JPH0185A - 新規セフアロスポリン誘導体 - Google Patents
新規セフアロスポリン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
Llよ立置ユ且1
本発明は新規セファロスポリン誘導体、その製法及び該
化合物を有効成分とする抗菌剤に関するものである。 1米辣韮 従来、セフェム核の7位側鎖に2−(2−アミノチアゾ
ール−4−イル)−2−1換オキシイミノアセトアミド
基を有する化合物は極めて多く合成され、それらの記載
された公開技術としては、例えば、特開昭52−102
293号、同52−116492号、同53−1379
88号、同54−9296号、同54−154786号
、同54−157596号、同55−154980号、
同56−86187号、同57−59895号、同57
−99592号、同57−192394号及び同58−
174387号公報等が挙げられ、ダラム陽性菌及びシ
ュードモナス エルギノーザ(Pseudomonas
aeruoinosa)を含むセファロスポリン耐性
のダラム陰性菌に対しても活性を示し、優れた抗菌力と
幅広い抗菌スペクトルを有することが示唆されている。 しかしながら、これらの化合物の抗菌力はシュードモナ
ス エルギノーザ(Pseudomonas aeru
ginosa) 、シュードモナス セパシア(Pse
udomonas ccpacia)、シュードモナス
マルトフィリア(Pseudomonas n+al
tophilia)及びアシネトバクタ−カルコアセテ
ィカス(Acinetobacter calcoac
eticus)等のブドウ糖非醗酵グラム陰性惇菌(g
lucose nonJermentative gr
am−negative rods)に対して十分とは
言えない。 また、セフェム核の3位に1−@換ピリジニオー4−イ
ルチオメチル基を、7位に2−(2−アミノデアゾール
−4−イル)−2−@換オキシイミノアセトアミド基を
合わせ持つ化合物は特開昭55−89289号、同58
−90590号、同60−105683号、同60−2
15690号、同61−17589号及び同61−13
4390号公報に開示されている。しかしながら、特開
昭55−89289号、同60−105683号及び同
61−134390号公報には、本発明の第一の特徴を
なす、セフェム核の3位に1−カルボキシメチルピリジ
ニオ−4−イルチオメチル基を有するとの記載や示唆は
されていない。特開昭58−90590号公報記載の化
合物はセフェム核の3位の置換基としては、1−低級ア
ルコキシカルボニルメチルピリジニオ−4−イルチオメ
チル基であり、ピリジン核の1位にカルボキシメチル基
を有することの示唆もなく、更には、セフェム核の1位
はスルホキシド基に限定されている。特開昭61−17
589号公報には、セフェム核の3位の置換基のピリジ
ン核の1位にカルボキシメチル基を有するとの記載があ
るものの、下記式で示すように、] (式中、R1は炭素数1乃至5個を有する直鎮又は分岐
鎖のアルキル基、炭素数3乃至6個を有するシクロアル
カノメチル基、若しくは [mはO又は1乃至3の整数を示し、A it基−CO
R’(R’は水酸基、・・・)、R4、R5は水素原子
、炭素数1乃至5個を有するアルキル基又はR4、R5
が結合して炭素数3乃至5個を有するシクロアルキリデ
ン基を示す]、R2はカルボキシル基を含む置換基を有
していてもよい、炭素数1乃至5個を有するアルキル基
、R3は水素原子又は炭素数1乃至5個を有するアルキ
ル基、アルケニル基、酸素原子等)と開示されており、
1−カルボキシメチルピリジニオ基のピリジン核は置換
基を有していたり、縮合環を形成しており、又、本発明
の第二の特徴となす置換オキシイミノ基の置換基である
、置換基を有していてもよい、ビニル基、フェニル基又
はアラルキル基については何ら示唆されていない。唯一
、特開昭60−215690号公報にセフェム核の3位
の置換基として、1−カルボキシメチルピリジニオ−4
−イルチオメチル基が開示されているが、置換オキシイ
ミノ基の置換基としてメチル基、エヂル基、アリル基、
カルボキシメチル基、1−カルボキシ−1−メチルエチ
ル基が開示されているのみで、該明細書には置換オキシ
イミノ基の置換基として、置換基を有していてもよい、
ビニル基、フェニル基又はアラルキル基については全く
開示されていない。 セフェム核の3位に1−置、換ピリジニオー4−イルチ
オメヂル基を有するこれらの先願公報は、置換オキシイ
ミノ基の置換基として、置換基を右していてもよい、ビ
ニル基、フェニル基又はアラルキル基を有する化合物の
合成はおろか出願明10書における開示も全くされてい
ない。 、明が解決しようとする1題1、 β−ラクタム抗生物質は、細菌にのみ選択毒性を示し、
動物細胞に対しては影響を与えないことから、副作用の
少ない抗生物質としCID菌による感染症の治療に広く
使用され有用性の高い薬剤である。 しかしながら、近年、ブドウ糖非FIJMグラム隘性憚
菌、特に緑膿菌は免疫力が低下した患者から、雑冶性感
染症の起炎菌として、しばしば分離され、種々の問題を
提起している。従って、これらの菌に対して改善された
抗菌力を有する抗菌剤の開発が望まれている。 間 を 決するための手 本発明は、優れた抗菌力を有する新規なセファロスポリ
ン誘導体を提供することを目的とし、セフェム(cep
hem )核の3位に1−カルボキシメチルピリジニオ
−4−イルチオメチル基を、7位に2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2装置Jfiオキシイミノアセ
トアミド基を有する新規なセファロスポリン誘導体につ
いて鋭意研究した。その結果、本発明化合物はダラム陽
性菌及びダラム陰性菌に対して優れた抗菌力を有し、セ
フタジジム(CQftaZidime)及びセフォタキ
シム(cer9taxtme)と比較して、シュードモ
ナス エルギノーザ、シュードモナス セパシア及びア
シネトバクタ−カルコアセティカス等のブドウ糖非醗酵
ダラム陰性桿菌に対して強い抗菌力と幅広い抗菌スペク
トルを有し、又β−ラクタマーゼに対する安定性に優れ
でいることを見出し、本発明を完成した。 (I) (式中、Rは置換基を有していてもよい、ビニル基、)
Iニル基又はアラルキル基を示す)で表される化合物、
その無毒性塩又は生理的に加水分解可能な無毒性エステ
ル、その製法及び該化合物を有効成分として含有する抗
菌剤に関する。 次に本明りIl書に記載された記号及び用語について説
明する。 一般式<I)の化合物の置換基Rは、置換基を有してい
てもよい、ビニル基、フェニル基又はアラルキル基を意
味する。 Rは、その置換基として、炭素数1〜4のアルキル長、
水wi基、炭素数1〜4のアルコキシ基、アセトキシ基
、カルボキシル基、置換フェニル基及びフッ素原子、塩
素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子の群より選ばれる
置換基を同−又は異なって、1個若しくはそれ以上を右
することができる。 置換基を有していてもよいビニル基としては、例えばビ
ニル基、1−プロペニル基、イソブ[1ベニル曇、2−
メチル−1−プロペニル基、1−カルボキシビニル基、
2−カルボキシビニル基、1−カルボキシ−1−プロペ
ニル基、1−カルボキシ−2−メチル−1−プロペニル
基又はベンゼン環上に置換基を有していてもよいスチリ
ル基又はα−カルポキシスチリ、ル基等が挙げられる。 置換基を有していてもよいフェニル基としては、フェニ
ル基、2−ヒドロキシフェニル基、3−ヒドロキシフェ
ニル基、4−ヒドロキシフェニル基、2−アセトキシフ
ェニル基、3−アセトキシフェニル基、4−7セトキシ
フエニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニ
ル基、3−カルボキシフェニル基、4−カルボキシフェ
ニル ニル基、3,4−ジアセトキシフェニル基等が挙げられ
る。 置換基を有していてもよいアラルキル基としては、例え
ばベンジル基、4−ヒドロキシベンジル基、3−ヒドロ
キシベンジル基、4−アセトキシベンジル基、3−7セ
トキシベンジル基゛、3.4−ジヒドロキシベンジル基
、3.4−ジアセトキシベンジル基、3,4。 5−トリヒドロキシベンジル33、3,4.5−トリア
セトキシベンジル基、α−カルボキシベンジル−カルボ
キシ−4−ヒドロキシベンジル基、α−カルボキシ−3
−ヒドロキシベンジル基、α−カルボキシ−4−アセト
キシベンジル基、α−カルボキシ−3−アセトキシベン
ジル基、α−カルボキシ−3。 4−ジヒドロキシベンジル基、α−カルボキシ−3。 4−ジアセトキシベンジル基又はα−カルボキシ−3、
4. 5− トリアセトキシベンジルB等が挙げられ
る。 又、一般式(1)のオギシイミノ基における部)が存在
し、一般にシン異性体が優 れた抗菌活性を示し、水切[l凶においてOlはすべて
シン異性体である。E/Z命名法はジャーナル オプ
ジ アメリカン ケミカル ソサエティ(J. And
. Chelll. Sac.)、第90巻,5o9頁
( 1968年)に記載されている。 一般式(I)の化合物は常法により、その無力性塩又は
生理的に加水分解可能な無毒性エステルとすることがで
きる。 一般式(I)の化合物の無活性塩としては医奈上許容さ
れる慣用的なものを意味し、セフェム核の4位のカルボ
キシル基、セフェム核の7位のカルボキシル基若しくは
セフェム核の7位のチアゾール環のアミノ基における塩
を挙げることができる。例えばナトリウム、カリウム、
カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等の金属塩、
N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、プロ力イン等
の有機アミン塩、塩酸、臭化水素酸、硝酸、1iiIi
酸、過塩素酸等の無機酸塩、酢酸、乳酸、プロピオン酸
、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸等の有機酸jM、メタンスルホン酸、イセチオン酸、
D−ト)レニ[ンスルホン酸等のスルホンm塩、グルタ
ミン酸、アスパラギン酸、リジン、アルギニン等のアミ
ノ酸塩等が挙げられる。 一般式(I)の無毒性エステルとしては、セフェム核の
4位のカルボキシル基における医薬上許容される慣用的
なものを意味し、例えばアセトキシメチル基、ピバロイ
ルオキシメチル基等のアルカノイルオキシメチル基、1
−(エトキシカルボニルオキシ)Jチル基等のアルコキ
シカルボニルオキシアルキル基、フタリジル基、5−メ
チル−2−オキソ−1.3−ジオキソ−ルー4−イルメ
チル基等の5−a換−2−オキソ−1.3−ジオキソ−
ルー4−イルメチル基等が挙げられる。 次に本発明化合物の製造方法について説明する。 一般式(I)の化合物は、以下に示す製造法A又は製造
法Bいずれかの方法で製造することができる。 1産星A 一般式(IV) [式中、R1は置換基を有していてもよい、ビニル基、
フェニル基又はアラルキル基、R2は水素原子又はカル
ボキシル保fflW、R3は水素原子又はアミノ保護基
、Xは脱離基を示す(但し、1犬1の置換基は必要に応
じて保護されていてもよい)]で表される化合物又はそ
の塩に、一般式(II[)(式中、R4は水素原子又は
カルボキシル保護基を示す)で表される化合物を反応さ
ゼて、一般式(式中、R1、R2、R3及びR4は前記
の意味を有し、>(eは陰イオンを示す)で表される化
合物となし、要すれば保護基を除去することにより、本
発明化合物(I)を製造することができる。 一般式(IV)のXは脱N1塁を表し、具体的には塩素
、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、又はアセトキシ基、
カルバモイルオキシ基、1−リフルオロメタンスルホニ
ルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基等が挙げ
られ、特に塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アセトキ
シ基が好ましい。 乳監仄旦 一般式(Vl ) (Vl ) (式中、R2及びR4は水素原子又はカルボキシル保護
基、>(eは陽イオンを示す)で表される化合物又はそ
の塩を、一般式(V) [式中、R1は置換基を有していてもよい、ビニル塁、
)Iニル基又はアラルキル基、R3は水素原子又はアミ
ノ保護基を示ずく但し、R1の置換基は必要に応じて保
護されていてもよい)]で表されるカルボン酸、又はそ
の反応性誘導体によりアシル化して、一般式(II) (式中、R1、R2、R3、R4及U X OLL n
rl 記f7) M 味を有する)で表される化合物と
なし、要すれば保IIを除去することにより、本発明化
合物<I>を製造することができる。 又、Rの置換基がアセトキシ基である本発明化合物は、
R1がアセトキシ基である一般式(V)のカルボン酸又
はその反応性II体によりアシル化反応を行い、アセト
キシ基を有する化合物(n)又は(IV)とし、該化合
物(1v)に4−ピリドチオン誘導体(III)を反応
させて化合物(1)とし、要すれば保護基を除去するこ
とによって製造することができるが、又、Rの置換基が
水′M基である本発明化合物(I)を通常の方法により
アセチル化することによっても製造することができ、更
には、R1の置換基が水酸基である一般式(It>又は
(IV )の化合物を常法によりアセチル化し、アセト
キシ基を右する化合物(II)又は(IV)とし、該化
合物(IV)に4−ピリドチオン誘導体(III)を反
応させて化合物(II)とし、要すれば該化合物の保護
基を除去することによっても製造することができる。 次に本発明化合物(I)の製造法A及び製造法Bを詳説
する。 製造法A 一般式(IV)の化合物と一般式(III)の4−ピリ
ドチオンm1体との反応は、塩化メチレン、クロロホル
ム、エーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラヒドロ
フラン、アセトニトリル、N、N−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の有様溶媒中、又はこれら
の混合溶媒中で行うことができる。一般式(II)のR
4が水素原子である場合、該4−ピリドチオン誘導体は
例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグ
ネシウム塩、銀塩等の金属塩、又はトリエチルアミン塩
、エチルジイソプロピルアミン塩等の有機アミン塩とし
C用いてもよい。 又一般式(I[[)の4−ピリドチオン誘導体は、N。 0−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド等のシリル
化剤でシリル化して使用づ゛るこ°ともできる。 反応は一般式(rV)の化合物1モルに対して、−般式
(III)の4−ピリドチオン誘導体を1〜2モル使用
し、反応温度及び反応時間は0〜40℃で、0.5〜5
時間である。 一般式(IV)のXがアセトキシ基である化合物と一般
式(III)の4−ピリドチオン誘導体との反応は、水
、リン酸緩衝液、アセトン、アセトコ1〜リル、メタノ
ール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
N、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等の溶媒中、又はこれらの混合溶媒中で行うことができ
る。反応は中性付近で行うことが好ましく、反応温度は
室温から90 ’Cで、反応時間は1〜10時間である
。又本反応は、化合物(IV)1モルに対して、1〜2
0モルのヨウ化ナトリウム等のヨ1り化物、チオシアン
酸す1〜リウム等のチオシアン酸塩又はトリメチルベン
ジルアンモニウムプロミド等の第4級アンモニウム塩等
の存在下で行うことにより促進される。 本発明化合物
(I)は、要すれば一般式(I[)の化合物から保護基
を除去することにより製造することができる。 また、該化合物(IV)とメルカプ1〜誘導体(I[I
)との反応は、例えば酢酸、アセトン、アセトニトリル
、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、N、
N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の
溶媒中又はこれらの混合溶媒中、化合物(IV)に対し
て、例えば硫酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、クロロスルホ
ン酸、三フッ化ホウ素・三フッ化ホウ素エーテル錯体の
酸を1〜50モルの存在下、室温乃至60℃で、1〜1
0時間行っても化合物(II)を製造することができる
。 なお、前記一般式におけるカルボキシル基、アミノ基及
び水酸基の保HRとしては、β−ラクタム合成の分野で
通常使用されている保護基を適宜選択して使用すること
ができる。 保護基の導入及び除去方法は、その保護基の種類に応じ
て、例えばワイリイ(%4i1ey)社より1981年
に発行されたティ ダブリュー グリーン(T。 W、Greene)著のプロテクテイブ グルーブス
イン オーガニック シンセシス(PrOteCtiV
(3Gr。 ups in Organic 5ynthesis)
、プレナム プレス(Plenum Press)社
より1973年に発行されたジ工イ エフ ダブリュー
マコミイー(J、 F、 W、 )lcomie)著
のプロテクティブ グループス イン オーガニック
ケミストリー(Protective Groupsi
n Organic Chemistry)などに記載
され°Cいる方法を適宜選択して行うことができる。 カルボキシル保W1基としては、t−ブチル基、2゜2
.2−トリクロロエチル基、アセトキシメチル基、プロ
ピオニルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、
1−7セトキシエチル基、1−プロピオニルオキシエチ
ル基、1−(エトキシカルボニルオキシ)エチル基、フ
タリジル基、ベンジル基、4−メトキシベンジル基、3
,4−ジメトキシベンジル基、4−ニドOベンジル基、
ベンズヒドリル基、ビス(4−メトキシフェニル)メチ
ル基、5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソ−ル
ー4−イルメチル基、トリメチルシリル基、t−ブチル
ジメチルシリル基等が挙げられ、特にベンズヒドリル基
、t−ブチル基、シリル基等が好ましい。 アミノ保護基としては、トリチル基、ホルミル基、クロ
ロアセチル基、トリフルオ[1アセチル基、
化合物を有効成分とする抗菌剤に関するものである。 1米辣韮 従来、セフェム核の7位側鎖に2−(2−アミノチアゾ
ール−4−イル)−2−1換オキシイミノアセトアミド
基を有する化合物は極めて多く合成され、それらの記載
された公開技術としては、例えば、特開昭52−102
293号、同52−116492号、同53−1379
88号、同54−9296号、同54−154786号
、同54−157596号、同55−154980号、
同56−86187号、同57−59895号、同57
−99592号、同57−192394号及び同58−
174387号公報等が挙げられ、ダラム陽性菌及びシ
ュードモナス エルギノーザ(Pseudomonas
aeruoinosa)を含むセファロスポリン耐性
のダラム陰性菌に対しても活性を示し、優れた抗菌力と
幅広い抗菌スペクトルを有することが示唆されている。 しかしながら、これらの化合物の抗菌力はシュードモナ
ス エルギノーザ(Pseudomonas aeru
ginosa) 、シュードモナス セパシア(Pse
udomonas ccpacia)、シュードモナス
マルトフィリア(Pseudomonas n+al
tophilia)及びアシネトバクタ−カルコアセテ
ィカス(Acinetobacter calcoac
eticus)等のブドウ糖非醗酵グラム陰性惇菌(g
lucose nonJermentative gr
am−negative rods)に対して十分とは
言えない。 また、セフェム核の3位に1−@換ピリジニオー4−イ
ルチオメチル基を、7位に2−(2−アミノデアゾール
−4−イル)−2−@換オキシイミノアセトアミド基を
合わせ持つ化合物は特開昭55−89289号、同58
−90590号、同60−105683号、同60−2
15690号、同61−17589号及び同61−13
4390号公報に開示されている。しかしながら、特開
昭55−89289号、同60−105683号及び同
61−134390号公報には、本発明の第一の特徴を
なす、セフェム核の3位に1−カルボキシメチルピリジ
ニオ−4−イルチオメチル基を有するとの記載や示唆は
されていない。特開昭58−90590号公報記載の化
合物はセフェム核の3位の置換基としては、1−低級ア
ルコキシカルボニルメチルピリジニオ−4−イルチオメ
チル基であり、ピリジン核の1位にカルボキシメチル基
を有することの示唆もなく、更には、セフェム核の1位
はスルホキシド基に限定されている。特開昭61−17
589号公報には、セフェム核の3位の置換基のピリジ
ン核の1位にカルボキシメチル基を有するとの記載があ
るものの、下記式で示すように、] (式中、R1は炭素数1乃至5個を有する直鎮又は分岐
鎖のアルキル基、炭素数3乃至6個を有するシクロアル
カノメチル基、若しくは [mはO又は1乃至3の整数を示し、A it基−CO
R’(R’は水酸基、・・・)、R4、R5は水素原子
、炭素数1乃至5個を有するアルキル基又はR4、R5
が結合して炭素数3乃至5個を有するシクロアルキリデ
ン基を示す]、R2はカルボキシル基を含む置換基を有
していてもよい、炭素数1乃至5個を有するアルキル基
、R3は水素原子又は炭素数1乃至5個を有するアルキ
ル基、アルケニル基、酸素原子等)と開示されており、
1−カルボキシメチルピリジニオ基のピリジン核は置換
基を有していたり、縮合環を形成しており、又、本発明
の第二の特徴となす置換オキシイミノ基の置換基である
、置換基を有していてもよい、ビニル基、フェニル基又
はアラルキル基については何ら示唆されていない。唯一
、特開昭60−215690号公報にセフェム核の3位
の置換基として、1−カルボキシメチルピリジニオ−4
−イルチオメチル基が開示されているが、置換オキシイ
ミノ基の置換基としてメチル基、エヂル基、アリル基、
カルボキシメチル基、1−カルボキシ−1−メチルエチ
ル基が開示されているのみで、該明細書には置換オキシ
イミノ基の置換基として、置換基を有していてもよい、
ビニル基、フェニル基又はアラルキル基については全く
開示されていない。 セフェム核の3位に1−置、換ピリジニオー4−イルチ
オメヂル基を有するこれらの先願公報は、置換オキシイ
ミノ基の置換基として、置換基を右していてもよい、ビ
ニル基、フェニル基又はアラルキル基を有する化合物の
合成はおろか出願明10書における開示も全くされてい
ない。 、明が解決しようとする1題1、 β−ラクタム抗生物質は、細菌にのみ選択毒性を示し、
動物細胞に対しては影響を与えないことから、副作用の
少ない抗生物質としCID菌による感染症の治療に広く
使用され有用性の高い薬剤である。 しかしながら、近年、ブドウ糖非FIJMグラム隘性憚
菌、特に緑膿菌は免疫力が低下した患者から、雑冶性感
染症の起炎菌として、しばしば分離され、種々の問題を
提起している。従って、これらの菌に対して改善された
抗菌力を有する抗菌剤の開発が望まれている。 間 を 決するための手 本発明は、優れた抗菌力を有する新規なセファロスポリ
ン誘導体を提供することを目的とし、セフェム(cep
hem )核の3位に1−カルボキシメチルピリジニオ
−4−イルチオメチル基を、7位に2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2装置Jfiオキシイミノアセ
トアミド基を有する新規なセファロスポリン誘導体につ
いて鋭意研究した。その結果、本発明化合物はダラム陽
性菌及びダラム陰性菌に対して優れた抗菌力を有し、セ
フタジジム(CQftaZidime)及びセフォタキ
シム(cer9taxtme)と比較して、シュードモ
ナス エルギノーザ、シュードモナス セパシア及びア
シネトバクタ−カルコアセティカス等のブドウ糖非醗酵
ダラム陰性桿菌に対して強い抗菌力と幅広い抗菌スペク
トルを有し、又β−ラクタマーゼに対する安定性に優れ
でいることを見出し、本発明を完成した。 (I) (式中、Rは置換基を有していてもよい、ビニル基、)
Iニル基又はアラルキル基を示す)で表される化合物、
その無毒性塩又は生理的に加水分解可能な無毒性エステ
ル、その製法及び該化合物を有効成分として含有する抗
菌剤に関する。 次に本明りIl書に記載された記号及び用語について説
明する。 一般式<I)の化合物の置換基Rは、置換基を有してい
てもよい、ビニル基、フェニル基又はアラルキル基を意
味する。 Rは、その置換基として、炭素数1〜4のアルキル長、
水wi基、炭素数1〜4のアルコキシ基、アセトキシ基
、カルボキシル基、置換フェニル基及びフッ素原子、塩
素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子の群より選ばれる
置換基を同−又は異なって、1個若しくはそれ以上を右
することができる。 置換基を有していてもよいビニル基としては、例えばビ
ニル基、1−プロペニル基、イソブ[1ベニル曇、2−
メチル−1−プロペニル基、1−カルボキシビニル基、
2−カルボキシビニル基、1−カルボキシ−1−プロペ
ニル基、1−カルボキシ−2−メチル−1−プロペニル
基又はベンゼン環上に置換基を有していてもよいスチリ
ル基又はα−カルポキシスチリ、ル基等が挙げられる。 置換基を有していてもよいフェニル基としては、フェニ
ル基、2−ヒドロキシフェニル基、3−ヒドロキシフェ
ニル基、4−ヒドロキシフェニル基、2−アセトキシフ
ェニル基、3−アセトキシフェニル基、4−7セトキシ
フエニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニ
ル基、3−カルボキシフェニル基、4−カルボキシフェ
ニル ニル基、3,4−ジアセトキシフェニル基等が挙げられ
る。 置換基を有していてもよいアラルキル基としては、例え
ばベンジル基、4−ヒドロキシベンジル基、3−ヒドロ
キシベンジル基、4−アセトキシベンジル基、3−7セ
トキシベンジル基゛、3.4−ジヒドロキシベンジル基
、3.4−ジアセトキシベンジル基、3,4。 5−トリヒドロキシベンジル33、3,4.5−トリア
セトキシベンジル基、α−カルボキシベンジル−カルボ
キシ−4−ヒドロキシベンジル基、α−カルボキシ−3
−ヒドロキシベンジル基、α−カルボキシ−4−アセト
キシベンジル基、α−カルボキシ−3−アセトキシベン
ジル基、α−カルボキシ−3。 4−ジヒドロキシベンジル基、α−カルボキシ−3。 4−ジアセトキシベンジル基又はα−カルボキシ−3、
4. 5− トリアセトキシベンジルB等が挙げられ
る。 又、一般式(1)のオギシイミノ基における部)が存在
し、一般にシン異性体が優 れた抗菌活性を示し、水切[l凶においてOlはすべて
シン異性体である。E/Z命名法はジャーナル オプ
ジ アメリカン ケミカル ソサエティ(J. And
. Chelll. Sac.)、第90巻,5o9頁
( 1968年)に記載されている。 一般式(I)の化合物は常法により、その無力性塩又は
生理的に加水分解可能な無毒性エステルとすることがで
きる。 一般式(I)の化合物の無活性塩としては医奈上許容さ
れる慣用的なものを意味し、セフェム核の4位のカルボ
キシル基、セフェム核の7位のカルボキシル基若しくは
セフェム核の7位のチアゾール環のアミノ基における塩
を挙げることができる。例えばナトリウム、カリウム、
カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等の金属塩、
N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、プロ力イン等
の有機アミン塩、塩酸、臭化水素酸、硝酸、1iiIi
酸、過塩素酸等の無機酸塩、酢酸、乳酸、プロピオン酸
、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸等の有機酸jM、メタンスルホン酸、イセチオン酸、
D−ト)レニ[ンスルホン酸等のスルホンm塩、グルタ
ミン酸、アスパラギン酸、リジン、アルギニン等のアミ
ノ酸塩等が挙げられる。 一般式(I)の無毒性エステルとしては、セフェム核の
4位のカルボキシル基における医薬上許容される慣用的
なものを意味し、例えばアセトキシメチル基、ピバロイ
ルオキシメチル基等のアルカノイルオキシメチル基、1
−(エトキシカルボニルオキシ)Jチル基等のアルコキ
シカルボニルオキシアルキル基、フタリジル基、5−メ
チル−2−オキソ−1.3−ジオキソ−ルー4−イルメ
チル基等の5−a換−2−オキソ−1.3−ジオキソ−
ルー4−イルメチル基等が挙げられる。 次に本発明化合物の製造方法について説明する。 一般式(I)の化合物は、以下に示す製造法A又は製造
法Bいずれかの方法で製造することができる。 1産星A 一般式(IV) [式中、R1は置換基を有していてもよい、ビニル基、
フェニル基又はアラルキル基、R2は水素原子又はカル
ボキシル保fflW、R3は水素原子又はアミノ保護基
、Xは脱離基を示す(但し、1犬1の置換基は必要に応
じて保護されていてもよい)]で表される化合物又はそ
の塩に、一般式(II[)(式中、R4は水素原子又は
カルボキシル保護基を示す)で表される化合物を反応さ
ゼて、一般式(式中、R1、R2、R3及びR4は前記
の意味を有し、>(eは陰イオンを示す)で表される化
合物となし、要すれば保護基を除去することにより、本
発明化合物(I)を製造することができる。 一般式(IV)のXは脱N1塁を表し、具体的には塩素
、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、又はアセトキシ基、
カルバモイルオキシ基、1−リフルオロメタンスルホニ
ルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基等が挙げ
られ、特に塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アセトキ
シ基が好ましい。 乳監仄旦 一般式(Vl ) (Vl ) (式中、R2及びR4は水素原子又はカルボキシル保護
基、>(eは陽イオンを示す)で表される化合物又はそ
の塩を、一般式(V) [式中、R1は置換基を有していてもよい、ビニル塁、
)Iニル基又はアラルキル基、R3は水素原子又はアミ
ノ保護基を示ずく但し、R1の置換基は必要に応じて保
護されていてもよい)]で表されるカルボン酸、又はそ
の反応性誘導体によりアシル化して、一般式(II) (式中、R1、R2、R3、R4及U X OLL n
rl 記f7) M 味を有する)で表される化合物と
なし、要すれば保IIを除去することにより、本発明化
合物<I>を製造することができる。 又、Rの置換基がアセトキシ基である本発明化合物は、
R1がアセトキシ基である一般式(V)のカルボン酸又
はその反応性II体によりアシル化反応を行い、アセト
キシ基を有する化合物(n)又は(IV)とし、該化合
物(1v)に4−ピリドチオン誘導体(III)を反応
させて化合物(1)とし、要すれば保護基を除去するこ
とによって製造することができるが、又、Rの置換基が
水′M基である本発明化合物(I)を通常の方法により
アセチル化することによっても製造することができ、更
には、R1の置換基が水酸基である一般式(It>又は
(IV )の化合物を常法によりアセチル化し、アセト
キシ基を右する化合物(II)又は(IV)とし、該化
合物(IV)に4−ピリドチオン誘導体(III)を反
応させて化合物(II)とし、要すれば該化合物の保護
基を除去することによっても製造することができる。 次に本発明化合物(I)の製造法A及び製造法Bを詳説
する。 製造法A 一般式(IV)の化合物と一般式(III)の4−ピリ
ドチオンm1体との反応は、塩化メチレン、クロロホル
ム、エーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラヒドロ
フラン、アセトニトリル、N、N−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の有様溶媒中、又はこれら
の混合溶媒中で行うことができる。一般式(II)のR
4が水素原子である場合、該4−ピリドチオン誘導体は
例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグ
ネシウム塩、銀塩等の金属塩、又はトリエチルアミン塩
、エチルジイソプロピルアミン塩等の有機アミン塩とし
C用いてもよい。 又一般式(I[[)の4−ピリドチオン誘導体は、N。 0−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド等のシリル
化剤でシリル化して使用づ゛るこ°ともできる。 反応は一般式(rV)の化合物1モルに対して、−般式
(III)の4−ピリドチオン誘導体を1〜2モル使用
し、反応温度及び反応時間は0〜40℃で、0.5〜5
時間である。 一般式(IV)のXがアセトキシ基である化合物と一般
式(III)の4−ピリドチオン誘導体との反応は、水
、リン酸緩衝液、アセトン、アセトコ1〜リル、メタノ
ール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
N、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等の溶媒中、又はこれらの混合溶媒中で行うことができ
る。反応は中性付近で行うことが好ましく、反応温度は
室温から90 ’Cで、反応時間は1〜10時間である
。又本反応は、化合物(IV)1モルに対して、1〜2
0モルのヨウ化ナトリウム等のヨ1り化物、チオシアン
酸す1〜リウム等のチオシアン酸塩又はトリメチルベン
ジルアンモニウムプロミド等の第4級アンモニウム塩等
の存在下で行うことにより促進される。 本発明化合物
(I)は、要すれば一般式(I[)の化合物から保護基
を除去することにより製造することができる。 また、該化合物(IV)とメルカプ1〜誘導体(I[I
)との反応は、例えば酢酸、アセトン、アセトニトリル
、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、N、
N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の
溶媒中又はこれらの混合溶媒中、化合物(IV)に対し
て、例えば硫酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、クロロスルホ
ン酸、三フッ化ホウ素・三フッ化ホウ素エーテル錯体の
酸を1〜50モルの存在下、室温乃至60℃で、1〜1
0時間行っても化合物(II)を製造することができる
。 なお、前記一般式におけるカルボキシル基、アミノ基及
び水酸基の保HRとしては、β−ラクタム合成の分野で
通常使用されている保護基を適宜選択して使用すること
ができる。 保護基の導入及び除去方法は、その保護基の種類に応じ
て、例えばワイリイ(%4i1ey)社より1981年
に発行されたティ ダブリュー グリーン(T。 W、Greene)著のプロテクテイブ グルーブス
イン オーガニック シンセシス(PrOteCtiV
(3Gr。 ups in Organic 5ynthesis)
、プレナム プレス(Plenum Press)社
より1973年に発行されたジ工イ エフ ダブリュー
マコミイー(J、 F、 W、 )lcomie)著
のプロテクティブ グループス イン オーガニック
ケミストリー(Protective Groupsi
n Organic Chemistry)などに記載
され°Cいる方法を適宜選択して行うことができる。 カルボキシル保W1基としては、t−ブチル基、2゜2
.2−トリクロロエチル基、アセトキシメチル基、プロ
ピオニルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、
1−7セトキシエチル基、1−プロピオニルオキシエチ
ル基、1−(エトキシカルボニルオキシ)エチル基、フ
タリジル基、ベンジル基、4−メトキシベンジル基、3
,4−ジメトキシベンジル基、4−ニドOベンジル基、
ベンズヒドリル基、ビス(4−メトキシフェニル)メチ
ル基、5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソ−ル
ー4−イルメチル基、トリメチルシリル基、t−ブチル
ジメチルシリル基等が挙げられ、特にベンズヒドリル基
、t−ブチル基、シリル基等が好ましい。 アミノ保護基としては、トリチル基、ホルミル基、クロ
ロアセチル基、トリフルオ[1アセチル基、
【−ブトキ
シカルボニル基、トリメチルシリル基、【−ブチルジメ
チルシリル基等が挙げられる。 水酸基の保護基としては、2−メトキシエトキシメチル
基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、テトラヒ
ドロピラニル基、フェナシル基、イソプロピル基、t−
メチル基、ベンジル基、4−二1〜ロベンジル基、アセ
チル基、2,2.2−トリクロロエトキシカルボニル基
、ベンジルオキシカルボニル基、アセトナイド、トリメ
チルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基等が挙げら
れる。 保護基の除去方法を具体的に説明すると、例えば、I−
リチル基、ホルミル基、t−ブトキシカルボニル基、ベ
ンズヒドリル基、t−ブチル基、2−メトキシエトキシ
メチル基等の保護基の除去は、塩酸、ギ酸、トリフルオ
ロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸
等の無機酸又は有m酸等で行うことができ、特にトリフ
ルオロ酢酸が好ましい。尚、酸としてトリフルオロ酢酸
を使用する場合には、アニソール、チオアニソール又は
フェノールを添加することにより反応は促進され、更に
、副反応も抑制される。反応は水、塩化メチレン、クロ
ロボルム、塩化エチレン、ベンゼン等の反応に関与しな
い溶媒中、又はこれらの混合溶媒中ひ行うことができる
。反応温度及び反応時間は化合物(It)及び本発明化
合物(I)の化学的性質、保護基の種類に応じて適宜選
択し、特に氷冷ないしは加温程度の緩和な条件で行うの
が好ましい。 製造法Aの原料化合物(IV)は以下のようにして製造
することができる。 一般式(IV )の化合物は、ベンズヒドリル 7−ア
ミノ−3−クロロメチル−3−セフェム−4−カルボキ
シレート[例えば、特開昭50−76089号、同56
−86181号公報又はザ ジャーナル オブ アンテ
ィバイオティクス(J、八ntibiotics) 、
38巻、 1738頁(1985年)の方法に準じて
製造】、1−アミノヒフ70スボラン酸又はその]1.
ステルに一般式(V)のカルボン酸又はその反応性誘導
体く例えば、酸ハロゲン化物、混合酸無水物、活性:L
ステル等)を反応させて製造することができる。 基X
がヨウ素原子である(IV)の化合物は、基Xが塩素原
子である一般式(rV)の化合物をアセトン、N、N−
ジメチルホルムアミド等の溶媒中、水冷又は室温でヨウ
化ナトリウム等のヨウ化物と反応させて製造するか、又
はテトラヘト[1ン レターズ(Tetrahedro
n Lett、)、第22巻、 3915頁(1981
年)に記載の方法に準じて基xがアセトキシ基である化
合物(IV )を、例えば塩化メチレン、クロロホルム
、ジエチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラ
ヒドロフラン、アセトニトリル、N、N−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド又はそれらの混合溶媒
中、ヨード1−リメチルシランを作用させても製造する
ことができ、単離もしくは単離することなく次の反応に
用いることができる。 一般式(II[)で表される1−ベンズヒドリルオキシ
カルボニルメチル− ナル オブ ケミカル ソサイニしティー( J. C
hem、Soc.)、 3610頁(1958年)に記
載の方法に準じ、例えばN,N−ジメチルホルムアミド
溶媒中、炭酸カリウムの存在下、4−ヒドロキシピリジ
ンにα−りU口酢酸ベンズヒドリルエステルを40〜8
0℃で反応させて、1−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ルメチル−4−ピリドンとし、次にテトラヒドロフラン
溶媒中で、五硫化リンを反応温度40〜80℃で作用さ
せることにより製造することができる。 一般式(V)の2−(2−7ミノチアゾールー4−イル
)−2−置換オキシイミノ酢m誘導体は、ケミカルアン
ド ファーマシューティカル ブレチン(Chem.
Pharm. Bull)、第25巻、3115 〜3
119頁( 1977年)、日本化学会誌,185〜8
01頁(1981年)等に記載の方法に準じて2−(2
−アミノチアゾール−4−イル)グリオキシル酸誘導体
又は2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ヒ
ドロキシイミノ、酢酸エステル誘導体を用いて製造する
ことができる。 1産仄旦 一般式(I[)の化合物は、一般式(Vl)の化合物を
例えば水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、テ
トラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、塩化
エチレン、ベンゼン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド等の反応に悪影響を
与えない溶媒中、又はこれらの混合溶媒中で、一般式(
V)のカルボン酸又はその反応性誘導体(例えば、酸ハ
ロゲン化物、混合酸無水物、活性エステル等)を反応さ
せて製造することができる。 反応は一般式(Vl )の化合物1モルに対し、−般式
(V)のカルボン酸又はその反応性誘導体1〜1.5モ
ル使用し、反応温度は一40〜40℃である。 一般式(V)の反応性誘導体として酸ハロゲン化物を使
用する場合、トリエチルアミン、N−メチルモルボリン
、N、N−ジメチルアニリン、ピリジン等の脱酸剤の存
在下で行うのが好ましい。 酸ハロゲン化物形成反応は、カルボンR(V)1モルに
対し、塩化ヂオニル、三塩化リン、三臭化リン、五塩化
リン、オキシ塩化リン、オキサリルクロリド、ホスゲン
等・のハロゲン化剤を1〜10モル、好ましくは1〜1
.5モル使用し、反応温度は一40〜100℃、好まし
くは一20〜20℃で、反応時間は10〜120分間で
完結する。 混合酸無水物形成反応は、カルボンI(V)1モルに対
し、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N、N
−ジメチルアニリン、ピリジン等の脱酸剤を1〜1.2
モルの存在下、メチルクロロホルメート、エヂルクロロ
ホルメート、イソエチルク[10ホルメート等のクロロ
ホルメートを1〜1.2モル使用し、反応温度は一40
〜20℃、好ましくは一20〜5℃で、反応時間は10
〜60分間である。 活性エステル形成反応は、カルボン1(V)1モルに対
し、N−ヒドロキシ化合物(例えば、N−ヒドロキシコ
ハク酸イミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール等)
又はフェノール化合物(例えば、4−ニトロフェノール
、2.4−ジニトロフェノール、2.4.5−トリクロ
ロフェノール等)を1〜1.2モル及びN、N−ジシク
ロへキシルカルボジイミドを1〜1.4モル使用し、反
応温度は一10〜50℃で、反応時間は0.5〜2時間
である。 又、アシル化反応において、一般式(V)のカルボン酸
を遊1liIl酸の形で使用する場合、N、N’−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド 類、オキシ塩化リン、N,N−ジメチルホルムアミド・
オキシ塩化リン付加物等の縮合剤の存在下でも、一般式
(n)の化合物を製造することができる。 一般式(n)の化合物から本発明化合物(I)の製造は
、前記製造法Aに同じである。 製造法Bの原料化合物(Vl)は、Flyrln著のセ
ファロスボリンズ アンド ペニシリンズ、アカデミツ
ク プレス(Cephalosporins and
Peniciltins,八cadan+ic Pre
ss) 、 151〜171頁(1972年)等の記
載の方法に準じて製造することができる。 例えば、7−アシルアミノ−3−ハロメチル−3−セフ
ェム−4−カルボキシレート誘導体(特開昭58−72
590号、同58−154588号公報に準じて製造)
、7−アシルアミノセフ10スボラン酸誘導体又は7−
アミツセフアロスボラン酸に1−カルボキシメチル−4
−ピリドチオン銹導体(III)を反応させて、一般式
(式中、R2及びR4は水素原子又はカルボキシル保I
I基、R5は水素原子又はアシル基、Xθは院イオンを
示す)で表される化合物とし、要すれば脱アシル化する
ことにより製造することができる。 脱アシル化反応は既に当分野では公知であり、前記一般
式で表される化合物におい°【、R5が例えばフェニル
アセチル基、フェノキシアセチル基又はアミノアジピル
基である場合には、特公昭49−20319号公報に記
載されている方法に準じて除去することができる。例え
ば、該化合物をベンゼン、トルエン、酢酸1チル、塩化
メチレン、塩化エチレン又はそれらの混合溶媒中、例え
ばピリジン、トリエチルアミン、重炭酸ナトリウム又は
重炭酸カリウム等の脱酸剤の存在下で、五塩化リン又は
オキシ塩化リンを一80〜50℃、好ましくは一65〜
0℃で、0.5〜2時囚反応させた後、メタノール、エ
タノール、プロパツール等の低級アルコールで処理し、
次で加水分解することにより、該R5基を除去すること
ができる。 該フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基又はアミ
ノアジピル基の除去は本発明者等による特願昭61−2
91431号公報に記載の方法、即ち水あるいは水と有
機溶媒、例えばアセトン、アセトニトリル、メタノール
、コータノール、テトラヒドロフラン等との混合溶媒中
において、室温下にペニシリンG アシラーゼ又は固定
化ペニシリンGアシラーゼをp117〜8、好ましくは
ρ117.5〜1.8で作用させることによっても行う
ことかできる。 この反応は塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、トリ丁チルアミン、トリプロピ
ルアミン又はピリジン等を添加して、pHを一定に保持
して行うのが好ましい。 次に本発明化合物の種々の細菌に対する試験管内抗菌活
性を下記の寒天平板希釈法により測定した。ミューラー
ヒントン 10ス(Hueller 1linton
broth)中で一夜培養した各試験菌株の一白金耳
(接種菌@ : 106CFU/m(り ラミ、’1−
7− t:ン1−ン アガー(HHagar)に接種
した。この培地には抗菌剤が各濃度で含まれており、3
7℃で16時間培養した後、最小発育阻止濃度(H[C
:AF/d )を測定した。比較化合物としてセフォタ
キシム(cerotax+me) 、セフタジジム(c
eftazidimc )及び特開昭(30−2156
90号公報の実施例2の化合物ニア−[2−(2−アミ
ノデアゾール−4−イル)−2−エトキシイミノアセト
アミド]−3−(1−カルボキシレートメチルピリジニ
オ−4−イル)チオメチル−3−セフ1ムー4−カルボ
キシレート ナトリウム塩(以下参考例Aの化合物と略
す)を用いた。その結果を下記衣に示す。 (以下余白) 本発明の化合物は感受性・耐性のグラム陰性菌及びグラ
ム陰性菌、特に実施例5及び6の化合物はシュードモナ
ス エルギノーザ、シュードモナス セパシア、アシネ
トバクタ−カルコアセティカス等のブドウ糖非醗酵ダラ
ム陰性桿菌に対して、優れた抗菌活性幅広い抗菌スペク
トルを示した。 従って、一般式(I)の化合物、その無毒性塩及び生理
的に加水分解可能な無毒性エステルは抗菌剤として有用
である。 本発明の化合物は、当分野で公知の固体、液体の賦形剤
の担体と混合し、非経口投与、経口投与又は外部投与に
適した医薬製剤の形で使用することができる。医薬製剤
としては注射剤、シL1ツブ剤、乳剤等の液剤、錠剤、
カプセル剤、粒剤等の固形剤及び軟膏、坐剤等の外用剤
等が挙げられる。 又、これらの製剤には必要に応じて助剤、安定剤、湿潤
剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤等の通常使用され
る添加剤が含まれていてもよい。添加剤としては注射用
ロー水、リンゲル液、グルコース、しよ糖シロップ、ゼ
ラチン、食用油、カカオ脂、エチレングリコール、しよ
糖、とうもろこし澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク等が挙げられる。 更には、本発明の化合物は抗菌剤として、特にシュード
モナス エルギノーザ、シュードモナスセパシア、アシ
ネトバクタ−カルコアセティカス等のブドウ糖非醗酵ダ
ラム陰性桿菌を含むグラム陰性菌を起炎菌とするヒトの
細菌感染症の治療に使用することができる。投与量は患
者の年齢及び性別等の状態によって異なるが、通常、1
日当り 1〜11001rt/Kgの範囲で使用され、
1日当り5〜30my/に’Jで2〜4回に分けて投与
するのが好ましい。 次に実施例及び参考例を挙げて本発明を更に詳説するが
、本発明はこれに限定されるものではない。 1通」巳UL1亙■ 実施例 1 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(1−力ルボキシ−1−ビニルオキシイミノ)アセトア
ミド]−3−(1−カルボキシメチルピリジニオ−4−
イル)チオメチル−4−カルボキシレート(シン異性体
)の製造 (八) 2−(1−t−ブトキシカルボニル−キシイミ
ノ)−2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル
)酢l!2(シン異性体) 5.06び( 9. フ
ロミリモル)及びベンズヒドリル 7−アミノ−3−ク
ロロメチル−3−セフェム−4−カルホキシレー1−
4.05a(9. 7Gミリモル)を塩化メチレン10
0dに溶解し、水冷下にN,N−ジメチルアニリン5.
56 d (43.9ミリモル)、次いでオキシ塩化リ
ン1.07 7 (11.5ミリモル)を滴下する。空
温で1時間撹拌後、0、5N塩酸及び飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下溶媒を
留去して残漬にエーテルを加え、ベンズヒドリル 3−
クロロメチル−7−[2− ( 1−t−ブトキシカル
ボニル−1−ビニルオキシイミノ) −2−(2−トリ
チルアミノチアゾール−4−イル)アセトアミド]−3
−セフェム−4−力ルボキシレート(シン異性体)を8
.79 (収率96、7%)得る。 IR(にBr) CM: 700, 1150, 1
520, 1720. 1790。 2960、 340O NHR(DHSO−d6 )δ: 1、48(9N,s)、3、41及び 3. 75(2
N,A8q,J−1811z)、4.45(211,b
r S)、5.19(111,br s)、5.27(
IH, d, J−4. 5Hz)、 5. 35(1
11, br s)、 5. 77(111。 dd,J−4.5及び7.511z)、6.92(IH
,s)、6.95(It(、 s)、 7. 30(2
5H, m)、 8. 86(1N, br s)、
9. 79(Ill, d, J−7. 511z)(
B)上記反応(A)で得た化合物4g(4.34ミリモ
ル)をアセトン80dに溶解し、水冷下にヨウ化ナトリ
ウム3.25 9 (21.7ミリモル)を加え、室温
で1時間撹拌する。減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エ
チル80IIdlを加え、水、10%チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した侵、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去する。残渣にエー
テルを加え、ベンズヒドリル3−ヨードメチル−7−[
2−( 1−t−ブトキシ力ルポニル−1−ビニルオキ
シイミノ”) −2−(2−トリチルアミノチアゾール
−4−イル)アセトアミド]−3−セフIム−4−カル
ボキシレート(シン異性体) 3゜98 g(収率90
.5%)を得、精製することなく次の反応に用いる。 (C)上記反応(B)で得た化合物60h+y(0,6
ミリモル)をN、N−ジメチルホルムアミド5dに溶解
した後、1−ベンズヒドリルオキシカルボニルメチル−
4−ピリドチオン194j11y(0,6ミリモル)を
加え、空温で1時間撹拌する。反応溶液に酢酸エチル5
0dを加え、0.1N塩酸20d 、飽和重曹水2〇−
及び飽和食塩水20m1lで順次洗浄する。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣にエー
テルを加え、ベンズヒドリル 7−[2−(1−t−ブ
ト。 キシカルボニル−1−ビニルオキシイミノ) −2−(
2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)アセトアミ
ド]−3−(1−ベンズヒドリルオキシカルボニルメチ
ルピリジニオ−4−イル)チオメチル−3−セフェム−
4−カルボキシレート・ヨウ化物(シン異性体)610
#l!Fを得、精製することなく次の反応に用いる。 (D)上記反応(C)で得た化合物610IIrgを塩
化メチレン7d及びアニソール1.4mに溶解し、0℃
に冷却する。予め0℃に冷却したトリフルオロ酸114
ajと塩化メチレン7dの溶液を一度に加え、同温度で
1時間撹拌する。減圧上溶媒を留去し、残渣にエーテル
を加え、粗生成物350#l!Fを得る。 粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー(LC8or
b RP−18,Kemco社;20%メタノール水溶
液で溶出)に付し、標記化合物15■(収率20.1%
)を得る。 HP: 155℃(分解) IR(KBr) d : 1370.1630.177
0.340ONHR(020)δ: 3.35及び3.75(211,ABq、 J−18H
z)、 4.10及び4.41(211,^BQ、J−
14H2)、4.99(2H,S)、5.20(Itl
、br s)、5.28(ill、br s)、5.3
0(ill、d、J−4H2)、 5.79(IH,d
、 J−4H2)、 7.11 (111,S)、 7
.75(211,d、 J−7Hz)、 8.29(2
H,d、 J=711z)実施例 2 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
ベンジルオキシイミノアセトアミド]−3−(1−カル
ボキシレートメチルピリジニオ−4−イル)チオメチル
−3−セフェム−4−カルボキシレート・モノナトリウ
ム塩(シン異性体)の製造 (八)ベンズヒドリル 3−ヨードメチル−7−【2−
ベンジルオキシイミノ−2−(2−トリチルアミノチア
ゾ−/レー4−イル)アセトアミド1−3−セフェム−
4−カルボキシレート(シン異性体) 1711tg
(0,17ミリモル)をN、N−ジメチルホルムアミド
1mに溶解し、1−ベンズヒドリルオキシカルボニルメ
チル−4−ピリドチオン58#l!F (0,179ミ
リモル)を加え、空温で1時間撹拌する。反応溶液に酢
酸エチル10dを加え、0.1N塩酸及び飽和食塩水で
洗浄する。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧上溶媒を留
去し、残渣に1.−チルを加え、ベンズヒドリル 1−
[2−ベンジルオキシイミノ−2−(2−トリチルアミ
ノチアゾール−4−イル)アセトアミド]−3−(1−
ベンズヒドリルオキシカルボニルメチルピリジニオルボ
キシレート・ヨウ化物(シン異性体)20011yを4
L精製することなく次の反応に用いる。 (B)上記反応(八)で得た化合物2 0 0 51g
を塩化メチレン4I11及びアニソール0.81dに溶
解し、0℃に冷却する。予め0℃に冷却したトリフルオ
ロ酢酸8Idと塩化メチレン4Idの溶液を一度に加え
、同温度で1時間撹拌する。減圧上溶媒を留去し、残渣
に工=チルを加え、粗生成物120mgを得る。 粗生成物を少量の水に懸濁し、重台でpH7、1に調整
し、逆相カラムクロマトグラフィー(LC Sorb。 RP−18,にθ■CO社:5%メタノール水溶液で溶
出)に付し、標記化合物26.2IIty (収率23
.3%)を得る。 MP: 170℃(分解) IR(KBr) d : 1380, 1630, 1
760. 340ONOR( 020)δ: 3、18及び3.56(2tl, ABQ, J−18
112)、 4.20(211。 br s)、4.90(2H,s)、5.08(111
,d,J−4.5Hz)。 5、20(211, s)、5.69(ill,d,J
−4.511z)、6.88(1H。 s)、 7. 35(5H, s) 、 7. 70(
211, d, J−7Hz) 、 8. 26(2H
,d、J−7H2) 実施例 3 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(α−カルボキシレートベンジルオキシイミノ)アセト
アミド]−3−(1−カルボキシレートメチルピリジニ
オ−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボ
キシレート・ジナトリウム塩(シン異性体)の製造 (A)2−(α−ベンズヒドリルオキシカルボニルベン
ジルオキシイミノ) −2−(2−トリチルアミノチア
ゾール−4−イル)酢R(シン異性体)130■(1ミ
リモル)を塩化メチレン10dに溶解し、ベンズヒドリ
ル 7−アミノ −3−りUロメチル−3−セフェム−
4−カルボキシレート415qを加え、0℃に冷却する
。N、N−ジメチルアニリン0.57 d(4,5ミリ
モル)を加え、オキシ塩化リン0.11 d(1,2ミ
リモル)を滴下し、1時間撹拌する。反応液をN塩酸、
飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄する。有機層を無
水硫酸ナトリウム・で乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残
渣にエーテルを加え、ベンズヒドリル3−クロロメチル
−7−[2−(α−ベンズヒドリルオキシカルボニルベ
ンジルオキシイミノ リチルアミノチアゾール−4−イル)アセトアミド1−
3−セフェム−4−カルボキシレート(シン異性体)1
、12 9を得、精製することなく次の反応に用いる。 (B)上記反応(八)で得た化合物152#ly(0.
135ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド1
dに溶解し、1−ベンズヒドリルオキシカルボニルメチ
ル−4−ピリドチオン48Ilrg(0. 148ミリ
モル)を加え、室温で1時rgJ撹拌する。反応溶液に
酢酸エヂル10dを加え、0.1N塩酸及び飽和食塩水
で洗浄する。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留
去する。残渣にエーテルを加え、ベンズヒドリル 7−
[2−(α−ベンズヒドリルオキシカルボニルベンジル
オキシイミノ)−2−(2−トリチルアミノチアゾール
−4−イル)アセトアミド]−3−(1−ベンズヒドリ
ルオキシカルボニルメチルピリジニオ−4−イル)チオ
メチル−3−セフェム−4−カルボキシレート・塩化物
(シン異性体) 165IIF!Jを得、精製するこ
となく次の反応に用いる。 (C)上記反応(B)で得た化合物165Itgを塩化
メチレン4d及びアニソール0.8dに溶解し、0℃に
冷却する。この溶液に予め0℃に冷却したトリフルオロ
酢酸8InIlと塩化メチレン4−の溶液を一度に加え
、同温度で1時間撹拌する。減圧下溶媒を留去し、残渣
にエーテルを加え、粗生成物75ηを得る。この粗生成
物を水1dGCJI!!濁し、重曹でpl+7.1に調
整し、逆相カラムクロマトグラフィー(LC Sorb
RP−18,Kemco社;5%メタノール水溶液で
溶出)に付し、標記化合物44m9(収率45.6%)
を1りる。 MP: 140℃(分解) tn(にBr) cA : 1380, 1630,
1760. 340ONHR (020 )δ: 3、12及び3.50(1+1,^Bq, J=18t
lz)、 3. 16及び3.54(111,ABq,
J−18Hz)、4.20(2H,br s)。 4、95(211,br s)、5.06(111,d
,J=4.511z)、5.52(111,s)、5.
61(0.511,d,J−4.5112)、5.65
(0.511。 d,J−4.5Hz)、6.90(0.5H,s)、6
.92(0.5H,s)。 7、30 〜7.50(511,m)、7.75(21
1,d,J−7Hz)。 8、 15(IH, d, J−7Hz)、 8. 2
3(1H, d, J−711z)実施例 4 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(3.4−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセト
アミド]−3−(1−カルボキシメチルピリジニオ−4
−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレ
ート(シン異性体)の製造 (A)2−[3.4−ジ(2−メトキシエトキシメトキ
シ)ベンジルオキシイミノ]−2−(2−トリチルアミ
ノチアゾール−4−イル)酢W1(シン異性体) 1
.09(1.4ミリモル)及びベンズヒドリル 7−ア
ミノ ー3−クロロメチル−3−セフェム−4−カルボ
キシレート0.56 9 (1.4ミリモル)を塩化メ
チレン207!に溶解し、0℃でN,N−ジメチルアニ
リン0.77m(6.3ミリモル)、次にオキシ塩化リ
ン0.12d(1.7ミリモル)を滴下後、30分間撹
拌する。反応液を水、N塩酸、10%重曽水及び飽和食
塩水で順次洗浄する。水層を更に酢酸エチルで抽出し、
有機層を合せ、無水硫酸すトリウムで乾燥、減圧上溶媒
を留去し、ベンズヒドリル 3−クロロメチル−7−(
2−[3,4−ジ(2−メトキシエトキシメトキシ)ベ
ンジルオキシイミノ]−2−(2−トリチルアミノチア
ゾール−4−イル)アセトアミド)−3−セフ丁ムー4
−カルボキシレート(シン異性体)を得、精製すること
なく次の反応に用いる。 (B)上記反応(^)で得た化合物225#I9 (0
,2ミリモル)をN、N−ジメチルホルムアミド1.8
dに溶解し、1−ベンズヒドリルオキシカルボニルメチ
ル−4−ピリドチオン7411+!F (0,23ミリ
モル)を加え一1室温で1.5時間撹拌する。反応溶液
に酢酸エチル10dを加え、0.1N塩酸及び飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧上溶媒
を留去する。残漬にコ、−チルを加え、ベンズヒドリル
3−(1−ベンズヒドリルオキシカルボニルメチルピリ
ジニオ−4−イル)チオメチル−7−(2−[3,4−
ジ(2−メトキシエトキシメトキシ)ベンジルオキシイ
ミノ]−2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イ
ル)アセトアミド)−3−hフ1ムー4−カルボキシレ
ート・塩化物(シン異性体) 230mgを得、精製
することなく次の反応に用いる。 (C)上記反応(B)で得た化合物230rrtgを塩
化メチレン5d及びアニソール1dに溶解し、0℃に冷
却する。この溶液に予め0℃に冷却したi−リフルオロ
酢酸10IIdlと塩化メチレン5InIlの溶液を一
度に加え、同温度で1時間撹拌する。減圧上溶媒を留去
し、残漬にエーテルを加え、粗生成物12(Mlgを得
る。この粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー (
LC5orb、RP−18,Kemco社;30%メタ
ノール水溶液で溶出)に付し、標記化合物(シン異性体
) 48ay (収率35.1%)を得る。 HP: 155℃(分解) In(KBr) cM : 1380.1G40.17
65.345ONHR(020)δ: 3、50(211,br s)、 3.92(211,
S)、 3.95 (ill、 d、 J=5Hz)、
4.45(211,br s)、4.80(211,b
r s)、5.56(11,d、J−511z)、6.
60〜6.80(411,m)、8.05(2H,d、
J−5Hz)、 8.40(211,d、 J−51
1z)実施例 5 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(α−カルボキシ−3,4−ジヒドロキシベンジルオキ
シイミノ)アセ1−アミド]−3−(1−カルボキシメ
チルピリジニオ−4−イル)チオメチル−3−セフェム
−4−カルボキシレート(シン異性体)の製造(A)2
−[α−ベンズヒドリルオキシカルボニル−3,4−ジ
(2−メトキシエトキシメトキシ)ベンジルオキシイミ
ノ]−2−(トリチルアミノチアゾール−4−イル)酢
1!ll(シン異性体) 4.87 g(5,19ミ
リモル)とベンズヒドリル 7−アミノ−3−クロロメ
チル−3−セフェム−4−カルボキシレート2.34g
(5,64ミリモル)を塩化メチレン901dlに溶解
し、0℃でN、N−ジメチルアニリン3.2aJ! (
25,4ミリモル)及びオキシ塩化リン0.63 d(
6,77ミリモル)を滴下し、1時間撹拌する。反応液
をNij!酸中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、有
el1層をN水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で
洗浄する。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧上溶媒を留
去して粗ベンズヒドリル 7−(2−[α−ベンズヒド
リルオキシカルボニル−3,4−ジ(2−メトキシエト
キシメトキシ)ベンジルオキシイミノ1−2−(トリチ
ルアミノチアゾール−4−イル)アセトアミド)−3−
クロロメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート(
シン異性体)を得、精製することなく、次の反応に用い
る。 NMR(0830−66)δ: 3、20(3H,s)、 3.21(311,s)、
3.40(611,m)、 3.68(411,m)、
4.42(211,m)、 5. t5(211,m
)、 5.25(211゜m)、5.66(ill、b
r s)、6.74(III、s)、6.82(ltl
。 s)、6.95(111,s)、7.00〜7.80(
3811,m)(B)上記反応(A)で得た残渣をアセ
トン140dに溶解し、ヨウ化す1〜リウム1.68
g(11,2ミリモル)を加え、室温で30分間撹拌す
る。反応液を10%ヂオ硫酸ナトリウム水溶液中に注ぎ
、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄する
。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧上溶媒を留
去して得られる残漬をジイソプロピルエーテルで洗浄し
て、粗ベンズヒドリル 7−(2−[α−ベンズヒドリ
ルオキシカルボニル−3,4−ジ(2−メトキシエトキ
シメトキシ)ベンジルオキシイミノ]−2−(2−トリ
チルアミノチアゾール−4−イル)アセトアミド)−3
−ヨードメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート
(シン異性体) 7.409 [(八)工程からの収
率100%]を得る。 NHR(0830−d6 )δ: 3、20(311,s)、 3.21 (311,s)
、 3.42 (6tl、 m)、 3.70(4H,
m)、 4.40(2B、 m)、 5.18(3H,
m)、 5.26(2H。 n+)、 5.70(111,br s)、 5.72
(111,m)、 6.78(1tl。 s)、13.82(IH,br s)、6.94(il
l、br s)、7.00〜7、80(38H,m)、
8.85(ill、 br s)、 9.62(11
1,m)(C)上記反応(B)で得た化合物138It
g(0,097ミリモル)及び1−ベンズヒドリルオキ
シカルボニルメチル−4−ピリドチオン31.3111
!F(0,097ミリモル)を1N−ジメチルホルムア
ミド1.4mに溶解し、室温で1時間撹拌する。反応液
に酢酸エチル10dを加え、0.1N塩酸7−及び飽和
食塩水7dで洗浄する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧下溶媒を留去し°Cベンズヒドリル 7−
(2−[α−ベンズヒドリルオキシカルボニル−3,4
−ジ(2−メトキシエトキシメトキシ)ベンジルオキシ
イミノ]−2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−
イル)アセトアミド)−3−(1−ペンズヒドリルオ半
ジカルボニルメチルピリジニオ−4−イル)チオメチル
−3−セフIム−4−カルボキシレート・ヨード塩(シ
ン異性体) 160#Iyを得、精製することなく次
の反応に用いる。 (D)上記反応(C)で得た化合物160IIrgを塩
化メチレン4dに溶解し、アニソール0.8−を加え、
0℃に冷却する。予め0℃に冷却しておいた塩化メチレ
ン4Idとトリフルオロ酢1!t 8IItl!の溶液
を一度に加え、同温度で1時間撹拌する。減圧下溶媒を
留去し、残渣にエーテルを加え粗生成物i o o m
yを得る。この粗生成物を逆相カラムク071〜グラフ
イー (LC5orb、RP−18,Kemco社;3
0%メタノール水溶液で溶出)に付し、標記化合物30
1ft!j(収率44%)を得る。 HP: 1B5℃(分解) IR(に8r) i : 1380.1630.177
ONHR(DH3O−d6 ) δ:3.50(2
11,br s)、4.40(211,br s)、5
.05(211゜s)、5.30(IH,d、J−4,
5Hz)、5.65(IH,dd、J−4,5及び81
1z)、 6.70(111,s)、 6.85(1t
l、 s)。 7.10〜7.50(5H,n+)、8.00(211
,d、J−7Hz)。 8.55(211,d、J−811z)、9.50(1
11,d、J−811z)実施例 6 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(α−カルボキシレート−3,4−ジアセトキシベンジ
ルオキシイミノ)アセトアミド]−3−(1−カルボキ
シレートメチルピリジニオ−4−イル)チオメチル−3
−セフェム−4−カルボキシレート・ジナトリウム塩(
シン異性体)の製造 7−12−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(α−カルボキシレート−3,4−ジヒドロキシベンジ
ルオキシイミノ)アセトアミド]−3−(1−カルボキ
シレートメチルピリジニオ−4−イル)チオメチル−3
−セフェム−4−カルボキシレート・ジナトリウム塩(
シン異性体) 69mo(0,093ミリモル)をトリ
フルオロ酢酸2Idに溶解した後、0℃で無水酢酸0.
5dを滴下する。II P L Cで原料が消失するま
で撹拌し ′た後、溶媒を減圧下に留去する。残渣にジ
イソプロピル]―−チルを加え沈澱物を濾取する。この
沈澱物を飽和重曹水でpl+6.5とした後、逆相クロ
マトグラフィー (LC5orb、RP−18にQIC
O社;o、5〜5%メタノール水溶液で溶出)に付し標
記化合物15Ing(収率19.5%)を得る。 HP: 160℃(分解) IR(にBr) d : 1380,1B30,17
60.340ONHR(0880−66)δ: 2、 Go(611,s)、 3.50(211,^B
q)、4.50(211,br s)5.05(111
,s)、 5.10(211,s)、5.50(IH,
d、J−411z)、5.76(111,d、J−41
1z)、7.00〜7.05(411m)、 7.90
(211,d、J=511z)、8.50(2H,d、
J−511z)実施例7 7−[2−(2,−アミノチアゾール−4−イル)−2
−フIツキジイミノアセトアミドl−3−(1−カルボ
キシレートメチルピリジニオ−4−イル)チオメチル−
3−セフェムー4−カルボキシレート・ナトリウムJg
(シン異性体)の製造 ベンズヒドリル 3−クロロメチル−7−[2−フェノ
キシイミノ−2−(2−トリチルアミノチアゾール−4
−イル)アセトアミド]−3−セフェム−4−カルボキ
シレート(シン異性体)25211CI(3ミリモル)
及び1−ベンズヒドリルオキシカルボニルメチル−4−
ピリドチオン97mg(3ミリモル)を用い、実施例3
(B)及び(C)と同様の操作を行い、標記化合物77
、7ma (収率40.7%)を得る。 MP: 165℃(分解) IR(KBr) ci: 1380,1520,16
40,1765.343ONHR(D20/DH3O−
d6 )δ:3.55 (211,A8q)、4.50
(2B、br s)4.90(211,s)、 5.1
3(ill、d、J−4,511z)、 5.75(1
11、d、J−4,5Hz)、7.06(1N、s)、
7.30(5H,m)。 7、86(21,d、 J−6tlz)、 8.33(
211,d、 J−611z)参考例1 2−[3,4−ジ(2−メトキシ1トキシメトキシ)ベ
ンジルオキシイミノ]−2−(2−1−ジチルアミノチ
アゾール−4−イル)酢酸及びそのナトリウム塩(シン
異性体)の製造 (八)3.4−ジヒドロキシベンズアルデヒド6.9g
(50ミリモル)を塩化メチレン140dに溶解し、ジ
イソプロピルエチルアミン2G、 1m (150ミリ
モル)を加え、0℃で2−メトキシエトキシメチルクロ
ライド17me(150ミリモル)を滴下する。反応溶
液を0℃で1時間撹拌した後、水50d、0.5N水酸
化ナトリウム水溶液50Id及び飽和食塩水で順次洗浄
する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧
下溶媒を留去し3.4−ジ(2−メトキシ1トキシメト
キシ)ベンズアルデヒド15.7y (収率100%)
を得る。 NHR(CDC13)δ: 3、40(ell、 s)、 3.60(411,m)
、 3.89(411,m)、 5.39(2H,s)
、 5.42(2H,s)、 7.30(iff、 d
、 J=711z)。 7、55 (IH,dd、 J=1及び7112)、7
.70(111,d、J=IHz)、 9.86(IH
,5) (B)上記反応(八)で得た化合物15.7g(50ミ
リモル)をメタノール300dに溶解し、冷却下に水素
化ホウ素ナトリウム1.89 g(50ミリモル)を数
回に分けて加えた後、30分開度拌する。反応溶液ニf
[!22.86 dヲ加、tio分1IIti拌後、減
圧下WJ媒を留去する。残渣を酢酸エチル300aeに
溶解し抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで脱水し、溶媒を留去して3.4−ジ(2−メトキシ
工1−キシメトキシ)ベンジルアルコール15.JF(
収率98.4%)を得る。 NHR(CDCl2 )δ: 3、35(all、 s)、 3.50(111,s)
、 3.55(411,m)、 3.85(411,o
+)、 4.55(211,s)、 5.26(411
,s)、 6.90(IH。 dd、J−1及び711z)、 7.13(111,d
、 J−711z)、 7.60(IH,d、J−IH
2) (C)上記反応(B)で得た化合物12.9g(40,
8ミリモル)及びピリジン16.19 (203,7ミ
リモル)に塩化メチレン230rRIlを加え、水冷下
に塩化チオニル5.8td (81,6ミリモル)を含
む塩化メチレン溶液80dの溶液を滴下し、2時間撹拌
する。反応溶液を水、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次
洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下溶
媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチ
ル:ヘキサン−1:1)に付し、3,4−ジ(2・−メ
トキシエトキシメトキシ)ベンジルクロライド11.5
9 (収率84.3%)を得る。 NHR(DMSO−d6 )δ: 3、30(611,s)、 3.50(411,m)、
3.80(411,m)、 4.73(211,s)
、5.30(411,s)、7.10〜7.20(31
1,m)(D)エチル 2−ヒドロキシイミノ−2−(
2−トリチルアミノチアゾール−4−、イル)酢酸エス
テル(シン異性体) 529 (1,11モル)をN、
N−ジメチルボルムアミド520dに溶解し、50%油
性水素化ナトリウム5.49 (0,11モル)を0℃
で加える。、15分間撹拌後、ヨウ化ナトリウム18.
8g(0,12モル)を加え、次いで3.4−ジ(2−
メトキシエトキシメトキシ)ベンジルクロライド42g
(0,12モル)とN、N−ジメチルホルムアミド30
0dの溶液を加える。反応溶液を70℃で1時間撹拌侵
、減圧下溶媒を留去し得られる残渣を酢酸エチルに溶解
する。この溶液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、水層
を更に酢酸エチルで抽出する。有機Hを合せて無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−
ヘキサン−3:1)で精製してエチル2−[3,4−ジ
(2−メトキシエトキシメトキシ)ベンジルオキシイミ
ノ]−2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル
)酢酸エステル(シン異性体)589(収率69%)を
油状物として得る。 IR(KBr) cit : 1515.1740.2
930iHR(0830−66)δ: 1、10(311,t、 J−711z)、 3.22
(611,s)、 3.46(411゜m)、 3.7
2(411,m)、 4.00(2tl、 q、 J−
711z)、 5.00(211,br s)、5.2
1(411,br s)、6゜90(IH,s)。 7.00〜7.50(1811,m)、8.75(11
1,br 5)(E)上記反応(0)で得た化合物36
.0!? (47,3ミリモル)をエタノール720m
に懸濁し、2N水酸化ナトリウム水溶液28.4d (
56,8ミリモル)を加え、1時間加熱還流撹拌する。 反応液を放冷し減圧下溶媒を留去する。沈澱物をn−ヘ
キサンで洗浄し、乾燥して標記化合物の粗製ナトリウム
塩29.69(収率85%)を得る。 In(KBr) ciA : 1410.1540.1
610.342ONHR(0830−d6 )δ: 3、22(311,s)、 3.24(3tl、 s)
、 3.45(411,m)、 3.74(411,m
)、4.90(2H,br s)、5.20(4tl、
br s)。 6.56(IN、s)、6.90〜7.60(1811
,m)、8.62(1#1゜br s) 上記母液を減圧上濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(10%メタノール・塩化メチレン)に
付し、標記化合物の遊離酸5.3g(収率15.6%)
を得る。 参考例 2 2−[α−ベンズヒドリルオキシカルボニル−3゜4−
ジ(2−メトキシエトキシメトキシ)ベンジルオキシイ
ミノ]−2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イ
ル)酢酸(シン異性体)の製造 (八)カテコール889(0,8モル)と40%グリオ
キシル酸水溶液109.59 (約0.5モル)の懸濁
液に窒素気流中、水冷下に水酸化ナトリウム48g(1
,2モル)を含む水溶液500IIdlを滴下後、40
℃で5時間加温する。反応液を氷冷下に6Nj!J!で
pH2,0とし、未反応のカテコールを酢酸エチルで抽
出した後、水層を減圧下乾固する。残渣をN、N−ジメ
チルホルムアミド700dに溶解し、炭酸カリウム27
6g(2モル)、ヨウ化カリウム10g(60ミリモル
)及び塩化ベンジル230d (2モル)を加え、室温
で15時間、更に40℃で8時間撹拌する。反応液を氷
水1.51に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、水及び飽
和食塩水で洗浄する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、減圧上濃縮し、粗製のベンジル 3,4−ジ
ベンジルオキシマンデル酸]−ステルを含む油状残渣を
得る。この残渣にメタノール11及び水酸化ナトリウム
60gを含む水溶液200tdを加え、室温で5時間撹
拌する。反応液を減圧上濃縮し、残渣に氷水11を加え
、濃塩酸にてp(12,0とした後、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧上濃
縮し、析出結晶をイソプロピルエーテルで洗浄して3.
4−ジベンジルオキシマンデル酸83g(収率45.5
%)を得る。 IR(にBr) ai: 735. 1030. 1
095. 1140. 1235゜1270、 142
5. 1520. 1705. 350ONHR(08
80−66) δ : 4.95(ill、 s)、 5.10(411,s)
、 8.99(211,s)、 7.17(IH,s)
、7.40(10H,br 5)(B)上記反応(A)
で得た化合物29 (5,49ミリモル)をテトラヒド
ロフラン20dに溶解し、10%パラジウム炭素触媒0
.509を加え、空温で1.5時間接触水素添加を行う
。触媒を濾別し、濾液にシフIニルジアゾメタン1.2
09 (6,1ミリモル)を加え、室温で12時間撹拌
する。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し
、5%重曹水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧下溶媒を留去し、粗ベンズヒドリル3.
4−ジヒドロキシマンデル酸エステル1.38 (j(
収率76%)を得、精製することなく次の反応に用いる
。 NHR(0880−d6 )δ:5、09(111
,d、 J−411z)、 5.86(111,d、
J−4Hz)。 6.60〜6.90(3H,m)、6.78(IH,s
)、7.00〜7.60(1011,Ill) (C)上記反応(B)で得た化合物6.9g(19゜1
ミリモル相当)を塩化メチレン140dに溶解し、ジイ
ソプロピルエチルアミン13.8m (79ミリモル)
を加え、0℃に冷却する。この溶液に2−メトキシエト
キシメチルクロライド8.9d (79ミリモル)を滴
下し、1時間撹拌する。反応液をN塩酸、N水酸化すl
・リウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧上溶媒を留去する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ワコーゲル C−
300)に付し、目的物を含む溶出画分(酢酸エチル:
ヘキサン−1=1)を濃縮して、ベンズヒドリル 3,
4−ジ(2−メトキシエトキシメトキシ)マンデル酸エ
ステル6、Og(収率58%)を得る。 NHR(DHSO−d6)δ: 3、22(611,s)、 3.45(411,l)、
3.75(411,m)、 5.18(2tl、 s
)、 5.22(21,s)、 5゜25 (IH,d
、 J−511z)。 6、22 (111,d、 J−511z)、 6.7
8(111,s)、 6.90〜7、80(13H,0
1) (0)上記反応(C)で得た化合物5.09 (9,5
ミリモル)を塩化メチレン100m1に溶解し、ピリジ
ン4.357 (55,0ミリモル)を加え、0℃で塩
化チオニル1.2d (16,5ミリモル)と塩化メチ
レン12m1の溶液を滴下する。30分間撹拌した後、
反応液を10%重曹水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出す
る。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧上溶媒
を留去しで1りられる残渣をシリカゲルカラムクロマ1
−グラフィー(ワコーゲル C−300>に付し、目的
物を含む溶出画分(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)を
濃縮してベンズヒドリル α−クロロ−[3,4−ジ(
2−メトキシエトキシメトキシ)フェニルJ酢酸:Lス
テル3.35 ’J (収率65%)を得、直ちに次の
反応に用いる。 (E)l記反応(D)で得た化合物9.0y (16,
5ミリモル)をN、N−ジメチルホルムアミド90dに
溶解する。この溶液にN−ヒドロキシフタルイミド3.
1g(19ミリモル)、トリエチルアミン2.68 m
(19ミリモル)とN、N−ジメチルホルムアミド31
威の溶液を0℃で滴下した後、室温で12時間撹拌する
。反応液を10%重曹水中に注ぎ、酢酸:[チルで3回
抽出し、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリ
1クムで乾燥後、減圧上溶媒を留去する。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目
的物を含む溶出画分(酢酸エチル:ヘキサン−3=1)
を濃縮し、N−[α−ベンズヒドリルオキシカルボニル
−3,4−ジ(2−メトキシエトキシメトキシ)ベンジ
ルオキシ]フタルイミド9.75g(収率88%)を得
る。 NHR(DHSO−d6 ’)δ: 3.20(6H,s)、 3.38(4H,m)、 3
.70(411,m)、 5.15(211,s)、
5.20(211,m)、 5.’j5(IH,s)、
6.83(IH。 s)、7.00〜7.50(1311,m)、 7.7
8(411,5)(F)上記反応(E4)で得た化合物
9.75 g(14,5ミリモル)を塩化メチレン10
0dに溶解し、80%抱水ヒドラジン3.12 d (
49ミリモル)を含むメタノール溶液45ad!を0℃
で滴下する。反応溶液を15分間撹拌した後、沈澱を濾
別し、濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧上溶
媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(ワコーゲル C−300)に付し、目的物
を含む溶出画分(酢酸エチル:ヘキサン−1:3)を濃
縮して、0−[α−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
3,4−ジ(2−メトキシエトキシメトキシ)ベンジル
]ヒドロキシルアミン5.1g(収率65%)を得る。 N0R(DHSO−d6 ’)δ: 3、20(8H,s)、 3.48(4H,m)、 3
.72(411,m)、 5.14(311,s)、
5.22(211,s)、 6.38(2H,br s
)、 6.80(IH,s)、7.00〜7.50(1
311,m)(G)上記反応(F)で得た化合物s、1
g(9,4ミリモル)をメタノール50−に溶解し、室
温で2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)
グリオキシルi! 3.5g(8,5ミリモル)とメタ
ノール41mの懸濁液を加える。15分間撹拌後、生成
する白色の沈澱を濾取し、メタノールで洗浄、乾燥して
標記化合物4.879 (収率55%)を得る。 NHR(DHSO−d6 )δ: 3、20(611,s)、 3.41 (411,m)
、 3.72(411,m)、 5.15(2H,br
s)、5.26(2H,br s)、5.77(Il
l、s)。 6.85(211,S)、6.90〜7.70(281
1,m)、8.80(ill。 br s) 参考例 3 2−(1−t−ブトキシカルボルー1−ビニルオキシイ
ミノ)−2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イ
ル)酢酸(シン異性体)の製造 N−(1−t−ブトキシカルボニル−1−ビニルオキシ
)フタルイミド6.03 g(20ミリモル)を塩化メ
チレン200mとメタノール10Idの混液に溶解した
後、80%抱水ヒドラジン1.881dとメタノール4
0−の溶液を滴下する。室温で1.5時間撹拌した後、
不溶物を濾別する。濾液を8%アンモニア水で3回、次
いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧上溶媒を留去する。残渣をメタノール120
dに溶解した後、2−(2−トリチルアミノチアゾール
−4−イル)グリオキシル97.46g(18ミリモル
)を加え、室温で3時間撹拌する。 析出した結晶を濾取し、標記化合物7.08 g(収率
10.9%)を得る。 IR(KBr) ca : 7G0.1100.16
30.1725.2970゜40O NHR(DHSO−d6 ) δ :1.45(9
)1.s)、5.20(IH,br s)、5.33(
01,brS)、7.05(111,s)、7.10〜
7.40(1511,m)。 8.82(IH,br s) 参考例 4 1−ベンズヒドリルオキシカル ピリドチオンの製造 (A)4−ヒドロキシピリジン49 (42.06ミリ
モル)をN,N−ジメチルホルムアミド80dに溶解し
炭酸カリウム8.7!iF (62.92ミリモル)及
びベンズヒドリル α−クロロ酢酸エステル16.45
9 (63ミリモル)を加え、60℃で4時間撹拌す
る。反応溶液に酢酸エチル200dを加え、水及び飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、活性炭
処・理する。減圧上溶媒を留去し、結晶残渣をエーテル
で洗浄して1−ベンズヒドリルオキシカルボニルメチル
−4−ピリドン9.8g(収率73%)を得る。 IR(KBr)ai : 700,1200,15
75,1650,175ONHR(CDCl2 )
δ: 4、 70(2fl, s)、 6. 90(111,
s)、 6. 01 〜 7.50(14H,II
I) (B)上記反応(A)で得た化合物1.35 9(4.
23ミリモル)をテトラヒドロフラン27dに溶解し、
、五硫化リン940mg ( 4.23ミリモル)を加
え、60℃で3時間撹拌する。反応溶液を減圧上溶媒を
留去し、酢酸エチル50Idを加え、飽和重曹水及び飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減
圧上溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(クロロホルム:メタノール−20:1)に付
し、標記化合物730■(収率51、5%)を得る。 IR(にBr) cir : 700, 1120,
1190, 1220, 1470。 1620、 175O NOR(DHSO−d6 )δ: 6、 16(211, s)、 6. 90(IH,
s)、 7. 18(211, d, J−6112)
、 7. 38(IOH, S)、 7. 57(21
1, d, J=6)IZ)及IIと1里 本発明化合物は文献未記載の新規化合物であり、感受性
・耐性のグラム陰性菌及びグラム陰性菌、特に緑膿菌を
含むブドウ糖非醗酵ダラム陰性桿菌に対して、強い抗菌
力と幅広い抗菌スペクトルを有し、更にβーラクタマー
ゼに対する安定性に優れ、抗菌剤として有用である。
シカルボニル基、トリメチルシリル基、【−ブチルジメ
チルシリル基等が挙げられる。 水酸基の保護基としては、2−メトキシエトキシメチル
基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、テトラヒ
ドロピラニル基、フェナシル基、イソプロピル基、t−
メチル基、ベンジル基、4−二1〜ロベンジル基、アセ
チル基、2,2.2−トリクロロエトキシカルボニル基
、ベンジルオキシカルボニル基、アセトナイド、トリメ
チルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基等が挙げら
れる。 保護基の除去方法を具体的に説明すると、例えば、I−
リチル基、ホルミル基、t−ブトキシカルボニル基、ベ
ンズヒドリル基、t−ブチル基、2−メトキシエトキシ
メチル基等の保護基の除去は、塩酸、ギ酸、トリフルオ
ロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸
等の無機酸又は有m酸等で行うことができ、特にトリフ
ルオロ酢酸が好ましい。尚、酸としてトリフルオロ酢酸
を使用する場合には、アニソール、チオアニソール又は
フェノールを添加することにより反応は促進され、更に
、副反応も抑制される。反応は水、塩化メチレン、クロ
ロボルム、塩化エチレン、ベンゼン等の反応に関与しな
い溶媒中、又はこれらの混合溶媒中ひ行うことができる
。反応温度及び反応時間は化合物(It)及び本発明化
合物(I)の化学的性質、保護基の種類に応じて適宜選
択し、特に氷冷ないしは加温程度の緩和な条件で行うの
が好ましい。 製造法Aの原料化合物(IV)は以下のようにして製造
することができる。 一般式(IV )の化合物は、ベンズヒドリル 7−ア
ミノ−3−クロロメチル−3−セフェム−4−カルボキ
シレート[例えば、特開昭50−76089号、同56
−86181号公報又はザ ジャーナル オブ アンテ
ィバイオティクス(J、八ntibiotics) 、
38巻、 1738頁(1985年)の方法に準じて
製造】、1−アミノヒフ70スボラン酸又はその]1.
ステルに一般式(V)のカルボン酸又はその反応性誘導
体く例えば、酸ハロゲン化物、混合酸無水物、活性:L
ステル等)を反応させて製造することができる。 基X
がヨウ素原子である(IV)の化合物は、基Xが塩素原
子である一般式(rV)の化合物をアセトン、N、N−
ジメチルホルムアミド等の溶媒中、水冷又は室温でヨウ
化ナトリウム等のヨウ化物と反応させて製造するか、又
はテトラヘト[1ン レターズ(Tetrahedro
n Lett、)、第22巻、 3915頁(1981
年)に記載の方法に準じて基xがアセトキシ基である化
合物(IV )を、例えば塩化メチレン、クロロホルム
、ジエチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラ
ヒドロフラン、アセトニトリル、N、N−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド又はそれらの混合溶媒
中、ヨード1−リメチルシランを作用させても製造する
ことができ、単離もしくは単離することなく次の反応に
用いることができる。 一般式(II[)で表される1−ベンズヒドリルオキシ
カルボニルメチル− ナル オブ ケミカル ソサイニしティー( J. C
hem、Soc.)、 3610頁(1958年)に記
載の方法に準じ、例えばN,N−ジメチルホルムアミド
溶媒中、炭酸カリウムの存在下、4−ヒドロキシピリジ
ンにα−りU口酢酸ベンズヒドリルエステルを40〜8
0℃で反応させて、1−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ルメチル−4−ピリドンとし、次にテトラヒドロフラン
溶媒中で、五硫化リンを反応温度40〜80℃で作用さ
せることにより製造することができる。 一般式(V)の2−(2−7ミノチアゾールー4−イル
)−2−置換オキシイミノ酢m誘導体は、ケミカルアン
ド ファーマシューティカル ブレチン(Chem.
Pharm. Bull)、第25巻、3115 〜3
119頁( 1977年)、日本化学会誌,185〜8
01頁(1981年)等に記載の方法に準じて2−(2
−アミノチアゾール−4−イル)グリオキシル酸誘導体
又は2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ヒ
ドロキシイミノ、酢酸エステル誘導体を用いて製造する
ことができる。 1産仄旦 一般式(I[)の化合物は、一般式(Vl)の化合物を
例えば水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、テ
トラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、塩化
エチレン、ベンゼン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド等の反応に悪影響を
与えない溶媒中、又はこれらの混合溶媒中で、一般式(
V)のカルボン酸又はその反応性誘導体(例えば、酸ハ
ロゲン化物、混合酸無水物、活性エステル等)を反応さ
せて製造することができる。 反応は一般式(Vl )の化合物1モルに対し、−般式
(V)のカルボン酸又はその反応性誘導体1〜1.5モ
ル使用し、反応温度は一40〜40℃である。 一般式(V)の反応性誘導体として酸ハロゲン化物を使
用する場合、トリエチルアミン、N−メチルモルボリン
、N、N−ジメチルアニリン、ピリジン等の脱酸剤の存
在下で行うのが好ましい。 酸ハロゲン化物形成反応は、カルボンR(V)1モルに
対し、塩化ヂオニル、三塩化リン、三臭化リン、五塩化
リン、オキシ塩化リン、オキサリルクロリド、ホスゲン
等・のハロゲン化剤を1〜10モル、好ましくは1〜1
.5モル使用し、反応温度は一40〜100℃、好まし
くは一20〜20℃で、反応時間は10〜120分間で
完結する。 混合酸無水物形成反応は、カルボンI(V)1モルに対
し、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N、N
−ジメチルアニリン、ピリジン等の脱酸剤を1〜1.2
モルの存在下、メチルクロロホルメート、エヂルクロロ
ホルメート、イソエチルク[10ホルメート等のクロロ
ホルメートを1〜1.2モル使用し、反応温度は一40
〜20℃、好ましくは一20〜5℃で、反応時間は10
〜60分間である。 活性エステル形成反応は、カルボン1(V)1モルに対
し、N−ヒドロキシ化合物(例えば、N−ヒドロキシコ
ハク酸イミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール等)
又はフェノール化合物(例えば、4−ニトロフェノール
、2.4−ジニトロフェノール、2.4.5−トリクロ
ロフェノール等)を1〜1.2モル及びN、N−ジシク
ロへキシルカルボジイミドを1〜1.4モル使用し、反
応温度は一10〜50℃で、反応時間は0.5〜2時間
である。 又、アシル化反応において、一般式(V)のカルボン酸
を遊1liIl酸の形で使用する場合、N、N’−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド 類、オキシ塩化リン、N,N−ジメチルホルムアミド・
オキシ塩化リン付加物等の縮合剤の存在下でも、一般式
(n)の化合物を製造することができる。 一般式(n)の化合物から本発明化合物(I)の製造は
、前記製造法Aに同じである。 製造法Bの原料化合物(Vl)は、Flyrln著のセ
ファロスボリンズ アンド ペニシリンズ、アカデミツ
ク プレス(Cephalosporins and
Peniciltins,八cadan+ic Pre
ss) 、 151〜171頁(1972年)等の記
載の方法に準じて製造することができる。 例えば、7−アシルアミノ−3−ハロメチル−3−セフ
ェム−4−カルボキシレート誘導体(特開昭58−72
590号、同58−154588号公報に準じて製造)
、7−アシルアミノセフ10スボラン酸誘導体又は7−
アミツセフアロスボラン酸に1−カルボキシメチル−4
−ピリドチオン銹導体(III)を反応させて、一般式
(式中、R2及びR4は水素原子又はカルボキシル保I
I基、R5は水素原子又はアシル基、Xθは院イオンを
示す)で表される化合物とし、要すれば脱アシル化する
ことにより製造することができる。 脱アシル化反応は既に当分野では公知であり、前記一般
式で表される化合物におい°【、R5が例えばフェニル
アセチル基、フェノキシアセチル基又はアミノアジピル
基である場合には、特公昭49−20319号公報に記
載されている方法に準じて除去することができる。例え
ば、該化合物をベンゼン、トルエン、酢酸1チル、塩化
メチレン、塩化エチレン又はそれらの混合溶媒中、例え
ばピリジン、トリエチルアミン、重炭酸ナトリウム又は
重炭酸カリウム等の脱酸剤の存在下で、五塩化リン又は
オキシ塩化リンを一80〜50℃、好ましくは一65〜
0℃で、0.5〜2時囚反応させた後、メタノール、エ
タノール、プロパツール等の低級アルコールで処理し、
次で加水分解することにより、該R5基を除去すること
ができる。 該フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基又はアミ
ノアジピル基の除去は本発明者等による特願昭61−2
91431号公報に記載の方法、即ち水あるいは水と有
機溶媒、例えばアセトン、アセトニトリル、メタノール
、コータノール、テトラヒドロフラン等との混合溶媒中
において、室温下にペニシリンG アシラーゼ又は固定
化ペニシリンGアシラーゼをp117〜8、好ましくは
ρ117.5〜1.8で作用させることによっても行う
ことかできる。 この反応は塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、トリ丁チルアミン、トリプロピ
ルアミン又はピリジン等を添加して、pHを一定に保持
して行うのが好ましい。 次に本発明化合物の種々の細菌に対する試験管内抗菌活
性を下記の寒天平板希釈法により測定した。ミューラー
ヒントン 10ス(Hueller 1linton
broth)中で一夜培養した各試験菌株の一白金耳
(接種菌@ : 106CFU/m(り ラミ、’1−
7− t:ン1−ン アガー(HHagar)に接種
した。この培地には抗菌剤が各濃度で含まれており、3
7℃で16時間培養した後、最小発育阻止濃度(H[C
:AF/d )を測定した。比較化合物としてセフォタ
キシム(cerotax+me) 、セフタジジム(c
eftazidimc )及び特開昭(30−2156
90号公報の実施例2の化合物ニア−[2−(2−アミ
ノデアゾール−4−イル)−2−エトキシイミノアセト
アミド]−3−(1−カルボキシレートメチルピリジニ
オ−4−イル)チオメチル−3−セフ1ムー4−カルボ
キシレート ナトリウム塩(以下参考例Aの化合物と略
す)を用いた。その結果を下記衣に示す。 (以下余白) 本発明の化合物は感受性・耐性のグラム陰性菌及びグラ
ム陰性菌、特に実施例5及び6の化合物はシュードモナ
ス エルギノーザ、シュードモナス セパシア、アシネ
トバクタ−カルコアセティカス等のブドウ糖非醗酵ダラ
ム陰性桿菌に対して、優れた抗菌活性幅広い抗菌スペク
トルを示した。 従って、一般式(I)の化合物、その無毒性塩及び生理
的に加水分解可能な無毒性エステルは抗菌剤として有用
である。 本発明の化合物は、当分野で公知の固体、液体の賦形剤
の担体と混合し、非経口投与、経口投与又は外部投与に
適した医薬製剤の形で使用することができる。医薬製剤
としては注射剤、シL1ツブ剤、乳剤等の液剤、錠剤、
カプセル剤、粒剤等の固形剤及び軟膏、坐剤等の外用剤
等が挙げられる。 又、これらの製剤には必要に応じて助剤、安定剤、湿潤
剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤等の通常使用され
る添加剤が含まれていてもよい。添加剤としては注射用
ロー水、リンゲル液、グルコース、しよ糖シロップ、ゼ
ラチン、食用油、カカオ脂、エチレングリコール、しよ
糖、とうもろこし澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク等が挙げられる。 更には、本発明の化合物は抗菌剤として、特にシュード
モナス エルギノーザ、シュードモナスセパシア、アシ
ネトバクタ−カルコアセティカス等のブドウ糖非醗酵ダ
ラム陰性桿菌を含むグラム陰性菌を起炎菌とするヒトの
細菌感染症の治療に使用することができる。投与量は患
者の年齢及び性別等の状態によって異なるが、通常、1
日当り 1〜11001rt/Kgの範囲で使用され、
1日当り5〜30my/に’Jで2〜4回に分けて投与
するのが好ましい。 次に実施例及び参考例を挙げて本発明を更に詳説するが
、本発明はこれに限定されるものではない。 1通」巳UL1亙■ 実施例 1 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(1−力ルボキシ−1−ビニルオキシイミノ)アセトア
ミド]−3−(1−カルボキシメチルピリジニオ−4−
イル)チオメチル−4−カルボキシレート(シン異性体
)の製造 (八) 2−(1−t−ブトキシカルボニル−キシイミ
ノ)−2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル
)酢l!2(シン異性体) 5.06び( 9. フ
ロミリモル)及びベンズヒドリル 7−アミノ−3−ク
ロロメチル−3−セフェム−4−カルホキシレー1−
4.05a(9. 7Gミリモル)を塩化メチレン10
0dに溶解し、水冷下にN,N−ジメチルアニリン5.
56 d (43.9ミリモル)、次いでオキシ塩化リ
ン1.07 7 (11.5ミリモル)を滴下する。空
温で1時間撹拌後、0、5N塩酸及び飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下溶媒を
留去して残漬にエーテルを加え、ベンズヒドリル 3−
クロロメチル−7−[2− ( 1−t−ブトキシカル
ボニル−1−ビニルオキシイミノ) −2−(2−トリ
チルアミノチアゾール−4−イル)アセトアミド]−3
−セフェム−4−力ルボキシレート(シン異性体)を8
.79 (収率96、7%)得る。 IR(にBr) CM: 700, 1150, 1
520, 1720. 1790。 2960、 340O NHR(DHSO−d6 )δ: 1、48(9N,s)、3、41及び 3. 75(2
N,A8q,J−1811z)、4.45(211,b
r S)、5.19(111,br s)、5.27(
IH, d, J−4. 5Hz)、 5. 35(1
11, br s)、 5. 77(111。 dd,J−4.5及び7.511z)、6.92(IH
,s)、6.95(It(、 s)、 7. 30(2
5H, m)、 8. 86(1N, br s)、
9. 79(Ill, d, J−7. 511z)(
B)上記反応(A)で得た化合物4g(4.34ミリモ
ル)をアセトン80dに溶解し、水冷下にヨウ化ナトリ
ウム3.25 9 (21.7ミリモル)を加え、室温
で1時間撹拌する。減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エ
チル80IIdlを加え、水、10%チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した侵、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去する。残渣にエー
テルを加え、ベンズヒドリル3−ヨードメチル−7−[
2−( 1−t−ブトキシ力ルポニル−1−ビニルオキ
シイミノ”) −2−(2−トリチルアミノチアゾール
−4−イル)アセトアミド]−3−セフIム−4−カル
ボキシレート(シン異性体) 3゜98 g(収率90
.5%)を得、精製することなく次の反応に用いる。 (C)上記反応(B)で得た化合物60h+y(0,6
ミリモル)をN、N−ジメチルホルムアミド5dに溶解
した後、1−ベンズヒドリルオキシカルボニルメチル−
4−ピリドチオン194j11y(0,6ミリモル)を
加え、空温で1時間撹拌する。反応溶液に酢酸エチル5
0dを加え、0.1N塩酸20d 、飽和重曹水2〇−
及び飽和食塩水20m1lで順次洗浄する。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣にエー
テルを加え、ベンズヒドリル 7−[2−(1−t−ブ
ト。 キシカルボニル−1−ビニルオキシイミノ) −2−(
2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)アセトアミ
ド]−3−(1−ベンズヒドリルオキシカルボニルメチ
ルピリジニオ−4−イル)チオメチル−3−セフェム−
4−カルボキシレート・ヨウ化物(シン異性体)610
#l!Fを得、精製することなく次の反応に用いる。 (D)上記反応(C)で得た化合物610IIrgを塩
化メチレン7d及びアニソール1.4mに溶解し、0℃
に冷却する。予め0℃に冷却したトリフルオロ酸114
ajと塩化メチレン7dの溶液を一度に加え、同温度で
1時間撹拌する。減圧上溶媒を留去し、残渣にエーテル
を加え、粗生成物350#l!Fを得る。 粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー(LC8or
b RP−18,Kemco社;20%メタノール水溶
液で溶出)に付し、標記化合物15■(収率20.1%
)を得る。 HP: 155℃(分解) IR(KBr) d : 1370.1630.177
0.340ONHR(020)δ: 3.35及び3.75(211,ABq、 J−18H
z)、 4.10及び4.41(211,^BQ、J−
14H2)、4.99(2H,S)、5.20(Itl
、br s)、5.28(ill、br s)、5.3
0(ill、d、J−4H2)、 5.79(IH,d
、 J−4H2)、 7.11 (111,S)、 7
.75(211,d、 J−7Hz)、 8.29(2
H,d、 J=711z)実施例 2 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
ベンジルオキシイミノアセトアミド]−3−(1−カル
ボキシレートメチルピリジニオ−4−イル)チオメチル
−3−セフェム−4−カルボキシレート・モノナトリウ
ム塩(シン異性体)の製造 (八)ベンズヒドリル 3−ヨードメチル−7−【2−
ベンジルオキシイミノ−2−(2−トリチルアミノチア
ゾ−/レー4−イル)アセトアミド1−3−セフェム−
4−カルボキシレート(シン異性体) 1711tg
(0,17ミリモル)をN、N−ジメチルホルムアミド
1mに溶解し、1−ベンズヒドリルオキシカルボニルメ
チル−4−ピリドチオン58#l!F (0,179ミ
リモル)を加え、空温で1時間撹拌する。反応溶液に酢
酸エチル10dを加え、0.1N塩酸及び飽和食塩水で
洗浄する。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧上溶媒を留
去し、残渣に1.−チルを加え、ベンズヒドリル 1−
[2−ベンジルオキシイミノ−2−(2−トリチルアミ
ノチアゾール−4−イル)アセトアミド]−3−(1−
ベンズヒドリルオキシカルボニルメチルピリジニオルボ
キシレート・ヨウ化物(シン異性体)20011yを4
L精製することなく次の反応に用いる。 (B)上記反応(八)で得た化合物2 0 0 51g
を塩化メチレン4I11及びアニソール0.81dに溶
解し、0℃に冷却する。予め0℃に冷却したトリフルオ
ロ酢酸8Idと塩化メチレン4Idの溶液を一度に加え
、同温度で1時間撹拌する。減圧上溶媒を留去し、残渣
に工=チルを加え、粗生成物120mgを得る。 粗生成物を少量の水に懸濁し、重台でpH7、1に調整
し、逆相カラムクロマトグラフィー(LC Sorb。 RP−18,にθ■CO社:5%メタノール水溶液で溶
出)に付し、標記化合物26.2IIty (収率23
.3%)を得る。 MP: 170℃(分解) IR(KBr) d : 1380, 1630, 1
760. 340ONOR( 020)δ: 3、18及び3.56(2tl, ABQ, J−18
112)、 4.20(211。 br s)、4.90(2H,s)、5.08(111
,d,J−4.5Hz)。 5、20(211, s)、5.69(ill,d,J
−4.511z)、6.88(1H。 s)、 7. 35(5H, s) 、 7. 70(
211, d, J−7Hz) 、 8. 26(2H
,d、J−7H2) 実施例 3 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(α−カルボキシレートベンジルオキシイミノ)アセト
アミド]−3−(1−カルボキシレートメチルピリジニ
オ−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボ
キシレート・ジナトリウム塩(シン異性体)の製造 (A)2−(α−ベンズヒドリルオキシカルボニルベン
ジルオキシイミノ) −2−(2−トリチルアミノチア
ゾール−4−イル)酢R(シン異性体)130■(1ミ
リモル)を塩化メチレン10dに溶解し、ベンズヒドリ
ル 7−アミノ −3−りUロメチル−3−セフェム−
4−カルボキシレート415qを加え、0℃に冷却する
。N、N−ジメチルアニリン0.57 d(4,5ミリ
モル)を加え、オキシ塩化リン0.11 d(1,2ミ
リモル)を滴下し、1時間撹拌する。反応液をN塩酸、
飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄する。有機層を無
水硫酸ナトリウム・で乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残
渣にエーテルを加え、ベンズヒドリル3−クロロメチル
−7−[2−(α−ベンズヒドリルオキシカルボニルベ
ンジルオキシイミノ リチルアミノチアゾール−4−イル)アセトアミド1−
3−セフェム−4−カルボキシレート(シン異性体)1
、12 9を得、精製することなく次の反応に用いる。 (B)上記反応(八)で得た化合物152#ly(0.
135ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド1
dに溶解し、1−ベンズヒドリルオキシカルボニルメチ
ル−4−ピリドチオン48Ilrg(0. 148ミリ
モル)を加え、室温で1時rgJ撹拌する。反応溶液に
酢酸エヂル10dを加え、0.1N塩酸及び飽和食塩水
で洗浄する。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留
去する。残渣にエーテルを加え、ベンズヒドリル 7−
[2−(α−ベンズヒドリルオキシカルボニルベンジル
オキシイミノ)−2−(2−トリチルアミノチアゾール
−4−イル)アセトアミド]−3−(1−ベンズヒドリ
ルオキシカルボニルメチルピリジニオ−4−イル)チオ
メチル−3−セフェム−4−カルボキシレート・塩化物
(シン異性体) 165IIF!Jを得、精製するこ
となく次の反応に用いる。 (C)上記反応(B)で得た化合物165Itgを塩化
メチレン4d及びアニソール0.8dに溶解し、0℃に
冷却する。この溶液に予め0℃に冷却したトリフルオロ
酢酸8InIlと塩化メチレン4−の溶液を一度に加え
、同温度で1時間撹拌する。減圧下溶媒を留去し、残渣
にエーテルを加え、粗生成物75ηを得る。この粗生成
物を水1dGCJI!!濁し、重曹でpl+7.1に調
整し、逆相カラムクロマトグラフィー(LC Sorb
RP−18,Kemco社;5%メタノール水溶液で
溶出)に付し、標記化合物44m9(収率45.6%)
を1りる。 MP: 140℃(分解) tn(にBr) cA : 1380, 1630,
1760. 340ONHR (020 )δ: 3、12及び3.50(1+1,^Bq, J=18t
lz)、 3. 16及び3.54(111,ABq,
J−18Hz)、4.20(2H,br s)。 4、95(211,br s)、5.06(111,d
,J=4.511z)、5.52(111,s)、5.
61(0.511,d,J−4.5112)、5.65
(0.511。 d,J−4.5Hz)、6.90(0.5H,s)、6
.92(0.5H,s)。 7、30 〜7.50(511,m)、7.75(21
1,d,J−7Hz)。 8、 15(IH, d, J−7Hz)、 8. 2
3(1H, d, J−711z)実施例 4 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(3.4−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセト
アミド]−3−(1−カルボキシメチルピリジニオ−4
−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレ
ート(シン異性体)の製造 (A)2−[3.4−ジ(2−メトキシエトキシメトキ
シ)ベンジルオキシイミノ]−2−(2−トリチルアミ
ノチアゾール−4−イル)酢W1(シン異性体) 1
.09(1.4ミリモル)及びベンズヒドリル 7−ア
ミノ ー3−クロロメチル−3−セフェム−4−カルボ
キシレート0.56 9 (1.4ミリモル)を塩化メ
チレン207!に溶解し、0℃でN,N−ジメチルアニ
リン0.77m(6.3ミリモル)、次にオキシ塩化リ
ン0.12d(1.7ミリモル)を滴下後、30分間撹
拌する。反応液を水、N塩酸、10%重曽水及び飽和食
塩水で順次洗浄する。水層を更に酢酸エチルで抽出し、
有機層を合せ、無水硫酸すトリウムで乾燥、減圧上溶媒
を留去し、ベンズヒドリル 3−クロロメチル−7−(
2−[3,4−ジ(2−メトキシエトキシメトキシ)ベ
ンジルオキシイミノ]−2−(2−トリチルアミノチア
ゾール−4−イル)アセトアミド)−3−セフ丁ムー4
−カルボキシレート(シン異性体)を得、精製すること
なく次の反応に用いる。 (B)上記反応(^)で得た化合物225#I9 (0
,2ミリモル)をN、N−ジメチルホルムアミド1.8
dに溶解し、1−ベンズヒドリルオキシカルボニルメチ
ル−4−ピリドチオン7411+!F (0,23ミリ
モル)を加え一1室温で1.5時間撹拌する。反応溶液
に酢酸エチル10dを加え、0.1N塩酸及び飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧上溶媒
を留去する。残漬にコ、−チルを加え、ベンズヒドリル
3−(1−ベンズヒドリルオキシカルボニルメチルピリ
ジニオ−4−イル)チオメチル−7−(2−[3,4−
ジ(2−メトキシエトキシメトキシ)ベンジルオキシイ
ミノ]−2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イ
ル)アセトアミド)−3−hフ1ムー4−カルボキシレ
ート・塩化物(シン異性体) 230mgを得、精製
することなく次の反応に用いる。 (C)上記反応(B)で得た化合物230rrtgを塩
化メチレン5d及びアニソール1dに溶解し、0℃に冷
却する。この溶液に予め0℃に冷却したi−リフルオロ
酢酸10IIdlと塩化メチレン5InIlの溶液を一
度に加え、同温度で1時間撹拌する。減圧上溶媒を留去
し、残漬にエーテルを加え、粗生成物12(Mlgを得
る。この粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー (
LC5orb、RP−18,Kemco社;30%メタ
ノール水溶液で溶出)に付し、標記化合物(シン異性体
) 48ay (収率35.1%)を得る。 HP: 155℃(分解) In(KBr) cM : 1380.1G40.17
65.345ONHR(020)δ: 3、50(211,br s)、 3.92(211,
S)、 3.95 (ill、 d、 J=5Hz)、
4.45(211,br s)、4.80(211,b
r s)、5.56(11,d、J−511z)、6.
60〜6.80(411,m)、8.05(2H,d、
J−5Hz)、 8.40(211,d、 J−51
1z)実施例 5 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(α−カルボキシ−3,4−ジヒドロキシベンジルオキ
シイミノ)アセ1−アミド]−3−(1−カルボキシメ
チルピリジニオ−4−イル)チオメチル−3−セフェム
−4−カルボキシレート(シン異性体)の製造(A)2
−[α−ベンズヒドリルオキシカルボニル−3,4−ジ
(2−メトキシエトキシメトキシ)ベンジルオキシイミ
ノ]−2−(トリチルアミノチアゾール−4−イル)酢
1!ll(シン異性体) 4.87 g(5,19ミ
リモル)とベンズヒドリル 7−アミノ−3−クロロメ
チル−3−セフェム−4−カルボキシレート2.34g
(5,64ミリモル)を塩化メチレン901dlに溶解
し、0℃でN、N−ジメチルアニリン3.2aJ! (
25,4ミリモル)及びオキシ塩化リン0.63 d(
6,77ミリモル)を滴下し、1時間撹拌する。反応液
をNij!酸中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、有
el1層をN水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で
洗浄する。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧上溶媒を留
去して粗ベンズヒドリル 7−(2−[α−ベンズヒド
リルオキシカルボニル−3,4−ジ(2−メトキシエト
キシメトキシ)ベンジルオキシイミノ1−2−(トリチ
ルアミノチアゾール−4−イル)アセトアミド)−3−
クロロメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート(
シン異性体)を得、精製することなく、次の反応に用い
る。 NMR(0830−66)δ: 3、20(3H,s)、 3.21(311,s)、
3.40(611,m)、 3.68(411,m)、
4.42(211,m)、 5. t5(211,m
)、 5.25(211゜m)、5.66(ill、b
r s)、6.74(III、s)、6.82(ltl
。 s)、6.95(111,s)、7.00〜7.80(
3811,m)(B)上記反応(A)で得た残渣をアセ
トン140dに溶解し、ヨウ化す1〜リウム1.68
g(11,2ミリモル)を加え、室温で30分間撹拌す
る。反応液を10%ヂオ硫酸ナトリウム水溶液中に注ぎ
、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄する
。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧上溶媒を留
去して得られる残漬をジイソプロピルエーテルで洗浄し
て、粗ベンズヒドリル 7−(2−[α−ベンズヒドリ
ルオキシカルボニル−3,4−ジ(2−メトキシエトキ
シメトキシ)ベンジルオキシイミノ]−2−(2−トリ
チルアミノチアゾール−4−イル)アセトアミド)−3
−ヨードメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート
(シン異性体) 7.409 [(八)工程からの収
率100%]を得る。 NHR(0830−d6 )δ: 3、20(311,s)、 3.21 (311,s)
、 3.42 (6tl、 m)、 3.70(4H,
m)、 4.40(2B、 m)、 5.18(3H,
m)、 5.26(2H。 n+)、 5.70(111,br s)、 5.72
(111,m)、 6.78(1tl。 s)、13.82(IH,br s)、6.94(il
l、br s)、7.00〜7、80(38H,m)、
8.85(ill、 br s)、 9.62(11
1,m)(C)上記反応(B)で得た化合物138It
g(0,097ミリモル)及び1−ベンズヒドリルオキ
シカルボニルメチル−4−ピリドチオン31.3111
!F(0,097ミリモル)を1N−ジメチルホルムア
ミド1.4mに溶解し、室温で1時間撹拌する。反応液
に酢酸エチル10dを加え、0.1N塩酸7−及び飽和
食塩水7dで洗浄する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧下溶媒を留去し°Cベンズヒドリル 7−
(2−[α−ベンズヒドリルオキシカルボニル−3,4
−ジ(2−メトキシエトキシメトキシ)ベンジルオキシ
イミノ]−2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−
イル)アセトアミド)−3−(1−ペンズヒドリルオ半
ジカルボニルメチルピリジニオ−4−イル)チオメチル
−3−セフIム−4−カルボキシレート・ヨード塩(シ
ン異性体) 160#Iyを得、精製することなく次
の反応に用いる。 (D)上記反応(C)で得た化合物160IIrgを塩
化メチレン4dに溶解し、アニソール0.8−を加え、
0℃に冷却する。予め0℃に冷却しておいた塩化メチレ
ン4Idとトリフルオロ酢1!t 8IItl!の溶液
を一度に加え、同温度で1時間撹拌する。減圧下溶媒を
留去し、残渣にエーテルを加え粗生成物i o o m
yを得る。この粗生成物を逆相カラムク071〜グラフ
イー (LC5orb、RP−18,Kemco社;3
0%メタノール水溶液で溶出)に付し、標記化合物30
1ft!j(収率44%)を得る。 HP: 1B5℃(分解) IR(に8r) i : 1380.1630.177
ONHR(DH3O−d6 ) δ:3.50(2
11,br s)、4.40(211,br s)、5
.05(211゜s)、5.30(IH,d、J−4,
5Hz)、5.65(IH,dd、J−4,5及び81
1z)、 6.70(111,s)、 6.85(1t
l、 s)。 7.10〜7.50(5H,n+)、8.00(211
,d、J−7Hz)。 8.55(211,d、J−811z)、9.50(1
11,d、J−811z)実施例 6 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(α−カルボキシレート−3,4−ジアセトキシベンジ
ルオキシイミノ)アセトアミド]−3−(1−カルボキ
シレートメチルピリジニオ−4−イル)チオメチル−3
−セフェム−4−カルボキシレート・ジナトリウム塩(
シン異性体)の製造 7−12−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(α−カルボキシレート−3,4−ジヒドロキシベンジ
ルオキシイミノ)アセトアミド]−3−(1−カルボキ
シレートメチルピリジニオ−4−イル)チオメチル−3
−セフェム−4−カルボキシレート・ジナトリウム塩(
シン異性体) 69mo(0,093ミリモル)をトリ
フルオロ酢酸2Idに溶解した後、0℃で無水酢酸0.
5dを滴下する。II P L Cで原料が消失するま
で撹拌し ′た後、溶媒を減圧下に留去する。残渣にジ
イソプロピル]―−チルを加え沈澱物を濾取する。この
沈澱物を飽和重曹水でpl+6.5とした後、逆相クロ
マトグラフィー (LC5orb、RP−18にQIC
O社;o、5〜5%メタノール水溶液で溶出)に付し標
記化合物15Ing(収率19.5%)を得る。 HP: 160℃(分解) IR(にBr) d : 1380,1B30,17
60.340ONHR(0880−66)δ: 2、 Go(611,s)、 3.50(211,^B
q)、4.50(211,br s)5.05(111
,s)、 5.10(211,s)、5.50(IH,
d、J−411z)、5.76(111,d、J−41
1z)、7.00〜7.05(411m)、 7.90
(211,d、J=511z)、8.50(2H,d、
J−511z)実施例7 7−[2−(2,−アミノチアゾール−4−イル)−2
−フIツキジイミノアセトアミドl−3−(1−カルボ
キシレートメチルピリジニオ−4−イル)チオメチル−
3−セフェムー4−カルボキシレート・ナトリウムJg
(シン異性体)の製造 ベンズヒドリル 3−クロロメチル−7−[2−フェノ
キシイミノ−2−(2−トリチルアミノチアゾール−4
−イル)アセトアミド]−3−セフェム−4−カルボキ
シレート(シン異性体)25211CI(3ミリモル)
及び1−ベンズヒドリルオキシカルボニルメチル−4−
ピリドチオン97mg(3ミリモル)を用い、実施例3
(B)及び(C)と同様の操作を行い、標記化合物77
、7ma (収率40.7%)を得る。 MP: 165℃(分解) IR(KBr) ci: 1380,1520,16
40,1765.343ONHR(D20/DH3O−
d6 )δ:3.55 (211,A8q)、4.50
(2B、br s)4.90(211,s)、 5.1
3(ill、d、J−4,511z)、 5.75(1
11、d、J−4,5Hz)、7.06(1N、s)、
7.30(5H,m)。 7、86(21,d、 J−6tlz)、 8.33(
211,d、 J−611z)参考例1 2−[3,4−ジ(2−メトキシ1トキシメトキシ)ベ
ンジルオキシイミノ]−2−(2−1−ジチルアミノチ
アゾール−4−イル)酢酸及びそのナトリウム塩(シン
異性体)の製造 (八)3.4−ジヒドロキシベンズアルデヒド6.9g
(50ミリモル)を塩化メチレン140dに溶解し、ジ
イソプロピルエチルアミン2G、 1m (150ミリ
モル)を加え、0℃で2−メトキシエトキシメチルクロ
ライド17me(150ミリモル)を滴下する。反応溶
液を0℃で1時間撹拌した後、水50d、0.5N水酸
化ナトリウム水溶液50Id及び飽和食塩水で順次洗浄
する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧
下溶媒を留去し3.4−ジ(2−メトキシ1トキシメト
キシ)ベンズアルデヒド15.7y (収率100%)
を得る。 NHR(CDC13)δ: 3、40(ell、 s)、 3.60(411,m)
、 3.89(411,m)、 5.39(2H,s)
、 5.42(2H,s)、 7.30(iff、 d
、 J=711z)。 7、55 (IH,dd、 J=1及び7112)、7
.70(111,d、J=IHz)、 9.86(IH
,5) (B)上記反応(八)で得た化合物15.7g(50ミ
リモル)をメタノール300dに溶解し、冷却下に水素
化ホウ素ナトリウム1.89 g(50ミリモル)を数
回に分けて加えた後、30分開度拌する。反応溶液ニf
[!22.86 dヲ加、tio分1IIti拌後、減
圧下WJ媒を留去する。残渣を酢酸エチル300aeに
溶解し抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで脱水し、溶媒を留去して3.4−ジ(2−メトキシ
工1−キシメトキシ)ベンジルアルコール15.JF(
収率98.4%)を得る。 NHR(CDCl2 )δ: 3、35(all、 s)、 3.50(111,s)
、 3.55(411,m)、 3.85(411,o
+)、 4.55(211,s)、 5.26(411
,s)、 6.90(IH。 dd、J−1及び711z)、 7.13(111,d
、 J−711z)、 7.60(IH,d、J−IH
2) (C)上記反応(B)で得た化合物12.9g(40,
8ミリモル)及びピリジン16.19 (203,7ミ
リモル)に塩化メチレン230rRIlを加え、水冷下
に塩化チオニル5.8td (81,6ミリモル)を含
む塩化メチレン溶液80dの溶液を滴下し、2時間撹拌
する。反応溶液を水、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次
洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下溶
媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチ
ル:ヘキサン−1:1)に付し、3,4−ジ(2・−メ
トキシエトキシメトキシ)ベンジルクロライド11.5
9 (収率84.3%)を得る。 NHR(DMSO−d6 )δ: 3、30(611,s)、 3.50(411,m)、
3.80(411,m)、 4.73(211,s)
、5.30(411,s)、7.10〜7.20(31
1,m)(D)エチル 2−ヒドロキシイミノ−2−(
2−トリチルアミノチアゾール−4−、イル)酢酸エス
テル(シン異性体) 529 (1,11モル)をN、
N−ジメチルボルムアミド520dに溶解し、50%油
性水素化ナトリウム5.49 (0,11モル)を0℃
で加える。、15分間撹拌後、ヨウ化ナトリウム18.
8g(0,12モル)を加え、次いで3.4−ジ(2−
メトキシエトキシメトキシ)ベンジルクロライド42g
(0,12モル)とN、N−ジメチルホルムアミド30
0dの溶液を加える。反応溶液を70℃で1時間撹拌侵
、減圧下溶媒を留去し得られる残渣を酢酸エチルに溶解
する。この溶液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、水層
を更に酢酸エチルで抽出する。有機Hを合せて無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−
ヘキサン−3:1)で精製してエチル2−[3,4−ジ
(2−メトキシエトキシメトキシ)ベンジルオキシイミ
ノ]−2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル
)酢酸エステル(シン異性体)589(収率69%)を
油状物として得る。 IR(KBr) cit : 1515.1740.2
930iHR(0830−66)δ: 1、10(311,t、 J−711z)、 3.22
(611,s)、 3.46(411゜m)、 3.7
2(411,m)、 4.00(2tl、 q、 J−
711z)、 5.00(211,br s)、5.2
1(411,br s)、6゜90(IH,s)。 7.00〜7.50(1811,m)、8.75(11
1,br 5)(E)上記反応(0)で得た化合物36
.0!? (47,3ミリモル)をエタノール720m
に懸濁し、2N水酸化ナトリウム水溶液28.4d (
56,8ミリモル)を加え、1時間加熱還流撹拌する。 反応液を放冷し減圧下溶媒を留去する。沈澱物をn−ヘ
キサンで洗浄し、乾燥して標記化合物の粗製ナトリウム
塩29.69(収率85%)を得る。 In(KBr) ciA : 1410.1540.1
610.342ONHR(0830−d6 )δ: 3、22(311,s)、 3.24(3tl、 s)
、 3.45(411,m)、 3.74(411,m
)、4.90(2H,br s)、5.20(4tl、
br s)。 6.56(IN、s)、6.90〜7.60(1811
,m)、8.62(1#1゜br s) 上記母液を減圧上濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(10%メタノール・塩化メチレン)に
付し、標記化合物の遊離酸5.3g(収率15.6%)
を得る。 参考例 2 2−[α−ベンズヒドリルオキシカルボニル−3゜4−
ジ(2−メトキシエトキシメトキシ)ベンジルオキシイ
ミノ]−2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イ
ル)酢酸(シン異性体)の製造 (八)カテコール889(0,8モル)と40%グリオ
キシル酸水溶液109.59 (約0.5モル)の懸濁
液に窒素気流中、水冷下に水酸化ナトリウム48g(1
,2モル)を含む水溶液500IIdlを滴下後、40
℃で5時間加温する。反応液を氷冷下に6Nj!J!で
pH2,0とし、未反応のカテコールを酢酸エチルで抽
出した後、水層を減圧下乾固する。残渣をN、N−ジメ
チルホルムアミド700dに溶解し、炭酸カリウム27
6g(2モル)、ヨウ化カリウム10g(60ミリモル
)及び塩化ベンジル230d (2モル)を加え、室温
で15時間、更に40℃で8時間撹拌する。反応液を氷
水1.51に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、水及び飽
和食塩水で洗浄する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、減圧上濃縮し、粗製のベンジル 3,4−ジ
ベンジルオキシマンデル酸]−ステルを含む油状残渣を
得る。この残渣にメタノール11及び水酸化ナトリウム
60gを含む水溶液200tdを加え、室温で5時間撹
拌する。反応液を減圧上濃縮し、残渣に氷水11を加え
、濃塩酸にてp(12,0とした後、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧上濃
縮し、析出結晶をイソプロピルエーテルで洗浄して3.
4−ジベンジルオキシマンデル酸83g(収率45.5
%)を得る。 IR(にBr) ai: 735. 1030. 1
095. 1140. 1235゜1270、 142
5. 1520. 1705. 350ONHR(08
80−66) δ : 4.95(ill、 s)、 5.10(411,s)
、 8.99(211,s)、 7.17(IH,s)
、7.40(10H,br 5)(B)上記反応(A)
で得た化合物29 (5,49ミリモル)をテトラヒド
ロフラン20dに溶解し、10%パラジウム炭素触媒0
.509を加え、空温で1.5時間接触水素添加を行う
。触媒を濾別し、濾液にシフIニルジアゾメタン1.2
09 (6,1ミリモル)を加え、室温で12時間撹拌
する。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し
、5%重曹水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧下溶媒を留去し、粗ベンズヒドリル3.
4−ジヒドロキシマンデル酸エステル1.38 (j(
収率76%)を得、精製することなく次の反応に用いる
。 NHR(0880−d6 )δ:5、09(111
,d、 J−411z)、 5.86(111,d、
J−4Hz)。 6.60〜6.90(3H,m)、6.78(IH,s
)、7.00〜7.60(1011,Ill) (C)上記反応(B)で得た化合物6.9g(19゜1
ミリモル相当)を塩化メチレン140dに溶解し、ジイ
ソプロピルエチルアミン13.8m (79ミリモル)
を加え、0℃に冷却する。この溶液に2−メトキシエト
キシメチルクロライド8.9d (79ミリモル)を滴
下し、1時間撹拌する。反応液をN塩酸、N水酸化すl
・リウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧上溶媒を留去する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ワコーゲル C−
300)に付し、目的物を含む溶出画分(酢酸エチル:
ヘキサン−1=1)を濃縮して、ベンズヒドリル 3,
4−ジ(2−メトキシエトキシメトキシ)マンデル酸エ
ステル6、Og(収率58%)を得る。 NHR(DHSO−d6)δ: 3、22(611,s)、 3.45(411,l)、
3.75(411,m)、 5.18(2tl、 s
)、 5.22(21,s)、 5゜25 (IH,d
、 J−511z)。 6、22 (111,d、 J−511z)、 6.7
8(111,s)、 6.90〜7、80(13H,0
1) (0)上記反応(C)で得た化合物5.09 (9,5
ミリモル)を塩化メチレン100m1に溶解し、ピリジ
ン4.357 (55,0ミリモル)を加え、0℃で塩
化チオニル1.2d (16,5ミリモル)と塩化メチ
レン12m1の溶液を滴下する。30分間撹拌した後、
反応液を10%重曹水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出す
る。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧上溶媒
を留去しで1りられる残渣をシリカゲルカラムクロマ1
−グラフィー(ワコーゲル C−300>に付し、目的
物を含む溶出画分(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)を
濃縮してベンズヒドリル α−クロロ−[3,4−ジ(
2−メトキシエトキシメトキシ)フェニルJ酢酸:Lス
テル3.35 ’J (収率65%)を得、直ちに次の
反応に用いる。 (E)l記反応(D)で得た化合物9.0y (16,
5ミリモル)をN、N−ジメチルホルムアミド90dに
溶解する。この溶液にN−ヒドロキシフタルイミド3.
1g(19ミリモル)、トリエチルアミン2.68 m
(19ミリモル)とN、N−ジメチルホルムアミド31
威の溶液を0℃で滴下した後、室温で12時間撹拌する
。反応液を10%重曹水中に注ぎ、酢酸:[チルで3回
抽出し、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリ
1クムで乾燥後、減圧上溶媒を留去する。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目
的物を含む溶出画分(酢酸エチル:ヘキサン−3=1)
を濃縮し、N−[α−ベンズヒドリルオキシカルボニル
−3,4−ジ(2−メトキシエトキシメトキシ)ベンジ
ルオキシ]フタルイミド9.75g(収率88%)を得
る。 NHR(DHSO−d6 ’)δ: 3.20(6H,s)、 3.38(4H,m)、 3
.70(411,m)、 5.15(211,s)、
5.20(211,m)、 5.’j5(IH,s)、
6.83(IH。 s)、7.00〜7.50(1311,m)、 7.7
8(411,5)(F)上記反応(E4)で得た化合物
9.75 g(14,5ミリモル)を塩化メチレン10
0dに溶解し、80%抱水ヒドラジン3.12 d (
49ミリモル)を含むメタノール溶液45ad!を0℃
で滴下する。反応溶液を15分間撹拌した後、沈澱を濾
別し、濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧上溶
媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(ワコーゲル C−300)に付し、目的物
を含む溶出画分(酢酸エチル:ヘキサン−1:3)を濃
縮して、0−[α−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
3,4−ジ(2−メトキシエトキシメトキシ)ベンジル
]ヒドロキシルアミン5.1g(収率65%)を得る。 N0R(DHSO−d6 ’)δ: 3、20(8H,s)、 3.48(4H,m)、 3
.72(411,m)、 5.14(311,s)、
5.22(211,s)、 6.38(2H,br s
)、 6.80(IH,s)、7.00〜7.50(1
311,m)(G)上記反応(F)で得た化合物s、1
g(9,4ミリモル)をメタノール50−に溶解し、室
温で2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)
グリオキシルi! 3.5g(8,5ミリモル)とメタ
ノール41mの懸濁液を加える。15分間撹拌後、生成
する白色の沈澱を濾取し、メタノールで洗浄、乾燥して
標記化合物4.879 (収率55%)を得る。 NHR(DHSO−d6 )δ: 3、20(611,s)、 3.41 (411,m)
、 3.72(411,m)、 5.15(2H,br
s)、5.26(2H,br s)、5.77(Il
l、s)。 6.85(211,S)、6.90〜7.70(281
1,m)、8.80(ill。 br s) 参考例 3 2−(1−t−ブトキシカルボルー1−ビニルオキシイ
ミノ)−2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イ
ル)酢酸(シン異性体)の製造 N−(1−t−ブトキシカルボニル−1−ビニルオキシ
)フタルイミド6.03 g(20ミリモル)を塩化メ
チレン200mとメタノール10Idの混液に溶解した
後、80%抱水ヒドラジン1.881dとメタノール4
0−の溶液を滴下する。室温で1.5時間撹拌した後、
不溶物を濾別する。濾液を8%アンモニア水で3回、次
いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧上溶媒を留去する。残渣をメタノール120
dに溶解した後、2−(2−トリチルアミノチアゾール
−4−イル)グリオキシル97.46g(18ミリモル
)を加え、室温で3時間撹拌する。 析出した結晶を濾取し、標記化合物7.08 g(収率
10.9%)を得る。 IR(KBr) ca : 7G0.1100.16
30.1725.2970゜40O NHR(DHSO−d6 ) δ :1.45(9
)1.s)、5.20(IH,br s)、5.33(
01,brS)、7.05(111,s)、7.10〜
7.40(1511,m)。 8.82(IH,br s) 参考例 4 1−ベンズヒドリルオキシカル ピリドチオンの製造 (A)4−ヒドロキシピリジン49 (42.06ミリ
モル)をN,N−ジメチルホルムアミド80dに溶解し
炭酸カリウム8.7!iF (62.92ミリモル)及
びベンズヒドリル α−クロロ酢酸エステル16.45
9 (63ミリモル)を加え、60℃で4時間撹拌す
る。反応溶液に酢酸エチル200dを加え、水及び飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、活性炭
処・理する。減圧上溶媒を留去し、結晶残渣をエーテル
で洗浄して1−ベンズヒドリルオキシカルボニルメチル
−4−ピリドン9.8g(収率73%)を得る。 IR(KBr)ai : 700,1200,15
75,1650,175ONHR(CDCl2 )
δ: 4、 70(2fl, s)、 6. 90(111,
s)、 6. 01 〜 7.50(14H,II
I) (B)上記反応(A)で得た化合物1.35 9(4.
23ミリモル)をテトラヒドロフラン27dに溶解し、
、五硫化リン940mg ( 4.23ミリモル)を加
え、60℃で3時間撹拌する。反応溶液を減圧上溶媒を
留去し、酢酸エチル50Idを加え、飽和重曹水及び飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減
圧上溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(クロロホルム:メタノール−20:1)に付
し、標記化合物730■(収率51、5%)を得る。 IR(にBr) cir : 700, 1120,
1190, 1220, 1470。 1620、 175O NOR(DHSO−d6 )δ: 6、 16(211, s)、 6. 90(IH,
s)、 7. 18(211, d, J−6112)
、 7. 38(IOH, S)、 7. 57(21
1, d, J=6)IZ)及IIと1里 本発明化合物は文献未記載の新規化合物であり、感受性
・耐性のグラム陰性菌及びグラム陰性菌、特に緑膿菌を
含むブドウ糖非醗酵ダラム陰性桿菌に対して、強い抗菌
力と幅広い抗菌スペクトルを有し、更にβーラクタマー
ゼに対する安定性に優れ、抗菌剤として有用である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1)一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Rは置換基を有していてもよい、ビニル基、フ
ェニル基又はアラルキル基を示す)で表される化合物、
その無毒性塩又は生理的に加水分解可能な無毒性エステ
ル。 ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) [式中、R^1は置換基を有していてもよい、ビニル基
、フェニル基又はアラルキル基、R^2は水素原子又は
カルボキシル保護基、R^3は水素原子又はアミノ保護
基、Xは脱離基を示す(但し、R^1の置換基は必要に
応じて保護されていてもよい)]で表される化合物又は
その塩に、一般式(III) ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (式中、R^4は水素原子又はカルボキシル保護基を示
す)で表される化合物を反応させて、一般式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中、R^1、R^2、R^3及びR^4は前記の意
味を有し、X^■は陰イオンを示す)で表される化合物
となし、要すれば保護基を除去することを特徴とする一
般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、Rは置換基を有していてもよい、ビニル基、フ
ェニル基又はアラルキル基を示す)で表される化合物、
その無毒性塩又は生理的に加水分解可能な無毒性エステ
ルの製法。 (3)一般式(IV) ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) (式中、R^2及びR^4は水素原子又はカルボキシル
保護基、X^■は陰イオンを示す)で表される化合物又
はその塩を、一般式(V) ▲数式、化学式、表等があります▼(V) [式中、R^1は置換基を有していてもよい、ビニル基
、フェニル基又はアラルキル基、R^3は水素原子又は
アミノ保護基を示す(但し、R^1の置換基は必要に応
じて保護されていてもよい)]で表されるカルボン酸、
又はその反応性誘導体によりアシル化して、一般式(I
I) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中、R^1、R^2、R^3、R^4及びX^■は
前記の意味を有する)で表される化合物となし、要すれ
ば保護基を除去することを特徴とする一般式( I )▲
数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、Rは置換基を有していてもよい、ビニル基、フ
ェニル基又はアラルキル基を示す)で表される化合物、
その無毒性塩又は生理的に加水分解可能な無毒性エステ
ルの製法。 (4)一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、Rは置換基を有していてもよい、ビニル基、フ
ェニル基又はアラルキル基を示す)で表される化合物、
その無毒性塩又は生理的に加水分解可能な無毒性エステ
ルを有効成分として含有する抗菌剤。
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