JPS62238292A - 新規セフアロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 ″Ｘ、発明は新規なセファロスポリン誘導体、その製法
及びそれを有効成分とする抗菌剤に間するものである。

従来技術 従来、セファロスポリン核の７位側鎖に２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−置換オキシイミノアセ
トアミド基を持つ化合物は極めて多く合成され、それら
の記載された公開技術としては、例えば特開昭５２−１
０２２９４号、同５２−１１６４９２号、同５３−１３
７９８８号、同５４−９２９６号、同５４−１５４７８
６号、同５４−１５７５９６号、同５５−１５４９８０
号、同５６−８６１８７号、周５７−５９８９５号、同
５７−９９５９２号、同５７−１９２３９４号及び同５
８−１７４３８７号公報などが挙げられ、グラム陰性菌
及びシュードモナス　エルギノーザ（Ｐｓｅｔ＋ｄｏｍ
ｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｒ＋ｏｓａ）を含むセファロス
ポリン耐性のグラム陰性菌に対しても活性を示し、優れ
た抗菌力と椙広い抗菌スペクトルを有することが示唆さ
れている。

発明が解決（７ようとする問題点 ３−ラクタム抗生物質は、細菌にのみ選択毒性を示し、
動物細胞に対しては影響を与えないことから、副作用の
すくない抗生物質として細菌による感染症の治療に広く
使用され有用性の高い薬剤である。

しかしながら、近年、耐性のグラム陰性菌及び耐性のブ
ドウ糖非発酵ダラム陰性かん菌の分離頻度が増加の傾向
にあり、これらの菌に対する抗菌力の増強が望まれてい
る。

問題を解決するための手段 本発明者らは、優れた抗菌力を有するセファロスポリン
誘導体を提供することを目的として、セフェム（Ｃｅｐ
ｈｅｍ）核の３位に（５，６−ジ置換フェニル）−２−
メチル−イソインドリニウムメチル基、（９，７−ジ置
換フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２−イソキノリニウムメチル基、又は（７，８−
ジ置換フェニル）−２−メチル−２，３，４，５−テｌ
−ラヒドロー１日−２−ペンズアゼビニウムメチル基を
、セフェム核の７位にＤ（−）−２−（４−エチル−２
，３−ジオキソ−１−ヒ°ペラジンカルボキサミドＬ２
−ｊ４−とドロキシ′フェニル）アセトアミド基又はＤ
（−）−２−１：４−エチル−２，３−ジオキソ−１−
ピペラジンカルボキサミド）−２−フェニルアセ１〜ア
ミド基を有する化合物についで研究した結果、緑膿菌を
含むグラム陰性菌に対し強い抗菌力を示すことを見出し
た。

作用 本発明は、一般式（Ｉ） Ｒ’ ［式中、Ｒは炭素数１乃至３個の低級アルキル基、Ｒ１
は水素原子又は水酸基、Ｒ２及びＲ３は同−又は異なっ
て、水酸基又はアセトキシ基、ｎは１乃至３の整数を示
す（但し＊Ｃは不斉炭素原子を示す）］で表される化合
物、その塩、又は生理的に次に、を明細ｔに記載どれｔ
：記号及び月間について説明する。

一般式（Ｉ＞で表される本発明化合物の置換基Ｒは、炭
素数１乃至３個の低級アルキル基であり、メチル基、エ
チル基、プロピル基、等が挙げられる。

本発明化合物はセフェム核の７位に、不斉中心となる炭
素原子を有するアシルアミノ側鎖を有している。一般に
、Ｄ、Ｌの光学異性構造をとり得るが、本明細書に於い
ては、Ｄの構造を有する。すなわち７位はＲ１が水素原
子の場合はＤ（−）−２−（４＝エチル−２，３−ジオ
キソ−１−ピペラジンカルボキサ１　。

ミド）−２−フェニルアセトアミド基を、またＲ　か゛
水酸基の場合はＤ（−）−２−（４−エチル−２，３−
ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−（４
−ヒドロキシフェニル）アセトアミド基を表す。

又、セフェム核の３位のアンモニオ側鎖において、ｎは
１乃至３の整数を示し、例えば５．６−（ジ置換フェニ
ル）−２−メチル−２−イソインドリニウムメチル基、
６．７−（ジ置換フェニル）−２−メチル−１゜２３．
４−デトラビドロー２〜イソキノリウムメチル導、７．
８−（ジ置換フェニル）−？−メチルー２．３．．４．
５−テトラヒドロ−１ト２−ペンゾアゼピニウムメヂル
基をアンモニオ側鎖として挙げることができる。具体的
には、５．６−シヒドロギシー２−メチルーイソインド
リニウムメチル基、５，６−ジアセドキシー２−メチル
−２−イソインドリニウムメチル基、６．７−シヒドロ
キシー２−メチル−１，２，３，４−テ１−ラヒドロー
２−イソキノリウムメチル基、６．７−ジアセドキシー
２−メチル−１，２，％）、　４−テトラヒドロ−２−
イソキノリウムメチル基、７．８−ジヒドロキシ−２−
メチル−２，３，４゜５−テトラヒト日−１ト２−ペン
ズアゼビニウムメチル基、及び、７．８−ジアセトキシ
−２−メチル−２，３，４゜５−テトラヒドロ−１Ｈ−
２−ペンズアゼビニウムメチル基等を挙げることができ
る。

一般式（Ｉ）の化合物は常法により、その無毒性塩また
は生理的に加水分解可能な無毒性エステルとすることが
できる。一般式（Ｉ）の化合物の無毒性塩としては医療
上許容される慣用的なもの番意味し、例えば、ナ！−リ
ウム、カリウム、カルシラへ、マクネシウム、アルミニ
「：ノム等の金屈暗、ＮＮ−ジベンジルＪ−チレンジア
ミン、ブ［コカイン等の有機アミン塩、塩酸、臭化水素
酸、硝酸、硫酸、過塩素ｒ３′：ｉ等の無Ｆ；ｊ、醒塩
、酢酸、乳甑、プロピオン酸、マレイン酸、フマール酸
、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸等の有機酸塩、メタンス
ルホン酸、イセチイン酸、ｐ−ｔ−ルエ７ンスルホン酸
等のスルホン酸塩、グルタミン酸、アスパラギン酸、リ
ジン、アルギニン等のアミノ酸塩等が挙げられる。一般
式（Ｉ）の無毒性エステルとしてはそのカルボキシル基
における医療上許容される慣用的なものを意味し、例え
ばアセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基等の
アルカノイルオキシメチル１−（エトキシカルボニルオ
キシ）エチル基等のアルコキシカルボニルオキシアルキ
ル 基、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー
４−イルメチル基等の５−置換−２−オキソ−１，３−
ジオキソ−ルー４−イルメチル基等が挙げられる。一般
式裂ｊ産；去、ヘ　　−一ξざ式　　（　ＩＶ　）［式
中、Ｒは炭素数１乃至３個の低級アルキル基、Ｒ４は水
素原子又は保護されていてもよい水酸基、Ｒ５は水素原
子又はカルボキシル保護基、Ｘはハロゲン原子又は脱離
基、ＹはＳ又はＳＯｅ示す。

（但しＩＣは不斉炭素原子を示す）Ｊで表される化合物
又はその塩に、 ７式：ＰＲ６（ま丁紫原子又（よメチ；し巧、Ｒ７　　
Ｒ８（ま同−又（ま異なって、１呆証されていてもよい
ボロ１基、ｎは１乃至３の整Ｈ−２を示′ｇ″）で表さ
れる化合物を反応させて、一般式　＜ＩＩ） Ｒ゛ （式中、Ｒ　　、Ｒ　　、Ｒ　　、Ｒ　　、Ｒ　　、Ｒ
　　。

Ｙ，ｎ及び　　Ｃは前記の意味を有し、Ｘ　は陰イオン
を示す）で表される化合物となし、これを必要に応じ、
メチル化及び／又は還元した後、要すれば保護基を除去
することにより、本発明化合物（１）を製造することが
できる。

前記一般式におけるカルボキシル基保護基としては、ｔ
ｅｒｔ−ブチル基、２，２．２−トリクロロエチル基、
アセトキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基、ピ
バロイルオキシメチル基、１〜・アｔ？　！−・キシエ
、チル基、１−プロピオニルオキシエチル基、１−（工
ｌ−キシカルボニルオキシ）エチル基、フタリジル基、
ベンジル基、４−メｉ−キシベンジル基、３゜４−ラメ
１〜キシベンジル基、４−ニトロベンジル基、ベンズヒ
ドリル基、ビス（４−メトキシフェニル）メチル基、５
−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４−イ
ルーメチル基、ｌ−リメヂルシリル基、１ｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリル基等が挙げられ、特にベンズヒドリル
基、ｔｅｒｔ−ブヂル基、シリル基等が好適である。

一般式（’ＩＩ）のＸは塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲ
ン原子、またはアセトキシ基、トリフルオロメタンスル
ホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基、ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ基、アセトアセトキシ基等の脱
１５Ｍ基を表し、特に臭素、ヨウ素等のハロゲン原子が
好適である。

一般式（ＤＩ）の化合物としては５，６−シヒドロキシ
ー２−メチル−イソインドリン、５，６−ジアセドキシ
ー２−メチルイソインドリン、６，７−ジヒドロキシ−
２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソ
キットう：ニドロー２−イッキ、／リン、７８−ジヒド
ロキシー２・メチル　−２，３，４，５−テト・ラヒド
ロー１１４−２−ベンスアぜピン、７．８−シアセ１〜
キシー２−２；グルー２３４゜５−テトラヒドロ−１ト
２−ベンズアゼピン、５６−ジビドロキシイソインドリ
ン、５．６−ジアセ１−キジイソインドリン、６，７−
シヒドロキシー１．２，３．４−テ１−ラヒドロー２−
イソキノリン、６．７−ジアセト・キシ−１゜２、３．
４−テ１−ラヒドロー２−イソキノリン、７，８−ジヒ
ドロキシ−２１３１４１５−テト・ラヒドロー１８−２
−ベンズアゼピン、７．８−ジアセト・キシ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−ＩＮ−２−ベンズアゼピンが挙
げられる。

製造法Ｂ 、０ Ｒは水素原子又はメチル基、Ｒ及びＲは同−又、μ異な
って保護されていてもよい水酸基ＹはＳ又：ｉ　Ｓ　Ｏ
、ｎは１乃至３の蟹’４’；、、　Ｘ　　Ｌ、ｔｆｉイ
寸ンを示す）で表される化合物又はその塩を、一般式（
ｖ） Ｒは水素原子又は保護されていてもよい水酸基を示す〈
ｔＣは不斉炭素原子を示す）］で表されるカルボン酸ま
たはその反応性誘導体によりアシル化して、一般式（ｎ
） 化合物となしこれを必要に応じ、メチル化及び又は還元
した後、要すれば保護基を除去することにより本発明化
合物（Ｉ＞を製造することができる。

本発明化合物のセフェム核３位のイソインドリニウムメ
チル基、イソキノリニウムメチル基及びペンゾアゼビニ
ウムメチル基のフェニル核における置換基としてアセト
キシ基を有する場合、その原料化合物として、そのフェ
ニル核にアセトキシ基を有する。一般式（ＩＩＩ）又は
一般式（■）を用いて製造することができるが、更には
本発明化合物（Ｉ）においてイソインドリニウムメチル
基、イソキノリニウムメチル基、及びペンズアゼピニウ
ムメチル基のフェニル核に水１ｍを有する化合物を適当
な条件下に選択的にアセチル化することによりモノアセ
トキシ体、及びジアセトキシ体を得ることができる。

なお、前記一般式におけるカルボキシル基、アミノ基及
び水酸基の保護基としては、β−ラクタム金成の分野で
通常使用されている保護基を適宜）菫択して１史用−ｑ
る二とができる。

カルボキシル基の保護基とし２ては、１ｅ「１−ブチル
基、２．２．２−＋リクロロエチル基、アセトキシエチ
ル基、プロピオニルオキシメチル基、ピバロイルオキシ
チル基、１−アセトキシエチル基、１−プロピオニルオ
キシエチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチ
ル基、フタリジル基、ベンジル基、４−メトキシベンジ
ル基、３．４−ジメトキシベンジル基、４−ニトロベン
ジル基、ベンズヒドリル基、ビス（４−メトキシフェニ
ル）メチル基、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソ−ルー４−イル−メチル基、トリメチルシリル基、
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げられ、特に
ベンズヒドリル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シリル基等が
好ましい。

アミノ基の保護基としては、トリチル基、ホルミル基、
クロロアセチル−、トリフルオロアセチル基、ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル基、トリメチルシリル基、ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げられる。水酸基の
保護基としては、２−メトキシエトキシメ５チル基、メ
トキシメチル基、メチルチオメチル基、テトラヒドロフ
ラニル玉、フェナシル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−
ブチル基、ベンジル基、４−二！−ロベンジル基、アセ
チル基、２．２．２−トリクロロエトキシカルボニル基
、ベンジルオキシカルボニル基、アセ１〜ナイド、１ヘ
リメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基
等が挙げられる。

次に本発明化合物（Ｉ＞の製造法Ａ及びＢを詳説する。

製造法Ａ 一般式（Ｖｌ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）のアミンと
の反応は、塩化メチレン、クロロホルム、エーテル、酢
酸エチル、酢酸ブチル、テトラヒドロフラン、アセトニ
トリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキサイド等の有機溶媒中またはこれらの混合溶媒中で
行うことができる。一般式（ＩＩＩ）のアミンは、塩Ｍ
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩等のアミン
塩を用いてもよい。この場合反応は中和曾のトリエチル
アミン、シイ、−ノブロビルエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン等の脱酸剤の存
在下に行う。また一般式（ＩＩＩ＞のアミンはＮ、Ｏ−
ビストリメチルシリルアセトアミド等のシリル化剤でシ
リル化して使用することもできる。反応は一般式（ｒＶ
　）の化合物１モルに対して、式（ＩＩＩ）のアミンを
１〜２モル使用し、反応＠度は０〜４０℃で、０．５〜
５時間である。

Ｒ３が水素原子である一般式（ＩＩＩ）のアミンを使用
する場合には、更にトメチル化反応を行いアンモニオ化
合物（ＩＩ）とする。メチル化反応は一般式（Ｉ）の３
級アミン化合物１モルに対して、前記の有機溶媒中、ヨ
ウ化メチル１〜３０モル又は溶媒式わりに過剰のヨウ化
メチルを使用してもよい。反応温度は一３０〜３５℃で
、数時間ないしは数日間で完結する。

基ＹがＳＯである式（ＩＩ＞の化合物も、前記同様に式
（■）のアミン、要すればヨウ化メチルとの反応を行い
アンモニオ化合物（ＩＩ）を製造することができる。基
ＹがＳＯであるアンモニオ化合物（Ｉ［）はジャーナル
　オブ　オーガニック　ケミスｈリ−ｆＪｏｕｒｎａｌ
　Ｏｆ　ＯｒｇａｎｉＣＣｂｅｍｉｓｔｒｙ）３５％、
２４３０頁（１９７４年）等に記載の方法によりスルホ
キサイド基をｊ！元することができる。例えば基ＹがＳ
ｏであるアンモニオ化合物（ＩＦ）はアセトン溶媒中、
ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムの存在下、−４
０−ｏ℃でアセチルクロライドを滴下し、１〜２時間反
応させることにより還元することができる。反応は基Ｙ
がＳｏである化合物（ＩＩ）１モルに対してヨウ化物３
．５〜１０モル及びアセチルクロライド１．５〜５モル
使用する。

本発明の化合物（１）は、要すれば基ＹがＳである式（
ＩＩ）の化合物から保護基を除去、することにより製造
することができる。保護基の除去方法は、その保護基の
種類に応じて、例えば■、ＷＧｒｅｅｎ著のブロテクテ
ィブ　グルーブス　インオーガニック　シンセシス（Ｐ
ｒｃｔｅｃｔｉｖｅ　ＧｒＯｕｐＳｉｎ　Ｏｒｇａｎｉ
Ｃ３ｙｎｔｈｅｓｉｓ）　１９８１年などに記載の常用
の方法を適宜選択して行うことができる。例えば、トリ
チル基、ホルミル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
、ベンズヒドリル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−メＩ−
千シエ；−キメチル基等の保護玉の除去は塩ｉ′！き、
キｌ′ｉ＝、！−リフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸
、ｐ−トルエンスルホン酸等の無区酸または有低酸等で
でき、特にトリフルオロ酢酸が好適である。

酸としてトリフルオロ酢酸を使用する場合は、アニソー
ルを添加することにより反応は回道される。

また反応は水、塩化メチレン、クロロホルム、塩化エチ
レン、ベンゼン等の反応に関与しない溶媒中、あるいは
これらの混合溶媒中行うことができる。反応温度及び反
応時間は化合物（ＩＩ）及び本発明化合物（１）の化学
的性質、保護基の種類に応じて適宜選択し、特に水冷な
いしは加温程度の緩和な条件で行うのが好ましい。

製法Ａの原料化合物（ＩＶ）は以下のようにして製造す
ることができる。基ＹがＳである式（ＩＶ）の化合物は
特開昭５０−７６０８９．同５６−８６１８７号公報記
載のベンズヒドリル　７−アミノ−３−クロロメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレートに式（ＩＩ）のカ
ルボン酸またはその反応性誘導体く例えば、酸ハロゲン
化物、混合酸無水物、活性エステル等）を反応８せて製
造することがてきるＣ基ＹかＳ○である式（ＩＶ）の化
合物は、蟇ＹがＳである式（■〜′）の化合物を塩化メ
チレン、塩化エチレン、クロロボルム等の反応に関与し
ない有機溶媒中。

氷冷下に等モルのｍ−クロロ過安＠香酸で酸化してｆｊ
ｌ造することができる。基×がヨウ素原子である（ＴＶ
）の化合物は、基Ｘが塩素原子である（ＩＶ）の化合物
をアセ１−ン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒
中、水冷または＝温でヨウ化すｌ−リウム等のヨウ化物
と反応させて製造することができ、単離しても、単離せ
ずに次の反応に用いてもよい。

製造法Ｂ 式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物を、水、アセ
１ヘン、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフ
ラン、塩化メチレン、クロロホルム、塩化エチレン、ベ
ンゼン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキサイド等の反応に悪影響を与えない溶
媒中、またはこれらの混合溶媒中で、式（ｒＶ）のカル
ボン酸又はその反応性誘導体（例えば、酸ハロゲン化物
、混合酸無水物、活性エステル等；１を反応させて製造
することができる。反応は式（Ｖ）の化合物１モルに対
し、式（ｒＶ）の反応性誘導体１〜１．５モル使用し２
反ｒｊＪ温度は一４０〜４０℃である。式（ｒＶ）の反
応性誘導体としては、酸ハロゲン化物を使用する場合、
１−リエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ、Ｎ−
ジメチルアニリン、ピリジン等の脱酸剤が必要である。

酸ハロゲン化物形成反応は、カルボン酸（ＩＶ）１モル
に対し、塩化チオニル、三塩化リン三臭化リン、五塩化
リン、オキシ塩化リン、オギザリルクロライド、ホスゲ
ン等のハロゲン化剤を１〜１０モル、好ましくは１〜１
．５モル使用し、反応温度は一４０〜１００℃、好まし
くは一２０〜２０℃で、反応時間は数時間で完結する。

混合酸無水物形成反応は、カルボン酸（■）１モルに対
し、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ、Ｎ
−ジメチルアニリン、ピロリジン等の脱酸剤１〜１，２
モルの存在下、メチルクロロホーメート、エチルクロロ
ホーメート、イソブチルクロロホーメート等のクロル炭
酸エステ１し″！〜１２モルイ労用し、反応流度（ま−
４０〜２（）℃、好ま１−りは−２０〜５°Ｃで、反応
時間は１０〜６０分間である。活性エステル形成反応は
、カルボン６（ＩＶ）１モルに対し、Ｎ−とドロキシ化
合物（例えばＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒド
ロキシベンズトリアゾール等）またはフェノール化合物
（例えば、４−ニトロフェノール、２．４−ジニトロフ
ェノール、トリクロロフェノール等）を１〜１．２モル
及びＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド ５０℃で、反応時間は３０〜１２０分間である。また、
アシル化反応において、式（ＩＶ＞のカルボン酸を遊離
酸の形で使用する場合、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド等のカルボジイミド類、オキシ塩化リン、Ｎ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド・オキシ塩化リン付加物等
の縮合剤の存在下でも、式（ＶＩ）の化合物を製造する
ことができる。式（ＩＶ）から本発明化合物（Ｉ）の製
造は、前記製造法Ａに同じである。

製造法Ｂの原料化合物（Ｖ）は、Ｆ　ｌ　ｙｎｎ著のセ
コアロスボリンアンドペニシリン。アカデミツクプレス
（ＣｅｐＦｌａｌＯ３ｐ０１’！ｎｓ　ａ面ｒ’ｅｎｉ
ｃｉｌｌｉｎｓ。

Ａｃａｄｅｍｉｃ　　Ｐｒｅｓｓ）　　　１５１〜１７
１頁、　１９７２年８１：記載の一般的な方法により製
造することができる。

例えば式（Ｖ）の化合物は特開昭５８−７２５９０．同
５８−１５４５８８号公報等に記載の７−アシルアミノ
−３−ハロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト誘導体に、式（ＩＩＩ）のアミンを反応させて、一般
弐百 （式中Ｒ２は水素原子またはカルボキシ保護基、Ｒ３は
水素原子またはメチル基、ＹはＳまたは５Ｏ１ｎは１〜
３、Ｘ　は陰イオンを示す）で表わされる化合物とし、
次いで脱アシル化することによって製造することができ
る。脱アシル化反応は既に当分野では公知であり、例え
ば五塩化リン等によるイミノクロル化、（ムいてメタノ
ール等によるイミノエーテル化及び加水分解からなる方
法またはアシラーゼによる方法等がある１、アシル基と
しては例えばフェニルアセチルキ、フェノキシアセチル
基等が挙げられる。

本発明化合物の有用性を示すために、種々の細菌に対す
る試験管内抗菌活性を下記の寒天平板希釈法により測定
した。ミューラーヒントンブロス（Ｍｕｌｌｅｒ　Ｈｉ
ｎｔｏｎ　ｂｒｏｔｈ）の中で一夜培養した８試験菌株
の一白菌耳（接種菌量：　１０　　ＣＦＵ／ｎ１ｌ）を
ミューラーヒントンアガ−（Ｍ　Ｈａｇａｒ）に接種し
た。

この培地には抗菌剤が各濃度で含まれており、３７℃で
１６時間培養した後、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｑ
／ｍｌ）を測定した。比較化合物としてセフクジジム（
ＣｅｆｔａＺｉｄｉｌｌｅ）セフ７タキシム（ＣｅｆＯ
ｔａＸ　ｉｍｅ）及びセフオベラゾン（Ｃｅｆ’ｏｐｅ
ｒａｚｏｎｅ）を用いた。

結果を次に示す。

不升明７＋、合祐は当分野て公知の固体または凛みの賦
形剤の担体ど混合し、非経口投与、または外部投与に適
した医薬製剤の形で使用することができろ。医薬製剤と
しては、注射剤、シロップ剤、乳剤等の液剤、錠剤、カ
プセル剤、粒剤等の固形剤及び軟膏、坐剤等の外用剤等
が挙げられる。またこれらの製剤には必要に応じて助剤
、安定剤、湿潤剤、乳イヒ剤、吸収促進剤、界面活性剤
等の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。添加
剤としては注射用蒸留水、リンゲル液、グルコース、し
よ糖シロップ、ゼラチン、食用油、カカオ脂、エチレン
グリコール、しょ糖、とうもろこし澱粉、ステアリン酸
マグネシウム、タルク等が挙げられる。

本発明の化合物は抗菌剤として、人の細菌感染症の治療
に使用することができる。通常、投与量は患者の年齢、
性別等の状態によって異なるが、通常１日当り１〜１０
０ｍ（１／にｑの範囲で使用され、１日当り５〜３０ｍ
ｇ／Ｋｇで２〜４回に分けて投与するのが好ましい。

次に実施例を上（ゲで本発明を更に詳説するが、本凡明
はこれに限定されるものではない。

実施例 実施例１ （Ａ）ベンズヒドリル　７−［０（−）−２−（，４−
エチル−２，３−ジオキソ−１−ビベラジンカルボキザ
ミド）−２−フェニルアセトアミドゴー３−クロロメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート ベンズヒドリル７’［Ｄ（−１−２−（４−エチル−２
，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−２
−フェニルアセ１−アミド］−３−クロロメチルー３−
セフェム−４−カルホキシレー！”　７２ｈ＋ａ　（Ｉ
ｍｍｏ　Ｉ　）をクロロホルム６ｍ１に溶解し、水冷下
メタクロル過安息香酸２７０ｍｇ　（ｔ　ｍｍｏ　＋　
）を含むクロロボルム釦１溶液を加え、１５分間撹拌し
た。クロロホルムを追加し、析出した不溶物を溶解し、
飽和重曹水及び水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で脱水し、Ｍ縮した。

残渣に酢酸エチルを加えると結晶化し、析出結晶を濾取
し、減圧乾燥することにより結晶状の標記化合物６１０
ｍｇ（収率８３％）を得た。

ｌ　ｐ　　；’Ｆ、８ｒｉ：１８００　１７２０．１６
８５　１Ｓ２０　１３７０．１’！　８Ｃ・７００５ｍ
−１ ＼＼ＩＲ（ＤＨ８Ｏ−ｄ、　　）　　６　：　　１．０
９（３Ｈ，ｔ　、Ｉ＝７Ｈｚ）。

◇ １５〜４．２０（８ｔ１．ｍ）、４゜５０（２Ｈ，ＡＢ
ｑ）、４．９１（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、　５．８３
（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈ２）、　５．９９（１Ｍ、　ｄ
ｄ、　Ｊ＝４及び９Ｈ２）、６．９９（ＩＨ，ｓ）、　
７．４０（１５Ｈ，ｓ）、　８．９０（ＩＨ。

ｄ、９Ｈｚ）、９．８２（ＩＨ，ｄ、６Ｈｚ）＜８＞ベ
ンズヒドリル　７−［Ｄ（−）−２−（４−エチル−２
，３−ジオキシヨー１−ピペラジンカルボキサミド）−
２−フェニルアセトアミドニー３−（５，６−シヒドロ
キシイソインドリンー２−イル）メチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート　１−オキサイド（Ａ）の方法
で得た化合物１．４６ｇ（２＋＋＋ｍｏ！　）をＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド７ｍｌに溶解し、０℃でヨウ化
ナトリウムｔ　５０ｇ（１０ｍｍｏりを加え、＝温で２
０分間撹拌した。反応液を冷水５０ｍ１中に加え、クロ
ロホルムで２度抽出後、有機層を合せ、チオ硫酸ナトリ
ウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで脱水した。減圧下に濃縮して固化させたものを、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍ！に溶解し、５．
６−ジヒドロキシイソインドリン・、９−（こ水素６塩
０．７０ｇ１３ｍｍ０Ｉ）及′Ｃｊｔ−リエチルアミン
０、４２ｍ１　（３ｍｍｏｌ　）を加え、空温テ１．５
時間攪拌した。

反応液を冷水９０ｍ１中に加え、析出した沈澱を追取し
、水洗後減圧乾燥した。これをクロロホルムに溶解し、
シリカゲルフラッシュカラムクロマ１−グラフィー（ク
ロロボルム：メタノール＝１０：１）に付し、粉末状の
標記化合物１．０５ｏ（収出６２％）を得た。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：１７９５．１７２０．１６８０．
１５１０．１１８０．７６０゜７００ｃ＋ｎ　−’ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＨ３Ｏ−ｄｅ　＞δ：１．０９（３Ｈ，
ｔ、Ｊ＝７Ｈ２）、３．１５〜４．１５（１４Ｈ，ｍ）
、４．９０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、５．８０（ＩＨ
。

ｄ、Ｊ−６，５Ｈｚ）、５．９５（１Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝
４及び９Ｈｚ）、６．５３（２Ｈ，ｓ）、６．９７（１
Ｈ，ｓ）、７．２０〜７．６０（１５Ｈ，ｍ）。

８、６０（２Ｍ、　ｓ）、　８．８５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
９Ｈｚ）、９．８３（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝６．５Ｈｚ） （Ｃ）ベンズヒドリル　７−［０（−）−２−（４−エ
チル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミ
ド−２−フェニルアセトアミド］−３−（５，６−ジヒ
ドロキシー？−）！チルー？−ｌツインｉ−リニウム）
メチル−３−二ラエム−４−カル寸、キシレー１へ　１
−オキサイド・ヨード塩 ＣＢ）で背だ化合物１．１０ｏ（１，１８ｍｍｏｌ）を
アセトン１５ｎｉｌに溶解し、ヨウ化メチル３ｍｌを加
え＝温で５．５時間撹拌した。減圧下に濃縮し、固体残
渣に酢酸エチルを加えると粉末状になった。析出した粉
末を濾取し、減圧乾燥することにより粉末状の標記化合
物０．９５（１（収率８１ｚ）を得た。

（Ｄ）ベンズヒドリル　７−［０（−）−２−（４−エ
チル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミ
ド）−２−フェニルアセトアミド］−３−（５，６−シ
ヒドロキシー２−メチル−２−イソインドリニウム）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ヨード塩
（Ｃ）で得た化合物９１０ｍａ　（０，９２ｍｍｏ　ｌ
　）をＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド４用ｌ、アセト
ン１５ｍ１に溶解し、ヨウ化カリウム７Ｂ４１１１（１
（４，らＯｍｍｏ　ｌ　）を加え、−２０℃でアセチル
クロライド０．１６４ｍ１（２，３１ｍｍｏｌ）を加え
た後０℃以下で１時間撹拌した。再び反応液を一２０℃
に冷却し、ヨウ化カリウム７６４ｍｇ　（４、６０ｍｍ
ｏ　ｌ　）　、アセチルクロライド０．１６４ｎｉ１ｉ
２．３ｉｎＩｎ＋ＯＩｔを刀Ｃえ、１０寺門撹拌しｔ：
。反応液に冷重亜硫酸す１ヘリウム水溶液３０ｍ１を加
え、３０分間撹拌した後、析出物を濾取し、水洗後減圧
乾燥して、提記化合物８３０ｍｇ　（収率９３％）を得
た。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：１７９０．１７１５．１６８０．１
Ｂ２０．１５２０．１３７０゜１１８０ｃｍ−１ ＜　Ｅ　）　　７−［Ｄ（−）−２−（４−エチル−２
，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−２
−フェニルアセトアミド１−３−＜５．ら−ジヒドロキ
シー２−メチルー２−イソインドリニウム）メチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート （Ｄ）で得た化合物８３０ｍａ（０，８５ｍｍｏｆ）　
ニ７二’！−ル１ｍｌと冷トリフルオロ酢酸１０ｍ１を
加え、０℃で３時間撹拌した後、減圧下に反応液を濃縮
乾固した。

残渣にエーテル７０＋ｎ　ｌを加え、析出した沈澱物を
濾取した。これを水５００ｍ１に溶解し、不溶物を濾去
たあと、逆相クロマトグラフィー（ＯＤＳ：５％テトラ
ヒドロフラン・水）に付し、目的物を含む分画を集め、
減圧下に濃縮した後凍結乾燥し、標記の目的化合物’！
ｏｏｎ！ｇｆＢ：、、３２％１を１愕た。

融点：１８１°Ｃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　１７８０．１７１５．１６８０．
１６２０．１５２０．１３５０゜１１９０Ｃｍ” ＼Ｍ　Ｒ（ＤＨ３Ｏ−ｄ、　　）：１．１０（３Ｈ，Ｌ
Ｊ＝７ｔｔＺ）、３．０２　（３ｔ（ｂｓ＞、３．２ｏ
〜５．１０（１５Ｍ、ｍ）、５．６０（１Ｍ、ｄｄ、Ｊ
＝５及び８１１ｚ）、５．６２（１）１．ｄ、Ｊ−８Ｈ
ｚ）、６．７８（３Ｈ、ｂｓ）。

７．４０（５Ｈ，ｍ）、９．５０（１８，ｄ、Ｊ−８Ｈ
ｚ）、　　９．８７Ｃ１Ｈ。

ｄ、　Ｊ＝８Ｈ２） 実施例２ （Ａ）ベンズヒドリル　７−［Ｄ（−）−２−（４−エ
チル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミ
ド）−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド］
−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ートＤ（−）−２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−
１−ピペラジンカルボキサミド）　−２−（４−ヒドロ
キシフェニル）酢酸３．３５ｑ（１０ｍｎ＋ｏ！　）、
ベンズヒドリル　７−アミノ−３−クロロメチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート４．１５（１（１０１
１１１ＴＩ０１）及びピリジン０．６５ｍ１　（８ｍｍ
ｏｌ　）をテトラヒドロフラン中に懸濁し、ジシクロヘ
キシルカルボシイミド２　、４８Ｑ　＜　１２ｍｍ０　
ｌ　”Ｊを加え、＝温で４時間拡販した。不要物を濾ぎ
よし、ろえきにクロロホルム６０ｍ　ｌを加え、塩酸水
及び食塩水で戦場後、無水！酸マグネシウムで脱水した
。減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラム
クロマトグラフィー　（酢酸エチル：ベンゼン＝１：１
）に付し、目的の分画を減圧下に濃縮し、残渣にエタノ
ールを加え冷蔵した。析出した結晶を濾取し、減圧乾燥
することにより、結晶状の標記化合物５．５２ａ（収率
７５％）を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＨ３Ｏ−ｄｅ　）　：　１．０７　（３
Ｈ、Ｊ＝　７Ｈｚ　）　、　３−２０〜４、ＱＯ（８Ｎ
、Ｑ＋）、　　４．３８（２８，ｂｓ）、５．ｔｌ（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、５゜４５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
＝７Ｈ２）、　５．８２（１Ｍ、　ｄｄ、　Ｊ＝４．５
及び９Ｈｚ）、６．７２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　
６．９５（１Ｎ、ｓ）。

７、２２（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈ２）、　７．３７（１
０８，Ｓ）、　９．３２（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−９Ｈｚ）９．３７（２Ｈ、Ｓ）、９．６７（１８，
ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）（Ｂ）ベンズヒドリル　７−［Ｄ（−
）−２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラ
ジンカルボキサミド）−２−（４−ヒドロキシフェニル
）アセトアミド］−３−クロロメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート　１−オキサイｉ・ （ハ）で傳た化合物４．７００　（６，４ｍｍｏ　Ｉ　
）をりＤロホルムに溶解し、水冷下メタクロル過安患香
Ｑ’４１．７４ｇ（７，１ｍｍｏ！　）を含むクロロホ
ルム溶液を加え、１５分間撹拌した。アセトン１５０ｍ
１．ＣＨＣｌ、、８０＋１１１及び飽和重曹水１２０ｍ
１を加え、不溶物を濾去後、有機層を分取し、無水硫酸
マグネシウムで脱水した。減圧下に濃縮し、残漬にエー
テルを加え不溶物を濾取し減圧乾燥することにより粉末
状の標記化合物４．５５ｇ（収率９３％）を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ）１３０−ｄ　ｅ　１−０９　（３８、
Ｅ　、Ｊ＝７Ｈ２）　、３−２０〜４．２０（＆Ｈ，ｌ
１ｌ）、４．５２（２Ｈ，八ＢＱ）、４．９３（１Ｈ，
ｄ、Ｊ−４，５Ｈｚ）、５．６７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、６．００（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−４，５及び９Ｈｚ）
、　６．７７（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈ２）、　７．００
（ＩＨ，Ｓ）、　７．２０〜７．７０（１２Ｈ，ｍ）、
８．７３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、９．４５（１Ｈｂ
ｓ）、　９．７１　（１Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）（Ｃ）
ベンズヒドリル　７−［Ｄ（−）−２−（４−エチル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−
２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド］−３−
（５，６−シヒドロキシイソインドリンー２−イル）メ
チル−３−セフェム−４−カルホキシレー１−１−オキ
サイドｆＢ）で冑だ化合物１．８７ｇ　（２，５ｍｍｃ
　ｉ　）をＮＪ−ジメチルボルムアミド１８ｍ１に溶解
し、ヨウ化す；−リウム１．８７ｇ（１２，５ｍｍｏｌ
）を加え、空温で２０分間撹拌した。反応液（二５，６
−シヒドロギシイソインドリン・臭化水素酸塩０．８７
ｇ（３，７５ｍｍｏ　ｌ　）及び１−リエチルアミン０
．５２ｍ１（３，７５ｍｍｏｌ）を加え空温で１時間撹
拌した。反応液を冷水１５０ｍ１中に加え、析出した沈
澱を濾取し、減圧乾燥した。得られた粉末をシリカゲル
フラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール− 的とするフラクションを減圧下に濃縮することにより結
晶状粉末の標記化合物１．３５ｇ（収率６３％）を得た
。

Ｉ　Ｒ　（ＫＢｒ）　：１７９０，　１７２０，　１６
８０，　１５１５．　１１８０ｃｍ−’Ｎ　Ｍ　Ｒ　（
ＤＭＳＯ−　ｄｅ）　：１．０９（３Ｎ，　ｔ，　Ｊ＝
７ｔｌｚ）、　３．　１０　〜４、２０（１４Ｈ，ｍ）
、４．９２（１１（、ｄ，Ｊ＝４１（Ｚ）、　５．６４
（１１（。

ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、５．９５（１ｔｌ，ｄｄ，　Ｊ
＝４及び９Ｈｚ）。

６、５４（２）１，Ｓ）、６．７５（２Ｍ，ｄ，Ｊ−９
Ｈｚ）、６．９７（１８，ｓ）。

７、１０　〜７．６０（１２１１，ａ＋）、８．６１（
２ｔｌ，ｓ）、　８．６５（１ＨＩｊＪ”９ｊ（Ｚ　ｊ
　、　　　　９．　４３ｊ　１Ｈ　　Ｓ）、　９．　６
９ｊ　ｌｌ：、　Ｗ　Ｊ＝’：１５（Ｄ）ベンズヒドリ
ル　７−［Ｄ（−ｉ−２−（４−エチル−２、３−ジオ
キソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）アセトアミド］−３−（５．６−シ
ヒドロキシー２−メチル−２−イソインドリニウム）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート１−オキサ
イド・ヨード塩 （Ｃ）で得た化合物１．３０ｇ（１．５ｍｍｏｌ）をア
セトン１５ｍ１，クロロホルム５ｍｌに懸濁し、ヨウ化
メチル３、９ｍｌを加え、空温で１７時間撹拌した。減
圧下に濃縮し、残渣にエチルを加え粉末状とし、これを
濾取し、減圧乾燥することにより粉末状の標記化合物１
．４９（１（収率９９％）を得た。

Ｉ　Ｒ　（ＫＢｒ）　：１８００，　１７１５，　１６
８０，　１５１５，　１１８０Ｃｍ”’＼ＭＲ（ＤＭＳ
Ｄ−　ｄ　　）　：　１．１０（３）１，ｔ，Ｊ−７）
１ｚ）、２．８７（３Ｈ，ｂｓ）、３．２０　〜４．９
０（１４Ｎ，ｍ）、５．００（１Ｎ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）
、５　、６７（ＩＮ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．０８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４及び９Ｈｚ）、　６．　７１　（２Ｈ
，　ｓ）、　６．　７６（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９　Ｈｚ
）、　７．　００（ＩＨ，　Ｓ）、　７、２７（２Ｈ，
　ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ）　、　７．　４０（１０Ｈ，　ｓ
）８、　８５（１Ｍ．　ｄ．　Ｊ＝９Ｈｚ：１．　９．
　２８（２Ｈ，Ｓｉ，　９．　４４＜ＩＨ．　Ｓｉ。

９、７２　（ｔＨ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ） （　Ｅ　）　　７−［Ｄ（−）−２−（４−エチル−２
，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−２
−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド’ｌ−３−
（５．６−シヒドロキシー２−メチル−２−イソインド
リニウム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト （Ｄ）　ｒ得た化合物１　、　４０ｇ　（１　、　３９
ｍｍｏ　Ｉ　）を用いて、実施例１−（Ｄ）及び実施例
１−（Ｅ）と同様の方法を用いて、標記の目的化合物２
１０ｍｇ（収率２２％）を得た。

融点：１９２℃ Ｉ　Ｒ　（ＫＢｒ）　：１７８０，　１７１５．　１６
ｇ０，　１６２０，　１５２０，　１３５０。

１１９０ｃｍ” Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＯＨＳＯ−　ｄｅ　）　：　１　、　１
０　（３Ｈ　、ｔ，　Ｊ４Ｈｚ）　、３．　０２　（３
Ｈｂｓ）　、　　３．２０　〜５．２０（１５Ｍ，ｍ）
、５．５２（１Ｎ，ｃｌ，Ｊ＝８Ｈｚ）、　５．６２（
ｔＨ，ｄｄ，Ｊ＝５及び８Ｈｚ）、　８．　７６（２Ｈ
，　ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ）　、　６．　８０（２）１，　
Ｓ）、　７．　２６（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ）　、
　９．　３６（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝８Ｈｚ）、　９．　
７３（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝８Ｈｚ）実施例３ （、へ）ペンスヒドリル　７〜Ｅ　Ｄ　ｊ　−”４−２
−　（４−エチル−２，３〜ジオキソ−１−ピペラジン
カルボキサミド−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセ
トアミド］−３−（６，７−シヒドロキシー１．２，３
．４−テトラヒドロ−２−イソキノリン−２−イル）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート　１−オキ
サイド 実施例２−（Ｂ）で得た化合物２．４０ｑ（３，２ｍｍ
ｏｌ　）をＮ。

Ｎ−ジメチルボルムアミド２８ｍ１に溶解し、ヨウ化ナ
トリム２゜４０　ｇ（１６，０ｍｍｏｌ）を加え、至温
で２０分間撹拌した。反応液に６．７−シヒドロキシー
１．２，３．４−ヒドロイソキノリン・臭化水素塩１．
１８ａ（４，８ｍｎ１ｏｌ）及びトリエチルアミン０．
７０ｍ１（４，８ｍｍｏｌ）を加え＝温で１時間撹拌し
た。以上２−（Ｃ）の方法と同様に処理して、標記化合
物２．３１＋（８２％）を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＨ３Ｏ−ｄａ　）　：　１−０７　（３
Ｈ−ｔ、Ｊ＝７Ｈ２）　、３−１〜４．１５（１６Ｈ，
ｍ）、４．９０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、　５゜６９
（ＩＨ，ｄＪ＝７Ｈｚ）、５．９０（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝
５及び９Ｈｚ）　、　６．２７（１Ｎ。

Ｓ）、６．３９（ＩＨ，Ｓ）、　６．７２（２Ｈ，ｄ、
　Ｊ−１０Ｈ７）、６．９５（ＩＩ（。

ｓ）、７．１０〜７．６（１２ＨＪ１１）、８．５１（
２Ｈ，Ｓ）、８．６３（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝９Ｈ２）、９．４０（ＩＨ，Ｓｊ、９．６６’
：ｉＨ，ｄ、、ノー７）；Ｚｌｌ（Ｂ）ベンズビ１−リ
ル　７−１）（−）−２−ｆ４−エチル−２，３−ジオ
キソ−１−ヒ°ペラジン刀ルボキサミド）−２−（４−
ヒドロキシフェニル）アセトアミトド３−（６，７−シ
ヒドロキシー２−メチル−１，２，３，４−テｉ〜ラヒ
ドロイソキノリニウム）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート澱　１−オキサイド・ヨード塩（Ａ）で
得た化合物２．０ｏ（２，２８ｍｍｏｌ）を用いで、実
施例２−（Ｄ）の方法と同様の処理をして、標記化合物
２．０ｉａ（収率８９ＯＡ）を得た。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：１７９５．１７２０．１６８５．
１６２０．１５２０．１４６０゜１３７５、１１９０ｃ
ｍ−１ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＨ８Ｏ−ｄ６）　：　ｉ、　０６（３Ｈ
，ｔ、　Ｊ＝６．５Ｈｚ）　−２゜７５（３８、ｉｆ）
、　３．２０〜４．９０（ｔ６Ｈ，ｍ）　、　５．０４
（１Ｎ、　ｄ、　Ｊ＝４Ｈ２）、　５．６５（１１（、
ｄ、Ｊ＝７Ｈ２）、６．０７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−４及び
９Ｈ２）　、　６．４０（ＩＨ，ｓ）、　６．５７（１
Ｈ，ｓ）、　６．７５（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　
７．１０（１Ｈ，ｓ）、７．１５〜７．６０（ｉ２Ｈ，
ｍ）、８．８１（１Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　９　、
０９（２）１．　ｓ）、　９．４（ＩＨ，ｓ）、　９．
６６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−９Ｈｚ） （Ｃ）　　７４Ｄ（−）−２−（４−エチル−２，３−
ジオキソ−１−ピベラジン力ルポキチミド−２−（４−
ヒドロキシフェニル）アセトアミド］−３−（６，７−
シヒドロキシー２−メチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２−イソキノリニウム）メチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート（８）テ得た化合物１．７０ｇ（
１，６７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１−（Ｄ）及び（
Ｅ）と同様の方法を用いて、標記の目的化合物１８０ｍ
ｇ（収率１５％）を得た。

融点：１８２℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：１７８０．１７１０．１６８０．
１６１０．１５１５．１３９０゜１３６５、１２８０．
１１９０ｃｍ−１Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＨ３Ｏ−ｄ６）　：　
１．１０（３Ｈ，℃、Ｊ＝８Ｈｚ）、２．９０（３Ｈｂ
Ｓ）、３、Ｏｏ　〜４．８０（１６Ｈ，ｍ）、５．０２
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

５、０２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、５．５０（ＩＨ
，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　５．５８（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ
＝５及び８Ｈｚ）、　６．５０（１Ｎ、　Ｓ）、　６．
６０（１Ｎ。

６．７２（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈ２）、　７．２０（２
Ｎ、　ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　９．３０（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ＝８Ｈｚ）、　９．７７（１Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）
発明の効果 本発明の化合物は感受性並びに耐性の緑！！菌を含むダ
ラム陰性菌に対し、強い抗菌力を示し、細菌感染治療薬
として有用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒは炭素数１乃至３個の低級アルキル基、Ｒ＾１
   は水素原子又は水酸基、Ｒ＾２及びＲ＾３は同一又は異
   なって、水酸基又はアセトキシ基、ｎは１乃至３の整数
   を示す（但し＾＊Ｃは不斉炭素原子を示す）］で表され
   る化合物、その塩、又は生理的に加水分解可能な、その
   無毒性エステル。 一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは炭素数１乃至３個の低級アルキル基、Ｒ＾
   ４は水素原子又は、保護されていてもよい水酸基、Ｒ＾
   ５は水素原子又はカルボキシル保護基、Ｘはハロゲン原
   子又は脱離基、ＹはＳ又はＳＯを示す。（但し＾＊Ｃは
   不斉炭素原子を示す）］で表わされる化合物又はその塩
   に、一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾６は水素原子又はメチル基、Ｒ＾７及びＲ
   ＾８は同一又は異なって、保護されていてもよい水酸基
   、ｎは１乃至３の整数を示す）で表される化合物を反応
   させて、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ
   ＾８、Ｙ、及び＾＊Ｃは前記の意味を有し、Ｘ＾■は陰
   イオンを示す）で表される化合物となし、これを必要に
   応じ、メチル化及び／又は還元した後、要すれば保護基
   を除去することを特徴とする一般式（ I ）▲数式、化
   学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは炭素数１乃至３個の低級アルキル基、Ｒ＾
   １は水素原子又はアセトキシ基、ｎは１乃至３の整数を
   示す（但し＾＊Ｃは不斉炭素原子を示す）］で表される
   化合物、その塩、または生理的に加水分解可能なその無
   毒性エステルの製法。 （３）一般式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾５は水素原子又はカルボキシル保護基、Ｒ
   ＾６は水素原子又はメチル基、Ｒ＾７及びＲ＾８は同一
   又は異なって、保護されていてもよい水酸基ＹはＳ又は
   ＳＯ、ｎは１乃至３の整数、Ｘ＾■陰イオンを示す）で
   表される化合物又はその塩を一般式▲数式、化学式、表
   等があります▼（Ｖ） ［式中、Ｒは炭素数１乃至３個の低級アルキル基、Ｒ＾
   ４は水素原子又は保護されていてもよい水酸基を示す（
   ＾＊Ｃは不斉炭素原子を示す）］で表されるカルボン酸
   又はその反応性誘導体によりアシル化して、一般式（I
   I） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ
   ＾８、Ｙ、ｎ、Ｘ＾■及び＾＊Ｃは前記の意味を有する
   ）で表される化合物となし、これを必要に応じ、メチル
   化及び／又は還元した後、要すれば保護基を除去するこ
   とを特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは炭素数１乃至３個の低級アルキル基、Ｒ＾
   １は水素原子又は水酸基、Ｒ＾２及びＲ＾３は同一又は
   異なって、水酸基又はアセトキシ基、ｎは１乃至３の整
   数を示す（但し＾＊Ｃは不斉炭素原子を示す）］で表さ
   れる化合物、その塩、又は生理的に加水分解可能な、そ
   の無毒性エステルの製法。 （４）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは炭素数１乃至３個の低級アルキル基、Ｒ＾
   １は水素原子又は水酸基、Ｒ＾２及びＲ＾３は同一又は
   異なって、水酸基又はアセトキシ基、ｎは１乃至３の整
   数を示す（但し＾＊Ｃは不斉炭素原子を示す）］で表さ
   れる化合物、その塩、又は生理的に加水分解可能な、そ
   の無毒性エステルを有効成分として含有する抗菌剤。