KR940009794B1 - 세팔로스포린 유도체의 제조방법 - Google Patents

세팔로스포린 유도체의 제조방법 Download PDF

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반유세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

내용 없음.

Description

세팔로스포린 유도체의 제조방법
본 발명은 신규 세팔로스포린 유도체, 그의 제조방법 및 활성성분으로 상기 화합물을 항균 제제에 관한 것이다.
세펨 핵의 7-위치의 측쇄로서 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-치환된 옥시이미노아세트아미도기를 갖는 많은 세팔로스포린 화합물이 합성되어 왔다. 상기 화합물이 기재된 공보로는, 일본국 특허 공개 공보 제102293/1977호, 제116492/1977호, 제137988/1978호, 제9296/1979호, 제154786/1979호, 제157596/1979호, 제154980/1980호, 제86187/1981호, 제59895/1982호, 제99592/1982호, 제192394/1982호 및 제174387/1983호가 있다.상기 화합물들은 그람-양성군과 녹농균(pseudomonas aeruginosa) 포함 세팔로스포린 내성의 그람-음성균에 대해 활성을 나타내며, 상기 화합물들은 탁월한 항균활성과 광범위한 항균 스펙트럼을 갖는다고 알려져 있다.
그러나, 상기 화합물은 녹농균, 슈도모나스 세파시아(Pseudomnas capacia), 슈도모나스 말토필리아(Pseudomonas maltophilia) 및 아시네토박터 칼코아세티쿠스(Acinetobacter calcoaceticusu)와 같은 글루코오스 비-발효 그람-음성 간상균에 대한 항균작용은 충분하지 않다.
또한, 일본국 특허 공개 공보 제89289/1980호, 제90590/1983호, 제105683/1985호,제215690/1985호, 제17589/1986호 및 제134390/1986호에는 세펨 핵의 3-위치에 1-치환된 피리디니오-4-일 티오메틸기를 갖고 동시에 7-위치에는 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-치환된 옥시이미노 아세트아미도기를 갖는 화합물이 기재되어 있다. 그러나, 일본국 특허 공개 공보 제89289/1980호, 제105683/1985호 및 제134390/1986호중 어느 공보에도, 세펨 핵이, 본 발명의 첫번째 특징인, 세펨의 핵의 3-위치에 1-카르복시메틸피리디니오-4-일티오메틸기를 갖는다는 것은 시사되어 있지 않다. 일본국 특허 공개 공보 제90590/1983호에 기재된 화합물은 세펨 핵의 3-위치에 치환체로서 1-저급 알콕시카르보닐메틸피디니오-4-일티오메틸기를 가지며, 피리딘 핵이 피리딘 핵의 1-위치에 카르복시메틸기를 갖는다는 것은 시사되어 있지 않다. 또한, 세펨 핵의 1-위치는 술폰시드기로 제한되어 있다. 일본국 특허 공개 공보 제17589/1986호에는, 세펨 핵의 3-위치에서 치환체 내의 피리딘 핵이 1-위치에 카르복시메틸기를 갖는다고 기재되어 있다. 그러나, 상기 공보에 기재된 화합물은 하기 일반식을 갖는다.
Figure kpo00001
식중, R¹은 탄소수 1∼5의 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 탄소수 3∼6의 시클로알카노메틸기 또는
Figure kpo00002
(식중, m은 0 또는 1-3의 정수이며, A는 R1가 히드록실기인 -COR6기이고, R⁴및 R5는 수소원자 또는 탄소수 1∼5의 알킬기로, 또는 R4와 R5가 함께 탄소수 3∼5의 시클로알킬리텐기를 형성할 수 있다.)이며, R²는 탄소수 1∼5의 알킬기로서, 카르복실기를 포함한 치환체를 갖을 수도 있고, R³는 수소원자, 탄소수 1∼5의 알킬 또는 알케닐기 또는 산소원자이다. 따라서, 1-카르복시메틸피리디니오기는 더 치환되거나 또는 붙은 고리를 형성한다. 또한, 상기 공보에는, 본 발명의 두번째 특징인, 치환된 옥시이미노기내의 치환체로서의, 치환될 수 있도 있는 비닐, 페닐 또는 아르알킬기는 기재되어 있지도 않고, 시사되어 있지도 않다. 단, 일본국 특허 공개 공보 제215690/1985호에만, 세펨 핵의 3-위치의 치환체로서 1-카르복시메틸피리디니오-4-일티오메틸기가 기재되어 있으며, 단, 메틸, 에틸, 알릴, 카르복시메틸 또는 1-카르복시-메틸에틸기만이 치환된 옥시이미노기의 치환체로서 기재되어 있다. 상기 공보에는, 치환된 옥시이미오기내의 치환체로서의, 치환될 수도 있는 비닐, 페닐 또는 아르알킬기는 전혀 기재되어 있지 않다.
상술한 공보들에는, 1-치환된 피리디오-4-일티오메틸기를 갖는 화합물이 기재되어 있으나, 그러나 치환된 옥시이미노기 내의 치환체로서, 치환될 수도 있는 비닐, 페닐 또는 아르알킬기를 갖는 화합물은 기재되어 있지 않으며, 또한 그의 합성에 관한 언급도 전혀 없다.
β-락탐 항생물질은 세균에 대해서만 선택적 독성을 나타내며 동물세포에 대해서는 실질적인 영향을 나타내지 않고, 그리고 실질적인 부작용을 지니지 않은 항생물질로서, 세균원인성 감염질병의 치료에 폭 넓게 사용되어 왔다. 따라서, β-락탐 항생물질은 매우 유용한 약제이다.
그러나, 최근들어, 글루코오스 비-발효 그람-음성 간상균, 특히 녹농균은, 난치성 감염의 원인생물로서 면역 저하 환자로부터 종종 분리되었고 여러 문제를 갖고 있다. 따라서, 상기와 같은 세균에 대해 개선된 활성을 갖는 항미생물 제제를 개발하는 것이 요구되어 왔다.
본 발명의 목적은 월등한 항균작용을 갖는 신규 세팔로스포린 유도체를 제공하는 것이다.
광범위한 연구의 결과로, 세펨 핵의 3-위치에 1-카르복시메틸피리디니오-4-일티오메틸기를 갖고 세펨 핵의 7-위치에 2-( 2-이미노티아졸-4-일)-2-치환된 옥시이미노아세트아미도기를 갖는 세균 세팔로스포린 유도체가 그람-양성균 및 그람-음성균에 대해서 월등한 항균작용을 갖는다는 것이 발견되었다. 상기 화합물은, 세크타지딤 및 세포탁심과 비교하여, 메티실린 내성 황색 포도상 구균(Staphlococcus aureus) JSI, 녹농균,슈도모나스 세파시아 및 아시네토박터 칼코아세티쿠스와 같은 글루코오스 비-발효 그람-음성 간상균에 대해 강력한 작용을 하며 넓은 항균 스펙트럼을 갖고 , 그리고 상기 화합물은 β-락타마제에 대한 안정성이 월등하다. 본 발명은 상술한 발견사항을 근거로 하여 완결되었다.
본 발명은 하기 일반식( I )의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 생체 가수분해성 그의 에스테르 또는 그의 용매 화합물을 제공하는 것이다.
Figure kpo00003
식중, R¹은 치환될 수도 있는 비닐, 페닐 또는 아르알킬기이다.
또한, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 생리적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르 또는 그의 용매 화합물의 제조방법을 제공하며,제조방법은, 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 염을, 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜, 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 제조하고, 임의로 보호기를 제거함을 특징으로 한다:
Figure kpo00004
식들 중, R¹은 치환될 수도 있는 비닐, 페닐 또는 아르알킬기이며, R²는 수소원자 또는 카르복실-보호기이고, R³는 수소원자 또는 아미노-보호기이며, X는 이탈기이고, (R¹는 치환제가 임의로 보호된다면), R⁴는수소원자 또는 카르복실-보호기이고, Xθ는 음이온이다.
일반식( I )의 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 생체 가수 분해성 그의 에스테르 또는 그의 용매 화합물의 또 다른 제조방법은, 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 염을 하기 일반식(Ⅵ)의 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체로 아실화시켜, 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 제조하고, 임의로 보호기를 제거함을 특징으로 한다.
Figure kpo00005
식들 중, R¹은 치환될 수도 있는 비닐, 페닐 또는 아르알킬기이며, R³ 및 R⁴각각은 수소원자 또는 카르복실-보호기이고, R³는 수소원자 또는 아미노-보호기이며, (R¹의 치환체가 임의로 보호된다면), Хθ는 음이온이다.
본 발명은 또한 일반식( I )의 화합물의 유효 항균량과 약학적으로 허용 가능한 담체를 특징으로 하는 항균제제를 제공한다.
이하에, 본 발명 명세서 내에서 사용된 기호와 용어를 설명한다.
일반식( I )의 화합물 내에 치환체 R은, 치환될 수도 있는 비닐, 페닐 또는 아르알킬기를 나타낸다.
R은, 탄소수 1-4의 알킬기, 히드록실기, 탄소수 1∼4의 알콕시기, 아세톡시기, 카르복실기, 치환된 페닐기 및 불소, 염소 및 요오드와 같은 할로겐 원자로 구성된 군으로 부터 선택된, 서로 동일하거나 다를 수도 있는 하나 또는 수개의 치환체를 갖을 수도 있다.
치환될 수도 있는 비닐기로는, 비닐, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-카로복시비닐, 2-카르복시비닐, 1-카르복시-1-프로페닐 또는 1-카르복시-2-메틸-1-프로페닐기, 또는 벤젠 고리 내에 하나 또는 수개의 치환체를 갖을 수도 있는 스티릴 또는 α-카르복시스티릴기를 들 수도 있다.
치환될 수도 있는 페닐기로는, 페닐, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-아세톡시페닐, 3-아세톡시페닐, 4-아세톡시페닐, 2-클로로페닐, 3-플로로페닐, 3-카르복시페닐, 4-카르복시페닐, 3,4-디히드록시페닐 또는 3,4-디아세톡시페닐기를 들 수 있다.
치환될 수도 있는 아르알킬기로는, 벤젠, 4-히드로시벤질, 3-히드로시벤질, 4-아세톡시벤질, 3-아세톡시벤질, 3,4-디히드록시벤질, 3,4-디아세톡시벤질, 3,4,5-트리히드록시벤질, 3,4,5-트리아세톡시벤질, α-카르복시베질, α-카르복시-4-히드록시벤질, α-카르복시-3-히드록시벤질, α-카르복시-4-아세톡시벤질, α-카르복시-3-아세톡시베질, α-카르복시-3,4-디히드록시벤질, α-카르복시-3,4-디아세톡시벤질 또는 α-카르복시-3,4,5-트리아세톡시벤질기를 들 수 있다.
또한, 일반식( I )내 옥시이미노기 내의 전기
Figure kpo00006
에는 신(syn)-이성질체(Z배치 :
Figure kpo00007
) 및 안티(anti)-이성질체(E배치 :
Figure kpo00008
)가 포함된다. 일반적으로, 신-이성질체(Z배치)보다 우수한 항균작용을 나타낸다. 본 명세서 내에서,OR기는, 모든 경우에 신-이성질체(Z배치)을 나탠다. E 및 Z 배치의 명명은 저어널 오브 디 아메리칸 캐미칼 소사이어티 권. 90. 509페이지(1968) (Jounal of the American Chemical Societety, Vol.90, p.509) 에 설명되어 있다.
일반식( I )의 화합물을 일반적 방법에 의해 무독성 그의 염 또는 생체 가수분해성 무독성 그의 에스테르로 전환시킬 수도 있다. 일반식( I )의 화합물의 무독성 염이란, 세펨 핵의 4-와 7-위치의 카르복실기에서 또는 세펨 핵의 7-위치의 티아졸 고리 내의 아미노기에서의, 약학적으로 허용 가능한 통상적인 염을 의미한다. 예를들어, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 또는 알루미늄과 같은 금속염, N, N'-디벤질에틸렌디아민 또는 프로카인과 같은 유기 아민의 염, 브롬화 수소산, 질산, 황산 또는 과염소산과 같은 무기산의염, 아세트산, 젖산, 프로피온산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산과 같은 유기산의 염, 메탄 술폰산, 이소에티온산 또는 P-톨루엔 술폰산과 같은 술폰산의 염 및 글루탐산, 아스파르트산, 리진 또는 아르기닌과 같은 아미노산의 염을 들 수 있다.
일반식( I )의 화합물의 무독성 에스테르란, 세펨 핵의 4-위치의 카르복실기에서의, 약학적으로 허용 가능한 통상적인 에스테를 의미한다. 예를 들어, 아세톡시메틸기 또는 피발로일옥시메틸기와 같은 알카노일옥시메틸기, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸기, 프탈리딜기와 같은 알콕시카르보닐옥시알킬기 및 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸기와 같은 5-치환된-2옥소-1,3-디옥솔-4-일 메틸기를 들 수 있다.
이하에, 본 발명 화합물의 제조방법을 설명한다.
일반식( I )의 화합물은 하기의 공정 (A) 및 (B)의 공정중 하나에 의해 제조될 수도 있다.
[공정 A]
본 발명의 일반식( I )의 화합물은, 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 염을, 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜, 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 제조하고, 임의로 보호기를 제거하여 제조할 수가 있다 :
Figure kpo00009
식들 중, R¹은 치환될 수도 있는 비닐, 페닐 또는 아르알킬기이며, R²는 수소원자 또는 카르복실-보호기이고, R³는 수소원자 또는 아미노-보호기이며, R⁴는 수소원자 또는 카르복실-보호기이고, X는 이탈기이며, (R¹치환체가 임의로 보호된다면), Xθ는 음이온이다.
상기 일반식(Ⅱ)에서 치환체 X는 이탈기를 나타낸다. 구체적으로, 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐 원자, 아세톡시기, 카르바모일옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 및 p-톨루엔술포닐옥시기를 들 수 있다. 특히 바람직한 것은 브롬원자, 요오드원자 또는 아세톡시기이다.
[공정 B]
본 발명의 일반식( I )의 화합물은, 하기 일반식(V)의 화합물 또는 그의 염을, 하기 일반식(Ⅵ)의 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체로 아실화시켜, 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 제조하고, 임의로 보호기를 제거하여 또한 제조할 수가 있다:
Figure kpo00010
Figure kpo00011
식들 중, R¹은 치환체를 갖을 수도 있는 비닐, 페닐 또는 아르알킬기이며, R²및 R⁴각각은 수소원자 또는 카르복실-보호기이고, R³는 수소원자 또는 아미노-보호기이며, (R¹치환체가 임의로 보호된다면), Xθ는 음이온이다.
또한, R치환체로 아세톡시기를 갖는 본 발명의 화합물은, 일반식(V)의 화합물을 R¹치환체가 아세톡시기인 일반식(Ⅵ)의 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체로 아실화시켜, 일반식(Ⅱ)의 또는 (Ⅳ)의 화합물을 수득하여, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 1-카르복시메틸-4-피리도티온 유도체와 반응시켜 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅳ)의 화합물로 전환시키고, 임의로 보호기를 제거함으로써, 제조될 수도 있다.
또한, R치환체로 히드록실기를 갖는 일반식( I )의 화합물을 아세틸화시키거나 히드록실기를 갖는 일반식(Ⅱ)또는 (Ⅳ)의 화합물을 아세틸화시켜 아세톡시기를 갖는 일반식(Ⅱ) 또는 (Ⅳ)히 화합물을 수득하여, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 1-카르복시메틸-4-피리돈 유도체와 반응시켜 일반식(Ⅳ)의 화합물로 전환시키고, 임의로 일반적인 방법에 의해 보호기를 제거함으로써도, 또한 제조될 수 있다.
이하에, 본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법 A 및 B에 대해서 상술한다.
[공정 A]
일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 4-피리도티온 유도체의 반응은, 염화 메틸렌, 클로로포름, 에틸에테르, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, N,N -디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드와 같은 유기 용매 내에서, 또는 상기 용매의 혼합액 내에서 수행될 수도 있다. 일반식(Ⅲ)내의 R⁴가 수소원자일 때, 4-피리도티온 유도체는, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 및 실버 카르복실레이트와 같은 금속 카르복실레이트, 또는 트리에틸암모늄 및 디이소프로필암모늄 카르복실레이트와 같은 유기 암몬늄으로 사용될 수도 있다. 또한, 일반식(Ⅲ)의 4-피리도티온 유도체는,N,O-비스(트리멜틸실릴) 아세트아미드와 같은 실릴화제로 실릴화된 형태로 사용될 수도 있다. 반응은, 일반식(Ⅱ)의 화합물 1몰에 대해 일반식(Ⅲ)의 4-피리도티온 유도체를 1~2몰 사용하여, 수행한다. 반응온도는 0-40℃이고 반응시간은 0.5-5시간이다. X가 아세톡시기인 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 4-피리도티온 유도체의 반응은, 물, 인산 완충액, 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 데트라히드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아아미드 또는 디메틸술폭시드와 같은 용매 내에서, 또는 상기 용매의 혼합액내에서, 수행될 수도 있다. 반응은, 1~10시간동안 실온 내지 90℃의 반응온도에서 중성 조건하에서, 바람직하게 수행된다. 반응은, 일반식(Ⅱ)은 화합물 1몰에 대해, 1~20몰의, 요오드화 나트륨과 같은 요오드, 소듐 티오시아네이트와 같은 티오사이네이트 또는 트리메틸벤질암모늄 브로마이드와 같은 4차 암모늄 염의 존재하에서, 용이하게 수행된다.반응은, 1-50몰의 산(황산, p-톨루엔 술폰산, 메탄 술폰산, 트리플루오로메탄 술폰산, 클로로술폰산, 삼불화 붕소 및 삼불화 붕소 에테레이트)의 존재하에 상술한 용매 내에서 실온 내지 60℃ 의 온도로 1~10시간동안, 수행될 수도 있다.
본 발명의 일반식( I )의 화합물은, 필요하다면, 일반식(Ⅳ)의 화합물로 부터 보호기를 제거함으로써 제조할 수도 있다. 상기 식들 내의 카르복실, 아미노 및 히드록실기의 보호기로는, β-락탐 합성 분야에서 통상 사용되는 보호기를 적절히 선택하여 사용할 수도 있다. 보호기의 도입 및 제거는, 예를들어, 문헌(T.W.Green저 "Pcective Groups In Organic Synthesis" Wiley Company발행(1981) 및 J.F.W. Mcomie저"Protecctive Groups in Organic Chemistry"Plenum Press발행(1973)에 설명되어 있는 방법으로, 선택된 보호기의 형에 따라 적절한 방법을 사용하여 수행할 수도 있다. 카르복실-보호기로는, t-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 아세톡시메틸, 프리피오닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 1-아세톡시에틸, 1-프로피오닐옥시메틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 프탈리딜, 벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 4-니트로벤질, 벤즈히드릴, 비스(4-메톡시페닐)메틸, 5-메틸020옥소-1,3-디옥솔-34일메틸, 트리메틸실릴 및 t -부틸디메틸실릴을 들 수 있다. 특히 바람직한 것은 벤즈히드릴, t-부틸 및 실릴이다.
아미노-보호기로는, 트리틸, 포르밀, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐, 트리메틸실릴 및 t -부틸디메틸실릴을 예로 들 수 있다.
히드록시-보호기로는, 2-메톡시에톡시메틸, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 테트라히드로피라닐, 펜아실, 이소프로필, t -부틸, 벤질, 4-니트로벤질, 아세틸, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 아세토니드, 트리메틸실릴 및 t -부틸디메틸실릴을 예로 들 수 있다.
보호기의 제거방법에 대해 상술한다. 예를들어, 트리틸. 포르밀, t-부톡시카르보닐, 벤즈히드릴, t -부틸 또는 2-메톡시에톡시메틸 같은 보호기의 제거는, 염산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 벤젠 술폰산 또는 p-톨루엔 술포산과 같은 무기 또는 유기산을 사용하여 수행될 수도 있다. 트리플루오로아세트산이 특히 바람직하다.
트리플루오로아세트산을 산으로 사용할때는, 아니솔의 부가로 반응이 용이하게 될 수 있으며 그로 인해 부반응이 억제될 수가 있다.
반응은, 물, 염화메틸렌, 클로로포름, 염화에틸렌 또는 벤젠과 같은 반응에 비활성인 용매 내에서, 또는 상기 용매의 혼합액 내에서 수행될 수도 있다. 반응온도 및 시간은, 일반식(Ⅳ)의 화합물 및 본 발명의 일반식( I )의 화합물의 화학적 성질 및 제거되는 보호기의 형에 따라서 적절히 조절한다. 반응은, 빙-냉조건내지 약간 가온한 조건하에서, 바람직하게 수행된다. 공정 (A)에서 사용되는 일반식(Ⅱ)의 출발 화합물은 하기 방법에 따라 제조될 수도 있다. 일반식(Ⅱ)의 화합물은, 벤즈히드릴 7-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(다음 방법에 의해 합성한다 : 예. 일본국 특허 공개 공보 제76089/1975호, 제86187/1981호 및 Journal of Antibotics Vol. 38, p 1738(1985)), 7-아미노세팔로스포란산 또는 그의 에스테르를 일반식(Ⅳ)의 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체(예. 그의 산할라이드, 혼합산 무수물, 활성 에스테르등)와 반응시켜 제조할 수 있다.
X가 요오드 원자인 일반식(Ⅱ)의 화합물은, X가 염소원자인 일반식(Ⅱ)의 화합물을, 요오드화 나트륨과 같은 요오드와 아세톤 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매내에서, 빙냉 또는 실온하에 반응시키거나, 또는 X가 아세톡시기인 일반식(Ⅱ)의 화합물을, 요오도트리메틸실란과, 염화메틸렌, 클로로포름, 디에틸에테르, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 또는 디메틸술폭시드와 같은 용매 내에서 또는 상기 용매의 혼합액 중에서 테트라히드론 레터즈 권. 22, 3915페이지 (1981) (Tetrahedron Letters Vol. 22, P 3915(1985)).에 설명되어 있는 방법에 따라서, 반응시켜 제조할 수가 있다. 생성물은, 유리시켜 또는 유리시키지 않은 채로 다음 반응에 사용될 수도 있다.
일반식(Ⅲ)의 1-벤즈히드록시카르보닐메틸-4-피리도티온은 하기 문헌에 기재된 방법으로 제조할 수 있다[참고 문헌: J. Chem. Soc., P 3610(1958)].
예를 들어, 4-히드록시피딘을 40-80℃의 온도에서 탄산칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중에서 벤즈히드릴 α-클로로아세테이트와 반응시켜 1-벤즈히드릴옥시카르보닐메틸-4-피리돈을 수득하고, 이어서 이를 40-80℃의 온도에서 테트라히드로프란 등의 용매 중에서 오황화 인과 반응시켜 일반식(Ⅲ)의 생성물을 수득한다.
일반식(Ⅳ)의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-치환된 옥시이미노아세트산 유도체는 예를들어 하기 문헌에 기술된 방법에 따라 2-(2-아미노티아졸-4-일)글리옥실산 유도체 또는 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시아미노아세테이트 유도체를 사용하여 제조할 수 있다[참고 문헌: Japenese Chemical Society, P 785∼801 (1981)).
[공정 B]
일반식(Ⅳ)의 화합물은, 반응에 대해 비활성인 용매, 예를들어 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 염화메틸렌, 클로로포름, 염화에틸렌, 벤젠, 에틸아세테이트, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸숙폭시드, 또는 상기 용매의 혼합액 중에서 일반식(Ⅴ)의 화합물을 일반식(Ⅵ)의 카르복실산 또는 그의 유도체(예 : 그의 산 할라이드, 혼합 무수물 또는 활성화 된 에스테르)와 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 일반식(Ⅴ)의 화합물 1몰에 대하여 1-1.5몰의 일반식(Ⅵ)의 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체를 사용하여 수행하며, 반응온도는 -40~40℃이다.
산 할라이드를 일반식(Ⅵ)의 반응성 유도체로서 사용하는 경우, 상기 반응은 산흡수제 예를들어 트리에틸아민, N-메틸모르포린, N,N-디메틸아닐린 또는 피리딘의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다.
산 할라이드-생성반응은, -40~100℃, 바람직하게는 -20~20℃의 반응온도에서 10~120분의 반응시간동안 1~10몰, 바람직하게는 1~1.5몰의 할로겐화제, 예를들어 염화티오닐, 산염화인, 삼브룸화인, 오염화인, 옥시염화인, 염화옥살릴 또는 포스겐을 사용하여 수행한다.
혼합 산 무수물-생성반응은, 일반식(Ⅵ)의 카르복실산 1몰에 대하여 , 1~1.2몰의 산 흡수제 예를들어 트리에틸아민, N-메틸포르포린, N,N-디메탈아닐린 또는 피리딘의 존재하에 1~1.2몰의 클로로포르메이트 예를들어 메틸클로포르메이트, 에틸클로로포르메이트 또는 이소부틸클로로포르메이트를 사용하여 수행한다. 반응온도는 -40~20℃, 바람직하게는 -20~5℃이다. 반응시간은 10~60분이다.
활성 에스테르-생성반응은, 일반식(Ⅵ)의 카르복실산 1몰에 대하여, 1-1.2몰의 N-히드록시 화합물(예: N-히드록시숙신이미드 또는 1-히드록시벤조트리아졸) 또는 페놀 화합물(예: 4-니트로페놀,2,4-디니트로페놀 또는 2,4,5,-트리클로로페놀) 및 1~1.4몰의 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드를 사용하여 수행한다. 반응온도는 -10~50℃이고, 반응시간은 0.5~2시간이다.
일반식(Ⅵ)의 카르복실산을 아실화 반응에 유리산의 형태로 사용하는 경우, 일반식(Ⅳ)의 화합물은 축합제 예를들어 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 등의 카르보디이미드, 또는 옥시염화인, N,N-디메틸포름아미드의 옥시염화인 부가물의 존재하에 제조할 수 있다. 일반식(Ⅳ)의 화합물로부터 본 발명의 일반식( I )의 화합물의 제조는 공정 A 에서와 거의 동일하다.
공정 B 에서의 일반식(Ⅴ)의 출발 화합물은 예를들어 하기 문헌에 기술된 방법으로 제조할 수 있다[참고 문헌: Cephlosporins and Penicillins, Academic press, 151∼171, (1972), Flyn].예를들어, 7-아실아미노-3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 유도체(일본국 특허 공개 공보 제72590/1983호 또는 제154588호에 따라 제조), 7-아실아미노 세팔로스포린산 유도체 또는 7-아미노세팔로스포란산을 일반식(Ⅲ)의 1-카르복시메틸-4-피리도티온 유도체와 반응시켜 하기 일반식의 화합물을 수득하고, 임의로 탈아실화시킨다.
Figure kpo00012
식중, R² 및 R⁴ 는 각각 수소원자 또는 카르복실-보호기이고, R5는 수소원자 또는 아실기이며, Xθ는 음이온이다.
탈아실화 반응은 당업계에 공지되어 있다. 상기 일반식 화합물에서 R5가 예를 들어 페닐아세틸, 페녹시아세틸 또는 아미노아디필인 경우, 탈아실화는 일본국 특허 공보 제20319/1974에 기술된 방법에 따라 수행한다. 예를 들어, R5기는,-80~50℃,바람직하게는 -65~0℃의 온도에서 0.5~2시간동안, 산 흡수제 예를 들어 피리딘,트리에틸아민, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨의 존재하에, 벤젠, 툴루엔, 에틸아세테이트, 염화메틸렌 또는 염화에틸렌 등의 용매 또는 이들 용매의 혼합물 중에서, 상기 화합물을 오염화인 또는 옥시염화인과 반응시키고, 이어서 메탄올, 에탄올 또는 프로판올 등의 저급 알코올로 처리한 다음, 가수분해하여 제거할 수 있다.
페닐아세틸, 페녹시아세틸 또는 아미노아디필기는, 본 발명자들의 일본국 특허원 제291431/1986호에 기술된 방법에 따라서 pH 7~8, 바람직하게는 7.5~7.8에서 물 또는 물과 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올 또는 테트라히드로푸란등의 유기 용매와 의 혼합물 중에서 페니실린 G아실라제 또는 고정된 페니실린 G아실라제와 반응시켜 제거할 수 있다. 이러한 반응은 일정한 pH 수준에서 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 또는 피리딘과 같은 염기를 가하여 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명 화합물의 다양한 미생물에 대한 시험관내 항균활성은 하기의 아가 배지 희석법에 의해 측정했다. 뮐러힌톤(Muerller Hinton)육즙 중에서 밤새 배양한 각 시험 미생물 한 백금륜(Platinum loopfull)을 뮐러 힌톤 아가에 접종한다(접종 크기:108CFU/ml). 다양한 농도의 다양한 항생제를 함유하는 배양배지를 제조한다. 37℃에서 16시간 배양한 후, 최소 억제 농도(MIC:㎛/ml)을 측정한다. 비교용 화합물로서, 세포탁심, 세프타지딤 및 일본 특허 공개 공보 제215690/1985호의 실시예 2에 기술된 화합물 예를 들어 소듐 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트아미도]-3-(1-카르복실레이트메틸피리디니오-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이드를 사용한다(이하 본 발명에서는 이를 "비교예 A"라 한다).
결과는 하기 표에 나타낸다.
[표]
Figure kpo00013
[표]
Figure kpo00014
* β-락타마제-제조균주
[표] (계속)
Figure kpo00015
* β-락타마제-제조균주
따라서, 본 발명의 화합물, 특히 실시에 5와 6의 화합물은, 감수성 및 내성그람-양성균 및 그람-음성균 특히 글루코오스 비-발효 그람-음성 간상균, 예를들어 녹농균, 슈도모나스 세파시아 및 아시네토박터 칼고아세티쿠스 등에 대하여 탁월한 항균활성과 광범위한 항균 스펙트럼을 갖는다.
즉, 일반식( I )의 화합물, 이의 무독성 염 및 이의 생체 가수분해성 무독성 에스테르는 항생제로서 유용하다.
본 발명의 화합물은 고체 또는 액체 부형제의 담체와 혼합할 수 있으며, 비경구 투여, 경구투여 또는 외부투여에 적합한 약학제형의 형태로 사용할 수 있다. 약학제형으로는, 주사용액, 시럼 및 유제와 같은 액체제형, 정제, 캅셀제 및 과립제와 같은 고체제형, 및 연고 및 좌제와 같은 외부투여용 제형을 들 수 있다. 또한, 이들 제형은 보조제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 흡수촉진제 또는 계면 활성제 등의 통상 사용되는 첨가제를 함유할 수 있다. 이러한 첨가제로는, 주사용 증류수, 링게르 용액, 글루코오스, 슈크로오스 시럽, 젤라틴, 식용유, 코코닛 오일, 에틸렌글리콜, 슈크로오스, 옥수수전분, 스테아린산 마그네슘 및 탈크를 들 수 있다.
본 발명의 화합물은, 녹농균, 슈도모나스 세파이시아 및 아시네토박터 칼코아 세티쿠스 등의 글루코오스비-발효 그람-음성 간상균을 포함하는 그람-음성균에 의해 발병된 인간 감염증의 치료를 위한 항생제로서 사용할 수 있다. 용량은 환자의 연령, 성별 및 상태에 따라 변화할 수 있으며, 통상은 일일 용량으로 1~100㎎의 범위 내이다. 5~30 mg/kg의 매일 용량을 2~4회로 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
이하에서, 본 발명은 실시예를 참고로 더욱 상세히 설명될 것이다. 그러나, 본 발명을 이들 실시예로 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
7-[2-(2-아미노졸-4-일)-2-(1-카르복실-1-비닐옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-카르복시메틸피리디니오-4-일)티오메틸-4-카르복실레이트(신-이성질체)의 제조.
(A) 2-(1-t-부톡시카르보닐-1-비닐옥시이미노)-2-2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트산(신-이성질체) 5.06g(9.76mmol)과 벤즈히드릴-7-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 4.05g(9.76mmol)을 염화메틸렌 100ml에 용해시키고, 여기에 빙냉하에 N,N-디메탈아닐린 5.56ml(43.9mmol)을 적가한다. 이어서 포스포러스옥시클로라이드 1.07ml(11.5mmol)을 상기 용액에 적가한다. 1시간동안 실온에서 생성 혼합물을 교반한 후, 0.5N염산과 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척하고, 무수황산나트륨 상에서 건조시킨다. 감압하에 용매를 증류제거하고, 잔사에 에테르를 가하여, 벤즈히드릴 3-클로로메틸-7-[2-(1-t-부톡시카르보닐-1-비닐옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노타아졸-4-일)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트(신-이성질체)8.7g(수율 : 96.7%)을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 700, 1150, 1720, 2960, 3400.
NMR(DMSO-d6)δ: 1.48(9H, s), 3.47 ＆ 3.75(2H, ABq,J=Hz), 4.45(2H,
br s), 5.19(1H,d,J), 5.27(1H,d,J=4.5Hz), 5.35(1H,br s), 5.77(1H,dd,J=4.5 ＆ 7.5Hz), 6.92(1H,s), 6.95(1H,s), 7.30(25m,m), 8.86(1H,br s), 9,79(1H,d,J=7.
5Hz)
(B) 상기 반응 (A)에서 얻은 화합물 4g(4.34mmol)을 아세톤80ml에 용해시키고, 여기에 요오드화나트륨 3.25g(21.7mmol)을 빙냉하에 가한다. 생성 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 감압하에 용매를 증류제거하고, 잔사에 에틸테이트 80ml를 가한다. 생성용액을 물, 10% 나트륨 티오술페이트 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 차례대로 세척하고, 무수황산나트륨상에서 건조시킨다. 감압하에 용매를 증류제거하고, 잔사에 에테르를 가하여 벤즈히드릴 3-요오도메틸-7[2-(1-t-부톡시카르보닐-1-비닐옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트(신-이성질체)3.98g(수율 :90.5%)을 수득하며, 이생성물을 정제하지 않고 그대로 다음 반응에 사용한다.
(C) 상기 반응 (B)에서 얻은 화합물 608mg(0.6mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 5ml에 용해시키고, 1-벤즈히드릴옥시카르보닐메틸-4-피리도티온 194mg(0.6
mmol)을 가한다. 생성 반응 용액을 실온에서 1시간동안 교반하고, 에틸아세테이트 50ml를 가한다. 생성용액을 0.1N 염산20ml, 포화 탄산수소나트륨 수용액 20ml 및 포화 염화나트륨 수용액 20ml로 차례로 세척하고, 무수황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증류제거하고, 잔사에 에틸에테르를 가하여 벤즈히드릴 7-[2-(1-t-부톡시카르보닐-1-비닐옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1-벤즈히드릴옥시카르보닐메틸피리디니오-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 요오디드(신-이성질체) 610mg를 수득하며, 이생성물을 정제하지 않고 다음 반응에 그대로 사용한다.
(D) 상기 반응(C)에서 얻은 화합물 610mg를 염화메틸렌 7ml와 아니솔에 1.4ml 용해시키고, 0℃로 냉각시킨다. 사전에 0℃로 냉각시킨, 트리플루오로아세트산 14ml와 염화메틸렌 7ml로 이루어진 수용액을 한번에 가하고 ,1시간동안 같은 온도에서 교반한다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔사에 에틸에테르를 가하여 350mg의 조질 생성물을 얻는다. 이 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피(LC Sorb RP-18, Kemco Co. 제품 : 20% 메탄올 수용액으로 용출)로 정제하여 전술된 화합물 75mg (수율 : 20.1% )을 얻는다.
MP : 155℃(분해)
IR(KBr)cm-1: 1370, 1630, 1770, 3470
NMR(D2O) δ : 3.35 ＆ 3.35(2H,ABq,J=17Hz), 4.10 ＆ 4.41(2H,ABq,J=
14Hz), 4.99(2H,s), 5.20(1H,br s), 5.28(1H,br s), 5.30(1H,d,J=4Hz), 5.79(1H,
d,J=4Hz), 7.11(1H,s), 7.75(2H,d,J=7Hz)m. 8.29(2H,d,J=7Hz)
[실시예 2]
모노소듐 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-벤질옥시이미노아세트아미도]-3-(1-카르복실레이트메틸피리디니오-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(신-이성질체)의 제조
(A) 벤즈히드릴 3-요오도메틸-7-[2-벤질옥시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트(신-이성질체)171mg(0.17mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 1ml를 용해시키고, 1-벤즈히드릴옥시카르보닐메틸-4-피리도티온 58mg(0.179mmol)을 상기 용액에 가한다. 생성혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시킨다. 생성반응용액에 에틸아세테이트 10ml를 가하고, 생선혼합물 0.1N 염산과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한다. 유기층을 무수황산나트륨 상에서 건조시킨후, 용매를 감압하에 증류제거한다. 에틸에테르를 잔사에 가하여 7-[2-벤질옥시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1-벤즈히드릴옥시카르보닐메틸피리디니오-4-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트요오디드(신-이성질체) 200mg를 얻는다. 이 화합물은 정제하지 않고 그대로 다음 반응에 사용한다.
(B) 상기 반응(A)에서 얻은 화합물 200mg을 염화메틸렌 4ml와 아니솔 0.8ml 에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨다. 사전에 0℃로 냉각시킨, 트리틀루오로아세트산 8ml와 염화메틸렌 4ml로 이루어진 용액을 한번에 가하고, 생성 혼합물을 동일 온도에서 1시간동안 교반한다. 감압하에 용매를 증류제거하고, 잔사에 에테르를 가하여 조질 생성물 120mg를 얻는다. 이 조질 생성물을 소량의 물에 현탁시키고, 탄산수소나트륨으로 pH7.1로 조절한 다음, 역상 컬럼 크로마토그래피(LC Sorb RP-18. Kemco Co. 제품 ; 5% 메탄올 수용액으로 용출)로 정제하여 전술된 화합물 26.2mg(수율 :23.3%)을 얻는다.
Mr : 170℃(분해)
IR(KBr)cm-1: 1380, 1630. 1760, 3400
NMR(D2O)δ: 3.18 ＆ 3.56(2H,ABq,J=18Hz), 4.20(2H,br s), 4.90(1H,s)
, 5.08(1H,d,J=4.5Hz), 5.20(1H,s), 5.69(1H,d,J=4.5Hz), 6.88(1H,s), 7.35(5H,
s), 7.70(2H,d,J=7Hz), 8.26(2H,d,J=7Hz)
[실시예 3]
디소듐 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카르복시레이트벤질옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-카르복실레이트메틸피리디니오-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(신-이성질체)의 참조.
(A) 2-(α-벤즈히드릴옥시카르보닐벤질옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트산 730mg(1mmol)(신-이성질체)을 염화메틸렌 10ml에 용해시키고, 벤즈히드릴 7-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 415mg를 가하고, 0℃로 냉각시킨다. 이어서, N,N-디메틸아닐린 0.57ml(4.5mmol)을 가하고, 여기에 포스포러스 옥시클로라이드 0.11ml(1.2mmol)를 적가한다. 생성 혼합물을 1시간동안 교반시키고 1N 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척한다. 유기층을 무수황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 용매를 증류제거시킨다. 잔사에 에틸에테르를 가하여, 3-클로로메틸-7-[2-(α-벤즈히드릴옥시카르보닐벤질옥시이미노) -2 -(2-트리틸아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트(신-이성질체) 1.12g를 수득하며, 이 생성물은 정제하지 않고 그대로 다음 반응에 사용한다.
(B)상기 반응 (A)에서 얻은 화합물 152mg(0.135mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 1ml에 용해시키고, 여기에 1-벤즈히드릴옥시가르보닐메틸-4-피리도티온 48mg(0.148mmol)을 가한다. 생성 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 에틸아세테이트 10ml를 가하고, 0.1N 염산과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한다. 추출물을 무수황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 용매를 증류제거 한다. 이어서 잔사에 에틸에테르를 가하여 7-[2-(α-벤즈히드릴옥시카르보닐벤질옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-벤즈히드릴옥시카르보닐메틸피리디니오-4-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트클로라이드(신-이성질체) 165mg을 수득하며, 이 생성물을 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
(C)상기 반응 (B)에서 얻은 화합물 165mg을 염화메틸렌 4ml와 아니솔 0.8ml에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨다. 사전에 0℃로 냉각된 트리플루오로아세트산 8ml와 염화메틸렌 4ml로 이루어진 용액을 상기 생성용액에 한번에 가하고, 동일 온도에서 1시간동안 교반한다. 감압하에 용매를 증류제거하고, 잔사에 에틸에테르를 가하여 조질 생성물 75mg를 얻는다. 이 조질 생성물을 물 1ml 에 현탁시키고, 탄산수소나트륨으로 pH7.1로 조절하고, 역상 컬럼크로마토그래피(LC Sorb RP-18, Kemco Co. 제품 ; 5% 메탄올수용액으로 용출)로 정제하여, 전술된 화합물 44mg(수율 :45.6% )을 얻는다.
Mr : 140℃(분해)
IR(KBr)cm-1: 1380, 1630, 1760, 3400
NMR(D2O) δ: 3.12 ＆ 3.50(1H,ABq,J=18Hz), 3.16 ＆ 3.54(1H,ABq,J=1
8Hz), 4.20(2H,br s), 4.96(2H,br s) 5.06(1H,d,J=4.5Hz), 5.52(1H,s), 5.61(0.5
H,d,J=4.5Hz), 5.65(0.5H,d,J=4.45Hz), 6.90(0.5H,s), 6.92(0.5H,s), 7.30-7.50(5H,s ), 7.75(2H,d,J=7Hz), 8.15(1H,d,J=7Hz), 8.23(1H,d,J=7Hz)
[실시예 4]
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(3,4-디히드록시벤질옥시이미노) 아세트아미도]-3-(1-카르복시메틸피리디니오-4-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(신-이성질체)의 제조.
(A) 2-[3,4-디(2-메톡시에톡시메톡시) 벤질옥시이미노]-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일) 아세트산(신-이성질체) 1.0g(1.4mmol)과 벤즈히드릴 7-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 0.56g(1.4mmol)을 0℃에서 N,N-디메틸아닐린 0.77ml(6.3mmol)에 용해시키고, 여기에 포스포러스옥시클로라이드 0.12ml(1.7mmol)을 적가한다. 생선 혼합물을 30분 동안 교반하고, 생성반응용액을 1N염산, 10% 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척한다. 수층을 에틸아세테이트로 더 추출하고 유기층을 상기 용액에 합친다. 무수황산나트륨 상에서 건조시킨다음, 감압하에 용매를 증류제거하여 벤즈히드릴 3-클로로메틸-7-[2-[3,4-메톡시에톡시메톡시)벤질옥시이미노]-2-(-2-트리틸아미노티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트(신-이성질체)를 수득하며, 이 생성물은 정제하지 않고 다음 반응에 그대로 사용한다.
(B) 상기 반응(A)에서 얻은 화합물 225mg(0.2mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 1.8ml에 용해시키고, 여기에 1-벤즈히드릴옥시카르보닐메틸-4-피리도티온 74m
g(0.23mmol)을 가한다. 생성 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반한다. 에틸아세테이트 10ml를 상기 반응용액에 가하고, 0.1N염산과 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수황산나트륨 상에서 건조시킨다. 감압하에 용매를 증류제거하고, 잔사에 에테르를 가하여 벤즈히드릴 3-(1-벤즈히드릴 옥시카르보닐메틸피리디니오-4-일) 티오메틸 7-[2-[3,4-디(2-메톡시에톡시메톡시)벤질옥시이미노]-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미노도]-3-세펨-4-카르복실레이트 클로라이드(신-이성질체) 230ml를 수득하며, 이 생성물은 정제하지 않고 그대로 다음 반응에 사용한다.
(C) 상기 반응 (B)에서 얻어진 화합물 230mg를 염화메틸렌 5ml와 아니솔 1ml에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨다. 사전에 0℃로 냉각된 트리플루오로 아세트산는 10ml와 염화메틸렌 5ml로 이루어진 용액을 상기 용액에 한번에 가하고, 생성 혼합물을 동일 온도에서 1시간동안 교반한다. 감압하에 용매를 증류제거하고, 잔사에 에틸에테르를 가하여 조질 생성물 120mg을 수득한다. 이 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피(LC Sorb, RP-18, Kemoco Co. 제품 ; 30% 메탄올 수용액으로 용출)로 정제하여 전술한 화합물48mg(수율 :35.7%)을 얻는다.
Mr :155도(분해)
IR(KBr)cm-1: 1380, 1640, 1765, 3450
NMR(D2O) δ: 3.50(2H,br s), 3.92(2H,s), 3.95(1H,d,J=5Hz), 4.45(2H,
br s), 4.80(2H,br s),5.56(1H,d,J=5Hz), 6.60-6.80(4H,m), 8.05(2H,d,J=5Hz), 8.40(2H,d,J=5Hz)
[실시예 5]
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카르복시-3,4-디히드록시벤질옥시이미노)아세트아미도]3-(1-카르복시메틸피리디니오-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(신-이성질체)의 제조.
(A) 2-(α-벤즈히드릴옥시카르보닐-3,4-디(2-메톡시에톡시메톡시)벤질옥시이미노]-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)아세트산(신-이성질체) 4.48g(5.19mmol)과 벤즈히드릴 7-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 2.34g(5.64mmol)을 염화메틸렌 960ml에 용해시키고, N,N-디메틸아닐린 3.2ml(25.4mmol)와 포스보러스 옥시클로라이드 0.63ml(6.77mmol)를 0℃에서 적가한다. 생성 혼합물을 1시간동안 교반한다.생성반응용액을 1N염산에 붓고, 1N 염화메틸렌수용액으로 추출한다. 유기상을 1N 수산화나트륨 수용액과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한다. 추출물을 무수황산나트륨 상에서 건조하고, 감압하에 용매를 증류건조하여, 조질의 벤즈히드릴 7-2-[α-벤즈히드릴옥시카르보닐-3,4-디(2-메톡시에톡시메톡시)벤질옥시이미노]-2-(트리틸아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(신-이성질체)를 수득하며, 이 생성물은 정제하지 않고 그대로 다음 반응에 사용한다.
NMR(DMSO-d6) δ: 3.20(3H,s), 3.21(3H,s), 3.40(6H,m), 3.68(4H,m), 4.42(2H,m), 5.15(2H,m), 5.25(2H,m), 5.66(1H,br s), 6.74(1H,s), 6.82(1H,s), 6.95(1H,s), 7.00∼7.80(38H,m)
(B) 상기 반응 (A)에서 얻은 잔사를 아세톤 140ml에 용해시키고, 여기에 요오드화나트륨 1.68g(11.2mmol)을 가하고, 실온에서 30분 동안 교반한다. 생성반응용액을 10% 소듐 티오술페이트 수용액에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 추출물을 무수황산나트륨 상에서 건조시킨다. 감압하에 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 디이소프로필에테르로 세척하여 조질의 벤즈히드릴 7-2-[α-벤즈히드릴옥시카르비보닐-3,4-디(2-메톡시에톡시메톡시) 벤질옥시이미노]-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-요오도메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(신-이성질체) 7.04g(공정 A로부터의 수율 : 100%)를 수득한다.
NMR(DMSO-d6) δ: 3.20(3H,s), 3.21(3H,s), 3.42(6H,m), 3.70(4H,m), 4.40(2H,m), 5.18(3H,m), 5.26(2H,m), 5.70(1H,br s), 5.72(1H,m), 6.78(1H,s), 6.82(1H,br s), 6.94(1H,br s), 7.00-7.80(38H,m), 8.85(1H,br s), 9.62(1H,m)
(C) 상기 반응 (B)에서 얻어진 화합물 138m(0.097mmol)과 1-벤즈히드릴옥시카르보닐메틸-4-피리도티온 31.3mg(0.97mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 1.4ml에 용해시키고, 생성 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 에틸아세테이트 10ml를 상기 용액에 가하고, 0.1N 염산 7ml와 포화 염화나트륨 수용액 7ml로 세척한다. 추출물을 무수황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 용매를 증류제거하여 7-2-(α-벤즈히드릴옥시카르보닐-3,4-디(2-메톡시에톡시메톡시)벤질옥시이미노]-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-벤즈히드릴옥시카르보닐메틸피리디니오-4-일)티오메틸-3-세펨 카르복실레이트 요오디드(신-이성질체) 160mg 수득하며, 이 생성물은 정제하지 않고 그대로 다음 반응에 사용한다.
(D) 상기 반응 (C)에서 얻어진 화합물 160mg를 염화메틸렌 4ml에 용해시키고, 아니솔 0.8ml를 가하고, 0℃로 냉각시킨다. 사전에 0℃로 냉각된 염화메틸렌 4ml와 트리플루오로아세트산 8ml로 이루어진 용액을 상기 용액에 한번에 가하고, 동일 온도에서 1시간동안 교반한다.
감압하에 용매를 증류제거하고, 잔사에 에틸에테르를 가하여 조질 생성물 100
mg를 얻는다. 이 조질 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피(LC sorb, RP-18, Kemco Oo. 제품 : 30%메탄올 수용액으로 용출)로 정제하여 전술된 화합물 30mg(수율 : 44%)을 얻는다.
Mr : 165℃(분해)
IR(KBr)cm-1: 1380, 1630, 1770
NMR(DMSO-d6) δ: 3.50(2H,br s), 4.40(2H,br s), 5.05(2H,s), 5.30.(1
H,d,J=4.5Hz), 5.65(1H,dd,J=4.5 ＆ 8Hz), 6.70(1H,s), 6.85(1H,s), 7.10-7.50(5H,m), 8.00(2H,d,J=7Hz), 8.55(2H,d,J=8Hz), 9.50(1H,d,J=8Hz)
[실시예 6]
디소듐 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카르복실레이트-3,4-디아세톡시벤질옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-카르복실레이트메틸피리디니오-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(신-이성질체)의 제조.
디소듐 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카르복실레이트-3,4-디히드록시벤질옥시아미노)아세트아미도]-3-(1-카르복실레이트메틸피리디니오-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(신-이성질체)69mg(0.093mmol)을 트리플루오로아세트산 2ml에 용해시키고, 여기에 무수아세트산 0.5ml를 0℃에서 적가한다. 생성 혼합물을 HPLC로 검출했을 때 출발물질이 완전히 없어질때까지 교반하고, 용매를 가압하에 증류제거한다. 잔사에 디이소프로필에테르를 가하고, 침전을 여과수집한다. 포화 탄사수소나트륨 수용액으로 침전의 pH를 6.5로 조절하고 역상 컬럼 크로마토그래피(LC Sorb, RP-18, Kemco Co. 제품 : 0.5-5%메탄올 용액으로 용출)로 정제하여 전술된 화합물 15mg(수율 : 19.5%)을 얻는다.
Mr : 160℃(분해)
IR(KBr)cm-1: 1380, 1630, 1760, 3400
NMR(D2O) δ: 2.00(6H,s), 3.50(2H,ABq), 4.50(2H,br s), 5.05(1H,s), 5.10(2H,s), 5.50(1H,d,J=4Hz), 5.76(1H,d,J=4Hz), 7.00-7.05(4H,m), 7.90(2
H,d,J=5Hz), 8.50(2H,d,J=5Hz )
[실시예 7]
소듐 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-페녹시이미노아세트아미도]-3-(1-카르복실레이트메틸피리디니오-4-일)티오메틸-3-세팸-4-카르복실레이트(신-이성질체)의 제조.
실시예 3 (B) 및 (C)에서와 같은 방법에 의해, 벤즈히드릴 3-클롤메틸-7-[2-페녹시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트(신-이성질체) 252mg(3mmol)와 1-벤즈히드릴옥시카르보닐메틸-4-피리도티온 97mg(3mmol)로 부터 상기 명시된 화합물 77.7mg(수율 : 40.7% )을 제조한다.
Mr : 165℃(분해)
IR(KBr)cm-1: 1380, 1520, 1640, 1765, 3430
NMR(D2O/DMSO-d6) δ: 3.55(2H,ABq), 4.50(2H,br s), 4.90(2H,s), 5.1
3(1H,d,J=4.5Hz), 5.75(1H,d,J=4.5Hz), 7.06(1H,s) 7.30(5H,m), 7.86(2H,d,J=
6Hz), 8.33(2H,d,J=6Hz).
[참고예]
2-[7,4-(2-메톡시에톡시메톡시)-벤질옥시이미노]-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-아세트산 및 그의 소듐염(신-이성질채)의 제조.
(A) 3,4-디히드록시벤즈알데히드 6.9g(50mmol)을 염화메틸랜 140ml에 용해시키고, 여기에 디이소프로필에틸아민 26.1ml(150mmol)를 가한다. 여기에 염화 2-메톡시에톡시메틸 17ml(150mmol)을 0℃에서 적가하고, 혼합물을 0℃도에서 1시간동안 교반한다. 상기 반응용액을 물 50ml, 0.5N 수산화 나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액 50ml로 차례로 세척한 다음, 유기상을 무수황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류제거하여 3,4-디(2-메톡시에톡시메톡시) 벤즈알데히드 15.7g(수율 :100%)을 얻는다.
NMR(CDCl3) δ: 3.40(6H,s) 3.60(4H,m), 3.89(4H,m), 5,39(2H,s), 5.42(2H,s), 7.30(1H,d,J=7Hz), 7.55(1H,dd,J=1 ＆ 7Hz), 7.70(1H,d,J=1Hz), 9.86(1H,s)
(B) 상기 반응 (A)에서 수득된 화합물 15.7g(50mmol)을 메탄올 300ml에 용해시키고 냉각하에 수소화붕소나트륨을 수회에 걸쳐 가하여 총량이 1.89g(50mmol)이 되도록 하고, 30분간 교반한다. 아세트산 2.86ml를 반응용액에 가하고 10분 동안 교반시킨후, 용매는 감압하에 증발 제거한다. 잔사를 에틸아세테이트 300ml에 용해시키고 , 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증류제거하여 3,4-디(2-메톡시에톡시메톡시) 벤질알코올 15.0g(수율 : 98.4%)을 얻는다.
NMR(CDCl3) δ: 3.35(H6,s), 3.50(1H,s), 3.55(4H,m), 3.85(4H,m), 4.55
(2H,s), 5.26(4H,s), 6.90(1H,dd,J=1 ＆ 7Hz), 7.13(1H,d,J=7Hz), 7.60(1H,d,J=
1Hz)
(C) 염화메틸렌 230ml를, 상기 반응 (B)에서 수득된 화합물 12.9g(40.8mmol) 및 피리딘 16.1g(203.7mmol)에 가하고, 여기에 염화티오닐 5.8ml(81.6mmol)을 함유하는 염화메틸렌 용액 80ml를 빙냉하에 적가하고, 2시간동안 교반한다. 상기 반응용액을 물, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화염화나트륨 수용액으로 차례로 세척하고, 무수황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발제거하고 실라카겔 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산=1:1)하여, 염화 3,4-디(2-메톡시에톡시메톡시)벤질 11.5g(수율 :84.3%)을 얻는다.
NMR(DMSO-d6) δ: 3.30(6H,s), 3.50(4H,m), 3.80(4H,m), 4.73(2H,s), 5.30(4H,s), 7.10∼7.20(3H,m)
(D) 에틸 2-히드록시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일) 아세테이트(신-이성질체) 52g(1.11mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 520ml에 용해시키고, 여기에 0℃에거 50%유상 수소화 나트륨 5.4g(0.11mmol)을 가한다. 생성 혼합물을 15분간 교반시키고 요오드화 나트륨 18.8g(0.12mmol)를 가한다. 이어서, 여기에 3,4-디(2-메톡시에톡시메톡시) 벤질클로라이드 42g(0.12mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 300ml를 함유하는 용액을 가하고, 생성 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반 하였다. 용매는 감압하 증류제거하고, 잔사를 에틸아세테이트에 용해시킨다. 생성용액을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척하고, 그 수층을 에틸아세테이트로 더 추출한다. 유기상을 여기에 합하고, 무수황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매는 감압하에 중류제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 노르말헥산=3 : 1)로 정제하여 2-[3,4-디(2-메톡시에톡시메톡시) 벤질옥시이미노]-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일) 아세테이트(4-이성질체)의 유상 생성물 58g(수율 : 69% )을 얻는다.
IR(KBr)cm-1: 1515, 1740, 2930
NMR(DMSO-d6) δ: 1.10(3H,t,J=7Hz), 3.22(6H,s), 3.46(4H,m), 3.72(
4H,m), 4.00(2H,q,J=7Hz), 5.00(2H,br s), 5.21(4H,br s), 6.90(1H,s), 7.00-7.50(18H,m), 8.75(1H,br s)
(E) 상기 반응 (D)에 수록된 화합물 36.0g(47.3mmol)을 에탄올 720ml에 현탁시키고, 여기에 2N 수산화나트륨 28.4ml(56.8mmol)를 가하고, 1시간동안 환류하에 교반하면서 가열한다. 반응용액을 냉각시키고, 용매를 감압하에 증류제거한다. 침전을 n-헥산으로 세척하고 건조시켜 전술된 화합물의 조질 소듐염 29.6g(수율 : 85%)을 얻는다.
IR(KBr)cm-1: 1410, 1540, 1610, 3420
NMR(DMSO-d6) δ: 3.22(3H,s), 3.24(3H,s), 3.45(4H,m), 3.74(4H,m), 4.90(2H,br s), 5.20(4H,br s), 6.56(1H,s), 6.90∼7.60(18H,m), 8.62(1H,br s)
상기 모액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10%메탄올/염화메틸렌)하여 전술된 화합물의 유리산 5.3g(수율 : 15.6%)을 얻는다.
[참고예 2]
2-(α-벤즈히드릴옥시카르보닐-3,4-디-(2-메톡시에톡시메톡시)벤질옥시이미노]-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일) 아세트산(신-이성질체)의 제조.
(A) 수산화 나트륨 48g(1.2mmol)을 함유하는 수용액 500ml를, 빙냉하 질소 대기하에 카테콜 88g(0.8mmol) 및 40%글리옥실산 수용액 109.5g(약 0.5mmol)으로 이루어진 현탁액에 적가하고, 5시간동안 40℃로 가열한다. 반응용액을 빙냉하에 6N 염산으로 pH2.0으로 조절하고, 미반응 카테콜을 에틸아세테이트로 추출한다. 수층은 감압하에 증발건조시킨다.잔사를 N,N-디메틸포름아미드 700ml에 용해시키고, 여기에 탄산칼륨 276g(2mol), 요오드화 칼륨 10g(60mmol) 및 벤질클로라이드 230ml
(2mol)을 가한다. 생성 혼합물을 실온에서 15시간동안 교반하고, 40℃에서 8시간동안 더 교반한다. 생성반응용액을 빙수 1.5ℓ에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한 다음, 물 및 포화염화나트륨 수용액으로 세척한다. 추출물을 무수황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여, 조질의 벤질 3,4-디벤질옥시만델레이트를 얻는다.
메탄올 1ℓ와, 수산화나트륨 60g을 함유하는 수용액 200ml를 잔사에 가하고, 실온에서 5시간동안 교반한다. 그 반응용액을 감압하에 농축시키고, 빙수 1ℓ를 잔사에 가한다. 생성용액을 농염산으로 pH2.0으로 조절하고, 에틸아세티이트로 추출한다. 추출물을 무수황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 침전된 결정을 이소프로필에테르로 세척하여 3,3-디벤질옥시만델산 83g(수율 : 45.5%)을 얻는다.
IR(KBr)cm-1: 735, 1030, 1095, 1140, 1235, 1270, 1425, 1520, 1705, 3500
NMR(DMSO-d6) δ: 4.95(1H,s), 5.10(4H,s), 6.99(2H,s), 7.17(1H,s), 7.40(10H,br s)
(B) 상기 반응 (A)에서 수득된 화합물 2g(5.49mmol)실온에서 테트라히드로푸란 20ml에 용해시키고, 여기에 10%팔라듐 탄소촉매 0.5g을 가하고, 1.5시간동안 촉매적 수소화시킨다. 촉매는 여과제거하고, 여액에 디페닐디아조메탄 1.20g(6.1mmo
l)을 가하고, 생성혼합물을 실온에서 12시간동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 중류제거하고 잔사를 에틸아세테이트에 용해시킨 다음, 5%탄산수소나트륨 수용액으로 세척한다. 유기층을 무수황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증류하여 조질의 벤즈히드릴 3,4-디히드록시만델레이트 1.38g(수율 : 76%)을 얻으며, 이 물질은 정제하지 않고 다음 반응에서 사용한다.
NMR(DMSO-d6) δ: 5.09(1H,d,J=4Hz), 5.86(1H,d,J=4Hz), 6.60-6.90(3H,m), 6.76(1H,s), 7.00∼7.60(10H,m)
(C) 상기 반응 (B)에서 수득된 화합물 6.9g(약 19.7mmol)염화메틸렌 140ml에 용해시키고, 여기에 디이소프로필에틸아민 13.8ml(79mmol)을 가하고, 0℃로 냉각한다. 여기에 2-메톡시에톡시메틸클로라이드 8.9ml(79mmol)을 적가하고, 생성 혼합물을 1시간동안 교반한다. 상기 반응용액을 1N 염산, 1N 수산화나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척하고, 무수화산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Wakogel C-300)시킨다. 목적 화합을 함유하는 분획(에틸아세테이트 : 헥산=1:1)을 농축시켜, 벤즈히드릴 3,4-디(2-메톡시에톡시메톡시)만델레이트 6.0g(수율 : 58%)을 얻는다.
NMR(DMSO-d6) δ: 3.22(6H,s), 3.45(4H,m), 3.75(4H,s), 5.18(2H,s), 5.22(2h,s),5.25(1H,d,J=5Hz), 6.22(1H,d,J=5Hz), 6.78(1H,s), 6.90∼7.60(13H,m)
(D) 상기 반응 (C)에서 수득된 화합물 5.0g(9.5mmol)을 염화메틸렌 100ml에 용해시키고, 여기에 파리딘 4.35ml(55.0mmol)을 가한다. 이어서, 염화티오닐 1.2ml(1.65mmol) 및 염화메틸렌 12ml를 함유하는 용액을 0℃에서 적가하고, 생성 혼합물 30분 동안 교반한다. 상기 반응용액을 10% 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 염화메틸렌으로 추출한다. 유기층을 무수황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 중류제거한다. 상기와 같이 수득된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Wakogel C-300) 시키고, 목적 화합물을 함유하는 분획(에틸아세테이트 : 헥산=1: )을 농축하여 벤즈히드릴 α-클로로-[3,4-디(2-메톡시에톡시메톡시)페닐]아세테이트 3.35g(수율 : 6.5%)을 수득하고, 이 물질은 즉시 다음 반응에 사용한다.
(E)상기 반응 (D)에서 수득된 화합물 9.0g(16.5mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 90ml에 용해시킨다. N-히드록시프탈이미드 3.1g(19mmol), 트리에틸아민 2.68ml(19mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 31ml로 이루어진 용액을 0℃에서 적가하고, 실온에서 12시간 동안 교반한다. 이어서, 상기 반응용액을 10%탄산수소나드륨 수용액에 붓고, 에틸아세테이트로 3회 추출한 다음, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한다. 유기층을 무수황산나트륨 상에서 건조시킨후, 용매를 감압하에 증류제거한다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 목적 생성물을 함유하는 분획(에틸아세테이트 : 헥산=3:1)을 농축하여, N-[α-벤즈히드릴옥시카르보닐-3,4-디(2-메톡시에톡시메톡시) 벤질옥시] 프탈이미드 9.75g(수율 : 88%)을 얻는다.
NMR(DMSO-d6) δ: 3.20(6H,s), 3.38(4H,m), 3.70(4H,m), 5.15(2H,s), 5.20(2H,m), 5.95(1H,s), 6.83(1H,s), 7.00∼7.50(13H,m), 7.78(4H,s)
(F) 상기 반응 (E)에서 수득된 화합물 9.75g(14.5mmol)을 염화메틸렌 100ml에 용해 시키고, 80%히드라진 히드레이트 3.12ml(49mmol)을 함유하는 메탄올 용액 45ml를 0℃에서 적가한다. 상기 반응용액을 15분간 교반시킨후, 침전을 여과제거한다. 여액을 무수황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 중류제거한다. 이와 같이 수득된 전사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (Wakogel C-300)시킨다. 목적 생성물을 함유하는 분획(에틸아세테이트 : 헥산=1:3)을 농축하여 0-[α-벤즈히드릴옥시가르보닐-3,4-디(2-메톡시에톡시메톡시)벤질]히드록실아민 5.1g(수율 : 65%)을 얻는다.
NMR(DMSO-d6) δ: 3.30(6H,s), 3.48(4H,m), 3,72(4H,m), 5.14(3H,s), 5.22(2H,s), 6.38(2H,br s), 6.80(1H,s), 7.00∼7.50(13H,m)
(G) 상기 반응 (F)에서 수득된 화합물 5.1g(9.4mmol)을 메탄올 50ml에 용해시키고, 여기에 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일) 글리옥실산 3.5g(8.5mmol) 및 메탄올 41ml로 이루어진 현탁액을 가한다. 15분간 교반한 후, 생성된 백색 침전을 여과제거하고, 메탄올로 세척한 다음, 건조시킨다. 전술된 화합물 4.87g(수율 : 55%)을 수득한다.
NMR(DMSO-d6) δ: 3.20(6H,s), 3.41(4H,m), 3.72(4H,m), 5.15(2H,br s), 5.26(2H,br s), 5.77(1H,s), 6.90∼7.20(28H,m), 8.80(1H,br s)
[참고예 3]
2-(1-t-부톡시카르보닐-1-비닐옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일) 아세트산(신-이성질체)의 제조.
N-(1-t-부톡시카르보닐-1-비닐옥시) 프탈이미드 6.03g(20mmol)을 염화메틸렌 200ml와 메탄올 10ml와의 혼합용액에 용해시키고, 여기에 80% 히드라진 히드레이트 1.88ml와 메탄올 40ml로 이루어진 용액을 적가한다. 실온에서 1.5시간 교반한 후, 불용성 물질을 여과게저한다. 여액을 8%수성암모니아로 3회 세척한 다음, 포화염산나트륨 수요액으로 세척하고 무수황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발제거하고, 잔사를 메난올 120ml에 용해시킨다. 여기에 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)글리옥실산 7.46g(18mmol)을 가하고, 실온에서 3시간동안 교반한다. 침전된 결정을 여과분리하여 전술한 물질 7.08g(수율 : 70.9%)을 얻는다.
IR(KBr)cm-1: 700, 1100, 1630, 1725, 2970, 3400
NMR(DMSO-d6) δ: 1.45(9H,s), 5.20(1H,br s), 5.33(1H,br s), 7.05(1H
,s), 7.10∼7.40(15H,m), 8.82(1H,br s)
[참고예 4]
1-벤즈히드릴옥시카르보닐메틸-4-피리도티온의 제조.
(A) 4-히드록시피리딘 4g(42.06mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 80ml에 용해시키고, 여기에 탄산칼륨 8.7g(62.92mmol) 및 벤즈히드릴 α-클로로아세테이트 16. 45g(63mmol)을 가한다. 60℃에서 4시간 교반한 후, 에틸아세테이트 200ml를 상기 반응용액에 가하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 다음, 무수황산나트륨 하에서 건조시키고 활성탄으로 처리한다. 용매를 감압하에 중류제거하고, 결정잔사를 에테르로 세척하여 1-벤즈히드릴옥시카르보닐메틸-4-피리돈 9.8g(수율 : 73%)을 얻는다.
IR(KBr)cm-1: 700, 1200, 1575, 1650, 1750
NMR(CDCl3) δ: 4.70(2H,s), 6.90(1H,s), 6.01∼7.50(14H,m)
(B) 상기 반응 (A)에서 수득된 화합물 1.35g(4.23mmol)을 테트라히드로푸란 27ml 및 오황화인 940mg(4.23mmol)에 용해시킨다. 60℃에서 3시간 교반시킨후, 반응용액 중의 용매를 증류제거하고, 여기에 에틸아세이트 50ml을 가한다. 생성용액을 포화 탄사수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올=20:1)시켜, 전술된 화합물 730mg(수율 : 51.5%)을 얻는다.
IR(KBr)cm-1: 700, 1120, 1190, 1220, 1470, 1620, 1750
NMR(DMSO-d6) δ: 6.16(2H,s), 6.90(1H,s), 7.18(2H,d,J=6Hz), 7.38(1
0Hm s), 7.57(2H,d,J=6Hz)
본 발명의 화합물은 문헌에 공개되지 않은 신규 물질이다.이들 화합물은 감수성 및 내성 그람-양성균 및 그람 음성균, 특히 메티실린내성 황색포도상구균, 및 녹농균을 포함하는 글루코오스 비-발효그람-음성간상균에 대하여 강한 항균활성 및 광범위한 항균 스펙트럼을 가지며, 동시에 β-락타마제에 대해 탁월한 안정성을 갖기 때문에, 이들 화합물은 항생제로서 효과적이다.

Claims (8)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)을 갖는 화합물 또는 그의 염을 하기 일반식(Ⅲ)을 갖는 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅳ)을 갖는 화합물을 수득하고, 이어서 임의로 보호기를 제거함을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 생체가수분해성 에스테르 또는 용매 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00016
    [상기 식들 중, R은 치환될 수도 있는 비닐, 페닐 또는 아르알킬기이고, R1은 치환될 수도 있는 비닐, 페닐 또는 아르알킬기이며, R2는 수소원자 또는 카르복실- 보호기이고, R3는 수소원자 또는 아미노-보호기이며, R4는 수소원자 또는 카르복실-보호기이고, X는 이탈기(단, R1의 치환체는 임의로 보호되어 있다.)이며, 및 Xθ는 음이온이다.]
  2. 하기 일반식(Ⅴ)을 갖는 화합물 또는 그의 염을 하기 일반식(Ⅵ)갖는 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체와 반응시켜 하기 일반식(Ⅳ)을 갖는 화합물을 수득하고, 이어서 임의로 보호기를 제거함을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염,생체 가수분해성 에스테르 또는 용매화합물의 제조방법.
    Figure kpo00017
    Figure kpo00018
    [상기 식들 중 R은 치환될 수도 있는 비닐, 페닐 도는 아르알킬기이고, R1은 치환될 수도 있는 비닐, 페닐 또는 아르알킬기이며, R2및 R4는 각각수소원자 또는 카르복실-보호기이고, R3는 수소원자 또는 아미노-보호기(단, R1의 치환체는 임의로 보호되어 있다.)이며 및 Xθ는 음이온이다.]
  3. 제 1 항에 있어서, 일반식(Ⅰ)에서 R로 나타낼 비닐, 페닐 또는 아르알킬기가 탄소수 1~4의 알킬기, 히드록실기, 탄소수 1~4의 알콕시기, 아세톡시기, 카르복실기, 치환된 페닐기 및 할로겐 원자로 구성된 군으로부터 선택된 최소한 1개의 치환체로 치환된 일반식(Ⅰ)을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염,생체 가수분해성 에스테르 또는 용매 화합물의 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 일반식(Ⅰ) 내에서 R이 비닐, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-카르복시비닐, 2-카르복시비닐, 1-카르복시-1-프로페닐 또는 1-카르복시-2-메틸-1-프로페닐기, 또는 벤젠고리내에 1개 이상의 치환체를 갖을 수도 있는 스티릴 또는 α-카르복시스티릴기, 또는 페닐, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-아세톡시페닐, 3-아세톡시페닐, 4-아세톡시페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 3-카르복시페닐, 4-카르복시페닐, 3,4-디히드록시페닐 또는 3,4-디아세톡시페닐기, 또는 벤질, 4-히드록시벤질, 3-히드록시벤질, 4-아세톡시벤질, 3-아세톡시벤질, 3,4-디히드록벤질, 3,4-디아세톡시벤질, 3,4,5-트리히드록시벤질, 3,4,5-트라이세톡시벤질, α-카르복시벤질, α- 카르복시-4-히드록시벤질, α-카르복시-3-히드록시벤질, α-카르복시-4-아세톡시벤질, α-카르복시-3-아세톡시벤질, α-카르복시-3,4-디히드록시벤질, α-카르복시-3,4-디아세톡시벤질 또는 α-카르복시-3,4,5-트리아세톡시벤질기인 일반식(Ⅰ)을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 생체 가수분해성 에스테르 또는 용매 화합물의 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시-1-비닐옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-카르복시메틸피리디니오-4-일)티오메틸-4-카르복실레이트, 모노소늄 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-벤질옥시이미노아세트아미도]-3-(1-카르복실레이트메틸피리디니오-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트, 디소듐 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카르복실레이트벤질옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-카르복실레이트메틸피리디니오-4-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트, 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(3,4-디히드록시벤질옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-카르복시메틸피리디니오-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이드, 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카르복시-3,4-디히드록시벤질옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-카르복시메틸피리디니오-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트, 디소듐 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카르복시-3,4-디아세톡시벤질옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-카르복시메틸피리디니오-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트, 소듐 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-페녹시이미노아세트아미도]-3-(1-카르복시메틸피리디니오-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트인 일반식(Ⅰ)을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 생체가수분해성 에스테르 또는 용매 화합물의 제조방법.
  6. 제 2 항에 있어서, 일반식(Ⅰ) 내에서 R로 나타낸 비닐, 페닐 또는 아르알킬기가 탄소수 1~4의 알킬기, 히드록실기, 탄소수 1~4의 알콕시기, 아세톡시기, 카르복실기, 치환된 폐닐기 및 할로겐 원자로 구성된 군으로부터 선택된 최소한 1개의 치환체로 치환된 일반식(Ⅰ)을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 생체 가수분해성 에스테르 또는 용매화합물의 제조방법,
  7. 제 2 항에 있어서, 일반식(Ⅰ)내에 R이 비닐, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-카르복시비닐, 2-카르복시비닐, 1-카르복시-프로페닐 또는 1-카르복시-2-메틸-1-프로페닐기, 또는 벤젠고리내에 1개 이상의 치환체를 갖을 수도 있는 스티릴 또는 α-가르복시스티릴기, 또는 페닐, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-아세톡시페닐, 3-아세톡시페닐, 4-아세톡시페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 3-카르복시페닐, 4-카르복시페닐, 3,4-디히드록시페닐 또는 3,4-디아세톡시페닐기, 또는 벤질, 4-히드록시벤질, 3-히드록시벤아세톡시벤질, 3-아세톡시벤질, 3,4-디히드록시벤질, 3,4-디아세톡시벤질, 3,4,5-트리히드록시벤질, 3,4,5-트리아세톡시벤질, α-카르복시벤질, α-카르복시-4-히드록시벤질, α-카르복시-3-히드록시벤질, α-카르복시-4-아세톡시벤질, α-카르복시-3-아세톡시벤질, α-카르복시-3,4-디히드록시벤질, α-카르복시-3,4-디아세톡시벤질 또는 α-카르복시-3,4,5-트리아세톡시벤질기인 일반식(Ⅰ)을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염,생체 가수분해성 에스테르 또는 용매 화합물의 제조방법.
  8. 제 2 항에 있어서, 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시-1-비닐옥시이미노) 아세트아미도]-3-(1-카르복시메틸피리디니오-4-일) 티오메틸-4-카르복실레이트, 모노소듐 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-벤질옥시이미노아세트아미도]-3-(1-카르복실레이트메틸피리디니오-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트, 디소듐 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카르복실레이트벤질옥시이미노) 아세트아미도]-3-(1-카르복실레이트메틸피리디니오-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트, 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(3,4-디히드록시벤질옥시이미노) 아세트아미도]-3-(1-카르복시메틸피리디니오-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트, 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카르복시-3,4-디히드록시벤질옥시이미노) 아세트아미도]-3-(1-카르복시메틸피리디니오-4-일)티오메틸-3-세팸-4-카르복실레이트, 디소듐 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카르복시-3,4-디아세톡시벤질옥시이미노) 아세트아미도]-3-(1-카르복시메틸피리디니오-4-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트, 소듐 7-(2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-페녹시이미노아세트아미도]-3-(1-카르복시메틸피리디니이-4-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트인 일반식(Ⅰ)을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 생체가수분해성 에스테르 또는 용매 화합물의 제조방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5407930A (en) * 1986-03-20 1995-04-18 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
US4880797A (en) * 1986-03-20 1989-11-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives and antibacterial agents
US5403835A (en) * 1986-03-20 1995-04-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
DE3867907D1 (de) * 1987-05-18 1992-03-05 Ajinomoto Kk Phenylessigsaeurederivate und deren verwendung zur herstellung von cephalosporin-antibiotika.
US4950177A (en) * 1987-10-13 1990-08-21 Szczesny David S Connector for high density ribbon cable
US5134138A (en) * 1989-07-18 1992-07-28 Shionogi & Co., Ltd. Phenacylpyridiniothiocephalosporins
WO2001019971A1 (en) * 1999-09-17 2001-03-22 Smithkline Beecham Corporation Novel imp-1 metallo beta-lactamase enzyme
KR100926184B1 (ko) * 2007-11-09 2009-11-10 한국전기연구원 고조파가 포함된 자계의 인체 영향 평가 방법

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2516515A1 (fr) * 1981-11-16 1983-05-20 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyridinium thiomethyl cephalosporines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
KR920004820B1 (ko) * 1984-02-23 1992-06-18 메이지제과 주식회사 새로운 세팔로스포린 유도체의 제조방법

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