JPS6230797A - グリゼオ−ル酸誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔目的〕 本発明は、グリゼオール酸誘導体を高収率および短工程
で製造する製法［関するものである。

グリゼオール酸誘導体、特にＲ６−アルキル若しくはＲ
６−アラルキルグリゼオール酸誘導体は脳機能改善剤、
心血管用剤、抗血栓剤、利尿剤、精神神経用剤、平滑筋
弛緩剤および癌治療剤として、毒性のない有用な化合物
である。

本発明者らは、目的化合物であるＲ６−アルキル若しく
はＲ６−アラルキルグリゼオール酸誘導体の製造法につ
いて長年に亘り、鋭意研究を行った結果、下記の工程に
従って反応を行うことＫより、目的化合物を短工程でし
かも高収率で製造できることを見い出し本発明を完成し
た。

〔構成〕

本発明の製法は次式に示すように１ Ｈ２ （式中、　Ｒ１言水素原子または水酸基の保護基を示し
、Ｒ２は水素原子または保護されていてもよい水酸基を
示し、　Ｒ５およびＲ４は同一または異なって水素原子
またはカルボキシル基の保護基を示し、　Ｒ５およびＲ
６は同一で水素原子を示すか、あるいはＲ５とＲ６が一
緒になって単結合を形成していることを示す。Ｒ７は低
級アルキル基またはアラルキル基を示し、　ｘＩｔ″Ｓ
ハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシ基、フッ
素化された低級アルキルスルホニルオキシ基、アリール
スルホニルオキシ基または低級アルキルスルホニルオキ
シ基を示す。） （Ｉ′）を加熱処理し、所望により保護基を除去するこ
とを特徴とするグリゼオール酸誘導体（１０の製造法で
ある。

Ｒ１およびＲ２の足載における「水酸基の保映基」分と
しては、例えばホルミル、アセチル。

クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチ
ル、トリフルオロアセチル、メトギシアセチル、グロビ
オニル、ｎ−ブチリル、（Ｅ）−２−メチル−Ｐ２−ブ
テノイル、インブチリル、ペンタノイル、ピバロイルの
ような低級脂肪族アシル基；ベンゾイルｓ　　Ｏ（ジブ
ロモメチル）ベア”／イに、Ｏ−（メトキシカルボニル
）ベンソイル、ｐ−フェニルベンゾイル、２，４．６−
）リメチルベンゾイル、ｐ−トルオイル％ｐ−アニンイ
ル％ｐ−クロロベンゾイル、ｐ−二トロベンゾイル、０
−ニトロベンゾイル、α−ナフトイルのような芳香族ア
シル基；テトラヒドロビラン−２−イル、３−ブロモテ
トラヒドロピラ７−２−４ル、４−メトキシテトラヒド
ロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イ
ル、４−メトキシテトラにドロチオビラン−４−イルの
ようなテトラヒドロピラニル；トリメチルシリル、トリ
エチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチ
ルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチ
ルジーｔ　−フｆ　、ｋ　シリル、トリインプロビルシ
リルノようなトリ低級アルキル置換シリル基：メチル、
エチル、プロピル、イングロビル、ブチル、インブチル
、８−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルのよう
な低級アルキル基； メトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、２−メトキシエ
トキシメチル、　　２，２．２−ト’）クロロエトキシ
メチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのような低
級アルキルオキシメチル基；１−エトキシエチル、１−
メチル−１−メトキシエチル、１−（インプロポキシ）
エチル。

２、２．２−　トＩＪ　クロロエチル、２−（フェニル
ゼレニル）エチルのような置換エチル基；ヘンシル、ｐ
−メトキシベンジル、０−ニトロベンジル、ｐ−ニトロ
ベンジル、ｐ−ハロペンシル、ｐ−シアノベンジル、ジ
フェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジ
フェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチ
ルのようなアラルキル基； メトキシカルボニル、エトキシカルボニル。

ｔ−ブトキシカルボニル、２，２．２−トリ／コロエト
キシカルボニル、インブトキシカルボニル。

２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニルのような
低級アルキルオキシカルボニル基；ベンジルオキシカル
ボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、３．
４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、０−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル基また
（言ピバロイルオキシメチルオキシカルポニルのような
生体内で加水分解されやすい保静基 を示し、好適には脂肪族アシル基、芳香族アシル基また
は生体内で加水分解されやすい保護基を挙げることがで
きる。

Ｒ３およびＲ４の定義における「カルボキシル基の保護
基」とは、例えばメチル、エチル、プロピル、イングロ
ビル、ｎ−ブチル、イソブチル％　ｔ−ブチルのような
低級アルキル基；２．λ２−トリクロロエチル、２−７
１０エチル、　　２．２−ジブロモエチルのような）−
ロゲノ低級アルキル基； ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、０−ニトロベンジル、
トリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス（０−ニ
トロフェニル）メチル、９−アンスリルメチル、２，４
．６−４リメチルベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−
メトキシベンジル、３，４．５−１リメトキシペンジル
、ビベロニルのようなアラルキル基； メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチ
ル、インプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、メト
キシエトキシメチルのよ５なアルキルオキシメチル基ま
たはアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブ
チリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチルなどの脂
肪族アシルオキシメチル基、１−メトキシカルボニルオ
キシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル、１
−プロポキシカルボニルオキシエチル、１−イングロボ
キシカルポニルオキシエチル％　１−ブトキシカルボニ
ルオキシエチル、１−インブトキシカルボニルオキシエ
チルナトの１−低級アルコキシカルボニルオキシエチル
基、フタリジル基、（２−オキソ−５−メチル−１，３
−ジオキソレン−４−イル）メチル基のような生体内で
加水分解されやすいカルボキシル基の保撹基を示し、好
適には低級アルキル基、アラルキル基または生体内で加
水分解されやすいカルボキシル基の保護基を挙げること
ができる。

Ｒ７の定義における「低級アルキル基」および「アラル
キル基」は上記Ｒ３およびＲ４の「カルボキシル基の保
護基」の定義中に示したものと同意義を示す。

又としては、好適Ｉｌｃはヨウ素、塩素、Ｊｉ％素のヨ
ウなハロゲン原子；メタンスルホニルオキシ、エタンス
ルホニルオキシ、１−プロパンスルホニルオキシのよう
な低級アルキルスルホニルオキシ基；トリフルオロメタ
ンスルホニルオキシ。

ペンタフルオロエタンスルホニルオキシのようなフッ素
化された低級アルキルスルホニルオキシ基；ベンゼンス
ルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシのよウ
ナアＩＪ　−ｋ　スルホニルオキシ基またはメトキシス
ルホニルオキシ、エトキシスルホニルオキシ、１−７’
ロパンスルホニルオキシのような低級アルキルオキシス
ルホニルオキシ基を挙げることができ、さらに好適には
ハロゲン原子である。

本発明の製法の第１工程は、グリゼオール酸誘導体（Ｉ
）を不活性溶媒中、アルキル若しくはアラルキル化剤（
ＩＩ）と反応させろことにより達成される。脱竣剤とし
て、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩を用いる
こともできる。使用される溶媒としては１例えばメタノ
ール、エタノール、インプロパツール、ｎ−ブタノール
。

ｔ−ブタノールのようなアルコール類；エーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのよう
なエーテル類；アセトニトリルのようなニトリル類；ジ
メチルホルムアミド。

ジメチルアセトアミド、ヘキテメチルホスホロトリアミ
ドのようなアミド類または、ジメチルスルホキシドのよ
うなスルホキシド類を挙げることができ、好適にはアミ
ド類若しくはスルホキシド類である。

反応温度は０°〜１００℃であり、好適には室温から７
０℃であり２反応に要する時間は、反応温度、溶媒また
は反応試薬により異なるが。

通常３０分〜１０日間であり、室温で実施する場合は１
〜７日、約７０℃で反応させる場合は１〜２０時間であ
る。

反応終了後１通常、製造された化合物ＣＩ）を単離する
ことなく、反応混合液の溶媒を減圧下留去し、同一反応
容器内でそのまま第２工程の反応に付される。また所望
により、常法に従い化合物（１’）を単離し、これを第
２工程の反応忙付することもできる。

第２工程は、ピリミジン環部分の開環および閉環反応、
さらに所望により保護基を除去する反応により化合物（
釦を製造する工程である。前段の反応は前記反応混合物
の溶＃：を留去することにより残った残査をｐＨ４〜１
２の緩衝液に溶かし、加熱するか、または定期的に反応
液のｐＨを調べて５〜８に胸筋して加熱することにより
実施される。使用される緩衝液としては、そのｐＨを維
持できるものであれば特に限定はないが、好適にはリン
酸緩衝液または酢酸緩衝液を挙げることができる。

通常、緩衝液のＰＨは４〜１２の範囲であればよいが、
好適にはｐＨ５〜８である。

反応温度は３０℃〜１５０℃であるが、好適には５０℃
〜１００℃であり、反応に喪する時間は反応基質１反応
源度ならびに使用される緩衝液のｐＨおよび種類により
異なるが、通常、１〜２４時間である。

反応終了後、目的化合物（釦は常法に従って、反応混合
物から採取される。例えば、反応混合物を濃縮するか、
あるいは多量の水中に投入することにより析出する目的
化合物（１）を濾取することにより、あるいは析出しな
い時は水と混合しない浴剤で抽出し、溶媒を留去するこ
とにより、目的化合物を得ることができるうさらＫ。

必要ならば常法、例えば再結晶法、カラムクロマトグラ
フィー等により￥ｔＩ製することができる。

後段の反応は所望の工程で水酸基または／およびカルボ
キシル基の保護基を除去する工程である。

保護基の除去はその種類によって異なるが、一般にこの
分野の技術において周知の方法によって以下の様Ｔ／ｃ
実施される。

まず水酸基Ｖ＠腹基の除去については、水散基の保護基
が、トリ低級アルキルシリル基である場合は、保賎基の
除去は、弗化テトラブチルアンモニウムのような弗素ア
ニオンを生成する化合物で処理することにより実施する
ことができる。使用される溶媒としては特に限定はない
が、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類が好適である。反応は好適には、室温付近において１
０乃至１８時間処理することによって行われる。

水酸基の保護基が、アラルキルオキシ力ルポニル基また
はアラルキル基である場合には、還元剤と接触させるこ
とにより除去することができろ。例えば、パラジウム炭
素、白金のような触媒を用い、常温にて接触還元を行う
か、または硫化ナトリウム、硫化カリウムのようなアル
カリ金属硫化物を使用して実権される。反応は溶媒の存
在下で行われ、使用される溶媒としては本反応に関与し
ないものであれば特に限定はないが、メタノール、エタ
ノールのよ５なアルコール類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類または酢酸のような脂肪酸
およびこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が好適である
。反応温度は通常、０℃乃至室温付近であり、反応時間
は原料化合物および還元剤の種類によって異なるが、通
常は５分乃至１２時間である。

水酸基の保護基が、（＃、級アルキル基、低級脂肪族ア
シル基、芳香族アシル基またはアルキルオキシカルボニ
ル基でおる場合には、水注解媒の存在下に塩基で処理す
ることにより除去することができる。使用される溶媒と
しては通常の加水分解反応に使用されるものであれば特
に限定はなく、水あるいは水とメタノール、エタノール
、ｎ−プロパツールのよウナアルコール類もしくはテト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類のよう
な有機溶媒との混合溶媒が好適である。塩基としては、
化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特罠限
定はないが、好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウムの
ようなアルカリ金属炭酸塩またはアンモニアを用いて実
施される。反応温度は特に限定はないが、副反応を抑制
するため［０℃乃至室温付近が好適である。反応時間は
原料化合物の種類および反応温度などにより異なるが１
通常１乃至６時間である。

水酸基の保幀基が、テトラヒドロピラニル基、アルキル
オキシメチル基または置換されたエチル基でるる場合に
は、溶媒中、酸で処理することＫより、除去することが
できる。使用される酸としては、好適には塩酸、酢酸−
硫酸またはトシル酸−酢酸などである。溶媒としては１
本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、メ
タノール、エタノールのようなアルコール類、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類またはこれ
らの有機溶媒と水との混合溶媒が好適である。反応温度
は通常０℃乃至５０℃で実権され、反応時間は原料化合
物および酸の種類によって異なるが、通常１０分乃至１
８時間である。

水酸基の保護基がアルケニルオキシカルボニル基である
場合は、通常、前記水酸基の保護基が低級脂肪族アシル
基、芳香族アシル基またはアルキルオキシカルボニル基
である場合の除去反応の条件と同様にして塩基と処理す
ることにより脱離させろことができろ。なおアリルオキ
シカルボニルの場合は、特にパラジウムおよびトリフェ
ニルホスフィンあるいはニッケルテトラカルボニルを使
用して除去する方法が簡便で。

副反応が少なく実権することができる。

なお、上記の様な水酸基の保′ｆ！に基を除去する操作
によって、カルボキシル基の保岐基が同時に除去される
こともある。

反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から
単離することができる。例えば、再結晶、分取用薄層ク
ロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー等により
精製して、純品を得ることができる。

カルボキシル基の保護基の除去については。

カルボキシル基の保護基が低級アルキル基である場合に
は、塩基で処理することにより除去することができる。

反応条件は、水酸基の保護基が低級脂肪族アシル基、芳
香族アシル基またはアルキルオキシカルボニル基である
場合において記載した除去反応の条件と同様である。

カルボキシル基の保護基が、アラルキル基またはハロゲ
ノ低級アルキル基である場合には。

還元剤と接触させることにより除去することができる。

還元剤としては、カルボキシル基の保護基がハロゲノ低
級アルキル基である場合には亜鉛−酢酸が好適であり、
アラルキル基である場合には、亜鉛−酢酸が好適であり
、アラルキル基である場合には、パラジウム炭素、白金
のような触媒を用い接触還元を行うか、゛または硫化カ
リウム、硫化ナトリウムのようなアルカリ金属硫化物を
用いて来施されろ。反応条件は。

水酸基の保護基がアラルキルオキシカルボニル基または
アラルキル基である場合において記載した除去反応の条
件と同様である。

カルボキシル基の保護基が、アルキルオキシメチル基で
ある場合には、酸で処理することにより除去することが
できろ。反応条件は１水酸基の保護基がアルキルオキシ
メチル基または置換されたエチル基である場合において
記載した除去反応の条件と同様でちる。

なお上記の様なカルボキシル基の保護基を除去する操作
によって、水酸基の保護基が同時に除去されることもあ
る。

反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から
採取される。例えば反応混合物より析出した不浴物をｒ
去して後、有機溶剤層を水洗、乾燥し、溶媒を留去し、
例えば再結晶１分収用薄層クロマトグラフィー、カラム
クロマトグラフィー等により精製して、純品を得ろこと
ができる。

なお、上記の水酸基の保護基の除去反応およびカルボキ
シル基の保護基の除去反応は、順不同で、希望する除去
反応を順次実施することができる。

さらに所望により、水酸基または／およびカルボキシル
基を生体内で加水分解されやすい保護基で再び保譲する
ことができる。

この反応は、一般にこの分野の技術において周知の方法
によって実施される。

例えば、アセトキシメチルクロリド、プロピオニルオキ
シメチルプロミド、ピバロイルオキシメチルクロリドの
ような脂肪族アシルオキシメチルハライド類、１−メト
キシカルボニルオキシエチルクロリド％　１−エトキシ
力ルポニルオキシエチルイオダイドのような低級アルキ
ルオキシカルボニルオキシエチルハライド類、フタリジ
ル″ライド類または（２−オキソ−５−メチル−１，３
−ジオキソレン−４−イル）メチルハライド類を０℃乃
至５０℃で反応させることにより、生体内で加水分解さ
れやすいカルボキシル基の保護基で保護されたエステル
体を製造することができる。反応溶媒は反応を阻害する
もＯでなげれば特に限定はないが、好適にはジメチルホ
ルムアミドのような極性溶媒を使用する。反応温度およ
び反応時間は出発物質％溶媒および反応試薬の種類によ
って異なるが１通常Ｏ℃から１００℃の範囲で、０．５
時間〜１０時間反応させろ。

本発明の原料化合物であるグリゼオール酸誘導体（１）
は、例えば以下に示すような反応工程によって製造する
ことができろ。

□ ７■ 出発原料となる式（Ａ）で示されるグリゼオール酸は公
知化合物でおり、例えば特開昭５８−６８６９５号に記
載された方法により、また同様に出発原料となる式（Ｂ
）で示されるジヒドロデスオキシグリゼオール酸も上記
と同一の方法によってストレプトマイセス属に属するス
トレプトマイセス・グリゼオ−ランチアカス（ｓｔｒｅ
ｐｔｏｍｙ−ｃｅｓ　ｇｒｉｓｅｏａｕｒａｎｔｉａｃ
ｕｓ　）　５ＡＮＫ６３４７９　（９工研菌寄第５２２
３号）を培養して製造することができる。

上記式中、　Ｒ１，Ｒ５，Ｒ４およびＸは前記と同意義
を示し　Ｒ１／はＲ１と同様の基を示し、Ｒｔ”はアシ
ル基を示し、　　Ｒ８じＸＶＣおいて定義した低級アル
キルスルホニルオキシ基、フッ素化された低級アルキル
スルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基
と同様の基を示す。

参考第１工程−一化合物（蜀のカルボン酸部分をジアゾ
メタン、ジフェニルジアゾメタンのようなジアゾ化合物
若しくはＮ−メチル−ｐ−トリルトリアゼンのようなｐ
−トリルトリアゼン誘導体と反応させて前記Ｒ３および
Ｒ４基でカルボン酸を保護し化合物ａＶ＋を製造する工
程である。

溶媒は反応を阻害せず出発物質をある程度溶かすもので
あれば特に制限はないが、通常はアセトンのようなケト
ン類、テトラヒドロフランのようなエーテル類若しくは
ジメチルホルムアミドのようなアミド類または水との混
合溶媒を用いる。反応温度は−２０’〜５０℃まで特に
制限はないが、通常は室温で反応させ５時間は１〜２４
時間を要する。参考第５工程および参考第８工程も同様
の工程である。

また、化合物（Ａ）のアルカリ金属塩を、メチルイオダ
イド、ベンジルプロミド、アセトキシメチルプロミド、
１−メトキシカルボニルオキシイオダイド、（２−オキ
ソ−５−メチル−１゜３−ジオキソレン−４−イル）メ
チルプロミドのようなノ・ロゲン化物を常法に従って反
応させることによって、相当する保護基によりカルボキ
シル基が保護された化合物が得られる。

参考第２工程−一化合物０）のヒドロキシ基を塩基の存
在下に、アセチルクロリド、ベンゾイルプロミドのよう
な相当する酸ノ＼ライド、無水酢酸のような相当する酸
無水物またはトリメチルシリルイオダイドのような保護
基のノーロゲン化物を用いてエステル化体（′Ｖ）を製
造する工程である。溶媒は反応を阻害しないものであれ
ば特に限定しないが、通常は塩基と溶媒を兼ねたピリジ
ンを用いる。反応条件は、特に制限はないが通常−２０
℃〜呈温で、１〜１５時間程度反応を実施する。参考第
６エ程も同様の工程である。

また、常法に従って、化合物（５）を酸の存在下（例え
ば、塩酸）、ジヒドロビランのような不飽和複素環化合
物と反応させろことによって、相当する保護基によって
水酸基の保護された化合物が得られる。

参考第３工程−一化合物凹の二重結合部ヘノ）ロゲン化
水素を付加させて化合物（ＶＤを得る工程である。溶媒
は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶かすものであ
れば特に限定はないが、好適疋は酢酸のような有機酸を
用い、試薬は塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素のような
）・ロゲン化水素を用いる。温度は通常θ℃〜室温で行
うが、８０℃〜１００℃位まで加熱してもよい。

反応時間は溶媒および試薬により異なるが、好適には１
〜１２時間である。

本工程でトリメチルシリル、テトラヒドロピラニルのよ
うな酸性条件で除去される水度基の保護基が除去された
場合に（了％所望により前記参考第２工程π従って保諌
化反応を行うことができる。

参考第４工程−一化合物（ＶＤの４′位の〕−ロゲンを
還元する工程であり、好適にはベンゼンのような芳香族
炭化水素類中で）　＋Ｊ　−ｎ−ブチルチンヒドリドの
ようなトリ置換テンヒドリド類を反応させるか、または
低級脂肪族カルボン酸若しくはアルコール類中で亜鉛末
を反応させることにより実施する。トリーｎ−ブチルチ
ンヒドリドを用いる場合は溶媒の沸点付近で２〜１０時
間、亜鉛末の場合は、室温〜１００℃位で２〜２０時間
反応を行うのが好適である。

参考第１工程−一化合物（Ａ）の２′位の水酸基のみを
特異的にアシル化し化合物（資）を得る工程である。反
応は水酸化ナトリウムのような塩基を徐々に加え、反応
液のｐＨを１０〜１３に調節しながらアシル化剤を加え
ろか、また＆ｊ　ｐＨ１０〜１３の緩衝液にグリゼオー
ル酸を溶かしてこれにアシル化剤を加えて２′位水敵基
のみをアシル化する。反応Ｍ媒は反応を阻害しないもの
でちれば特に限定しないが、水と混合しない溶媒類の方
が好ましい。反応温度および反応時間は、反応溶媒、塩
基および試薬πより異なるが、通常−２０℃〜５０℃で
、１〜１０時間実抱す実権 参考第９工程−一化合物（至）の７′位の水１１２基を
スルホニル化し、化合物（社）を製造する工程である。

反応試薬としてはメタンスルホニルクロリド、パラトル
エンスルホニルクロリ）”、ト！ｊフルオロメタンスル
ボニルクロリドなどのスルホニルハライド類をピリジン
、ジメチルアミノピリジンのような脱酸剤とともに反応
させる。反応溶媒は、反応を阻害しなければ特に限定は
ないが、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン
化炭化水素類が好適でるる。反応温度および反応時間は
反応基ＪＥＬ％試薬などにより異なるが、通常−１０℃
〜里温で、１〜２０時間実捲する。

参考第１０工程−一化合物（６）の７′位のスルホニル
オキシ基を水素原子罠置換し化合物（ＸＩ）を製造する
工程である。反応は化合物■を反応溶媒を兼ねて酢酸水
圧とかし、亜鉛末を加えて実癩する。反応温度および反
応時間は反応基質により異るが１通常ＯＣ〜１００℃で
、１〜１０時間東捲される。

また、所望により、常法に従ってアルカリ加水分解によ
り（例えば、水酸化ナトリウム−含水メタノール）　、
　Ｈ１／Ｉ基を除去する反応および得られた水酸基を前
記参考第２工程と同様にして、保賎化反応を行うことが
できる。

以下に実施例を示し１本発明を具体的に述べる。

ａ）グリゼオール酸ジメチルエステル１．６３　Ｆを２
０１１ｔｌのジメチルホルムアミドに静かし、２ｄのヨ
ウ化メチルを加えて密栓をして室温で４８時間攪拌した
。減圧下に溶媒を留去して。

残渣にアセトンおよびトルエンをそれぞれ１０ｄずつ加
えて留去する操作を３回くりかえした。

得られた残渣を水３０ｍ１に溶かし、０．１規定水酸化
ナトリウム水溶液を用いて溶液のｐＨを５．７に調節し
た。３０分毎にｐＨを５．７に調節しながら１００℃で
２．５時間加熱した。減圧下に反応液を１０ｍになるま
で濃縮し、２規定水酸化す）　ＩＪウム水溶液１０ｄを
加えて、室温で２時間放置した。反応液のｐＨを２．３
として、メルク社製プレバツクドカラムＲＰ−８を用い
て精製し、王ピークを集めて凍結乾燥した。得られた白
色粉末を水から結晶化して６９０■の表記目的化合物を
得た。

ｂ）グリゼオール酸１８．９５　ｒを２３０ｄのジメチ
ルホルムアミドに溶かし、ヨウ化メチル２５ｒＩＬｌを
加えて密栓をして室温で４２時間攪拌した。減圧下に溶
媒を留去し、エタノールおよびトルエン各７０ａ／を加
えて留去する操作を４回くりかえした。残渣に３００ｘ
Ｊのエタノールを加えて粉末化させ、さらに減圧下に濃
縮し、得られた粉末状残渣に酢酸エチル８００ｄを加え
て超音波洗浄器上に放置し、完全に粉末化させ冷蔵庫に
一夜放置した。不溶用物を濾取して乾燥し、２７．２Ｆ
の黄白色粉末を得た。この粉末を１規定水酸化ナトリウ
ム水溶液に溶かしてｐ）（％７．０Ｋｇ４節し、水を加
えテ２００　ｗｔｌとした。これＶｃ５０　Ｉｌｌ　（
Ｚ）　ｐＨ７，０ＣＩ　０．５　Ｍ　リフ酸緩衝液を加
えて３時間加熱還減した。１規定水酸化ナトリウム水溶
液を用いてｐＨをｒ、ｏＫｐ節し、さらに２時間加熱還
流を続けた。濃Ｍ酸を加えて反応液のｐＨを２．３とし
、活性炭処理をした後、減圧下に濃縮していき、液量が
約１３０ｄＫなったらメルク社製プレバツクドカラムＲ
Ｐ−８のカラムを用いて精製し、主ピークを集めて濃縮
し、水から結晶化して表記目的化合物１２．７３Ｆを得
た。母液よりさらに２０１２の目的化合物を得た。

ＵＶスペクトルλｍａＸ　（Ｈ２０）　ｎｍ　（り　：
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−（１６）δ、Ｐ：８、ｏ
　８　　（Ｉ　Ｈ，ａｄ、　Ｊ＝３．０．８．０Ｈｚ）
６．５３　　（ＩＨ，θ） ８．３１　　（ＩＨ，ｓ） ８．３５　　（ＩＨ，Ｓ） ｌ５ＮＨ ７′−デスオキシ−４′α、５′−ジヒドログリゼオー
ル酸１００■をジメチルホルムアミド２０ｄＫ溶かし、
ヨウ化メチル１ｒＩＬｔを加えて密栓をして室温で２４
時間放置した。減圧下に溶媒を留去し、残直にアセトン
、トルエンを各１０ｒｒｔｌずつ加えて留去する操作を
２回くりかえした。

残渣にｐＨ７，０で０．５　Ｍ　ＩＪン酸緩衝液２０ゴ
を加えて３時間加熱還流した。反応液をメルク社製プレ
バツクドカラムＲＰ−１ｔを用いて櫂裂し主ピークを凍
結乾燥して表記目的化合物の白色粉末６１■を得た。

ＵＶ吸収スペクトル：λｍａｘ　（ε）ｐＨ１，ｏ　　
　２６２ｎｍ（１７７ｏｏ）Ｈ２Ｏ２６４ｎｍ（１６７
００） １）ＨＩ３　　２６６ｎｍ（１７１０Ｇ）ＮＭＲスペク
トル；δ、　１％Ｉｌ　（ｄ６−ＤＭＳＯ＋Ｄ２０）８
．２６．ＩＨ，ｄ（２又は８−Ｈ）　；　１１２８．　
　Ｉ　Ｈ，ｓ（２又を２８−Ｈ）；８．１Ｂ、ＩＨ，日
（１’−Ｈ）；４．３７〜４．４６．　３Ｈ，ｍ（２／
、　３／及び４’−Ｈ）　；　１８０〜３．０３゜５Ｌ
　ｍ；１２Ｂ〜１３１，２Ｈ，ｍ 手続補正書（自発） 昭和６１年４月：Ｌ１日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は水素原子または水酸基の保護基を示し
   、Ｒ＿２は水素原子または保護されていてもよい水酸基
   を示し、Ｒ＿３およびＲ＿４は同一または異なつて水素
   原子またはカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ＿５およ
   びＲ＿６は同一で水素原子を示すか、あるいはＲ＿５と
   Ｒ＿６が一緒になつて単結合を形成していることを示す
   。）を有する化合物と、 一般式 Ｒ＿７−Ｘ（II） （式中、Ｒ＿７は低級アルキル基またはアラルキル基を
   示し、Ｘはハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキ
   シ基、フッ素化された低級アルキルスルホニルオキシ基
   、アリールスルホニルオキシ基または低級アルキルオキ
   シスルホニルオキシ基を示す。）を有する化合物を反応
   させ、得られた化合物を溶媒中で加熱し、所望により保
   護基を除去することを特徴とする一般式▲数式、化学式
   、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ
   ＿６およびＲ＿７は前記と同意義を示す。）を有する化
   合物およびその塩の製法。