KR830002839B1 - 7α-메톡시세팔로스포린 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Description

7α-메톡시세팔로스포린 유도체의 제조방법

본 발명은 다음 일반식(I)의 신규 7α-메틱시세팔로스포린 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다.

상기 일반식에서

R₁은 헤테로사이클릭환 또는-S-헤테로사이클릭확은 나타내고

R₂는 수소원자, 카복시그룹(예. -COOH그룹)또는 -COOR₅그룹(여기에서 R₅는 저급알킬 그룹, 디알킬아미노-저급알킬그룹 또는

그룹이고, 이중 R₆는 저급알킬그룹 저급아실그룹 또는 저급알콕시카보닐그룹이며, Y는 수소원자 또는 저급알킬그룹이다)을 나타내고

R₃는 수소원자, 카바모일그룹, (예-CONH₂그룹) 또는 저급아실그룹을 나타내고

R₄는 수소원자, 저급알킬그룹, 디알킬아미노-저급알킬그룹 또는

그룹(여기에서 R₆및 Y는 상기에서 정의된 바와 같다)을 나타내고 A 및 B는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각기 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄알킬렌그룹을 나타내고

m은 0 또는 1을 나타낸다.

세팔로스포린형 화합물은 항균작용을 지니며 현재까지 여러 유도체들이 생산되어 왔다. 유도체중 몇몇은(예:세팔렉신 및 세팔로틴) 치료적으로 탁월한 항균제로서 사용되어 왔다. 세팔로스포린환의 7α위치에 메톡시그룹을 지니는 세파마이신 형화합물(예, 세폭시틴)에 관한 최근의 유도체들이 보고되었다.

그러나, 종래의 세팔로스포린 타입화합물이 그람양성 및 그람음성균에 만족할만한 항균작용을 나타내는 경우는 매우 드물다.

본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 일반식중 R₂, R₃및 R₄가 각기 수소일 경우 분자내염의 형태로 존재하며 기타의 경우에는 화합물이 그의 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 만일 R₂가 카복실그룹 또는 -COOR₅그룹이면 화합물은 D-입체 이성체나 L-입체 이성체의 형을 취할 수 있으며 두 가지 모두 본 발명의 범위내에 포함된다.

R₅가 아미노 그룹으로 치환된 아실그룹인 경우를 제외하고는 D-형이 보통 L-형에 비해 높은 항균작용을 지닌다.

R₁의 헤태로사이클릭환은 헤테로원자로서 1 내지 4개의 질소원자를 함유하는 5-또는 6-원 헤테로사이클릭환이다. 또한 이 헤테로사이클릭환은 질소 원자외에 헤테로원자로서 1 또는 2개의 황원자를 더 함유할 수 있다. 바람직한 헤테로사이클릭환은 헤테로원자로서 질소원자 1 내지 4개를 함유하는 5-또는 6-원헤테로사이클릭환이다.

R₃의 저급아실그룹은 할로겐원자 또는 아미노 그룹으로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 지방족 아실그룹이다. 바람직한 R₃의 아실그룹은 포밀그룹, 아세틸그룹, 트리플루오로아세틸그룹, 글리실그룹, 알라닐그룹 및 프로피오닐그룹과 같은, 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 측쇄지방족 아실그룹이다.

R₄와 R₅의 저급알킬그룹은 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄알킬그룹이다.

R₄와 R₅의 디알킬아미노-저급알킬그룹에 있어서는 각기 알킬잔기가 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄알킬잔기이다.

R₆의 저급알킬그룹은 탄소수 1 내지 6개, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 4의 직쇄 또는 측쇄알킬그룹이다.

R₆의 아실그룹은 탄소수 1 내지 6의 비치환된 직쇄 또는 측쇄지방족 아실그룹이다.

R₆의 알콕시카보닐그룹에 있어서 알킬잔기는 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄알킬잔기이다.

Y의 저급알킬그룹은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄알킬그룹이다.

A와 B의 알킬렌그룹은 탄소수 1 내지 5, 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄알킬그렌룹이다.

m은 0이 바람직하다.

더욱 상세히 말하면, 본 발명의 7α-메톡시세팔로스포린 유도체는 다음 일반식 (I-a). (I-b)또는 (I-c)나 그의 약제학적으로 허용되는 염이다.

또는

을 나타내며

R₂₀₁은 수소원자 또는 카복시 그룹을 나타내고

R₃은 수소원자, 카바모일그룹 또는 저급아실그룹을 나타낸다

상기 일반식에서

R₁₀₁은 일반식(I-a)에서 정의된 바와 같고

A와 B는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각기 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄알킬그룹을 나타내고 m은 0 또는 1을 나타낸다.

상기 일반식에서

R₄와 R₅₀₁은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각기 수소원자, 저급알킬그룹, 디알킬아미노-저급알킬그룹 또는

를 나타내며, 여기에서 R₆는 저급알킬그룹, 저급아실그룹 또는 저급알콕시 카보닐그룹이고, Y는 수소원자 또는 저급알킬그룹을 나타내고

m은 0 또는 1이고

y와 z는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각기 1 내지 5의 정수를 나타낸다.

단 R₄와 R₅₀₁은 동시에 수소원자는 아니다.

일반식(I-a)에서, R₃는 수소원자, 카바모일그룹 또는 저급아실그룹을 나타낸다. R₃의 저급아실그룹은 할로겐원자 또는 아미노그룹으로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 직쇄지방족 아실그룹이다. 바람직한 저급아실그룹에는 포밀그룹, 아세틸그룹, 트리플루오로아세틸그룹, 프로피오닐그룹, 글리실그룹 및 알리닐그룹이 포함된다. 헤테로사이클릭환을 지닌 3-위치의 치환체의 예로는 5-(1-메틸-1H-테트라졸릴)티오메틸, 5-(1-카복시메틸-1H-테트라졸릴)티오메틸, 5-(1-설포메틸(또는 설포에틸)-1H-테트라졸릴)티오메틸, 5-(2-카복시메틸-1H-트리아졸릴)티오메틸, 5-(2-카복시메틸-1-메틸-1H-트리아졸릴)티오메틸, 3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아지닐)티오메틸, 피리디늄메틸 및 p-카바모일피리디늄메틸이 있다.

본 발명의 일반식(I-a)화합물의 예로는 다음 화합물이 포함된다.

7β-아미노에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카복실산,

7β-우레이도에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카복실산,

7β-(2D-2-아미노-2-카복시) 에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카복실산,

7β-(2DL-2-아미노-2-카복시) 에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카복실산,

7β-(2L-2-아미노-2-카복시) 에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카복실산,

7β-아미노에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-카복시메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카복실산,

7β-우레이도에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-카복시메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카복실산,

7β-(2D-2-아미노-2-카복시) 에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-카복시메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카복실산,

7β-아미노에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-설포메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카복실산,

7β-아미노에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-설포에틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카복실산,

7β-우레이도에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-설포메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카복실산,

7β-(2D-2-아미노-2-카복시) 에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-설포메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카복실산,

7β-(2D-2-아미노-2-카복시) 에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-설포에틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카복실산,

7β-트리플루오로아세트아미도 에틸티오아세트 아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카복실산,

7β-포름아미도에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카복실산,

7β-아세트아미도에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카복실산,

7β-아미노에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-카복시메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카복실산,

7β-D-알라닐아미노에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카복실산,

7β-(2L-2-우레이도-2-카복시) 에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카복실산,

7β-아미노에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(p-카복시아미도피리디늄)메틸-3-세펨-4-카복실산,

7β-(2D-2-아미노-2-카복시) 에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(p-카복시아미도피리디늄)메틸-3-세펨-4-카복실산,

7β-(2D-2-아미노-2-카복시) 에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-피리디늄메틸-3-세펨-4-카복실산,

7β-(2D-2-아미노-2-카복시) 에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(2-카복시메틸-1-메틸-1H-트리아졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카복실산 및

7β-(2D-2-아미노-2-카복시) 에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산,

일반식(I-b)중 헤테로사이클릭환을 지닌 3-위치 치환체의 예는 상기 일반식(I-a)에서와 같다.

본 발명의 일반식(I-b)화합물의 예로는 다음이 포함된다.

7β-(3D-3-아미노-3-카복시)프로필리오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카복실산,

7β-(3D-3-아미노-3-카복시)프로필리오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카복실산,

7β-(3D-3-아미노-3-카복시)프로필리오아세트아미도-7α-메톡시-3-(2-카복시메틸-1H-트리아졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카복실산,

7β-(3D-3-아미노-3-카복시)프로필리오아세트아미도-7α-메톡시-3-(p-카바모일-피리디늄)메틸-3-세펨-4-카복실산,

7β-(3DL-3-아미노-3-카복시)프로필리오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카복실산,

7β-(2D-2-아미노-2-카복시)에틸티오프로피온아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카복실산,

7β-(3D-3-아미노-3-카복시)프로필티오프로피온아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카복실산,

7β-(4D-4-아미노-4-카복시부틸티오아세트아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카복실산,

7β-(2D-2-아미노-2-카복시-1,1-디메틸)에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카복실산,

일반식(I-a)와 (I-b) 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 예로는 나트륨염과 같은 알카리금속염과 L-라이신염과 같은 염기성 아미노산염이 있다. 일반식(I-a), (I-b) 및 (I-c)의 7-위치의 말단 아미노산은 D-입체이성체나 L-입체이성체로서, 두 가지 타입 모두 본 발명의 범위내에 포함된다. D-형은 보통 R₃가 아미노그룹으로 치환된 아실그룹인 경우를 제외하고는 L-형에 비해 높은 항균작용을 지닌다.

일반식(I-c)의 7α-메톡시세팔로스포린 유도체는 경우 또는 비경구 특히 경구투여시 높은 항균작용을 나타낸다.

본 발명의 일반식 (I-c)화합물은 두 개의 카복시그룹이 에스테르화될 경우 유기염기의 형태로 사용되나 예를들면 염산, 황산, 인산, 아세트산, 타타르산, 말레산, 석신산, 글루탐산 또는 아스파트산과의 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 분자내염의 상태로 사용되는 것이 더욱 유리하다. 이들 산부가염 또는 분자내염은 매우 안정할뿐만 아니라 물에 잘 용해되므로 투여하기에 편리하다. 그외에 이들 화합물은 균일하게 분산될 수 있으므로 치료효과가 증가된다.

일반식(I-c)에 있어서, R₄와 R₅₀₁은 각가 수소원자, 저급알킬그룹(예, 메틸, 에틸, 프로필 또는 t-부틸) 및 디메틸아미노에틸, 메톡시메틸, 에폭시메틸, 1-에톡시에틸(-CH₂, (CH₃)-OEt), 아세톡시메틸 1-아세톡시에틸, 프로피오닐옥시메틸, 1-프로피오닐옥시에틸, 피발로일옥시메틸, 1-피발로일옥시에틸, 1-메톡시카보닐옥시메틸, 1-메톡시카보닐옥시에틸, 에톡시카보닐옥시메틸, 1-에톡시카보닐옥시에틸 등을 나타낸다.

7-위치의 치환체에서 말단 아미노산은 D-또는 L-입체이성체이며, D-또는 L-입체이성체 및 그의 라세미형은 본 발명의 범위내에 포함된다.

D-형은 보통 L-형에 비해 생체내 항균작용이 더욱 크다.

본 발명의 일반식(I-c)화합물의 예를 하기에 기술한다.

7β-(2D-2-아미노-2-메톡시카보닐)에틸-티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카복실산,

7β-(2D-2-아미노-2-에톡시카보닐)에틸-티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오-메틸-3-세펨-4-카복실산,

7β-(2D,L-2-아미노-2-에톡시카보닐)에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카복실산,

7β-(3D-3-아미노-3-메톡시카보닐)프로필-티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카복실산,

메톡시메틸 7β-(2D-2-아미노-2-메톡시카보닐)-에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카복실-레이트,

메톡시메틸 7β-(3D-3-아미노-3-에톡시카보닐)-프로필티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트,

1-에톡시에틸 7β-(2D-2-아미노-2-에톡시카보닐)-에틸티오프로피온아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트,

1-에톡시에틸 7β-(2D-2-아미노-2-에톡시카보닐)-에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트,

디메틸아미노에틸 7β-(2D-2-아미노-2-메톡시-카보닐)에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트,

디메틸아미노에틸 7β-(2D-2-아미노-2-에톡시-카보닐)에틸티아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트,

1-아세톡시에틸 7β-(2D-2-아미노-2-카복시)-에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트,

아세톡시메틸 7β-(2D-2-아미노-2-카복시)-에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트,

1-아세톡시에틸 7β-(2D-2-아미노-2-에톡시카보닐)-에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트,

1-아세톡시에틸 7β-(2D-2-아미노-2-에톡시카보닐)-에틸설폭사이드아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트,

1-아세톡시에틸 7β-(3D-3-아미노-에톡시카보닐)-프로필티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트,

피발로일옥시메틸 7β-(2D-2-아미노-2-메톡시-카보닐)에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트,

1-피발로일옥시메틸 7β-(2D-2-아미노-2-에톡시-카보닐)에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트,

메톡시카보닐옥시메틸 7β-(2D-2-아미노-2-메톡시카보닐)에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트,

1-에톡시카보닐옥시에틸 7β-(2D-2-아미노-2-에톡시카보닐)에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸티오-3-세펨-4-카복실레이트,

1-아세톡시에틸 7β-(2D-2-아미노-2-아세톡시에톡시-카보닐)에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트,

1-피발로일옥시에틸 7β-(2D-2-아미노-2-피바로일옥시-에톡시카보닐)에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트 및

메톡시메틸 7β-(2D-2-아미노-2-메톡시-카보닐)에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트,

일반식 (I-a)와 (I-b)화합물은 광범위한 병원균에 대해 높은 항균작용을 나타낸다.

일반식 (I-a) 및 (I-b)화합물은 시험관내 뿐만 아니라 생체내에서도 항균작용을 나타낸다.

본 발명 화합물의 수종의 세균에 대한 작용을 다음 표 1에 나타냈으며 여기에서 대조약물로 사용된 세폭시틴(merk Co. 제품)과 비교해 볼 때 본 화합물의 효과를 알 수 있다.

[표 1]

* 세균을 37℃에서 트립티카제소이브로스(BBL 제조)중에서 밤색 전배양시킨 후 상기에서 사용한 것과 같은 동일 브로스로 100배 희석하여 접종한다. 생성된 접종물을 MIC 측정을 위한 매질로서 영양한천(Difco)에 접종하고 MIC(최소 억제농도)를 측정하기 위해 37℃에서 20시간 동안 배양한다.

일반식 (I-C)화합물은 시험관내에서는 항균작용이 미약할뿐만이나 생체내 투여시는 에스테르 결합이 쉽게 파괴되어 강한 항균작용을 나타낸다. 본 발명의 수종의 화합물을 생쥐에 경구투여시 생체내 항균작용(ED₅₀)을 표 2에 나타내었으며 이 표로부터 대조약물로 사용된 세팔렉신 및 세폭시틴과 비교해 볼 때 본 화합물의 효과를 알 수 있다.

[표 2]

* ddy 숫쥐(그룹당 생쥐 5마리로 각기 평균 체중 20g)에 2.5% 점액중에 에스케리키아 콜리 29번으로 전배양시킨 7.9×10⁴(31.9 LD₅₀)세포의 현탁액을 복강내로 투여한다. 접종후 즉시 생리식염수 0.2㎖에 용해 및 현탁시킨 시험 화합물과 대조약물을 생쥐에 투여하고 치사율을 관찰하기 위해 1주간 공급한다.

ED₅₀치는 프로비트(Probit)방법으로 계산한다.

본 발명의 일반식(I)의 물질은 생쥐에 정맥주사시, LD₅₀치약 6 내지 8g/kg을 나타내므로 실제상 독성이 없다.

따라서 본 발명의 일반식(I)의 화합물은 세균으로 인한 질환 치료용 약품으로서 유리하게 사용된다.

이러한 목적으로 일반식(I-a)와 (I-b)화합물은 정맥 또는 근육주사 또는 좌제의 제형으로 비경구 투여하거나 정제, 산제, 캡슐, 시럽 등의 제형으로 경구 투여할 수 있으며 일반식(I-c)화합물은 정제, 산제, 캡슐, 시럽 등의 제형으로 경구로 투여하는 것이 바람직하다. 본 화합물(I-c)의 부가염이 수용성이면 정맥 또는 근육주사 또는 좌제의 제형으로 비경구 투여할 수 있다.

사용된 본 발명 활성물질의 실제 바람직한 용량은 투여할 수 있도록 제형화시킨 각 조성물, 투여방법 및 치료할 질병에 따라 차이가 있다. 본 발명 약물의 작용을 변화시키는 많은 요인은 예를 들면 연령, 체중, 성별, 식사, 투여시간, 투여경로, 배성율, 약물배합, 반응감도 및 질병의 중증도에 의한 것이라는 것을 이 기술분야에 통상의 지식을 가진자는 알 수 있을 것이다. 일반적으로 일반식(I-a)와 (I-b)화합물을 정맥내 또는 근육내투여할 경우에는 성인에 1일 활성화합물 1g을 투여하고 환자가 중증의 질환일 경우에는 활성화합물을 성인에 1일 2 내지 4g을 투여한다. 일반식(I-c)화합물 경구 투여시에는 활성화합물 0.5 내지 1g을 성인에 1일 투여한다.

일반식(I)의 7α-메톡시세팔로스포린 유도체는 다음 방법에 의해 제조될 수 있다.

(i) 일반식(II)화합물을 일반식(Ⅲ)화합물과 산스캐빈저로서 염기(예를들면, 알칼리금속 하이드로겐 카보네이트, 트리알킬아민 및 피리딘)존재하실온 또는 보다 저온에서 약 1 내지 5시간 동안 불활성용매(예를 들면 물, 메탄올 및 아세톤용액)를 사용하여 일반식(Ⅳ)의 화합물을 수득한 후, 일반식(Ⅳ)화합물을 친핵성 시약(예, 피리딘, p-카바모일피리딘, 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸, 5-메르캅토-1H-테트라졸-1-아세트산, 5-메르캅토-1H-테트라졸-2-카복실산, 3-메르캅토-4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진)과 중성조건(예를 들면, pH6.0 내지 7.5)하 40 내지 70℃에서 7 내지 20시간 동안 용매(예를 들면, 물)를 사용하여 반응시킴으로써 제조된다.

상기 일반식에서

X는 할로겐원자(예를들면, 염소, 브롬 및 요도원자)를 나타내고

R₇은 아세틸그룹, 카바모일그룹, α-메톡시-p-설폭시신나모일그룹 또는 p-하이드록시신나 모일그룹을 나타내며

A는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄알킬렌 그룹을 나타내고

R₂₀₁은 수소원자 또는 카복시그룹을 나타내며,

R₃은 수소원자, 카바모일그룹 또는 저급아실그룹을 나타내고

B는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄알킬렌그룹을 나타낸다.

(ii) 일반식(Ⅵ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)화합물과 산스케빈저 존재하(예를 들면, 알카리금속 하이드로겐 카보네이트, 트리알킬아민 및 피리딘)중성조건(pH6.5 내지 7.5)에서 실온 또는 보다 저온에서 약 30분 내지 5시간동안 용매를(예를들면, 물, 메탄올, 아세톤용액) 이용하여 반응시켜 제조한다.

상기 일반식에서

R₁은 헤테로사이클릭환 또는 -S-헤테로사이클릭환을 나타내고

A는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌그룹을 나타내고

X는 할로겐원자를 나타내며

B,R₃및 R₂₀₁은 상기에 정의된 바와 같다.

(iii) 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시켜 제조하는데, 반응을 산스캐빈저(예를들면 트리알킬아민, 피리딘 및 N,N-디메틸아닐린)나 탈수-축합제(예를들면 N,N-디사이클로헥실-카보디이미드)존재하, 실온 또는 보다 낮은 온도에서 1내지 5시간 동안 용매를(예를들면, 디클로메탄, 클로로포름, 벤젠 및 디메틸포름아미드)사용하여 수행하고 필요에 따라, z₁,z₂및 z₃보호그룹을 제거하여 수행한다.

상기 일반식에서,

R₁는 헤테로사이클릭환 또는 -S-헤테로사이클릭환을 나타내고,

z₁은 제거할 수 있는 카복실보호그룹을 나타내며,

A와 B는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각기 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄알킬렌그룹을 나타내고,

z₂는 제거할 수 있는 아미노 보호그룹을 나타내고

z₃는 제거할 수 있는 카복실보호그룹을 나타내며

m은 0 또는 1이며

T는 하이드록실그룹 또는 산할라이드, 혼합산무수물, 석신이미드 및 p-니트로페닐 에스테르와 같은 활성 카복실산 유도체를 형성시키는데 필요한 원자 또는 그룹이다.

상기 제조방법중, 출발화합물인 일반식(Ⅱ)는 통상의 방법, 예를들면, 문헌(Chemical and pharmaceutical Bulletin, Vol. 24, Page 2629(1976), Tetrahedron Letters, No. 15, page1307(1976)]에 기술된 방법과 같은 통상의 방법으로 얻을 수 있으며, 일반식(Ⅵ)의 출발화합물은 예를 들면 미합중국 특허 제4,115,645호에 기술된 방법과 같은 통상의 방법으로 얻을 수 있으며 ; 일반식(Ⅶ)의 출발 화합물은 예를들면, 문헌Journal of Antibiotics, Vol. 29 page554(1976) 및 Tetrahedron Letters, 2705 (1972)나 J.Am. Chem. Sos., Vol. 99, page5504 (1977)]에 기술된 방법과 같은 통상과 방법으로 얻을 수 있다.

본 발명의 일반식(I)화합물의 제법은 하기에 더욱 상세히 기술하였다.

본 발명의 일반식(I-a)화합물은 일반식(I-a)화합물을 일반식(III-a)화합물과 반응시켜 일반식(Ⅳ-a)화합물을 수득한 후, 다시 일반식(Ⅳ-a)의 화합물을 친핵성 시약(예를들면, 피리딘, p-카바모일피리딘, 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸-1-아세트산, 5-메르캅토-1H-테트라졸-1-메탄설폰산, 5-메르캅토-1H-테트라졸-1-에탄설폰산, 5-메트캅토-1H-트리아졸-1-아세트산, 5-메르캅토-1H-트리아졸-2-아세트산, 5-메르캅토-1H-트리아졸-2-카복실산, 3-메르캅토-4-메틸-옥소-5-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진) 또는 그의 알카리 금속염과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

상기 일반식에서,

X는 할로겐원자를 나타내고

R₇은 아세틸그룹, 카바모일그룹, α-메톡시-p-설폭시신나모일그룹 또는 p-하이드록시신나모일그룹을 나타내고

R₂₀₁은 수소원자 또는 카복시그룹을 나타내며

R₃는 수소원자, 카바모일그룹 또는 저급아실그룹을 나타낸다.

출발물질로서 사용된 일반식(III-a)화합물은 예를들면, 문헌 [Cgemical and Pharmaceutical Bulletin. Vol. 24, page 2629(1976) 및 Tetrahedron Letters, No. 16, page 1307 (1976)]에 기술된 방법에 의한 통사의 방법으로 얻을 수 있다.

일반식(II-a)에서 X에 대한 할로겐원자 즉 염소, 브롬 및 요도증, 브롬이 바람직하다.

일반식(II-a)와 일반식(III-a)화합물로부터 일반식(Ⅳ-a)화합물을 제조하는 반응은 일반적으로 적절한 불솰성용매를 사용하여 반응물에 약 1 내지 1.5몰 비율의 산스캐빈저 존재하에서 수행한다.

용매가 반응에 참여하지 않는한 어느 용매든지 특별한 제함없이 이 반응에 사용할 수 있으며 용매의 적절한 예로는 물과 메탄올이 있다. 산스캐빈저의 예로는 알카리금속 하이드로겐카보네이트, 트리알킬아민 및 피리딘과 같은 염기가 있다. 화합물(II-a)는 산스캐빈저 존재하실온 또는 보다 저온에서 화합물(III-a)와 반응시켜 화합물(Ⅳ-a)를 제조한다. 반응시간은 주로 할로겐형태, 산스캐빈저 및 용매에 따라 다르며 일반적으로 1 내지 5시간 범위내이다.

따라서 제조된 일반식(Ⅳ-a)화합물은 필요시 통상의 방법으로 반응혼합물로부터 회수할 수 있다. 예를들면, 반응혼합물을 물로 희석하고 흡착수지(예, Diaion HP -20, 등)나 활성탄에 흡착시키고 정제 목적으로 물-함유 유기용매로 용출시킨다. 필요시, 화합물을 더욱 정제시키기 위해 여러 가지 형태의 흡착제로 (예, Diaion HP -20, 등)컬럼 크로마토그라피할 수 있다. 따라서 얻어진 일반식(Ⅳ-A)화합물은 7β-[2-아미노(또는 카바모일화 또는 아실화 아미노)-에틸티오아세트아미도]-7α-메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실산 및 7β-[2-이미노(또는 카바모일 또는 아실화아미노)-2-카복시에틸티오아세트아미도]-7α-메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실산이 있다.

생성된 일반식(Ⅳ-a)의 화합물은 친핵성시약(예, p-피리딘카바모일피리딘, 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸, 5-메트캅토-1H-테트라졸-1-아세트산, 5-메트캅토-1H-테트라졸-1-메탄설폰산, 5-메르캅토-1H-테트라졸-1-에탄설폰산, 5-메트캅토-1H-트리아졸-2-아세트산, 5-메르캅토-1H-트리아졸-2-카복실산, 3-메트캅토-4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진) 또는 나트륨염이나 칼륨염과 같은 그의 알카리금속염과 용매를 사용하여 반응시킨다. 용매가 반응에 참여하지않는 한 어느 용매든지 특별한 제한없이 사용될 수 있으며 물이 바람직하다.

이 반응은 pH 6.0 내지 7.5의 중성조건하에서 수행하는 것이 바람직하고 만일 상기 기술된 친핵성 시약이 물에 매우 약간만 용해된다면 이 반응은 알카리 수산화물 또는 알카리인산염과 같은 염기존재하수용액에서 바람직하게 수행하여 화합물을 이들 염기의 염으로 전환시킨다. 반응온도에 대한 특별한 제한은 없으나, 약 40 내지 70℃의 온도를 사용하는 것이 유리하다.

상술한 치환반응은 7α-메톡시가 없는 세팔로스포린의 제조반응에 비해 다소 오래 걸리며 반응온도가 70℃일 경우, 보통 약 7 내지 20시간이 걸린다.

본 발명의 화합물(I-a)를 제조하는 변형방법에 따라 일반식(III-a)의 화합물 또는 그의 염을 일반식(Ⅳ-a)의 화합물 또는 그의 염과 반응시킨다.

상기 일반식에서,

R₂₀₁은 수소원자 또는 카복시그룹을 나타내고

R₃은 수소원자, 카바모일그룹 도는 저급아실그룹을 나타내고

를 나타내며

X는 할로겐원자를 나타낸다.

일반식(Ⅳ-a)의 화합물은 미합중국 특허 제4,115,645호에 기술된 방법과 같은 통상의 방법으로 수득된다.

일반식(Ⅳ-a)에서 할로겐원자 X는 염소, 브롬 또는 요오드이고 염소와 브롬이 바람직하다.

화합물(Ⅳ-a)로부터 일반식(I-a)의 화합물을 제조하는 반응은 일반적으로 산스캐빈저존재하 불활성 용매중에서 일반식(III-a)화합물을 화합물(Ⅳ-a)와 반응시킴으로써 수행된다.

용매가 이 반응에 참여하지 않는한 어떤한 용매든 특별한 제한없이 이 반응에서 사용될 수 있으며 적절한 예로는 물, 메탄올 및 아세톤을 들 수 있다. 산스캐빈저의 예로는 알카리금속 하이드로겐 카보네이트, 트리알킬아민 및 피리딘과 같은 염기를 들 수 있다. 화합물(Ⅵ-a)와 화합물(Ⅲ-a)를 산스캐빈저존재하실온 또는 보다 저온에서 약중성 pH(pH6.5 내지 7.5)에서 반응시키면 일반식 (Ⅰ-a)의 화합물이 생성된다. 반응시간은 주로 할로겐의 활성, 산스캐빈저의 형태와 용매에 따라 다르며 일반적으로 약 30분 내지 5시간의 범위이다.

반응생성물은 반응혼합물로부터 통상의 방법으로 회수할 수 있다. 예를들면 반응혼합물을 산성화시켜 반응생성물을 침전시킴으로써 회수할 수 있다. 다른 방법으로는 반응생성물을 활성탄이나 흡착수자(예, Diaion HP-20)에 흡착시키고 물-함유용매로 용출시키고 정제목적으로 세파덱스 LH-20 또는 G-10(Sweden pharmacia 제품)상에서 컬럼 코로마토그라피한다.

R₃가 카바모일 또는 아실그륨인 일반식(I-a)의 화합물은 또한 상기 기술된 방법에 의해 얻어진 일반식(I-a)의 화합물(일반식중 R₃가 수소원자임)을 알카리금속 시아네이트 또는 카바모일클로라이드와 같은 카바모일화제나 S-에틸 트리플로오로리오아세테이트, 무수 트리플루오로아세트산, 무수 포름산-카본산 또는 무수 아세트산과 같은 아실화제와 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 이 반응은 반응에 참여하지 않는 용매(예, 물, 피리딘, 또는 디메틸포름아미드)중에서 수행될 수 있으며 수시간(5 내지 30시간)에 걸쳐 실온 또는 보다 저온의 중성 내지 약알카리상태(pH7.5 내지 8)에서 완결된다. 반응후, R₃가 카바모일 또는 아실그륨인 일반식(I-a)의 최종 화합물을 활성탄 또는 흡착수지에 흡착시키고 용출 및 세파덱스 LH-20 또는 G-10상에서 컬럼크로마로그라피하여 정제 및 화수시킨다.

본 발명의 일반식(I-b)의 화합물은 일반식(Ⅲ-1)화합물 또는 그의 염을 일반식(Ⅵ-b)의 화합물 또는 그의 염과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

상기 일반식에서

A와 B는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄알킬렌그룹을 나타내고

R₁₀₁은 일반식(I-a)에서 정의된 바와 같고 X는 할로겐원자이다.

일반식(Ⅵ-b)의 화합물은 미합중국 특허 제4,115,645호에 기술된 방법과 같은 통상의 방법으로 얻는다.

일반식(Ⅵ-b)중 할로겐원자 X는 염소, 브롬 또는 요오드이고 염소와 브롬이 바람직이다.

화합물(Ⅵ-b)로부터 일반식(I-b)의 화합물을 제조하는 반응은 일반적으로 산스캐빈저 존재하불활성용매중에서 일반식(III-1)의 화합물을 화합물(Ⅵ-b)과 반응시킴으로써 수행된다. 용매가 반응에 참여하지 않는한 어떨 용매든 특별한 제한없이 이 반응중에 사용될 수 있으며, 적절한 예로는 물, 메탄올, 및 아세톤이 있다. 산스캐빈저의 예로는 알카리금속 하이드로겐 카보네이트, 트리알킬아민 및 피리딘과 같은 염기가 있다. 화합물(Ⅵ-b)를 산스캐빈저존재하실온 또는 보다 저온의 약중성 pH(pH6.5 내지 7.5)에서 화합물(III-1)과 반응시켜 일반식(III-b)의 화합물을 제조한다. 반응시간은 주로 할로겐의 활성, 산스캐빈저형태 및 용매에 따라 다르며 일반적으로 30분 내지 5시간 범위이다.

본 발명의 화합물(I-b)를 제조하는 변형방법에 따라 일반식(Ⅶ-b)의 화합물을 일반식(Ⅷ)화합물과 반응시키고 반응생성물로부터 z₁,z₂및 z₃를 임의로 제거시킨다.

상기 일반식에서

R₁₀₁은 상기에서 정의된 바와 같고,

z₁은 제거할 수 있는 카복시보호그룹이며

z₂는 제거할 수 있는 아미노보호그룹이고

z₃는 제거할 수 있는 카복실보호그룹이고,

A와 B는 각기 탄소수 1 내지 5의 직쇄또는 측쇄알킬렌그룹이며,

m은 0 또는 1이고

T는 하이드록실그룹 또는 카복실산의 활성유도체(예, 산할라이드, 혼합무수물, 석신이미드 및 p-니트로페닐 에스테르 형성에 필요한 원자 또는 그룹이다.

출발물질로서 사용된 일반식(Ⅶ-b)화합물은 문헌[Journal of Antibiotics, Vol. 29, page 554(1976), 및 Tetrahedron Letters. page 2705 or (1975) J. Am. chem. Soc., Vol 99, dage 5504 (1977)]에 기술된 방법과 같은 통상의 방법으로 수득된다. 일반식(Ⅷ)의 화합물은 일반식(Ⅸ)의 화합물을 일반식(X)의 화합물과 반응시킨후 이어서 반응생성물에 과산화수소와 같은 설폭사이드형성제와 임의로 반응시키고 또한 생성물에티오닐클로라이드와 같은 산할라이드형성제나 에틸클로로카보네이트와 같은 혼합산 무수물 형성제를 반응시킴으로써 얻어진다.

상기 일반식에서

z₂, z₃및 B는 상기에서 정의된 바와 같고,

X는 할로겐원자이며

A는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄알킬렌그룹이다.

일반식(Ⅸ)에서의 z₂는 t-부톡시카보닐 또는 트리크로로에톡시카보닐그룹과 같은 아미노-보호그룹이며 일반식(Ⅸ)에서의 z₃와 일반식(Ⅶ-b)에서의 z₁은 디페닐 메틸 또는 트리클로로에틸그룹과 같은 카복실보호그룹이며, 통상의 방법으로 도입하거나 제거시킨다. 일반식(X)에 있어서, 할로겐원자는 염소, 브롬 또는 요오드이고, 브롬이 바람직하다.

본 발명에 따라 일반식(I-b)의 화합물은 일반식(Ⅶ-b)의 화합물로부터 제조되며, 화합물(I-b)를 제조하는 반응은 일반적으로 화합물(Ⅷ)를 불활성유기용매중에서 아미드 결합을 형성할 수 있는 조건하에서 화합물(Ⅶ-b)와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 용매가 반응에 참여하지 않는한 어떤 용매든 특별한 제한없이 이 반응에서 사용될 수 있다. 적절한 용매의 예로는 디클로로에탄, 클로로포름, 벤젠 및 디메틸 포름아미드와 같은 유기용매이다. 일반식(Ⅷ)의 화합물이 산할라이드일 경우, 화합물(Ⅶ-b)와 (Ⅷ)을 트리알킬아민. N,N-디메틸 아닐린 또는 피리딘과 같은 염기의 산스캐빈저 존재하 실온 또는 보다 저온에서 반응시킨다. 아미노-및 카복실-보호그룹을 제거하면 일반식(I-b)의 화합물이 얻어진다. 반응시간은 주로 카복실산 유도체의 활성도에 따라 변화되며 일반적으로 1 내지 5시간 범위이다.

일반식(Ⅷ)에서의 T가 하이드록실그룹인 경우, 화합물(I-b)는 화합물(Ⅷ)과 화합물(Ⅶ-b)를 N,N-디사이클로헥실 카보디이미드와 같은 탈수-축합제존재하에서 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

따라서 제조된 일반식(I-b)의 화합물은 반응혼합물로부터 통상의 방법으로 회수할 수 있다. 예를들면, 반응혼합물을 물로 희석하고 흡착수지나 활성탄에 흡착시킨 후 정제목적으로 수분-함유유기용매로 용출시킨다. 필요시, 세파덱스 LH-20 또는 G-10(스웨덴의 Pharmacia 제품) 또는 LH-20(Diaion,Mitsubishi Chemical Industries Ltd. 제품)상에서 컬럼크로마토그라피하여 더욱 정제 및 분리시킬 수 있다.

본 발명의 일반식(I-c)의 화합물은 일반식 (Ⅸ)의 화합물을 상기에서 합성된, 일반식(I')의 신규 화합물중 어느 하나와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

상기 일반식에서

R₆는 저급알킬그룹, 저급아실그룹 또는 저급알콕시카보닐그룹이고,

Y는 수소원자 또는 저급알킬그룹이며,

X는 할로겐원자이고,

Z₄는 수소원자 또는 제거할 수 있는 아미노-보호그룹이며

Y 및 Z는 각기 1 내지 5의 정수이다.

일반식(Ⅸ)에서의 할로겐 원자는 R₆가 저급알킬 또는 저급알콕시 카보닐그룹 즉, 알콜시알킬할라이드 또는 알콕시카보닐옥시알킬할라이드일경우 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있으나 R₆가 저급아실그룹 즉, 아실옥시알킬할라이드인 경우에는 요오드만이 선택된다. 제거할 수 있는 아미노-보호그룹의 예로는 t-부톡시카보닐그룹, 아다만틸옥시카보닐그룹, p-니트로벤질옥시카보닐그룹, 벤즈하이드릴옥시카보닐그룹 및 2,2,2-트리클로로 에톡시카보닐그룹이 있다.

본 발명의 에스테르화 반응은 일반적으로 일반식 (Ⅸ)의 화합물을 적절한 불활성 용매중에서 반응물에 대해 산스캐빈저로서 약 1 내지 1.5몰 비율의 염기존재하에서 일반식(I')화합물과 반응시킴으로써 수행된다.

용매가 반응에 참여하지 않는한 어느 용매든 특별한 제한없이 본 반응중에 사용될 수 있으며 적절한 예로는 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 아세톤, N,N-디메틸아세트아미드, 디클로로에탄, 이산화황용액, 디옥산 및 테트라하이드로푸란이 있다. 산스캐빈저의 예로는 중탄산 나트륨, 중탄산칼륨 및 탄산리튬과 같은 무기염기 및 트리알킬아민, 피리딘, N-에틸아닐린, 디사이클로헥실아민, 모르폴린 및 N-메틸모르폴린과 같은 유기아민이 있다. 산스캐빈저 존재하에서 에스테르화제로서 사용되는 아실옥시알킬할라이드 또는 알콕시카보닐옥시알킬 할라이드와의 반응은 -30°내지 15℃에서 용이하게 진행되며 일반적으로 활성도가 높은 알콕시알킬 할라이드를 사용할 경우, 반응은 -50°내지 10℃에서 용이하게 진행된다. 반응시간은 주로 할로겐형태, 산스캐빈저 및 용매에 따라 다르며, 일반적으로 1 내지 5시간 범위이다.

일반식(I-c)화합물은 일반식(Ⅵ')의 화합물을 일반식(XI)의 화합물과 반응시켜 일반식(XII)의 화합물을 수득하고 생성된 일반식(XII)의 화합물을 일반식(III')의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

상기 일반식에서 Y 및 R₆은 상기에 정의된 바와 같고,

X는 할로겐원자이고, R'₂는 수소원자 또는 저급알킬그룹이고

Z는 1 내지 5의 정수이며 y는 1 내지 5의 정수이다.

일반식(Ⅵ')의 화합물은 미합중국 특허 제 4,007,177호에 기술된 방법과 같은 통상의 방법으로 얻을 수 있다.

화합물(Ⅵ')과 화합물(XI)로 일반식(XII)의 에스테르를 제조하는 반응은 화합물(I')과 화합물(IX)와의 반응에서 동일한 조건에서만이 수행된다.

생성된 화합물(XII)를 시스테인이나 그의 동족체 또는 그의 저급알킬 에스테르와 용매중에서 반응시켜 일반식(I-c)의 화합물을 제조한다. 용매가 반응에 참여하지 않는한 어느 용매든 특별한 제한없이 이 반응에 사용될 수 있다. 적절한 용매에는 물, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디옥산, 테트라하이드로푸란 및 N,N-디메틸포름아미드가 포함되며 단독으로 또는 혼합물로서 사용될 수 있다. 이 반응은 중성조건하에서 바람직하게 수행되며 반응혼합물의 pH를 6.5 내지 7.5로 유지하기 위해 산이나 알카리를 임의 로 가할 수 있다. 반응시간은 -10℃ 내지 실온에서 진행되며, 할로겐의 활성 및 용매형태에 따라 변화되나 일반적으로 30분 내지 5시간 범위이다.

상술한 변형 방법은, 일반식(XI)의 시약을 일반식(VI')의 화합물과 화합물(III')을 반응시켜 얻어진 일반식(I')화합물과 반응시킴을 특징으로 한다.

상기 일반식에서

R₂"는 저급알킬그룹이며

y 및 z는 각기 1 내지 5의 정수이다.

반응은 상기에 설명된 것과 동일한 상태하에서만이 시행될 수 있다.

일반식(I-c)의 디알킬아미노 저급알킬 에스테르 유도체는 일반식(I') 또는 (I")의 N-t-부톡시 카보닐 화합물의 반응성 에스테르유도체(예, 혼합산무수물, p-니트로페닐에스테르 및 카보디이미드 또는 카보닐디이미다졸을 사용하여 생성된 활성에스테르)를 유기용매(디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로 푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 디옥산)중에서, N,N-디알킬아미노저급알킬 알콜과 반응시킨후 이어서 트리플루오로아세트산을 사용하여 반응 생성물로부터 t-부톡시카보닐그룹을 제거함으로써 용이하게 제조될 수 있다.

일반식(I-c)의 화합물은 다음 일반식(A)의 화합물을 일반식(Ⅷ)의 화합물과 반응시킨후 반응생성물로부터 아미노-보호그룹을 제거함으로써 제조될 수 있다.

상기 일반식에서

R₆, X, Y, 및 Z는 일반식(I-c)에서 정의된 바와 같으며 R₂"는 저급알킬그룹이고,

Z는 수소원자 또는 제거할 수 있는 아미노-보호그룹이고

T는 하이드록실 그룹 또는 카복실산의 활성유도체를 형성하는 원자 또는 원자의 그룹이다. 아미노-보호그룹의 예는 일반식(I)의 정의에서 언급된 바와 같은 그룹이다.

카복실산의 활성유도체의 예로는 보통 산클로라이드 또는 산브로마이드와 같은 산할로겐화물, 에톡시카보닐옥실화된 화합물과 같은 혼합산무수물, 석신이미드 및 p-니트로페닐 에스테르와 같은 아미드결합형성에 통상적으로 사용되는 것들이 있다.

상기 반응에서는, 일반식(Ⅷ')에서의 T가 하이드록실그룹인 경우 디사이클로헥실카보디이미드와 같은 탈수-축합체를 사용한다. 반응에 관여하지 않으면 어떠한 용매든 사용할 수 있으며 바람직한 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르 및 N,N-디메틸포름아미드가 있다. 반응은 실온 또는 보다 저온에서 진행한다. 반응시간은 카복실산 유도체의 활성도, 용매의 종류 및 온도에 따라 다르며 ㅇ리반적으로 1 내지 10시간 범위이다. 아미노-보호그룹을 제거하는 반응은 보호그룹의 종류에 따라 용이도가 다르며 일반적으로 트리플루오로아세트산, 아연/아세트산 또는 포름산 존재시나 촉매적 환원반응에 의해 용이하게 진행된다.

반응후, 반응 생성물 또는 일반식(I)의 최종 화합물은 약 알카리용애로 추출하거나 화합물이 디에스테르이면 산성의 물로 추출하고 화합물이 모노에스테르이면 알콜, 아세톤 등으로 추출함으로써 효과적으로 정제 및 회수할 수 있다. 필요시, 상기에 기술한 방버으로 세파덱스 LG-20상에서 크로마토그라피 함으로써 더욱 정제시킬 수 있다.

다음의 실시예는 본 발명의 더욱 상세히 설명한 것이며, 이로써 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다

[실시예 1]

7β-브로모아세트아미도-7α-메톡시세팔로스포란산 1g을 물 20㎖에 현탁시키고, 현탁액의 pH를 7.0으로 조절하기 위해 NaHCO₃를 가하여 산수용액을 생성시킨 다음, 용액에 염산 메르캅토에틸아민 염산염 300g을 가하고 반응을 실온에서 2시간동안 pH를 7.0에서 유지시키고 수행한다.

반응후 반응혼합물을 물로 3배로 희석하고 Diaion HP-20(Mitsubishi Chemical Industries Ltd. 제품의 고도의 다공성 플리머의 상품명) 500㎖로 충전한 컬럼에 통과시키고 물로 세척하고 10%아세톤 용액으로 용출시킨다. 목적화합물을 함유하는 분획물을 농축시키고 동결 건조하여 7β-아미노에틸티오 아세트아미도-7α-메톡시세팔로스포란산 620mg을 얻는다. 생성물 500mg을 물 10㎖에 용해하고 5-메르캅토-1-메틸-1N-테트라졸 155mg을 용액에 가한후 pH를 6.5 내지 7.0으로 조절하고 60℃에서 7시간동안 반응시킨다. 반응후 반응혼합물을 물로 3배 희석하고 pH를 6.5로 조절하여 Diaion HP-20의 컬럼에 통과시켜 10% 아세톤용액으로 용출한다. 목적화합물을 함유하는 분획물을 농축시키고 동결건조시켜 7β-아미노에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산 250mg을 얻는다. 실리카겔상에서 박층크로마토그라피시의 Rf치 : 0.49(n-부탄올/아세트산/물=2 : 1 : 1) PMR(중수중 외부 표준으로서 TMS로부터의 ppm치)

5.16(1H,s) 4.16(2H,q), 4.05(3H,s), 3.6(2H.q). 3,55(3H,S), 3.5(2H,q), 3.3(2H,t), 3.0(2H,t)

[실시예 2]

실시예 1에서 얻어진 7β-아미노에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산 50mg을 물 3㎖에 용해시키고 칼륨 시아네이트 30mg을 용액에 가한후 pH를 7.5 내지 8.0으로 조절하고 실온에서 6시간동안 반응시킨다. 반응후 반응혼합물에 물 7㎖를 가하고 pH를 6.5호 조절한 후 혼합물을 Diaion HP-20 컬럼에 통과시키고 물로 용출하여 목적화합물을 함유하는 분획물을 농축, 동결건조시키면 7β-유레이도에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산 20mg을 얻는다. 실리카겔상에서 박층 크로마토그라피시의 Rf치 : 0.73(n-부탄올/아세트산/물=2 : 1 : 1)

[실시예 3]

7β-브로모아세트아미도-7α-메톡시세팔로스포란산(425mg)을 물 10㎖에 현탁시키고 현탁액을 pH 7.0으로 조절하여 산 용액을 생성시키고 D-시스테인 염산염 200mg을 용액에 가한후 용액의 pH를 7.0으로 조절하여 실온에서 2시간동안 반응시킨다. 반응후, 반응혼합물을 실시예 1에서와 같은 방법으로 처리하여 7β-(2-아미노-2-카복시)에틸티오아세트아미도-7-메톡시-세팔로스포란산 270mg을 얻는다. 생성물 210mg을 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸과 반응시키고 Diaion HP-20상에서 컬럼 크로마토그라피하여 목적화합물, 7β-(2D-2-아미노-2-카복시)에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산 120mg을 얻는다. 실리카겔상에서 박층 크로마토그라피시의 Rf치 : 0.41(n-부탄올/아세트산/물=2 :1 : 1)

[실시예 4]

7β-브로모아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(9.2g)을 물 100㎖에 현탁시키고 포화중탄산 나트륨 용액을 냉각하에 현탁액에 가하여 pH 7.2로 조절하여 산용액을 생성시킨다. 용액에 시스테인 염산염 4.63g을 냉각하에 가한후 pH를 7.1 내지 7.2로 조절하면서 실온에서 30 내지 40분동안 교반한다. 반응혼합물을 Diaion HP-20 800㎖로 충전한 컬럼(5×70cm)에 통과시키고 물로 용출한다. 물-용출분획물로부터 7β-(2D-2-아미노-2-카복시)에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산의 나트륨염 5.25g이 얻어진다. Diaion HP-20의 컬럼을 5% 아세톤용액으로 세척하여 목적 화합물 1.45g을 추가로 회수한다.

[실시예 5]

7β-아미노에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-세팔로스포란산 100mg을 물 10㎖에 용해하고 용액에 5-메르캅토-1H-테트라졸-1-에탄설폰산 61mg을 가한후 용액에 중탄산나트륨용액을 처리하여 pH를 6.8로 조절하고 혼합물을 60℃에서 12시간동안 가열한다. 반응후, 반응혼합물을 1N 염산으로 처리하여 pH 1.9로 하고 에틸아세테이트 10㎖로 2회 세척하여 1N 염산으로 pH1로 한후 Diaion HP-20의 컬럼(2×50cm)에 통과시키고 물과 5% 아세톤 용액으로 용출한다. 닌히드린 반응에서 양성인 분획물을 합하고 중탄산나트륨으로 처리하여 pH 7.0으로 조절한다. 용출물을 농축시키고 세파덱스 LH-20의 컬럼에 통과시키고 물로 세척한 후 50%메탄올로 용출한다. 목적 화합물을 함유하는 분획물을 농축, 동결건조시켜 7β-아미노에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-설포에틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산의 나트륨염 50mg을 얻는다.

[실시예 6]

7β-(2D-2-아미노-2-카복시)에틸티오아세트아미도-7α-메톡시세팔로스포란산 230mg과 5-메르캅토-1H-테트라졸-1-메탄설폰산65mg의 혼합물을 10㎖에 용해시키고 이 용액에 중탄산나트륨용액을 가하여 pH 7.1로 조절한 후 65℃에서 20시간동안 반응시킨다. 반응후, 반응혼합물을 실시예 5에서와 유사한 방법으로 처리하여 7β-(2D-2-아미노-2-카복시)에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-설포메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산의 나트륨염 50mg을 얻는다.

[실시예 7]

7β-브로모아세트아미드-7α-메톡시세팔로스포탄산(1.42g)을 물 60㎖에 용해시키고 D-시스테인을 L-시스테인 640mg으로 대치하는 것을 제외하고는 실시예 3의 방법을 반복한다. 7β-(2D-2-아미노-카복시)에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카복실산의 나트륨염 240mg이 얻어진다.

[실시예 8]

7β-브로모아세트아미도-7β-메톡시세팔로스포탄산 0.71g을 물 30㎖에 용해하고 D-시스테인을 D,L-시스테인 320mg으로 대치하는 것을 제외하고는 실시예 3의 방법을 반복한다. 7β-(2D,L-2-아미노-2-카복시)에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산의 나트륨염 130mg이 얻어진다.

[실시예 9]

실시예 7에서 얻어진 7β-(2L-2-아미노-2-카복시)에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산의 나트륨염(78mg)을 물 10㎖에 용해시키고 용액에 칼륨시아네이트 50mg을 가한후 실온에서 2일간 방치시킨다. 반응후 반응혼합물을 pH6.7로 조절하여 Diaion HP-20의 컬럼(1.5×40cm)에 통과시키고 물로 용출한다. 목적화합물을 함유하는 분획물을 합하여 농축건조시켜 7-(2L-2-카바모일아미노-2-카복시)에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산의 나트륨염 64mg을 얻는다.

[실시예 10]

실시예 4에서 얻어진 7β-(2D-2-아미노-2-카복실)에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산의 나트륨염(200mg)을 물 2㎖에 용해시키고 용액을 1N 염산으로 처리하여 pH를 2.5 내지 2.6으로 조절하고 Diaion HP-20 100㎖로 충전된 컬럼에 통과시키고 물로 세척, 20% 아세톤용액으로 용출시키면 유리산 184mg이 얻어진다. 이 산 140mg을 물 5㎖에 용해시키고 용액에 물 0.8㎖ 중의 L-라이신 40mg 용액을 가한후 생성된 혼합물(pH :7.05)을 동결 건조시켜 7β-(2D-2-아미노-2-카복시)에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산의 L-라이신 염 180mg을 얻는다.

[실시예 11]

7β-브모아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(960mg)을 물 20㎖에 현탁시키고 중탄산나트륨을 가하여 현탄액의 pH를 7.0으로 조절하여 이 산 용액을 생성시킨다. 용액에 D-호모시스테인(300mg)을 가하고 반응을 실온에서 1.5시간동안 pH를 7 내지 7.5로 유지시켜 수행한다. 반응후, 반응혼합물을 pH 5.5 내지 6.0으로 조절하고 소량의 용적으로 농축시켜 Diaion HP-20 150㎖로 충전된 컬럼(2×68cm)에 통과시킨 후 물로 용출한다. 목적화합물을 함유하는 분획물을 합하고 농축 및 동결 건조시켜 7β-(3D-3-아미노-3-카복시)프로필티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산나트륨 390mg을 얻는다. 실리카겔상에서 박층크로마토그라피시의 R_f치 : 0.39(n-부탄올/아세트산/물=2 : 1 : 1).

[실시예 12]

7β-브로모아세트아미도-71-메톡시-3-(P-카바모일-피리디니움)메틸-3-세펨-4-카복실산(1.45g)을 물 30㎖에 용해시킨후 DL-호모시스테인 450mg을 가하고 반응을 실온에서 2시간동안 용액의 pH를 7.0으로 유지하여 수행한다. 반응후, 실시예 11의 방법을 반복하여 7β-(3D-3-아미노-카복시)-프로필리오아세트아미도-7α-메톡시-3-(p-카바모일피리디니윰)-메틸-3-세펨-4-카복실산 600mg을 얻는다. 실리카럼상에서 박층크로그라피시의 R_f치 : 0.25(n-부탄올/아세트산/물=2 : 1 : 1).

[실시예 13]

7β-브로모아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(1.25g)을 물 20㎖에 현탁시키고 중탄산나트륨을 가하여 이 산의 용액을 형성시킨후 D-페니실아민염산염 530mg을 가하고 반응을 10℃에서 1.5시간동안 반응혼합물의 pH를 7.0 내지 7.5를 유지하여 수행한다. 반응후, 반응혼합물을 실시예 11과 유사한 방법으로 처리하여 7β-(2D-2-아미노-2-카복시-1,1-디메틸)에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산나트륨 680mg을 얻는다. 실리카럼상에서 박층크로마토그라피시의 R_f치 : 0.45(n-부탄올/아세트산/물=2 : 1 : 1).

[실시예 14]

7β-2-브로모프로피온아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(500mg)을 물 10㎖에 현탁시키고 중탄산나트륨을 가하여 현탄액의 pH를 7.0으로 조절하고 이산의 용액을 형성시킨후 반응을 실온에서 2시간동안 반응물의 pH를 7.0 내지 7.5를 유지하면서 수행한다. 반응후, 반응혼합물을 pH6.0으로 조절하고 소량의 용적으로 농축시킨후 실시예 11과 유사한 방법으로 처리하여 7β-[2-(2D-2-아미노-2-카복시)에틸티오프로피온아미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산나트륨 230 mg을 얻는다. 실리카겔상에서 박층크로미토그라피시의 R_f치 : 0.4(n-부탄올/아세트산/물=2 : 1 : 1).

[실시예 15]

7β-브로모프로피온아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(980mg)을 물 20㎖에 현탁시키고 중탄산나트륨을 가하여 pH를 7.0으로 조절하고 이산의 용액을 형성시킨다. 용액에 D-시스테인 325mg을 가하고 반응을 반응물의 pH를 7.0 내지 7.5로 유지하면서 2시간동안 수행한다. 반응혼합물을 실시예 11과 유사한 방법으로 처리하여 7β-(3D-3-아미노-3-카복시)프로필티오프로피온아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산나트륨 410mg을 얻는다. 실리카겔상에서 박층크로마토그라피시의 R_f치 : 43)(n-부탄올/아세트산/물=2 : 1 : 1).

[실시예 16]

디페닐메틸 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(1.05g)을 디클로로메탄 20㎖을 용해시키고 냉각하 -20℃에서 디메틸아닐린 0.35㎖를 가한후 용액에 디클로로메탄중의 3D-3-t-부록시카보닐아미노-3-디페닐메톡시카보닐프로필설피닐에틸 클로라이드의 1.2g용액 5㎖를 적가시키고 반응을 3시간동안 수행한다. 반응후, 반응혼합물을 디클로로메탄 100㎖와 혼합하고 계속하여 5%황산수소나트륨수용액, 포화염화나트륨용액 및 5%중탄산나트륨으로 세척한후 물로 세척,무수 황산나트륨으로 탄수후 농축, 건조시킨다. 잔류물을 아니졸 8㎖에 용해시킨후 트리플루오로아세트산 10㎖를 냉각하 0℃에서 용액에 가하고 반응을 40분동안 수행한다. 반응후, 반응혼합물을 농축하여 트리플루오로아세트산을 제거한다. 에틸아세테이트(100㎖)를 잔류물에 가한후 5%중 탄산나트륨을 150㎖로 추출한다. 추출물을 에틸아세테이트로 세척하고 pH를 6.0으로 조절한후 소량의 용적으로 농축시키고 실시예 11과 유사한 방법으로 처리하여 7β-(3D-3-아미노-3-카복시)프로필설피닐아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산 나트륨 430mg을 얻는다. 실리카겔상에서 박층크로마토그라피시의 R_f치 : 0.35(n-부탄올/아세트산/물=2 : 1: 1).

[실시예 17]

7β-브로모프로피온아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(480mg)을 물 15㎖에 현탁시키고 중탄산나트륨을 현탄액에 가하여 pH7.0으로 조절하고 이산의 용액을 형성시킨다. D-시스테인(에틸에스테르 염산염 170mg)를 pH7.0이 유지된 용액에 가하고 반응을 5℃에서 2시간동안 계속한다. 반응 혼합물을 pH6.0으로 조절하여 XAD-270㎖로 충전시킨 컬럼에 통과시키고 물로 세척, 50% 아세톤용액으로 용출한다.

목적화합물을 함유하는 분획물을 농축 및 동결 건조시켜 7β-(2D-2-아미노-2-에톡시카보닐)에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산 백색분말 450mg을 얻는다. 이 분말을 실리카겔상에서 박층크로마토그라피시의 R_f치 : 0.6에서 단일점을 나타냈다(아세톤/메탄올=2 : 1).

7β-(2D-2-아미노-2-에톡시카보닐)에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(310mg)을 물 5㎖에 용해시키고 용액을 0℃에서 1N 수산화나트륨으로 처리하여 pH 9.5로 조절하고 즉시 동결 건조한다. 동결 건조된 생성물을 N,N-디메틸포름아미드 6㎖에 현탁시키고 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드에 피발로일옥시메틸요다이드 220mg을 녹인 용액 3㎖를 -20℃에서 10분에 걸쳐 적가한 후 교반시키면서 0℃에서 1시간동안 반응시킨다. 반응혼합물을 물 30㎖로 희석하고 pH3.0에서 에틸아세테이트 30㎖로 세척하여 중탄산나트륨으로 처리하여 pH8.0으로 만들고 에틸아세테이트 100㎖로 추출한다. 추출물을 물30㎖로 2회 세척하고 무수황산나트륨으로 탈수 및 여과한다. 여액을 트리플루오로아세트산 0.3㎖와 혼합하고 농축, 건조하여 피발로일옥시메틸 7β-(2D-2-아미노-2-에톡시카보닐)에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산염의 트리플루오로아세테이트 백색분말 340 mg을 얻는다. 실리카겔상에서 박층크로마토그라피시의 R_f치 : 0.75(에틸 아세테이트/아세톤=5 : 1).

[실시예 18]

7β-브로모아세펨아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(960mg)을 N,N-디메틸포름아미드 10㎖에 용해시키고 트리에틸아민 0.28㎖를 용액에 -20℃에서 가하고 그 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드에 1-아세톡 시에틸 요다이드 500mg을 녹인 용액 5㎖를 15분에 걸쳐 적가한후 0℃에서 1시간동안 교반한다. 반응혼합물을 물 50㎖로 희석하고 pH 6.0에서 에틸 아세테이드 100㎖로 추출한다. 추출물을 물 50㎖로 세척하고 무수황산나트륨으로 탈수, 여과한후 농축 건조한다. 잔류물을 석유에테르 30㎖로 세척하고 불용성 잔류물을 오산화인으로 건조시켜 1-아세톡시에틸 7β-브로모아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산 염백색 분말 1.080 mg을 얻는다. 실리카겔상에서 박층 크로마토그라피시의 R_f치 : 0.85(아세톤/메탄올=2 : 1).

분말 565mg을 디옥산 8㎖에 용해하고 용액에 물 15㎖를 가한 후 중탄산나트륨으로 처리하여 pH7.0으로 조절하고 용액에 D-시스테인메틸 에스테르 염산염 180mg을 가하여 반응을 0 내지 5℃에서 2.5시간동안 pH를 6.5로 유지하면서 수행한다. 반응혼합물을 물 50㎖로 희석하고 pH 8.0에서 에틸 아세테이트 100㎖로 추출한 후 희 염산에 가한다. 추출물을 중탄산나트륨으로 처리하여 pH 8.0으로 조절하고 다시 에틸 아세테이트 100㎖로 추출하여 추출물을 무수 황산나트륨으로 탈수하고 농축, 건조하여 1-아세톡시에틸 7β-(2D-2-아미노-2-메톡시카보닐)-에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산 염 백색분말 470mg을 얻는다. 실리카겔상에서 박층크로마토그라피시의 R_f치 : 0.70(에틸아세테이트/아세톤=5 : 1).

[실시예 19]

실시예 18의 방법에 의해 얻어진 7β-브로모아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산의 1-피발로일옥시에틸 에스테르(620mg)를 테트라하이드로푸란 10㎖에 용해하고 물 20㎖를 용액에 가하고 중탄산나트륨 용액으로 처리하여 pH를 7.0으로 조절하고 용액에 D-시스테인염산염 190mg을 가한후 반응을 0 내지 5℃에서 pH를 6.5 내지 6.8로 유지하면서 2시간동안 수행한다. 반응혼합물을 pH 5.5로 조절하고 즉시 동결 건조시킨후 잔류물을 아세톤 20㎖로 추출한다. 용매를 건조물로 증발시키고 생성된 고체를 물 50㎖로 용해하여 pH 2.0에서 에틸아세테이트 50㎖로 세척한다. 용액층을 다시 pH 5.5로 조절하여 염화나트륨으로 포화시키고 에틸아세테이트 100㎖로 3회 추출한다. 추출물을 합하여 무수 아황산 나트륨으로 탈수시키고 농축, 건조시켜 1-피발로일옥시 에틸 7β-(2D-2-아미노-2-카복시)에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산염 백색 분말 380mg을 얻는다. 실라카겔상에서 박층크로마토그라피시의 R_f치 : 0.2(아세톤/메탄올=2 : 1).

[실시예 20]

7β-(2D-2-t-부톡시카보닐아미노-2-카복시)-에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(1.25mg)을 N,N-디메틸포름아미드 20㎖에 용해시킨후 용액에 냉각하 -15℃에서 트리에틸아민 0.66㎖를 가하여 혼합물에 N,N-디메틸포름 아미드중의 피발로일옥시메틸요다이드 1.2g용액을 20분에 걸쳐 적가한후 1시간동안 교반하 반응시킨다. 반응 혼합물을 빙수 100㎖에 쏟고 에틸 아세테이트 100㎖로 2회 추출한다. 추출물을 합하여 물 50㎖로 3회 세척하고 두수 황산나트륨으로 탈수시켜 농축 건조시킨다. 잔류물을 석유에테르 20㎖로 세척하여 피발로 일옥시메틸 7β-(2D-2-t-부톡시카보닐아미노-2-피바로일옥시메톡시카보닐)에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산 염 연황색 시럽 1.02g을 얻는다. 이 시럽 450mg을 -10℃에서 트리플루오로아세트산 4㎖에 용해하여 20분동안 방치한다. 트리플루오로아세트산을 증발제거시키고 반응 혼합물을 세파덱스 LH-20 100㎖로 충전시킨 컬럼에 통과시켜 아세톤으로 추출한다. 목적 화합물을 함유하는 분획물을 합하고 농축 건조하여 피발로일옥시메틸 7β-(2D-2-아미노-2-피발로일옥시메톡시카보닐)에틸티오-아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산 염 백색분말 260mg을 얻는다. 실리카겔상에서 박층크로마토그라피시의 R_f치 :0.33(에틸아세테이트/아세톤=5 : 1).

[실시예 21]

7β-(3D,L-3-아미노-3-카복시)프로필티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)1-티오메틸-3-세펨-4-카복실산(250mg)을 N,N-디메틸포름아미드 4.0㎖디클로로메탄 1.5㎖ 혼합물에 용해시키고 생성된 용액에 트리에틸아민 0.135㎖를 가한다. 다음, 메톡시 메틸클로라이드 80㎕를 함유하는 디클로로 메탄용액 3㎖를 -35℃에서 30분에 걸쳐 적가한후 -35℃에서 교반하 3시간동안 반응시킨다. 반응혼합물을 빙수 50㎖에 붓고 에틸아세테이트 50㎖로 pH 8.0에서 3회 추출한다. 추출물을 합하고 물로 세척, 무수 황산나트륨으로 탈수 및 농축 건조시킨다. 잔류물을 헥산 10㎖로 세척하고 디옥산 3㎖에 용해하여 동결건조시켜 메톡시메틸 7β-(3D,L-3-아미노-3-메톡시, 메톡시카보닐)-프로필티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산 염 백색 분말 80m g을 얻는다. 실리카겔상에서 박층크로마토그라피시의 R_f치 : 0.19(에틸아세테이트/아세톤=5 : 1).

본 발명을 상세하게 그의 특정 실시예를 인용하여 기술하였으나 이 기술에서 통상의 지식을 가진 자는 발명의 범주내에서 여러가지의 변화 및 변경이 가능함을 알 수 있을 것이다.

Claims (1)

1. 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 화합물과 불활성 용매중에서 산스캐빈저로서 염기존재하에 실온 이하의 온도에서 약 1 내지 5시간동안 반응시켜 얻어진 일반식(Ⅳ)의 화합물을 친핵성시약과 불활성용매중에서 거의 중성조건하에 약 40 내지 70℃에서 7 내지 20시간동안 반응시키거나, 일반식(Ⅵ)의 화합물을 일반식(III)의 화합물과 용매중에서 산스캐빈저존재하 및 거의 중성조건하에서 실온 이하의 온도에서 약 30분 내지 5시간동안 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(I)의 7α-메톡시-세팔로스포린 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조방법.

   

   상기 일반식에서

   

   또는

   

   이고

   R₂는 수소원자, 카복시그룹 또는 -COOR₅(여기에서, R₅는 저급알킬그룹, 디알킬아미노-저급알킬그룹 또는

   

   의 그룹, 이중 R₆는 저급알킬그룹, 저급아실그룹 또는 저급알콕시카보닐그룹이고, Y는 수소원자 또는 저급알킬그룹이다(를 나타내고, R₃는 수소원자, 카바모일그룹 또는 저급아실그룹을 나타내고 R₄는 수소원자, 저급알킬그룹, 디알킬아미노-저급알킬그룹 또는

   

   의 그룹(여기에서 R₆및 Y는 상기에서 정의된 바와 같다)을 나타내고 A 및 B는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각기 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄알킬렌그룹을 나타내고 m은 0 또는 1을 나타내고 R₇은 아세틸그룹, 카바모일그룹, α-메톡시 p-설폭시신나모일 그룹 또는 p-하이드록시신나모일 그룹을 나타내고 R₂₀₁은 수소원자 또는 카복시그룹을 나타내고 X는 할로겐원자를 나타낸다.