JP2002332288A - セファロスポリン化合物、その用途およびその中間体化合物 - Google Patents
セファロスポリン化合物、その用途およびその中間体化合物Info
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 一般式（Ｉ）
【化１】
〔式中、Ｒ1 は水素原子またはアミノ保護基を、Ｒ2 は
水素原子、低級アルキル基またはヒドロキシ保護基を、
Ｒ3 はエステル化されていてもよいカルボキシル基を、
Ｒ4 は置換基を有してもよいチアゾリル基を表す〕で示
されるセファロスポリン化合物またはその医薬上許容さ
れる塩。 【効果】 本発明のセファロスポリン化合物（Ｉ）また
はその医薬上許容される塩は、経口投与による消化管吸
収性に優れており、かつ幅広い菌種に対して十分な抗菌
性を示すものであり、感染症（特に、細菌感染症）予防
・治療剤として極めて有用である。
水素原子、低級アルキル基またはヒドロキシ保護基を、
Ｒ3 はエステル化されていてもよいカルボキシル基を、
Ｒ4 は置換基を有してもよいチアゾリル基を表す〕で示
されるセファロスポリン化合物またはその医薬上許容さ
れる塩。 【効果】 本発明のセファロスポリン化合物（Ｉ）また
はその医薬上許容される塩は、経口投与による消化管吸
収性に優れており、かつ幅広い菌種に対して十分な抗菌
性を示すものであり、感染症（特に、細菌感染症）予防
・治療剤として極めて有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、細菌感染症の予防
・治療剤等として有用な新規セファロスポリン化合物ま
たはその医薬上許容される塩、当該化合物を有効成分と
して含有する医薬組成物、並びに当該セファロスポリン
化合物製造用の中間体化合物またはその塩に関する。
・治療剤等として有用な新規セファロスポリン化合物ま
たはその医薬上許容される塩、当該化合物を有効成分と
して含有する医薬組成物、並びに当該セファロスポリン
化合物製造用の中間体化合物またはその塩に関する。
【０００２】
【従来の技術・発明が解決しようとする課題】これまで
感染症治療薬として、セファロスポリン化合物の研究の
進展はめざましく、抗菌力が強く、広範囲な抗菌スペク
トルを有するセファロスポリン化合物が種々開発されて
いる。しかしながら、新たな耐性菌の出現や疾病の状況
に応じた抗菌性および抗菌スペクトルを有するセファロ
スポリン化合物の出現が待望されている。また、従来の
セファロスポリン化合物は消化管からの吸収性に乏し
く、臨床上注射剤として投与されているに過ぎない。経
口剤は注射剤に比べ、投与が容易かつ簡便であり、臨床
上その有用性は極めて高い。そのため強力な抗菌活性と
幅広い抗菌スペクトルを有し、且つ優れた消化管吸収性
を有する経口投与に適したセファロスポリン化合物の開
発が強く望まれている。
感染症治療薬として、セファロスポリン化合物の研究の
進展はめざましく、抗菌力が強く、広範囲な抗菌スペク
トルを有するセファロスポリン化合物が種々開発されて
いる。しかしながら、新たな耐性菌の出現や疾病の状況
に応じた抗菌性および抗菌スペクトルを有するセファロ
スポリン化合物の出現が待望されている。また、従来の
セファロスポリン化合物は消化管からの吸収性に乏し
く、臨床上注射剤として投与されているに過ぎない。経
口剤は注射剤に比べ、投与が容易かつ簡便であり、臨床
上その有用性は極めて高い。そのため強力な抗菌活性と
幅広い抗菌スペクトルを有し、且つ優れた消化管吸収性
を有する経口投与に適したセファロスポリン化合物の開
発が強く望まれている。
【０００３】本発明の目的は、優れた抗菌性を有すると
共にプロドラッグ化された態様において優れた消化管か
らの吸収性を有するセファロスポリン化合物を提供する
ことである。本発明の他の目的は、当該セファロスポリ
ン化合物の製造用に適した中間体を提供することであ
る。
共にプロドラッグ化された態様において優れた消化管か
らの吸収性を有するセファロスポリン化合物を提供する
ことである。本発明の他の目的は、当該セファロスポリ
ン化合物の製造用に適した中間体を提供することであ
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成するために鋭意研究を重ねてきたところ、下記の
一般式（Ｉ）で表される新規セファロスポリン化合物ま
たはその医薬上許容される塩が十分強力な抗菌性を有
し、またプロドラッグ化された化合物が優れた消化管吸
収性を有し、経口用の抗菌剤として極めて有用なことを
見出した。さらに当該化合物の製造に利用される新規な
中間体化合物を見出し、本発明を完成するに至った。即
ち、本発明は、 （１）一般式（Ｉ）
を達成するために鋭意研究を重ねてきたところ、下記の
一般式（Ｉ）で表される新規セファロスポリン化合物ま
たはその医薬上許容される塩が十分強力な抗菌性を有
し、またプロドラッグ化された化合物が優れた消化管吸
収性を有し、経口用の抗菌剤として極めて有用なことを
見出した。さらに当該化合物の製造に利用される新規な
中間体化合物を見出し、本発明を完成するに至った。即
ち、本発明は、 （１）一般式（Ｉ）
【０００５】
【化３】
【０００６】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は前
記と同義である〕で示されるセファロスポリン化合物
（Ｉ）またはその医薬上許容される塩、 （２）Ｒ3 がエステル化されたカルボキシル基である上
記（１）記載のセファロスポリン化合物またはその医薬
上許容される塩、 （３）７β−［（Ｚ）−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−ヒドロキシイミノアセタミド］−３−
［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビ
ニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウ
ム、７β−［（Ｚ）−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセタミド］−３−［（Ｚ）
−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニルチ
オ］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム、ピバ
ロイルオキシメチル ７β−［（Ｚ）−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセタミ
ド］−３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５
−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシ
レート塩酸塩、１−イソプロポキシカルボニルオキシエ
チル ７β−［（Ｚ）−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセタミド］−３−
［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビ
ニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸
塩、１−アセトキシエチル ７β−［（Ｚ）−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
タミド］−３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール
−５−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボ
キシレート塩酸塩、（５−メチル−１，３−ジオキソレ
ン−２−オン−４−イル）メチル ７β−［（Ｚ）−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセタミド］−３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチ
アゾール−５−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４
−カルボキシレート塩酸塩、７β−［（Ｚ）−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
タミド］−３−［（Ｚ）−２−（チアゾール−５−イ
ル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ナト
リウム、ピバロイルオキシメチル ７β−［（Ｚ）−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセタミド］−３−［（Ｚ）−２−（チアゾール−
５−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキ
シレート塩酸塩、７β−［（Ｚ）−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセタミド］−
３−［（Ｚ）−２−（２−メチルチアゾール−５−イ
ル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ナト
リウムおよび７β−［（Ｚ）−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセタミド］−３−
［（Ｚ）−２−（チアゾール−４−イル）ビニルチオ］
−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウムからなる群
より選ばれる上記（１）記載のセファロスポリン化合物
またはその医薬上許容される塩、 （４）上記（１）記載のセファロスポリン化合物または
その医薬上許容される塩を含有する医薬組成物、 （５）感染症予防治療薬である上記（４）記載の医薬組
成物、 （６）Ｒ3 がエステル化されたカルボキシル基である上
記（１）記載のセファロスポリン化合物またはその医薬
上許容される塩を含有する医薬組成物、 （７）感染症予防治療薬である上記（６）記載の医薬組
成物、 （８）一般式（ＩＩ）
記と同義である〕で示されるセファロスポリン化合物
（Ｉ）またはその医薬上許容される塩、 （２）Ｒ3 がエステル化されたカルボキシル基である上
記（１）記載のセファロスポリン化合物またはその医薬
上許容される塩、 （３）７β−［（Ｚ）−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−ヒドロキシイミノアセタミド］−３−
［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビ
ニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウ
ム、７β−［（Ｚ）−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセタミド］−３−［（Ｚ）
−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニルチ
オ］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム、ピバ
ロイルオキシメチル ７β−［（Ｚ）−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセタミ
ド］−３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５
−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシ
レート塩酸塩、１−イソプロポキシカルボニルオキシエ
チル ７β−［（Ｚ）−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセタミド］−３−
［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビ
ニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸
塩、１−アセトキシエチル ７β−［（Ｚ）−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
タミド］−３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール
−５−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボ
キシレート塩酸塩、（５−メチル−１，３−ジオキソレ
ン−２−オン−４−イル）メチル ７β−［（Ｚ）−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセタミド］−３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチ
アゾール−５−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４
−カルボキシレート塩酸塩、７β−［（Ｚ）−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
タミド］−３−［（Ｚ）−２−（チアゾール−５−イ
ル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ナト
リウム、ピバロイルオキシメチル ７β−［（Ｚ）−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセタミド］−３−［（Ｚ）−２−（チアゾール−
５−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキ
シレート塩酸塩、７β−［（Ｚ）−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセタミド］−
３−［（Ｚ）−２−（２−メチルチアゾール−５−イ
ル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ナト
リウムおよび７β−［（Ｚ）−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセタミド］−３−
［（Ｚ）−２−（チアゾール−４−イル）ビニルチオ］
−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウムからなる群
より選ばれる上記（１）記載のセファロスポリン化合物
またはその医薬上許容される塩、 （４）上記（１）記載のセファロスポリン化合物または
その医薬上許容される塩を含有する医薬組成物、 （５）感染症予防治療薬である上記（４）記載の医薬組
成物、 （６）Ｒ3 がエステル化されたカルボキシル基である上
記（１）記載のセファロスポリン化合物またはその医薬
上許容される塩を含有する医薬組成物、 （７）感染症予防治療薬である上記（６）記載の医薬組
成物、 （８）一般式（ＩＩ）
【０００７】
【化４】
【０００８】〔式中、Ｒ5 およびＲ6 は前記と同義であ
る〕で示される７−アミノセファロスポリン化合物また
はその塩、および （９）ジフェニルメチル ７β−アミノ−３−［（Ｚ）
−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニルチ
オ］−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩、ピ
バロイルオキシメチル ７β−アミノ−３−［（Ｚ）−
２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニルチオ］
−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩、１−イ
ソプロポキシカルボニルオキシエチル ７β−アミノ−
３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イ
ル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト塩酸塩、１−アセトキシエチル ７β−アミノ−３−
［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビ
ニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸
塩、（５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−
４−イル）メチル ７β−アミノ−３−［（Ｚ）−２−
（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニルチオ］−３
−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩、ジフェニル
メチル ７β−アミノ−３−［（Ｚ）−２−（チアゾー
ル−５−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カル
ボキシレート塩酸塩およびピバロイルオキシメチル ７
β−アミノ−３−［（Ｚ）−２−（チアゾール−５−イ
ル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト塩酸塩からなる群より選ばれる上記（８）記載の７−
アミノセファロスポリン化合物またはその塩に関する。
る〕で示される７−アミノセファロスポリン化合物また
はその塩、および （９）ジフェニルメチル ７β−アミノ−３−［（Ｚ）
−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニルチ
オ］−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩、ピ
バロイルオキシメチル ７β−アミノ−３−［（Ｚ）−
２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニルチオ］
−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩、１−イ
ソプロポキシカルボニルオキシエチル ７β−アミノ−
３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イ
ル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト塩酸塩、１−アセトキシエチル ７β−アミノ−３−
［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビ
ニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸
塩、（５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−
４−イル）メチル ７β−アミノ−３−［（Ｚ）−２−
（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニルチオ］−３
−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩、ジフェニル
メチル ７β−アミノ−３−［（Ｚ）−２−（チアゾー
ル−５−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カル
ボキシレート塩酸塩およびピバロイルオキシメチル ７
β−アミノ−３−［（Ｚ）−２−（チアゾール−５−イ
ル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト塩酸塩からなる群より選ばれる上記（８）記載の７−
アミノセファロスポリン化合物またはその塩に関する。
【０００９】以下に、本明細書で用いられている各定義
について説明する。Ｒ1 におけるアミノ保護基として
は、β−ラクタム合成およびペプチド合成の分野で使用
されているものが便宜的に用いられる。具体的には、フ
タロイル基、ホルミル基、モノクロロアセチル基、ジク
ロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロ
アセチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル基、ジフェニルメチルオキシカルボ
ニル基、メトキシメチルカルボニル基、メトキシメチル
オキシカルボニル基、トリメチルシリル基、２，２，２
−トリクロロエトキシカルボニル基、２−メチルスルホ
ニルエチルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニ
ル基（以下、「ＢＯＣ」という）、トリチル基等が挙げ
られる。なかでも、ホルミル基、ＢＯＣおよびトリチル
基が好ましい。
について説明する。Ｒ1 におけるアミノ保護基として
は、β−ラクタム合成およびペプチド合成の分野で使用
されているものが便宜的に用いられる。具体的には、フ
タロイル基、ホルミル基、モノクロロアセチル基、ジク
ロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロ
アセチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル基、ジフェニルメチルオキシカルボ
ニル基、メトキシメチルカルボニル基、メトキシメチル
オキシカルボニル基、トリメチルシリル基、２，２，２
−トリクロロエトキシカルボニル基、２−メチルスルホ
ニルエチルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニ
ル基（以下、「ＢＯＣ」という）、トリチル基等が挙げ
られる。なかでも、ホルミル基、ＢＯＣおよびトリチル
基が好ましい。
【００１０】Ｒ2 における低級アルキル基としては、炭
素原子数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基
をいい、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチ
ル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネ
オペンチル基、ｔ−ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキ
シル基およびネオヘキシル基等が挙げられる。なかで
も、メチル基、エチル基、プロピル基およびブチル基が
好ましい。
素原子数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基
をいい、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチ
ル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネ
オペンチル基、ｔ−ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキ
シル基およびネオヘキシル基等が挙げられる。なかで
も、メチル基、エチル基、プロピル基およびブチル基が
好ましい。
【００１１】Ｒ2 におけるヒドロキシ保護基としては、
β−ラクタム合成およびペプチド合成の分野で使用され
ているものが便宜的に用いられる。具体的には、ホルミ
ル基、アセチル基、モノクロロアセチル基、ジクロロア
セチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチ
ル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、
ベンジルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロ
エトキシカルボニル基、ベンゾイル基、トリチル基、ト
リメチルシリル基、テトラヒドロピラニル基、１−メチ
ル−１−メトキシエチル基等が挙げられる。なかでも、
アセチル基、トリチル基、テトラヒドロピラニル基およ
び１−メチル−１−メトキシエチル基が好ましい。
β−ラクタム合成およびペプチド合成の分野で使用され
ているものが便宜的に用いられる。具体的には、ホルミ
ル基、アセチル基、モノクロロアセチル基、ジクロロア
セチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチ
ル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、
ベンジルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロ
エトキシカルボニル基、ベンゾイル基、トリチル基、ト
リメチルシリル基、テトラヒドロピラニル基、１−メチ
ル−１−メトキシエチル基等が挙げられる。なかでも、
アセチル基、トリチル基、テトラヒドロピラニル基およ
び１−メチル−１−メトキシエチル基が好ましい。
【００１２】Ｒ3 およびＲ5 におけるエステル化されて
もよいカルボキシル基のエステルとしては、カルボキシ
ル基の保護基、または生体内で加水分解されるエステル
（生体内で容易に加水分解されて遊離のカルボキシル基
を与えるものであり、血中で加水分解されるもの）等が
挙げられる。Ｒ3 が生体内で加水分解されるエステルで
あるものが、所謂プロドラッグ化されたものであり、経
口投与によって消化管から容易に吸収され、加水分解さ
れた後、優れた抗菌性を発揮する。
もよいカルボキシル基のエステルとしては、カルボキシ
ル基の保護基、または生体内で加水分解されるエステル
（生体内で容易に加水分解されて遊離のカルボキシル基
を与えるものであり、血中で加水分解されるもの）等が
挙げられる。Ｒ3 が生体内で加水分解されるエステルで
あるものが、所謂プロドラッグ化されたものであり、経
口投与によって消化管から容易に吸収され、加水分解さ
れた後、優れた抗菌性を発揮する。
【００１３】カルボキシル基の保護基としては、例え
ば、ｔ−ブチル基、ｔ−アミル基、ベンジル基、ｐ−ニ
トロベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンズヒド
リル基、ｐ−ニトロフェニル基、メトキシメチル基、エ
トキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、メチルチオ
メチル基、トリチル基、２，２，２−トリクロロエチル
基、トリメチルシリル基、ジフェニルメトキシベンゼン
スルホニルメチル基およびジメチルアミノエチル基等が
挙げられる。なかでも、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メ
トキシベンジル基およびベンズヒドリル基が好ましい。
ば、ｔ−ブチル基、ｔ−アミル基、ベンジル基、ｐ−ニ
トロベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンズヒド
リル基、ｐ−ニトロフェニル基、メトキシメチル基、エ
トキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、メチルチオ
メチル基、トリチル基、２，２，２−トリクロロエチル
基、トリメチルシリル基、ジフェニルメトキシベンゼン
スルホニルメチル基およびジメチルアミノエチル基等が
挙げられる。なかでも、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メ
トキシベンジル基およびベンズヒドリル基が好ましい。
【００１４】生体内で加水分解されるエステルとしては
置換基を有していてもよいアリール基（例えば、フェニ
ル基、トリル基、キシリル基、インダニル基等）、１−
アルカノイルオキシアルキル基、１−アルコキシカルボ
ニルオキシアルキル基、フタリジル基および５−メチル
−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イルメチル基
等が挙げられる。なかでも、１−アルカノイルオキシア
ルキル基、１−アルコキシカルボニルオキシアルキル基
および５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−
４−イルメチル基が好ましい。
置換基を有していてもよいアリール基（例えば、フェニ
ル基、トリル基、キシリル基、インダニル基等）、１−
アルカノイルオキシアルキル基、１−アルコキシカルボ
ニルオキシアルキル基、フタリジル基および５−メチル
−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イルメチル基
等が挙げられる。なかでも、１−アルカノイルオキシア
ルキル基、１−アルコキシカルボニルオキシアルキル基
および５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−
４−イルメチル基が好ましい。
【００１５】置換基を有していてもよいアリール基と
は、好ましくは無置換または１〜３個の置換基により置
換されていてもよいアリール基であり、該置換基は同一
または異なってもよい。置換基の具体例としては、メチ
ル基、エチル基等のアルキル基等が挙げられる。
は、好ましくは無置換または１〜３個の置換基により置
換されていてもよいアリール基であり、該置換基は同一
または異なってもよい。置換基の具体例としては、メチ
ル基、エチル基等のアルキル基等が挙げられる。
【００１６】１−アルカノイルオキシアルキル基におけ
るアルカノイル部分の炭素原子数は、好ましくは２〜１
０個、より好ましくは２〜７個で、直鎖状、分枝鎖状、
環状のいずれでもよく、またアルキル部分の炭素原子数
は、好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個
である。１−アルカノイルオキシアルキル基としては、
例えば、アセトキシメチル基、プロピオニルオキシメチ
ル基、ｎ−ブチリルオキシメチル基、イソブチリルオキ
シメチル基、ピバロイルオキシメチル基、ｎ−バレリル
オキシメチル基、２−メチルブチリルオキシメチル基、
イソバレリルオキシメチル基、ｎ−ヘキサノイルオキシ
メチル基、３−メチルバレリルオキシメチル基、ネオヘ
キサノイルオキシメチル基、２−メチルヘキサノイルオ
キシメチル基、２，２−ジメチルバレリルオキシメチル
基、ネオヘプタノイルオキシメチル基、シクロヘキサン
カルボニルオキシメチル基、シクロヘキシルアセトキシ
メチル基、１−アセトキシエチル基、１−プロピオニル
オキシエチル基、１−ｎ−ブチリルオキシエチル基、１
−イソブチリルオキシエチル基、１−ｎ−バレリルオキ
シエチル基、１−ピバロイルオキシエチル基、１−イソ
バレリルオキシエチル基、１−ｎ−ヘキサノイルオキシ
エチル基および１−シクロヘキサンカルボニルオキシエ
チル基等が挙げられる。
るアルカノイル部分の炭素原子数は、好ましくは２〜１
０個、より好ましくは２〜７個で、直鎖状、分枝鎖状、
環状のいずれでもよく、またアルキル部分の炭素原子数
は、好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個
である。１−アルカノイルオキシアルキル基としては、
例えば、アセトキシメチル基、プロピオニルオキシメチ
ル基、ｎ−ブチリルオキシメチル基、イソブチリルオキ
シメチル基、ピバロイルオキシメチル基、ｎ−バレリル
オキシメチル基、２−メチルブチリルオキシメチル基、
イソバレリルオキシメチル基、ｎ−ヘキサノイルオキシ
メチル基、３−メチルバレリルオキシメチル基、ネオヘ
キサノイルオキシメチル基、２−メチルヘキサノイルオ
キシメチル基、２，２−ジメチルバレリルオキシメチル
基、ネオヘプタノイルオキシメチル基、シクロヘキサン
カルボニルオキシメチル基、シクロヘキシルアセトキシ
メチル基、１−アセトキシエチル基、１−プロピオニル
オキシエチル基、１−ｎ−ブチリルオキシエチル基、１
−イソブチリルオキシエチル基、１−ｎ−バレリルオキ
シエチル基、１−ピバロイルオキシエチル基、１−イソ
バレリルオキシエチル基、１−ｎ−ヘキサノイルオキシ
エチル基および１−シクロヘキサンカルボニルオキシエ
チル基等が挙げられる。
【００１７】１−アルコキシカルボニルオキシアルキル
基におけるアルコキシ部分の炭素原子数は、好ましくは
１〜１０個、より好ましくは１〜７個で、直鎖状、分枝
鎖状、環状のいずれでもよく、またアルキル部分の炭素
原子数は、好ましくは１〜３個、より好ましくは１また
は２個である。１−アルコキシカルボニルオキシアルキ
ル基としては、例えば、１−メトキシカルボニルオキシ
エチル基、１−エトキシカルボニルオキシエチル基、１
−ｎ−プロポキシカルボニルオキシエチル基、１−イソ
プロポキシカルボニルオキシエチル基、１−ｎ−ブトキ
シカルボニルオキシエチル基、１−ｓｅｃ−ブトキシカ
ルボニルオキシエチル基、１−ｔ−ブトキシカルボニル
オキシエチル基、１−ペンチルオキシカルボニルオキシ
エチル基および１−シクロヘキシルオキシカルボニルオ
キシエチル基等が挙げられる。
基におけるアルコキシ部分の炭素原子数は、好ましくは
１〜１０個、より好ましくは１〜７個で、直鎖状、分枝
鎖状、環状のいずれでもよく、またアルキル部分の炭素
原子数は、好ましくは１〜３個、より好ましくは１また
は２個である。１−アルコキシカルボニルオキシアルキ
ル基としては、例えば、１−メトキシカルボニルオキシ
エチル基、１−エトキシカルボニルオキシエチル基、１
−ｎ−プロポキシカルボニルオキシエチル基、１−イソ
プロポキシカルボニルオキシエチル基、１−ｎ−ブトキ
シカルボニルオキシエチル基、１−ｓｅｃ−ブトキシカ
ルボニルオキシエチル基、１−ｔ−ブトキシカルボニル
オキシエチル基、１−ペンチルオキシカルボニルオキシ
エチル基および１−シクロヘキシルオキシカルボニルオ
キシエチル基等が挙げられる。
【００１８】Ｒ4 およびＲ6 における置換基を有してい
てもよいチアゾリル基とは、好ましくは無置換または１
〜２個の置換基により置換されていてもよいチアゾリル
基であり、該置換基は同一または異なってもよい。置換
基の具体例としては、炭素原子数１〜６個の直鎖状また
は分枝鎖状のアルキル基等が挙げられる。なかでも、メ
チル基およびエチル基が好ましい。
てもよいチアゾリル基とは、好ましくは無置換または１
〜２個の置換基により置換されていてもよいチアゾリル
基であり、該置換基は同一または異なってもよい。置換
基の具体例としては、炭素原子数１〜６個の直鎖状また
は分枝鎖状のアルキル基等が挙げられる。なかでも、メ
チル基およびエチル基が好ましい。
【００１９】一般式（ＩＩＩ）で表されるセファロスポ
リン化合物（Ｉ）の７位側鎖
リン化合物（Ｉ）の７位側鎖
【００２０】
【化５】
【００２１】〔式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記と同義であ
る〕には、Ｚ体およびＥ体の幾何異性体が存在するが、
両異性体とも本発明の範疇に包含される。好ましくは、
Ｚ体である。
る〕には、Ｚ体およびＥ体の幾何異性体が存在するが、
両異性体とも本発明の範疇に包含される。好ましくは、
Ｚ体である。
【００２２】さらに、セファロスポリン化合物（Ｉ）お
よび化合物（ＩＩ）の３位側鎖部分のビニル基の二重結
合に関して、シス体およびトランス体、またはＺ体およ
びＥ体の幾何異性体が存在するが、両異性体とも本発明
の範疇に包含される。
よび化合物（ＩＩ）の３位側鎖部分のビニル基の二重結
合に関して、シス体およびトランス体、またはＺ体およ
びＥ体の幾何異性体が存在するが、両異性体とも本発明
の範疇に包含される。
【００２３】セファロスポリン化合物（Ｉ）は、そのア
ミノ基またはカルボキシル基において、自体既知の方法
により医薬上許容される塩を形成できる。さらに、当該
化合物（Ｉ）の各種異性体も、公知の方法により製造で
きる。
ミノ基またはカルボキシル基において、自体既知の方法
により医薬上許容される塩を形成できる。さらに、当該
化合物（Ｉ）の各種異性体も、公知の方法により製造で
きる。
【００２４】セファロスポリン化合物（Ｉ）は、そのア
ミノ基において酸付加塩を形成することができ、かかる
酸付加塩を形成するための酸としては、医薬上許容され
る酸であれば特に制限はない。かかる酸としては塩酸、
硫酸、リン酸および硝酸等の無機酸、シュウ酸、フマル
酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸およびメタンスルホ
ン酸等の有機酸等が挙げられる。
ミノ基において酸付加塩を形成することができ、かかる
酸付加塩を形成するための酸としては、医薬上許容され
る酸であれば特に制限はない。かかる酸としては塩酸、
硫酸、リン酸および硝酸等の無機酸、シュウ酸、フマル
酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸およびメタンスルホ
ン酸等の有機酸等が挙げられる。
【００２５】またセファロスポリン化合物（Ｉ）は、そ
のカルボキシル基において塩を形成することができる。
カルボキシル基における塩としては、例えば、アルカリ
金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アル
カリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム
塩等）、有機塩基塩（例えば、トリエチルアミン塩、ジ
シクロヘキシルアミン塩、ピリジン塩等）等が挙げられ
る。
のカルボキシル基において塩を形成することができる。
カルボキシル基における塩としては、例えば、アルカリ
金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アル
カリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム
塩等）、有機塩基塩（例えば、トリエチルアミン塩、ジ
シクロヘキシルアミン塩、ピリジン塩等）等が挙げられ
る。
【００２６】７−アミノセファロスポリン化合物（Ｉ
Ｉ）の塩としては、セファロスポリン化合物（Ｉ）と同
様の塩が挙げられる。
Ｉ）の塩としては、セファロスポリン化合物（Ｉ）と同
様の塩が挙げられる。
【００２７】セファロスポリン化合物（Ｉ）において、
好ましいものとしては、７β−［（Ｚ）−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセタ
ミド］−３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−
５−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン
酸ナトリウム、７β−［（Ｚ）−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセタミド］−３
−［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）
ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウ
ム、ピバロイルオキシメチル ７β−［（Ｚ）−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セタミド］−３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾー
ル−５−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カル
ボキシレート塩酸塩、１−イソプロポキシカルボニルオ
キシエチル ７β−［（Ｚ）−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセタミド］−３−
［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビ
ニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸
塩、１−アセトキシエチル ７β−［（Ｚ）−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
タミド］−３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール
−５−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボ
キシレート塩酸塩、（５−メチル−１，３−ジオキソレ
ン−２−オン−４−イル）メチル ７β−［（Ｚ）−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセタミド］−３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチ
アゾール−５−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４
−カルボキシレート塩酸塩、７β−［（Ｚ）−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
タミド］−３−［（Ｚ）−２−（チアゾール−５−イ
ル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ナト
リウム、ピバロイルオキシメチル ７β−［（Ｚ）−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセタミド］−３−［（Ｚ）−２−（チアゾール−
５−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキ
シレート塩酸塩、７β−［（Ｚ）−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセタミド］−
３−［（Ｚ）−２−（２−メチルチアゾール−５−イ
ル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ナト
リウムおよび７β−［（Ｚ）−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセタミド］−３−
［（Ｚ）−２−（チアゾール−４−イル）ビニルチオ］
−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム等が挙げら
れる。
好ましいものとしては、７β−［（Ｚ）−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセタ
ミド］−３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−
５−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン
酸ナトリウム、７β−［（Ｚ）−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセタミド］−３
−［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）
ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウ
ム、ピバロイルオキシメチル ７β−［（Ｚ）−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セタミド］−３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾー
ル−５−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カル
ボキシレート塩酸塩、１−イソプロポキシカルボニルオ
キシエチル ７β−［（Ｚ）−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセタミド］−３−
［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビ
ニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸
塩、１−アセトキシエチル ７β−［（Ｚ）−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
タミド］−３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール
−５−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボ
キシレート塩酸塩、（５−メチル−１，３−ジオキソレ
ン−２−オン−４−イル）メチル ７β−［（Ｚ）−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセタミド］−３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチ
アゾール−５−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４
−カルボキシレート塩酸塩、７β−［（Ｚ）−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
タミド］−３−［（Ｚ）−２−（チアゾール−５−イ
ル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ナト
リウム、ピバロイルオキシメチル ７β−［（Ｚ）−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセタミド］−３−［（Ｚ）−２−（チアゾール−
５−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキ
シレート塩酸塩、７β−［（Ｚ）−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセタミド］−
３−［（Ｚ）−２−（２−メチルチアゾール−５−イ
ル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ナト
リウムおよび７β−［（Ｚ）−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセタミド］−３−
［（Ｚ）−２−（チアゾール−４−イル）ビニルチオ］
−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム等が挙げら
れる。
【００２８】なかでも、７β−［（Ｚ）−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセタ
ミド］−３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−
５−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン
酸ナトリウム、７β−［（Ｚ）−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセタミド］−３
−［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）
ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウ
ム、ピバロイルオキシメチル ７β−［（Ｚ）−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セタミド］−３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾー
ル−５−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カル
ボキシレート塩酸塩、１−イソプロポキシカルボニルオ
キシエチル ７β−［（Ｚ）−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセタミド］−３−
［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビ
ニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸
塩、７β−［（Ｚ）−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセタミド］−３−［（Ｚ）
−２−（チアゾール−５−イル）ビニルチオ］−３−セ
フェム−４−カルボン酸ナトリウムおよびピバロイルオ
キシメチル ７β−［（Ｚ）−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセタミド］−３−
［（Ｚ）−２−（チアゾール−５−イル）ビニルチオ］
−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩が特に好
ましい。
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセタ
ミド］−３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−
５−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン
酸ナトリウム、７β−［（Ｚ）−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセタミド］−３
−［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）
ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウ
ム、ピバロイルオキシメチル ７β−［（Ｚ）−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セタミド］−３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾー
ル−５−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カル
ボキシレート塩酸塩、１−イソプロポキシカルボニルオ
キシエチル ７β−［（Ｚ）−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセタミド］−３−
［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビ
ニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸
塩、７β−［（Ｚ）−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセタミド］−３−［（Ｚ）
−２−（チアゾール−５−イル）ビニルチオ］−３−セ
フェム−４−カルボン酸ナトリウムおよびピバロイルオ
キシメチル ７β−［（Ｚ）−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセタミド］−３−
［（Ｚ）−２−（チアゾール−５−イル）ビニルチオ］
−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩が特に好
ましい。
【００２９】本発明のセファロスポリン化合物（Ｉ）
は、以下の製法１〜３のいずれかの方法により製造する
ことができる。
は、以下の製法１〜３のいずれかの方法により製造する
ことができる。
【００３０】
【化６】
【００３１】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 はそ
れぞれ前記と同義であり、Ｙは塩素、臭素またはヨウ素
等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ、エタンス
ルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシおよびブタ
ンスルホニルオキシ等のアルカンスルホニルオキシ基、
フェニルスルホニルオキシおよびトリルスルホニルオキ
シ等のアリールスルホニルオキシ基等の脱離基を表
す。〕
れぞれ前記と同義であり、Ｙは塩素、臭素またはヨウ素
等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ、エタンス
ルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシおよびブタ
ンスルホニルオキシ等のアルカンスルホニルオキシ基、
フェニルスルホニルオキシおよびトリルスルホニルオキ
シ等のアリールスルホニルオキシ基等の脱離基を表
す。〕
【００３２】尚、化合物（ＩＶ）は文献（J. Antibioti
cs. 44, 1422-1431, 1991 およびJ.Antibiotics. 43, 1
160-1168, 1990 ）記載の化合物であるか、またはこれ
らの文献に基づいて慣用の手法により調製されるもので
ある。同様に、化合物（Ｖ）も上記した２つの文献に基
づいて慣用の手法により調製されるものである。
cs. 44, 1422-1431, 1991 およびJ.Antibiotics. 43, 1
160-1168, 1990 ）記載の化合物であるか、またはこれ
らの文献に基づいて慣用の手法により調製されるもので
ある。同様に、化合物（Ｖ）も上記した２つの文献に基
づいて慣用の手法により調製されるものである。
【００３３】製法１は、化合物（ＩＶ）またはその塩
に、約１〜５倍モル量、好ましくは約１〜３倍モル量の
化合物（Ｖ）またはその塩を反応させることにより、化
合物（Ｉ）またはその塩を製造する方法である。本反応
は、反応を阻害しない溶媒（例えば、水、アセトン、ジ
オキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロ
ロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン、酢
酸エチル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’
−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等、ま
たはこれらの混合物等）の存在下に容易に進行させるこ
とができる。化合物（Ｖ）を遊離の形で反応に供する場
合、塩基の存在下にて行うことが好ましい。
に、約１〜５倍モル量、好ましくは約１〜３倍モル量の
化合物（Ｖ）またはその塩を反応させることにより、化
合物（Ｉ）またはその塩を製造する方法である。本反応
は、反応を阻害しない溶媒（例えば、水、アセトン、ジ
オキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロ
ロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン、酢
酸エチル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’
−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等、ま
たはこれらの混合物等）の存在下に容易に進行させるこ
とができる。化合物（Ｖ）を遊離の形で反応に供する場
合、塩基の存在下にて行うことが好ましい。
【００３４】使用される塩基としては特に限定はない
が、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のア
ルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等
のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム等のアルカ
リ金属炭酸水素塩、ナトリウムメトキシド、カリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシ
ド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキ
シド、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン等の有機塩基等が挙げられる。
が、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のア
ルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等
のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム等のアルカ
リ金属炭酸水素塩、ナトリウムメトキシド、カリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシ
ド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキ
シド、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン等の有機塩基等が挙げられる。
【００３５】反応温度は特に限定はされないが、副反応
を抑えるために比較的低温で行うのが望ましく、通常は
−２０〜８０℃、好ましくは−２０〜３０℃で行われ
る。反応時間は主に反応温度、反応試薬の種類等によっ
て異なるが、通常３０分〜１０数時間である。
を抑えるために比較的低温で行うのが望ましく、通常は
−２０〜８０℃、好ましくは−２０〜３０℃で行われ
る。反応時間は主に反応温度、反応試薬の種類等によっ
て異なるが、通常３０分〜１０数時間である。
【００３６】
【化７】
【００３７】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 はそ
れぞれ前記と同義である。〕
れぞれ前記と同義である。〕
【００３８】尚、化合物（ＶＩ）は文献（J. Antibioti
cs. 44, 1422-1431, 1991 およびJ.Antibiotics. 43, 1
160-1168, 1990 ）記載の化合物であるか、またはこれ
らの文献に基づいて慣用の手法により調製されるもので
ある。同様に、化合物（ＶＩＩ）も上記した２つの文献
に基づいて慣用の手法により調製されるものである。
cs. 44, 1422-1431, 1991 およびJ.Antibiotics. 43, 1
160-1168, 1990 ）記載の化合物であるか、またはこれ
らの文献に基づいて慣用の手法により調製されるもので
ある。同様に、化合物（ＶＩＩ）も上記した２つの文献
に基づいて慣用の手法により調製されるものである。
【００３９】製法２は、化合物（ＶＩ）またはその塩
に、約１〜５倍モル量、好ましくは約１〜３倍モル量の
化合物（ＶＩＩ）を反応させることにより、化合物
（Ｉ）またはその塩を製造する方法である。本反応は、
反応を阻害しない溶媒（例えば、水、アセトン、ジオキ
サン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホ
ルム、塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン、酢酸エ
チル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’−ジ
メチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等、または
これらの混合物等）の存在下に容易に進行させることが
できる。化合物（ＶＩ）を遊離の形で反応に供する場
合、塩基の存在下にて行うことが好ましい。
に、約１〜５倍モル量、好ましくは約１〜３倍モル量の
化合物（ＶＩＩ）を反応させることにより、化合物
（Ｉ）またはその塩を製造する方法である。本反応は、
反応を阻害しない溶媒（例えば、水、アセトン、ジオキ
サン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホ
ルム、塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン、酢酸エ
チル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’−ジ
メチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等、または
これらの混合物等）の存在下に容易に進行させることが
できる。化合物（ＶＩ）を遊離の形で反応に供する場
合、塩基の存在下にて行うことが好ましい。
【００４０】使用される塩基としては特に限定はない
が、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のア
ルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等
のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム等のアルカ
リ金属炭酸水素塩、ナトリウムメトキシド、カリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシ
ド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキ
シド、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン等の有機塩基等が挙げられる。また、本反応
はヨウ化ナトリウム、チオシアン酸ナトリウム等の存在
下に行ってもよい。
が、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のア
ルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等
のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム等のアルカ
リ金属炭酸水素塩、ナトリウムメトキシド、カリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシ
ド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキ
シド、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン等の有機塩基等が挙げられる。また、本反応
はヨウ化ナトリウム、チオシアン酸ナトリウム等の存在
下に行ってもよい。
【００４１】反応温度は特に限定はされないが、副反応
を抑えるために比較的低温で行うのが望ましく、通常は
−２０〜８０℃、好ましくは−２０〜３０℃で行われ
る。反応時間は主に反応温度、反応試薬の種類等によっ
て異なるが、通常３０分〜１０数時間である。
を抑えるために比較的低温で行うのが望ましく、通常は
−２０〜８０℃、好ましくは−２０〜３０℃で行われ
る。反応時間は主に反応温度、反応試薬の種類等によっ
て異なるが、通常３０分〜１０数時間である。
【００４２】
【化８】
【００４３】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 はそ
れぞれ前記と同義である。〕
れぞれ前記と同義である。〕
【００４４】尚、化合物（ＶＩＩＩ）は、自体既知の方
法に基づいて調製されるものである。
法に基づいて調製されるものである。
【００４５】製法３は、化合物（ＩＩ）またはその塩
に、約１〜３倍モル量、好ましくは約１〜１．５倍モル
量の化合物（ＶＩＩＩ）あるいはカルボキシル基におけ
る反応性誘導体またはその塩を反応させることにより、
化合物（Ｉ）またはその塩を製造する方法である。
に、約１〜３倍モル量、好ましくは約１〜１．５倍モル
量の化合物（ＶＩＩＩ）あるいはカルボキシル基におけ
る反応性誘導体またはその塩を反応させることにより、
化合物（Ｉ）またはその塩を製造する方法である。
【００４６】当該反応において、化合物（ＶＩＩＩ）は
遊離カルボン酸のまま、あるいはその反応性誘導体とし
て用いられる。即ち、遊離酸あるいはそのナトリウム、
カリウム、カルシウム、トリエチルアミン、ピリジン等
の塩として、また酸ハライド（例えば、酸クロライド、
酸ブロマイド等）、酸無水物、混合酸無水物〔例えば、
置換リン酸（ジアルキルリン酸等）、アルキル炭酸（モ
ノエチル炭酸等）等〕、活性アミド（例えば、イミダゾ
ールとのアミド等）、エステル（例えば、シアノメチル
エステル、４−ニトロフェニルエステル等）等の反応性
誘導体として、当該アシル化反応に供される。
遊離カルボン酸のまま、あるいはその反応性誘導体とし
て用いられる。即ち、遊離酸あるいはそのナトリウム、
カリウム、カルシウム、トリエチルアミン、ピリジン等
の塩として、また酸ハライド（例えば、酸クロライド、
酸ブロマイド等）、酸無水物、混合酸無水物〔例えば、
置換リン酸（ジアルキルリン酸等）、アルキル炭酸（モ
ノエチル炭酸等）等〕、活性アミド（例えば、イミダゾ
ールとのアミド等）、エステル（例えば、シアノメチル
エステル、４−ニトロフェニルエステル等）等の反応性
誘導体として、当該アシル化反応に供される。
【００４７】また、化合物（ＶＩＩＩ）を遊離酸または
その塩として当該反応に使用する場合には、縮合剤の存
在下にて反応を行うのが好ましい。使用される縮合剤と
しては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド等のＮ，Ｎ’−ジ置換カルボジイミド、１−エチ
ル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカ
ルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエ
チルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド等のカルボ
ジイミド化合物、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾー
ル、Ｎ，Ｎ’−チオニルジイミダゾール等のアゾライド
化合物等の脱水剤が挙げられる。これらの縮合剤を用い
た場合、反応はカルボン酸の反応性誘導体を経て進行す
るものと考えられる。
その塩として当該反応に使用する場合には、縮合剤の存
在下にて反応を行うのが好ましい。使用される縮合剤と
しては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド等のＮ，Ｎ’−ジ置換カルボジイミド、１−エチ
ル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカ
ルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエ
チルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド等のカルボ
ジイミド化合物、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾー
ル、Ｎ，Ｎ’−チオニルジイミダゾール等のアゾライド
化合物等の脱水剤が挙げられる。これらの縮合剤を用い
た場合、反応はカルボン酸の反応性誘導体を経て進行す
るものと考えられる。
【００４８】本反応は、通常不活性溶媒中で行われる。
該溶媒としては、例えば、水、アセトン、ジオキサン、
アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、
塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン、酢酸エチル、
Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチル
アセトアミド、ジメチルスルホキシド等、またはこれら
の混合物等）の存在下に容易に進行させることができ
る。
該溶媒としては、例えば、水、アセトン、ジオキサン、
アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、
塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン、酢酸エチル、
Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチル
アセトアミド、ジメチルスルホキシド等、またはこれら
の混合物等）の存在下に容易に進行させることができ
る。
【００４９】反応温度は特に限定はされないが、副反応
を抑えるために比較的低温で行うのが望ましく、通常は
−２０〜２０℃、好ましくは−２０〜０℃で行われる。
反応時間は主に反応温度、反応試薬の種類等によって異
なるが、通常３０分〜１０数時間である。
を抑えるために比較的低温で行うのが望ましく、通常は
−２０〜２０℃、好ましくは−２０〜０℃で行われる。
反応時間は主に反応温度、反応試薬の種類等によって異
なるが、通常３０分〜１０数時間である。
【００５０】また、７−アミノセファロスポリン化合物
（ＩＩ）は、以下の製法４または５の方法により製造す
ることができる。
（ＩＩ）は、以下の製法４または５の方法により製造す
ることができる。
【００５１】
【化９】
【００５２】〔式中、Ｒ5 、Ｒ6 およびＹはそれぞれ前
記と同義であり、Ｒ7 は水素原子またはアミノ保護基を
表す。〕
記と同義であり、Ｒ7 は水素原子またはアミノ保護基を
表す。〕
【００５３】尚、化合物（ＩＸ）は文献（J. Antibioti
cs. 44, 1422-1431, 1991 およびJ.Antibiotics. 43, 1
160-1168, 1990 ）記載の化合物であるか、またはこれ
らの文献に基づいて慣用の手法により調製されるもので
ある。
cs. 44, 1422-1431, 1991 およびJ.Antibiotics. 43, 1
160-1168, 1990 ）記載の化合物であるか、またはこれ
らの文献に基づいて慣用の手法により調製されるもので
ある。
【００５４】製法４は、化合物（ＩＸ）またはその塩
に、約１〜５倍モル量、好ましくは約１〜３倍モル量の
化合物（Ｖ）またはその塩を反応させ、必要に応じてＲ
7 を脱離することにより、化合物（ＩＩ）またはその塩
を製造する方法である。化合物（ＩＸ）またはその塩と
化合物（Ｖ）またはその塩との反応は、製法１に記載し
た条件で同様に反応させることができるが、本反応にお
いて化合物（ＩＸ）のＲ7 はアミノ保護基であることが
好ましい。この場合、一般式（ＩＩ）において７位のア
ミノ基が保護された化合物が得られるが、該保護基は自
体既知の脱離方法にて脱離することができる。
に、約１〜５倍モル量、好ましくは約１〜３倍モル量の
化合物（Ｖ）またはその塩を反応させ、必要に応じてＲ
7 を脱離することにより、化合物（ＩＩ）またはその塩
を製造する方法である。化合物（ＩＸ）またはその塩と
化合物（Ｖ）またはその塩との反応は、製法１に記載し
た条件で同様に反応させることができるが、本反応にお
いて化合物（ＩＸ）のＲ7 はアミノ保護基であることが
好ましい。この場合、一般式（ＩＩ）において７位のア
ミノ基が保護された化合物が得られるが、該保護基は自
体既知の脱離方法にて脱離することができる。
【００５５】Ｒ7 におけるアミノ保護基としては、一般
にこの分野の技術において用いられる保護基が使用でき
る。例えば、フェニルアセチル、フェノキシアセチル、
２−チエニルアセチル、２−フリルアセチル、Ｄ−５−
アミノ−５−カルボキシバレリル、ＢＯＣ、トリチル、
フタロイル、Ｏ−ヒドロキシベンジリデン等が挙げられ
る。
にこの分野の技術において用いられる保護基が使用でき
る。例えば、フェニルアセチル、フェノキシアセチル、
２−チエニルアセチル、２−フリルアセチル、Ｄ−５−
アミノ−５−カルボキシバレリル、ＢＯＣ、トリチル、
フタロイル、Ｏ−ヒドロキシベンジリデン等が挙げられ
る。
【００５６】上記アミノ保護基の脱離方法としては、自
体既知の方法が用いられる。例えば、アミノ保護基がフ
ェニルアセチル、フェノキシアセチル、２−チエニルア
セチル、２−フリルアセチル、Ｄ−５−アミノ−５−カ
ルボキシバレリル等の場合、五酸化リンによるイミノク
ロル化を経てメタノール等で分解する方法等が挙げら
れ、アミノ保護基がＢＯＣ、トリチル、Ｏ−ヒドロキシ
ベンジリデン等の場合、酸（例えば、塩酸、ギ酸、トリ
フルオロ酢酸等）により処理する方法等が挙げられ、ア
ミノ保護基がフタロイル等の場合、ヒドラジンを用いる
Ｉｎｇ−Ｍａｎｓｋｅ法等が挙げられる。
体既知の方法が用いられる。例えば、アミノ保護基がフ
ェニルアセチル、フェノキシアセチル、２−チエニルア
セチル、２−フリルアセチル、Ｄ−５−アミノ−５−カ
ルボキシバレリル等の場合、五酸化リンによるイミノク
ロル化を経てメタノール等で分解する方法等が挙げら
れ、アミノ保護基がＢＯＣ、トリチル、Ｏ−ヒドロキシ
ベンジリデン等の場合、酸（例えば、塩酸、ギ酸、トリ
フルオロ酢酸等）により処理する方法等が挙げられ、ア
ミノ保護基がフタロイル等の場合、ヒドラジンを用いる
Ｉｎｇ−Ｍａｎｓｋｅ法等が挙げられる。
【００５７】
【化１０】
【００５８】〔式中、Ｒ5 、Ｒ6 およびＲ7 はそれぞれ
前記と同義である。〕
前記と同義である。〕
【００５９】尚、化合物（Ｘ）は文献（J. Antibiotic
s. 44, 1422-1431, 1991 およびJ. Antibiotics. 43, 1
160-1168, 1990 ）記載の化合物であるか、またはこれ
らの文献に基づいて慣用の手法により調製されるもので
ある。
s. 44, 1422-1431, 1991 およびJ. Antibiotics. 43, 1
160-1168, 1990 ）記載の化合物であるか、またはこれ
らの文献に基づいて慣用の手法により調製されるもので
ある。
【００６０】製法５は、化合物（Ｘ）またはその塩に、
約１〜５倍モル量、好ましくは約１〜３倍モル量の化合
物（ＶＩＩ）またはその塩を反応させ、必要に応じてＲ
7 を脱離することにより、化合物（ＩＩ）またはその塩
を製造する方法である。化合物（Ｘ）またはその塩と化
合物（ＶＩＩ）またはその塩との反応は、製法２に記載
した条件で同様に反応させることができるが、化合物
（Ｘ）のＲ7 はアミノ保護基であることが好ましい。こ
の場合、一般式（ＩＩ）において７位のアミノ基が保護
された化合物が得られるが、該保護基は自体既知の脱離
方法にて脱離することができる。使用されるアミノ保護
基およびその脱離方法は、上記の製法４で記載したもの
と同様である。
約１〜５倍モル量、好ましくは約１〜３倍モル量の化合
物（ＶＩＩ）またはその塩を反応させ、必要に応じてＲ
7 を脱離することにより、化合物（ＩＩ）またはその塩
を製造する方法である。化合物（Ｘ）またはその塩と化
合物（ＶＩＩ）またはその塩との反応は、製法２に記載
した条件で同様に反応させることができるが、化合物
（Ｘ）のＲ7 はアミノ保護基であることが好ましい。こ
の場合、一般式（ＩＩ）において７位のアミノ基が保護
された化合物が得られるが、該保護基は自体既知の脱離
方法にて脱離することができる。使用されるアミノ保護
基およびその脱離方法は、上記の製法４で記載したもの
と同様である。
【００６１】７−アミノセファロスポリン化合物（Ｉ
Ｉ）において、好ましいものとしては、ジフェニルメチ
ル ７β−アミノ−３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチ
アゾール−５−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４
−カルボキシレート塩酸塩、ピバロイルオキシメチル
７β−アミノ−３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾ
ール−５−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート塩酸塩、１−イソプロポキシカルボニル
オキシエチル ７β−アミノ−３−［（Ｚ）−２−（４
−メチルチアゾール−５−イル）ビニルチオ］−３−セ
フェム−４−カルボキシレート塩酸塩、１−アセトキシ
エチル ７β−アミノ−３−［（Ｚ）−２−（４−メチ
ルチアゾール−５−イル）ビニルチオ］−３−セフェム
−４−カルボキシレート塩酸塩、（５−メチル−１，３
−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチル ７β−
アミノ−３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−
５−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキ
シレート塩酸塩、ジフェニルメチル ７β−アミノ−３
−［（Ｚ）−２−（チアゾール−５−イル）ビニルチ
オ］−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩およ
びピバロイルオキシメチル ７β−アミノ−３−
［（Ｚ）−２−（チアゾール−５−イル）ビニルチオ］
−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩等が挙げ
られる。
Ｉ）において、好ましいものとしては、ジフェニルメチ
ル ７β−アミノ−３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチ
アゾール−５−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４
−カルボキシレート塩酸塩、ピバロイルオキシメチル
７β−アミノ−３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾ
ール−５−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート塩酸塩、１−イソプロポキシカルボニル
オキシエチル ７β−アミノ−３−［（Ｚ）−２−（４
−メチルチアゾール−５−イル）ビニルチオ］−３−セ
フェム−４−カルボキシレート塩酸塩、１−アセトキシ
エチル ７β−アミノ−３−［（Ｚ）−２−（４−メチ
ルチアゾール−５−イル）ビニルチオ］−３−セフェム
−４−カルボキシレート塩酸塩、（５−メチル−１，３
−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチル ７β−
アミノ−３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−
５−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキ
シレート塩酸塩、ジフェニルメチル ７β−アミノ−３
−［（Ｚ）−２−（チアゾール−５−イル）ビニルチ
オ］−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩およ
びピバロイルオキシメチル ７β−アミノ−３−
［（Ｚ）−２−（チアゾール−５−イル）ビニルチオ］
−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩等が挙げ
られる。
【００６２】なかでも、ジフェニルメチル ７β−アミ
ノ−３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−
イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート塩酸塩、ピバロイルオキシメチル ７β−アミノ−
３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イ
ル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト塩酸塩、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル
７β−アミノ−３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチア
ゾール−５−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−
カルボキシレート塩酸塩、ジフェニルメチル ７β−ア
ミノ−３−［（Ｚ）−２−（チアゾール−５−イル）ビ
ニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸
塩およびピバロイルオキシメチル ７β−アミノ−３−
［（Ｚ）−２−（チアゾール−５−イル）ビニルチオ］
−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩が特に好
ましい。
ノ−３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−
イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート塩酸塩、ピバロイルオキシメチル ７β−アミノ−
３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イ
ル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト塩酸塩、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル
７β−アミノ−３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチア
ゾール−５−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−
カルボキシレート塩酸塩、ジフェニルメチル ７β−ア
ミノ−３−［（Ｚ）−２−（チアゾール−５−イル）ビ
ニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸
塩およびピバロイルオキシメチル ７β−アミノ−３−
［（Ｚ）−２−（チアゾール−５−イル）ビニルチオ］
−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩が特に好
ましい。
【００６３】かくして合成されるセファロスポリン化合
物（Ｉ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、抽
出、クロマトグラフィー、再沈殿、再結晶等の手段を適
宜施すことによって、任意の純度のものとして採取でき
る。
物（Ｉ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、抽
出、クロマトグラフィー、再沈殿、再結晶等の手段を適
宜施すことによって、任意の純度のものとして採取でき
る。
【００６４】上記の方法により得られるセファロスポリ
ン化合物（Ｉ）において、Ｒ3 がカルボキシル基または
その塩である場合は、必要に応じてその反応性誘導体
（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属
塩、カルシウム等のアルカリ土類金属塩、トリエチルア
ミン塩、ピリジン塩等の有機塩基塩等）に導き、公知の
方法により、Ｒ3 を生体内で容易に加水分解されるプロ
ドラッグのエステルでエステル化されたカルボキシル基
であるセファロスポリン化合物にすることができる。
ン化合物（Ｉ）において、Ｒ3 がカルボキシル基または
その塩である場合は、必要に応じてその反応性誘導体
（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属
塩、カルシウム等のアルカリ土類金属塩、トリエチルア
ミン塩、ピリジン塩等の有機塩基塩等）に導き、公知の
方法により、Ｒ3 を生体内で容易に加水分解されるプロ
ドラッグのエステルでエステル化されたカルボキシル基
であるセファロスポリン化合物にすることができる。
【００６５】また、上記の方法により得られるセファロ
スポリン化合物（Ｉ）は、通常保護基を有しており、そ
の保護基を脱離する方法は該保護基の種類に応じて、酸
による分解（例えば、ホルミル、ＢＯＣ、トリチル、テ
トラヒドロピラニル等は、塩酸やトリフルオロ酢酸等の
酸による分解）、ヒドラジンによる分解（例えば、フタ
ロイル等はヒドラジンによる分解）、接触還元による分
解（例えば、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル等
は、パラジウム−炭素等による分解）等が挙げられ、こ
れらはβ−ラクタム合成およびペプチド合成等で用いら
れる常法を適宜選択して行うことができる。
スポリン化合物（Ｉ）は、通常保護基を有しており、そ
の保護基を脱離する方法は該保護基の種類に応じて、酸
による分解（例えば、ホルミル、ＢＯＣ、トリチル、テ
トラヒドロピラニル等は、塩酸やトリフルオロ酢酸等の
酸による分解）、ヒドラジンによる分解（例えば、フタ
ロイル等はヒドラジンによる分解）、接触還元による分
解（例えば、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル等
は、パラジウム−炭素等による分解）等が挙げられ、こ
れらはβ−ラクタム合成およびペプチド合成等で用いら
れる常法を適宜選択して行うことができる。
【００６６】セファロスポリン化合物（Ｉ）およびその
医薬上許容される塩は、感染症（特に、細菌感染症）予
防・治療剤として有用であり、例えば、哺乳動物（例え
ば、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ラット、マウス
等）の細菌に起因する疾患（例えば、化膿性疾患、呼吸
器感染症、胆道感染症、尿路感染症等）の予防・治療
剤、特に経口用の感染症予防・治療剤として用いること
ができる。
医薬上許容される塩は、感染症（特に、細菌感染症）予
防・治療剤として有用であり、例えば、哺乳動物（例え
ば、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ラット、マウス
等）の細菌に起因する疾患（例えば、化膿性疾患、呼吸
器感染症、胆道感染症、尿路感染症等）の予防・治療
剤、特に経口用の感染症予防・治療剤として用いること
ができる。
【００６７】セファロスポリン化合物（Ｉ）およびその
医薬上許容される塩を医薬製剤として用いる場合、通
常、医薬上許容される担体、賦形剤（例えば、デンプ
ン、乳糖、砂糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム
等）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カル
ボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、結晶セルロース等）、滑沢剤（例えば、ステアリン
酸マグネシウム、タルク等）、崩壊剤（例えば、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム、タルク等）等と混合
して医薬組成物とし、カプセル剤、錠剤、細粒剤、顆粒
剤、ドライシロップ等の形態により経口投与に適した剤
型に製剤化することで経口的に投与することができる。
医薬上許容される塩を医薬製剤として用いる場合、通
常、医薬上許容される担体、賦形剤（例えば、デンプ
ン、乳糖、砂糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム
等）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カル
ボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、結晶セルロース等）、滑沢剤（例えば、ステアリン
酸マグネシウム、タルク等）、崩壊剤（例えば、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム、タルク等）等と混合
して医薬組成物とし、カプセル剤、錠剤、細粒剤、顆粒
剤、ドライシロップ等の形態により経口投与に適した剤
型に製剤化することで経口的に投与することができる。
【００６８】また、該医薬組成物には消化管での溶解性
が高まり、血中への吸収がより容易になるという点から
さらに有機酸を添加することが好ましい。有機酸として
は医薬上許容されるものであれば特に制限はなく、例え
ば、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、コハク
酸、リンゴ酸、シュウ酸、マンデル酸、マロン酸、安息
香酸等の有機カルボン酸等が好ましいものとして挙げら
れる。かかる有機酸の量は、セファロスポリン化合物
（Ｉ）またはその医薬上許容される塩１モルに対して、
通常０．０１〜２０モル、好ましくは０．０２〜２モル
である。
が高まり、血中への吸収がより容易になるという点から
さらに有機酸を添加することが好ましい。有機酸として
は医薬上許容されるものであれば特に制限はなく、例え
ば、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、コハク
酸、リンゴ酸、シュウ酸、マンデル酸、マロン酸、安息
香酸等の有機カルボン酸等が好ましいものとして挙げら
れる。かかる有機酸の量は、セファロスポリン化合物
（Ｉ）またはその医薬上許容される塩１モルに対して、
通常０．０１〜２０モル、好ましくは０．０２〜２モル
である。
【００６９】セファロスポリン化合物（Ｉ）またはその
医薬上許容される塩の投与量は、投与対象、症状、その
他によって異なるが、例えば成人の化膿性疾患に対して
投与する場合は、例えば１回量約１〜４０ｍｇ／ｋｇ体
重程度を１日１〜４回程度経口投与する。
医薬上許容される塩の投与量は、投与対象、症状、その
他によって異なるが、例えば成人の化膿性疾患に対して
投与する場合は、例えば１回量約１〜４０ｍｇ／ｋｇ体
重程度を１日１〜４回程度経口投与する。
【００７０】特に、Ｒ3 が生体内で加水分解されるエス
テル化されたカルボキシル基であるセファロスポリン化
合物（Ｉ）およびその医薬上許容される塩は、経口投与
することによって消化管から速やかに血中へ吸収され
て、その代謝物であるＲ3 がカルボキシル基であるセフ
ァロスポリン化合物（Ｉ）およびその医薬上許容される
塩となり、高い血中濃度を示し、この高血中濃度が持続
する。
テル化されたカルボキシル基であるセファロスポリン化
合物（Ｉ）およびその医薬上許容される塩は、経口投与
することによって消化管から速やかに血中へ吸収され
て、その代謝物であるＲ3 がカルボキシル基であるセフ
ァロスポリン化合物（Ｉ）およびその医薬上許容される
塩となり、高い血中濃度を示し、この高血中濃度が持続
する。
【００７１】また、Ｒ3 がカルボキシル基であるセファ
ロスポリン化合物（Ｉ）およびその医薬上許容される塩
は、例えば、坐剤または貯留浣腸等に処方した後、直腸
投与することができる。あるいは当該化合物またはその
塩は、注射剤として処方することもできる。
ロスポリン化合物（Ｉ）およびその医薬上許容される塩
は、例えば、坐剤または貯留浣腸等に処方した後、直腸
投与することができる。あるいは当該化合物またはその
塩は、注射剤として処方することもできる。
【００７２】当該セファロスポリン化合物（Ｉ）および
その医薬上許容される塩は、他の抗菌活性物質、例えば
抗菌剤（ペニシリン類、アミノグリコシド類、セファロ
スポリン類等）または細菌感染による全身的な症状の治
療薬（解熱剤、鎮痛剤、消炎剤等）と併用してもよい。
その医薬上許容される塩は、他の抗菌活性物質、例えば
抗菌剤（ペニシリン類、アミノグリコシド類、セファロ
スポリン類等）または細菌感染による全身的な症状の治
療薬（解熱剤、鎮痛剤、消炎剤等）と併用してもよい。
【００７３】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明のセファロスポリ
ン化合物（Ｉ）の物性および製造法を具体的に説明する
が、本発明はこれらによって限定されるものではない。
ン化合物（Ｉ）の物性および製造法を具体的に説明する
が、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【００７４】実施例１ ７β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセタミド〕−３−
〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビ
ニルチオ〕−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム （１）４−メチル−５−チアゾールカルボキシアルデヒ
ド４．５ｇ及び四臭化炭素２３．５ｇを塩化メチレン２
７０ｍｌに溶解し、５℃に冷却した。トリフェニルホス
フィン２３．２ｇを５〜１０℃にて分割添加し、同温度
にて２０分攪拌後、減圧下塩化メチレンを留去した。残
渣に酢酸エチル−塩化メチレン（３：１）の混液２００
ｍｌを加え、析出晶を濾取し、４−メチル−５−（２，
２−ジブロモビニル）チアゾールの結晶１２．５ｇを得
た。
ル）−２−ヒドロキシイミノアセタミド〕−３−
〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビ
ニルチオ〕−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム （１）４−メチル−５−チアゾールカルボキシアルデヒ
ド４．５ｇ及び四臭化炭素２３．５ｇを塩化メチレン２
７０ｍｌに溶解し、５℃に冷却した。トリフェニルホス
フィン２３．２ｇを５〜１０℃にて分割添加し、同温度
にて２０分攪拌後、減圧下塩化メチレンを留去した。残
渣に酢酸エチル−塩化メチレン（３：１）の混液２００
ｍｌを加え、析出晶を濾取し、４−メチル−５−（２，
２−ジブロモビニル）チアゾールの結晶１２．５ｇを得
た。
【００７５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：2.45
(s,3H,-CH3 ), 7.90 (s,1H,-CH=), 9.16 (s,1H, C2 -
H).
(s,3H,-CH3 ), 7.90 (s,1H,-CH=), 9.16 (s,1H, C2 -
H).
【００７６】（２）実施例１の（１）で得られた４−メ
チル−５−（２，２−ジブロモビニル）チアゾール１
１．０５ｇをテトラヒドロフラン２２１ｍｌに溶解し、
−４０℃にて１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶
液８３．５ｍｌを滴下し、同温度にて２５分攪拌した。
酢酸エチル３００ｍｌを加え、１０％クエン酸水３００
ｍｌにて洗浄し、水層を酢酸エチル１００ｍｌにて抽出
した。酢酸エチル層を合わせ、飽和食塩水３００ｍｌに
て洗浄後、乾燥（芒硝）し、減圧下酢酸エチルを留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベン
ゼン−酢酸エチルにて溶出）にて精製後、目的分画の溶
媒を減圧下留去し、４−メチル−５−エテニルチアゾー
ル１．６３ｇを得た。
チル−５−（２，２−ジブロモビニル）チアゾール１
１．０５ｇをテトラヒドロフラン２２１ｍｌに溶解し、
−４０℃にて１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶
液８３．５ｍｌを滴下し、同温度にて２５分攪拌した。
酢酸エチル３００ｍｌを加え、１０％クエン酸水３００
ｍｌにて洗浄し、水層を酢酸エチル１００ｍｌにて抽出
した。酢酸エチル層を合わせ、飽和食塩水３００ｍｌに
て洗浄後、乾燥（芒硝）し、減圧下酢酸エチルを留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベン
ゼン−酢酸エチルにて溶出）にて精製後、目的分画の溶
媒を減圧下留去し、４−メチル−５−エテニルチアゾー
ル１．６３ｇを得た。
【００７７】ＩＲν（Ｎｕｊｏｒ）cm-1： 3305, 1655.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：2.45 (s,3H,-CH3 ),
4.75 (s,1H,-C≡CH), 8.98 (s,1H, C2 -H).
4.75 (s,1H,-C≡CH), 8.98 (s,1H, C2 -H).
【００７８】（３）実施例１の（２）で得られた４−メ
チル−５−エテニルチアゾール１．６ｇをテトラヒドロ
フラン４１ｍｌに溶解し、トリフェニルメチルメルカプ
タン４．６７ｇ及びカリウム第三級ブトキシド１．８９
ｇを加え、６０〜７０℃にて１．５時間攪拌した。クロ
ロホルム２００ｍｌを加え、飽和食塩水２００ｍｌにて
洗浄後、乾燥（芒硝）し、減圧下クロロホルムを留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルムにて溶出）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧
下留去した。ｎ−ヘキサン−イソプロピルエーテル
（１：１）の混液４０ｍｌを加え、析出物を濾取し、４
−メチル−５−〔（Ｚ）−２−トリチルチオビニル〕チ
アゾールの結晶１．５５ｇを得た。
チル−５−エテニルチアゾール１．６ｇをテトラヒドロ
フラン４１ｍｌに溶解し、トリフェニルメチルメルカプ
タン４．６７ｇ及びカリウム第三級ブトキシド１．８９
ｇを加え、６０〜７０℃にて１．５時間攪拌した。クロ
ロホルム２００ｍｌを加え、飽和食塩水２００ｍｌにて
洗浄後、乾燥（芒硝）し、減圧下クロロホルムを留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルムにて溶出）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧
下留去した。ｎ−ヘキサン−イソプロピルエーテル
（１：１）の混液４０ｍｌを加え、析出物を濾取し、４
−メチル−５−〔（Ｚ）−２−トリチルチオビニル〕チ
アゾールの結晶１．５５ｇを得た。
【００７９】ＩＲν（Ｎｕｊｏｒ）cm-1： 1595.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：2.37 (s,3H,-CH3 ),
5.83 (d,J=10.5Hz,1H,-CH=),6.74 (d,J=10.5Hz,1H,-SCH
=), 7.00-7.70 (m,15H,Ph),8.95 (s,1H,C2 -H).
5.83 (d,J=10.5Hz,1H,-CH=),6.74 (d,J=10.5Hz,1H,-SCH
=), 7.00-7.70 (m,15H,Ph),8.95 (s,1H,C2 -H).
【００８０】（４）実施例１の（３）で得られた４−メ
チル−５−〔（Ｚ）−２−トリチルチオビニル〕チアゾ
ール１．４５ｇを塩化メチレン１４．５ｍｌ、クロロホ
ルム１４．５ｍｌ及びメタノール１４．５ｍｌに溶解
し、ピリジン０．３ｍｌ及び硝酸銀９２５ｍｇの水４６
ｍｌの溶液を室温にて滴下し、同温度にて３０分攪拌し
た。析出物を濾取後、メタノール、塩化メチレンにて順
次洗浄し、４−メチル−５−〔（Ｚ）−２−メルカプト
ビニル〕チアゾール銀塩の結晶１．３３ｇ（純度７２
％）を得た。
チル−５−〔（Ｚ）−２−トリチルチオビニル〕チアゾ
ール１．４５ｇを塩化メチレン１４．５ｍｌ、クロロホ
ルム１４．５ｍｌ及びメタノール１４．５ｍｌに溶解
し、ピリジン０．３ｍｌ及び硝酸銀９２５ｍｇの水４６
ｍｌの溶液を室温にて滴下し、同温度にて３０分攪拌し
た。析出物を濾取後、メタノール、塩化メチレンにて順
次洗浄し、４−メチル−５−〔（Ｚ）−２−メルカプト
ビニル〕チアゾール銀塩の結晶１．３３ｇ（純度７２
％）を得た。
【００８１】（５）実施例１の（４）で得られた４−メ
チル−５−〔（Ｚ）−２−メルカプトビニル〕チアゾー
ル銀塩８２９ｍｇ（純度７２％）をアセトニトリル１９
ｍｌに懸濁し、ヨウ化ナトリウム１．３５ｇを加え、室
温にて３０分攪拌後、氷冷下ジフェニルメチル ７β−
〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−トリチルオキシイミノアセタミド〕−３−
メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボキ
シレート１．９９ｇを加え、同温度にて１．５時間攪拌
した。１０％クエン酸水を加え、減圧下アセトニトリル
を留去した。酢酸エチル２００ｍｌを加え、１０％クエ
ン酸水２００ｍｌにて２回、飽和食塩水１００ｍｌにて
順次洗浄後、乾燥（芒硝）し、減圧下酢酸エチルを留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベ
ンゼン−酢酸エチルにて溶出）にて精製後、目的分画の
溶媒を減圧下留去し、ジフェニルメチル ７β−
〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−トリチルオキシイミノアセタミド〕−３−
〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビ
ニルチオ〕−３−セフェム−４−カルボキシレート１．
５３ｇを得た。
チル−５−〔（Ｚ）−２−メルカプトビニル〕チアゾー
ル銀塩８２９ｍｇ（純度７２％）をアセトニトリル１９
ｍｌに懸濁し、ヨウ化ナトリウム１．３５ｇを加え、室
温にて３０分攪拌後、氷冷下ジフェニルメチル ７β−
〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−トリチルオキシイミノアセタミド〕−３−
メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボキ
シレート１．９９ｇを加え、同温度にて１．５時間攪拌
した。１０％クエン酸水を加え、減圧下アセトニトリル
を留去した。酢酸エチル２００ｍｌを加え、１０％クエ
ン酸水２００ｍｌにて２回、飽和食塩水１００ｍｌにて
順次洗浄後、乾燥（芒硝）し、減圧下酢酸エチルを留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベ
ンゼン−酢酸エチルにて溶出）にて精製後、目的分画の
溶媒を減圧下留去し、ジフェニルメチル ７β−
〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−トリチルオキシイミノアセタミド〕−３−
〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビ
ニルチオ〕−３−セフェム−４−カルボキシレート１．
５３ｇを得た。
【００８２】ＩＲν（Ｎｕｊｏｒ）cm-1： 1786, 1728,
1678, 1528.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：2.44 (s,3H,-CH3 ),
3.80-4.00 (m,2H,C2 -H2 ),5.31 (d,J=5.0Hz,1H,C6 -
H), 5.90 (d x d,J=5.0,8.0Hz,1H, C7 -H),6.60 (d,J=1
0.0Hz,1H,=CH-). 6.66 (s,1H,aminothiazole C5 -H),
6.96 (s,1H,-CO2 CH<), 6.80-7.80 (m,40H,Ph),7.01
(d,J=10.0Hz,1H,-SCH=), 8.72 (b-s,1H,aminothiazole
C2 -NH-),8.98 (s,1H,thiazole C2 -H), 9.89 (d,J=8.
0Hz,1H,-CONH-).
1678, 1528.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：2.44 (s,3H,-CH3 ),
3.80-4.00 (m,2H,C2 -H2 ),5.31 (d,J=5.0Hz,1H,C6 -
H), 5.90 (d x d,J=5.0,8.0Hz,1H, C7 -H),6.60 (d,J=1
0.0Hz,1H,=CH-). 6.66 (s,1H,aminothiazole C5 -H),
6.96 (s,1H,-CO2 CH<), 6.80-7.80 (m,40H,Ph),7.01
(d,J=10.0Hz,1H,-SCH=), 8.72 (b-s,1H,aminothiazole
C2 -NH-),8.98 (s,1H,thiazole C2 -H), 9.89 (d,J=8.
0Hz,1H,-CONH-).
【００８３】（６）実施例１の（５）で得られたジフェ
ニルメチル ７β−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ
アセタミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾ
ール−５−イル）ビニルチオ〕−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート１．５ｇにアニソール１．５ｍｌ及びト
リフルオロ酢酸４．５ｍｌを加え、氷冷下１時間攪拌し
た。ｎ−ヘキサンを加え、分離した油状物をデカンテー
ションにて分離後、ｎ−ヘキサン−イソプロピルエーテ
ルの混液を加え、析出物を濾取した。得られた粉末１．
２４ｇに８０％ギ酸４．９６ｍｌを加え、２０〜３０℃
にて１時間攪拌した。イソプロピルエーテル−ジエチル
エーテル（２：１）の混液を加え、析出物を濾取した。
得られた粉末５７８ｍｇを水５８ｍｌに懸濁し、飽和重
曹水にてｐＨを７．５とし溶解後、カラムクロマトグラ
フィー（ダイヤイオン ＨＰ−２１ ５８ｍｌ、アセト
ニトリル水溶液にて溶出）にて精製した。目的分画を減
圧下約２．４ｇ迄濃縮後、凍結乾燥し、表題化合物の粉
末３４６ｍｇを得た。
ニルメチル ７β−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ
アセタミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾ
ール−５−イル）ビニルチオ〕−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート１．５ｇにアニソール１．５ｍｌ及びト
リフルオロ酢酸４．５ｍｌを加え、氷冷下１時間攪拌し
た。ｎ−ヘキサンを加え、分離した油状物をデカンテー
ションにて分離後、ｎ−ヘキサン−イソプロピルエーテ
ルの混液を加え、析出物を濾取した。得られた粉末１．
２４ｇに８０％ギ酸４．９６ｍｌを加え、２０〜３０℃
にて１時間攪拌した。イソプロピルエーテル−ジエチル
エーテル（２：１）の混液を加え、析出物を濾取した。
得られた粉末５７８ｍｇを水５８ｍｌに懸濁し、飽和重
曹水にてｐＨを７．５とし溶解後、カラムクロマトグラ
フィー（ダイヤイオン ＨＰ−２１ ５８ｍｌ、アセト
ニトリル水溶液にて溶出）にて精製した。目的分画を減
圧下約２．４ｇ迄濃縮後、凍結乾燥し、表題化合物の粉
末３４６ｍｇを得た。
【００８４】ＩＲν（Ｎｕｊｏｒ）cm-1： 1762, 1611,
1529.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：2.42 (s,3H,-CH3 ),
3.00-4.00 (m,2H,C2 -H2 ),5.09 (d,J=5.0Hz,1H,C6 -
H), 5.65 (d x d,J=5.0,8.0Hz,1H, C7 -H),6.55 (d,J=1
0.0Hz,1H,=CH-). 6.64 (s,1H,aminothiazole C5 -H),
6.83 (d,J=10.0Hz,1H,-SCH=), 7.10 (b-s,2H,-NH2 ),8.
93 (s,1H,thiazole C2 -H), 9.41 (d,J=8.0Hz,1H,-CON
H-),11.10-12.00 (br,1H,-OH).
1529.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：2.42 (s,3H,-CH3 ),
3.00-4.00 (m,2H,C2 -H2 ),5.09 (d,J=5.0Hz,1H,C6 -
H), 5.65 (d x d,J=5.0,8.0Hz,1H, C7 -H),6.55 (d,J=1
0.0Hz,1H,=CH-). 6.64 (s,1H,aminothiazole C5 -H),
6.83 (d,J=10.0Hz,1H,-SCH=), 7.10 (b-s,2H,-NH2 ),8.
93 (s,1H,thiazole C2 -H), 9.41 (d,J=8.0Hz,1H,-CON
H-),11.10-12.00 (br,1H,-OH).
【００８５】実施例２ ７β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−〔（Ｚ）
−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニルチ
オ〕−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム （１）実施例１の（４）で得られた４−メチル−５−
〔（Ｚ）−２−メルカプトビニル〕チアゾール銀塩５３
９ｍｇをアセトニトリル１１ｍｌに懸濁し、ヨウ化ナト
リウム８９５ｍｇを加え、室温にて３０分攪拌後、氷冷
下ジフェニルメチル７β−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセタミド〕−３−メタンスルホニルオキシ−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート１．１０ｇを加え、同温度
にて１時間攪拌した。１０％クエン酸水を加え、減圧下
アセトニトリルを留去し、酢酸エチル２００ｍｌを加
え、１０％クエン酸水２００ｍｌ、飽和食塩水１００ｍ
ｌにて順次洗浄後、乾燥（芒硝）し、減圧下酢酸エチル
を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ベンゼン−酢酸エチルにて溶出）にて精製後、目的
分画の溶媒を減圧下留去し、ジフェニルメチル ７β−
〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−
〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビ
ニルチオ〕−３−セフェム−４−カルボキシレート１．
１７ｇを得た。
ル）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−〔（Ｚ）
−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニルチ
オ〕−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム （１）実施例１の（４）で得られた４−メチル−５−
〔（Ｚ）−２−メルカプトビニル〕チアゾール銀塩５３
９ｍｇをアセトニトリル１１ｍｌに懸濁し、ヨウ化ナト
リウム８９５ｍｇを加え、室温にて３０分攪拌後、氷冷
下ジフェニルメチル７β−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセタミド〕−３−メタンスルホニルオキシ−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート１．１０ｇを加え、同温度
にて１時間攪拌した。１０％クエン酸水を加え、減圧下
アセトニトリルを留去し、酢酸エチル２００ｍｌを加
え、１０％クエン酸水２００ｍｌ、飽和食塩水１００ｍ
ｌにて順次洗浄後、乾燥（芒硝）し、減圧下酢酸エチル
を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ベンゼン−酢酸エチルにて溶出）にて精製後、目的
分画の溶媒を減圧下留去し、ジフェニルメチル ７β−
〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−
〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビ
ニルチオ〕−３−セフェム−４−カルボキシレート１．
１７ｇを得た。
【００８６】ＩＲν（Ｎｕｊｏｒ）cm-1： 1780, 1715.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：2.44 (s,3H,-CH3 ),
3.50-4.10 (m,2H,C2 -H2 ), 3.83 (s,3H,-OCH3 ),5.23
(d,J=5.0Hz,1H,C6 -H), 5.76 (d x d,J=5.0,8.0Hz,1H,
C7 -H),6.56 (d,J=10.0Hz,1H,=CH-). 6.76 (s,1H,amino
thiazole C5 -H),6.93 (s,1H,-CO2 CH<), 7.10 (d,J=1
0.0Hz,1H,-SCH=),7.10-7.80 (m,25H,Ph), 8.60-9.00 (b
r,1H,aminothiazole C2 -H),8.98 (s,1H,thiazole C3
-H), 9.59 (d,J=8.0Hz,1H,-CONH-).
3.50-4.10 (m,2H,C2 -H2 ), 3.83 (s,3H,-OCH3 ),5.23
(d,J=5.0Hz,1H,C6 -H), 5.76 (d x d,J=5.0,8.0Hz,1H,
C7 -H),6.56 (d,J=10.0Hz,1H,=CH-). 6.76 (s,1H,amino
thiazole C5 -H),6.93 (s,1H,-CO2 CH<), 7.10 (d,J=1
0.0Hz,1H,-SCH=),7.10-7.80 (m,25H,Ph), 8.60-9.00 (b
r,1H,aminothiazole C2 -H),8.98 (s,1H,thiazole C3
-H), 9.59 (d,J=8.0Hz,1H,-CONH-).
【００８７】（２）実施例２の（１）で得られたジフェ
ニルメチル ７β−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセタ
ミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−
５−イル）ビニルチオ〕−３−セフェム−４−カルボキ
シレート１．１３ｇにアニソール１．１ｍｌ及びトリフ
ルオロ酢酸３．３ｍｌを加え、氷冷下１時間攪拌した。
ｎ−ヘキサンを加え、分離した油状物をデカンテーショ
ンにて分離後、ｎ−ヘキサン−イソプロピルエーテルの
混液を加え、析出物を濾取した。得られた粉末８００ｍ
ｇに８０％ギ酸３．２ｍｌを加え、２０〜３０℃にて１
時間攪拌した。イソプロピルエーテル−ジエチルエーテ
ル（２：１）の混液を加え、析出物を濾取した。得られ
た粉末６００ｍｇを水６０ｍｌに懸濁し、飽和重曹水に
てｐＨを７．５とし溶解後、カラムクロマトグラフィー
（ダイヤイオン ＨＰ−２１ ６０ｍｌ、アセトニトリ
ル水溶液にて溶出）にて精製した。目的分画を減圧下約
８００ｍｇ迄濃縮後、凍結乾燥し、表題化合物の粉末２
６０ｍｇを得た。
ニルメチル ７β−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセタ
ミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−
５−イル）ビニルチオ〕−３−セフェム−４−カルボキ
シレート１．１３ｇにアニソール１．１ｍｌ及びトリフ
ルオロ酢酸３．３ｍｌを加え、氷冷下１時間攪拌した。
ｎ−ヘキサンを加え、分離した油状物をデカンテーショ
ンにて分離後、ｎ−ヘキサン−イソプロピルエーテルの
混液を加え、析出物を濾取した。得られた粉末８００ｍ
ｇに８０％ギ酸３．２ｍｌを加え、２０〜３０℃にて１
時間攪拌した。イソプロピルエーテル−ジエチルエーテ
ル（２：１）の混液を加え、析出物を濾取した。得られ
た粉末６００ｍｇを水６０ｍｌに懸濁し、飽和重曹水に
てｐＨを７．５とし溶解後、カラムクロマトグラフィー
（ダイヤイオン ＨＰ−２１ ６０ｍｌ、アセトニトリ
ル水溶液にて溶出）にて精製した。目的分画を減圧下約
８００ｍｇ迄濃縮後、凍結乾燥し、表題化合物の粉末２
６０ｍｇを得た。
【００８８】ＩＲν（Ｎｕｊｏｒ）cm-1： 1765, 1655,
1620.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：2.42 (s,3H,-CH3 ),
3.20-4.00 (m,2H,C2 -H2 ), 3.84 (s,3H,-OCH3 ),5.11
(d,J=5.0Hz,1H,C6 -H), 5.65 (d x d,J=5.0,8.0Hz,1H,
C7 -H),6.56 (d,J=10.5Hz,1H,=CH-). 6.73 (s,1H,amino
thiazole C5 -H),6.88 (d,J=10.5Hz,1H,-SCH=), 7.19
(b-s,2H,-NH2 ),8.94 (s,1H,thiazole C3 -H), 9.55
(d,J=8.0Hz,1H,-CONH-).
1620.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：2.42 (s,3H,-CH3 ),
3.20-4.00 (m,2H,C2 -H2 ), 3.84 (s,3H,-OCH3 ),5.11
(d,J=5.0Hz,1H,C6 -H), 5.65 (d x d,J=5.0,8.0Hz,1H,
C7 -H),6.56 (d,J=10.5Hz,1H,=CH-). 6.73 (s,1H,amino
thiazole C5 -H),6.88 (d,J=10.5Hz,1H,-SCH=), 7.19
(b-s,2H,-NH2 ),8.94 (s,1H,thiazole C3 -H), 9.55
(d,J=8.0Hz,1H,-CONH-).
【００８９】実施例３ ジフェニルメチル ７β−アミノ−３−〔（Ｚ）−２−
（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニルチオ〕−３
−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩 （１）実施例１の（４）で得られた４−メチル−５−
〔（Ｚ）−２−メルカプトビニル〕チアゾール銀塩１．
９７ｇをアセトニトリル４５ｍｌに溶解し、ヨウ化ナト
リウム４．８３ｇを加え、室温にて３０分攪拌した。５
℃にてジフェニルメチル ７β−フェニルアセタミド−
３−メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カル
ボキシレート４．６６ｇを加え、同温度にて４５分攪拌
した。１０％クエン酸水５０ｍｌを加え、減圧下アセト
ニトリルを留去後、酢酸エチル１５０ｍｌを加え、不溶
物を濾過した。酢酸エチル層を分取後、飽和食塩水１５
０ｍｌにて洗浄し、乾燥（芒硝）した。減圧下酢酸エチ
ルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ベンゼン−酢酸エチルにて溶出）にて精製後、目的
分画の溶媒を減圧下留去し、ジフェニルメチル ７β−
フェニルアセタミド−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチル
チアゾール−５−イル）ビニルチオ〕−３−セフェム−
４−カルボキシレートの泡状粉末４．０ｇを得た。
（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニルチオ〕−３
−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩 （１）実施例１の（４）で得られた４−メチル−５−
〔（Ｚ）−２−メルカプトビニル〕チアゾール銀塩１．
９７ｇをアセトニトリル４５ｍｌに溶解し、ヨウ化ナト
リウム４．８３ｇを加え、室温にて３０分攪拌した。５
℃にてジフェニルメチル ７β−フェニルアセタミド−
３−メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カル
ボキシレート４．６６ｇを加え、同温度にて４５分攪拌
した。１０％クエン酸水５０ｍｌを加え、減圧下アセト
ニトリルを留去後、酢酸エチル１５０ｍｌを加え、不溶
物を濾過した。酢酸エチル層を分取後、飽和食塩水１５
０ｍｌにて洗浄し、乾燥（芒硝）した。減圧下酢酸エチ
ルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ベンゼン−酢酸エチルにて溶出）にて精製後、目的
分画の溶媒を減圧下留去し、ジフェニルメチル ７β−
フェニルアセタミド−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチル
チアゾール−５−イル）ビニルチオ〕−３−セフェム−
４−カルボキシレートの泡状粉末４．０ｇを得た。
【００９０】ＩＲν（Ｎｕｊｏｒ）cm-1： 1780, 1665.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：2.44 (s,3H,-CH3 ),
3.55 (s,2H, -CH2 CO-),3.70,4.00 (ABq,J=16.0Hz,2H,C
2 -H2 ), 5.19 (d,J=5.0Hz,1H,C6 -H),5.75 (d x d,J=
5.0,8.0Hz,1H, C7 -H), 6.57 (d,J=10.5Hz,1H,=CH-),6.
94 (s,1H,-CO2 CH<), 7.09 (d,J=10.5Hz,1H,-SCH=),7.1
0-7.70 (m,15H,Ph), 8.98 (s,1H,thiazole C2 -H),9.1
4 (d,J=8.0Hz,1H,-CONH-).
3.55 (s,2H, -CH2 CO-),3.70,4.00 (ABq,J=16.0Hz,2H,C
2 -H2 ), 5.19 (d,J=5.0Hz,1H,C6 -H),5.75 (d x d,J=
5.0,8.0Hz,1H, C7 -H), 6.57 (d,J=10.5Hz,1H,=CH-),6.
94 (s,1H,-CO2 CH<), 7.09 (d,J=10.5Hz,1H,-SCH=),7.1
0-7.70 (m,15H,Ph), 8.98 (s,1H,thiazole C2 -H),9.1
4 (d,J=8.0Hz,1H,-CONH-).
【００９１】（２）五塩化リン６８０ｍｇを塩化メチレ
ン２０ｍｌに懸濁し、氷冷下ピリジン０．２６ｍｌを加
え、同温度にて１時間攪拌した。実施例３の（１）で得
られたジフェニルメチル ７β−フェニルアセタミド−
３−〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イ
ル）ビニルチオ〕−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト７００ｍｇを加え、同温度にてさらに１時間攪拌し
た。−４０℃に冷却後、メタノール４．４ｍｌを滴下
し、−３０〜−２０℃にて２０分攪拌した。水４．４ｍ
ｌを加え、０℃にて２０分攪拌後、塩化メチレン３０ｍ
ｌを加え、１０％食塩水５０ｍｌにて２回洗浄し、乾燥
（芒硝）後、８．６８Ｎ塩化水素イソプロパノール溶液
０．０７ｍｌを加え、減圧下塩化メチレンを留去した。
残渣にエチルエーテルを加え、析出物を濾取し、表題化
合物の粉末４７０ｍｇを得た。
ン２０ｍｌに懸濁し、氷冷下ピリジン０．２６ｍｌを加
え、同温度にて１時間攪拌した。実施例３の（１）で得
られたジフェニルメチル ７β−フェニルアセタミド−
３−〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イ
ル）ビニルチオ〕−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト７００ｍｇを加え、同温度にてさらに１時間攪拌し
た。−４０℃に冷却後、メタノール４．４ｍｌを滴下
し、−３０〜−２０℃にて２０分攪拌した。水４．４ｍ
ｌを加え、０℃にて２０分攪拌後、塩化メチレン３０ｍ
ｌを加え、１０％食塩水５０ｍｌにて２回洗浄し、乾燥
（芒硝）後、８．６８Ｎ塩化水素イソプロパノール溶液
０．０７ｍｌを加え、減圧下塩化メチレンを留去した。
残渣にエチルエーテルを加え、析出物を濾取し、表題化
合物の粉末４７０ｍｇを得た。
【００９２】ＩＲν（Ｎｕｊｏｒ）cm-1： 1785, 1760.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：2.43 (s,3H,-CH3 ),
3.97 (b-s,2H, C2 -H2 ), 5.10-5.40 (m,2H,C6,7 -H),
6.56 (d,J=10.5Hz,1H,=CH-). 6.95 (s,1H, -CO2 CH<),
7.09 (d,J=10.5Hz,1H,-SCH=), 7.10-7.70 (m,10H,Ph),
8.97 (s,1H,thiazole C2 -H), 8.00-10.50 (br,3H, -N
+ H 3 ).
3.97 (b-s,2H, C2 -H2 ), 5.10-5.40 (m,2H,C6,7 -H),
6.56 (d,J=10.5Hz,1H,=CH-). 6.95 (s,1H, -CO2 CH<),
7.09 (d,J=10.5Hz,1H,-SCH=), 7.10-7.70 (m,10H,Ph),
8.97 (s,1H,thiazole C2 -H), 8.00-10.50 (br,3H, -N
+ H 3 ).
【００９３】実施例４ ７β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−〔（Ｚ）
−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニルチ
オ〕−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム （１）実施例３の（２）で得られたジフェニルメチル
７β−アミノ−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾ
ール−５−イル）ビニルチオ〕−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート塩酸塩４００ｍｇ及び（Ｚ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノ酢酸ジシクロヘキシルアミン４７０ｍｇを塩化
メチレン３０ｍｌに懸濁し、−１０℃にてピリジン０．
１２ｍｌ及びオキシ塩化リン０．０９ｍｌを順次加え、
同温度にて１５分攪拌した。酢酸エチル１００ｍｌを加
え、１０％クエン酸水、飽和食塩水各１００ｍｌにて順
次洗浄し、乾燥（芒硝）後、減圧下溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン−
酢酸エチルにて溶出）にて精製後、目的分画の溶媒を減
圧下留去し、ジフェニルメチル ７β−〔（Ｚ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセタミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（４−
メチルチアゾール−５−イル）ビニルチオ〕−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート５９０ｍｇを得た。ＩＲ、
1Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例２の（１）で得られた化
合物と一致した。
ル）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−〔（Ｚ）
−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニルチ
オ〕−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム （１）実施例３の（２）で得られたジフェニルメチル
７β−アミノ−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾ
ール−５−イル）ビニルチオ〕−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート塩酸塩４００ｍｇ及び（Ｚ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノ酢酸ジシクロヘキシルアミン４７０ｍｇを塩化
メチレン３０ｍｌに懸濁し、−１０℃にてピリジン０．
１２ｍｌ及びオキシ塩化リン０．０９ｍｌを順次加え、
同温度にて１５分攪拌した。酢酸エチル１００ｍｌを加
え、１０％クエン酸水、飽和食塩水各１００ｍｌにて順
次洗浄し、乾燥（芒硝）後、減圧下溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン−
酢酸エチルにて溶出）にて精製後、目的分画の溶媒を減
圧下留去し、ジフェニルメチル ７β−〔（Ｚ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセタミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（４−
メチルチアゾール−５−イル）ビニルチオ〕−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート５９０ｍｇを得た。ＩＲ、
1Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例２の（１）で得られた化
合物と一致した。
【００９４】（２）実施例２の（２）と同様の方法によ
り、表題化合物を得た。ＩＲ、 1Ｈ−ＮＭＲデータは、
実施例２の（２）で得られた化合物と一致した。
り、表題化合物を得た。ＩＲ、 1Ｈ−ＮＭＲデータは、
実施例２の（２）で得られた化合物と一致した。
【００９５】実施例５ ピバロイルオキシメチル ７β−アミノ−３−〔（Ｚ）
−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニルチ
オ〕−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩 （１）実施例３の（１）で得られたジフェニルメチル
７β−フェニルアセタミド−３−〔（Ｚ）−２−（４−
メチルチアゾール−５−イル）ビニルチオ〕−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート４．０ｇにアニソール４．
０ｍｌ及びトリフルオロ酢酸１２．０ｍｌを加え、氷冷
下１時間攪拌した。イソプロピルエーテル１００ｍｌを
加え、析出物を濾取し、７β−フェニルアセタミド−３
−〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）
ビニルチオ〕−３−セフェム−４−カルボン酸の粉末
２．４２ｇを得た。
−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニルチ
オ〕−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩 （１）実施例３の（１）で得られたジフェニルメチル
７β−フェニルアセタミド−３−〔（Ｚ）−２−（４−
メチルチアゾール−５−イル）ビニルチオ〕−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート４．０ｇにアニソール４．
０ｍｌ及びトリフルオロ酢酸１２．０ｍｌを加え、氷冷
下１時間攪拌した。イソプロピルエーテル１００ｍｌを
加え、析出物を濾取し、７β−フェニルアセタミド−３
−〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）
ビニルチオ〕−３−セフェム−４−カルボン酸の粉末
２．４２ｇを得た。
【００９６】ＩＲν（Ｎｕｊｏｒ）cm-1： 3260, 1770,
1700, 1645.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：2.45 (s,3H,-CH3 ),
3.53 (s,2H, -CH2 CO-),3.62,4.01 (ABq,J=17.5Hz,2H,C
2 -H2 ), 5.14 (d,J=5.0Hz,1H,C6 -H),5.67 (d x d,J=
5.0,8.0Hz,1H, C7 -H), 6.57 (d,J=10.0Hz,1H,=CH-),7.
08 (d,J=10.0Hz,1H,-SCH=), 7.10-7.40 (m,5H,Ph),9.00
(s,1H,thiazole C2 -H), 9.10 (d,J=8.0Hz,1H,-CONH
-).
1700, 1645.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：2.45 (s,3H,-CH3 ),
3.53 (s,2H, -CH2 CO-),3.62,4.01 (ABq,J=17.5Hz,2H,C
2 -H2 ), 5.14 (d,J=5.0Hz,1H,C6 -H),5.67 (d x d,J=
5.0,8.0Hz,1H, C7 -H), 6.57 (d,J=10.0Hz,1H,=CH-),7.
08 (d,J=10.0Hz,1H,-SCH=), 7.10-7.40 (m,5H,Ph),9.00
(s,1H,thiazole C2 -H), 9.10 (d,J=8.0Hz,1H,-CONH
-).
【００９７】（２）実施例５の（１）で得られた７β−
フェニルアセタミド−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチル
チアゾール−５−イル）ビニルチオ〕−３−セフェム−
４−カルボン酸５００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド２．５ｍｌに溶解し、−５℃にて酢酸カリウム１０
６ｍｇ及びピバロイルオキシメチル ヨージド３８０ｍ
ｇを加え、同温度にて１時間攪拌した。酢酸エチル１５
０ｍｌを加え、１０％クエン酸水、２％食塩水、飽和重
曹水及び飽和食塩水各１００ｍｌにて順次洗浄し、乾燥
（芒硝）後、減圧下酢酸エチルを留去した。残渣にイソ
プロピルエーテル５０ｍｌを加え、析出物を濾取し、ピ
バロイルオキシメチル ７β−フェニルアセタミド−３
−〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）
ビニルチオ〕−３−セフェム−４−カルボキシレートの
粉末５２５ｍｇを得た。
フェニルアセタミド−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチル
チアゾール−５−イル）ビニルチオ〕−３−セフェム−
４−カルボン酸５００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド２．５ｍｌに溶解し、−５℃にて酢酸カリウム１０
６ｍｇ及びピバロイルオキシメチル ヨージド３８０ｍ
ｇを加え、同温度にて１時間攪拌した。酢酸エチル１５
０ｍｌを加え、１０％クエン酸水、２％食塩水、飽和重
曹水及び飽和食塩水各１００ｍｌにて順次洗浄し、乾燥
（芒硝）後、減圧下酢酸エチルを留去した。残渣にイソ
プロピルエーテル５０ｍｌを加え、析出物を濾取し、ピ
バロイルオキシメチル ７β−フェニルアセタミド−３
−〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）
ビニルチオ〕−３−セフェム−４−カルボキシレートの
粉末５２５ｍｇを得た。
【００９８】ＩＲν（Ｎｕｊｏｒ）cm-1： 3275, 1780,
1755, 1650.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：1.14 (s,9H,-C(CH3 )
3 ), 2.46 (s,3H, -CH3 ), 3.53 (s,2H, -CH2 CO-),3.
70,4.05 (ABq,J=16.0Hz,2H,C2 -H2 ), 5.17 (d,J=5.0H
z,1H,C6 -H),5.60-6.00 (m,3H, C7 -H,-CO2 CH2 -), 6.
58 (d,J=10.0Hz,1H,=CH-),7.00-7.40 (m,6H,-SCH=,Ph),
9.02 (s,1H,thiazole C2 -H),9.10 (d,J=8.0Hz,1H,-CO
NH-).
1755, 1650.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：1.14 (s,9H,-C(CH3 )
3 ), 2.46 (s,3H, -CH3 ), 3.53 (s,2H, -CH2 CO-),3.
70,4.05 (ABq,J=16.0Hz,2H,C2 -H2 ), 5.17 (d,J=5.0H
z,1H,C6 -H),5.60-6.00 (m,3H, C7 -H,-CO2 CH2 -), 6.
58 (d,J=10.0Hz,1H,=CH-),7.00-7.40 (m,6H,-SCH=,Ph),
9.02 (s,1H,thiazole C2 -H),9.10 (d,J=8.0Hz,1H,-CO
NH-).
【００９９】（３）五塩化リン５３２ｍｇを塩化メチレ
ン１０ｍｌに懸濁し、氷冷下ピリジン０．２１ｍｌを加
え、同温度にて１時間攪拌した。実施例５の（２）で得
られたピバロイルオキシメチル ７β−フェニルアセタ
ミド−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５
−イル）ビニルチオ〕−３−セフェム−４−カルボキシ
レート５００ｍｇを加え、同温度にてさらに１時間攪拌
した。−４０℃に冷却後、メタノール３．４ｍｌを滴下
し、−３０〜−２０℃にて２０分攪拌した。水３．４ｍ
ｌを加え、０℃にて２０分攪拌後、塩化メチレン５０ｍ
ｌを加え、１０％食塩水５０ｍｌにて２回洗浄し、乾燥
（芒硝）後、８．６８Ｎ塩化水素イソプロパノール溶液
０．０５ｍｌを加え、減圧下塩化メチレンを留去した。
残渣に酢酸エチル３０ｍｌを加え、析出物を濾取し、表
題化合物の粉末３６５ｍｇを得た。
ン１０ｍｌに懸濁し、氷冷下ピリジン０．２１ｍｌを加
え、同温度にて１時間攪拌した。実施例５の（２）で得
られたピバロイルオキシメチル ７β−フェニルアセタ
ミド−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５
−イル）ビニルチオ〕−３−セフェム−４−カルボキシ
レート５００ｍｇを加え、同温度にてさらに１時間攪拌
した。−４０℃に冷却後、メタノール３．４ｍｌを滴下
し、−３０〜−２０℃にて２０分攪拌した。水３．４ｍ
ｌを加え、０℃にて２０分攪拌後、塩化メチレン５０ｍ
ｌを加え、１０％食塩水５０ｍｌにて２回洗浄し、乾燥
（芒硝）後、８．６８Ｎ塩化水素イソプロパノール溶液
０．０５ｍｌを加え、減圧下塩化メチレンを留去した。
残渣に酢酸エチル３０ｍｌを加え、析出物を濾取し、表
題化合物の粉末３６５ｍｇを得た。
【０１００】ＩＲν（Ｎｕｊｏｒ）cm-1： 1785, 1755.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：1.15 (s,9H,-C(CH3 )
3 ), 2.48 (s,3H, -CH3 ), 3.96 (s,2H, C2 -H2 ),4.2
0-6.00 (br,3H, -N+ H 3 ), 5.10-5.40 (m,2H,C6,7 -
H),5.80,5.94 (ABq,J=6.0Hz,2H, -CO2 CH2 ), 6.63 (d,
J=10.0Hz,1H,=CH-),7.28 (d,J=10.0Hz,1H,-SCH=), 9.08
(s,1H,thiazole C2 -H).
3 ), 2.48 (s,3H, -CH3 ), 3.96 (s,2H, C2 -H2 ),4.2
0-6.00 (br,3H, -N+ H 3 ), 5.10-5.40 (m,2H,C6,7 -
H),5.80,5.94 (ABq,J=6.0Hz,2H, -CO2 CH2 ), 6.63 (d,
J=10.0Hz,1H,=CH-),7.28 (d,J=10.0Hz,1H,-SCH=), 9.08
(s,1H,thiazole C2 -H).
【０１０１】実施例６ １−イソプロポキシカルボニルオキシエチル ７β−ア
ミノ−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５
−イル）ビニルチオ〕−３−セフェム−４−カルボキシ
レート塩酸塩 （１）実施例３の（１）で得られたジフェニルメチル
７β−フェニルアセタミド−３−〔（Ｚ）−２−（４−
メチルチアゾール−５−イル）ビニルチオ〕−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート１．３ｇをＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド６．５ｍｌに溶解し、−５℃にて酢酸カ
リウム２７６ｍｇ及び１−ヨードエチルイソプロピルカ
ーボネート１．５７ｇを加え、同温度にて１時間攪拌し
た。酢酸エチル１５０ｍｌを加え、１０％クエン酸水、
２％食塩水、飽和重曹水及び飽和食塩水各１００ｍｌに
て順次洗浄し、乾燥（芒硝）後、減圧下酢酸エチルを留
去した。残渣にｎ−ヘキサン−イソプロピルエーテル
（２：１）の混液１００ｍｌを加え、析出物を濾取し、
１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル ７β−フ
ェニルアセタミド−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチルチ
アゾール−５−イル）ビニルチオ〕−３−セフェム−４
−カルボキシレートの粉末１．２ｇを得た。
ミノ−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５
−イル）ビニルチオ〕−３−セフェム−４−カルボキシ
レート塩酸塩 （１）実施例３の（１）で得られたジフェニルメチル
７β−フェニルアセタミド−３−〔（Ｚ）−２−（４−
メチルチアゾール−５−イル）ビニルチオ〕−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート１．３ｇをＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド６．５ｍｌに溶解し、−５℃にて酢酸カ
リウム２７６ｍｇ及び１−ヨードエチルイソプロピルカ
ーボネート１．５７ｇを加え、同温度にて１時間攪拌し
た。酢酸エチル１５０ｍｌを加え、１０％クエン酸水、
２％食塩水、飽和重曹水及び飽和食塩水各１００ｍｌに
て順次洗浄し、乾燥（芒硝）後、減圧下酢酸エチルを留
去した。残渣にｎ−ヘキサン−イソプロピルエーテル
（２：１）の混液１００ｍｌを加え、析出物を濾取し、
１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル ７β−フ
ェニルアセタミド−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチルチ
アゾール−５−イル）ビニルチオ〕−３−セフェム−４
−カルボキシレートの粉末１．２ｇを得た。
【０１０２】ＩＲν（Ｎｕｊｏｒ）cm-1： 1759, 1665,
1535.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：1.23 (d,J=6.0Hz,6H,
-CH(CH 3 ) 2 ), 1.50 (d,J=5.5Hz,3H, -CH3 ),2.46
(s,3H,thiazole C4 - CH3 ), 3.00-4.20 (m,2H,C2 -H
2 ),3.53 (s,2H,-CH2 CO-), 4.40-5.00 (m,1H,-CH (CH
3 ) 2 ),5.00-5.30 (m,1H, C6 -H), 5.50-5.90 (m,1H,C
7 -H),6.40-7.00 (m,1H, -CO2 CH<), 6.60 (d,J=10.0H
z,1H,-SCH=),7.00-7.60 (m,6H,=CH-,Ph), 9.01 (s,1H,t
hiazole C2 -H),9.10 (d,J=8.0Hz,1H,-CONH-).
1535.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：1.23 (d,J=6.0Hz,6H,
-CH(CH 3 ) 2 ), 1.50 (d,J=5.5Hz,3H, -CH3 ),2.46
(s,3H,thiazole C4 - CH3 ), 3.00-4.20 (m,2H,C2 -H
2 ),3.53 (s,2H,-CH2 CO-), 4.40-5.00 (m,1H,-CH (CH
3 ) 2 ),5.00-5.30 (m,1H, C6 -H), 5.50-5.90 (m,1H,C
7 -H),6.40-7.00 (m,1H, -CO2 CH<), 6.60 (d,J=10.0H
z,1H,-SCH=),7.00-7.60 (m,6H,=CH-,Ph), 9.01 (s,1H,t
hiazole C2 -H),9.10 (d,J=8.0Hz,1H,-CONH-).
【０１０３】（２）五塩化リン１．２５ｇを塩化メチレ
ン２４ｍｌに懸濁し、氷冷下ピリジン０．４９ｍｌを加
え、同温度にて１時間攪拌した。実施例６の（１）で得
られた１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル ７
β−フェニルアセタミド−３−〔（Ｚ）−２−（４−メ
チルチアゾール−５−イル）ビニルチオ〕−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート１．１８ｇを加え、同温度に
てさらに１時間攪拌した。−４０℃に冷却後、メタノー
ル８．１ｍｌを滴下し、−３０〜−２０℃にて５０分攪
拌した。水８．１ｍｌを加え、０℃にて２０分攪拌後、
１０％食塩水４０ｍｌを加え、飽和重曹水にてｐＨを
２．５とし、二層を分離した。水層を塩化メチレン３０
ｍｌにて抽出し、先の塩化メチレン層と合わせ、１０％
食塩水５０ｍｌにて洗浄後、乾燥（芒硝）した。８．６
８Ｎ塩化水素イソプロパノール溶液０．１２ｍｌを加
え、減圧下塩化メチレンを留去した。残渣にジエチルエ
ーテルを加え、析出物を濾取し、表題化合物の結晶９６
４ｍｇを得た。
ン２４ｍｌに懸濁し、氷冷下ピリジン０．４９ｍｌを加
え、同温度にて１時間攪拌した。実施例６の（１）で得
られた１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル ７
β−フェニルアセタミド−３−〔（Ｚ）−２−（４−メ
チルチアゾール−５−イル）ビニルチオ〕−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート１．１８ｇを加え、同温度に
てさらに１時間攪拌した。−４０℃に冷却後、メタノー
ル８．１ｍｌを滴下し、−３０〜−２０℃にて５０分攪
拌した。水８．１ｍｌを加え、０℃にて２０分攪拌後、
１０％食塩水４０ｍｌを加え、飽和重曹水にてｐＨを
２．５とし、二層を分離した。水層を塩化メチレン３０
ｍｌにて抽出し、先の塩化メチレン層と合わせ、１０％
食塩水５０ｍｌにて洗浄後、乾燥（芒硝）した。８．６
８Ｎ塩化水素イソプロパノール溶液０．１２ｍｌを加
え、減圧下塩化メチレンを留去した。残渣にジエチルエ
ーテルを加え、析出物を濾取し、表題化合物の結晶９６
４ｍｇを得た。
【０１０４】ＩＲν（Ｎｕｊｏｒ）cm-1： 1786, 1759.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：1.23 (d,J=6.0Hz,6H,
-CH(CH 3 ) 2 ), 1.50 (d,J=5.5Hz,3H, -CH3 ),2.48
(s,3H,thiazole C4 - CH3 ), 3.00-4.40 (m,2H,C2 -H
2 ),4.50-5.00 (m,1H,-CH (CH 3 ) 2 ), 5.00-5.40 (m,
2H,C6 -H,C7 -H),6.40-7.60 (m,3H,-SCH=,=CH-,-CO2 CH
<), 9.01 (s,1H,thiazole C2 -H).
-CH(CH 3 ) 2 ), 1.50 (d,J=5.5Hz,3H, -CH3 ),2.48
(s,3H,thiazole C4 - CH3 ), 3.00-4.40 (m,2H,C2 -H
2 ),4.50-5.00 (m,1H,-CH (CH 3 ) 2 ), 5.00-5.40 (m,
2H,C6 -H,C7 -H),6.40-7.60 (m,3H,-SCH=,=CH-,-CO2 CH
<), 9.01 (s,1H,thiazole C2 -H).
【０１０５】実施例７ １−アセトキシエチル ７β−アミノ−３−〔（Ｚ）−
２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニルチオ〕
−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩（１）実
施例３の（１）で得られたジフェニルメチル ７β−フ
ェニルアセタミド−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチルチ
アゾール−５−イル）ビニルチオ〕−３−セフェム−４
−カルボキシレート１．２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド６．０ｍｌに溶解し、５℃にて酢酸カリウム２５
５ｍｇ及び１−アセトキシエチルヨージド８４０ｍｇを
加え、同温度にて１時間攪拌した。酢酸エチル２００ｍ
ｌを加え、１０％クエン酸水、２％食塩水、飽和重曹水
及び飽和食塩水各１００ｍｌにて順次洗浄し、乾燥（芒
硝）後、減圧下酢酸エチルを留去した。残渣にｎ−ヘキ
サン−イソプロピルエーテル（１：１）の混液１００ｍ
ｌを加え、析出物を濾取し、１−アセトキシエチル ７
β−フェニルアセタミド−３−〔（Ｚ）−２−（４−メ
チルチアゾール−５−イル）ビニルチオ〕−３−セフェ
ム−４−カルボキシレートの粉末９６０ｍｇを得た。
２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニルチオ〕
−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩（１）実
施例３の（１）で得られたジフェニルメチル ７β−フ
ェニルアセタミド−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチルチ
アゾール−５−イル）ビニルチオ〕−３−セフェム−４
−カルボキシレート１．２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド６．０ｍｌに溶解し、５℃にて酢酸カリウム２５
５ｍｇ及び１−アセトキシエチルヨージド８４０ｍｇを
加え、同温度にて１時間攪拌した。酢酸エチル２００ｍ
ｌを加え、１０％クエン酸水、２％食塩水、飽和重曹水
及び飽和食塩水各１００ｍｌにて順次洗浄し、乾燥（芒
硝）後、減圧下酢酸エチルを留去した。残渣にｎ−ヘキ
サン−イソプロピルエーテル（１：１）の混液１００ｍ
ｌを加え、析出物を濾取し、１−アセトキシエチル ７
β−フェニルアセタミド−３−〔（Ｚ）−２−（４−メ
チルチアゾール−５−イル）ビニルチオ〕−３−セフェ
ム−４−カルボキシレートの粉末９６０ｍｇを得た。
【０１０６】ＩＲν（Ｎｕｊｏｒ）cm-1： 3281, 1771,
1647, 1539.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：1.48 (d,J=5.5Hz,3H,
>CHCH 3 ), 2.03 (d,J=5.0Hz,3H, -CH3 ),2.46 (s,3H,
thiazole C4 - CH3 ), 3.53 (s,2H, Ph-CH2 -),3.70,
4.05 (ABq,J=18Hz,2H,C2 -H2 ), 5.00-5.30 (m,1H,C6 -
H),5.50-5.90 (m,1H, C7 -H), 6.40-7.60 (m,7H, -CO2
CH <,-SCH=,Ph-H),6.59 (d,J=10Hz,1H,=CH-), 9.02 (s,
1H,thiazole C2 -H),9.10 (d,J=8.0Hz,1H,-CONH-).
1647, 1539.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：1.48 (d,J=5.5Hz,3H,
>CHCH 3 ), 2.03 (d,J=5.0Hz,3H, -CH3 ),2.46 (s,3H,
thiazole C4 - CH3 ), 3.53 (s,2H, Ph-CH2 -),3.70,
4.05 (ABq,J=18Hz,2H,C2 -H2 ), 5.00-5.30 (m,1H,C6 -
H),5.50-5.90 (m,1H, C7 -H), 6.40-7.60 (m,7H, -CO2
CH <,-SCH=,Ph-H),6.59 (d,J=10Hz,1H,=CH-), 9.02 (s,
1H,thiazole C2 -H),9.10 (d,J=8.0Hz,1H,-CONH-).
【０１０７】（２）五塩化リン１．０ｇを塩化メチレン
２０ｍｌに懸濁し、氷冷下ピリジン０．３９ｍｌを加
え、同温度にて１時間攪拌した。実施例７の（１）で得
られた１−アセトキシエチル ７β−フェニルアセタミ
ド−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−
イル）ビニルチオ〕−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート９００ｍｇを加え、同温度にてさらに１時間攪拌し
た。−１０℃に冷却後、イソブタノール１．１ｍｌを滴
下し、−１０〜１０℃にて５０分攪拌した。水１．１ｍ
ｌを加え、０℃にて２０分攪拌後、１０％食塩水４０ｍ
ｌを加え、飽和重曹水にてｐＨを２．５とし、二層を分
離した。水層を塩化メチレン３０ｍｌにて抽出し、先の
塩化メチレン層と合わせ、１０％食塩水５０ｍｌにて洗
浄後、乾燥（芒硝）した。８．６８Ｎ塩化水素イソプロ
パノール溶液０．１９ｍｌを加え、減圧下塩化メチレン
を留去した。残渣にジエチルエーテルを加え、析出晶を
濾取し、表題化合物の結晶５９５ｍｇを得た。
２０ｍｌに懸濁し、氷冷下ピリジン０．３９ｍｌを加
え、同温度にて１時間攪拌した。実施例７の（１）で得
られた１−アセトキシエチル ７β−フェニルアセタミ
ド−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−
イル）ビニルチオ〕−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート９００ｍｇを加え、同温度にてさらに１時間攪拌し
た。−１０℃に冷却後、イソブタノール１．１ｍｌを滴
下し、−１０〜１０℃にて５０分攪拌した。水１．１ｍ
ｌを加え、０℃にて２０分攪拌後、１０％食塩水４０ｍ
ｌを加え、飽和重曹水にてｐＨを２．５とし、二層を分
離した。水層を塩化メチレン３０ｍｌにて抽出し、先の
塩化メチレン層と合わせ、１０％食塩水５０ｍｌにて洗
浄後、乾燥（芒硝）した。８．６８Ｎ塩化水素イソプロ
パノール溶液０．１９ｍｌを加え、減圧下塩化メチレン
を留去した。残渣にジエチルエーテルを加え、析出晶を
濾取し、表題化合物の結晶５９５ｍｇを得た。
【０１０８】ＩＲν（Ｎｕｊｏｒ）cm-1： 1782, 1717.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：1.48 (d,J=5.5Hz,3H,
>CHCH 3 ), 2.04 (d,J=5.0Hz,3H, -CH3 ),2.48 (s,3H,
thiazole C4 - CH3 ), 3.95 (s,2H, C2 -H2 ),5.00-5.
40 (m,2H, C6 -H,C7 -H), 6.60 (d,J=10Hz,1H,-SCH=),
6.80-7.10 (m,1H, -CO2 C H <), 7.25 (d,J=10Hz,1H,=C
H-),9.04 (s,1H,thiazole C2 -H).
>CHCH 3 ), 2.04 (d,J=5.0Hz,3H, -CH3 ),2.48 (s,3H,
thiazole C4 - CH3 ), 3.95 (s,2H, C2 -H2 ),5.00-5.
40 (m,2H, C6 -H,C7 -H), 6.60 (d,J=10Hz,1H,-SCH=),
6.80-7.10 (m,1H, -CO2 C H <), 7.25 (d,J=10Hz,1H,=C
H-),9.04 (s,1H,thiazole C2 -H).
【０１０９】実施例８ （５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−
イル）メチル ７β−アミノ−３−〔（Ｚ）−２−（４
−メチルチアゾール−５−イル）ビニルチオ〕−３−セ
フェム−４−カルボキシレート塩酸塩 （１）実施例３の（１）で得られたジフェニルメチル
７β−フェニルアセタミド−３−〔（Ｚ）−２−（４−
メチルチアゾール−５−イル）ビニルチオ〕−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート７１２ｍｇをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド３．５５ｍｌに溶解し、氷冷下酢酸カ
リウム１３７ｍｇ及び（５−メチル−１，３−ジオキソ
レン−２−オン−４−イル）メチル ブロミド５０９ｍ
ｇを加え、同温度にて１．５時間攪拌した。酢酸エチル
１５０ｍｌを加え、１０％クエン酸水、２％食塩水、飽
和重曹水及び飽和食塩水各１００ｍｌにて順次洗浄し、
乾燥（芒硝）後、減圧下酢酸エチルを留去した。残渣に
イソプロピルエーテルを加え、析出物を濾取し、（５−
メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）
メチル ７β−フェニルアセタミド−３−〔（Ｚ）−２
−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニルチオ〕−
３−セフェム−４−カルボキシレートの粉末７１７ｍｇ
を得た。
イル）メチル ７β−アミノ−３−〔（Ｚ）−２−（４
−メチルチアゾール−５−イル）ビニルチオ〕−３−セ
フェム−４−カルボキシレート塩酸塩 （１）実施例３の（１）で得られたジフェニルメチル
７β−フェニルアセタミド−３−〔（Ｚ）−２−（４−
メチルチアゾール−５−イル）ビニルチオ〕−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート７１２ｍｇをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド３．５５ｍｌに溶解し、氷冷下酢酸カ
リウム１３７ｍｇ及び（５−メチル−１，３−ジオキソ
レン−２−オン−４−イル）メチル ブロミド５０９ｍ
ｇを加え、同温度にて１．５時間攪拌した。酢酸エチル
１５０ｍｌを加え、１０％クエン酸水、２％食塩水、飽
和重曹水及び飽和食塩水各１００ｍｌにて順次洗浄し、
乾燥（芒硝）後、減圧下酢酸エチルを留去した。残渣に
イソプロピルエーテルを加え、析出物を濾取し、（５−
メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）
メチル ７β−フェニルアセタミド−３−〔（Ｚ）−２
−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニルチオ〕−
３−セフェム−４−カルボキシレートの粉末７１７ｍｇ
を得た。
【０１１０】ＩＲν（Ｎｕｊｏｒ）cm-1： 1821, 1774,
1645, 1531.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：2.16 (s,3H,-CH3 ),
2.46 (s,3H,thiazole C4 - CH3 ),3.53 (s,2H,Ph-CH
2 -), 3.65,4.05 (ABq,J=18Hz,2H,C2 -H2 ),5.18 (br-
s,3H, C6 -H,-CO2 CH2 -), 5.50-6.00 (m,1H, C7 -H),
6.55 (d,J=10Hz,1H,-SCH=), 6.80-7.80 (m,6H,=CH-,P
h),9.00 (s,1H,thiazole C2 -H), 9.10 (d,J=8.0Hz,1
H,-CONH-).
1645, 1531.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：2.16 (s,3H,-CH3 ),
2.46 (s,3H,thiazole C4 - CH3 ),3.53 (s,2H,Ph-CH
2 -), 3.65,4.05 (ABq,J=18Hz,2H,C2 -H2 ),5.18 (br-
s,3H, C6 -H,-CO2 CH2 -), 5.50-6.00 (m,1H, C7 -H),
6.55 (d,J=10Hz,1H,-SCH=), 6.80-7.80 (m,6H,=CH-,P
h),9.00 (s,1H,thiazole C2 -H), 9.10 (d,J=8.0Hz,1
H,-CONH-).
【０１１１】（２）五塩化リン７３６ｍｇを塩化メチレ
ン１４ｍｌに懸濁し、氷冷下ピリジン０．２９ｍｌを加
え、同温度にて１時間攪拌した。実施例８の（１）で得
られた（５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン
−４−イル）メチル ７β−フェニルアセタミド−３−
〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビ
ニルチオ〕−３−セフェム−４−カルボキシレート６９
０ｍｇを加え、同温度にてさらに１時間攪拌した。−４
０℃に冷却し、メタノール４．７７ｍｌを滴下し、−４
０〜−３０℃にて２５分攪拌した。水４．７７ｍｌを加
え、０℃にて３５分攪拌後、塩化メチレン５０ｍｌ及び
１０％食塩水５０ｍｌを加え、５％重曹水にてｐＨを
３．０とし、二層を分離した。水層を塩化メチレン３０
ｍｌにて抽出し、先の塩化メチレン層と合わせ、１０％
食塩水５０ｍｌにて洗浄後、乾燥（芒硝）した。８．６
８Ｎ塩化水素イソプロパノール溶液０．０７ｍｌを加
え、減圧下塩化メチレンを留去した。残渣に酢酸エチル
及びジエチルエーテルを加え、析出物を濾取し、表題化
合物の結晶２８４ｍｇを得た。
ン１４ｍｌに懸濁し、氷冷下ピリジン０．２９ｍｌを加
え、同温度にて１時間攪拌した。実施例８の（１）で得
られた（５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン
−４−イル）メチル ７β−フェニルアセタミド−３−
〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビ
ニルチオ〕−３−セフェム−４−カルボキシレート６９
０ｍｇを加え、同温度にてさらに１時間攪拌した。−４
０℃に冷却し、メタノール４．７７ｍｌを滴下し、−４
０〜−３０℃にて２５分攪拌した。水４．７７ｍｌを加
え、０℃にて３５分攪拌後、塩化メチレン５０ｍｌ及び
１０％食塩水５０ｍｌを加え、５％重曹水にてｐＨを
３．０とし、二層を分離した。水層を塩化メチレン３０
ｍｌにて抽出し、先の塩化メチレン層と合わせ、１０％
食塩水５０ｍｌにて洗浄後、乾燥（芒硝）した。８．６
８Ｎ塩化水素イソプロパノール溶液０．０７ｍｌを加
え、減圧下塩化メチレンを留去した。残渣に酢酸エチル
及びジエチルエーテルを加え、析出物を濾取し、表題化
合物の結晶２８４ｍｇを得た。
【０１１２】ＩＲν（Ｎｕｊｏｒ）cm-1： 1819, 1773.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：2.16 (s,3H,-CH3 ),
2.45 (s,3H,thiazole C4 - CH3 ),3.00-4.20 (m,2H, C
2 -H2 ), 4.60-5.60 (m,4H,C6 -H,C7 -H,-CO2 CH2 -),
6.55 (d,J=10Hz,1H,-SCH=), 7.05 (d,J=10Hz,1H,=CH-),
8.99 (s,1H,thiazole C2 -H).
2.45 (s,3H,thiazole C4 - CH3 ),3.00-4.20 (m,2H, C
2 -H2 ), 4.60-5.60 (m,4H,C6 -H,C7 -H,-CO2 CH2 -),
6.55 (d,J=10Hz,1H,-SCH=), 7.05 (d,J=10Hz,1H,=CH-),
8.99 (s,1H,thiazole C2 -H).
【０１１３】実施例９ ピバロイルオキシメチル ７β−〔（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セタミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾー
ル−５−イル）ビニルチオ〕−３−セフェム−４−カル
ボキシレート塩酸塩 （１）実施例５の（３）で得られたピバロイルオキシメ
チル ７β−アミノ−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチル
チアゾール−５−イル）ビニルチオ〕−３−セフェム−
４−カルボキシレート塩酸塩３３０ｍｇ及び（Ｚ）−２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノ酢酸ジシクロヘキシルアミン４４８ｍｇ
を塩化メチレン１０ｍｌに懸濁し、−１０℃にてピリジ
ン０．１２ｍｌ及びオキシ塩化リン０．１０ｍｌを順次
加え、同温度にて１５分攪拌した。酢酸エチル１００ｍ
ｌを加え、１０％クエン酸水、飽和食塩水各１００ｍｌ
にて順次洗浄し、乾燥（芒硝）後、減圧下溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベン
ゼン−酢酸エチルにて溶出）にて精製後、目的分画の溶
媒を減圧下留去し、ピバロイルオキシメチル ７β−
〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−
〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビ
ニルチオ〕−３−セフェム−４−カルボキシレート４７
０ｍｇを得た。
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セタミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾー
ル−５−イル）ビニルチオ〕−３−セフェム−４−カル
ボキシレート塩酸塩 （１）実施例５の（３）で得られたピバロイルオキシメ
チル ７β−アミノ−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチル
チアゾール−５−イル）ビニルチオ〕−３−セフェム−
４−カルボキシレート塩酸塩３３０ｍｇ及び（Ｚ）−２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノ酢酸ジシクロヘキシルアミン４４８ｍｇ
を塩化メチレン１０ｍｌに懸濁し、−１０℃にてピリジ
ン０．１２ｍｌ及びオキシ塩化リン０．１０ｍｌを順次
加え、同温度にて１５分攪拌した。酢酸エチル１００ｍ
ｌを加え、１０％クエン酸水、飽和食塩水各１００ｍｌ
にて順次洗浄し、乾燥（芒硝）後、減圧下溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベン
ゼン−酢酸エチルにて溶出）にて精製後、目的分画の溶
媒を減圧下留去し、ピバロイルオキシメチル ７β−
〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−
〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビ
ニルチオ〕−３−セフェム−４−カルボキシレート４７
０ｍｇを得た。
【０１１４】ＩＲν（Ｎｕｊｏｒ）cm-1： 1790, 1755,
1680.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：1.14 (s,9H,-C(CH3 )
3 ), 2.45 (s,3H, -CH3 ),3.00-3.80 (m,2H, C2 -
H2 ), 3.81 (s,3H, -OCH3 ),5.21 (d,J=5.0Hz,1H,C6 -
H), 5.73 (d x d,J=5.0,8.0Hz,1H, C7 -H),5.80,5.91
(ABq,J=6.0Hz,2H, -CO2 CH2 -), 6.57 (d,J=10.0Hz,1H,
=CH-),6.73 (s,1H,aminothiazole C5 -H), 7.10-7.50
(m,16H,-SCH=,Ph),8.74 (b-s,1H,aminothiazole C2 -NH
-), 9.01 (s,1H,thiazole C2 -H),9.54 (d,J=8.0Hz,1H,
-CONH-).
1680.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：1.14 (s,9H,-C(CH3 )
3 ), 2.45 (s,3H, -CH3 ),3.00-3.80 (m,2H, C2 -
H2 ), 3.81 (s,3H, -OCH3 ),5.21 (d,J=5.0Hz,1H,C6 -
H), 5.73 (d x d,J=5.0,8.0Hz,1H, C7 -H),5.80,5.91
(ABq,J=6.0Hz,2H, -CO2 CH2 -), 6.57 (d,J=10.0Hz,1H,
=CH-),6.73 (s,1H,aminothiazole C5 -H), 7.10-7.50
(m,16H,-SCH=,Ph),8.74 (b-s,1H,aminothiazole C2 -NH
-), 9.01 (s,1H,thiazole C2 -H),9.54 (d,J=8.0Hz,1H,
-CONH-).
【０１１５】（２）実施例９の（１）で得られたピバロ
イルオキシメチル ７β−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセタミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾ
ール−５−イル）ビニルチオ〕−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート４２０ｍｇに８０％ギ酸１．７ｍｌを加
え、室温にて１．５時間攪拌した。酢酸エチル５０ｍｌ
を加え、１０％食塩水５０ｍｌにて洗浄後、水層をさら
に酢酸エチル５０ｍｌにて抽出した。酢酸エチル層を合
わせ、５％重曹水、飽和食塩水各５０ｍｌにて洗浄し、
乾燥（芒硝）後、減圧下酢酸エチルを留去した。得られ
た残渣にジエチルエーテル１０ｍｌ及びイソプロピルエ
ーテル５０ｍｌを加え、析出物を濾取し、粉末２４５ｍ
ｇを得た。得られた粉末を塩化メチレン１．５ｍｌに溶
解し、−１０℃にて８．６８Ｎ塩化水素イソプロパノー
ル溶液０．０７ｍｌを加え、直ちにイソプロピルエーテ
ル７０ｍｌに注加した。析出物を濾取し、表題化合物の
粉末１９５ｍｇを得た。
イルオキシメチル ７β−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセタミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾ
ール−５−イル）ビニルチオ〕−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート４２０ｍｇに８０％ギ酸１．７ｍｌを加
え、室温にて１．５時間攪拌した。酢酸エチル５０ｍｌ
を加え、１０％食塩水５０ｍｌにて洗浄後、水層をさら
に酢酸エチル５０ｍｌにて抽出した。酢酸エチル層を合
わせ、５％重曹水、飽和食塩水各５０ｍｌにて洗浄し、
乾燥（芒硝）後、減圧下酢酸エチルを留去した。得られ
た残渣にジエチルエーテル１０ｍｌ及びイソプロピルエ
ーテル５０ｍｌを加え、析出物を濾取し、粉末２４５ｍ
ｇを得た。得られた粉末を塩化メチレン１．５ｍｌに溶
解し、−１０℃にて８．６８Ｎ塩化水素イソプロパノー
ル溶液０．０７ｍｌを加え、直ちにイソプロピルエーテ
ル７０ｍｌに注加した。析出物を濾取し、表題化合物の
粉末１９５ｍｇを得た。
【０１１６】ＩＲν（Ｎｕｊｏｒ）cm-1： 1785, 1750,
1655.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：1.14 (s,9H,-C(CH3 )
3 ), 2.46 (s,3H, -CH3 ),3.00-4.50 (br,5H,C2 -H2 ,
-N+ H 3 ), 3.90 (s,3H,-OCH3 ),5.26 (d,J=5.0Hz,1H,
C6 -H), 5.70-6.00 (m,3H,C7 -H,-CO2 CH2 -),6.59 (d,
J=10.0Hz,1H,=CH-), 6.89 (s,1H,aminothiazole C5 -
H),7.18 (d,J=10.0Hz,1H,-SCH=), 9.03 (s,1H,thiazole
C2 -H),9.70 (d,J=8.0Hz,1H,-CONH-).
1655.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：1.14 (s,9H,-C(CH3 )
3 ), 2.46 (s,3H, -CH3 ),3.00-4.50 (br,5H,C2 -H2 ,
-N+ H 3 ), 3.90 (s,3H,-OCH3 ),5.26 (d,J=5.0Hz,1H,
C6 -H), 5.70-6.00 (m,3H,C7 -H,-CO2 CH2 -),6.59 (d,
J=10.0Hz,1H,=CH-), 6.89 (s,1H,aminothiazole C5 -
H),7.18 (d,J=10.0Hz,1H,-SCH=), 9.03 (s,1H,thiazole
C2 -H),9.70 (d,J=8.0Hz,1H,-CONH-).
【０１１７】実施例１０ １−イソプロポキシカルボニルオキシエチル ７β−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセタミド〕−３−〔（Ｚ）−２−
（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニルチオ〕−３
−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩 （１）実施例６の（２）で得られた１−イソプロポキシ
カルボニルオキシエチル７β−アミノ−３−〔（Ｚ）−
２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニルチオ〕
−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩８４０ｍ
ｇ及び（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸ジシクロヘキシル
アミン１．０９ｇを塩化メチレン２２ｍｌに懸濁し、−
１０℃にてピリジン０．２８ｍｌ及びオキシ塩化リン
０．２１ｍｌを順次加え、同温度にて１５分攪拌した。
酢酸エチル１００ｍｌを加え、１０％クエン酸水、飽和
食塩水各１００ｍｌにて順次洗浄し、乾燥（芒硝）後、
減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ベンゼン−酢酸エチルにて溶出）にて精
製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、１−イソプロポ
キシカルボニルオキシエチル ７β−〔（Ｚ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセタミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（４−
メチルチアゾール−５−イル）ビニルチオ〕−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート９６０ｍｇを得た。
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセタミド〕−３−〔（Ｚ）−２−
（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニルチオ〕−３
−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩 （１）実施例６の（２）で得られた１−イソプロポキシ
カルボニルオキシエチル７β−アミノ−３−〔（Ｚ）−
２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニルチオ〕
−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩８４０ｍ
ｇ及び（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸ジシクロヘキシル
アミン１．０９ｇを塩化メチレン２２ｍｌに懸濁し、−
１０℃にてピリジン０．２８ｍｌ及びオキシ塩化リン
０．２１ｍｌを順次加え、同温度にて１５分攪拌した。
酢酸エチル１００ｍｌを加え、１０％クエン酸水、飽和
食塩水各１００ｍｌにて順次洗浄し、乾燥（芒硝）後、
減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ベンゼン−酢酸エチルにて溶出）にて精
製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、１−イソプロポ
キシカルボニルオキシエチル ７β−〔（Ｚ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセタミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（４−
メチルチアゾール−５−イル）ビニルチオ〕−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート９６０ｍｇを得た。
【０１１８】ＩＲν（Ｎｕｊｏｒ）cm-1： 1786, 1761,
1684, 1529.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：1.21 (d,J=6.0Hz,6H,
-CH(CH 3 ) 2 ), 1.50 (d,J=5.5Hz,3H, -CH3 ),2.46
(s,3H,thiazole C4 -CH 3 ), 2.90-4.30 (m,2H,C2 -H
2 ),3.81 (s ,3H,-OCH3 ), 4.50-5.00 (m,1H, -CH (CH
3 ) 2 ),5.00-5.30 (m,1H, C6 -H), 5.50-5.90 (m,1H,C
7 -H),6.30-7.80 (m,17H,-CO2 CH<,=CH-,Ph), 6.60 (d,
J=10.0Hz,1H,-SCH=),6.72 (s,1H,thiazole C5 -H), 8.
75 (br-s,1H,thiazole C2 -NH-),9.01 (s,1H,thiazole
C2 -H), 9.55 (d,J=8.0Hz,1H,-CONH-).
1684, 1529.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：1.21 (d,J=6.0Hz,6H,
-CH(CH 3 ) 2 ), 1.50 (d,J=5.5Hz,3H, -CH3 ),2.46
(s,3H,thiazole C4 -CH 3 ), 2.90-4.30 (m,2H,C2 -H
2 ),3.81 (s ,3H,-OCH3 ), 4.50-5.00 (m,1H, -CH (CH
3 ) 2 ),5.00-5.30 (m,1H, C6 -H), 5.50-5.90 (m,1H,C
7 -H),6.30-7.80 (m,17H,-CO2 CH<,=CH-,Ph), 6.60 (d,
J=10.0Hz,1H,-SCH=),6.72 (s,1H,thiazole C5 -H), 8.
75 (br-s,1H,thiazole C2 -NH-),9.01 (s,1H,thiazole
C2 -H), 9.55 (d,J=8.0Hz,1H,-CONH-).
【０１１９】（２）実施例１０の（１）で得られた１−
イソプロポキシカルボニルオキシエチル ７β−
〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−
〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビ
ニルチオ〕−３−セフェム−４−カルボキシレート９０
０ｍｇに８０％ギ酸３．６ｍｌを加え、室温にて１．５
時間攪拌した。酢酸エチル５０ｍｌを加え、１０％食塩
水５０ｍｌにて洗浄後、水層をさらに酢酸エチル５０ｍ
ｌにて抽出した。酢酸エチル層を合わせ、５％重曹水、
飽和食塩水各５０ｍｌにて洗浄し、乾燥（芒硝）後、減
圧下酢酸エチルを留去した。得られた残渣を塩化メチレ
ン４．０ｍｌに溶解し、−１０℃にて８．６８Ｎ塩化水
素イソプロパノール溶液０．１５ｍｌを加え、直ちにエ
チルエーテル７０ｍｌに注加した。析出物を濾取し、表
題化合物の粉末４８０ｍｇを得た。
イソプロポキシカルボニルオキシエチル ７β−
〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−
〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビ
ニルチオ〕−３−セフェム−４−カルボキシレート９０
０ｍｇに８０％ギ酸３．６ｍｌを加え、室温にて１．５
時間攪拌した。酢酸エチル５０ｍｌを加え、１０％食塩
水５０ｍｌにて洗浄後、水層をさらに酢酸エチル５０ｍ
ｌにて抽出した。酢酸エチル層を合わせ、５％重曹水、
飽和食塩水各５０ｍｌにて洗浄し、乾燥（芒硝）後、減
圧下酢酸エチルを留去した。得られた残渣を塩化メチレ
ン４．０ｍｌに溶解し、−１０℃にて８．６８Ｎ塩化水
素イソプロパノール溶液０．１５ｍｌを加え、直ちにエ
チルエーテル７０ｍｌに注加した。析出物を濾取し、表
題化合物の粉末４８０ｍｇを得た。
【０１２０】ＩＲν（Ｎｕｊｏｒ）cm-1： 1786, 1763,
1676, 1638, 1541.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：1.23 (d,J=6.0Hz,6H,
-CH(CH 3 ) 2 ), 1.50 (d,J=5.5Hz,3H, -CH3 ),2.47
(s,3H,thiazole C4 -CH 3 ), 3.00-4.40 (m,2H,C2 -H
2 ),3.96 (s ,3H,-OCH3 ), 4.40-5.00 (m,1H, -CH (CH
3 ) 2 ),5.00-5.40 (m,1H, C6 -H), 5.40-8.00 (m,2H,C
7 -H,-CO2 CH<),6.60 (d,J=10.0Hz,1H,-SCH=), 6.98
(s,1H,thiazole C5 -H),7.20 (d,J=10.0Hz,1H,=CH-),
9.08 (s,1H,thiazole C2 -H),9.84 (d,J=8.0Hz,1H,-CON
H-).
1676, 1638, 1541.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：1.23 (d,J=6.0Hz,6H,
-CH(CH 3 ) 2 ), 1.50 (d,J=5.5Hz,3H, -CH3 ),2.47
(s,3H,thiazole C4 -CH 3 ), 3.00-4.40 (m,2H,C2 -H
2 ),3.96 (s ,3H,-OCH3 ), 4.40-5.00 (m,1H, -CH (CH
3 ) 2 ),5.00-5.40 (m,1H, C6 -H), 5.40-8.00 (m,2H,C
7 -H,-CO2 CH<),6.60 (d,J=10.0Hz,1H,-SCH=), 6.98
(s,1H,thiazole C5 -H),7.20 (d,J=10.0Hz,1H,=CH-),
9.08 (s,1H,thiazole C2 -H),9.84 (d,J=8.0Hz,1H,-CON
H-).
【０１２１】実施例１１ １−アセトキシエチル ７β−〔（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
タミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール
−５−イル）ビニルチオ〕−３−セフェム−４−カルボ
キシレート塩酸塩 （１）実施例７の（２）で得られた１−アセトキシエチ
ル ７β−アミノ−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチルチ
アゾール−５−イル）ビニルチオ〕−３−セフェム−４
−カルボキシレート塩酸塩５９４ｍｇ及び（Ｚ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノ酢酸ジシクロヘキシルアミン８１５ｍｇを
塩化メチレン１６ｍｌに懸濁し、−１０℃にてピリジン
０．２１ｍｌ及びオキシ塩化リン０．１６ｍｌを順次加
え、同温度にて２０分攪拌した。酢酸エチル１００ｍｌ
を加え、１０％クエン酸水、飽和食塩水各１００ｍｌに
て順次洗浄し、乾燥（芒硝）後、減圧下溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベン
ゼン−酢酸エチルにて溶出）にて精製後、目的分画の溶
媒を減圧下留去し、１−アセトキシエチル ７β−
〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−
〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビ
ニルチオ〕−３−セフェム−４−カルボキシレート１．
０８ｇを得た。
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
タミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール
−５−イル）ビニルチオ〕−３−セフェム−４−カルボ
キシレート塩酸塩 （１）実施例７の（２）で得られた１−アセトキシエチ
ル ７β−アミノ−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチルチ
アゾール−５−イル）ビニルチオ〕−３−セフェム−４
−カルボキシレート塩酸塩５９４ｍｇ及び（Ｚ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノ酢酸ジシクロヘキシルアミン８１５ｍｇを
塩化メチレン１６ｍｌに懸濁し、−１０℃にてピリジン
０．２１ｍｌ及びオキシ塩化リン０．１６ｍｌを順次加
え、同温度にて２０分攪拌した。酢酸エチル１００ｍｌ
を加え、１０％クエン酸水、飽和食塩水各１００ｍｌに
て順次洗浄し、乾燥（芒硝）後、減圧下溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベン
ゼン−酢酸エチルにて溶出）にて精製後、目的分画の溶
媒を減圧下留去し、１−アセトキシエチル ７β−
〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−
〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビ
ニルチオ〕−３−セフェム−４−カルボキシレート１．
０８ｇを得た。
【０１２２】ＩＲν（Ｎｕｊｏｒ）cm-1： 1786, 1684,
1528.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：1.47 (d,J=5.5Hz,3H,
>CHCH 3 ), 2.02 (d,J=5.0Hz,3H, -CH3 ),2.46 (s,3H,
thiazole C4 -CH 3 ), 3.00-4.30 (m,2H,C2 -H2 ),3.8
1 (s ,3H,-OCH3 ), 5.00-5.30 (m,1H,C6 -H),5.00-5.30
(m,1H, C6 -H), 5.50-5.90 (m,1H,C7 -H),6.40-7.80
(m,17H,-CO2 CH<,=CH-,Ph), 6.55 (d,J=10.0Hz,1H,-SCH
=),6.71 (s,1H,thiazole C5 -H), 8.70 (br-s,1H,thia
zole C2 -NH-),9.01 (s,1H,thiazole C2 -H), 9.50
(d,J=8.0Hz,1H,-CONH-).
1528.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：1.47 (d,J=5.5Hz,3H,
>CHCH 3 ), 2.02 (d,J=5.0Hz,3H, -CH3 ),2.46 (s,3H,
thiazole C4 -CH 3 ), 3.00-4.30 (m,2H,C2 -H2 ),3.8
1 (s ,3H,-OCH3 ), 5.00-5.30 (m,1H,C6 -H),5.00-5.30
(m,1H, C6 -H), 5.50-5.90 (m,1H,C7 -H),6.40-7.80
(m,17H,-CO2 CH<,=CH-,Ph), 6.55 (d,J=10.0Hz,1H,-SCH
=),6.71 (s,1H,thiazole C5 -H), 8.70 (br-s,1H,thia
zole C2 -NH-),9.01 (s,1H,thiazole C2 -H), 9.50
(d,J=8.0Hz,1H,-CONH-).
【０１２３】（２）実施例１１の（１）で得られた１−
アセトキシエチル ７β−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセタミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾ
ール−５−イル）ビニルチオ〕−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート１．０６ｇに８０％ギ酸４．３ｍｌを加
え、２５〜３０℃にて１．５時間攪拌した。酢酸エチル
５０ｍｌを加え、１０％食塩水５０ｍｌにて洗浄後、水
層をさらに酢酸エチル５０ｍｌにて抽出した。酢酸エチ
ル層を合わせ、５％重曹水、飽和食塩水各５０ｍｌにて
洗浄し、乾燥（芒硝）後、減圧下酢酸エチルを留去し
た。得られた残渣を塩化メチレン４．０ｍｌに溶解し、
−１０℃にて８．６８Ｎ塩化水素イソプロパノール溶液
０．１８ｍｌを加え、直ちにエチルエーテル７０ｍｌに
注加した。析出物を濾取し、表題化合物の粉末６２０ｍ
ｇを得た。
アセトキシエチル ７β−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセタミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾ
ール−５−イル）ビニルチオ〕−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート１．０６ｇに８０％ギ酸４．３ｍｌを加
え、２５〜３０℃にて１．５時間攪拌した。酢酸エチル
５０ｍｌを加え、１０％食塩水５０ｍｌにて洗浄後、水
層をさらに酢酸エチル５０ｍｌにて抽出した。酢酸エチ
ル層を合わせ、５％重曹水、飽和食塩水各５０ｍｌにて
洗浄し、乾燥（芒硝）後、減圧下酢酸エチルを留去し
た。得られた残渣を塩化メチレン４．０ｍｌに溶解し、
−１０℃にて８．６８Ｎ塩化水素イソプロパノール溶液
０．１８ｍｌを加え、直ちにエチルエーテル７０ｍｌに
注加した。析出物を濾取し、表題化合物の粉末６２０ｍ
ｇを得た。
【０１２４】ＩＲν（Ｎｕｊｏｒ）cm-1： 1782, 1676,
1630, 1545.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：1.48 (d,J=5.5Hz,3H,
>CHCH 3 ), 2.03 (d,J=5.0Hz,3H, -CH3 ),2.47 (s,3H,
thiazole C4 -CH 3 ),3.00-6.00 (m,4H, C2 -H2 ,C6 -
H,C7 -H),3.95 (s ,3H,-OCH3 ), 6.30-7.50 (m,1H,-CO
2 CH<),6.60 (d,J=10Hz,1H,-SCH=), 6.96 (s,1H,thiazo
le C5 -H),7.20 (d,J=10Hz,1H,=CH), 9.06 (s,1H,thia
zole C2 -H),9.80 (d,J=8.0Hz,1H,-CONH-).
1630, 1545.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：1.48 (d,J=5.5Hz,3H,
>CHCH 3 ), 2.03 (d,J=5.0Hz,3H, -CH3 ),2.47 (s,3H,
thiazole C4 -CH 3 ),3.00-6.00 (m,4H, C2 -H2 ,C6 -
H,C7 -H),3.95 (s ,3H,-OCH3 ), 6.30-7.50 (m,1H,-CO
2 CH<),6.60 (d,J=10Hz,1H,-SCH=), 6.96 (s,1H,thiazo
le C5 -H),7.20 (d,J=10Hz,1H,=CH), 9.06 (s,1H,thia
zole C2 -H),9.80 (d,J=8.0Hz,1H,-CONH-).
【０１２５】実施例１２ （５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−
イル）メチル ７β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセタミド〕
−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イ
ル）ビニルチオ〕−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト塩酸塩 （１）実施例８の（２）で得られた（５−メチル−１，
３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチル ７β
−アミノ−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール
−５−イル）ビニルチオ〕−３−セフェム−４−カルボ
キシレート塩酸塩２６４ｍｇ及び（Ｚ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ酢酸ジシクロヘキシルアミン３６０ｍｇを塩化メチ
レン７．２ｍｌに懸濁し、−１０℃にてピリジン０．０
９ｍｌ及びオキシ塩化リン０．０７ｍｌを順次加え、同
温度にて２０分攪拌した。酢酸エチル１００ｍｌを加
え、１０％クエン酸水、飽和食塩水各１００ｍｌにて順
次洗浄し、乾燥（芒硝）後、減圧下溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン−
酢酸エチルにて溶出）にて精製後、目的分画の溶媒を減
圧下留去し、（５−メチル−１，３−ジオキソレン−２
−オン−４−イル）メチル ７β−〔（Ｚ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセタミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチ
ルチアゾール−５−イル）ビニルチオ〕−３−セフェム
−４−カルボキシレート４１０ｍｇを得た。
イル）メチル ７β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセタミド〕
−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イ
ル）ビニルチオ〕−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト塩酸塩 （１）実施例８の（２）で得られた（５−メチル−１，
３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチル ７β
−アミノ−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール
−５−イル）ビニルチオ〕−３−セフェム−４−カルボ
キシレート塩酸塩２６４ｍｇ及び（Ｚ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ酢酸ジシクロヘキシルアミン３６０ｍｇを塩化メチ
レン７．２ｍｌに懸濁し、−１０℃にてピリジン０．０
９ｍｌ及びオキシ塩化リン０．０７ｍｌを順次加え、同
温度にて２０分攪拌した。酢酸エチル１００ｍｌを加
え、１０％クエン酸水、飽和食塩水各１００ｍｌにて順
次洗浄し、乾燥（芒硝）後、減圧下溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン−
酢酸エチルにて溶出）にて精製後、目的分画の溶媒を減
圧下留去し、（５−メチル−１，３−ジオキソレン−２
−オン−４−イル）メチル ７β−〔（Ｚ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセタミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチ
ルチアゾール−５−イル）ビニルチオ〕−３−セフェム
−４−カルボキシレート４１０ｍｇを得た。
【０１２６】ＩＲν（Ｎｕｊｏｒ）cm-1： 1821, 1784,
1734, 1676, 1533.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：2.16 (s,3H,-CH3 ),
2.45 (s,3H,thiazole C4 - CH3 ),2.80-4.40 (m,2H, C
2 -H2 ), 3.81 (s ,3H, -OCH3 ),4.80-5.40 (m,3H, C6
-H,-CO2 CH2 -), 5.50-5.90 (m,1H, C7 -H),6.55 (d,J=
10.0Hz,1H,-SCH=), 6.71 (s,1H,thiazole C5 -H),6.90
-7.80 (m,16H,=CH-,Ph), 8.75 (br-s,1H,thiazole C2
-NH),8.99 (s,1H,thiazole C2 -H), 9.55 (d,J=8.0Hz,
1H,-CONH-).
1734, 1676, 1533.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：2.16 (s,3H,-CH3 ),
2.45 (s,3H,thiazole C4 - CH3 ),2.80-4.40 (m,2H, C
2 -H2 ), 3.81 (s ,3H, -OCH3 ),4.80-5.40 (m,3H, C6
-H,-CO2 CH2 -), 5.50-5.90 (m,1H, C7 -H),6.55 (d,J=
10.0Hz,1H,-SCH=), 6.71 (s,1H,thiazole C5 -H),6.90
-7.80 (m,16H,=CH-,Ph), 8.75 (br-s,1H,thiazole C2
-NH),8.99 (s,1H,thiazole C2 -H), 9.55 (d,J=8.0Hz,
1H,-CONH-).
【０１２７】（２）実施例１２の（１）で得られた（５
−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イ
ル）メチル ７β−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセタ
ミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−
５−イル）ビニルチオ〕−３−セフェム−４−カルボキ
シレート３９０ｍｇに８０％ギ酸１．５６ｍｌを加え、
２５〜３０℃にて１．５時間攪拌した。酢酸エチル５０
ｍｌを加え、１０％食塩水５０ｍｌにて洗浄後、水層を
さらに酢酸エチル５０ｍｌにて抽出した。酢酸エチル層
を合わせ、５％重曹水、飽和食塩水各５０ｍｌにて洗浄
し、乾燥（芒硝）後、減圧下酢酸エチルを留去した。得
られた残渣を塩化メチレン２．０ｍｌに溶解し、−１０
℃にて８．６８Ｎ塩化水素イソプロパノール溶液０．０
７ｍｌを加え、直ちにエチルエーテル７０ｍｌに注加し
た。析出物を濾取し、表題化合物の粉末１９５ｍｇを得
た。
−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イ
ル）メチル ７β−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセタ
ミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−
５−イル）ビニルチオ〕−３−セフェム−４−カルボキ
シレート３９０ｍｇに８０％ギ酸１．５６ｍｌを加え、
２５〜３０℃にて１．５時間攪拌した。酢酸エチル５０
ｍｌを加え、１０％食塩水５０ｍｌにて洗浄後、水層を
さらに酢酸エチル５０ｍｌにて抽出した。酢酸エチル層
を合わせ、５％重曹水、飽和食塩水各５０ｍｌにて洗浄
し、乾燥（芒硝）後、減圧下酢酸エチルを留去した。得
られた残渣を塩化メチレン２．０ｍｌに溶解し、−１０
℃にて８．６８Ｎ塩化水素イソプロパノール溶液０．０
７ｍｌを加え、直ちにエチルエーテル７０ｍｌに注加し
た。析出物を濾取し、表題化合物の粉末１９５ｍｇを得
た。
【０１２８】ＩＲν（Ｎｕｊｏｒ）cm-1： 1819, 1785,
1672, 1632, 1560.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：2.17 (s,3H,-CH3 ),
2.46 (s,3H,thiazole C4 - CH3 ),3.00-6.00 (m,6H, C
2 -H2 ,C6 -H,C7 -H,-CO2 CH2 -),3.92 (s,3H, -OC
H3 ), 6.55 (d,J=10.0Hz,1H,-SCH=),6.90 (s,1H,thiazo
le C5 -H), 7.15 (d,J=10.0Hz,1H,=CH-),9.01 (s,1H,t
hiazole C2 -H), 9.74 (d,J=8.0Hz,1H,-CONH-).
1672, 1632, 1560.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：2.17 (s,3H,-CH3 ),
2.46 (s,3H,thiazole C4 - CH3 ),3.00-6.00 (m,6H, C
2 -H2 ,C6 -H,C7 -H,-CO2 CH2 -),3.92 (s,3H, -OC
H3 ), 6.55 (d,J=10.0Hz,1H,-SCH=),6.90 (s,1H,thiazo
le C5 -H), 7.15 (d,J=10.0Hz,1H,=CH-),9.01 (s,1H,t
hiazole C2 -H), 9.74 (d,J=8.0Hz,1H,-CONH-).
【０１２９】実施例１〜５のいずれかに記載と同様の方
法にて以下の化合物を得た。 実施例１３ ７β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−〔（Ｚ）
−２−（チアゾール−５−イル）ビニルチオ〕−３−セ
フェム−４−カルボン酸ナトリウム
法にて以下の化合物を得た。 実施例１３ ７β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−〔（Ｚ）
−２−（チアゾール−５−イル）ビニルチオ〕−３−セ
フェム−４−カルボン酸ナトリウム
【０１３０】ＩＲν（Ｎｕｊｏｒ）cm-1： 1763, 1609.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：3.53 (b-s,2H,C2 -H
2 ), 3.84 (s,3H, -OCH3 ),5.09 (d,J=5.0Hz,1H,C6 -
H), 5.64 (d x d,J=5.0,8.0Hz,1H, C7 -H),6.63 (d,J=1
0.5Hz,1H,=CH-), 6.73 (s,1H,aminothiazole C5 -H),
6.95 (d,J=10.5Hz,1H,-SCH=), 7.26 (b-s,2H,-NH2 ),7.
96 (s,1H,thiazole C2 -H), 9.04 (s,1H,thiazole C4
-H),9.55 (d,J=8.0Hz,1H,-CONH-).
2 ), 3.84 (s,3H, -OCH3 ),5.09 (d,J=5.0Hz,1H,C6 -
H), 5.64 (d x d,J=5.0,8.0Hz,1H, C7 -H),6.63 (d,J=1
0.5Hz,1H,=CH-), 6.73 (s,1H,aminothiazole C5 -H),
6.95 (d,J=10.5Hz,1H,-SCH=), 7.26 (b-s,2H,-NH2 ),7.
96 (s,1H,thiazole C2 -H), 9.04 (s,1H,thiazole C4
-H),9.55 (d,J=8.0Hz,1H,-CONH-).
【０１３１】実施例１４ ７β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−〔（Ｚ）
−２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ビニルチ
オ〕−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
ル）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−〔（Ｚ）
−２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ビニルチ
オ〕−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
【０１３２】ＩＲν（Ｎｕｊｏｒ）cm-1： 1767, 1668,
1614.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：2.64 (s,3H,-CH3 ),
3.36,3.88 (ABq,J=17.0Hz,2H, C2 -H2 ),3.84 (s,3H, -
OCH3 ), 5.09 (d,J=5.0Hz,1H, C6 -H),5.63 (d x d,J=
5.0,8.0Hz,1H,C7 -H), 6.51 (d,J=10.5Hz,1H,=CH-),6.7
3 (s,1H,aminothiazole C5 -H), 6.86 (d,J=10.5Hz,1H,
-SCH=),7.19 (b-s,2H,-NH2 ), 7.66 (s,1H,thiazole C
4 -H),9.53 (d,J=8.0Hz,1H,-CONH-).
1614.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：2.64 (s,3H,-CH3 ),
3.36,3.88 (ABq,J=17.0Hz,2H, C2 -H2 ),3.84 (s,3H, -
OCH3 ), 5.09 (d,J=5.0Hz,1H, C6 -H),5.63 (d x d,J=
5.0,8.0Hz,1H,C7 -H), 6.51 (d,J=10.5Hz,1H,=CH-),6.7
3 (s,1H,aminothiazole C5 -H), 6.86 (d,J=10.5Hz,1H,
-SCH=),7.19 (b-s,2H,-NH2 ), 7.66 (s,1H,thiazole C
4 -H),9.53 (d,J=8.0Hz,1H,-CONH-).
【０１３３】実施例１５ ７β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−〔（Ｚ）
−２−（チアゾール−４−イル）ビニルチオ〕−３−セ
フェム−４−カルボン酸ナトリウム
ル）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−〔（Ｚ）
−２−（チアゾール−４−イル）ビニルチオ〕−３−セ
フェム−４−カルボン酸ナトリウム
【０１３４】ＩＲν（Ｎｕｊｏｒ）cm-1： 3350, 1767,
1616.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：3.54 (b-s,2H, C2 -H
2 ), 3.84 (s,3H,-OCH3 ),5.09 (d,J=5.0Hz,1H,C6 -H),
5.62 (d x d,J=5.0,8.0Hz,1H, C7 -H),6.64 (b-s,2H,-
SCH=CH-), 6.73 (s,1H,aminothiazole C5 -H),7.17 (b-
s,2H,-NH2 ), 7.57 (s,1H,thiazole C2 -H),9.08 (s,1
H,thiazole C5 -H), 9.54 (d,J=8.0Hz,1H,-CONH-).
1616.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：3.54 (b-s,2H, C2 -H
2 ), 3.84 (s,3H,-OCH3 ),5.09 (d,J=5.0Hz,1H,C6 -H),
5.62 (d x d,J=5.0,8.0Hz,1H, C7 -H),6.64 (b-s,2H,-
SCH=CH-), 6.73 (s,1H,aminothiazole C5 -H),7.17 (b-
s,2H,-NH2 ), 7.57 (s,1H,thiazole C2 -H),9.08 (s,1
H,thiazole C5 -H), 9.54 (d,J=8.0Hz,1H,-CONH-).
【０１３５】実施例１６ ピバロイルオキシメチル ７β−〔（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セタミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（チアゾール−５−イ
ル）ビニルチオ〕−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト塩酸塩
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セタミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（チアゾール−５−イ
ル）ビニルチオ〕−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト塩酸塩
【０１３６】ＩＲν（Ｎｕｊｏｒ）cm-1： 1786, 1753,
1676, 1630.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：1.15 (s,9H,-C(CH3 )
3 ), 3.70,4.09 (ABq,J=18.0Hz,C2 -H2 ),3.80 (s,3H,
-OCH3 ), 5.27 (d,J=5.0Hz,1H, C6 -H),5.66-6.03 (m,
3H, C7 -H,-CO2 CH2 -), 6.60-9.00 (br,3H, -N+ H
3 ),6.68 (d,J=10.0Hz,1H,=CH-), 6.98 (s,1H,aminoth
iazole C5 -H),7.28 (d,J=10.5Hz,1H,-SCH=), 8.08
(s,1H,thiazole C4 -H),9.12 (s,1H,thiazole C2 -
H), 9.83 (d,J=8.0Hz,1H,-CONH-).
1676, 1630.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：1.15 (s,9H,-C(CH3 )
3 ), 3.70,4.09 (ABq,J=18.0Hz,C2 -H2 ),3.80 (s,3H,
-OCH3 ), 5.27 (d,J=5.0Hz,1H, C6 -H),5.66-6.03 (m,
3H, C7 -H,-CO2 CH2 -), 6.60-9.00 (br,3H, -N+ H
3 ),6.68 (d,J=10.0Hz,1H,=CH-), 6.98 (s,1H,aminoth
iazole C5 -H),7.28 (d,J=10.5Hz,1H,-SCH=), 8.08
(s,1H,thiazole C4 -H),9.12 (s,1H,thiazole C2 -
H), 9.83 (d,J=8.0Hz,1H,-CONH-).
【０１３７】実施例１７ ピバロイルオキシメチル ７β−アミノ−３−〔（Ｚ）
−２−（チアゾール−５−イル）ビニルチオ〕−３−セ
フェム−４−カルボキシレート塩酸塩
−２−（チアゾール−５−イル）ビニルチオ〕−３−セ
フェム−４−カルボキシレート塩酸塩
【０１３８】ＩＲν（Ｎｕｊｏｒ）cm-1： 3400, 1782,
1753, 1720.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：1.15 (s,9H,-C(CH3 )
3 ), 2.48 (s,3H, -CH3 ), 3.96 (s,2H, C2 -H2 ),4.2
0-6.00 (br,3H, -N+ H 3 ), 5.10-5.40 (m,2H,C6,7 -
H),5.81,5.95 (ABq,J=6.0Hz,2H, -CO2 CH2 -), 6.72
(d,J=10.5Hz,1H,=CH-),7.36 (d,J=10.5Hz,1H,-SCH=),
8.12 (s,1H,thiazole C4 -H),9.15 (s,1H,thiazole C
2 -H).
1753, 1720.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：1.15 (s,9H,-C(CH3 )
3 ), 2.48 (s,3H, -CH3 ), 3.96 (s,2H, C2 -H2 ),4.2
0-6.00 (br,3H, -N+ H 3 ), 5.10-5.40 (m,2H,C6,7 -
H),5.81,5.95 (ABq,J=6.0Hz,2H, -CO2 CH2 -), 6.72
(d,J=10.5Hz,1H,=CH-),7.36 (d,J=10.5Hz,1H,-SCH=),
8.12 (s,1H,thiazole C4 -H),9.15 (s,1H,thiazole C
2 -H).
【０１３９】次に本発明のセファロスポリン化合物
（Ｉ）の優れた性質を明らかにするために、以下のよう
にして抗菌試験を行った。
（Ｉ）の優れた性質を明らかにするために、以下のよう
にして抗菌試験を行った。
【０１４０】
【実験例】実験例１（抗菌試験） 本発明のセファロスポリン化合物（Ｉ）（実施例１、２
および１３の化合物）と対照化合物（セフポドキシム）
の各種細菌に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定
した。結果を表１に示す。尚、表中の単位はμｇ／ｍｌ
である。
および１３の化合物）と対照化合物（セフポドキシム）
の各種細菌に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定
した。結果を表１に示す。尚、表中の単位はμｇ／ｍｌ
である。
【０１４１】
【表１】
【０１４２】表１から明らかなように、セファロスポリ
ン化合物（Ｉ）はスタフィロコッカス・アウレウス(Sta
phylococcus aureus) 、スタフィロコッカス・エピデル
ミディス（Staphylococcus epidermides）等のグラム陽
性菌、およびエシェリヒア・コリー（Escherichia Col
i）、クラブシラ・ニューモニア（Klebsiella pneumoni
ae ）、プロテウス・ブルガリス（Proteus vulgari
s）、プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabillis）
等のグラム陰性菌のいずれに対しても極めて優れた抗菌
活性を有するものである。即ち、当該セファロスポリン
化合物（Ｉ）およびその医薬上許容される塩は、グラム
陰性菌に対する抗菌力が保持されながら、グラム陽性菌
に対する抗菌力も著しく向上された価値のある抗菌剤で
あり、しかもこれらの化合物は極めて低毒性である。
ン化合物（Ｉ）はスタフィロコッカス・アウレウス(Sta
phylococcus aureus) 、スタフィロコッカス・エピデル
ミディス（Staphylococcus epidermides）等のグラム陽
性菌、およびエシェリヒア・コリー（Escherichia Col
i）、クラブシラ・ニューモニア（Klebsiella pneumoni
ae ）、プロテウス・ブルガリス（Proteus vulgari
s）、プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabillis）
等のグラム陰性菌のいずれに対しても極めて優れた抗菌
活性を有するものである。即ち、当該セファロスポリン
化合物（Ｉ）およびその医薬上許容される塩は、グラム
陰性菌に対する抗菌力が保持されながら、グラム陽性菌
に対する抗菌力も著しく向上された価値のある抗菌剤で
あり、しかもこれらの化合物は極めて低毒性である。
【０１４３】
【発明の効果】セファロスポリン化合物（Ｉ）またはそ
の医薬上許容される塩は、経口投与による消化管吸収性
に優れており、かつ幅広い菌種に対して十分な抗菌性を
示すものであり、感染症（特に、細菌感染症）予防・治
療剤として極めて有用である。当該感染症予防・治療剤
は、例えば人を含む温血動物（犬、ネコ、牛、馬、ラッ
ト、マウス等）の細菌に起因する疾患（例えば、化膿性
疾患、呼吸器感染症、胆道感染症、尿路感染症等）に対
する予防・治療剤、特に経口用の感染症予防・治療剤と
して用いることができる。
の医薬上許容される塩は、経口投与による消化管吸収性
に優れており、かつ幅広い菌種に対して十分な抗菌性を
示すものであり、感染症（特に、細菌感染症）予防・治
療剤として極めて有用である。当該感染症予防・治療剤
は、例えば人を含む温血動物（犬、ネコ、牛、馬、ラッ
ト、マウス等）の細菌に起因する疾患（例えば、化膿性
疾患、呼吸器感染症、胆道感染症、尿路感染症等）に対
する予防・治療剤、特に経口用の感染症予防・治療剤と
して用いることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 掛谷 宣治 京都府長岡京市高台３丁目10番地の16 Ｆターム(参考） 4C075 BB02 CC02 CC40 CC45 CC52 CD01 CD04 DD02 DD45 DD54 EE02 EE05 EE07 EE10 EE11 EE19 FF01 GG01 HH01 LL01 LL02 4C086 AA01 AA02 AA03 CC12 GA10 MA01 MA04 NA11 NA14 ZB35
Claims (9)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ1 は水素原子またはアミノ保護基を、Ｒ2 は
水素原子、低級アルキル基またはヒドロキシ保護基を、
Ｒ3 はエステル化されていてもよいカルボキシル基を、
Ｒ4 は置換基を有してもよいチアゾリル基を表す〕で示
されるセファロスポリン化合物またはその医薬上許容さ
れる塩。 - 【請求項２】 Ｒ3 がエステル化されたカルボキシル基
である請求項１記載のセファロスポリン化合物またはそ
の医薬上許容される塩。 - 【請求項３】 ７β−［（Ｚ）−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセタミド］−
３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イ
ル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ナト
リウム、 ７β−［（Ｚ）−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセタミド］−３−［（Ｚ）−２
−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニルチオ］−
３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム、 ピバロイルオキシメチル ７β−［（Ｚ）−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセタ
ミド］−３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−
５−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキ
シレート塩酸塩、 １−イソプロポキシカルボニルオキシエチル ７β−
［（Ｚ）−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセタミド］−３−［（Ｚ）−２−（４
−メチルチアゾール−５−イル）ビニルチオ］−３−セ
フェム−４−カルボキシレート塩酸塩、 １−アセトキシエチル ７β−［（Ｚ）−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセタミ
ド］−３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５
−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシ
レート塩酸塩、 （５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−
イル）メチル ７β−［（Ｚ）−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセタミド］−３
−［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）
ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート塩
酸塩、 ７β−［（Ｚ）−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセタミド］−３−［（Ｚ）−２
−（チアゾール−５−イル）ビニルチオ］−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ナトリウム、 ピバロイルオキシメチル ７β−［（Ｚ）−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセタ
ミド］−３−［（Ｚ）−２−（チアゾール−５−イル）
ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート塩
酸塩、 ７β−［（Ｚ）−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセタミド］−３−［（Ｚ）−２
−（２−メチルチアゾール−５−イル）ビニルチオ］−
３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウムおよび７β−
［（Ｚ）−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセタミド］−３−［（Ｚ）−２−（チ
アゾール−４−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４
−カルボン酸ナトリウムからなる群より選ばれる請求項
１記載のセファロスポリン化合物またはその医薬上許容
される塩。 - 【請求項４】 請求項１記載のセファロスポリン化合物
またはその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物。 - 【請求項５】 感染症予防治療薬である請求項４記載の
医薬組成物。 - 【請求項６】 Ｒ3 がエステル化されたカルボキシル基
である請求項１記載のセファロスポリン化合物またはそ
の医薬上許容される塩を含有する医薬組成物。 - 【請求項７】 感染症予防治療薬である請求項６記載の
医薬組成物。 - 【請求項８】 一般式（ＩＩ） 【化２】 〔式中、Ｒ5 はエステル化されてもよいカルボキシル基
を、Ｒ6 は置換基を有してもよいチアゾリル基を表す〕
で示される７−アミノセファロスポリン化合物またはそ
の塩。 - 【請求項９】 ジフェニルメチル ７β−アミノ−３−
［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビ
ニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸
塩、 ピバロイルオキシメチル ７β−アミノ−３−［（Ｚ）
−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニルチ
オ］−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩、 １−イソプロポキシカルボニルオキシエチル ７β−ア
ミノ−３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５
−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシ
レート塩酸塩、 １−アセトキシエチル ７β−アミノ−３−［（Ｚ）−
２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニルチオ］
−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩、 （５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−
イル）メチル ７β−アミノ−３−［（Ｚ）−２−（４
−メチルチアゾール−５−イル）ビニルチオ］−３−セ
フェム−４−カルボキシレート塩酸塩、 ジフェニルメチル ７β−アミノ−３−［（Ｚ）−２−
（チアゾール−５−イル）ビニルチオ］−３−セフェム
−４−カルボキシレート塩酸塩およびピバロイルオキシ
メチル ７β−アミノ−３−［（Ｚ）−２−（チアゾー
ル−５−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カル
ボキシレート塩酸塩からなる群より選ばれる請求項８記
載の７−アミノセファロスポリン化合物またはその塩。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16627597A JP2002332288A (ja) | 1997-06-23 | 1997-06-23 | セファロスポリン化合物、その用途およびその中間体化合物 |
| AU80350/98A AU8035098A (en) | 1997-06-23 | 1998-06-17 | Cephalosporin compounds, use thereof and intermediate compounds of the same |
| PCT/JP1998/002714 WO1998058933A1 (fr) | 1997-06-23 | 1998-06-17 | Composes de cephalosporine, utilisation de ces derniers et composes intermediaires de ces derniers |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16627597A JP2002332288A (ja) | 1997-06-23 | 1997-06-23 | セファロスポリン化合物、その用途およびその中間体化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002332288A true JP2002332288A (ja) | 2002-11-22 |
Family
ID=15828367
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16627597A Pending JP2002332288A (ja) | 1997-06-23 | 1997-06-23 | セファロスポリン化合物、その用途およびその中間体化合物 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002332288A (ja) |
| AU (1) | AU8035098A (ja) |
| WO (1) | WO1998058933A1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006109823A1 (ja) * | 2005-04-12 | 2006-10-19 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | ２位チオエテニル系カルバペネム誘導体 |
| JPWO2006109823A1 (ja) * | 2005-04-12 | 2008-11-20 | 明治製菓株式会社 | ２位チオエテニル系カルバペネム誘導体 |
| US7687490B2 (en) | 2005-04-12 | 2010-03-30 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | 2-thioethenyl substituted carbapenem derivatives |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2550200B1 (fr) * | 1983-08-01 | 1988-04-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Procede de preparation de composes de cephem a activite antimicrobienne et nouveaux produits ainsi obtenus |
| GB8519606D0 (en) * | 1985-08-05 | 1985-09-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3 7-d substituted-3-cephem compounds |
| JPH08259572A (ja) * | 1995-01-24 | 1996-10-08 | Toyama Chem Co Ltd | 新規なセファロスポリン誘導体またはその塩 |
-
1997
- 1997-06-23 JP JP16627597A patent/JP2002332288A/ja active Pending
-
1998
- 1998-06-17 AU AU80350/98A patent/AU8035098A/en not_active Abandoned
- 1998-06-17 WO PCT/JP1998/002714 patent/WO1998058933A1/ja active Application Filing
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006109823A1 (ja) * | 2005-04-12 | 2006-10-19 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | ２位チオエテニル系カルバペネム誘導体 |
| JPWO2006109823A1 (ja) * | 2005-04-12 | 2008-11-20 | 明治製菓株式会社 | ２位チオエテニル系カルバペネム誘導体 |
| US7687490B2 (en) | 2005-04-12 | 2010-03-30 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | 2-thioethenyl substituted carbapenem derivatives |
| JP2012149079A (ja) * | 2005-04-12 | 2012-08-09 | Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 | ２位チオエテニル系カルバペネム誘導体 |
| US8344154B2 (en) | 2005-04-12 | 2013-01-01 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | 2-thioethenyl substituted carbapenem derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU8035098A (en) | 1999-01-04 |
| WO1998058933A1 (fr) | 1998-12-30 |
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