모일을 나타낸다.
하기 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(V)의 비닐 화합물과 반응시켜 하기 일반식(VI)의 화합물을 수득하고, 필요하다면 탈에스테르화, 탈에스테르화에 이는 에스테르화. 에스테르 상호 교환 반응 또는 염 형성 반응 시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I-2)의 페니실린 유도체의 제조방법.

상기 식중, R₁₀은 C_1∼6알킬이고, R₃는 수소, 약학적으르 수용할 수 있는 염을 형성하는 기 또는 페니실린카르복실 보호기이며, R₄는 페니실린 카르복실보호기이고, R₉은 C_2∼5아실옥시 또는 벤조일옥시이며, R₁₀은 C_1∼6알킬이다.
하기 일반식(Ⅶ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅷ)의 알콜과 반응시켜 하기 일반식(I-d)의 화합물을 수득하고, 필요하다면 일반식(I-d)의 화합물을 촉매 환원시켜 하기 일반식(I-e)의 화합물을 수득하고, 필요하다면 일반식(I-d) 또는 (I-e)의 화합물을 탈에스테르화, 탈에스테르화에 이는 에스테르화, 에스테르 상호 교환 반응 또는 염형성 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I-3)의 페니실린 유도체의 제조방법.

상기식중, R₁₃는아미노, 벤질옥시카르보닐아미노 또는 C_2∼7알콕시카르보닐아미노이고, R₃는 수소, 약학적으로 수용할 수 있는 염을 형성하는 기 또는 페니실린 카르복실보호기이며, R₄는 페니실린 카르복실보호기이고, R₁₁은 벤질 또는 C_1∼6알킬이며, R₁₂는 C_2∼7알콕시카르보닐아미노 또는 벤질옥시카르보닐아미노이고, R₄'는 수소, 또는 벤질, p-니트로벤질 및 디페닐메틸을 제외한 페니실린 카르복실 보호기이다.