JPS6230798A - グリゼオ−ル酸誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔目的〕 本発明は、グリゼオール酸誘導体を高収率および短工程
で製造する製法に関するものである。

グリゼオール酸誘導体、特にＲ６−アルキル若しくはＲ
６−アラルキルグリゼオール酸誘導体は脳機能改善剤、
心血管用剤、抗血橙剤、利尿剤、精神神経用剤、平滑筋
弛緩剤および癌治療剤として、毒性のない有用な化合物
である。

本発明者らは、目的化合物であるＲ６−アラルキル基し
くはＲ６−アラルキルグリゼオール酸誘導体の製造法に
ついて長年に亘り、鋭意研究を行った結果、下記の工程
に従って反応を行うことにより、目的化合物を短工程で
しかも高収率で製造できることを見い出し本発明を完成
した。

〔構成〕

本発明の製法は次式に示すよって、 Ｈ２ （式中、Ｒ４は水素原子または水酸基の保護基を示し、
Ｒ２は水素原子または保護されていても　　゛よい水酸
基を示し、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって水素原
子またはカルボキシル基の保護基　　・を示し、Ｒ５お
よびＲ６は同一で水素原子を示すか、　゛あるいはＲ５
とＲ６が一緒になって単結合を形成し　　。

ていることを示す。Ｒ７は低級アルキル基またはアラル
キル基を示し、又はハロゲン原子、低級アルキルスルホ
ニルオキシ基、フッ素化サレタ低級アルキルスルホニル
オキシ基、アリールスルホニルオ千シ基まだは低級アル
キルオキシスルホニルオキシ基を示す。） グリゼオール酸誘導体（Ｉ）とアルキル若しくはアラル
キル化剤（ＩＤとを反応させ、得られた化合物（Ｉやビ
リミーシン環部分を開環、再閉環し、所望によシ保護基
を除去することを特徴とするグリゼオール酸誘導体（Ｉ
Ｉ［）の製造法である。

Ｒ１およびＲ２の定義における「水酸基の保護基」分と
しては、例えばホルミル、アセチル、クロロアセチル、
ジクロロアセチル、トリクロコアセチル、トリフルオロ
アセチル、メトキシγセチル、プロピオニル、ｎ−ブチ
リル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイル、インブチ
リル、くンタノイル、ピバロイルのような低級脂肪族ｒ
シル基；ヘンソイル、０−（ジブロモメチル）くンソイ
ル、０−（メトキシカルボニル）ベン／イル、ｐ−フェ
ニルベンゾイル、２．４．６−ドリメチルペンゾイル、
ｐ−トルオイル、ｐ−アニソイル、ｐ−クロロベンゾイ
ル、ｐ−ニトロくンゾイル、０−ニトロベンゾイル、α
−ナフトイルのような芳香族アシル基；テトラヒドロピ
ラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−
イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テ
トラヒドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラ
ヒドロチオピラン−４−イルのようなテトラヒドロピラ
ニル；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イングロ
ピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリｒし、メ
チルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリ
ル、トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキル
置換シリル基；メチル、エチル、プロピル、インプロピ
ル、ブチル、イソブチル、Ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシルのような低級アルキル基； メトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、２−メトキシエ
トキシメチル、２，２．２−トリクロロエトキシメチル
、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのような低級アル
キルオキシメチル基；１−エトキシエチル、１−メチル
−１−メトキシエチル、　　１−（インプロポキシ）エ
チル、２、２．２−トＩＪ　クロロエチル、２−（フェ
ニルゼレニル）エチルのような置換エチル基；ベンジル
、ｐ−メトキシベンジル、０−ニトロベンジル、ｐ−ニ
トロベンジル、ｐ−ノ１０ベンジル、ｐ−シアノベンジ
ル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフ
チルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニ
ルメチルのようなアラルキル基； メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−７”ト
キシカルボニル、　　２，２．２−１！Ｊクロロエトキ
シカルボニル、インブトキシカルボニル、２−　トＩＪ
メチルシリルエチルオキシカルボニルのような低級アル
キルオキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル、
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、３．４−ジメ
トキシベンジルオキシカルボニル、０−ニトロベンジル
オキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルのようなアラルキルオキシカルボニル基またはピバロ
イルオキシメチルオキシカルボニルのような生体内で加
水分解されやすい保護基 を示し、好適には脂肪族アシル基、芳香族アシル基また
は生体内で加水分解されやすい保護基を挙げることがで
きる。

Ｒ３およびＲ４の定義における「カルボキシル基の保護
基」とは、例えばメチル、エチル、プロピル、インプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルのような低
級アルキル基；２，２゜２−トリクロロエチル、２−へ
ロエチル、２．２−ジブロモエチルのようなハロゲン低
級アルキル基； ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、０−ニトロベンジル、
トリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス（０−ニ
トロフェニル）メチル、９−アンスリルメチル、２，４
．６−トリメチルベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−
メトキシベンジル、３，４．５−トリメトキシベンジル
、ピ々ロニルのようなアラルキル基； メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチ
ル、インプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、メト
キシエトキシメチルのようなアルキルオキシメチル基ま
たはアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブ
チリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチルなどの脂
肪族アシルオキシメチル基、１−メトキシカルボニルオ
キシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル、１
−プロポキシカルボニルオキシエチル、１−インプロポ
キシカルボニルオキシエチル、＋−７”トキシカルボニ
ルオキシエチル、１−インブトキシカルボニルオキシエ
チルなどの１−低級アルコキシカルボニルオキシエチル
基、フタリジル基、（２−オキソ−５−メチル−１，３
−ジオキソレン−４−イル）メチル基のような生体内で
加水分解されやすいカルボキシル基の保護基を示し、好
適には低級アルキル基、アラ化キル基または生体内で加
水分解されやすいカルボキシル基の保護基を挙げるεと
ができる。

Ｒ７の定義における「低級アルキル基」および「アラル
キル基」は上記Ｒ３およびＲ４の［カルボキシル基の保
護基］の定義中に示したものと同意義を示す。

Ｘとしては、好適にはヨウ素、塩素、臭素のヨウナハロ
ケン原子；メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニル
オキシ、Ｉ−プロパンスルホニルオキシのような低級ア
ルキルスルホニルオキシ基；トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ、ペンタフルオロエタンスルホニルオキシの
ようなフッ素化−ａれた低級アルキルスルホニルオキン
基；ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシのよウナアリールスルホニホニルオキシのよう
な低級アルキルオキシスルホニルオキシ基を挙げること
ができ、さらに好適にはハロゲン原子である。

本発明の製法の第１工程は、グリゼオーノし酸誘４体（
１）を不活性溶媒中、アルキル若しくはアラルキル化剤
岨）と反応させることにより達成される。脱酸剤として
、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩を用いろこ
ともできる。使用される溶媒としては、例えばメタノー
ル、エタノール、イングロバノール、ｎ−ブタノール、
ｔ−ブタノールのようなアルコール類；エーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのよう
なエーテル類；アセトニトリルのようなニトリル類；ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメ
チルホスホロトリアミドのようなアミド類または、・ツ
メチルスルホキシｒのようなスルホキシｒ類を挙ケるこ
とができ、好適にはアミド類若しくはスルホキシド類で
ある。必要に応じ、亜硫酸ナトリウムのような亜硫酸ア
ルカリ金属等の還元剤を用いることもできる。

反応温度は００〜１００℃であり、好適には室温から７
０℃であり、反応に要する時間は、反応温度、溶媒また
は反応試薬により異なるが、通常３０分〜１０日間でち
り、室温で実施する場合は１〜７日、約７０℃で反応さ
せる場合は１〜２０時間である。

反応終了後、通常、製造された化合物（Ｉ′）を単離す
ることなく、反応混合液の溶媒を減圧下留去し、同一反
応容器内でそのまま第２工程の反応に付される。また所
望によシ、常法に従い化合物（■′）を単離し、これを
第２工程の反応に付することもできる。

第２工程は、ピリミジン環部分の開環および再閉環反応
、さらに所望により保護基を除去する反応により化合物
（ＩＩＩ）を製造する工程である。

主工程の反応は前記反応混合物の溶媒を留去することに
より得た残渣を、ＰＨ４以上に保ち、反応温度を０〜１
５０℃に保つことにより実施される。

本反応において、反応液の−を４以上に保つ方法として
は、 （１）予め、ＰＨを４以上に調整した緩衝液中で反応さ
せる方法 （２）　　アルカリ若しくはアルカリ土類金属水酸化物
の水溶液又は有機塩基を含有する水溶液中で反応させる
方法 を挙げることができる。

（１）において用いられる緩衝液としては、酢酸、リン
酸、ホウ酸、アンモニウムビカーボネート、フタル酸、
クエン酸等を用いた緩衝液を挙げることができる。

（２）において用いられるアルカリ若しくはアルカリ土
類金属水酸化物の水溶液としては、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム等
の水溶液を挙げることができる。又、有機塩基としては
、モノエチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミ
ン等のモノ、ジ若しくはトリ低級アルキルアミン類を挙
げることができる。

用いられる溶媒としては反応を阻害しないものであれば
特に限定はないが水、及びメタノール、エタノール、フ
ロパノール等のアルコール類、アセトンのようなケトン
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類、ジメチルホルムアミドのようなアミド類などの有機
溶媒又はそれらと水の混合溶媒をあげる事が出来る。

通常、反応液の−は４以上であればよいが、好適にはＰ
Ｈ５以上、さらに好適にはｐＨ７以上である。

反応温度は０℃〜１５０℃であるが、好適にはＯ℃〜１
００℃であシ、ＰＨが小さい程、高い温度で実施される
。反応に要する時間は反応基質、反応温度ならびに使用
される反応液のＰＨおよび種類により異なるが、通常、
１〜１００時間である。

反応終了後、目的化合物（ＩＩＩ）は常法に従って、反
応混合物から採取される。例えば、反応混合物のＰＨを
２．０付近に調節後、濃縮するか、あるいは多量の水中
に投入することにより析出する目的化合物（Ｉ［［）を
濾取することにより、あるいは析出しない時は水と混合
しない溶剤を用いて抽出し、溶媒を留去することにより
、目的化合物を得ることができる。さらに、必要ならば
常法、例えば再結晶法、カラムクロマトグラフィ後段の
反応は所望の工程で水酸基または／およびカルボキシル
基の保護基を除去する工程である。

保護基の除去はその種類によって異なるが、一般にこの
分野の技術において周知の方法によって以下の様に実施
される。

まず水酸基の保護基の除去については、水酸基の保護基
が、トリ低級アルキルシリル基である場合は、保護基の
除去は、弗化テトラブチルアンモニウムのよ５な弗素ア
ニオンを生成する化合物で処理することにより実施する
ことができる。使用される溶媒としては特に限定はない
が、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類が好適である。反応は好適には、室温付近において１
０乃至１８時間処理することによって行われる。

水酸基の保護基が、アラルキルオキシカルボニル基また
はアラルキル基である場合には、還元剤と接触させるこ
とにより除去することができる。例えば、パラジウム炭
素、白金のような触媒を用い、常温にて接触還元を行う
か、または硫化ナトリウム、硫化カリウムのようなアル
カリ金属硫化物を使用して笑掩される。反応は溶媒の存
在下で行われ、使用されろ溶媒としては本反応に関与し
ないものであれば特に限定はないが、メタノール、エタ
ノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類または酢酸のような脂肪酸
およびこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が好適でちる
。反応温度は通常、０℃乃至室温付近であり、反応時間
は原料化合物および還元剤の種類によって異なるが、通
常は５分乃至１２時間である。

水酸基の保護基が、低級アルキル 肪族アシル基、芳香族アシル基またはアルキルオキシカ
ルボニル基である場合には、水性溶媒の存在下に塩基で
処理することにより除去することができる。使用される
溶媒としては通常の加水公簿反応に使用されるものであ
れば特に限定はなく、水あるいは水とメタノール、エタ
ノール、ｎ−プロパツールのようなアルコール類もしく
はテトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類
のような有機溶媒との混合溶媒が好適である。塩基とし
ては、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば
特に限定はないが、好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリ
レムのようなアルカリ金属炭駿塩またはアンモニアを用
いて実施される。反応温度は特に限定はないが、副反応
を抑制するために０℃乃至室温付近が好適である。反応
時間は原料化合物の種類および反応温度などにより異な
るが、通常１乃アルキルオキシメチル基または置換され
たエチル基である場合には、溶媒中、酸で処理すること
により、除去することができる。使用される酸としては
、好適には塩酸、酢酸−硫酸またはトシル酸−酢酸など
である。溶媒としては、本反応に関与しないものであれ
ば特に限定はないが、メタノール、エタノールのような
アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよう
なエーテル類またはこれらの有機溶媒と水との混合溶媒
が好適である。反応温度は通常０℃乃至５０℃で実施さ
れ１反応時間は原料化合物および識の種類によって異な
るが、通常１０分乃至１８時間である。

水酸基の保護基がアルケニルオキシ力ルポニアルキルオ
キシカルボニル基である場合の除去反応の条件と同様に
して塩基と処理することにより脱離させることができる
。なおアリルオキシカルボニルの場合は、特にパラジウ
ムおよびトリフェニルホスフィンあるいはニッケルテト
ラカルボニルを使用して除去する方法が簡便で、副反応
が少なく実権することができる。

なお、上記の様な水酸基の保護基を除去する操作によっ
て１カルボキシル基の保護基が同時に除去されることも
ある。

反応終了後、目的化合物は常法シて従って反む混合物か
ら単離することができる。例えば、再結晶、分取用薄層
クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー等によ
り精製して、純品を得ることができる。

カルボキシルゞ基の保護基の除去圧ついては、カルボキ
シル基の保護基が低級アルキル基である場合には、塩基
で処理することにより除去はアルキルオキシカルボニル
基である場合において記載した除去反応の条件と同様で
ある。

カルボキシル基の保護基が、アラルキル基またはハロゲ
ノ低級アルキル基である場合ては、還元剤と接触させる
ことにより除去するこトカできる。還元剤としては、カ
ルボキシル基の保護基がハロゲノ低級アルキル基である
場合には亜鉛−酢酸が好適であり、アラルキル基である
場合には、亜鉛−酢酸が好適で、ちり、アラルキル基で
ある場合には、パラジウム炭素、白金のような触媒を用
い接触還元を行うか、または硫化カリウム、硫化ナトリ
ウムのようなアルカリ金属硫化物を用いて実権される。

反応条件は、水酸基の保護基がアラルキルオキシカルボ
ニル基またはアラルキル基でちる場合において記載した
除去反応の条件と同様である。

カルボキシル基の保護基が、アルキルオキシメチル基で
ある場合には、酸で処理することにより除去することが
できる。反応条件は、水酸基の保護基がアルキルオキシ
メチル基または置換されたエチル基である場合において
記載した除去反応の条件と同様である。

なお上記の様なカルボキシル基の保護基を除去する操作
によって、水酸基の保護基が同時に除去されることもあ
る。

反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から
採取される。例えば反応混合物より析出した不溶物をｆ
去して後、有機溶剤層を水洗、乾燥し、溶媒を留去し、
例えば再結晶１分取用薄層クロマトグラフィー、カラム
クロマトグラフィー等により精製して、純品を得ること
ができる。

なお、上記の水酸基の保護基の除去反応およびカルボキ
シル基の保護基の除去反応は、順不同で、希望する除去
反応を頭次実施することができる。

さらに所望により、水酸基または／およびカルボキシル
基を生体内で加水分解されやすい保護基で再び保護する
ことができる。

この反応は、一般πこの分野の技術において周知の方法
によって実施される。

例えば、アセトキシメチルクロリド、グロビオニルオキ
シメチルプロミド、ピバロイルオキシメチルクロリドの
ような脂肪族アシルオキシメチルハライド類、１−メト
キシカルボニルオキシエチルクロリド、１−エトキシカ
ルボニルオキシエチルイオダイドのよ５な低級アルキル
オキシカルボニルオキシエチルハライド類、フグリジル
ハライド類まだは（２−オキノー５−メチル−１，３−
ジオキソレン−４−イル）メチルハライド類を０℃乃至
５０℃で反応させることにより、生体内で加水分解され
やすいカルボキシル基の保護基で保護されたエステル体
を製造することができる。反応溶媒は反応を阻害するも
のでなければ特に限定はないが、好適にはジメチルホル
ムアミドのような極性溶媒を使用する。反応温度および
反応時間は出発物質、溶媒および反応試薬の種類によっ
て異なるが、通常０℃から１００℃の範囲で、０５時間
〜１０時間反応させる。

本発明の原料化合物であるグリゼオール酸誘導体（Ｉ）
は、例えば以下に示すような反応工程に出発原料となる
式（Ａ）で示されるグリゼオール酸は公知化合物であり
、例えば特開昭５６−６８６９５号に記載された方法に
より、また同様に出発原料となる式（Ｂ）で示されるジ
ヒドロデスオキシグリゼオール酸も上記と同一の方法に
よってストレプトマイセス属に属するストレプトマイセ
ス・グリゼオ−ランチアカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙ−ｃ
ｅｓ　ｇｒｉｓｅｏａｕｒａｎｔｉａｃｕｓ　）　Ｓ　
Ａ　Ｎ　Ｋ　６３４７９　（微工研菌寄第５２２３号）
を培養して製造することができる。

（至）　　　　　　　　　　　　　　　■ｈ （ＸＩ） 上記式中、Ｒ１，Ｒ３およびＲ４は前記と同意義を示し
、　Ｘａは、臭素、塩素、沃素のようなハロダン原子を
示し、Ｒ１′はＲ１と同様の基を示し、Ｒ１″はアシル
基を示し、Ｒ８はＸにおいて定義した低級アルキルスル
ホニルオキシ基、フッ素化された低級アルキルスルホニ
ルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基と同様の
基を示す。

参考第１工程−化合物（４）のカルボン酸部分をジアゾ
メタン、ジフェニルジアゾメタンのようなジアゾ化合物
若しくはＮ−メチル−ｐ−）リルトリアゼンのようなｐ
−トリルトリアゼン誘導体と反応させて前記Ｒ３および
Ｒ４基でカルボン酸を保護し化合物■を製造する工程で
ある。溶媒は反応を阻害せず出発物質をある程度溶かす
ものであれば特に制限はないが、通常はアセトンのよう
なケトン類、テトラヒドロフランのようなエーテル類若
しくはジメチルホルムアミドのようなアミド類または水
との混合溶媒を用いる。反応温度は一２０°〜５０℃ま
で特に制限はないが、通常は室温で反応させ、時間は１
〜２４時間を要する。参考第５工程および参考第８工程
も同様の工程である。

また、化合物（Ａ）のアルカリ金属塩を、メチルイオダ
イド、ベンジルプロミド、アセトキシメチルプロミド、
１−メトキシカルポニルオキシイオダイド、（２−オキ
ソ−５−メチル−１゜３−ジオキソレン−４−イル）メ
チルプロミドのようなハロゲン化物を常法に従って反応
させることによって、相当する保護基によりカルボキシ
ル基が保護された化合物が得られる。゛参考第１工程−
−化合物側のヒドロキシ基を塩基の存在下に、アセチル
クロリド、ベンゾイルプロミドのような相当する酸ハラ
イド、無水酢酸のような相当する酸無水物またはトリメ
チルシリルイオダイドのような保護基のハロゲン化物を
用いてエステル化体（Ｖ）を製造する工程である。溶媒
は反応を阻害しないものであれば特に限定しないが、通
常は塩基と溶媒を兼ねたピリジンを用いる。反応条件は
、特に制限はないが通常−２０℃〜室温で、１〜１５時
間程度反応を実権する。参考第６エ程も同様の工程であ
る。

また、常法に従って、化合物側を酸の存在下（例えば、
塩酸）、ジヒドロピランのような不飽和複素環化合物と
反応させることによって、相当する保護基によって水酸
基の保護された化合物が得られる。

参考第３工程−一化合物（２）の二重結合部へハロゲン
化水素を付加させて化合物（７）を得る工程である。溶
媒は１反応を阻害せず出発物質をある程度溶かすもので
あれば特に限定はないが、好適には酢酸のような有機酸
を用い、試薬は塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素のよう
な・・ロゲン化水素を用いる。温度は通常Ｏ℃〜室温で
行うが、８０℃〜１００℃位まで加熱してもよい。

反応時間は溶媒および試薬により異なるが、好適には１
〜７２時間である。

本工程でトリメチルシリル、テトラヒドロピラニルのよ
うな酸性条件で除去される水酸基の保護基が除去された
場合には、所望により前記参考第２工程に従って保護化
反応を行うことができる。

参考第４工程−一化合物（至）の４′位のハロゲンを還
元する工程であり、好適てはベンゼンのような芳香族炭
化水素類中でトリーｎ−ブチルチンヒドリドのようなト
リ置換チンヒドリド類を反応させるか、または低級脂肪
族カルボン散着しくはアルコール類中で亜鉛末を反応さ
せることπより実権する。トリーｎ−ブチルチンヒドリ
ドを用いる場合は溶媒の沸点付近で２〜１０時間、亜鉛
末の場合は、室温〜１００℃位で２〜２０時間反応を行
うのが好適である。

参考第７エ程−一化合物（Ａ）の２′位の水酸基のみを
特異的てアシル化し化合物００を得る工程である。反応
は水酸化ナトリウムのような塩基を徐々に加え１反応液
のｐＨを１０〜１３に調節しながらアシル化剤を加える
か、またはｐＨ１０〜１３の緩衝液にグリゼオール酸を
溶かしてこれにアシル化剤を加えて２′位水駿基のみを
アシル化する。反応溶媒は反応を阻害しないものであれ
ば特に限定しないが、水と混合しない参考第１０工程は
、化合物（Ｘ［Ｉ）の７′位のスル溶媒類の方が好まし
い。反応温度および反応時間は、反応溶媒、塩基および
試薬πより異なるが、通常−２０℃〜５０℃で、１〜１
０時間実施する。

参考第９工程−一化合物（至）の７１位の水酸基をスル
ホニル化し、化合物＠を製造する工程である。反応試薬
としてはメタンスルホニルクロリド、パラトルエンスル
ホニルクロリド、ト’７フルオロメタンスルホニルクロ
リドなどのスルホニルハライド類をピリジン、ジメチル
アミノピリジンのような脱散剤とともに反応させる。反
応溶媒は、反応を阻害しなければ特に限定はないが、塩
化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素
類が好適である。反応温度および反応時間は反応基質、
試薬などＫより異なるが、通常−１１１’Ｃ〜室温で、
１〜２０時間実施する。反応温度および反応時間は反応
基質にドのような酸アミｒ類中無水すチウムノ・ライド
を用い、ハロゲン置換させ、その後亜鉛−酢酸により還
元して水素で置換させ、化合物（ＸＩ［［）を製造する
工程である。

前段の反応は脱酸剤としてピリジン、トリエチルアミン
、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのような塩基を用い、
反応溶媒としては反応を阻害しないものであれば特に限
定はないが、ジメチルホルムアミＰ１ジメチルスルホキ
シＰ１トリエチルホスフェート若しくはヘキサメチルホ
スホロトリアミドなどの極性溶媒を用いるのが好適であ
る。反応温度および反応時間は、出発原料、溶媒および
試薬などの条件により異なるが通常Ｏ℃〜１５０℃の範
囲で１〜１０時間反応させる。

後段の反応は、反応溶媒を兼ねて酢酸水に溶暗間実施さ
れる。

また、所望により、常法に従ってアルカリ加水分解によ
り（例えば、水酸化ナトリウム−含水メタノール）　、
　Ｒ１／／基を除去する反応および得られた水酸基を前
記参考第２工程と同様にして、保護化反応を行５ことが
できる。

以下に実施例を示し、本発明を具体的に述べる。

ａ）グリゼオール戯ジメチルエステル１６３２を２０ｔ
ｎｌのジメチルホルムアミドに溶かし、２πｌのヨウ化
メチルを加えて密栓をして室温で４８時間攪拌した。減
圧下に溶媒を留去して、残渣にアセトンおよびトルエン
をそれぞれ１０ｘｉずつ加えて留去する操作を３回くり
かえした。

得られた残渣を水３０ゴに溶かし、０．１規定水酸化ナ
トリウム水溶液を用いて溶液のｐＨを５．７に調節した
。３０分毎にｐＨを５．７　Ｋ調節しながら１００℃で
２５時間加熱した。減圧下に反応液を１０ｔｎｌになる
まで濃縮し、２規定水酸化ナトリウム水溶液１０ｙｔｌ
を加えて、室温で２時間放置した。反応液のｐＨを２３
として、メルク社製プレ／ζツクドカラムＲＰ−８を用
いて精製し、主ピークを集めて凍結乾燥した。得られた
白色粉末を水から結晶化して６９０■の表記目的化合物
を得た。

ｔ））　　！　’）セオール酸１８．９５　ｆ；’＜２
３０ｔｒｔｌ（Ｄジメチルホルムアミドに溶かし、ヨウ
化メチル２５ｄを加えて密栓をして室温で４２時間攪拌
した。減圧下に溶媒を留去し、エタノールおよびトルエ
ン各７０ｍ／！７ｉｌ−１１１えて留去する操作を４回
くりかえした。残直に３００罰のエタノールを刀口えて
粉末化させ、さらに減圧下に濃縮し、得られた粉末状残
渣に酢酸エチル８００　ｒｕｇを加えて超音波洗浄器上
に放置し、完全に粉末化させ冷蔵庫に一夜放置した。不
溶器物を濾取して乾燥し、２７．２ｆの黄白色粉末を得
た。この粉末を１規定水酸化ナトリウム水溶液に溶かし
てｐＨをＬＯに調節し、水を加えて２　Ｑ　Ｏｒｒｔｌ
とした。これに５０ｍ１のｐＨ７，０の０．５Ｍリン酸
緩衝液を加えて３時間加熱還流した。１規定水醪加えて
反応液のｐＨを２．３とし、活性炭処理をした後、減圧
下に濃縮していき、液量が約１３０ｄになったらメルク
社製プレノぐツクドカラムＲＰ−８のカラムを用いて精
製し、主ピークを集めて濃縮し、水から結晶化して表記
目的化合物ＩＬ了３ｔを得た。母液よりさらに２．０１
５’の目的化合物を得た。

ＵＶスイクトルλｍａｘ　（Ｈ２Ｏ）　ｎｍ（’）　：
２６５、（１７２００） ＮＭＲス４クトル（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ＋　ｐｐｍ　：
４．５２　　（１’Ｈ，ｓ） ４．６０　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　〜６．０Ｈｚ）５．１０
　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）６．０８　　（ＩＨ
，ｄｄ、Ｊ＝３．０　、６．０Ｈｚ）６．５３　　（Ｉ
Ｈ，ｓ） ８．３１　　（ＬＨ，ｓ） ８．３５　　（Ｈ（、ｓ） ７′−デスオキシ−４１α、５′−ジヒドログリゼオー
ル酸１００■をジメチルホルムアミド２０ｍ１に溶かし
、ヨウ化メチル１　ｙｎｅを加えて密栓をして室温で２
４時間放置した。減圧下に溶媒を留去し、残渣にアセト
ン、トルエンを各１０ｔｔｔｌずつ加えて留去する操作
を２回くりかえした。

残渣Ｋ　ｐＨ７，０”’Ｃ−０，５Ｍリン酸緩衝ｆｉ　
２０　ｍｌ；ｉ主ピークを凍結乾燥して表記目的化合物
の白色粉末６７■を得た。

ＵＶ吸収スペクトル：λｍａＸ　（ε）Ｉ）ＨＬｏ　　
　２６２ｎｍ（１７７００）Ｈ２Ｏ２６４ｎｍ（１６了
００） ｐ）１１３　　２６６ｎｍ（１７１００）ＮＭＲスペク
トル；δ、　ｌＦ（ｄｄ−ＤＭｓＯ＋Ｄ２０）８．２　
ｅ、　　１Ｈ，ｄ（２又は８−Ｈ）；８２ｇ、＋Ｈ，Ｓ
（２又は８−Ｈ）　；　６．１６．　　Ｉ　Ｈ，Ｓ　（
＋’−Ｈ）　；４．３７〜４．４６．　３Ｈ，ｍ（２’
、　３’及び４’−Ｈ）；２−８０〜３．０３゜５Ｈ，
ｍ；２−２１３〜２．３１．２Ｈ，ｍグリゼオール酸３
．８９をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｃ）ｍｌに溶
かし、ヨウ化メチル６ｒｒＬ７！、１７時間加熱攪拌し
た。減圧下に溶媒を留去し、残直にエタノール及びトル
エン各２０Ｉ１１１を加え留去する操作を３回くり返し
だ。残留物に一規定水酸化ナトリウム水溶液５０ｒｎｌ
を加えて、室温で４日間放置した。水冷下に濃塩酸を加
えて、ｐＨ２，３とし、そのまま１．５時間放置した。

析出した結晶を戸数し、粗結晶３．ＯＩの表記目的化合
物を得た。さらに母液を三菱化成製ＣＨＰ−２０２００
ｍ１をつめ九カラムを用いて精製する。即ち水１．５１
で洗った後３％アセトニトリルを含む水で溶出し主−一
りを集めて、凍結乾燥し表記目的化合物を０．９１得た
。粗結晶と凍結乾燥品を合して、−規定水酸化ナトリウ
ム２Ｑｒｔｔｌに溶かして、−規定塩酸５　ｒｎｌを加
えて、弱酸性として、活性炭処理をし、さらに−規定塩
酸を１５ｍ１！加えて５℃に一夜放置した。析出した結
晶を戸数し、五酸化リン存在下室温で乾燥して、表記目
的化合物２．９（ｌを得た。

７′−デスオキシ−４′α、５′−ジヒｒログリゼオー
ル酸１００■をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２Ｑｒｎ
ｌに溶かし、ヨウ化メチル１ｍＡ！、亜硫酸す拌した。

減圧下に溶媒を留去し、残渣にアセトン−トルエンを各
１０１ｎｌ加えて、留去する操作を３回くり返した。残
留物に一規定水酸化ナトリウム水溶液１．５　ｍｌを加
えて、室温で４日間放置した。反応液を一規定塩酸でｐ
Ｈ２，３とした後、３％アセトニトリルを含む水を展開
溶媒とし、メルク社製プレバツクドカラムＲｐ−８を用
いて精製し、主ピークを集めて、凍結乾燥して、表記目
的化合物の白色粉末８０ｍＷを得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は水素原子または水酸基の保護基を示し
   、Ｒ＿２は水素原子または保護されていてもよい水酸基
   を示し、Ｒ＿３およびＲ＿４は同一または異なつて水素
   原子またはカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ＿５およ
   びＲ＿６は同一で水素原子を示すか、あるいはＲ＿５と
   Ｒ＿６が一緒になつて単結合を形成していることを示す
   。）を有する化合物と、 一般式 Ｒ＿７−Ｘ（II） （式中、Ｒ＿７は低級アルキル基またはアラルキル基を
   示し、Ｘはハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキ
   シ基、フッ素化された低級アルキルスルホニルオキシ基
   、アリールスルホニルオキシ基または低級アルキルオキ
   シスルホニルオキシ基を示す。）を有する化合物を反応
   させ、得られた化合物のピリミジン環部分を開環、再閉
   環し、所望により保護基を除去することを特徴とする一
   般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ
   ＿６およびＲ＿７は前記と同意義を示す。）を有する化
   合物およびその塩の製法。