KR920008709B1 - 2β-치환-메틸페니실란산 유도체 및 그의 염 및 에스테르 - Google Patents

2β-치환-메틸페니실란산 유도체 및 그의 염 및 에스테르 Download PDF

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Abstract

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Description

2β-치환-메틸페니실란산 유도체 및 그의 염 및 에스테르
본 발명은 β-락마타제 억제 효과를 나타내며, β-락마타제 억제제로 유용한 신규의 2β-치환 메틸페니실란산 유도체, 및 그의 염 및 에스테르에 관한 것이다.
시판되는 항생물질 중에서, β-락탐고리를 갖는 β-락탐계 항생물질, 즉 페니실린 및 세팔로스포린은 널리 공지되어 있으며, 흔히 사용되고 있다. β-락탐계 항생물질은 유용한 화학 요법 약제로 널리 사용되고 있으나, β-락탐계 항생물질에 대한 미생물의 내성으로 인해 어떤 종류의 미생물에 대해서는 충분한 활성을 나타낼 수 없다. 그의 내성은 미생물에 의해 생산되는 β-락타마제, 즉 β-락탐고리를 절단하는 작용을 갖는 효소에 기인하는 것이므로 항생물질이 그의 항균활성을 잃게 한다. 그러므로, β-락타마제의 작용은 상기의 β-락탐계 항생물질이 그의 효과를 충분히 발휘할 수 있도록 제거 또는 억제되어야 한다. β-락타마제 활성의 제거 또는 억제는 β-락타마제 억제제에 의해 성취될 수 있다. 이런 β-락타마제 억제제를 β-락탐계 항생물질과 함께 사용할 때, 항생물질의 항균활성이 증가할 수 있다.
이런 β-락타마제 억제제의 예로는 미합중국 특허 제4,562,073호에 기재된 하기 구조의 YTR-830이 공지되어 있다.
Figure kpo00001
그러나, 상기 화합물의 β-락타마제 억제 효과는 다른 공지 화합물에 비해 월등하지만 아직 만족스러운 것은 아니다.
본 발명자들은 상술한 종래 기술의 문제점을 광범위하게 연구하여, 어떤 2β-치환-메틸페니실란산 유도체, 그의 염 및 에스테르가 β-락타마제에 대한 우수한 억제활성을 갖는다는 것을 발견하였다. 본 발명은 이러한 신규의 발견을 기초로 완성되었다.
본 발명은 신규 2β-치환-메틸페니실란산 유도체 및 그의 염 및 에스테르를 제공하는 것이다.
본 발명의 신규2β-치환 메틸페니실란산 유도체는 하기 일반식(I)로 표시된다.
Figure kpo00002
[상기 식중, n는 0.1 또는 2이고;
Figure kpo00003
는 그의 고리 구조내에 헤테로 원자로 2~4질소원자를 가지며 알킬, 알콕시 카르보닐, 페닐, 포르밀, 또는 벤젤고리에 알킬, 니트로 또는 할로겐 원자를 임의로 갖는 벤질옥시카르보닐로 임의 치환될 수 있는 단일고리 또는 2고리의 헤테로고리기이며, 단 헤테로고리기는 1, 2, 3-트리아졸-1-일은 아니다.]
본 발명의 화합물 중에서, n이 2인 일반식(I)의 화합물은 그들이 더 강한 β-락타마제 억제활성을 나타내기 때문에 바람직하다. n이 0또는 1인 일반식(I)의 화합물은 n이 2인 일반식(I)의 화합물 제조용 중간체로 유용하다. 이들 중간체를 하기에 설명하는 바와 같이 산화제로 산화시키면 n이 2인 일반식(I)의 화합물이 수득된다.
명세서 및 특허청구의 범위에 있어서,
Figure kpo00004
로 표시되는 질소-함유 헤테로고리기는 이미다졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,2,4-트리아졸릴. 등(1,2,3-트리아졸-1-일은 제외)과 같은 고리 구조에 2~4질소원자를 갖는 5-원 단일고리 헤테로고리기; 및 2고리 헤테로고리기, 특히 벤조트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴 등과 같은 그의 고리 구조에 2 또는 3질소원자를 함유한 5-원 헤테로고리기가 벤젠 고리와 융합된 기이다. 이들 헤테로고리기는 알킬, 알콕시카르보닐, 페닐, 포르밀, 및 벤젠고리에 C1~C6알킬, 할로겐 및 니트로의 군에서 선택된 1~3치환체를 임의로 가질 수 있는 벤질옥시카르보닐의 군에서 선택된 치환체 1~3, 바람직하게는 1 또는 2개를 임의로 가질 수 있다. 헤테로고리기의 치환체와 관련하여, 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 직쇄-또는 측쇄의 C1~C6알킬기가 있다. 알콕시카르보닐기의 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로필옥시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, 부톡시카르보닐, s-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜틸 옥시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐 등과 같은 C2~C7알콕시카르보닐기가 있다. 벤젠고리에 C1~C6알킬, 할로겐 및 니트로의 군에서 선택된 1~3치환체를 임의로 가질 수 있는 벤질옥시카르보닐기의 예로는, 벤질옥시카르보닐, o-니트로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, m-니트로벤질옥시카르보닐, p-클로로벤질옥시카르보닐, m-클로로벤질옥시카르보닐, o-플루오로벤질옥시카르보닐, p-브로모벤질옥시카르보닐, o-메틸벤질옥시카르보닐, p-에틸벤질옥시카르보닐, m-프로필벤질옥시카르보닐, 4-니트로-2-메틸벤질옥시카르보닐, 2-니트로-4-에틸벤질옥시카르보닐, 2,4-디니트로벤질옥시카르보닐, 2,4,6-트리니트로벤질옥시카르보닐, 2,4-디메틸벤질옥시카르보닐, 2,4,6-트리에틸벤질옥시카르보닐 등이 있다.
일반식(I)의 페니실란산 유도체의 에스테르는 페니실린 카르복실기가 보호된 에스테르이며, 페니실린 화합물의 합성에 수용 가능한 에스테르 및 약학적으로 수용 가능한 에스테를 모두 포함한다. 이런 에스테르를 형성하는 보호기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸, 펜틸 및 헥실과 같은 저급 알킬기; 메톡시메틸, 에톡시메틸, n-프로필옥시메틸, 이소프로필옥시메틸, 이소부톡시메틸 및 n-부톡시메틸과 같은 저급 알콕시 메틸기; 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, n-부티릴옥시메틸, 이소-부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 1-아세톡시에틸, 1-피발로일옥시에틸, 1-피발로일옥시프로필 및 1-프로피오닐옥시부틸과 같은 저급알킬 카르보닐옥시-저급알킬기; 시클로펜틸카르보닐옥시메틸 및 시클로헥실카르보닐옥시메틸과 같은 (C5~C7시클로알킬)카르보닐옥시-저급알킬기; 벤질카르보닐옥시메틸과 같은 벤질카르보닐옥시-저급알킬기; 및 벤조일옥시메틸 및 벤조일옥시에틸과 같은 벤조일옥시-저급알킬기가 있다. 상기 및 하기의 설명 및 명세서 및 특허청구의 범위에 있어서, ＂알킬＂ 또는 알콕시＂에 붙여진 ＂저급＂의 용어는 알킬 또는 알콕시가 1~6, 바람직하게는 1~4탄소원자를 함유한 것을 의미한다. 알킬 또는 알콕시기는 직쇄 또는 측쇄의 형일 수 있다. 페니실린카르복실-보호기의 또다른 예로는 3-프탈리딜; 크로토노락톤-4-일 및 γ-부티로락톤-4-일과 같은 락톤기; 요오드메틸, 플루오로메틸, 2,2-디브로모에틸 및 2,2,2-트리클로로에틸과 같은 1~3할로겐원자(예, 플루오르, 염소, 요오드 및 브롬)로 치환된 할로겐화 저급알킬기; 벤질, p-메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질 및 디페닐메틸과 같은 벤젠고리에 저급알콕시 또는 니트로를 임의로 갖는 1~2페닐기로 치환된 메틸기; 테트라히드로피라닐; 디메틸아미노에틸; 디메틸클로로실릴; 트리클로로실릴; t-부틸실릴; (2-옥소-1,3-디옥소덴-4-일)메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소덴-4-일)메틸 및 (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥소덴-4-일)메틸과 같은 (5-치환 또는 비치환-2-옥소-1,3-디옥소덴-4-일)메틸기 등이 있다. 종래에는 페니실린 호합물의 합성시 페니실린 카르복실기를 보호하기 위해 일반적으로 각종 에스테르 형성기가 사용되었다. 에스테르 형성을 위해 어떤 보호기가 사용되어야 하는지를 결정하는 것이 곤란하므로, 그 결정을 위해서는 다음의 사항을 고려하여야 한다; (1) 보호기 자체는 반응에서 충분히 안정하여야 한다. 및 (2) 보호기는 β-락탐고리의 절단을 허용하지 않는 조건하에 쉽게 제거될 수 있어야 한다. 합성에서, 가장 일반적으로 사용되는 보호기는 벤젠고리에 저급알콕시 또는 니트로를 임의로 갖는 1 또는 2페닐기에 의해 치환된 메틸기이다.
약학적으로 수용 가능한 에스테르는 생체내에서 쉽게 가수분해될 수 있고, 인간을 포함한 포유류의 혈액 또는 조직에서 일반식(I)의 상응하는 유리산을 방출하는 비-독성 에스테르를 의미한다. 약학적으로 수용 가능한 에스테르의 예로는 저급알킬-카르보닐-저급알킬,(C5~7시클로알킬) 카르보닐옥시-저급아릴, 프탈리딜, γ-부티로락톤-4-일, (5-치환 또는 비치환-2-옥소-1,3-디옥소덴-4-일)메틸 등이 있다.
본 발명의 염은 생체내에서 일반식 (I)의 유리산을 방출할 수 있는 비-독성 약학적으로 수용 가능한 염이며, 소듐, 포타슘 및 리튬과 같은 알칼리금속, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리토금속, 시클로헥실아민, 트리메틸아민 및 디에탄올아민과 같은 유기아민, 아르기닌 및 리신과 같은 아미노산, 및 암모늄의 염이다.
일반식(I)로 표시되는 본 발명의 화합물, 그의 염 및 에스테르는 공지의 β-락탐 항생물질과 함께 사용할 때 β-락타마제 억제효과에 의해 β-락탐 항생물질의 항균활성을 증가시킬 수 있으며, 인간을 포함한 포유동물의 감염증의 치료에 유용한다.
그러므로, 본 발명은 (A) 일종 이상의 상기 일반식(I)의 화합물, 그의 염 및 에스테르 유효량, (B) β-락탐 항생물질 및 (C) 약학적으로 수용 가능한 그의 담체 또는 부형제를 함유한 동물의 박테리아 감염증 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 일종 이상이 일반식(I)의 화합물, 그의 염 및 에스테르 유효량을 약학적으로 수용 가능한 담체 또는 부형제와 함께 함유하는 β-락타마제 억제용 약학조성물을 제공하는 것이다.
본 발명에 따라 일반식(I)의 화합물 및 그의 염 및 에스테르와 함께 사용되어 그의 항균활성을 증가시킬수 있는 항생물질의 예로는 각종 그램-양성 및/또는 그램-음성 박테리아에 대해 항균활성을 나타내는 β-락탐 항생물질이며, 암피실린, 아목시실린, 헤타실린, 시클라실린, 메실리남, 카르베니실린, 술베니실린, 티카르실린, 피레라실린, 아팔실린, 메티실린, 메즐로실린 및 그의 약학적으로 수용 가능한 염과 같은 공지의 페니실린; 바캄피실린, 카린다실린, 달람피실린, 카르페실린 및 피브메실리남과 같은 페니실린의 에스테르; 세팔로리딘, 세팔로틴, 세파피린, 세파세트릴, 세파졸린, 세파렉신, 세프라딘, 세포티암, 세파만돌, 세푸록심, 세폭시틴, 세프메타졸, 세프술로딘, 세포페라존, 세포탁심, 세프티족심, 세프메녹심, 라타목세프, 세파클로르, 세프록사딘, 세팔트리진,세파드록실 및 세팔로글리신 및 약학적으로 수용 가능한 그의 염과 같은세팔로스포린 등이 있다. β-락탐 항생물질은 보통 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물, 그의 염 또는 에스테르의 중량부당 약 0.1~10중량부, 바람직하게는 약 0.2~5중량부의 양으로 사용된다.
본 발명의화합물을 β-락탐 항생물질과 혼합하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있는 조성물을 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 및 β-락탐 항생물질을 각각 조성물로 제조하여, 각 조성물을 따로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구 또는 비경구 투여함으로써 인간을 포함한 포유동물의 감염증 치료에 사용된다. 경구 투여용 조성물은 정제, 환약, 캡슐, 과립, 분말, 시럽, 트로키, 용액, 현탄액 등이다. 비경구 투여용 조성물은 수성 또는 현탁 주사액, 정맥내, 근육내, 피하 등의 투여에 사용할 때 용매에 용해시키는 주사제이다. 유용한 약학적으로 수용 가능한 담체 또는 부형제는 이 분야에서 통상적으로 사용되는 것이며, 비-독성이다. 담체 또는 부형제의 예로는 젤라틴, 락토오즈, 녹말, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 식물성 또는 동물성 오일, 폴리알킬렌글리콜 등이 있다. 담체 또는 부형제를 희석제, 결합제, 완충액 및 피복제와 같은 통상의 첨가제와 함께 사용하여 상기의 조성물을 제조할 수 있다.
조성물의 일일 투여량은 적당히 결정될 수 있으며, 종족, 신체적 조건, 투여방법 및 기타 다른 요인에 따른다. 그러나, 이 판단은 의학분야의 통상의 지식을 가진자에게는 잘 알려져 있다. 양은 β-락타마제 억제에 효과적인 량의 일반식(I)의 유도체를 기준으로 결정된다. 바람직한 일인 투여량은 본 발명의 화합물과 β-락탐 항생물질의 총량이 경구 투여의 경우 약 1~200mg/kg 체중 및 비경구 투여의 경우 약 1~100mg/kg 체중이 되는 량이다.
페니실란산 유도체(I)는 하기의 반응도식에 나타내는 각종방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure kpo00005
상기의 일반식에서, X 는 염소원자 또는 브롬원자이고, R은 페니실린 카르복실보호기이며,
Figure kpo00006
는 상기에 정의한 바와 같다.
R로 표시되는 페니실린 카르복실보호기의 예로는 일본국특허공개 49-81380호 및 문헌(H.E.Flynn, 1972, 아카데미프레스 발행, ＂Cephalosposins and Penicillins, Chmistry and Biology＂)에 기재된 것과 같은 공지의 기가 있다. R기의 바람직한 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, t-부틸 및 트리클로로에틸과 같은 치환 또는 비치환 알킬기; 벤질, 디페닐메틸, 트리틸, p-니트로벤질 및 p-메톡시벤질과 같은 치환 또는 비치환 아르알킬기; 아세톡시메틸, 아세톡시에틸, 프로피오닐옥시에틸, 피발로일옥시메틸, 피발로일옥시에틸, 피발로일옥시프로필, 벤조일옥시메틸, 벤조일옥시에틸, 벤질카르보닐옥시메틸 및 시클로헥실카르보닐 옥시메틸과 같은 아실옥시알킬기; 메톡시메틸, 에톡시메틸 및 벤질옥시메틸과 같은 알콕시알킬기; 및 테트라히드로피라닐, 디메틸아미노에틸, 디메틸클로로실린, 트리클로로실릴 및 t-부틸 디메틸실릴과 같은 기타의 기가 있다.
상기 반응도식에서의 각 단계는 하기에 상세히 설명된다.
[단계 A]
일반식 (II)의 페남 유도체를 염기 존재 또는 부재하에 일반식 H
Figure kpo00007
의 헤테로고리 화합물과 반응시켜 일반식 (I-a)의 화합물을 수득한다. 이 반응은 일반식(III)의 헤테로고리 화합물을 일반식(II)의 공지 페남 유도체 (미합중국 특허 4,496,484호)와 반응시킴으로써 적당한 용매 중에서 수행되며, 일반식 (III)의 헤테고리 화합물은 일반식(II)의 페남 유도체의 몰당 약 1~50몰, 바람직하게는 약 10~30몰의 량으로 사용된다. 또는 일반식(III)의 화합물을 염기 또는 금속염 존재하에 용매 중에서 일반식(II)의 유도체와 반응시킴으로써 수행된다. 염기 또는 금속염은 일반식(II)의 유도체의 몰당 약 0.5~2몰량으로 사용되며, 일반식(III)의 화합물은 일반식(II)의 유도체의 몰당 약 1~10몰량으로 사용된다. 염기 또는 금속염의 예로는 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 및 탄산세슘과 같은 알칼리 금속 탄산염, 탄산바륨 및 탄산칼슘과 같은 알칼리 토금속탄산염, 탄산은 및 탄산구리와 같은 구리족 금속의 탄산염, 산화구리 및 산화은과 같은 구리족 금속의 산화물, 산화마그네슘, 산화칼슘 및 산화바륨과 같은 알칼리토금속 산화물, 산화아연 및 산화수은과 같은 아연족 금속의 산화물, 산화알루미늄 및 산화탈륨과 같은 알루미늄족 금속의 산화물, 산화주석 및산화아연과 같은 탄소족 금속의 산화물, 산화철, 산화코발트 및 산화니켈과 같은 철족 금속의 산화물, 수산화구리 및 수산화은과 같은 구리족 금속의 수산화물, 피리딘, 트리에틸아민 및 디이소프로필 에틸아민과 같은 유기아민 및 음이온 교환수지가 있다.
사용되는 용매는 반응에 역효과를 주지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디메틸포름아미드, 니트로메탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메탄올, 에탄올, 메톡시에탄올, 디클로로메탄 등이 있다. 이들 유기 용매는 단독으로 사용하거나, 둘 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 유기용매는 또한 물과 혼합된 형태로 사용될 수 있다. 반응은 보통 약 0~80℃, 바람직하게는 약 20~50℃에서 수행된다. 일반적으로 이 반응은 1~20시간, 대부분의 경우 1~5시간내에 완결된다. 반응 완결후, 목적 화합물이 반응 혼합물에 포함된 채로 다음의 반응에 이용하거나, 공지 방법에 의해 그로부터 분리할 수 있다.
[단계 B]
상기 단계 (A)에서 수득된 일반식(I-a)의 화합물을 산화시킴으로써 일반식(I-b)의 모녹사이드의 중간체를 거쳐 일반식(I-c)로 표시되는 이산화물을 수득한다. 산화반응에는 퍼망간산, 퍼요오드산, 퍼아세트산, 트리플루오로 퍼아세트산, 퍼벤조산 및 과산화수소와 같은 통상적인 산화제를 이용한다. 이들 산화제는 임의로 과량으로 사용될 수 있으나, 바람직하게는 일반식(I-a)의 화합물의 몰당 약 1~5몰의 양으로 사용된다. 중간체, 즉 일반식(I-b)의 모녹사이드는 반응조건 산화제의 종류 및 량을 적당히 선택함으로써 제조된다. 이 반응은 보통 적당한 용매 중에서 수행된다.
용매의 예로는 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 피리딘, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세톤, 포름산, 아세트산, 디메틸포름아미드, 에틸아세테이트 및 물과 같은 산화반응에 역효과를 나타내지 않는 용매이다. 반응온도는 특별히 제한되지 않으나, 일반적으로는 약 0~60℃이다.
이렇게 단계 A 및 B에서 수득된 일반식(I-a),(I-b) 또는 (I-c)의 화합물은 예측되는 본 발명의 화합물, 즉 화합물에서 R로 표시되는 페니실린 카르복실 보호기의 종류에 따라 생체내에서 가수분해되는 일반식(I)의 페니실란산 유도체의 에스테르일 수 있다. 바람직하다면, 화합물은 하기의 단계 C에서 설명하는 바와 같이 탈-에스테르화시켜 본 발명의 일반식(I')의 디옥사이드 유도체를 형성하고, 필요한 때, 공지의 방법에 의해 생체내에서 가수분해되는 약학적으로 수용 가능한 염 또는 에스테르로 전환시킬 수 있다.
[단계 C]
일반식(I-c)의 화합물을 단계 B에서 수득된 반응 혼합물에 포함된 채로 또는 그로부터 분리한 후 탈-에스테르화 시켜 일반식(I')의 페니실란산 유도체를 수득한다.
이용될 수 있는 탈-에스테르화 방법은 보호 카르복실기를 가르복실기로 전환시킬 수 있는 환원, 가수분해 등과 같은 각종 공지의 방법이 있다. 특히, R로 표시되는 페니실린 카르복실-보호기가 트리클로로에틸, 벤질, 디페닐메틸, p-니트로벤질 등일 때, 탈-에스테르화는 환원에 의해 유리하게 수행된다. 보호기가 p-메톡시벤질, t-부틸, 트리틸, 디페닐메틸, 메톡시메틸, 테트라히드로 피라닐, t-부틸디메틸 실릴등일때, 이 반응은 산을 사용함으로써 유리하게 수행된다.
대표적인 환원은 (a) 아연 또는 아연-아말감과 같은 금속 및/또는 염화크롬 또는 초산크롬과 같은 크롬염 및 (b) 포름산 또는 아세트산과 같은 산의 혼합물을 사용함으로써 수행되거나, 촉매적으로 수행될 수 있다. 촉매환원에 유용한 촉매의 예로는 백금, 산화백금, 팔라듐, 산화 팔라듐, 팔라듐-황산바륨, 팔라듐-탄산칼슘, 팔라듐-탄소, 산화니켈, 라니니켈 등이 있다. 유용한 용매는 반응에 역효과를 나타내지 않는한 특별히 제한되지 않는다. 바람직한 용매의 예로는 메탄올 및 에탄올과 같은 알콜, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르, 에틸아세테이트와 같은 에스테르, 아세트산과 같은 지방산, 및 이들 유기 용매와 물의 혼합물이 있다.
보호 카르복실기를 카르복시기로 전환시키는데 사용될 수 있는 산의 예로는 포름산 및 아세트산과 같은 저급지방산, 트리클로로아세트산 및 트리플루오로아세트산과 같은 트리할로아세트산, 염산 및 플루오르화수소산과 같은 할로겐화수소산, p-톨루엔술폰산과 같은 유기 술폰산 또는 이들 산의 혼합물이 있다. 액체산을 산의 이용을 포함하는 반응에 사용할 때, 추가의 용매를 특별히 필요로 하지는 않는다. 그러나, 반응에 역효과를 나타내지 않는 용매, 예를 들면 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세톤 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따라 유리산의 형태로 수득된 일반식 (I')의 페니실린 유도체는 이 분야에서 통상적으로 이용되는 염-형성 및/또는 에스테르화 반응에 의해 목적하는 약학적으로 수용 가능한 염 또는 에스테르로 전환될 수 있다.
에스테르 잔기가 예를 들면 3-프탈리딜, 크로토노락톤-4-일, γ-부티로락톤-4-일 등인 화합물을 제조하는데 있어, 일반식(I')의 페니실린 유도체를 3-할로겐화 프탈리드, 4-할로겐화 크로토노락톤 및 4-할로겐화 γ-부티로락톤과 같은 할라이드로 에스테로화 할 수 있다. 이들 할라이드의 적당한 할로겐 원자는 염소, 브롬 및 요오드이다. 이 반응은 일반식(I')의 페니실린 유도체의 염을, N,N-디메틸포름아미드와 같은 적당한 극성 유기 용매에 용해시키고, 적당히 등몰량의 할라이드를 가함으로써 수행된다. 반응온도는 일반적으로 약 0~80℃ 바람직하게는 약 15~35℃이다. 에스테르화 반응에 사용되는 페니실린 유도체의 염의 예로는 소듐 및 포타슘과 같은 알칼리금속의 염, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, N-에틸피페리딘, N,N-디메틸아닐린 및 N-메틸모르폴린과 같은 3차 아민의 염이 있다. 반응 완결 후, 목적 화합물은 통상의 방법에 의해 반응 생성물로부터 쉽게 분리될 수 있다.
상기 단게에서 수득된 추측되는 화합물, 일반식(I)의 페니실린 유도체 또는 그의 약학적으로 수용 가능한 염 또는 에스테르는 반응 완결 후 통상의 방법에 의해 분리 및 수거 될 수 있으며, 필요하다면 재결정, 박막크로마토그래피, 컬럼크로마토그래피 등에 의해 더 정제될 수 있다.
하기에 나타낸 실시예는 본 발명을 더 상세히 설명하는 것이다.
[실시예 1]
p-니트로벤질 2α-메틸-2β-(1,2,3-트리아졸-2-일)메틸페남-3α-카르복실레이트의 제법
741mg의 p-니트로벤질 2β-클로로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트, 276mg의 1,2,3-트리아졸 및 185mg의 탄산수소나트륨을 6ml의 아세톤 및 1.5ml의 혼합물 중에서 40℃로 12시간 동안 가열 및 교반하면서 반응시킨다. 아세톤을 감압하 증류 제거하고, 잔류물을 15ml의 메틸렌클로라이드로 추출한다. 메틸렌클로라이드를 증류 제거하고, 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용리액 : 클로로포름-아세톤=19 : 1)에 의해 정제하여 처음의 용출물로서 186mg의 p-니트로벤질 2α-메틸-2β-(1,2,3-트리아졸-2-일)메틸페남-3α-카르복실레이트를 수득한다.
융점 : 160~161℃
적외선 흡수 스펙트럼(KBr)V c =o(cm-1)=1784,1758.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δ(ppm)=1.25(3H,s), 3.19 및 3.64(각각 1H, AB-X), 4.69(2H,s), 5.25(2H,AB), 5.34~5.41(1H,m), 5.58(1H,s), 7.67(2H,s), 751 및 8.23(각각 2H, 각각 d).
[실시예 2]
p-니트로벤질 2α-메틸-2β-(1,2,3-트리아졸-2-일)메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥사이드의 제법
110mg의 p-니트로벤질 2α-메틸-2β-(1,2,3-트리아졸-2-일)메틸페남-3α-카르복실레이트를 3.0ml의 아세톤 및 0.6ml의 물의 혼합물에 용해시키고, 이 용액에 0.6ml의 아세트산을 가한다. 88mg의 과망간산 칼륨을 교반 및 빙냉하에 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물이 무색이 될 때까지 30% 과산화수소를 가한 후, 혼합물을 10ml의 메틸렌클로라이드로 추출한다. 메틸렌클로라이드를 증류 제거시킴으로써 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용리액 : 클로로포름-아세톤=19 : 1)하여 거품형의 표제 생성물 115mg을 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼(KBr)V c =o(cm-1)=1808,1770.
핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d6)δ(ppm)=1.24(3H,s), 3.32 및 3.72(각각 1H, AB-X), 4.89 및 5.30(각각 1H,AB), 5.13(1H,s), 5.13~5.23(1H,m), 5.44(2H,s), 7.86(2H,s), 7.75 및 8.27(각각 2H, 각각 d).
[실시예 3]
p-니트로벤질 2α-메틸-2β-(1,2,3-트리아졸-2-일)메틸페남-3α-카르복실레이트 1-옥사이드의 제법.
80mg의 p-니트로벤질 2α-메틸-2β-(1,2,3-트리아졸-2-일)메틸페남-3α-카르복실레이트를 0.8ml의 메틸렌클로라이드에 용해시킨다. 18.3mg의 포름산 및 0.05ml 의 30% 수성과산화수소를 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 10ml의 물 및 10ml의 메틸렌클로라이드를 가한 후, 메틸렌클로라이드 층을 수거하여 감압하 농축한다. 생성된 잔류물을 메탄올로 재결정하여 67mg의 결정을 수득한다.
융점 : 155~156℃ (분해)
적외선 흡수 스펙트럼(KBr)V c =o(cm-1)=1796,1762.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δ(ppm)=0.82(3H,s), 3.43(2H,d), 4.66(1H,S), 4.91(1H,t), 5.03 및 5.26(각각 1H, AB), 5.38(2H,s), 7.68(2H,s), 7.64 및 8.28(각각 2H, 각각 d).
[실시예 4]
소듐 2α-메틸-2β-(1,2,3-트리아졸-2-일)메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥사이드의 제법
59mg의 p-니트로벤질 2α-메틸-2β-(1,2,3-트리아졸-2-일)메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥사이드를 12mg의 탄산수소나트륨 및 60mg의 5% 팔라듐 탄소 존재하에 10ml의 에틸아세테이트 및 10ml의 물의 혼합물 중에서 저압 및 실온하에 수소화한다. 2시간 후, 반응 혼합물을 여과한다. 수층을 분리하고, 동결 건조시켜 조 소듐염을 수득한다. 이 소듐염을 MCI겔(일본국 미쓰비시 케미칼 코오포레이션 제품, CHP-20P)을 사용하여 컬럼크로마토그래피 정제한다. 이렇게 수득된 용출물을 동결건조시켜 34mg의 백색 분말을 수득한다.
융점 : 185~187℃ (분해)
적외선 흡수 스펙트럼(KBr)V c =o(cm-1)=1795,1628.
핵자기 공명 스펙트럼(D2O)δ(ppm)=1.36(3H,s), 3.47 및 3.68(각각 1H, AB-X), 4.47(1H,s), 4.98~5.06(1H,m), 5.23 및 5.30(각각 1H, 각각 d), 7.85(2H, s).
[실시예 5]
p-니트로벤질 2α-메틸-2β-(테트라졸-1-일)메틸페남-3α-카르복실레이트 및 p-니트로벤질 2α-메틸-2β-(테트라졸-2-일)메틸페남-3α-카르복실레이트의 제법
185mg의 p-니트로벤질 2β-클로로메틸-2α 메틸페남-3α-카르복실레이트, 50mg의 탄산수소칼륨 및 105mg의 테트라졸의 혼합물을 3.75ml의 아세톤 및 1.25ml의 물의 혼합물 중에서 30℃로 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 농축물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 염화나트륨수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용리액 : 벤젠-에틸아세테이트=19 : 1)하여 제 1용출물로 71mg의 p-니트로벤질 2α-메틸-2β-(테트라졸-2-일)메틸페남-3α-카르복실레이트를 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼(CHCl3)V c =o(cm-1)=1780,1750.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δ(ppm)=1.29(3H,s), 3.15(1H,AB-X,J=2.16Hz), 3.67(1H,AB-X, J=4.16Hz) 4.87(2H,s), 5.23(2H,s), 5.36(1H,s), 5.30~5.45(1H,m), 7.46(2H,d), 8.16(2H,d), 8.53(1H,s).
이어서 제2용출물로 66mg의 p-니트로벤질 2α-메틸-2β-(테트라졸-1-일)메틸페남-3α-카르복실레이트를 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼(CHCl3)V c =o(cm-1)=1770,1745.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δ(ppm)=1.41(3H,s), 3.17(1H,AB-X,J=2.16Hz), 3.69(1H,AB-X, J=4.16Hz) 4.67(2H,s), 4.84(1H,s), 5.24(2H,s), 5.38(1H,AB-X,J=2.4Hz), 7.43(2H,d), 8.13(2H,d), 8.82(1H,s).
실시예 6
p-니트로벤질 2β-(이미다졸-1-일)메틸-2α-메틸페날-3α-카르복실레이트의 제법
185mg의 p-니트로벤질 2β-클로로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트, 138mg의 탄산은 및 68mg의 이미다졸을 1.5ml의 아세토니트릴 및 0.5ml의 물의 혼합물 중에서 30℃로 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 세척하면서 셀라이트 패드에 여과한다. 여과액을 물 및 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피((용리액 : 클로로포름-아세톤=19 : 1)로 정제하여 68mg의 p-니트로벤질 2β-(이미다졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트를 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼(CHCl3)V c =o(cm-1)=1773,1750.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δ(ppm)=1.37(3H,s), 3.13(1H,AB-X,J=2.16Hz), 3.69(1H,AB-X, J=4.16Hz) 4.16(2H,s), 4.69(1H,s), 5.22(2H,s), 5.36(1H,AB-X,J=2.4Hz), 7.01(2H,d), 7.45(2H,d), 7.51(1H,s), 8.16(2H,d).
[실시예 7]
p-니트로벤질 2α-메틸-2β-(1,2,4-트리아졸-1-일)메틸페남-3α-카르복실레이트의 제법
실시예 6의 일반적 방법에 따라, 185mg의 p-니트로벤질 2β-클로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실 레이트를 70mg의 1,2,4-트리아졸과 반응시켜 60mg의 p-니트로벤질 2α-메틸-2β-(1,2,4-트리아졸-1-일)메틸페남-3α-카르복실레이트를 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼(CHCl3)V c =o(cm-1)=1770,1745.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δ(ppm)=1.39(3H,s), 3.15(1H,AB-X,J=2.16Hz), 3.70(1H,AB-X, J=4.16Hz) 4.39(2H,s), 5.14(1H,s), 5.26(2H,s), 5.43(1H,AB-X,J=2.4Hz), 7.49(2H,d), 7.96(1H,s), 8.17(1H,s), 8.20(2H,d).
[실시예 8]
p-니트로벤질 2β-(벤조트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트의 제법
실시예 6의 일반적 방법에 따라, 185mg의 p-니트로벤질 2β-클로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실 레이트를 119mg의 벤조트리아졸과 반응시켜 77mg의 p-니트로벤질 2β-(벤조트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트를 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼(CHCl3)V c =o(cm-1)=1775,1750.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δ(ppm)=1.43(3H,s), 3.14(1H,AB-X,J=2.16Hz), 3.68(1H,AB-X, J=4.16Hz) 4.86(2H,s), 5.20(3H,s), 5.37(1H,AB-X,J=2.4Hz), 7.30~8.30(8H,m).
[실시예 9]
p-니트로벤질 2α-메틸-2β-(1,2,4-트리아졸-1-일)메틸페남-3α-카르복실레이트의 제법
370mg의 p-니트로벤질 2β-클로로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트, 1.38mg의 1,2,4-트리아졸을 3ml의 아세토니트릴 및 1ml의 물의 혼합물 중에서 30℃로 5시간 동안 교반하면서 반응시킨다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 여과한다. 여과액을 중탄산나트륨 수용액 및 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피((용리액 : 클로로포름-아세톤=19 : 1)로 정제하여 166mg의 p-니트로벤질 2α-메틸-2β-(1,2,4-트리아졸-1-일)메틸페남-3α-카르복실레이트를 수득한다.
이 화합물의 적외선 흡수 스펙트럼 및 핵자기 공명 스펙트럼은 실시예 7에서 수득된 화합물과 동일하다.
[실시예 10]
p-니트로벤질 2α-메틸-2β-(피라졸-1-일)메틸페남-3α-카르복실레이트의 제법
1.111g의 p-니트로벤질 2β-클로로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트, 3.06mg의 피라졸 및 833mg의 음이온 교환수지(Diaion WA 30, 미쓰비시 케미칼 코오포레이션 제품, 일본국)를 9ml의 아세토니트릴 및 3ml의 물의 혼합물 중에서 40℃로 1시간 동안 교반하면서 반응시킨다. 음이온 교환수지를 여과 제거하고, 여과액을 메틸렌클로라이드 및 물과 함께 진탕한 후 분리한다. 분리된 메틸렌클로라이드층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 메틸렌클로라이드를 감압하 증류제거한다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피((용리액 : 클로로포름-아세톤=19 : 1)하여 405mg의 p-니트로벤질 2α-메틸-2β-(피라졸-1-일)메틸페남-3α-카르복실레이트를 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼(KBr)V c =o(cm-1)=1780,1742.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δ(ppm)=1.35(3H,s), 3.17(1H,AB-X,J=2.16Hz), 3.64(1H,AB-X, J=4.16Hz), 4.35(2H,s), 5.26(2H,s), 5.29(1H,s), 5.35~5.41(1H,m), 6.26~6.30(1H,m), 7.46~7.56(4H,m), 8.21(2H,d).
[실시예 11]
p-니트로벤질 2α-메틸-2β-(피라졸-1-일)메틸페남-3α-카르복실레이트 1-옥사이드의 제법
22mg의 p-니트로벤질 2α-메틸-2β-(피라졸-1-일)메틸페남-3α-카르복실레이트, 13mg의 30%의 과산화 수소용액 및 10mg의 포름산의 혼합물을 0.3ml의 메틸렌클로라이드 중에서 실온으로 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용리액 : 클로로포름-아세톤=19 : 1)로 정제하여 20mg의 p-니트로벤질 2α-메틸-2β-(피라졸-1-일)메틸페남-3α-카르복실레이트 1-옥사이드를 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼(CHCl3)V c =o(cm-1)=1802,1748.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δ(ppm)=1.00(3H,s), 3.39~3.40(2H,m), 4.52~5.06(4H,m), 5.36(2H,s), 6.28~6.33(1H,m), 7.52~7.65(4H,m), 8.27(2H,d).
[실시예 12]
p-니트로벤질 2α-메틸-2β-(피라졸-1-일)메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥사이드의 제법
300mg의 p-니트로벤질 2α-메틸-2β-(피라졸-1-일)메틸페남-3α-카르복실레이트 및 552mg의 70%의 퍼벤조산의 혼합물을 3ml의 메틸렌클로라이드 중에서 40℃로 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용리액 : 클로로포름-아세톤=19 : 1)로 정제하여 276mg의 p-니트로벤질 2α-메틸-2β-(피라졸-1-일)메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥사이드를 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼(CHCl3)V c =o(cm-1)=1802,1760.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δ(ppm)=1.31(3H,s), 3.50~3.53(2H,m), 4.55~4.96(4H,m), 5.31(2H,s), 6.27~6.32(1H,m), 7.35~7.62(4H,m), 8.24(2H,d).
[실시예 13]
p-니트로벤질 2β-(이미다졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥사이드의 제법
1.04g의 p-니트로벤질 2β-(이미다졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트를 28ml의 아세톤 및 5.7ml의 물의 혼합물에 용해시키고, 5.7ml의 아세트산을 가한다. 830mg의 과망간산칼륨을 빙냉하 교반하면서 점차 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물이 무색이 될때까지 반응 혼합물에 30% 수성과산화수소를 가한다. 메틸렌클로라이드로 추출한 후, 메틸렌클로라이드 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거한다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용리액 : 클로로포름-아세톤=5 : 1)하여 640mg의 p-니트로벤질 2β-(이마다졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥사이드를 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼(KBr)V c =o(cm-1)=1808,1770.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δ(ppm)=1.29(3H,s), 3.54~3.58(2H,m), 4.38 및 4.76(각각 1H, AB,J=15Hz), 4.52(1H,s), 4.58~4.74(1H,m), 6.98(1H,s), 7.08(1H,s), 7.47(1H,s), 7.55 및 8.27(각각 1H, 각각 d).
[실시예 14]
소듐 2β-(이미다졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥사이드의 제법
640mg의 p-니트로벤질 2β-(이미다졸-1-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥사이드를 50ml의 에틸아세테이트 및 50ml의 물의 혼합물 중에서 저압 및 실온에서 320mg의 10% 팔라듐 탄소 및 123mg의 탄산수소나트륨을 사용하여 수소화한다. 2시간 후, 팔라듐탄소를 여과제거한다. 수층을 여과액으로부터 분리하여 동결건조시키고, MCI겔 컬럼크로마토그래피에 의해 정제한다. 용출액을 동결 건조시켜 백색 분말상의 목적화합물 580mg을 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼(KBr)V c =o(cm-1)=1785,1638.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δ(ppm)=1.47(3H,s), 3.47(1H,AB-X,J=1.3, 16.7Hz), 3.70(1H,AB-X,J=4,16.7Hz), 4.39(1H,s), 4.75 및 4.95(각각 1H,AB,J=17Hz), 4.89~5.06(1H,m), 6.80~7.40(2H,br), 7.60~8.00(1H,br).
[실시예 15]
p-니트로벤질 2α-메틸-2β-(1,2,4-트리아졸-1-일)메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥사이드의 제법
820mg의 p-니트로벤질 2α-메틸-2β-(1,2,4-트리아졸-1-일)메틸페남-3α-카르복실레이트를 22ml의 아세톤 및 4.5ml의 물의 혼합물에 용해시키고, 4.5ml의 아세트산을 가한다. 645mg의 과망간산칼륨을 빙냉하 교반하면서 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물이 무색이 될때까지, 30% 수성 과산화수소를 가한다. 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출한다. 메틸렌클로라이드층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용리액 : 클로로포름-아세톤=19 : 1)하여 520mg의 p-니트로벤질 2α-메틸-2β-(1,2,4-트리아졸-1-일)메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥사이드를 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼(KBr)V c =o(cm-1)=1800,1720.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δ(ppm)=1.37(3H,s), 3.54~3.58(2H,m), 4.61~4.68(1H,m), 4.72 및 4.85(2H,A,B,J=12Hz), 4.77(1H,s), 7.57(2H,d), 7.96(1H,s), 8.28(2H,d), 8.30(1H,s).
[실시예 16]
소듐 2α-메틸-2β-(1,2,4-트리아졸-1-일)메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥사이드의 제법
274mg의 p-니트로벤질 2α-메틸-2β-(1,2,4-트리아졸-1-일)메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥사이드를 40ml의 에틸아세테이트 및 40ml의 물의 혼합물 중에서 저압 및 실온하에 140mg의 10% 팔라듐 탄소 및 53mg의 탄산수소나트륨을 사용하여 수소화한다. 2시간 후, 팔라듐 탄소를 여과제거한다. 수층을 여과액으로부터 분리하고, 동결건조시킨 후, MCI겔 컬럼크로마토그래피에 의해 정제한다. 용출물을 동결건조시켜 백색 분말상의 목적 화합물 140mg을 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼(KBr)V c =o(cm-1)=1785,1630.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δ(ppm)=1.47(3H,s), 3.51(1H,AB-X,J=1.8,16.7Hz), 3.70(1H,AB-X,J=4.2,16.7Hz), 4.50(1H,s), 5.00 및 5.17(2H,A,BJ=15.4Hz), 4.98~5.16(1H,m), 8.14(1H,s), 8.65(1H,s).
[실시예 17]
p-니트로벤질 2β-(4-메톡시카르보닐-5-메틸-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트의 제법
185mg의 p-니트로벤질 2β-클로로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트, 213mg의 4-메톡시카르보닐-5-메틸-1,2,3-트리아졸 및 50mg의 탄산수소칼륨을 아세토니트릴 및 물의 혼합물(3 : 1) 2ml에 가하고, 혼합물을 40℃에서 3시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 15ml의 에틸아세테이트로 희석하고, 탄산수소나트륨 수용액 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 각각 2번 세척한다. 혼합물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한다. 여과액을 감압하 축합한다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용리액 : 벤젠-에틸아세테이트=19 : 1)로 정제하여 79mg의 p-니트로벤질 2β-(4-메톡시카르보닐-5-메틸 1,2,3-트리아졸-2-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트를 수득한다.
Figure kpo00008
[실시예 18]
p-니트로벤질 2β-(4-메톡시카르보닐-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트의 제법
185mg의 p-니트로벤질 2β-클로로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트, 190mg의 4-메톡시카르보닐-1, 2, 3-트리아졸 및 50mg의 탄산수소칼륨을 아세톤과 물의 혼합물(3 : 1) 5ml에 가하고, 혼합물을 30℃에서 3시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 15ml의 에틸아세테이트로 희석하고, 탄산수소나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 각각 2번 세척한다. 혼합물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한다. 여과액을 감압하 축합시킨다. 수득된 잔유물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용리액 : 벤젠-에틸아세테이트=19 : 1)하여 81mg의 p-니트로벤질2β-(4-메톡시카르보닐-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트를 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼(CHCl3)V c =o(cm-1)=1780,1740.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δ(ppm)=1.28(3H,s), 3.11(1H,AB-X,J=2.16Hz), 3.46(1H,AB-X,J=4.16Hz), 3.93(3H,s), 4.73(2H,s), 5.24(2H,s), 5.36(1H,AB-X,J=2.4Hz), 5.47(1H,s), 7.49(2H,d), 8.09(1H,s), 8.20(2H,d).
[실시예 19]
p-니트로벤질 2β-(4.5-디메톡시카르보닐-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트의 제법
185mg의 p-니트로벤질 2β-클로로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트, 278mg의 4.5-디메톡시카르보닐-1,2,3-트리아졸 및 50mg의 탄산수소칼륨을 아세톤과 물의 혼합물(3 : 1)가하고, 혼합물을 30℃에서 16시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 15ml의 에틸아세테이트로 희석하고, 탄산수소나트륨 수용액 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 각각 2번 세척한다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한다. 여과액을 감압하 축합시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용리액 : 벤젠-에틸아세테이트=19 : 1)로 정제하여 첫번째 용출물로 99mg의 p-니트로벤질2β-(4.5-디메톡시카르보닐-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트를 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼(CHCl3)V c =o(cm-1)=1780,1747.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δ(ppm)=1.33(3H,s), 3.12(1H,AB-X,J=2.16Hz), 3.68(1H,AB-X,J=4.16Hz), 3.93(3H,s), 4.74(2H,s), 5.22(2H,s), 5.15~5.40(1H,m), 5.37(1H,s), 7.46(2H,d), 8.14(2H,d).
[실시예 20]
p-니트로벤질 2β-(4-p-니트로벤질옥시카르보닐-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트의 제법
실시예 18의 일반적 방법에 따라 적당한 출발물질을 사용하여 첫번째 용출물로 130mg의 p-니트로벤질 2β-(4-p-니트로벤질옥시카르보닐-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실 레이트를 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼(CHCl3)V c =o(cm-1)=1780,1740.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δ(ppm)=1.32(3H,s), 3.12(1H,AB-X,J=2.16Hz), 3.66(1H,AB-X, J=4.16Hz), 4.65(2H,s), 5.22(2H,s), 5.15~5.50(2H,m), 5.45(2H,s), 7.30~8.30(9H,m).
[실시예 21]
실시예 18과 같은 방법에 따라 하기 화합물을 제조한다.
1) p-니트로벤질 2β-(4-p-메틸벤질옥시카르보닐-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트
2) p-니트로벤질 2β-(4-p-클로로벤질옥시카르보닐-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트
3) p-니트로벤질 2β-(4-p-벤질옥시카르보닐-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트
[실시예 22]
p-니트로벤질 2β-(4-페닐-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트의 제법
실시예 17의 일반적 방법에 따라 적당한 출발물질을 사용하여 75mg의 2β-(4-페닐-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실 레이트를 제조한다.
적외선 흡수 스펙트럼(CHCl3)V c =o(cm-1)=1780,1750,(sh)
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δ(ppm)=1.30(3H,s), 3.14(1H,AB-X,J=2.16Hz), 3.65(1H,AB-X, J=4.16Hz), 4.65(2H,s), 5.15(2H,s), 5.34(1H,AB-X,J=2,4Hz), 5.65(1H,s), 7.15~7.90(7H,m), 7.91(1H,s), 8.13(2H,d).
[실시예 23]
p-니트로벤질2β-(4-포르밀-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트의 제법
실시예 17의 일반적 방법에 따라 적당한 출발물질을 사용하여 76mg의 p-니트로벤질 2β-(4-포르밀-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실 레이트를 제조한다.
적외선 흡수 스펙트럼(CHCl3)V c =o(cm-1)=1780,1750,1700.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δ(ppm)=1.30(3H,s), 3.12(1H,AB-X,J=2.16Hz), 3.76(1H,AB-X, J=4.16Hz), 4.72(2H,s), 5.22(2H,s), 5.33(1H,AB-X,J=2,4Hz), 5.45(1H,s), 7.43(2H,d), 8.03(1H,s), 8.15(2H,d), 10.00(1H,s).
[실시예 24]
p-니트로벤질 2β-(4.5-디메톡시카르보닐-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트1,1-디옥사이드의 제법
167mg의 p-니트로벤질 2β-(4,5-디메톡시카르보닐-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트를 3ml의 아세트산에 용해시키고, 1ml의 물을 가한다. 빙냉하에 교반하면서 136mg의 과망간산칼륨을 가한다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 교반 및 빙냉하면서 혼합물이 무색이 될때까지 30% 수성 과산화수소를 더 가한다. 물을 가한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄층을 중탄산나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류제거하여 168mg의 p-니트로벤질 2β-(4.5-디메톡시카르보닐-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트1,1-디옥사이드를 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼(Neat)V c =o(cm-1)=1800,1760,1740.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δ(ppm)=1.40(3H,s), 3.57(2H,d,J=3Hz), 3.98(6H,s), 4.67(1H,t,J=3Hz), 5.05(3H,s), 5.22(2H,s), 7.48(2H,d), 8.21(2H,d).
[실시예 25]
p-니트로벤질 2β-(4-p-니트로벤질옥시카르보닐-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 1-옥사이드의 제법
41mg의 p-니트로벤질 2β-(4-p-니트로벤질옥시카르보닐-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트, 16μl의 수성 과산화수소 및 10mg의 포름산을 0.4ml의 메틸렌클로라이드 중에서 실온으로 2.5시간동안 교반한다. 혼합물을 물로 세척하고, 황잔마그네슘으로 건조시킨다. 메틸렌클로라이드를 감압하 증류제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용리액 : 벤젠-에틸아세테이트=19 : 1)하여 40mg의 p-니트로벤질 2β-(4-p-니트로벤질옥시카르보닐-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 1-옥사이드를 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼(CHCl3)V c =o(cm-1)=1782,1740.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δ(ppm)=0.86(3H,s), 3.42~3.46(2H,m), 4.67(1H,s), 4.82~4.97(1H,m), 5.12 및 5.32(각각 1H,AB,J=14,7Hz), 5.37(1H,d,J=2.6Hz), 5.50(2H,s), 7.63(4H,d,J=9Hz), 8.16(1H,s), 8.26(2H,d,J=9Hz), 8.28(2H,d,J=9Hz).
하기에 본 발명의 항균 조성물의 제제예를 설명한다.
[제제예 1]
암파실린 200mg
소듐 2α-메틸-2β-(1,2,3-트리아졸-2-일)메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥사이드 200mg
락토오즈 100mg
결정성 셀룰로오즈 57mg
마그네슘 스테아레이트 3mg
총 560mg
(1캡슐의 량)
상기의 성분을 상기에 설명된 비율로 조제하여 캡슐을 제조한다.
[제제예 2]
아목시실린 100mg
소듐 2α-메틸-2β-(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥사이드 70mg
락토오즈 330mg
옥수수 전분 490mg
히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 10mg
총 1000mg
(1회 투여량)
상기의 성분을 상기에 설명된 비율로 조제하여 캡슐을 제조한다.
[제제예 3]
피브메실리남 70mg
소듐 2α-메틸-2β-(1,2,4-트리아졸-1-일)메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥사이드 70mg
락토오즈 33mg
결정성 셀룰로오즈 15mg
마그네슘 스테아레이트 3mg
활석 4mg
옥수수 전분 15mg
히드록시프로필 메틸 셀룰로오즈 10mg
총 220mg
(1정제의 량)
상기의 성분을 상기에 설명된 비율로 조제하여 정제를 제조한다.
[제제예 4]
소듐 2α-메틸-2β-(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥사이드 120mg
히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 3mg
옥수수 전분 25mg
마그네슘 스테아레이트 2mg
총 150mg
(1정제의 량)
상기의 성분을 상기에 설명된 비율로 조제하여 정제를 제조한다.
다음은 상기 실시예에서 수득된 화합물의 항균활성을 나타낸다.
항균활성시험
본 발명의 화합물 5μg/ml의 존재하에 각종 박테리아에 대한 피페라실린의 최소 억제 농도(MIC)를 일본국 화학요법 위원회의 MIC 분석방법(Chemotherapy29(1), P76~79, 1981)에 의해 측정한다.
또한 본 발명의 각종 화합물 및 피페라실린을 단독 사용할때의 MIC값도 측정한다. 각 시험 균주를 무엘러 힌톤 배지(Difco)에 성장시키고, 106CFU/ml 농도로 희석시킨 후 접종에 사용한다. 각종 농도로 피페라실린 및 본 발명의 화합물을 함유한 분석배지(무엘러 힌톤 배지)를 시험 균주로 접종시키고, 37℃에서 20시간동안 배양한다. 5이하의 군락이 관찰되는 최소농도를 결정한다. 결과는 표 1에 나타낸다. 나타나 있지는 않지만, 단독 사용시 본 발명에 따른 시험 화합물의 MIC 값은 25μg/ml 이상이다. 상기의 분석에 사용된 모든 시험 균주는 β-락타마제 생산 균주이다.
[표 1]
Figure kpo00009

Claims (15)

  1. 하기 일반식(I)의 2β-치환-메틸페니실란산 화합물, 또는 약학적으로 수용가능한 그의 염 또는 생체내에서 가수분해될 수 있는 그의 에스테르.
    Figure kpo00010
    (상기 식중, n는 0.1 또는 2이고;
    Figure kpo00011
    는 이미다졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,2,4-트리아졸린, 벤조트리아졸릴 또는 벤즈이미다졸릴이고, 이들 각각은 C1~C6알킬, C2~C7알콕시카르보닐, 페닐, 포르밀, 및 벤젠고리에 C1~C6알킬, 니트로 및 할로겐원자로 이루어진 군에서 선택된 1~3치환제를 임의로 가질 수 있는 벤질옥시카르보닐로 이루어진 군에서 선택된 1~3치환체로 임의로 치환될 수 있다.)
  2. 제1항에 있어서, n이 2인 화합물, 또는 그의 염 또는 에스테르.
  3. 제1항에 있어서, 염이 일반식(I)의 화합물의 알칼리금속염, 알칼리토금속염, 암모늄염, 시클로헥실아민염, 트리메틸아민염, 디에탄올아민염, 아르기닌염 또는 리신염인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 에스테르가 일반식(I)의 화합물의 3-위치의 카르복실기를 저급알킬, 저급알콕시메틸, 저급알킬카르보닐옥시-저급알킬, (C5~7시클로알킬)카르보닐옥시-저급알킬, 벤질카르보닐옥시-저급알킬, 벤조일옥시-저급알킬, 3-프탈리딜, 크로토노락톤-4-일, γ-부티로락톤-4-일, 1~3할로겐원자로 치환된 할로겐화 저급알킬, 벤젠고리에 저급알킬 또는 니트로를 임으로 갖는 1 또는 2페닐기로 치환된 메틸기, 테트라히드로피라닐, 디메틸아미노에틸, 디메틸클로로실릴, 트리클로로실릴 및 (5-치환 또는 비치환-2-옥소-1,3-디옥소덴-4-일)메틸의 군에서 선택된 보호기로 보호시킴으로써 형성된 화합물인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 기
    Figure kpo00012
    가 1,2,3-트리아졸-2-일인 화합물 또는 약학적으로 수용 가능한 그의 염 또는 생체내에서 가수분해 될 수 있는 그의 에스테르.
  6. 제1항에 있어서, 기
    Figure kpo00013
    가 이미다졸-1-일인 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 그의 염 또는 생체 내에서 가수분해될 수 있는 그의 에세테르.
  7. (a) β-락탐 항생물질, (b) 하기 일반식(I)의 페니실란산 유도체, 또는 약학적으로 수용 가능한 그의 염 또는 생체내에서 가수분해될 수 있는 그의 에스테르를 함유한 포유동물의 박테리아 감염증 치료용 약학 조성물.
    Figure kpo00014
    (상기 식중, n는 0.1 또는 2이고;
    Figure kpo00015
    는 이미다졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,2,4-트리아졸린, 벤조트리아졸릴 또는 벤즈이미다졸릴이고, 이들 각각은 C1~C6알킬, C2~C7알콕시카르보닐, 페닐, 포르밀, 및 벤젠고리에 C1~C6알킬, 니트로 및 할로겐원자로 이루어진 군에서 선택된 1~3치환제를 임의로 가질 수 있는 벤질옥시카르보닐로 이루어진 군에서 선택된 1~3치환체로 임의로 치환될 수 있다.)
  8. 제7항에 있어서, n이 2인 약학 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 약학적으로 수용가능한 염이 일반식(I)의 화합물의 알칼리금속염, 알칼리토금속염, 암모늄염, 시클로헥실아민염, 트리메틸아민염, 디에탄올아민염, 아르기닌염 또는 리신염이 약학 조성물.
  10. 제7항에 있어서, 에스테르가 일반식(I)의 화합물의 3-위치의 카르복실기를 저급알킬, 저급알콕시메틸, 저급알킬카르보닐옥시-저급알킬, (C5~7시클로알킬)카르보닐옥시-저급알킬, 벤질카르보닐옥시-저급알킬, 벤조일옥시-저급알킬, 3-프탈리딜, 크로토노락톤-4-일, γ-부티로락톤-4-일, 1~3할로겐원자로 치환된 할로겐화 저급알킬, 벤젠고리에 저급알킬 또는 니트로를 임으로 갖는 1 또는 2페닐기로 치환된 메틸기, 테트라히드로피라닐, 디메틸아미노에틸, 디메틸클로로실릴, 트리클로로실릴 및 (5-치환 또는 비치환-2-옥소-1,3-디옥소덴-4-일)메틸의 군에서 선택된 보호기로 보호시킴으로써 형성된 화합물인 약학 조성물.
  11. 제7항에 있어서, 기
    Figure kpo00016
    가 1,2,3-트리아졸-2-일인 약학 조성물.
  12. 제7항에 있어서, 기
    Figure kpo00017
    가 이미다졸-1-일기인 약학 조성물.
  13. 제7항에 있어서, (a)/(b)중량비가 약 0.1~10인 약학 조성물.
  14. 제7항에 있어서, (a)/(b)중량비가 약 0.2~5인 약학 조성물.
  15. 유효량의 제1항의 화합물 및 그의 염 및 또는 에스테르 중 적어도 일종의 화합물을 약학적으로 수용 가능한 담체 또는 부형제와 함께 함유하는 β-락타마제 억제용 약학 조성물.
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2602685B2 (ja) * 1988-03-01 1997-04-23 大鵬薬品工業株式会社 ２α−メチル−２β―（１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルペナム−３α−カルボン酸誘導体の製造法
JP2648750B2 (ja) * 1988-03-02 1997-09-03 大塚化学株式会社 β−ラクタム誘導体の製造方法
AU627895B2 (en) * 1989-06-22 1992-09-03 Toyama Chemical Co. Ltd. Novel penam derivatives and salts thereof, processes for producing the same and antibacterial agent comprising the same
JP2973126B2 (ja) * 1989-06-22 1999-11-08 富山化学工業株式会社 新規なペナム誘導体およびその塩
TW383308B (en) * 1993-08-24 2000-03-01 Hoffmann La Roche 2-beta-alkenyl penam sulfones as beta-lactamase inhibitors
JP3743822B2 (ja) * 2000-08-11 2006-02-08 大塚化学ホールディングス株式会社 ペニシリン結晶及びその製造法
JP3743823B2 (ja) * 2000-08-11 2006-02-08 大塚化学ホールディングス株式会社 ペニシリン結晶及びその製造法
KR100431052B1 (ko) * 2001-10-08 2004-05-12 주식회사 네오텍리서치 표면 굴곡에 의하여 형성된 다중 영역 효과를 가지는 액정표시 장치
US20040132708A1 (en) * 2002-05-01 2004-07-08 Wyeth Process for preparing 6-alkylidene penem derivatives
AR039475A1 (es) * 2002-05-01 2005-02-23 Wyeth Corp 6-alquiliden-penems triciclicos como inhibidores de beta-lactamasa
AR039476A1 (es) * 2002-05-01 2005-02-23 Wyeth Corp Proceso para preparar derivados de 6-alquiliden penem
AR039774A1 (es) * 2002-05-01 2005-03-02 Wyeth Corp 6-alquiliden-penems biciclicos como inhibidores de beta-lactamasas
TW200519119A (en) * 2003-10-10 2005-06-16 Otsuka Chemical Co Ltd PENAM crystal and process for producing the same
JP4716708B2 (ja) * 2004-10-28 2011-07-06 大塚化学株式会社 ペナム化合物の製造方法
US20060173177A1 (en) * 2005-01-28 2006-08-03 Gego Csaba L Process for preparation of penam derivatives
CA2615886A1 (en) * 2005-07-27 2007-02-08 Wyeth Bicyclic 6-alkylidene-penem beta-lactamase inhibitors and beta-lactam antibiotic combination: a broad spectrum antibiotic
AU2006285308A1 (en) * 2005-07-27 2007-03-08 Wyeth Tricyclic 6-alkylidene-penem beta-lactamase inhibitors and beta-lactam antibiotic combination: a broad spectrum antibiotic
GT200600380A (es) * 2005-08-24 2007-03-29 Proceso para la preparacion de inhibidores de beta-lactamasa
ES2373461T3 (es) * 2005-12-07 2012-02-03 Basilea Pharmaceutica Ag Antibióticos útiles de monobactama.
AU2012233003B2 (en) * 2005-12-07 2014-12-18 Basilea Pharmaceutica Ag Useful combinations of monobactam antibiotics with beta-lactamase inhibitors
EA030662B1 (ru) 2010-11-25 2018-09-28 Аллекра Терапойтикс Гмбх β-ЛАКТАМОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ β-ЛАКТАМАЗЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
KR20180061747A (ko) * 2016-11-30 2018-06-08 주식회사 풍기인견편직 강도 및 냉감성이 우수한 편직물의 제조방법

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58225091A (ja) * 1982-06-21 1983-12-27 Taiho Yakuhin Kogyo Kk ペニシリン誘導体及びその製造法
AU541028B2 (en) * 1982-06-21 1984-12-13 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 6-unsubstituted penicillin derivatives
PH21930A (en) * 1982-11-16 1988-04-08 Ciba Geigy Ag 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds,pharmaceutical composition containing same and method of use thereof
US4562073A (en) * 1982-12-24 1985-12-31 Taiho Pharmaceutical Company Limited Penicillin derivatives
EP0125207A1 (de) * 1983-05-06 1984-11-14 Ciba-Geigy Ag 2-Tetrazolylpropyl-2-penem-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren
CA1239392A (en) * 1983-10-13 1988-07-19 Shigeru Yamabe Penicillin derivatives and process for preparing the same
GB2157286B (en) * 1984-04-12 1987-12-31 Leo Pharm Prod Ltd B-lactam antibiotic potentiators
EP0201459A1 (de) * 1985-05-06 1986-11-12 Ciba-Geigy Ag Acylaminomethylpenemverbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US4861768A (en) * 1986-02-27 1989-08-29 Taiho Pharmaceutical Company, Limited 2 β-substituted thiomethylpenicillin derivatives and their preparation and use
JP2603082B2 (ja) * 1987-09-07 1997-04-23 大塚化学株式会社 ペニシラン酸誘導体の製造法

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