FI89050C - Foerfarande foer framstaellning av 2 -substituerade metylpenicillinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 2 -substituerade metylpenicillinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI89050C FI89050C FI875315A FI875315A FI89050C FI 89050 C FI89050 C FI 89050C FI 875315 A FI875315 A FI 875315A FI 875315 A FI875315 A FI 875315A FI 89050 C FI89050 C FI 89050C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- methyl
- formula
- substituted
- carboxylate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
1 89050
Menetelmä 2S-substituoituneiden metyylipenisilliinijohdannaisten valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö kohdistuu uuteen menetelmään 2S-substitu-oituneiden metyylipenisilliinijohdannaisten valmistamiseksi ja erityisemmin sellaiseen menetelmään mainittujen johdannaisten valmistamiseksi, joka menetelmä kykenee liittämään erilaisia heterosyklisiä ryhmiä 2B-metyyliryhmään.
Keksinnön kohteena on menetelmä 2S-substituoituneiden metyyli-penisilliinijohdannaisten valmistamiseksi, jotka johdannaiset voidaan esittää kaavalla (I) R2 '^ch3 (I)
I N A
o £ x:o2r jossa R on vety tai penisilliinin karboksyyliryhmää suojaava ryhmä, Rx on vety tai halogeeni, R2 on vety, halogeeni tai ryhmä -NHR3 (jossa R3 on vety tai asyyli) , ja -N^) on rengasrakentees-saan 1-4 typpiatomia käsittävä 5-jäseninen monosyklinen hetero-syklinen ryhmä tai bisyklinen heterosyklinen ryhmä, jossa 5-jäseninen heterosyklinen, rengasrakenteessaan 2 tai 3 typpiatomia käsittävä ryhmä on sulautunut yhteen bentseenirenkaan kanssa, tai bisyklinen heterosyklinen ryhmä, jossa 5-jäseninen heterosyklinen, rengasrakenteessaan 1 tai 2 typpiatomia käsittävä ryhmä on sulautunut yhteen 6-jäsenisen heterosyklisen, rengasrakenteessaan 1 tai 2 typpiatomia käsittävän renkaan kanssa, jolloin mainitussa monosyklisessä heterosyklisessä ryhmässä ja mainitussa bisyklisessä heterosyklisessä ryhmässä voi mahdollisesti olla 1-3 substituenttia, jotka ovat alkyyli, alkoksi, hydroksyyli, halogeeni, nitro, amino, alkoksikarbonyyli, formyyli, bentsyyli-oksikarbonyyli, aryyli tai aralkyyli, jonka bentsyylioksikarbo-nyylin bentseenirenkaassa mahdollisesti on 1-3 substituenttia, jotka ovat C^-Cg-alkyyli, nitro tai halogeeniatomi, ja jonka aryylin bentseenirenkaassa mahdollisesti on 1-3 Cx-C6-alkyyli-substituenttia.
2 89050 US-patenttijulkaisuissa 4 529 592, 4 562 073 ja 4 668 514 kuvataan sellaiset substituoituneet yhdisteet, joissa typpeä sisältävä heterosyklinen ryhmä on kiinnittynyt penisilliinijohdannaisen 2S-metyyliryhmään. Näissä patenttijulkaisuissa kuvataan kuitenkin ainoastaan ne yhdisteet, joissa on vain substituoitunut tai substituoitumaton 1,2,3-triatsol-l-yyliryhmä tällaisena typpeä sisältävänä heterosyklisenä ryhmänä. Tällaiset substituoituneet yhdisteet valmistetaan seuraavilla, näissä patenttijulkaisuissa kuvatuilla menetelmillä.
Mainituissa julkaisuissa on kuvattu menetelmät 2S-substituoitu-neiden metyylipenisilliinijohdannaisten valmistamiseksi, joissa menetelmissä kaavan (IV) \/ ^c2hn3 Ν'ΌΗ3 (IV) / N-S'' ö W '"CC^R" jossa R" on penisilliinin karboksyyliryhmää suojaava ryhmä, mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (IV) mukaisessa yhdisteessä läsnä olevan atsidoryhmän kanssa reagoivan asetyleeni-johdannaisen tai vinyylijohdannaisen kanssa, jolloin muodostuu substituoitunut tai substituoimaton 1,2,3-triatsol-l-yyliryhmä.
Kuvatut menetelmät kykenevät kuitenkin liittämään vain tietyn kaltaisia heterosyklisiä ryhmiä eli yksinomaan substituoituneita tai substituoimattomia 1,2,3-triatsol-l-yyliryhmiä, ja niiden avulla penisilliinijohdannaisen 2S-metyyliryhmään ei voida liittää muuntyyppisiä heterosyklisiä ryhmiä.
EP-hakemusjulkaisusta 0 110 826 (vastaa FI-patenttijulkaisua 76348) tunnetaan menetelmä 6-hydroksialempialkyyli-2-atsahete-roaryy1ialempialkyyli-2 -peneemiyhdisteiden valmistamiseksi saattamalla vastaava peneemiyhdiste, jonka 2-asemassa on reaktiivinen eetteröity hydroksialempialkyyliryhmä, reagoimaan typpeä sisältävän heteroaromaattisen yhdisteen kanssa. Tässä jul- 3 89050 kaisussa rengassysteemi ei ole penaami kuten esillä olevassa keksinnössä vaan peneemi, jossa on vain yksi substituentti 2-asemassa, ja lisäksi poistuva ryhmä ei ole kloori tai bromi kuten esillä olevassa keksinnössä, kuten jäljempänä esitetystä ilmenee, vaan reaktiivinen eetteröity hydroksiryhmä.
Keksinnön tavoitteena on saada aikaan sellainen menetelmä, jonka avulla penaamiyhdisteiden 2S-metyyliryhmään voidaan liittää monia erilaisia heterosyklisiä ryhmiä.
Keksinnön edellä mainittu tavoite ja sen muut piirteet ovat ilmeisiä seuraavan kuvauksen perusteella.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan (I) mukaisten 2iä-sub-stituoituneiden metyylipenisilliinijohdannaisten valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava (II) R2 \ ^—x
Ri “1-\ {II) 'CH3 K co2r jossa X on kloori tai bromi, ja R, Rx ja R2 ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia, saatetaan reagoimaan heterosyklisen yhdisteen kanssa, jolla on kaava H-N^y) (III) jossa -N^y) on edellä esitetyn määritelmän mukainen.
Alalla aikaisemmin kohdattujen vaikeuksien välttämiseksi tämän keksinnön puitteissa tehtiin runsaasti tutkimustyötä, jolloin todettiin, että lukuisia erilaisia kaavan (I) mukaisia 2J5-substituoituneita metyylipenisilliinijohdannaisia, jotka voivat käsittää monia erilaisia heterosyklisiä ryhmiä 2S-metyyliryhmässään, voidaan valmistaa yksinkertaisesti siten, että kaavan (III) mukainen heterosyklinen yhdiste saatetaan reagoimaan suoraan kaavan (II) esittämän 2S-halogeeni- substituoituneen metyylipenisilliinijohdannaisen kanssa. Tä män keksinnön toteuttaminen perustuu tähän uuteen havaintoon.
4 89050 Tämän keksinnön mukaisesti saatavia, kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää välituotteina antibiootteja valmistettaessa ja samoin välituotteina β-laktamaasin inhibiitto-reita valmistettaessa.
Kaikkialla tässä kuvauksessa ja patenttivaatimuksissa kaavan esittämiin, typpeä sisältäviin heterosyklisiin ren kaisiin kuuluvat rengasrakenteessaan 1-4 typpiatomia käsittävät 5-jäseniset monosykliset heterosykliset ryhmät, kuten pyrrolyyli, imidatsolyyli, pyratsolyyli, tetratsolyyli, 1,2,3-triatsolyyli, 1,2,4-triatsolyyli ja muut vastaavat; sekä bisykliset heterosykliset ryhmät, joissa rengasrakenteessaan 2 tai 3 typpiatomia käsittävä 5-jäseninen heterosyk-linen ryhmä on sulautunut yhteen bentseenirenkaan kanssa, kuten bentsotriatsolyyli, bentsimidatsolyyli ja muut vastaavat, sekä ne, joissa rengasrakenteessaan l tai 2 typpiatomia käsittävä 5-jäseninen heterosyklinen ryhmä on sulautunut yhteen rengasrakenteessaan 1 tai 2 typpiatomia käsittävän 6-jäsenisen heterosyklisen renkaan kanssa, kuten purinyyli ja muut vastaavat, jne. Nämä monosykliset ja bisykliset heterosykliset rengasmaiset ryhmät voivat valinnaisesti käsittää 1-3, mielellään 1 tai 2, substituenttia, jotka valitaan al-kyyli-, alkoksi-, hydroksyyli-, halogeeni-, nitro-, amino-, alkoksikarbonyyli-, formyyli-, bentsyylioksikarbonyyli-, aryyli- ja aralkyyliryhmien joukosta; mainitun bentsyylioksi-karbonyylin käsittäessä valinnaisesti 1-3 substituenttia, jotka valitaan bentseenirenkaaseen kiinnittyneiden C^-Cg-al-kyyli-, halogeeni- ja nitroryhmien joukosta; ja mainitun aryyliryhmän ollessa valinnaisesti substituoitunut 1-3 bentseenirenkaaseen kiinnittyneellä C^-Cg-alkyyliryhmällä. Hetero-syki is ten ryhmien substituentteinä olevat alkyyliryhmät ovat suora- tai haaraketjuisia Cx-C6-alkyyliryhmiä, joista esimerkkeinä mainittakoon metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, sek.-butyyli, tert.-butyyli, pentyyli, heksyyli ja muut vastaavat. Esimerkkeinä alkoksiryhmistä mainittakoon Ci-Cg-alkoksiryhmät, kuten metoksi, etoksi, propoksi, butoksi ja muut vastaavat. Esimerkkejä halogeeniatomeista ovat kloo- 5 89050 ri, bromi, jodi ja muut vastaavat. Esimerkkeinä alkoksikar-bonyyliryhmistä ovat C2-C7-alkoksikarbonyyliryhmät, kuten me-toksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, propyylioksikarbonyyli, isopropyylioksikarbonyyli, butoksikarbonyyli, sek.-butoksi-karbonyyli, tert.-butoksikarbonyyli, pentyylioksikarbonyyli ja heksyylioksikarbonyyli sekä muut vastaavat. Esimerkkeinä bentsyylioksikarbonyyliryhmistä, joissa voi valinnaisesti olla 1-3 bentseenirenkaaseen kiinnittynyttä substituenttia Ci-Cg-alkyyli-, halogeeni- ja nitroryhmien joukosta, mainittakoon bentsyylioksikarbonyyli, o-nitrobentsyylioksikarbonyyli, p-nitrobentsyy1ioksikarbonyyli, m-nitrobentsyylioksikarbonyy-li, p-klooribentsyylioksikarbonyyli, m-klooribentsyylioksi-karbonyyli, o-fluoribentsyylioksikarbonyyli, p-bromibentsyy-lioksikarbonyyli, o-metyylibentsyylioksikarbonyyli, p-etyyli-bentsyylioksikarbonyyli, m-propyylibentsyylioksikarbonyyli, 4-nitro-2-metyy1ibentsyylioks ikarbonyyli, 2-nitro-4-etyy1i-bentsyylioksikarbonyyli, 2,4-dinitrobentsyylioksikarbonyyli, 2,4,6-trinitrobentsyylioksikarbonyyli, 2,4-dimetyylibentsyy-lioksikarbonyyli, 2,4,6-trietyylibentsyylioksikarbonyyli ja muut vastaavat. Esimerkkeinä aryyliryhmistä, jotka ovat valinnaisesti substituoituneet 1-3 bentseenirenkaaseen liittyneellä, 1-6 hiiliatomia käsittävällä alkyyliryhmällä, mainittakoon fenyyliryhmät, jotka ovat valinnaisesti substituoituneet 1-3 Cj^-Cg-alkyyliryhmällä, kuten fenyyli, tolyyli, ksy-lyyli ja muut vastaavat. Esimerkkeinä aralkyyliryhmistä mainittakoon C1-C6-alkyyliryhmät, jotka ovat substituoituneet 1-3 aryyliryhmällä, erityisesti 1-3 fenyyliryhmällä substituoituneet C^-Cg-alkyyliryhmät, kuten bentsyyli, fenyylietyyli, di-fenyylimetyyli, trityyli ja muut vastaavat, jne.
Esimerkkeinä symbolin R esittämistä, penisilliinin karboksyy-liä suojäävistä ryhmistä mainittakoon tunnetut ryhmät, kuten mikä tahansa niistä ryhmistä, jotka mainitaan tarkastamattomassa japanilaisessa patenttijulkaisussa n:o 49-81380 ja teoksessa "Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology", toimittaja H.E. Flynn (jonka Academic Press julkaisi vuonna 1972). Edullisina esimerkkeinä ryhmästä R mainittakoon substituoituneet tai substituoitumattomat alkyyliryhmät kuten metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, tert.-butyyli ja trikloo-rietyyli; substituoituneet tai substituoimattomat aralkyyli- 6 890S0 ryhmät kuten bentsyyli, difenyylimetyyli, trityyli, p-nitro-bentsyyli ja p-metoksibentsyyli; asyylioksialkyyliryhmät kuten asetoksimetyyli, asetoksietyyli, propionyylioksietyyli, pivaloyylioksimetyyli, pivaloyylioksietyyli, pivaloyylioksi-propyyli, bentsoyylioksimetyyli, bentsoyylioksietyyli, bent-syylikarbonyylioksimetyyli, ja sykloheksyylikarbonyylioksime-tyyli; alkoksialkyyliryhmät, kuten metoksimetyyli, etoksime-tyyli ja bentsyylioksimetyyli; sekä laktoni, kuten 3-ftali-dyyli, krotonilakton-4-yyli ja y-butyrolakton-4-yyli; substi-tuoituneet tai substituoimattomat fenyyliryhmät, kuten fenyy-li, tolyyli, metoksifenyyli, nitrofenyyli ja muut vastaavat; muut ryhmät, kuten (2-oksi-l,3-dioksoden-4-yyli)-metyyli, (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksoden-4-yyli)-metyyli, (5-fenyyli- 2-okso-l,3-dioksoden-4-yyli)-metyyli, tetrahydropropanyyli, dimetyyliaminoetyyli, dimetyylikloorisilyyli, trikloorisilyy-li, tert.-butyylidimetyylisilyyli ja muut vastaavat.
Esimerkkeinä symbolien Rx ja R2 esittämistä halogeeniatomeista mainittakoon kloori, bromi ja muut vastaavat.
Käyttökelpoisia symbolin R3 esittämiä asyyliryhmiä ovat suora- tai haaraketjuiset, sykliset tai asykliset asyyliryhmät, jotka on muodostettu poistamalla hydroksiryhmä orgaanisen karboksyylihapon, joka sisältää valinnaisesti tyydyttymättö-män sidoksen, typpiatomin, happiatomin, rikkiatomin tai muun vastaavan, karboksyyliryhmästä. Esimerkkeinä tällaisista asyyliryhmistä mainittakoon ne asyyliaminoryhmät, jotka toimivat substituentteina erilaisten tavanomaisten penisilliini-johdannaisten 6-asemassa tai erilaisten tavanomaisten kefa-losporiinijohdannaisten 7-asemassa. Erityisemmin, edellä mainittuihin orgaanisiin karboksyylihappoihin kuuluvat 1-6 hiiliatomia käsittävät rasvahapot; aromaattiset ja heterosykli-set karboksyylihapot, joissa aromaattinen jäännös tai hete-rosyklinen jäännös on kiinnittynyt suoraan karboksyyliryhmään; ne, joissa suora- tai haaraketjuinen tai syklinen tyydyttynyt tai tyydyttymätön alifaattinen, ketjurakenteessaan va-
7 8 9 O S O
linnaisesti happi- tai rikkiatomin sisältävä karboksyylihappo on kytkeytyneenä aromaattiseen hiilivetyjäännökseen tai hetero-sykliseen ryhmään siten, että niiden välissä on tai ei ole happi- tai rikkiatomia, kuten aromaattisella hiilivetyjäännöksellä substituoituneet alifaattiset karboksyylihapot, aromaattisella hiilivety-oksi-jäännöksellä subsitutoituneet alifaattiset karboksyylihapot, aromaattisella hiilivetytiojäännöksellä substituoituneet alifaattiset kaboksyylihapot, heterosyklisellä ryhmällä substituoituneet alifaattiset karboksyylihapot, heterosyklisellä oksiryhmällä substituoituneet alifaattiset karboksyylihapot, heterosyklisellä tioryhmällä substituoituneet alifaattiset karboksyylihapot ja muut vastaavat. Esimerkkeinä tällaisista alifaattisista karboksyylihapoista mainittakoon suoraketjuiset ja haaraketjuiset alifaattiset, 1-10 hiiliatomia käsittävät karboksyylihapot tai 6-8 hiiliatomia käsittävät karboksyylihapot, kuten muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, butaanihappo, isobutaanihappo, pentaanihappo, isopentaanihappo, heksaanihappo, sykloheksaani-karboksyylihappo, akryylihappo, krotonihappo, syk-1ohek syy1ie t ikkahappo, sykloheksenyy1ie t ikkahappo, me tok s ie t ikka-happo, etoksietikkahappo, sykloheksyylioksietikkahappo, metyyli-tioetikkahappo ja muut vastaavat. Esimerkkeinä asyyliryhmissä olevista aromaattisista hiilivetyjäännöksistä mainittakoon fe-nyyli, naftyyli ja muut vastaavat. Esimerkkeinä oheisissa asyyliryhmissä olevista heterosyklisistä ryhmistä mainittakoon tyydyttyneet tai tyydyttymättömät monosykliset ja polysykliset, erityisesti bisykliset, rengasrakenteessan vähintään yhden hete-roatomin, mielellään 1-4 heteroatomia, joista mainittakoon happi, rikki tai typpi, käsittävät heterosykliset ryhmät, kuten tiofee-ni, furaani, pyridiini, pyrimidiini, oksatsoli, pyrroli, pyrat-soli, imidatsoli, triatsoli, tiatsoli, isotiatsoli, isoksatsoli, tiadiatsoli, oksadiatsoli, tetratsoli ja muut vastaavat. Edellä mainitun alifaattisen karboksyylihapon käsittämä alifaattinen ryhmä, mainittu aromaattinen hiilivetyjäännös ja mainittu hetero-syklinen ryhmä voivat valinnaisesti sisältää valinnaisessa asemassa vähintään yhden substituentin, erityisesti 1-3 substi-tuenttia, jotka eivät osallistu reaktioon, ja esimerkkeinä näistä substituenteista mainittakoon halogeeniatomit kuten fluori, 8 89050 kloori, bromi, jodi ja muut vastaavat, hydroksyyli-, amino-, nitro-, syano-, sulfonihapporyhmä (-SO^H), karboksyyli-, C^-Cg-alkyyli-, C^-Cg-alkoksi-, C^-Cg-alkoksi-iminoryhmä ja muut vastaavat. Sopivina esimerkkeinä symbolin R3 esittämistä asyyli-ryhmistä ovat 2-tienyyliasetyyli, fenyyliasetyyli, fenoksiase-tyyli, furyyliasetyyli, pyridyyliasetyyli, pyrimidyyliasetyyli, oksatsolyyliasetyyli, oksadiatsolyyliasetyyli, tiatsolyyliase-tyyli, tiadiatsolyyliasetyyli, triatsolyyliasetyyli, tetratso-lyyliasetyyli, 2-amino-tiatsol-4-yyliasetyyli, a-syn-metoksi-imino-a-(2-amino-tiatsol-4-yyli)asetyyli, (-)-a-(4-etyyli- 2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksamidi)-a-4-hydroksifenyyli7-ase-tyyli, /Tz)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2- ^-karboksipropyyliok-si-iminojTasetyyli, formyyli, asetyyli, propionyyli, tetratsol-yylitioasetyyli, 4-pyridyylitioasetyyli, 4-pyridyylioksiasetyy-li, bentsoyyli, p-nitrobentsoyyli, 4-isoksatsolyylikarbonyyli, jne.
Keksinnön mukainen menetelmä toteutetaan tavallisesti seuraaval-la tavalla:
Kaavan (IIJ_ mukainen penaamijohdannainen saatetaan reagoimaan kaavan H-KM^ (III) mukaisen yhdisteen kanssa emäksen läsnäollessa tai sen puuttuessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste. Reaktio toteutetaan sopivassa liuottimessa siten, että kaavan (III) mukainen heterosyklinen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (II) mukaisen tunnetun penaamijohdannaisen kanssa (US-patenttijulkaisu 4 496 484) siten, että kaavan (III) mukaista heterosyklistä yhdistettä käytetään noin 1-50 moolia, mielellään noin 10-30 moolia, kaavan (II) mukaisen penaamijohdannaisen yhtä moolia kohden, tai vaihtoehtoisesti siten, että kaavan (III) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (II) mukaisen johdannaisen kanssa emäksen tai metallisuolan läsnäollessa liuottimessa, jolloin emästä tai metallisuolaa käytetään noin 0,5-2 moolia kaavan (II) mukaisen johdannaisen yhtä moolia kohden, ja jolloin kaavan (III) mukaista yhdistettä käytetään noin 1-10 moolia kaavan (II) mukaisen johdannaisen yhtä moolia kohden. Esimerkkeinä emäksestä tai metallisuolasta mainittakoon alkali-metallien karbonaatit kuten natriumvetykarbonaatti, kaliumvety- 9 89050 karbonaatti ja kesiumkarbonaatti, maa-alkalimetallien karbonaatit kuten bariumkarbonaatti ja kalsiumkarbonaatti, kupariryhmään kuuluvien metallien karbonaatit kuten hopeakarbonaatti ja kuparikarbonaatti, kupariryhmään kuuluvien metallien oksidit kuten kuparioksidi ja hopeaoksidi, maa-alkalimetallien oksidit kuten magnesiumoksidi, kalsiumoksidi ja bariumoksidi, sinkkiryhmään kuuluvien metallien oksidit kuten sinkkioksidi ja elohopeaoksi-di, alumiiniryhmään kuuluvien metallien oksidit kuten alumiini-oksidi ja talliumoksidi, hiiliryhmään kuuluvien metallien oksidit kuten tinaoksidi ja sinkkioksidi, rautaryhmään kuuluvien metallien oksidit kuten rautaoksidi, kobolttioksidi ja nikkeli-oksidi, kupariryhmään kuuluvien metallien hydroksidit kuten ku-parihydroksidi ja hopeahydroksidi, orgaaniset amiinit kuten py-ridiini, trietyyliamiini ja di-isopropyylietyyliamiini, ja anioninvaihtohartsi.
Käytettävälle liuottimelle ei aseteta erityisiä rajoituksia, kunhan vain se ei vaikuta haitallisesti reaktioon, ja näistä liuottimista esimerkkeinä voidaan mainita asetonitriili, asetoni, metyylietyyliketoni, dimetyyliformamidi, nitrometaani, tetrahydrofuraani, dioksaani, metanoli, etanoli, metoksietanoli, dikloorimetaani ja muut vastaavat. Näitä orgaanisia liuottimia voidaan käyttää yksinään tai vähintään kahta niistä voidaan käyttää seoksena. Orgaanista liuotinta voidaan myös käyttää veteen sekoitettuna. Reaktio toteutetaan tavallisesti noin 0-80°C:n lämpötilassa, mielellään noin 20-50°C:ssa. Yleisesti, reaktio on kulunut loppiin 1-20 tunnissa, ja monissa tapauksissa 1-5 tunnissa. Sen jälkeen, kun reaktio on edennyt loppuun, toivottu yhdiste erotetaan ja otetaan talteen perinteisillä menetelmillä. Tarvittaessa kyseessä oleva, kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan puhdistaa uudelleenkiteyttämällä, ohutkerroskromatografisesti, pylväskromatografisesti tai muulla sopivalla tavalla.
Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut, kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa antiobiootteina käyttökelpoisiksi yhdisteiksi vaihtamalla suojaava ryhmä R tavallista menetelmää käyttäen sellaiseksi ryhmäksi, joka kykenee muodostamaan helposti in vivo hydrolysoituvan esterin, tai 10 89OE0 de-esteröimällä tavanomaiseen tapaan suojaava ryhmä R vapaaksi hapoksi tai saattamalla se farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi tavanomaista menetelmää käyttäen.
Lisäksi oheisen keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja, kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan myös käyttää välituotteina β-laktamaasin inhibiittoreita syntetisoitaessa. Esimerkkeinä tällaisista β-laktamaasin inhibiittoreista mainittakoon yhdisteet, joilla on kaava (V) <0)n /—O) R2 ^
Ri--p ----CH3 (V) J—"--7^.
CT S OHjR' ΙΓ jossa n on 1 tai 2 ja Rx, R2 ja -N^y) ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia ja R* on vety tai sillä on sama merkitys kuin ryhmällä R kaavassa (I), erityisesti sellainen kaavan (V) mukainen yhdiste, jossa sekä Rx että R2 ovat vety. Kaavan (V) mukainen β-laktamaasin mukainen inhibiittori voidaan valmistaa kaavan (I) mukaisesta yhdisteestä esimerkiksi hapettamalla yhdiste (I) kaavan (V) mukaiseksi monoksidiyhdisteeksi, jolloin siis kaavassa (V) n on 1, minkä jälkeen saatu yhdiste voidaan muuntaa kaavan (V) mukaiseksi dioksidiyhdisteeksi, jossa n on 2. Tässä hapetusreaktiossa käytetään hyväksi tavallisia hapettimia kuten permangaanihappoa, perjodihappoa, peretikkahappoa, tri-fluoriperetikkahappoa, perbentsoehappoa ja vetyperoksidia. Näitä hapettavia aineita voidaan käyttää valinnaisesti ylimäärin, mutta niitä käytetään kuitenkin mielellään noin 1-5 moolia kaavan (I) mukaisen yhdisteen yhtä moolia kohden. Välituote eli kaavan (V) mukainen monoksidi, jossa n on 1, valmistetaan valitsemalla sopivasti reaktio-olosuhteet sekä hapettava aine ja sen määrä. Reaktio toteutetaan tavallisesti sopivassa liuottimessa.
Esimerkkeinä liuottimesta voidaan mainita mikä tahansa niistä liuottimista, joka ei häiritse hapetusreaktiota, kuten dikloo-rimetaani, kloroformi, hiilitetrakloridi, pyridiini, tetrahydro- il 89050 furaani, dioksaani, asetoni, muurahaishappo, dimetyyliformamidi, etyyliasetaatti ja vesi. Reaktion lämpötilalle ei aseteta erityisiä rajoituksia, mutta se on kuitenkin yleensä noin 0-60°C.
Tällä tavoin saatu kaavan (V) mukainen yhdiste alistetaan de-esteröintireaktioon sellaisena kuin se on läsnä saadussa reak-tioseoksessa, tai sellaisena kuin se eristetään tästä reaktio-seoksesta, jolloin saadaan kaavan (V), jossa R' on vety, mukainen penisillaanihapon johdannainen.
Käyttökelpoisiin de-esteröiviin menetelmiin kuuluvat lukuisat erilaiset perinteiset menetelmät, kuten pelkistäminen, hydrolyy-si ja vastaavat, jotka tekevät mahdolliseksi suojatun karbok-syyliryhmän muuntamisen karboksyyliryhmäksi. Erityisesti siinä tapauksessa, että symbolin R edustama penisilliinin karboksyy-liä suojaava ryhmä on trikloorietyyli, bentsyyli, difenyylime-tyyli, p-nitrobentsyyli tai vastaava, niin de-esteröinti toteutetaan edullisesti pelkistämällä. Kun suojaava ryhmä on p-metok-sibentsyyli, tert.-butyyli, trityyli, difenyylimetyyli, metoksi-metyyli, tetrahydropyranyyli, tert.-butyylidimetyylisilyyli tai muu vastaava, niin reaktio toteutetaan edullisesti happoa käyttämällä .
Tyypillinen pelkistys voidaan toteuttaa käyttämällä seosta, joka koostuu (a) metallista, kuten sinkistä tai sinkkiamalgaamasta ja/tai kromisuolasta kuten kromikloridista tai kromiasetaatista, sekä (b) haposta, kuten muurahaishaposta tai etikkahaposta, tai se voidaan toteuttaa katalyyttisesti. Esimerkkeinä katalyyteistä, joita voidaan käyttää katalyyttiseen pelkistämiseen, mainittakoon platina, platinaoksidi, palladium, palladiumoksidi, pal-ladiumbariumsulfaatti, palladiumkalsiumkarbonaatti, palladium-hiili, nikkelioksidi, Raney-nikkeli ja muut vastaavat. Käytettäville liuottimille ei aseteta mitään erityisiä rajoituksia, kunhan ne eivät vain vaikuta haitallisesti reaktioon. Esimerkkeinä edullista liuottimista mainittakoon alkoholit kuten meta-noli ja etanoli, eetterit kuten tetrahydrofuraani ja dioksaani, esterit, kuten etyyliasetaatti, rasvahapot kuten etikkahappo 12 89050 sekä seokset, jotka koostuvat näistä orgaanisista liuottimista ja vedestä.
Esimerkkeinä niistä hapoista, joita voidaan käyttää karboksyy-liä suojaavan ryhmän muuttamiseen karboksiryhmäksi, mainittakoon alemmat rasvahapot, kuten muurahaishappo ja etikkahappo, trihalogeenietikkahapot, kuten trikloorietikkahappo ja tri-fluorietikkahappo, hydrohalogeenihapot, kuten hydrokloorihappo ja hydrofluorihappo, orgaaniset sulfonihapot, kuten p-tolu-eenisulfonihappo tai näiden happojen seokset. Mikäli reaktiossa, johon liittyy hapon käyttöä, käytetään nestemäistä happoa, niin muuta liuotinta ei erityisesti tarvita. Kuitenkin on mahdollista käyttää liuotinta, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, esimerkiksi dimetyyliformamidia, dikloorimetaania, kloroformia, hiilitetrakloridia, tetrahydrofuraania, dioksaa-nia, asetonia, jne.
Tällä tavoin vapaana happona saadut, kaavan (V) mukaiset penisilliinin johdannaiset voidaan muuntaa toivotuksi, farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi tai esteriksi alalla suolan muodostamiseen ja/tai esteröintiin tavanomaisesti käytettävällä reaktiolla.
Kun tällä tavoin valmistettua, kaavan (V) mukaista monoksidia tai dioksidia käytetään yhdessä tunnetun, lukuisten erilaisten perinteisten β-laktaamiantibioottien joukosta valitun antibiootin kanssa, niin β-laktaamiantibiootin bakteereja tappava aktiivisuus paranee. Kaavan (V) mukaisen yhdisteen ja S-lak-taamiantibiootin välinen painosuhde on 1:0,1-10, mielellään 1:0,2-5.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä yksityiskohtaisemmin.
Ks imerkki 1 P-nitrobentsyyli-2a-metyyli-2S-(1,2,3-triatsol- 2 -yyli)metyy-lipenaami-3a-karboksylaatin ja p-nitrobentsyyli-2a-metyyli-26-(1,2,3-triatsol-1-yyli)metyylipenaami-3a-karboksylaatin vai- mistaminen_________ 741 mg p-nitrobentsyyli-2S-kloorimetyyli-2a-metyylipenaami-3a- 13 89050 karboksylaattia, 276 mg 1,2,3-triatsolia ja 185 mg natriumvety-karbonaattia saatetaan reagoimaan seoksessa, joka koostuu 6 mil-lilitrasta asetonia ja 1,5 millilitrasta vettä, 40°C:n lämpötilassa 12 tunnin ajan lämmittäen ja sekoittaen. Asetoni poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, ja jäännös uutettiin 15 millilitralla metyleenikloridia. Metyleenikloridi poistettiin sitten tislaamalla, ja tuloksena oleva jäännös puhdistetaan pyl-väskromatografisesti silikageeliä käyttäen (eluenttina kloroformi: asetoni 19:1), jolloin ensimmäisenä eluaattina saadaan 186 mg p-nitrobentsyyli-2a-metyyli-28-(1,2,3-triatsol-2-yyli)metyyli-penaami-3a-karboksylaattia.
Sp.: 160-161°C.
Infrapunasäteilyn absorptiospektri (KBr) vc=0 (cm-1) = 1784, 1758
Ydinmagneettisen resonanssin spektri (CDCl^) δ(ppm) = 1,25 (3H, s), 3,19 ja 3,64 (kukin 1H, AB-X), 4,69 (2H, s), 5,25 (2H, AB), 5,34-5,41 (1H, m), 5,58 (1H, s), 7,67 (2H, s), 7,51 ja 8,23 (kukin 2H, kukin d)
Toisena eluaattina saadaan 186 mg p-nitrobentsyyli-2a-metyyli-2β-(1,2,3-triatsol-l-yyli)metyylipenaami-3a-karboksylaattia.
Sp.: 111-112°C.
Infrapunasäteilyn absorptiospektri (KBr) vc=0 (cm-1) = 1776, 1745
Ydinmagneettisen resonanssin spektri (CDCl^) δ(ppm) = 1,4, (3H, s), 3,21 ja 3,70 (kukin 1H, AB-X), 4,61 (2H, s), 4,88 (1H, s), 5,26 (2H, s), 5,39-5,46 (1H, m), 7,75 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,51 ja 8,24 (kukin 2H, kukin d)
Esimerkki 2 P-nitrobentsyyli-2a-metyyli-2 β-(1,2,3-triatsol-l-yyli)metyyli- penaami-3a-karboksylaatin valmistaminen_ 400 mg p-nitrObentsyyli-28-kloorimetyyli-2a-metyylipenaami-3a-karboksylaattia, 1,117 g 1,2,3-triatsolia ja 297 mg hopeakarbo-naattia kuumennettiin 40°C:n lämpötilassa 3 tunnin ajan sekoittaen seoksessa, joka koostui 2,1 millilitrasta asetonia ja 0,7 millilitrasta vettä. Jäähtymisen jälkeen liukenematon materiaali 14 89050 poistettiin suodattamalla ja suodos uutettiin 15 millilitralla metyleenikloridia. Metyleenikloridi poistettiin tislaamalla ja jäännös käsiteltiin pylväskromatografisesti silikageeliä käyttäen (eluenttina kloroformi:asetoni 19:1), jolloin saatiin 339 mg p-nitrobentsyyli-2a-metyyli-2B-(1,2,3-triatsol-l-yyli)-metyyli-penaami-3a-karboksylaattia. Tällä tavoin saatu yhdiste oli samanlainen kuin esimerkissä 1 toisena eluaattina saatu yhdiste sulamispisteen, infrapunasäteilyn absorptiospektrin (KBr) ja ydin-magneettisen resonanssin spektrin (CDCl·^) suhteen.
Esimerkki 3 P-nitrobentsyyli-2a-metyyli-2f3- (1,2,3-triatsol-2-yyli)metyyli-penaami-3a-karboksylaatin ja p-nitrobentsyyli-2a-metyyli-2β-(1,2,3-triatsol-l-yyli)metyylipenaami-3a-karboksylaatin valmistaminen_ 185 mg p-nitrobentsyyli-2B-kloorimetyyli-2a-metyylipenaami-3a-karboksylaattia ja 689 mg 1,2,3-triatsolia sekoitettiin kuumentaen 30°C:n lämpötilassa 6 tunnin ajan seoksessa, joka koostui 3,75 millilitrasta asetonitriiliä ja 1,25 millilitrasta vettä. Asetonitriili poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös uutettiin 15 millilitralla metyleenikloridia. Metyleenikloridi poistettiin tislaamalla ja jäännös käsiteltiin pylväskromatograf isesti silikageeliä käyttäen (eluenttina kloroformi: asetoni 19:1), jolloin ensimmäisenä eluaattina saatiin 37 mg p-nitrobentsyyli-2a-metyyli-2 6-(1,2,3-triatsol-2-yyli)metyyli-penaami-3a-karboksylaattia. Toisena eluaattina saatiin 140 mg p-nitrobentsyyli-2a-metyyli-26-(1,2,3-triatsol-l-yyli)metyyli-penaami-3a-karboksylaattia.
Kumpikin tällä tavalla saatu yhdiste oli samanlainen kuin esimerkissä 1 vastaavasti ensimmäisenä ja toisena eluaattina saatu yhdiste sulamispisteen, infrapunasäteilyn absorptiospektrin (KBr) ja ydinmagneettisen resonanssin spektrin (CDCl^) suhteen.
Esimerkki 4 P-nitrobentsyyli-2a-metyyli-23-(1,2,3-triatsol-l-yyli)-metyyli-penaami-3ot-karboksylaatin valmistaminen_ is 89050 400 mg p-nitrobentsyyli-28-kloorimetyyli-2a-metyylipenaami-3a-karboksylaattia, 1,117 g 1,2,3-triatsolia ja 1 ml anioninvaihto-hartsia (yhtiön Mitsubishi Chemical Corporation, Japani, tavaramerkki "Diaion WA 30") kuumennettiin 40°C:n lämpötilassa 3 tunnin ajan sekoittaen seoksessa, joka koostui 2,1 millilitrasta asetonia ja 0,7 millilitrasta vettä. Jäähdyttämisen jälkeen hartsi poistettiin suodattamalla ja suodos uutettiin 15 milli-litralla metyleenikloridia. Metyleenikloridi poistettiin suodattamalla ja jäännös käsiteltiin pylväskromatografisesti silika-geeliä käyttäen (eluenttina kloroformi:asetoni 19:1), jolloin saatiin 326 mg p-nitrobentsyyli-2a-metyyli-28-(1,2,3-triatsol-l-yyli)metyylipenaami-3a-karboksylaattia. Tällä tavalla saatu yhdiste oli samanlainen kuin esimerkin 1 toisena eluaattina saatu yhdiste sulamispsiteen, infrapunasäteilyn absorptiospektrin (KBr) ja ydinmagneettisen resonanssin spektrin (CDCl-j) suhteen.
Esimerkki 5 P-nitrobentsyyli-2a-metyyli-28-(tetratsol-l-yyli)metyylipenaami-3a-karboksylaatin ja p-nitrobentsyyli-2a-metyyli-23-(tetratsol- 2-yyli)metyylipenaami-3a-karboksylaatin valmistaminen_
Seosta, joka sisältää 185 mg p-nitrobentsyyli-2β-kloorimetyyli-2a-metyylipenaami-3a-karboksylaattia, 50 mg kaliumvetykarbonaat-tia ja 105 mg tetratsolia, sekoitettiin 30°C:n lämpötilassa 12 tunnin ajan seoksessa, joka koostui 3,75 millilitrasta asetonia ja 1,25 millilitrasta vettä. Reaktioseos väkevöitiin alennetussa paineessa ja saatu tiiviste uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin magnesium-sulfaatilla. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös käsiteltiin pylväskromatografisesti silika-geeliä käyttäen (eluenttina bentseeni:etyyliasetaatti 19:1), jolloin ensimmäisenä eluaattina saatiin 71 mg p-nitrobentsyyli-2a-metyyli-28-(tetratsol-2-yyli)metyylipenaami-3a-karboksylaattia. Infrapunasäteilyn absorptiospektri (CHCl^) vc=0 (cm_1) = 1780, 1750
Ydinmagneettisen resonanssin spektri (CDCl^) δ(ppm) = 1,29 (3H, s), 3,15 (1H, AB-X, J=2, 16 Hz), 3,67 (1H, AB-X, J=4, 16 Hz), 4,87 (2H, s), 5,23 (2H, s), 5,36 (1H, s), 5,30-5,45 (1H, m), 7,46 (2H, d), 8,16 (2H, d), 8,53 (1H, s).
16 89050 Tämän jälkeen toisena eluaattina saatiin 66 mg p-nitrobentsyyli-2g-metyyli-28- (tetratsol-l-yyli) metyylipenaami-3a-karboksylaattia. Infrapunasäteilyn absorptiospektri (CHCl^) vc=0 (cm-1) = 1770, 1745
Ydinmagneettisen resonanssin spektri (CDC13) (ppm) = 1,41 (3H, s), 3,17 (1H, AB-X, J=2, 16 Hz), 3,69 (1H, AB-X, J=4, 16 Hz), 4,67 (2H, s), 4,84 (1H, s), 5,24 (2H, s), 5,38 (1H, AB-X, J=2, 4 Hz), 7,43 (2H, d), 8,13 (2H, d), 8,82 (1H, s)
Esimerkki 6 P-nitrobentsyyli-2 β-(imidatsol-l-yyli)metyyli-2a-metyylipenaa- mi-3a-karboksylaatin valmistaminen_ 185 mg p-nitrobentsyyli-28-kloorimetyyli-2a-metyylipenaami-3g-karboksylaattia, 138 mg hopeakarbonaattia ja 68 mg imidatsolia kuumennettiin sekoittaen 30°C:n lämpötilassa 5 tunnin ajan seoksessa, joka koostui 1,5 millilitrasta asetonitriiliä ja 0,5 millilitrasta vettä. Reaktioseos suodatettiin Celite-kerroksen läpi samalla, kun sitä pestiin etyyliasetaatilla. Suodos pestiin vedellä ja natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silika-geeliä käyttäen (eluenttina kloroformi:asetoni 19:1), jolloin saatiin 68 mg p-nitrobentsyyli-28-(imidatsol-l-yyli)metyyli-2n-metyylipenaami-3a-karboksylaattia.
Infrapunasäteilyn absorptiospektri (CHCl^) vc_0 (cm-1) = 1773, 1750
Ydinmagneettisen resonanssin spektri (CDC13) δ(ppm) = 1,37 (3H, s), 3,13 (1H, AB-X, J=2, 16 Hz), 3,69 (1H, AB-X, J=4, 16 Hz), 4,16 (2H, s), 4,69 (1H, s), 5,22 (2H, s), 5,36 (1H, AB-X, J=2, 4 Hz), 7,01 (2H, s) 7,45 (2H, d), 7,51 (1H, s), 8,16 (2H, d)
Esimerkki 7 P-nitrobentsyyli-2a-metyyli-2 β-(1,2,4-triatsol-l-yyli)metyyli- penaami-3g-karboksylaatin valmistaminen_ 185 mg p-nitrobentsyyli-28-kloorimetyyli-2g-metyylipenaami-3a-karboksylaattia ja 70 mg 1,2,4-triatsolia saatettiin reagoimaan 17 89050 esimerkissä 6 esitetyn yleisen menettelytavan mukaisesti, jolloin saatiin 60 mg p-nitrobentsyyli-2a-metyyli-26- (1,2,4-triatsol-l-yyli)metyylipenaami-3a-karboksylaattia. Infrapunasäteilyn absorptiospektri (CHC13) vc=0 (cm-1) = 1770, 1745
Ydinmagneettisen resonanssin spektri (CDCl^) δ(ppm) = 1,39 (3H, s), 3,15 (1H, AB-X, J=2, 16 Hz), 3,70 (1H, AB-X, J=4, 16 Hz), 4,39 (2H, s), 5,14 (1H, s), 5,26 (2H, s), 5,43 (1H, AB-X, J=2, 4 Hz), 7,49 (2H, d), 7,96 (1H, s), 8,17 (1H, s), 8,20 (2H, d)
Esimerkki 8 P-nitrobentsyyli-2 β-(bentsotriatsol-l-yyli)metyyli-2a-metyyli- penaami-3a-karboksylaatin valmistaminen______ 185 mg p-nitrobentsyyli-26-kloorimetyyli-2a-metyylipenaami-3a-karboksylaattia ja 119 mg bentsotriatsolia saatettiin reagoimaan keskenään esimerkissä 6 esitetyn yleisen menettelytavan mukaisesti, jolloin saatiin 77 mg p-nitrobentsyyli-28-(bentso-triatsol-l-yyli)metyyli-2a-metyylipenaami-3a-karboksylaattia. Infrapunasäteilyn absorptiospektri (CHCl^) vc=Q (cm-1) = 1775, 1750
Ydinmagneettisen resonanssin spektri (CDCl^) 6(ppm) = 1,43 (3H, s), 3,14 (1H, AB-X, J=2, 16 Hz), 3,68 (1H, AB-X, J=4, 16 Hz), 4,86 (2H, s), 5,20 (3H, s), 5,37 (1H, AB-X, J=2, 4 Hz), 7,30-8,30 (8H, m)
Esimerkki 9 P-nitrobentsyyli-2a-metyyli-2 8-(1,2,4-triatsol-l-yyli)metyyli- penaami-3a-karboksylaatin valmistaminen_ 370 mg p-nitrobentsyyli-23-kloorimetyyli-2a-metyylipenaami-3«-karboksylaattia ja 1,38 g 1,2,4-triatsolia saatettiin reagoimaan keskenään 30°C:n lämpötilassa 5 tunnin ajan sekoittaen seoksessa, joka koostui 3 millilitrasta asetonitriiliä ja 1 mil-lilitrasta vettä. Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla ja suodatettiin. Suodos pestiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja natriumkloridin vesiliuoksella ja se kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa is 89050 paineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silika-geeliä käyttäen (eluenttina kloroformi:asetoni 19:1), jolloin saatiin 166 mg p-nitrobentsyyli-2a-metyyli-28-(1,2,4-triatsol- 1-yyli)metyylipenaami-3a-karboksylaattia.
Tällä yhdisteellä saatu infrapunasäteilyn absorptiospektri ja ydinmagneettisen resonanssin spektri olivat samanlaiset kuin esimerkin 7 mukaisella yhdisteellä.
Esimerkki 10 P-nitrobentsyyli-2a-metyyli-2g-(pyratsol-l-yyli)metyylipenaami- 3g-karboksylaatin valmistaminen_ 1,111 g p-nitrobentsyyli-2g-kloorimetyyli-2a-metyylipenaami-3a-karboksylaattia, 3,06 g pyratsolia ja 833 g anioninvaihtohart-sia (yhtiön Mitsubishi Chemical Corporation tuote Dialon WA30), kuumennettiin sekoittaen 40°C:n lämpötilassa yhden tunnin ajan seoksessa, joka koostui 9 millilitrasta asetonitriiliä ja 3 mil-lilitrasta vettä. Anioninvaihtohartsi poistettiin suodattamalla ja suodos erotettiin sen jälkeen, kun sitä oli ravisteltu mety-leenikloridin ja veden kanssa. Erotettu metyleenikloridikerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja metyleenikloridi poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena oleva jäännös käsiteltiin pylväskromatografisesti silikageeliä käyttäen (eluenttina kloroformi:asetoni 19:1), jolloin saatiin 405 mg p-nitro-bentsyyli-2a-metyyli-2 8-(pyratsol-l-yyli)metyylipenaami-3a-karboksylaattia.
Infrapunasäteilyn absorptiospektri (KBr) vc=0 (cm_1 = 1780, 1742
Ydinmagneettisen resonanssin spektri (CDCl^) δ(ppm) = 1,35 (3H, s), 3,17 (1H, AB-X, J=2, 16 Hz), 3,64 (1H, AB-X, J=4, 16 Hz), 4,35 (2H, s), 5,26 (2H, s), 5,29 (1H, s), 5,35-5,41 (1H, m), 6,26-6,30 (1H, m), 7,46-7,56 (4H, m), 8,21 (2H, d)
Esimerkki 11 P-nitrobentsyyli-28-(4-metoksikarbonyyli-5-metyyli-l,2,3-triat-sol-2-yyli)metyyli-2a-metyylipenaami-3a-karboksylaatin, p-nitro-bentsyyli-2 g-(5-metoksikarbonyyli-4-metyyli-l,2,3-triatsol-l- 19 89050 yyli)metyyli-2a-metyylipenaami-3a-karboksylaatin ja p-nitro-bentsyyli-28-(4-metoksikarbonyyli-5-metyyli-l,2,3-triatsol-l-yyli)metyyli-2a-metyylipenaami-3a-karboksylaatin valmistaminen 185 mg p-nitrobentsyyli-26-kloorimetyyli-2a-metyylipenaami-3a-karboksylaattia, 213 mg 4-metoksikarbonyyli-5-metyyli-l,2,3-triatsolia ja 50 mg kaliumvetykarbonaattia lisätään 2 millilit-raan asetonitriilin ja veden seosta (3:1), ja reaktioseosta sekoitetaan 40°C:n lämpötilassa kolme tuntia. Reaktioseos laimennettiin 15 millilitralla etyyliasetaattia ja se pestiin kahteen kertaan vastaavasti natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja natriumkloridin kylläisellä vesiliuoksella. Seos kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos tiivistettiin alennetussa paineessa. Tällä tavoin saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageeliä käyttäen (eluenttina bentseeni:etyyliasetaatti 19:1), jolloin ensimmäisenä eluaattina saatiin 79 mg p-nitrobentsyyli-26-(4-metoksikarbo-nyyli-5-metyyli-l,2,3-triatsol-2-yyli)metyyli-2a-metyylipenaami-3a-karboksylaattia.
Infrapunasäteilyn absorptiospektri (CHCl^) vc=0 (cm-1) = 1773, 1740, 1720
Ydinmagneettisen resonanssin spektri (CDCl^) δ(ppm) = 1,27 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,08 (1H, AB-X, J=2, 16 Hz), 3,61 (1H, AB-X, J=4, 16 Hz), 3,89 (3H, s), 4,60 (2H, s), 5,20 (2H, s), 5,29 (1H, AB-X, J=2, 4 Hz), 5,46 (1H, s), 7,41 (2H, d), 8,13 (2H, d)
Toisena eluaattina saatiin 81 mg p-nitrobentsyyli-28-(5-metok-sikarbonyyli-4-metyyli-l,2,3-triatsol-l-yyli)metyyli-2a-metyyli-penaami-3a-karboksylaattia.
Infrapunasäteilyn absorptiospektri (CHCl^) vc=Q (cm""1) = 1775, 1742, 1723
Ydinmagneettisen resonanssin spektri (CDCl-j) δ(ppm) = 1,32 (3H, s), 2,51 (3H, s), 3,08 (1H, AB-X, J=2, 16 IIz), 3,56 (1H, AB-X, J=4, 16 Hz), 3,91 (3H, s), 4,99 ja 5,09 (2H, AB, J=14 Hz), 5,23 (2H, s), 5,15-5,35 (2H, m), 7,48 (2H, d), 8,16 (2H, d) 20 89050
Kolmantena eluaattina saatiin 41 mg p-nitrobentsyyli-2B~(4-metoksikarbonyyli-5-metyyli-l,2,3-triatsol-l-yyli)metyyli-2a-metyylipenaami-3a-karboksylaattia.
Infrapunasäteilyn absorptiospektri (CHCl^) vc=0 (cm-1) = 1775, 1750, 1720 Ydinmagneettisen resonanssin spektri (CDCl^) 6(ppm) = 1,40 (3H, s), 2,60 (3H, s), 3,08 (1H, AB-X, J=2, 16 Hz), 3,67 (1H, AB-X, J=4, 16 Hz), 3,93 (3H, s), 4,49 ja 4,57 (2H, AB, J=14 Hz), 5,25 (2H, s), 5,20- 5,45 (2H, m), 7,48 (2H, d), 8,18 (2H, d)
Esimerkki 12 P-nitrobentsyyli-2 3-(4-metoksikarbonyyli-l,2,3-triatsol-2-yyli)-metyyli-2a-metyylipenaami-3a-karboksylaatin, p-nitrobentsyyli-2 8-(5-metoksikarbonyyli-l,2,3-triatsol-l-yyli)metyyli-2a-metyyli-penaami-3a-karboksylaatin ja p-nitrobentsyyli-2β-(4-metoksi-karbonyyli-1,2,3-triatsol-l-yyli)metyyli-2a-metyylipenaami-3a- karboksylaatin valmistaminen_ 185 mg p-nitrobentsyyli-2B-kloorimetyyli-2a-metyylipenaami-3a-karboksylaattia, 190 mg 4-metoksikarbonyyli-l,2,3-triatsolia ja 50 mg kaliumvetykarbonaattia lisättiin 5 millilitraan asetonin ja veden seosta (3:1), ja reaktioseosta sekoitettiin 30°C:n lämpötilassa 3 tuntia. Reaktioseos laimennettiin 15 millilitral-la etyyliasetaattia ja se pestiin kahteen kertaan vastaavasti natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja natriumkloridin kylläisellä vesiliuoksella. Seos kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla ja se suodatettiin. Suodos tiivistettiin alennetussa paineessa. Täten saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatogra-fisesti silikageeliä käyttäen (eluenttina bentseeni:etyyliasetaatti 19:1), jolloin ensimmäisenä eluaattina saatiin 81 mg p-nitrobentsyyli-2 β-(4-metoksikarbonyyli-l,2,3-triatsol-2-yyli)metyy-li-2a-metyylipenaami-3a-karboksylaattia.
Infrapunasäteilyn absortiospektri (CHCl^) vc=0 (cm"1) = 1780, 1740
Ydinmagneettisen resonanssin spektri (CDC13) δ(ppm) = 1,28 (3H, s), 3,11 (1H, AB-X, 3=2, 16 Hz), 3,46 (lii, AB-X, J=4, 16 Hz), 3,93 (3H, s), 4,73 (2H, s), 2i 89050 5,24 (2H, s), 5,36 (1H, AB.X, J=2, 4Hz), 5,47 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8,09 (1H, s), 8,20 (2H, d)
Toisena eluaattina saatiin 44 mg p-nitrobentsyyli-28-(5-metoksi-karbonyyli-1,2,3-triatsol-l-yyli)metyyli-2a-metyylipenaami-3a-karboksylaattia.
Infrapunasäteilyn absortiospektri (CHCl^) vc=0 (cm-1) = 1780, 1740
Ydinmagneettisen resonanssin spektri (CDCl^) 6(ppm) = 1,33 (3H, s), 3,11 (1H, AB-X, J=2, 16 Hz), 3,60 (1H, AB-X, 3=4 , 16 Hz), 3,91 (3H, s), 4,98 ja 5,20 (2H, AB, J=14 Hz), 5,25 (2H, s), 5,20-5,40 (2H, m), 7.49 (2H, d), 8,09 (1H, s), 8,19 (2H, d)
Kolmantena eluaattina saatiin 63 mg p-nitrobentsyyli-26-(4-metok-sikarbonyyli-1,2,3-triatsol-l-yyli)-metyyli-2a-metyylipenaami-3a-karboksylaattia.
Infrapunasäteilyn absorptiospektri (CHCl^) vc=0 (cm-1) = 1780, 1740
Ydinmagneettisen resonanssin spektri (CDCl^) δ(ppm) = 1,40 (3H, s), 3,17 (1H, AB-X, J=2, 16 Hz), 3,70 (1H, AB-X, 3=4, 16 Hz), 3,93 (3H, s), 4,66 (2H, s), 4,91 (1H, s), 5,25 (2H, s), 5,40 (1H, AB-X, J=2, 4 Hz), 7,49 (2H, d), 8,19 (2H, d), 8,30 (1H, s)
Esimerkki 13 P-nitrobentsyyli-28-(4,5-dimetoksikarbonyyli-l,2,3-triatsol-2-yyli)metyyli-2a-metyylipenaami-3a-karboksylaatin ja p-nitro-bentsyyli-28-(4,5-dimetoksikarbonyyli-l,2,3-triatsol-l-yyli)-metyyli-2g-metyylipenaami-3a-karboksylaatin valmistaminen 185 mg p-nitrobentsyyli-2g-kloorimetyyli-2a-metyylipenaami-3a-karboksylaattia, 278 mg 4,5-dimetoksikarbonyyli-l,2,3-triatsolia ja 50 mg kaliumvetykarbonaattia lisättiin 5 millilitraan asetonin ja veden seosta (3:1), ja seosta sekoitettiin 30°C:n lämpötilassa 16 tuntia. Reaktioseos laimennettiin 15 millilitralla etyyliasetaattia ja se pestiin kahteen kertaan vastaavasti nat-riumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja natirumkloridin kylläisellä vesiliuoksella. Seos kuivattiin vedettömällä magnesium- 22 89050 sulfaatilla ja se suodatettiin. Suodos väkevöitiin alennetussa paineessa. Täten saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatogra-fisesti silikageeliä käyttäen (eluenttina bentseeni:etyyliasetaatti 19:1), jolloin ensimmäisenä eluaattina saatiin 99 mg p-nitrobentsyyli-28-(4,5-dimetoksikarbonyyli-l,2,3-triatsol-2-yyli)metyyli-2a-metyylipenaami-3a-karboksylaattia. Infrapunasäteilyn absorptiospektri (CHCl^) vc=0 (cm-1) = 1780, 1747
Ydinmagneettisen resonanssin spektri (CDCl·^) δ(ppm) = 1,33 (3H, s), 3,12 (1H, AB-X, J=2, 16 Hz), 3,68 (1H, AB-X, J=4, 16 Hz), 3,93 (6H, s), 4,74 (2H, s), 5,22 (2H, s), 5,15-5,40 (1H, m), 5,37 (1H, s), 7,46 (2H, d), 8,14 (2H, d)
Toisena eluaattina saatiin 90 mg p-nitrobentsyyli-28-(4,5-dimetoksikarbonyyli-l ,2,3-triatsol-l-yyli)metyyli-2a-metyylipenaa-mi-3a-karboksylaattia.
Infrapunasäteilyn absorptiospektri (CHClj) vc=0 (cm-1) = 1780, 1750 (sh), 1735 Ydinmagneettisen spektrin resonanssi (CDCl^) δ(ppm) = 1,34 (3H, s), 3,09 (1H, AB-X, J=2, 16 Hz), 3,57 (1H, AB-X, J=4, 16 Hz), 3,90 (6H, s), 4,88 (2H, s), 5,11 (1H, s), 5,20 (2H, s), 5,15-5,35 (1H, m), 7,43 (2H, d) , 8,10 (2H, d)
Esimerkki 14 P-nitrobentsyyli-2 8-(4-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-l,2,3-triatsol-2-yyli)-2a-metyylipenaami-3a-karboksylaatin, p-nitro-bentsyyli-28-(5-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-l,2,3-triatsol-l-yyli) metyyli-2a-metyylipenaami-3a-karboksylaatin ja p-nitro-bentsyyli-28- (4-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-l,2,3-triatsol-1-yyli)metyyli-2a-metyylipenaami-3a-karboksylaatin valmistaminen Asianmukaisia lähtöaineita käyttämällä ja esimerkissä 12 esitettyä yleistä menettelytapaa noudattamalla ensimmäisenä eluaattina saatiin 130 mg p-nitrobentsyyli-28-(4-p-nitrobentsyylioksi-karbonyyli-1,2,3-triatsol-2-yyli)metyyli-2a-metyylipenaami-3a-karboksylaattia.
Infrapunasäteilyn absorptiospektri (CHCl^) 23 890E0 \*c_0 (cm-1) = 1780, 1740
Ydinmagneettisen resonanssin spektri (CDCl^) δ(ppm) = 1,32 (3H, s), 3,12 (1H, AB-X, J=2, 16 Hz), 3,66 (1H, AB-X, J=4, 16 Hz), 4,65 (2H, s), 5,22 (2H, s), 5,15-5,50 (2H, m), 5,45 (2H, s), 7,30-8,30 (9H, m)
Toisena eluaattina saatiin 50 mg p-nitrobentsyyli-2g-(5-p-nitro-bentsyylioksikarbonyyli-1,2,3-triatsol-l-yyli)metyyli-2a-metyy-lipenaami-3a-karboksylaattia.
Infrapunasäteilyn absorptiospektri (CHCl^) vc=0 (cm-1) = 1780, 1740
Ydinmagneettisen resonanssin spektri (CDCl^) δ(ppm) = 1,36 (3H, s), 3,03 (1H, AB-X, J=2, 16 Hz), 3,55 (1H, AB-X, J=4, 16 Hz), 5,00 ja 5,10 (2H, AB, J= 14 Hz), 5,21 (2H, s), 5,15-5,45 (2H, m), 5,39 (2H, s) , 7,30-8,30 (9H, m)
Kolmantena eluaattina saatiin 75 mg p-nitrobentsyyli-2g-(4-p- nitrobentsyylioksikarbonyyli-l,2,3-triatsol-l-yyli)metyyli-2a- metyylipenaami-3a-karboksylaattia.
Infrapunasäteilyn absorptiospektri(CHCl^) vc=Q (cm-1) = 1780, 1750
Ydinmagneettisen resonanssin spektri (CDCl^) δ(ppm) = 1,40 (3H, s), 3,11 (1H, AB-X, J=2, 16 Hz), 3,63 (1H, AB-X, J=4, 16 Hz), 4,63 (2H, s), 4,84 (1H, s), 5,10 (2H, m), 5,40 (2H, s), 7,20-8,35 (9H, m)
Esimerkki 15 P-nitrobentsyyli-2g-(4-fenyyli-l,2,3-triatsol-2-yyli)-metyyli- 2g-metyylipenaami-3g-karboksylaatin valmistaminen_
Asianmukaisia lähtöaineita käyttämällä ja esimerkissä 11 esitettyä yleistä menettelytapaa noudattamalla valmistettiin 75 mg p-nitrobentsyyli-2 g-(4-fenyyli-l,2,3-triatsol-2-yyli)metyyli-2a-metyylipenaami-3a~karboksylaattia.
Infrapunasäteilyn absorptiospektri (CHC13) \>c=0 (cm-1) = 1780, 1750 (sh)
Ydinmagneettisen resonanssin spektri (CDCl^) δ(ppm) = 1,30 (3H, s), 3,14 (1H, AB-X, J=2, 16 Hz), 3,65 (1H, AB-X, J=4, 16 Hz), 4,65 (2H, s), 5,15 (2H, s), 24 89050 5,34 (1H, AB-X, J=2, 4 Hz), 5,65 (1H, s), 7,15- 7,90 (7H, m), 7,91 (1H, s), 8,13 (2H, d)
Esimerkki 16 P-nitrobentsyyli-2 g-(4-formyyli-l,2,3-triatsol-2-yyli)metyyli- 2g-metyylipenaami-3g-karboksylaatin valmistaminen_
Asianmukaisia lähtöaineita käyttämällä ja esimerkissä 11 esitettyä yleistä menettelytapaa noudattamalla valmistettiin 76 mg p-nitrofenyyli-28-(4-formyyli-l,2,3-triatsol-2-yyli)metyyli-2a-metyylipenaami-3a-karboksylaattia.
Infrapunasäteilyn absorptiospektri (CHCl^) vc=0 (cm-1) = 1780, 1750, 1700 Ydinmagneettisen resonanssin spektri (CDCl-j) 6(ppm) = 1,30 (3H, s), 3,12 (1H, AB-X, J=2, 16 Hz), 3,76 (1H, AB-X, J=4, 16 Hz), 4,72 (2H, s), 5,22 (2H, s), 5,33 (1H, AB-X, J=2, 4 Hz), 5,45 (1H, s), 7,43 (2H, d), 8,03 (1H, s), 8,15 (2H, d), 10,00 (1H, s)
Esimerkki 17 P-metoksibentsyyli-6a-bromi-2oi-metyyli-2fMl ,2,3-triatsol-l-yyli) - metyylipenaami-3a-karboksylaatin valmistaminen_ 238 mg p-metoksibentsyyli-6a-bromi-28-kloorimetyyli-2a-metyyli-penaami-3a-karboksylaattia, 755 mg 1,2,3-triatsolia ja 80 mg hopeakarbonaattia kuumennettiin sekoittaen 60°C:n lämpötilassa 2 tunnin ajan seoksessa, joka koostui 2,25 millilitrasta aseto-nitriiliä ja 0,75 millilitrasta vettä. Jäähtymisen jälkeen liukenematon materiaali erotettiin suodattamalla ja suodos uutettiin 15 millilitralla metyleenikloridia. Tämän jälkeen metyleeni-kloridi erotettiin suodattamalla. Saatu jäännös käsiteltiin pyl-väskromatografisesti silkageelillä (eluenttina kloroformi:asetoni 19:1), jolloin saatiin 141 mg p-metoksibentsyyli-6a-bromi-2a-metyyli-2 ¢-(1,2,3-triatsol-l-yyli)metyylipenaami-3a-karboksy-laattia.
Infrapunasäteilyn absorptiospektri (KBr) vc=Q (cm-1) = 1785, 1730
Ydinmagneettisen resonanssin spektri (CDCl^) 6(ppm) = 1,33 (3H, s), 3,81 (3Ή, s), 4,50 (2H, s), 4,85 (1H, s), 4,88 (1H, d, J=l,4 Hz), 5,11 (2H, s), 5,49 25 89050 (1H, d, J=l,4 Hz), 6,87 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,72 (2H, s).
Esimerkki 18 P-metoksibentsyyli-6,6-dibromi-2a-metyyli-28-(1,2,3-triatsol-l- yyli)metyylipenaami-3a-karboksylaatin valmistaminen_ 189 mg p-metoksibentsyyli-6,6-dibromi-2B-kloorimetyyli-2a-me-tyyli-3a-karboksylaattia, 765 mg 1,2,3-triatsolia ja 54 mg hopeakarbonaattia kuumennettiin sekoittaen 50°C:n lämpötilassa 7 tunnin ajan seoksessa, joka koostuu 2,25 millilitrasta aseto-nitriiliä ja 0,75 millilitrasta vettä. Jäähtymisen jälkeen esimerkissä 17 kuvatut toimenpiteet toistettiin, jolloin saatiin 84 mg p-metoksibentsyyli-6,6-dibromi-2a-metyyli-28-(1,2,3-triat-so1-1-yy1i)metyy1ipenaami-3 α-karboksy1aatt ia.
Infrapunasäteilyn absorptiospektri (Neat) vc=0 ( cm"1) = 1800, 1740
Ydinmagneettisen resonanssin spektri (CDC13) δ(ppm) = 1,27 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,34 ja 4,67 (kukin 1H, AB, J=15 Hz), 4,83 (1H, s), 5,10 (2H, s), 5,83 (1H, s), 6,80 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,65 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,78 (1H, d, J=l,6 Hz)
Esimerkki 19
Trikloorietyyli-2a-metyyli-6 β-fenyyliasetyyliamino-2 β-(1,2,3-triatsol-l-yyli)metyylipenaami-3g-karboksylaatin valmistaminen 500 mg trikloorietyyli-23-kloorimetyyli-2a-metyyli-6β-fenyyli-asetyyliaminopenaami-3a-karboksylaattia, 1,38 g 1,2,3-triatsolia ja 280 mg anioninvaihtohartsia (yhtiön Mitsubishi Chemical Corporation, Japani, tavaramerkki "Dialon WA-30") kuumennettiin sekoittaen 40°C:n lämpötilassa 3 tunnin ajan seoksessa, joka koostuu 3 millilitrasta asetonitriiliä ja 1 millilitrasta vettä. Jäähtymisen jälkeen noudatettiin esimerkissä 17 kuvattuja yleisiä toimenpiteitä, jolloin saatiin 240 mg trikloorietyyli-2a-metyyli-6 β-fenyyliasetyyliamino-2β-(1,2,3-triatsol-l-yyli)me-tyy1ipenaami-3 α-karbok sy1aatt ia.
Esimerkki 20 P-nitrobentsyyli-2a-metyyli-68-fenoksiasetyyliamino-26-(1,2,3-triatsol-l-yyli)metyylipenaami-3ot-karboksylaatin valmistaminen 26 89050 Tässä esimerkissä noudatettiin esimerkissä 19 esitettyä yleistä menettelytapaa, ja siinä käytettiin 520 mg p-nitrobentsyyli-2 g-kloorimetyyli-2a-metyyli-6$-fenoksiasetyyliaminopenaami-3a-karboksylaattia, 1,38 g 1,2,3-triatsolia ja 280 mg anioninvaih-tohartsia (yhtiön Mitsubishi Chemical Corporation, Japani, tuote "Dialon WA-30"), jolloin saatiin 232 mg p-nitrobentsyyli-2a-metyyli-68-fenoksietyyliamino-28-(1,2,3-triatsol-l-yyli)-metyylipenaami-3oc-karboksylaattia.
Claims (10)
1. Menetelmä 26-substituoituneen metyylipenisilliinijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava R2 '"“n \ ^ Y) Ri—\-f y: (i) 'CH3 J-N-T o Ms H C02R jossa R on vety tai karboksyyliryhmää suojaava ryhmä, Rx on vety tai halogeeni, R2 on vety, halogeeni tai ryhmä -NHR3 (jossa R3 on vety tai asyyli), ja on rengas rakentees saan 1-4 typpiatomia käsittävä 5-jäseninen monosyklinen he-terosyklinen ryhmä tai bisyklinen heterosyklinen ryhmä, jossa 5-jäseninen heterosyklinen, rengasrakenteessaan 2 tai 3 typpiatomia käsittävä ryhmä on sulautunut yhteen bentseeni-renkaan kanssa, tai bisyklinen heterosyklinen ryhmä, jossa 5-jäseninen heterosyklinen, rengasrakenteessaan 1 tai 2 typpiatomia käsittävä ryhmä on sulautunut yhteen 6-jäsenisen heterosyklisen, rengasrakenteessaan 1 tai 2 typpiatomia käsittävän renkaan kanssa, jolloin mainitussa monosyklisessä heterosyklisessä ryhmässä ja mainitussa bisyklisessä hetero-syklisessä ryhmässä voi mahdollisesti olla 1-3 substituent-tia, jotka ovat alkyyli, alkoksi, hydroksyyli, halogeeni, nitro, amino, alkoksikarbonyyli, formyyli, bentsyylioksikar-bonyyli, aryyli tai aralkyyli, jonka bentsyylioksikarbonyy-lin bentseenirenkaassa mahdollisesti on 1-3 substituenttia, jotka ovat C^-Cg-alkyyli, nitro tai halogeeniatomi, ja jonka aryylin bentseenirenkaassa mahdollisesti on 1-3 C^-Cg-alkyy-lisubstituenttia, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava (II) 2θ 8 9 050 R2 ή—r ui) ''CH3 )-N-
0 I \ H C02R jossa X on kloori tai bromi, ja R, Rx ja R2 ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia, saatetaan reagoimaan hetero-syklisen yhdisteen kanssa, jolla on kaava Η-ϊΓυ) (III) jossa -N^y) on edellä esitetyn määritelmän mukainen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet - t u siitä, että on pyrrolyyli, imidatsolyyli, pyratso- lyyli, tetratsolyyli, 1,2,3-triatsolyyli, 1,2,4-triatsolyyli, bentsotriatsolyyli, bentsimidatsolyyli tai purinyyli, joista kukin voi mahdollisesti olla substituoitunut 1-3 substituen-tilla, jotka ovat C^-Cg-alkyyli, C^-Cg-alkoksi, hydroksyyli, halogeeniatomi, nitro, amino, formyyli, C2-C7-alkoksikarbonyy-li, bentsyylioksikarbonyyli, jonka bentseenirenkaassa mahdollisesti on 1-3 substituenttia, jotka ovat C^-Cgalkyyli, nitro tai halogeeniatomi, fenyyli, jonka bentseenirenkaassa mahdollisesti on 1-3 C^-Cg-alkyylisubstituenttia, tai C^-Cg-alkyyli, joka on substituoitunut 1-3 fenyyliryhmällä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet -t u siitä, että karboksyyliryhmää suojaava ryhmä on substituoitunut tai substituoimaton alkyyliryhmä, substituoitunut tai substituoimaton aralkyyliryhmä, asyylioksialkyyliryhmä, alkoksialkyyliryhmä, laktoniryhmä, substituoitunut tai substituoimaton fenyyliryhmä, (5-substituoitunut tai substituoimaton 2-okso-l,3-dioksoden-4-yyli)metyyliryhmä, tetrahyd-ropyranyyliryhmä, dimetyyliaminoetyyliryhmä, dimetyylikloo-risilyyliryhmä, trikloorisilyyliryhmä tai tert.-butyylidime-tyylisilyyliryhmä. 29 890C0
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet -t u siitä, että symbolin R3 esittämä asyyliryhmä on fenyy-liasetyyli tai fenoksiasetyyli.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet -t u siitä, että reaktio toteutetaan liuottimessa ja kaavan (III) mukaista heterosyklistä yhdistettä käytetään noin 1-50 moolia kaavan (II) mukaisen penaamijohdannaisen yhtä moolia kohden.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnet -t u siitä, että liuotin on orgaaninen liuotin tai orgaanisen liuottimen ja veden seos.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet -t u siitä, että reaktio toteutetaan liuottimessa, emäksen tai metallisuolan läsnäollessa, jota emästä tai metallisuo-laa käytetään noin 0,5 - 2 moolia kaavan (II) mukaisen yhdisteen yhtä moolia kohden, ja kaavan (III) mukaista heterosyklistä yhdistettä käytetään noin 1-10 moolia kaavan (II) mukaisen yhdisteen yhtä moolia kohden.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnet -t u siitä, että liuotin on orgaaninen liuotin tai orgaanisen liuottimen ja veden seos.
9. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnet -t u siitä, että emäs tai metallisuola on alkalimetallikar-bonaatti, maa-alkalimetallikarbonaatti, kupariryhmään kuuluvan metallin karbonaatti, kupariryhmään kuuluvan metallin oksidi, maa-alkalimetallioksidi, sinkkiryhmään kuuluvan metallin oksidi, alumiiniryhmään kuuluvan metallin oksidi, hiiliryhmään kuuluvan metallin oksidi, rautaryhmään kuuluvan metallin oksidi, kupariryhmään kuuluvan metallin hydroksidi, orgaaninen amiini tai anioninvaihtohartsi.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet -t u siitä, että reaktio toteutetaan noin 0-80°C:n lämpötilassa. 30 89050
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28959586 | 1986-12-03 | ||
| JP28959586 | 1986-12-03 | ||
| JP62006759A JPH07121949B2 (ja) | 1986-12-03 | 1987-01-14 | ２β−Ｎ−置換トリアゾリルメチルペナム誘導体、その塩及びそのエステル並びにそれらの製造法 |
| JP675987 | 1987-01-14 | ||
| JP62160278A JP2599595B2 (ja) | 1987-06-26 | 1987-06-26 | ２β−置換メチルペニシラン酸誘導体、その塩及びエステル |
| JP16027887 | 1987-06-26 | ||
| JP20153687 | 1987-08-11 | ||
| JP62201536A JP2645833B2 (ja) | 1987-08-11 | 1987-08-11 | ２β−トリアゾリルペニシラン酸誘導体、その塩及びエステル |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI875315A0 FI875315A0 (fi) | 1987-12-02 |
| FI875315A FI875315A (fi) | 1988-06-04 |
| FI89050B FI89050B (fi) | 1993-04-30 |
| FI89050C true FI89050C (fi) | 1993-08-10 |
Family
ID=27454567
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI875315A FI89050C (fi) | 1986-12-03 | 1987-12-02 | Foerfarande foer framstaellning av 2 -substituerade metylpenicillinderivat |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4891369A (fi) |
| EP (2) | EP0273599B1 (fi) |
| KR (2) | KR920002846B1 (fi) |
| AU (2) | AU615884B2 (fi) |
| CA (1) | CA1294953C (fi) |
| DE (2) | DE3778132D1 (fi) |
| ES (1) | ES2032299T3 (fi) |
| FI (1) | FI89050C (fi) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2602685B2 (ja) * | 1988-03-01 | 1997-04-23 | 大鵬薬品工業株式会社 | ２α−メチル−２β―（１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルペナム−３α−カルボン酸誘導体の製造法 |
| JP2648750B2 (ja) * | 1988-03-02 | 1997-09-03 | 大塚化学株式会社 | β−ラクタム誘導体の製造方法 |
| CA2019260C (en) * | 1989-06-22 | 1999-06-29 | Hirokazu Ochiai | Penam derivatives and salts thereof, processes for producing the same and antibacterial agent comprising the same |
| JP2973126B2 (ja) * | 1989-06-22 | 1999-11-08 | 富山化学工業株式会社 | 新規なペナム誘導体およびその塩 |
| TW383308B (en) * | 1993-08-24 | 2000-03-01 | Hoffmann La Roche | 2-beta-alkenyl penam sulfones as beta-lactamase inhibitors |
| JP3743823B2 (ja) * | 2000-08-11 | 2006-02-08 | 大塚化学ホールディングス株式会社 | ペニシリン結晶及びその製造法 |
| JP3743822B2 (ja) | 2000-08-11 | 2006-02-08 | 大塚化学ホールディングス株式会社 | ペニシリン結晶及びその製造法 |
| KR100431052B1 (ko) * | 2001-10-08 | 2004-05-12 | 주식회사 네오텍리서치 | 표면 굴곡에 의하여 형성된 다중 영역 효과를 가지는 액정표시 장치 |
| AR039476A1 (es) * | 2002-05-01 | 2005-02-23 | Wyeth Corp | Proceso para preparar derivados de 6-alquiliden penem |
| AR039774A1 (es) * | 2002-05-01 | 2005-03-02 | Wyeth Corp | 6-alquiliden-penems biciclicos como inhibidores de beta-lactamasas |
| US20040132708A1 (en) * | 2002-05-01 | 2004-07-08 | Wyeth | Process for preparing 6-alkylidene penem derivatives |
| AR039475A1 (es) * | 2002-05-01 | 2005-02-23 | Wyeth Corp | 6-alquiliden-penems triciclicos como inhibidores de beta-lactamasa |
| TW200519119A (en) * | 2003-10-10 | 2005-06-16 | Otsuka Chemical Co Ltd | PENAM crystal and process for producing the same |
| JP4716708B2 (ja) * | 2004-10-28 | 2011-07-06 | 大塚化学株式会社 | ペナム化合物の製造方法 |
| US20060173177A1 (en) | 2005-01-28 | 2006-08-03 | Gego Csaba L | Process for preparation of penam derivatives |
| CA2616468A1 (en) * | 2005-07-27 | 2007-03-08 | Wyeth | Tricyclic 6-alkylidene-penem .beta.-lactamase inhibitors and .beta.-lactam antibiotic combination: a broad spectrum antibiotic |
| BRPI0613927A2 (pt) * | 2005-07-27 | 2011-02-15 | Wyeth Corp | uso de cefepima ou um sal farmaceuticamente aceitável desta e um composto da fórmula i ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster deste hidrolisável in vivo; composição; embalagem; e produto |
| GT200600380A (es) * | 2005-08-24 | 2007-03-29 | Proceso para la preparacion de inhibidores de beta-lactamasa | |
| PL1965798T3 (pl) | 2005-12-07 | 2012-02-29 | Basilea Pharmaceutica Ag | Użyteczne antybiotyki monobaktamowe |
| AU2012233003B2 (en) * | 2005-12-07 | 2014-12-18 | Basilea Pharmaceutica Ag | Useful combinations of monobactam antibiotics with beta-lactamase inhibitors |
| UA115966C2 (uk) | 2010-11-25 | 2018-01-25 | Аллекра Серап'Ютікс Гмбх | ЗАСТОСУВАННЯ β-ЛАКТАМНИХ СПОЛУК ДЛЯ ЛІКУВАННЯ БАКТЕРІАЛЬНИХ ІНФЕКЦІЙ АБО ЗАПОБІГАННЯ ЦИМ ІНФЕКЦІЯМ |
| KR20180061747A (ko) * | 2016-11-30 | 2018-06-08 | 주식회사 풍기인견편직 | 강도 및 냉감성이 우수한 편직물의 제조방법 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58225091A (ja) * | 1982-06-21 | 1983-12-27 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | ペニシリン誘導体及びその製造法 |
| AU541028B2 (en) * | 1982-06-21 | 1984-12-13 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | 6-unsubstituted penicillin derivatives |
| PH21930A (en) * | 1982-11-16 | 1988-04-08 | Ciba Geigy Ag | 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds,pharmaceutical composition containing same and method of use thereof |
| US4562073A (en) * | 1982-12-24 | 1985-12-31 | Taiho Pharmaceutical Company Limited | Penicillin derivatives |
| EP0125207A1 (de) * | 1983-05-06 | 1984-11-14 | Ciba-Geigy Ag | 2-Tetrazolylpropyl-2-penem-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren |
| CA1239392A (en) * | 1983-10-13 | 1988-07-19 | Shigeru Yamabe | Penicillin derivatives and process for preparing the same |
| GB2157286B (en) * | 1984-04-12 | 1987-12-31 | Leo Pharm Prod Ltd | B-lactam antibiotic potentiators |
| EP0201459A1 (de) * | 1985-05-06 | 1986-11-12 | Ciba-Geigy Ag | Acylaminomethylpenemverbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| US4861768A (en) * | 1986-02-27 | 1989-08-29 | Taiho Pharmaceutical Company, Limited | 2 β-substituted thiomethylpenicillin derivatives and their preparation and use |
| JP2603082B2 (ja) * | 1987-09-07 | 1997-04-23 | 大塚化学株式会社 | ペニシラン酸誘導体の製造法 |
-
1987
- 1987-11-23 US US07/123,631 patent/US4891369A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-01 DE DE8787310583T patent/DE3778132D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-01 ES ES87310582T patent/ES2032299T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-01 DE DE8787310582T patent/DE3777987D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-01 EP EP87310582A patent/EP0273599B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-01 EP EP87310583A patent/EP0272016B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-02 AU AU82018/87A patent/AU615884B2/en not_active Expired
- 1987-12-02 FI FI875315A patent/FI89050C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-12-02 CA CA000553305A patent/CA1294953C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-02 AU AU82020/87A patent/AU614945B2/en not_active Ceased
- 1987-12-03 KR KR1019870013789A patent/KR920002846B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-12-03 KR KR1019870013788A patent/KR920008709B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-06-26 US US07/371,230 patent/US4933444A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3778132D1 (de) | 1992-05-14 |
| EP0273599B1 (en) | 1992-04-01 |
| KR880007541A (ko) | 1988-08-27 |
| KR920002846B1 (ko) | 1992-04-06 |
| KR880007540A (ko) | 1988-08-27 |
| AU8201887A (en) | 1988-06-09 |
| EP0273599A1 (en) | 1988-07-06 |
| FI875315A (fi) | 1988-06-04 |
| AU8202087A (en) | 1988-06-09 |
| FI875315A0 (fi) | 1987-12-02 |
| AU614945B2 (en) | 1991-09-19 |
| AU615884B2 (en) | 1991-10-17 |
| US4891369A (en) | 1990-01-02 |
| FI89050B (fi) | 1993-04-30 |
| US4933444A (en) | 1990-06-12 |
| KR920008709B1 (ko) | 1992-10-08 |
| EP0272016A1 (en) | 1988-06-22 |
| ES2032299T3 (es) | 1993-02-01 |
| CA1294953C (en) | 1992-01-28 |
| DE3777987D1 (de) | 1992-05-07 |
| EP0272016B1 (en) | 1992-04-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI89050C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2 -substituerade metylpenicillinderivat | |
| US4714760A (en) | Cephalosporin intermediates | |
| JPS6124396B2 (fi) | ||
| CA1339125C (en) | Process for preparing 2.alpha.-methyl-2.beta.-(1,2,3-triazol-1-yl)methylpenam-3.alpha.-carboxylic acid derivatives | |
| FI83223B (fi) | Foerfarande foer avlaegsning av syre fraon 7 -acylamino-3-cefem-4-karboxylsyra-1-oxidderivat. | |
| CA1050531A (en) | Process for preparing cephalosporin derivatives | |
| US4017488A (en) | Process for preparing 7β-acylamino-7α-alkoxycephalosporins | |
| EP0331394B1 (en) | Process for preparing 2 beta-substituted-methylpenicillin derivatives | |
| JP2599595B2 (ja) | ２β−置換メチルペニシラン酸誘導体、その塩及びエステル | |
| JPS6310707B2 (fi) | ||
| JP2645833B2 (ja) | ２β−トリアゾリルペニシラン酸誘導体、その塩及びエステル | |
| JPH0523271B2 (fi) | ||
| EP0382268B1 (en) | New amino carboxylic acid derivatives | |
| KR0176335B1 (ko) | 프로페닐세펨계 중간체의 제조방법 | |
| KR870002165B1 (ko) | 7β-아미노-및 7β-아실아미노-3-치환메틸-3-세펨-4-카르복실산 유도체의 단일 포트식 제조방법 및 7β-아실아미노-3-세펨-4-카르복실산 1-옥사이드 유도체의 탈산소방법. | |
| KR810000760B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조법 | |
| JPS645598B2 (fi) | ||
| JPS6230798A (ja) | グリゼオ−ル酸誘導体の製法 | |
| CA1299566C (en) | 2.beta.-SUBSTITUTED-METHYL-PENICILLANIC ACID DERIVATIVES, AND SALTS AND ESTERS THEREOF | |
| JPS63264486A (ja) | ２β−Ｎ−置換トリアゾリルメチルペナム誘導体、その塩及びそのエステル並びにそれらの製造法 | |
| JPS6150953B2 (fi) | ||
| JPS6219431B2 (fi) | ||
| JPS6219432B2 (fi) | ||
| JPH0124156B2 (fi) | ||
| JPH0131514B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: TAIHO PHARMACEUTICAL CO., LTD. Owner name: OTSUKA KAGAKU KABUSHIKI KAISHA |
|
| MA | Patent expired |