KR930009796B1 - 신규의 세팔로스포린 및 그의 제조방법 - Google Patents

신규의 세팔로스포린 및 그의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR930009796B1
KR930009796B1 KR1019910008525A KR910008525A KR930009796B1 KR 930009796 B1 KR930009796 B1 KR 930009796B1 KR 1019910008525 A KR1019910008525 A KR 1019910008525A KR 910008525 A KR910008525 A KR 910008525A KR 930009796 B1 KR930009796 B1 KR 930009796B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
group
mmol
general formula
methyl
Prior art date
Application number
KR1019910008525A
Other languages
English (en)
Other versions
KR920021561A (ko
Inventor
노일근
문치장
박세충
김명구
최영기
오세한
임성수
성무제
안상근
Original Assignee
주식회사 대웅제약
윤영환
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 대웅제약, 윤영환 filed Critical 주식회사 대웅제약
Priority to KR1019910008525A priority Critical patent/KR930009796B1/ko
Priority to PCT/KR1991/000028 priority patent/WO1992021681A1/en
Priority to AU88551/91A priority patent/AU8855191A/en
Publication of KR920021561A publication Critical patent/KR920021561A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR930009796B1 publication Critical patent/KR930009796B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

신규의 세팔로스포린 및 그의 제조방법
본 발명은 3위치가 벤조트리아졸리움 메틸인 일반식(Ⅰ)의 신규 세팔로스포린과 그의 약학적으로 허용가능염, 그의 제조방법과 그의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기식에서 R1a는 수소 또는 아미노보호기이고, R1b는 탄소수 1-4의 알킬 또는(R3, R4는 서로 같거나 다르며 각각은 수소 또는 탄소의 1-3 저급알킬이고, R5는 수소, 소듐, 포타슘, 리튬등의 알칼리금속 또는 카르복시보호기이다)이며, R2는 탄소수 1-4의 저급알킬기 또는 카르복시기, 아미노기, 히드록시기로 치환된 탄소수 1-4의 저급알킬기이고, Q는 탄소 또는 질소이다.
현재까지 하기 구조식(A)를 모핵으로 하여 3위치와 7위치가 여러 관능기로 치환된 세팔로스포린 항생물질이 각종의 그람양성 및 음성균에 대하여 활성을 갖고 있으며 각종의 감염증을 치료하는데 유용함이 알려져 왔다.
이들 세팔로스포린 항상물질 중에서 3위치가 4급 암모니움 메틸기로 치환되고, 7위치가 다양한 아실아미노기로 치환된 경우, 항포도상구균 및 항녹농균에 대한 활성에서 좋은 약효를 보여주었다. 이들 쯔비터이온 구조를 갖는 세팔로스포린 항생물질중 세파로리딘(프랑스공화국 특허 1,384,197), 세프타지딤(미국특허 제 4,250,041호, 미국특허 제 4,328,453호), 세피미졸(저널 오브 안티바이오틱스, 1983, 242), 세페핌(저널 오브 안티바이오틱스, 1988, 86), ME-1228((저널 오브 안티바이오틱스, 1990, 62) 등이 알려져 있고 세프타지딤의 경우 우수한 항녹농균 작용을 보여주나, 포도상구균에 대한 활성은 다른 세펨화합물과 비교시 상대적으로 저하되는 것으로 나타나 있다.
또한, 3위치가 4급 암모니움 메틸기가 아닌 세팔로스포린 항생물질인 세포탁심(미국특허 제4,152,432호, 미국특허 제4,098,888호), 세프메녹심(미국특허 제4,098,888호, 미국특허 제4,476,122호), 세프트리악손(미국특허 제4,327,210호), 세파졸린(미국특허 제3,516,997호)과 항균활성을 비교시 항포도상구균작용에 이어서 상대적으로 활성이 약한 것으로 알려져 있다.
따라서, 본 발명의 연구자들은 항녹농균 활성과 항포도상구균 활성이 모두 우수한 새로운 세팔로스포린 항생물질을 연구하여 왔으며, 벤조트리아졸화합물을 세팔로스포린 모핵의 3위치에 치환시키고, 7위치를 여러 아실아미노기로 치환시킴으로써 항녹농균 및 항포도상구균작용으로 높은 활성을 보여주는 일반식(I)의 새로운 세팔로스포린 항생물질을 제조하였다.
본 발명의 목적은 다음 일반식(I)의 신규의 세팔로스포린과 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는데 있다.
상기식에서 R1a는 수소 또는 아미노보호기이고, R1b는 탄소수 1-4의 알킬 또는(R3, R4는 서로 같거나 다르며 각각은 수소 또는 탄소의 1-3 저급알킬이고, R5는 수소, 소듐, 포타슘, 리튬등의 알칼리금속 또는 카르복시보호기이다)이며, R2는 탄소수 1-4의 저급알킬기 또는 카르복시기, 아미노기, 히드록시기로 치환된 탄소수 1-4의 저급알킬기이고, Q는 탄소 또는 질소이다.
상기의 일반식(I)은 두가지의 이성체가 존재할 수 있는데, 첫번째로는 Syn이성체[(Z)-이성체]로서 부분구조식 ;로 나타낼 수 있고, 두번째로는 이에 대응하는 Anti이성체[(Z)-이성체]는 부분구조식 ;로 나타낼 수 있다. 그러나 일반적으로 Syn이성체[(Z)-이성체]가 약학적으로 유용한 이성체임이 알려져 있으며 상기의 부분구조식에서 R1b는 앞에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 목적화합물인 일반식(I)의 세팔로스포린 화합물은 여러가지의 약학적으로 허용가능한 염으로 제조할 수 있는데, 이와같은 염의 예로는, 무기산염은 황산염, 염산염, 브롬산염, 요오드산염, 인산염등이고, 유기카복실산염으로는 초산염, 말레인산염, 주석산염, 푸마린산염, 구연산염, 숙신산염, 말레산염, 젖산염, 옥살산염 등이 있고, 설폰산염으로는 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염 등이 있으며, 염기성이나 산성 아미노산과의 염으로는 아르기닌염, 아스파라긴산염, 글루타민산염, 리진염 등이 있다. 무기염은 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염과 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염과 같은 금속염과 암모늄염이 있으며, 유기염은 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 프로카인염, 피콜린염, 디시클로헥실아민염, N-메틸글루카민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 페닐에틸벤질아민염,디벤질에틸렌디아민염 등이 있다.
본 발명의 경우에는 무기산염으로는 황산염, 염산염, 유기산염으로는 말레인산염, 푸마린산염 등이 일반식(I)의 세팔로스포린 유도체의 안정성을 확보하여 제제상 약학적으로 사용이 용이한 결정성 염으로 되므로, 바람직하다.
본 발명의 또다른 목적은 상기 일반식(I)의 신규 세펨화합물과 그에 대응하는 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공함에 있다.
[공정 1]
본 발명의 목적화합물인 상기 일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(II)의 화합물과 하기 일반식(III)의 벤조트리아졸화합물과 치환반응시켜 제조할 수 있다.
상기식에서 R1a, R1b및 R2는 상기에서 정의한 바와 같고 ; L은 이탈기로서 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐원자 또는, 아세톡시기이고 ; R6는수소, 알칼리금속 또는 카르복시보호기를 나타낸다.
상기 일반식(II)에서 L이 아세톡시기인 경우는 유럽특허 318,552호에 의한 방법으로 상기 일반식(III)의 화합물과 축합반응시켜 상기 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있으며, 상기 일반식(II) 화합물에서 L이 할로겐인 화합물은 일본공개특허81-13159, 83-90590 또는 84-10593호에 따라 제조하여 상기 일반식(III)의 화합물과 축합반응시켜 상기 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다.
또한 이와 유사한 방법으로 상기 일반식(II)에서 L이 아세톡시기인 경우, 상기 일반식(Ⅲ)과의 반응은 물, 인산환충액, 아세톤, 아세토니트릴, N, N-디메틸 포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 디옥산, 메탄올, 에탄올 등의 극성 용매 또는 물과의 혼합용매 중에서 반응시키는 것이 바람직하다.
그 반응은 중성부근에서 실시하는 것이 바람직하며 그 반응온도는 특히 한정되어 있는 것은 아니나 바람직한 온도범위는 실온 내지 약 70℃이다.
반응에 필요한 시간은 그 반응조건에 따라 다르나 일반적으로 1-10시간이다.
또 이 반응은 요오드화나트륨, 요오드화리튬, 요오드화포타슘 등의 알칼리금속 할라이드를 첨가시켜 촉진시킬 수 있다.
이상과 같은 제조 공정에서 일반식(II)의 화합물과 치환반응시켜 일반식(I)의 3위치에 치환되어지는 일반식(III)화합물의 구체적인 예로는 1-메틸 벤조트리아졸, 1-에틸 벤조트리아졸, 1-카르복시메틸 벤조트리아졸, 1-에톡시카보닐 메틸벤조트리아졸, 1-(2-히드록시에틸)벤조트리아졸, 1-(2-아미노에틸)벤조트리아졸 등이며, 공지의 방법인 크롤프페이퍼의 방법(Justus, Liebigs, Ann.Chem., 1935,515, 113)에 따라 제조할 수 있다.
[공정 2 ]
본 발명의 목적화합물인 상기 일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(IV) 또는 이들의 활성화유도체를 일반식(V)의 화합물과 아실화 반응을 시킨후 보호기가 있다면 이를 제거하여 제조할 수 있다.
상기식에서 R1a, R1b, R2, R6및 Q는 상기에서 정의한 바와 같으며,는 할로겐원자 또는 산 잔기이다.
상기 일반식(IV)의 화합물은 공지의 방법인 저널오브 안티바이오틱스 제36권 제 8 호 p1020(1983)에 의하여 제조할 수 있다. 그리고, 공지의 방법인 일본공개특허 제 83-72590호, 일본공개특허 제 83-154588호 또는 저널오브 안티바이오스틱 제39권, 제18호, P1092, (1986)에 따라 제조한 일반식(VI)의 화합물과 일반식(III)의 화합물을 축합 반응시켜 일반식(VII)을 제조하고 아미노보호기와 카르복시보호기를 제거하여 일반식(V)의 화합물을 제조한다.
상기식에서 R2, R6및 X는 상기에서 정의한 바와 같으며, R7은 여러 아실기 또는 , 포르밀기, 살리실알데히드기, 벤즈알데히드기이다.
공정 2에서 상기 일반식(I) 화합물의 제조방법에서 아실화반응은 일반식(V)의 화합물 1몰을 일반식(IV)의 아세트산이나 이의 활성 유도체 1-3몰과 반응시켜 실시한다.
일반식(IV)의 활성 유도체의 예로는 산할라이드, 산무수물 활성아미드, 활성에스테르 등을 들 수 있고, 바람직한 예로는 산클로리드, 산브로미드, 아세트산 피발린산, 이소피발린산, 트리클로로아세트산 등의 혼합산 무수물, 피라졸, 이미다졸, 디메틸피라졸, 벤조트리아졸등의 활성아미드, p-니트로페닐에스테르, 2, 4-디니트로페닐에스테르, 트리클로로페닐에스테르, 1-히드록시-1H-2-피리돈, N-히드록시석신이미드, N-히드록시프탈리미드 등의 활성에스테르 등을 들 수 있다.
또 이 반응에 있어서, 일반식(IV)의 화합물을 유리산의 형태로 사용한 경우 축합제의 예로는 N, N-디시클로헥실카보이미드, N-시클로헥실-N'-몰포리노에틸카보디이미드, N-시클로헥실- N'-(4-디에틸아미노 시클로헥실)카보디이미드 등의 카보디이미드 화합물을 들 수 있고, N-메틸포름아미드, N, N-디메틸포름아미드 등의 아미드 화합물을 티오닐클로리드, 포스포러스 옥시클로리드, 포스겐등의 할리드와 반응시켜 형성된 시약[이른바 빌스마이어시약(Vilsmeier reagents)] 등의 존재하에서 그 반응을 실시할 수 있다.
이 반응에서 활성유도체중 산할라이드 또는 산무수물을 사용하는 반응은 산축합제의 존재하에 실시하는 것이 필수적이다. 이러한 산축합제 예로서 트리에틸아민, 트리메틸아민, 에틸디이소프로필아민, N, N-디메틸아민, N-메틸몰포린, 피리딘등의 유기염소, 소듐, 포타슘 또는 칼슘의 히드록시드, 카보네이트, 디카보네이트등의 알칼리 금속화합물 및 에틸렌옥시드, 프로필렌옥시드 등의 옥시란 등을 들 수 있다.
이 반응은 일반적으로 반응에 악영향을 주지않는 용매중에서 실시되며 그 용매로서 물, 아세톤, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라히드로푸란, 메틸렌클로리드, 클로로포름, 디클로로에탄, N, N-디메틸포름 아미드, 또는 이들의 혼합용매가 사용된다.
반응 온도는 특히 한정되어 있는 것은 아니나 일반적으로 -30℃~40℃에서 반응시키며 반응시간은 30분 내지 10시간으로 하여 반응을 환료시킨다.
본 발명의 목적화합물인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 상기의 제조방법들에서 여러가지의 아미노보호기와 카르복시보호기가 이용되는데, 이들 보호기로는 β-락탐 및 펩티드 합성분야에서 동일한 목적으로 사용되는 것이 알맞게 사용된다.
아미노기의 보호기의 예로는 프탈로일, 포르밀, 모노클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, t-부톡시카보닐, 트리클로로에톡시카보닐, 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질 옥시카르보닐, 디페닐메틸옥시카보닐, 메톡시메틸옥시카보닐, 트리틸, 트리메틸실릴 등을 들 수 있고, 한편 카복시기의 보호기로는 t- 부틸, t- 아밀, 벤질, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 벤즈히드릴, 페닐, p-니트로페닐, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 아세톡시메틸, 메틸티오메틸, 트리틸, 트리클로로에틸, 트리메틸실릴, 디메틸실릴, 디메틸아미노에틸 등을 들 수 있다.
이들 보호기들은 제조방법에 따라 적절한 제거가 필요하며, 그 보호기를 제거하기위한 방법으로는 그 보호기의 종류에 따라서 산을 사용하는 방법, 염기를 사용하는 방법, 히드라진을 사용하는 방법 등이 사용된다.
이들의 방법은 β-락탐 및 펩티드 합성분야에서 사용되는 일반적인 방법을 알맞게 선택하여 실시할 수 있다.
본 발명의 목적화합물인 일반식(I)의 세펨화합물은 3번위치가 일반식(Ⅲ)의 화합물로 치환되는 경우, 각각의 물질은 화학적 현상으로서 토오토메리화(Tautomerization)에 의하여 양전하의 위치가 염의 상태, 용매의 종류, 온도, 치환기의 종류등에 따라서 가변될 수 있으나, 각각의 두 물질은 동등한 것으로 평가되며, 이중 대표적인 화합물의 토오토메리화를 나타내면 다음 그림과 같이 표시된다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물의 항균력시험은 표준시험균주와 메티실린내성 포도상구균에 대한 한천플레이트희석법을 이용하여 수행한다. 즉 본 발명의 항생물질은 1,000㎍/㎖로 하고 2배 희석법으로 제조한 다음 페트리디쉬(Petridish)에 뮐러 힌톤 한천(Muller Hinton Agar)배지와 항생제를 100~0.002㎍/㎖이 되도록 제조하고 시험균 배양원액을 10CFU/㎖로 조정하여 사용한다. 37℃에서 18시간 배양한 후, 생육이 억제된 항생물질의 농도를 최소발육저지농도(MIC)로 정하였으며, 그 결과는 표 1, 표 2에 나타내었다.
[표 1] 최소 발육저지농도(MIC) ㎍/㎖
[표 2] 메티실린 내성황색 포도상 구균의 최소발육저지농도(MIC) ㎍/㎖
상기표에서 알 수 있는 바와 같이 본 발명의 항균활성 측정에 있어서, 본 발명의 대표적 화합물들은 대조야물인 세포탁심소듐(Cefotaxime-Sodium)보다 그람양성 및 음성균에 대해 매우 우수한 항균영역 및 항균활성을 지니고 있음이 발견되었다. 특히, 실시예 1의 화합물은 세팔로스포린 항생물질에서 임상적으로 문제시되고 있는 녹농균(Pseudomonas aeruginosa) 및 메티실린내성균 등 β-락타마제 생성균주에 대해 세포탁심보다 우수하였으며, 또한 3세대 세펨화합물의 취약점으로 대두되는 스타필로콕커스 아우리우스(Staphlococcus aureus) 등 그람양성균에 대해서도 우수한 활성을 보여 주었다.
이외에도 실시예 7, 10 등의 화합물도 그람양성 및 녹농균을 포함한 음성균에 대해서도 역시 우수한 항균 활성을 나타내었다.
상기의 결과로 볼때 본 발명에 의한 일반식(Ⅰ)의 화합물들은 포도상구균이나 녹농균과 같은 그람음성균에 의한 난치성감염 등에 우수한 치료효과가 있으므로 이들 화합물의 유용성이 기대된다.
또한, 본 발명에 의한 위 화합물들의 약품으로서의 유용성을 보다 명백하게 하기 위해 실시예 1, 7, 10의 화합물에 대해서 급성독성 시험을 실시하였다.
대표적 화합물들을 생리식염수 및 인산염환충액(pH 7.0)에 용해시키고 잘 용해되지 않는 화합물은 카복시메틸셀루로즈(CMC) 또는 아라비아고무(Arabia gum)에 현탁시킨 후 인삼염 완충액에 혼합하여 정맥 및 피하주사를 하여 잔존수를 일주일 후 관찰하였으며, 급성독성시험은 다음 표 3에 나타낸 바와 같다.
[표 3] 급성독성 시험
* 마우스 : ICR-마우스(♂, 4주령)
이 실험에서 사용한 실시예 1, 7, 10의 화합물은 정맥주사에서 LD50치가 ＞3000㎎/kg이며, 피하주사에서도 역시 ＞5000㎎/kg를 나타내어 의약품으로서의 안정성이 높다는 것을 명백하게 입증하고 있다.
앞에서 기술한 바와 같이 본 발명의 세팔로스포린 화합물들은 그람양성 및 음성균은 물로 녹농균에서 우수한 항균력을 나타내며, 독성이 낮은 세팔로스포린 화합물이다.
아울러, 항생제로서 사용될때에 본 발명의 세파로스포린은 사람의 세균성감영증에 대해서 성인을 기준으로 할때 1회 투여량으로 50~1000㎎, 바람직하게는 100~500㎎을 1일 2~4회 비경구 투여를 할 수 있다.
본 발명의 항생제는 본 발명의 화합물과 고체 또는 액체의 부형제로 구성되며 제형의 예로는 정제, 캡슐제, 산제등 고형제제 또는 주사액, 현탁액, 시럽 등 액체제제가 있으며 바람직하게는 액체제제를 사용할 수 있다. 고체 또는 액체 부형제로는 항생제 분야에서 널리 사용되는 공지의 부형제가 사용될 수 있다.
본 발명에 의한 세펨화합물의 구체적인 예는 실시예에 상세히 기술되어져 있으며 본 발명이 다음 기재에 한정되어 있는 것은 아니다.
[참고실시예(1)]
1-메틸 벤조-트리아졸의 합성
수산화칼륨 0.88g(15.8mmol)을 메탄올 15㎖에 가하고 1H-벤조트리아졸 1.79g(15mmol)과 요오드메탄 4.67㎖(75mmol)를 가하여 녹은다음 3시간 가열환류한다.
반응액을 감압농축하고 잔사에 물 20㎖ 와 에틸아세테이트 20㎖를 가하고 유기층을 분리하여 무수황산마그네슘으로 건조한 후 다시 감압 농축한다.
이 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올=9 : 1)로 정제하면 백색침상 결정의 목적화합물 1.41g(70%)을 얻는다.
m.p. : 64~67℃
TLC(디클로로메탄 : 에탄올=9 : 1) Rf=0.35
NMR(DMSO-d6, δ) : 4.32(s, 3H, CH3), 7.30~8.07(m, 4H, 페닐)
[참고실시예(2)]
1-에틸벤조트리아졸의 합성
요오드메탄 대신에 요오드에탄 6㎖(75mmol)을 사용하여 상기의 참고실시예(1)의 그대로 방법으로 목적호합물 1.61g(73%)을 합성한다.
m.p. : 52~54℃
NMR(DMSO-d6, δ) : 1.23(t, 3H, -CH3), 3.95(q, 2H, -CH2-), 7.30~8.07(m, 4H, 페닐)
[참고실시예(3)]
1-카르복시메틸 벤조트리아졸의 합성
수산화나트륨 0.92g(23mmol)을 에탄올 20㎖에 녹인후 1H-벤조트리아졸 1.18g(10mmol)을 가한다. 이 용액에 클로로아세트산 1.81㎖(13mmol)을 가하여 2시간동안 가열환류시킨다. 반응액을 상온에서 냉각시킨후, 6N 염산용액으로 중화하고 생성된 염화나트륨을 여과하여 제거하고 감압농축한다.
감압농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에탄올 : 메탄올=7 : 1)로 정제하여 목적화합물 1.26g(71%)을 얻는다.
m.p. : 71~73℃
NMR(DMSO-d6, δ) : 5.43(s, 2H, -CH2-), 7.31~8.03(m, 4H, 페닐)
[참고실시예(4)]
1-에톡시카보닐메틸 벤조트리아졸의 합성
클로로아세틸산 대신에 에틸 클로로아세테이트 1.59g(13mmol)을 사용하여 참고실시예(3)의 일반적인 방법으로 목적화합물 1.25g(61%)을 합성한다.
n.p. : 67-69℃
NMR(CDCl3, δ) : 1.24(t, 3H, -CH3), 4.17(q, 2H, -CH2-), 5.06(s, 2H, -CH2-), 7.30~8.05(m, 4H, 페닐)
[참고실시예(5)]
1-(2-히드록시에틸)벤조트리아졸의 합성
메탄올 20㎖에 수산화칼륨 0.59g(10.5mmol)을 가하고 벤조트리아졸 1.19g(10
mmol)과 2-브로모에탄올 1.42㎖(20mmol)을 가하여 녹이고 5시간 동안 가열 환류한다.
반응액을 감압농축하고 여기에 물 30㎖와 에틸아세테이트 30㎖을 가하여 유기층을 분리하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압농축한 잔사를 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올=9 : 1)로 정제하여 감압농축하면 오일상의 목적화합물 0.83g(51%)을 얻는다.
TLC(디클로로메탄 : 에탄올=9 : 1) Rf=0.6
m.p. : 58~63℃
NMR(CDCI9-, δ) : 4.24(t, 2H, -cH2-), 4.85(t, 2H, -CH2-), 7.26~7.91(m, 4H, 페닐)
[참고실시예(6)]
1-(2-아미노에틸)벤조트리아졸의 합성
벤조이미다졸과 2-브로모에탄올 대신에 1H-벤조트리아졸 1.19g(10mmol)과 2-브로모에틸아민 4.1g(20mmol)을 사용하여 상기의 참고실시예(5)의 일반적인 방법으로 목적화합물 0.89g(55%)을 합성한다.
m.p. : 65~67℃
NMR(DMSO-d6, δ) : 4.21(t, 2H, -CH2-), 4.64(t, 2H, -CH2-), 7.27~7.89(m, 4H, 페닐)
[실시예 1]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-이미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-메틸벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성
요오드화리튬 6.69g(50mmol)을 아세토니트릴 10㎖와 물 15㎖에 용해시킨 다음 67~70℃로 가열한다.
여기에 1-메틸벤조트리아졸 2.40g(18mmol)과 (6R, 7R)-7-[(Z)-2)2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실산 소듐염 4.77g(10mmol)을 가하여 그 반응 혼합액의 pH 6.5~7.0으로 조절하면서 74~75℃에서 20분간 반응시켰다.
반응을 끝마친 후에 실온에서 냉각시키고 3N-염산으로 pH 1~1.5 조절하면서 30분간 교반하고 불용성 물질을 제거한 다음, 감압하에 농축시켜 알루미늄옥사이드와 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하고(80% 아세토니트릴수) 얻은 분액을 다시 감압하에 농축시킨다.
이것을 소량의 물로 용해하고 디아이온 HP-20(미쓰비시 화학)컬럼크로마토그라피로 정제시켜(15% 아세토니트릴수)얻은 목적생성물을 함유한 분액을 감압하에 농축시키고, 동결건조하여 미색 무정형의 목적화합물 1.27g(24%)을 얻었다.
m.p. : 146℃(dec.)
Rf=0.3(80% 아세토니트릴수)
MS(FAB, M+1) : 529
NMR(DMSO-d6, δ) : 3.33(m, 2H, C-2), 3.82(s, 3H, OCH3), 4.65(S, 3H, -CH3), 5.18(d, 1H, C-6), 5.90~6.07(m, 3H, C-3, C-7), 6.75(s, 1H, 티아졸), 7.38~8.05(m, 4H, 페닐)
[실시예 2]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-이미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-에틸벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성
1-메틸벤조트리아졸 대신에 1-에틸벤조트리아졸 2.65g(18mmol)을 사용하여 실시예(1)과 동일한 방법으로 목적화합물 1.14g(21%)을 합성한다.
m.p. : 153℃(dec.)
NMR(DMSO-d6, δ) : 1.23(t, 2H, CH3), 3.45(m, 2H, C-2), 3.82~3.94(m, 5H, OCH3, -CH2-), 5.07(d, 1H, C-6), 5.52(d, 1H, C-7), 6.05(m, 2H, C-3), 6.87(s, 1H, 티아졸), 7.35~8.02(m, 4H, 페닐)
[실시예 3]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-이미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-카르복시메틸벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성
1-메틸벤조트리아졸 대신에 1-카르복시메틸벤조트리아졸 3.19g(18mmol)을 사용하여 실시예(1)과 동일한 방법으로 목적화합물 0.86g(15%)을 합성한다.
m.p. : 152℃(dec.)
NMR(DMSO-d6+D2O, δ) : 3.41~3.55(m, 2H, C-2), 3.91(S, 3H, -OCH3), 5.01(d, 1H, C-6), 5.42(s, 2H, -CH2-), 5.57(d, 1H, C-7), 5.98(m, 2H, C-3), 6.78(s, 1H, 티아졸), 7.36~8.03(m, 4H, 페닐)
[실시예 4]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-이미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-에톡시카보닐메틸벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성
1-메틸벤조트리아졸 대신에 1-에톡시카르보닐메틸벤조트리아졸 3.69(18mmol)
을 사용하여 실시예(1)과 동일한 방법으로 목적화합물 1.02g(17%)을 합성한다.
m.p. : 150℃(dec.)
NMR(DMSO-d6, δ) : 1.23(t, 3H, -CH3), 3.35(m, 2H, C-2), 3.92(s, 3H, -OCH3), 4.18(q, 2H, -CH2-), 4.98(d, 1H, C-6), 5.11(s, 2H, -CH2-), 5.53(d, 1H, C-7), 6.01(d, 2H, C-3), 6.81(s, 1H, 티아졸), 7.37~8.04(m, 4H, 페닐)
[실시예 5]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-이미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-(2-히드록세에틸)벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성
1-메틸벤조트리아졸 대신에 1-(2-히드록시에틸)벤조트리아졸 3.26g(20mmol)
을 사용하여 실시예(1)과 동일한 방법으로 목적화합물 0.84g(15%)을 합성한다.
m.p. : 153℃(dec.)
NMR(DMSO-d6+D2O, δ) : 3.38(m, 2H, C-2), 3.88(s, 3H, -OCH3), 4.31(t, 2H, -CH2-), 4.83~5.07(m, 3H, -CH2-, C-7), 5.54(d, 1H, C-6), 6.02(d, 2H, C-3), 6.74(s, 1H, 티아졸), 7.35~8.01(m, 4H, 페닐)
[실시예 6]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-이미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-(2-히드록세에틸)벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성
1-메틸벤조트리아졸 대신에 1-(2-아미노에틸)벤조트리아졸 3.24g(20mmol)을 사용하여 실시예(1)과 동일한 방법으로 목적화합물 1.01g(18%)을 합성한다.
m.p. : 151℃(dec.)
NMR(DMSO-d6+20%DCI, δ) : 3.57(m, 2H, C-2), 4.01(s, 3H, -OCH3), 4.24(t,
2H, -CH2-), 4.84~5.15(m, 3H, -CH2-, C-6), 5.67(d, 1H, C-7), 6.01(m, 2H, C-3), 7.01
(s, 1H, 티아졸), 7.47~8.11(m, 4H, 페닐)
[실시예 7]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-이미노티아졸-4-일)-2- 카복시메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-메틸벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성
요오드화리튬 5.35g(40mmol)을 아세토니트릴 9㎖와 물 15㎖에 용해시키고 1-메틸벤조트리아졸 1.06g(8mmol)을 가하고 68℃로 가열한다.
여기에 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-이미노티아졸-4-일)-2- 카복시메톡시이미노아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실레이트 2g(4mmol)을 가하여 그 반응혼합액의 pH를 6.5~7.0으로 조절하면서 7~72℃(26)에서 1.5시간 반응시켰다.
반응을 끝마친 후에 실온을 냉각시콕 3N-염산으로 pH 1.5로 조절하고 불용성물질을 제거한 다음 감압하에 농축시켜 알루미늄옥사이드 컬럽크로마토그라피로 분리하고(80% 아세토니트릴수) 얻은 분액을 다시 감압하에 농축시킨다.
이것을 소량의 물로 용해하고 디아이온 HP-20컬럼크로마토그라피로 정제하여 목적생성물을 함유한 분액을 감압하에 농축시키고 동결건조하여 목적화합물 0.35g(15
%)을 얻었다.
m.p. : 158℃(dec.)
Rf=0.25(80% 아세토니트릴수)
NMR(DMSO-d6, δ) : 3.48(m, 2H, C-2), 4.31(s, 3H, -CH3), 4.65(S, 2H, -CH2-
), 5.12(d, 1H, C-6), 5.53(d, 1H, C-7), 6.03(m, 1H, C-3), 6.78(s, 1H, 티아졸), 7.36~8.
03(m, 4H, 페닐)
[실시예 8]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-이미노티아졸-4-일)-2- 카복시메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-(2-히드록시에틸)벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성
1-메틸벤조트리아졸 대신에 1-(2-히드록시에틸)벤조트리아졸 1.30g(8mmol)을 사용하여 실시예(7)과 동일한 방법으로 목적화합물 0.41g(17%)을 합성한다.
m.p. : 160℃(dec.)
NMR(DMSO-d2+D2O, δ) : 3.51(m, 2H, C-2), 4.31(t, 2H, -CH-), 4.63(s, 2H, -
CH5), 4.83~4.96(m, 2H, C-3), 5.60(d, 1H, C-7), 6.02(m, 3H, -CH2-C-6), 6.75(s, 1H, 티아졸), 7.35~8.02(m, 4H, 페닐)
[실시예 9]
(6R, 7R)-7[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미도]3-[1(1-(2-아미노에틸)벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성
1-메틸벤조트리아졸 대신에 1-(2-아미노에틸)벤조트리아졸 1.30g(8mmol)을 사용하여 실시예(7)와 동일한 방법으로 목적화합물 0.36g(15%)을 합성한다.
m.p. : 155℃(dec.)
NMR(DMSO-d6+D2O, δ) : 3.51(m, 2H, C-2), 4.27(t, 2H, -CH2-), 4.63(s, 2H,
-CH2), 4.84~5.01(m, 3H, -CH2-, C-6), 5.59(d, 1H, C-7), 5.91(m, 2H, C-3), 6.75(s, 1
H, 티아졸), 7.44~8.07(m, 4H, 페닐)
[실시예 10]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-이미노티아졸-4-일)-2(2- 카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-[(1-메틸벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성
요오드화리튬 5.35g(40mmol)을 아세토니트릴 10㎖와 물 15㎖에 용해시키고 1-메틸벤조트리아졸 1.06g(8mmol)을 가하고 65~68℃로 가열한다. 여기에 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-이미노티아졸-4-일)-2(2- 카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-아
세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실산 2.11g(4mmol)을 가하여 그 반응혼합액의 pH를 6.5~7.0으로 조절하면서 70~72℃ 에서 2시간 반응시켰다.
반응을 끝마친 후에 실온으로 냉각시키고 3N-염산으로 pH 1~1.5로 조절하고 불용성물질을 제거한 다음 감압하에 농축시켜 알루미늄옥사이드컬럼 크로마토그라피로 분리하고(80% 아세토니트릴수) 얻은 분액을 다시 감압하에 농축시킨다.
이것을 소량의 물로 용해하고 디아이온 HP-20컬럼크로마토그라피로 정제하여 목적생성물을 함유한 분액을 감압하에 농축시키고 동결건조하여 목적화합물 0.43g(18%)을 얻었다.
m.p. : 155℃(dec.)
MS(FAB, M+1) : 601
NMR(DMSO-d6, δ) : 1.50(s, 6H,), 3.45(m, 2H, C-2), 4.32(s, 3H, -CH3), 5.09(d, 1H, C-6), 5.58~6.08(m, 3H, C-3, C-7), 6.78(s, 1H, 티아졸), 7.35~8.02(m, 4H, 페닐)
[실시예 11]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-이미노티아졸-4-일)-2- 카복시프로프-2-옥시이미노아세트아미도]-3-[(1-카르복시메틸벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성
1-메틸벤조트리아졸 대신에 1-카르복시메틸벤조트리아졸 1.42g(8mmol)을 사용하여 실시예(10)과 동일한 방법으로 목적화합물 0.33g(13%)을 합성한다.
m.p. : 160℃(dec.)
NMR(D2O, δ) : 1.49(s, 6H,), 3.47(m, 2H, C-2), 5.12(d, 1H, C-6), 5.43(s, 2H, -CH2-), 5.57~6.15(m, 3H, C-3, C-7), 6.81(s, 1H, 티아졸), 7.34~8.01(m, 4H, 페닐)
[실시예 12]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-이미노티아졸-4-일)-2- 카복시프로프-2-옥시이미노아세트아미도]-3-[(1-(2-히드록시에틸)벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성
1-메틸벤조트리아졸 대신에 1-(2-히드록시에틸)벤조트리아졸 1.30g(8mmol)을 사용하여 실시예(10)과 동일한 방법으로 목적화합물 0.40g(16%)을 합성한다.
m.p. : 158℃(dec.)
NMR(D2O, δ) : 1.50(s, 6H,), 3.41(m, 2H, C-2), 4.33(t, 2H, -CH2-), 4.84~5.11(m, 3H, -CH2-, C-6), 5.53(d, 1H, C-7), 6.01(m, 2H, C-3) 6.82(s, 1H
, 티아졸), 7.35~8.01(m, 4H, 페닐)
[제조실시예 1]
4-메톡시벤질 7β-(2-히드록시벤질리덴아미노)-3-클로로메틸-세프-3-엠-4-
카복실레이트의 합성
4-메톡시벤질 7β-아미노-3-클로로메틸-세프-3-엠-4-카복실레이트 염산염
4.05g(10mmol)을 메탄올 50㎖에 녹이고 살리실알데히드 1.28㎖(12mmol)와 트리에틸아민 1.39㎖(10mmol)을 가하였다.
상기 반응액을 5시간 교반하여 생성된 고체를 여과하고 메탄올 50㎖로 세척 및 건조하여 목적화합물 4.26g(90%)을 얻었다.
NMR(DMSO-d6, δ) : 3.7(d, 2H, C-2), 3.77(s, 3H, OCH3), 4.53(s, 2H), 5.22(s, 2H), 5.35(d, 1H), 5.66(d, 1H), 6.85~7.58(m, 8H, 페닐), 8.75(s, 1H)
[제조실시예 2]
4-메톡시벤질 7β-(2-히드록시벤질리덴아미노)-3-[(1-메틸벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트 요오드염의 합성
상기 제조실시예 1에서 합성한 4-메톡시벤질 7β-(2-히드록시벤질리덴아미노)-3-클로로메틸-세프-3-엠-4-카복실레이트 4.73g(10mmol)을 아세톤 50㎖에 가하고 요오드화 나트륨 1.6g(10.7mmol)을 가하여 차광하에 3시간 교반한 다음 감압 농축하여 아세톤을 제거하였다.
농축액에 다시 아세톤 4.8㎖와 1-메틸벤조트리아졸 4.05g(30mmol)을 가하고 20~25℃에서 24시간 교반하였다.
이 반응액에 아세톤 50㎖를 가해 녹이고 불용성 고체는 여과 제거하고 여액에 디이소프로필에테르 500㎖와 디에틸에테르 500㎖의 혼합액에 가해 생성된 고체를 여과, 건조하여 목적화합물 5.93g(85%)을 얻었다.
NMR(DMSO-d6, δ) : 3.76(s, 5H, OCH3, C-2), 4.31(s, 3H, -CH3), 5.27(S, 2H,), 5.43(d, 1H, C-6), 5.82(d, 1H, C-7), 6.2(dd, 2H, C-3), 6.8~7.6(m, 8H, 페닐), 8.0~8.33(m, 4H, 벤조트리아졸), 8.83(s, 1H)
[제조실시예 3]
4-메톡시벤질 7β-아미노-3-[(1-메틸벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트 요오드염, 염산염의 합성
상기 제조실시예 2에서 합성한 4-메톡시벤질 7β-(2-히드록시벤질리덴아미노)-3-[(1-메틸벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트 요오드염6.99g(10mmol)을 아세톤 25㎖에 용해시키고 0~5℃에서 농염산 10㎖을 서서히 가한다.
이 반응액에 이소프로필알콜 100㎖를 가해 생성되는 고체로 여과, 건조하여 목적화합물 4.69g(73%)을 얻었다.
NMR(DMSO-d6, δ) : 3.74(s, 5H, OCH3, C-2), 4.29(s, 3H, -CH3), 5.2(bs, 2H,), 5.4(s, 2H, C-6, C-7), 5.95(dd, 2H, C-3), 6.8~7.3(m, 4H, 페닐), 8.0~8.27(m, 4H, 벤조트리아졸)
[제조실시예 4]
4-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-이미노티아졸-4-일)-2- 메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-메틸벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트 요오드염의 합성
(Z)-2-(2-이미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산 2.21g(11mmol)을 포스포러스옥시클로리드 1.12㎖(12mmol)와 에틸아세테이트 40㎖의 혼합액에 가하고 2~6℃에서 30분교반한 후 포스포러스옥시클로리드 1.12㎖(12mmol)을 추가로 가하여 4~6℃에서 30분 교반하고 이 반응액에 N, N-디메틸포름아미드 0.93㎖(12mmol)을 가하여 동 온도에서 1시간 교반하였다. 에틸아세테이트 40㎖에 상기 제조실시예 3에서 합성한 4-메톡시벤질 7β-아미노-3-[(1-메틸벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트 요오드염ㆍHCI 6.30g(10mmol)과 N, O-비스트리메틸실릴아세트아미드 14.8㎖(60mmol)을 녹인 용액 위에서 제조된 용액을 -10~-5℃에서 가한후 -5℃에서 30분 교반한다.
이 반응액에 에틸아세테이트 100㎖과 물 50㎖ 가하고 중조로 pH 6~7로 조절한 다음 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하고 여기에 디이소프로필에테르 300㎖을 가해 생성되는 고체를 여과, 건조하여 목적화합물 6.06g(78%)을 얻었다.
NMR(DMSO-d6, δ) : 3.28~3.7(m, 5H, C-2, OCH3), 3.9(s, 3H, -OCH3), 4.31(
s, 3H3-CH3), 5.1(q, 2H,), 5.35(d, 1H, C-6), 5.66(d, 1H, C-7), 5.9(dd,
2H, C-3), 6.8~7.3(m, 5H, 페닐, 티아졸-H), 8.0~8.27(m, 4H, 벤조트리아졸)
[실시예 13]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-이미노티아졸-4-일)-2- 메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-메틸벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성
상기 제조실시예 4에서 합성한 4-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-메틸벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트 요오드염 7.7g(10mmol)을 트리플루오로아세트산 15㎖와 아니솔 7.5㎖의 혼합액에 가해 녹이고 35℃에서 4시간 교반하고 반응액을 감압농축한 후 여기에 디에틸에테르 500㎖에 가해 생성된 침전을 여과하고 이 고체에 물을 가하고 pH 4~4.5로 조절하여 디아이온 HP-20 컬럼 크로마토그라피로 정제하여(12% 에탄올수) 얻은 분액을 감압농축하고 동결건조한 후 목적화합물 3.8g(72%)을 얻었다.
NMR = 실시예 1과 일치함.
[제조실시예 5]
7β-아미노-3-[(1-메틸벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성
상기 제조실시예 3에서 합성한 4-메톡시벤질 7β-아미노-3-[(1-메틸벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트 요오드염, 염산염6.29g(10mmol)을 0~
5℃에서 트리플루오로아세트산 15㎖와 아니솔 7.5㎖의 혼합액에 가하여 녹이고 30~35℃에서 4시간 교반한 다음 이 반응액을 감압 농축하여 여기에 디이소프로필에테르 500㎖를 가해 생성되는 고체를 여과 건조한다.
다시 고체에 물을 가하여 디아이온 HP-20 컬럼크로마토그라피로 정제하여(15% 에탄올수) 목적물을 함유하는 분액을 감압 농축하고 동결 건조하여 목적화합물 2017g(63%)을 얻었다.
NMR(DMSO-d6, δ) : 3.7(d, 2H, C-2), 4.30(s, 3H, -CH3), 5.2(s, 2H, C-6, C-7), 6.0(dd, 2H, C-3), 7.9~8.4(m, 4H, 벤조트리아졸)
[실시예 14]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-이미노티아졸-4-일)-2- 메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-메틸벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성
(Z)-2-(2-이미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트 2.21g(11mmol)을 포스포러스옥시클로리드 1.12㎖(12mmol)와 에틸아세테이트 40㎖의 혼합액에 가하고 2~6℃에서 30분간 교반하고 다시 포스포러스 옥시클로리드 1.12㎖(12mmol)을 가하고 4~6℃에서 30분 교반한다.
반응액에 N, N-디메틸포름아미드 0.93㎖(12mmol)을 가하여 동온도에서 1시간 교반하여 용액을 제조한다.
에틸아세테이트 40㎖에 상기 제조실시예 5에서 합성한 7β-아미노-3-[(1-메틸벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트 3.45g(10mmol)에서 N, O-비스트리메틸실릴아세트아미드 14.8㎖(60mmol)을 가해 녹이고 여기에 상기 제조된 용액을 -10~-5℃에서 서서히 가하고 -5℃에서 30분 교반한다.
반응 종결을 확인한 다음 메탄올 10㎖을 가하고 감압 농축한 후 잔사에 물을 가하고 pH 4~4.5로 조절하고 디아이온 HP-20 컬럼크로마토그라피로 정제하여 (12% 에탄올수) 얻은 분액을 감압 농축하고 동결 건조하여 목적화합물 3.96g(75%)을 얻었다.
NMR = 실시예 1과 일치함.
[제조실시예 6]
4-메톡시벤질 (6R, 7R)-7[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-메틸벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트 요오드염의 합성
포스포러스펜타클로리드 0.63g(3mmol)을 디클로로메탄 15㎖에 현탁시키고 온도를 -30℃로 냉각한다. 여기에 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산 염산염 1.2g(2.5mmol)을 서서히 가하고 -20~-15℃에서 2시간 교반하여 용액을 제조한다.
상기 제조실시예 3에서 합성한 4-메톡시벤질 7β-아미노-3-[(1-메틸벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트 요오드염, 염산염 1.73g(2.75mmol)을
아세토니트릴 30㎖에 가하고 N, O-비스트리메틸실릴아세트아미드 2.22㎖(9mmol)을 가해 10~15℃에서 1.5시간 교반한다.
이 반응액에 상기 제조된 용액을 -30~-25℃에서 서서히 가하고 -20~-15℃에서 1.5시간 교반한 다음 물 20㎖와 에틸아세테이트 40㎖을 가하여 유기층을 분리하고 포화중조와 포화소금물로 세척한다.
이 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 고체를 여과 제거한 다음 여액을 감압 농축한 후 디클로로메탄과 디에틸에테르를 사용하여 생성되는 고체를 여과, 건조하여 목적화합물 1.54g(55%)을 얻었다.
NMR(DMSO-d6, δ) : 3.6~3.8(m, 2H, C-2), 3.83(s, 3H), 3.87(s, 3H), 4.21(s,
3H), 5.25~5.3(m, 3H), 5.6~5.9(m, 3H), 6.8(s, 1H, 티아졸-H), 6.9~7.5(m, 19H), 7.6~7.9(m, 4H)
[실시예 15]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-이미노티아졸-4-일)-2- 메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-메틸벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성
상기 제조실시예 6에서 합성한 4-메톡시벤질 (6R, 7R)-7[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-메틸벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트 요오드염 1.0g(1mmol)에 트리플루오로아세트산 2㎖와 아니솔 1㎖을 가하고 15~20℃에서 2시간 교반한 다음 감압 농축하여 트리플루오로아세트산을 제거하고 디이소프로필에테르를 가해 생성된 고체를 여과하고 고체를 다시 메탄올 5㎖에 녹이고 불용물을 여과 제거한 다음 여액을 감압농축한다.
이 잔사에 소량의 물을 가하고 pH 4~4.5로 조절하 후 디아이온 HP-20 컬럼크로마토그라피로 정제시켜(12% 에탄올수) 얻은 목적물을 함유하는 분액을 감압 농축하고 동결 건조하여 목적화합물 0.38g(75%)을 얻었다.
NMR = 실시예 1과 일치함.
[실시예 16]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노, 1, 2, 4-티아디아졸-3--일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시아미노)]-3-[(1-메틸벤조트리아졸-30리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노, 1, 2, 4-티아디아졸-3--일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실산 1.83g(4mmol)을 사용하여 실시예 10와 동일한 방법으로 하여 목적화합물 0.36g(15%)을 얻는다.
m.p. : 153℃(dec.)
NMR(DMSO-d6, δ) : 1.50(d, 6H), 3.86~4.10(m, 2H), 4.22(s, 3H), 5.05(d, 1H), 5.68~5.92(m, 3H), 7.5~8.1(m, 4H)
[실시예 17]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-메틸벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성
요오드화리튬 0.67g(5mmol)을 아세토니트릴 1㎖와 물 1.5㎖에 용해시킨 다음 65~67℃로 가열한다.
여기에 1-메틸벤조트리아졸 0.24g(1.8mmol)과 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-5-이미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실산 0.46g(1mmol)을 가하여 그 반응 혼합액의 pH를 6.8~7.1로 조절하면서 70℃ 에서 1시간 반응시켰다. 반응을 끝마친 후에 실온으로 냉각시키고 3N-염산으로 pH 1~1.5로 조절하면서 30분간 교반하고 불용성물질을 제거한 다음, 감압하에 농축시켜 알루미늄옥사이드와 실리카겔 컬럼크로마토그라피(80% 아세토니트릴수) 얻은 분액을 다시 감압하에 농축시킨다.
이것을 소량의 물로 용해하고 디아이온 HP-20(미쓰비시화학)컬럼크로마토그라피로 정제시켜(15% 에탄올수) 얻은 분액을 감압 농축하여, 동결건조한 후 미색 무정형의 목적화합물 0.12g(23%)을 얻었다.
m.p. : 150℃(dec.)
NMR(DMSO-d6, δ) : 3.8~4.0(m, 2H), 4.02(s, 3H), 4.21(s, 3H), 5.06(d, 1H), 5.
68~5.92(m, 3H), 7.6~8.1(m, 4H)
[실시예 18]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-메틸벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트 황산염의 합성
실시예 1에서 합성한 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-이미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-메틸벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트 0.35g(0.66mmol)을 물 1.5㎖에 녹이고 5℃로 냉각한 다음 6N 황산으로 pH를 1~1.5로 조절하여 동온도에서 30분간 교반한다.
여기에 이소프로필알콜 15㎖를 가하고 0~5℃에서 3시간 교반한 다음 생성된 고체를 여과하여 이소프로필알콜, 디에틸에테르로 세척하고 건조하여 백색의 결정성 고체인 목적화합물 0.39g(94%)을 얻었다.
m.p. : 160℃(dec.)
MS(FAB, M+1) : 627
NMR(DMSO-d6, δ) : 3.34(q, 2H, C-2), 3.83(s, 3H, OCH3), 4.31(s, 3H, -CH3),5.02(d, 1H, C-6), 5.8~5.94(m, 3H, C-3, C-7), 6.74(s, 1H, 티아졸-H), 7.21(bs, 2H), 8.
02~8.52(m, 6H), 9.6(d, 1H)

Claims (5)

1. 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
상기식에서 R1a는 수소 또는 아미노 보호기이고, R1b는 탄소수 1-4의 알킬기이며, R2는 탄소수 1 내지 4의 저급알킬기이고, Q는 탄소 또는 질소이다.
제 1 항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 R1a는 수소, R1b는 메틸기 또는 R2는 탄소수 1-4의 저급알칼기인 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 알칼리금속염, 알칼리토금속염, 염기성염, 유기산염, 또는 무기산염인 화합물.
하기 일반식(II)의 화합물과 하기 일반식(III)의 화합물을 치환 반응시킨 후 아미노 보호기 또는 카르복시보호기가 있다면 이를 제거함을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 화합물과 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.
상기식에서, R1a는 수소 또는 아미노 보호기이고, R1b는 탄소수 1-4의 알킬기이며, R2는 탄소수 1 내지 4의 저급알킬기이고, R6는 수소, 알칼리금속, 또는 카르복시보호기이며, Q는 탄소 또는 질소이고, L은 아세톡시기 또는 할로겐원자이다.
하기 일반식(IV)의 화합물과 하기 일반식(V)의 화합물 또는 이의 활성화 유도체를 아실화 반응시킨후 아미노 보호기 또는 카르복시 보호기를 제거하는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 화합물과 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.
상기식에서, R1a는 수소 또는 아미노 보호기이고, R1b는 탄소수 1-4의 알킬기이며, R2는 탄소수 1 내지 4의 저급알킬이고, R6는 수소, 알칼리금속, 또는 카르복시 보호기이며, R7는 포밀기, 살리실알데히기 또는 벤즈알데히드기이고, Q는 탄소 또는 질소이며, X는 할로겐 또는 산잔기이고, L은 아세톡시기 또는 할로겐이다.
KR1019910008525A 1991-05-25 1991-05-25 신규의 세팔로스포린 및 그의 제조방법 KR930009796B1 (ko)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019910008525A KR930009796B1 (ko) 1991-05-25 1991-05-25 신규의 세팔로스포린 및 그의 제조방법
PCT/KR1991/000028 WO1992021681A1 (en) 1991-05-25 1991-10-29 Novel cephalosporins and processes for preparation thereof
AU88551/91A AU8855191A (en) 1991-05-25 1991-10-29 Novel cephalosporins and processes for preparation thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019910008525A KR930009796B1 (ko) 1991-05-25 1991-05-25 신규의 세팔로스포린 및 그의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR920021561A KR920021561A (ko) 1992-12-18
KR930009796B1 true KR930009796B1 (ko) 1993-10-11

Family

ID=19314913

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019910008525A KR930009796B1 (ko) 1991-05-25 1991-05-25 신규의 세팔로스포린 및 그의 제조방법

Country Status (3)

Country Link
KR (1) KR930009796B1 (ko)
AU (1) AU8855191A (ko)
WO (1) WO1992021681A1 (ko)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1130280A (en) * 1978-10-27 1982-08-24 Cynthia H. O'callaghan Cephalosporin compounds
ES8306160A1 (es) * 1981-04-03 1983-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co "procedimiento para preparar un nuevo compuesto de cefem".
PH22107A (en) * 1984-06-07 1988-06-01 Takeda Chemical Industries Ltd 3-pyrazolo(1,5-a)pyrdinium cephem compounds
US4826834A (en) * 1985-09-27 1989-05-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephem compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU8855191A (en) 1993-01-08
KR920021561A (ko) 1992-12-18
WO1992021681A1 (en) 1992-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR940000112B1 (ko) 신규의 3-치환 세펨화합물 및 그의 제조방법
JPS5858354B2 (ja) セフェム誘導体
JPH0333712B2 (ko)
KR910000035B1 (ko) 세팔로스포린 화합물, 이의 제법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
JPH09110877A (ja) セフェム化合物、その製造法及びそれを含有する抗菌剤
US4379787A (en) Oximino-substituted cephalosporin compounds
US4382932A (en) Isoquinolinium substituted cephalosporins
KR940009794B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
EP0289002B1 (en) Novel cephalosporin compounds and antibacterial agents
KR930009796B1 (ko) 신규의 세팔로스포린 및 그의 제조방법
JPH0633281B2 (ja) 新規セファロスポリン化合物及び抗菌剤
KR890002107B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
US5438053A (en) Cephem compounds compositions and method
EP0349340A2 (en) Novel cephem compound, method for producing the same and anti-bacterial agent
JPS62209082A (ja) セフアロスポリン誘導体
CA1243298A (en) Cephalosporin derivatives and salts thereof
EP0188781B1 (en) 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same
KR100264156B1 (ko) （e）-프로페닐4급암모늄세펨화합물및이의제조방법
HUT57219A (en) Process for producing new beta-lactame compounds
KR0143534B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 화합물과 그의 제조방법
KR920002868B1 (ko) 신규한 세팔로스포린 화합물과 그의 제조방법
KR830002839B1 (ko) 7α-메톡시세팔로스포린 유도체의 제조방법
JP2002332288A (ja) セファロスポリン化合物、その用途およびその中間体化合物
KR830001592B1 (ko) 세팔로스포린 항생제의 제조방법
JPH0867684A (ja) 新規セフェム化合物、その製造法及び抗菌剤

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 19961011

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee