KR940000112B1

KR940000112B1 - 신규의 3-치환 세펨화합물 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR940000112B1
Application number: KR1019910003397A
Authority: KR
Inventors: 문치장; 박세충; 임성수; 김명구; 오세한; 박남준; 최영기; 성무제
Original assignee: 주식회사 대웅제약; 윤영환
Priority date: 1990-07-05
Filing date: 1991-02-28
Publication date: 1994-01-05
Also published as: US5336673A; JPH05502884A; WO1992000981A1; JPH0733389B2; KR920002611A

Abstract

내용 없음.

Description

신규의 3-치환 세펨화합물 및 그의 제조방법.

본 발명은 신규 세펨화합물 및 이들의 약확적 허용염에 관한 것이다. 보다 상세하게 본 발명은 살균작업을 가진 신규 세펨화합물과 이들의 약학적 허용염, 이들의 제조방법, 상기화합물로 구성되는 약제학적 조성물 및 인간과 동물의 감염질환에 대하여 치료적으로 상기의 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

지금까지 하기구조식(A)의 모핵을 갖는 기본골격으로 하는 다수의 세펨화합물은 다양한 형태의 항균물질로 제안되어 왔다.

[화학식 1a]

이러한 모핵을 갖는 여러가지 세펨화합물은 각종의 그람양성 및 음성 박테이라에 대하여 활성을 갖는 각종의 감염질환을 치료하는데 유용함이 알려져 있다. 특히, 이러한 공지의 화합물 중에는 세펨의 7위치가 α-옥시이미노로 치환된 2-아미노티아졸릴 아세트아미노 그룹을 갖는 화합물이 공지되어 있으며, 이들 화합물 중에는 장내세균에 매우 우수한 항균력을 갖는 화합물로 세포탁심(미국특허 제 4,152,432호, 제 4,098,888호) 세프메녹심(미국특허 제 4,098,888호, 제 4,476,122호) 세프트리 악손(미국특허 제 4,327,210호) 세프타지딤(미국특허 제 4,258,041호, 제 4,328,453호)등이 알려져 있다.

그러나, 이들 화합물은 세파로리딘(프랑스공화국특허 1,384,197) 세파졸린(미국특허 제 3,516,997호)과 같은 세펨 화합물과 항균활성 비교시 항포도상구균작용에 있어서 상대적으로 활성이 약한것으로 알려져 있다.

또한, 이들 화합물중에서 세프타지딤이 보다 강력한 항녹농균 작용을 나타내나 불행히도 포도상 구균에 대한 활성은 이 그룹의 다른 화합물에 비하여 훨씬 활성이 적은 것으로 나타났다.

따라서, 본 발명의 연구자들은 높은 항녹농균작용을 유지하면서도 항포도상구균작용이 개선된 세펨화합물을 제조하기 위하여 많은 노력을 시도해 왔으며, 그 결과 본 발명에서는 다음에 표시한 일반식(I)의 신규 세펨화합물을 합성하는데 성공했으며 또한 이와 같이 합성된 신규한 세펨화합물을 우수한 항균활성을 나타낸다.

따라서, 첫째, 본원 발명은 다음 일반식(I)로 표시되는 신규 세펨 화합물 및 약학적으로 허용되는 이의 염을 제공하는데 있다.

본원 발명에 있어서의 목적화합물은 신규의 세펨화합물이며 다음의 구조식으로 나타낼 수 있다.

상기식에 있어서, R₁은 탄소수 1~4의 저급알킬 또는

(R₂, R₃는 각각 수소 또는 탄소수 1~3의 저급알킬기이고, R₄는 수소 또는 탄소수 1~4의 저급 알킬기이다)을 나타내며, R_1Z는 수소 또는 통상의 아미노 보호기를 나타내고, Q는 CH또는 N이며, 세펨의 3번위치에 치환되는 치환기

는 질소원자를 1 내지 4개를 함유하고 산소 또는 황원자를 함유할 수 있으며 질소원자 중 하나가 아미노기로 반드시 치환되어 4급 암모늄이 되는 포화 포는 불포화된 헤테로 고리기 또는 이들의 기가 치환 또는 비치환된 벤젠 또는 임의의 헤태로 고리기와 축합된 헤테로 고리기를 나타내는 것으로 이들 치환기의 구체적인 예로는 다음과 같은 것이 있다.

1-아미노피롤리디늄메틸, 1-아미노피페리디늄메틸, (4-아미노몰포린-4-이움)메틸, 1-이미노-1,2,3,6-테트라히드로피리디늄메틸, (1-아미노-3-피롤린-1-이움)메틸, 1-아미노인돌린이움메틸, 1-아미노피롤리움메틸, 1-아미노인돌리움메틸, 1-아미노-4-히도록시피페리디늄메틸, (2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-이움)메틸, 1-아미노-1-메틸-4-피페라지늄메틸, (4-이미노-1,2,4-트리아졸-2-리움)메틸, (1-아미노-1,2,3-트리아졸-3-리움)메틸, (1-아미노-1,2,3-트리아졸-4-리움)메틸, (1-아미노벤조트리아졸-3-리움)메틸, (1-아미노벤즈아미다졸-3-리움)메틸, (1-아미노이미다졸-3-리움)메틸, (1-아미노피라졸-2-리움)메틸, (1-아미노테트라졸-4-리움)메틸, (1-아미노-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-3-이움)메틸, (1-아미노인다졸-2-리움)메틸.

상기의 일반식(I)의 화합물은 syn 이성체[(Z)-이성체]이며 C-7위치에서 부분구조식 :

로 나타낼수 있고, 대응하는 anti 이성체 [(E)-이성체]는 부분구조식 :

로 나타낼 수 있다. 그러나 일반적으로 syn위치 이성체가 좋다. 부분구조식에서 R₁은 앞으로 정의한 바와 같다. 본 발명의 경우, 일반식(I)은 출발물질 뿐만 아니라 목적화합물의 경우에도 syn 이성체를 의미한다.

일반적(I) 화합물의 약리학적으로 허용될 수 있는 염으로는 약학적으로 허용되는 염 특히 일반적으로 비독성염이 포함되며 이와 같은 염의 예로는 무기산염은 황산염, 염산염, 브롬산염, 요오드화산염, 인산염 등이고, 유기카복실산염으로는 초산염, 말레인산염, 주석산염, 푸마린산염, 구연산염, 숙신산염, 말레산염, 젖산염, 옥살산염, 설폰산염으로서 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염 등이 있으며, 염기성나 산성아미노산과의 염으로서 아르기닌염, 아스파라긴산염, 글루타민산염, 리진염 등이 있다. 무기렴은 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염과 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염과 같은 금속염과 암모늄염이 있으며, 유기염은 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 프로카인염, 피콜린염, 디시클로 헥실아민염, N-메틸글루카민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 페닐에틸벤질아민염, 디벤질에틸렌디아민염등이 있다.

본 발명의 경우에는 무기산염으로는 황산염, 염산염, 유기산염으로는 말레인산염, 푸마린산염 등이 일반식(I)의 세팔로스포린 유도체의 안정성을 확보하여 제제상 약학적으로 사용이 용이한 결정성 염으로 되므로, 특히 바람직하다.

둘째, 본원발명의 또다른 목적은 본원발명에 의한 일반식(I)의 신규 세펨화합물과 이들의 염을 제조하는 방법을 제공함에 있다.

본 발명에 의한 신규세펨화합물은 다음의 두가지 경로에 의하여 합성될 수 있다.

상기식에서, R₁, Q는 앞에서 정의한 바와 같다. R₁a는 수소 또는 아미노보호기를 나타내고 : B₁은 수소 또는 종래의 카복시보호기를 나타내며 : q는 0 또는 1을 나타내고 : 세펨의 3번위치의

는 앞에서 정의한 바와 같으며 : 2,3,4 위치를 가교하는 파선은 그 화합물이 세프-2-엠 또는 세프-3-엠 화합물을 나타내는 것이다.

상기 제1공정에서 본 발명의 중요한 중간체로 사용되는 구조식(II)의 합성경로는 아래와 같다.

[구조식 2]

상기식에서 X는 이칼기로서 할로겐 또는 아세톡시기이며, A는 보호 가능한 통상의 아미노 보호기로 보호된 아민 또는 아민을 나타낸다.

q, B₁,

및 파선의 위치는 앞에서 정의한 바와 같다.

W는 구핵시약에 의해서 치환될 수 있는 잔기이며 R₁, R₁a, Q, B₁, q,

및 파선의 위치는 앞에서 정의한 바와 같다.

상기 제조방법(1) 또는 (2)중 어느방법이라도 필요한 경우 다음조작을 밟는다. 즉, (i) 카복실기 또는 아미노기의 보호기의 제거, (ii) △²이성체 또는 △³이성체로 변환 (iii) 술폭시드화합물(q=1)의 술피드화합물(q=0)로의 변환(환원) (iv) 비독성염의 형성의 조작은 적절하게 실시한다.

위 제조공정(1) 및 (2)에서 출발물질 원료(II), (VII)을 q을 O,파선이 세프-3-엠 화합물을 나타낸 화합물이 적합하다. 본 발명 방법에 의해 얻어진 q=1의 △²세팔로스포린 에스테르 유도체는 트리에틸아민, 피리딘등의 염기로 처리함으로써 필요로 하는 △³화합물로 변환될 수 있다. 또, q-1인 술폭시드화합물이 얻어진 경우 그 필요호 하는 술피드화합물로 변환 시키기 위해서는 소듐 디티오니트(sodium dithionite)등이 환원제가 사용된다.

위 일반식에서 아미노기 및 카복실기의 보호기로는 β-락탐 및 펙티드 합성분야에서 동일한 목적으로 사용되는 것이 알맞게 사용된다. 아미노기의 보호기의 예로는 프탈로일, 포르밀, 모노클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, t-부톡시카보닐, 트리클로로에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, 디페닐메틸옥시카보닐, 메톡시메틸옥시카보닐, 트리틸, 트리메틸실릴, 페닐아세틸, 살리실, 벤조일 등을 들 수 있고, 한편 카복실기의 보호기는 t-부틸, t-아밀, 벤질, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 벤즈히드릴, 페닐, p-니트로페닐, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 아세톡시메틸, 메틸티오메틸, 트리틸, 트리클로로에킬, 트리메틸실릴, 디메틸실릴, 디메틸아미노에틸등을 들 수 있다.

일반식(II)의 화합물은 린(Llyun)등의 방법[(세팔로스포린스와 페니실린, 아카데믹프레스, 151-171 페이지(1972)]에 의하여 제조할 수 있다. 예를들면 7β-아실아미노-3-할로메틸-3-세펨-4-카복실레이트 유도체(일본공개특허 제 83-72590호 또는 제 83-154588호)를 일반식(IX) 또는 일반식(IXa)의 유도체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

일반식(II)의 화합물은 산을 이용한 공지의 방법으로 행하여 제조할 수 있는데, 이러한 산의 예로는, 트리플루오로아세트산, 포름산, 농염산, 포스포러스 할라이드(포스포러스 펜타클로리드, 포스포러스 옥시트리클로리드)등이 있다. 제조공정(I)의 아실화반응은 화합물(II)의 1몰을 화합물(III)의 카복실산반응성 유도체 1~3몰과 반응시켜 실시한다. 그 반응성 유도체의 예로는 산할라이드,. 산무수물, 활성아미드, 활성에스테르등을 들수 있고, 바람직한 예로는 산클로리드, 산브로미드, 아세트산, 피발린산,. 이소피발린산, 크리클로로아세트산 등의 혼합산무수물과 피라졸, 이미다졸, 디메틸피라졸, 벤조트리아졸등의 활성 아미드와 p-니트로페닐에스테르, 2,4-디니트로페닐에스테르, 트리클로로페닐에스테르, 1-히드록시-1H-2-피리돈, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시 프탈리드 등의 활성에스테르를 들 수 있다.

또, 이 반응에 있어서, 화합물(III)을 유리산의 형태로 사용할 경우 축합제의 존재하에서 반응을 실시하는 것이 바람직하며, 그 축합제의 예로는 N, N-디시클로헥실카보디이미드, N-시클로헥실-N’-몰포리노 에틸카보디이미드, N-시클로헥실-N’-(4-디에틸아미노 시클로헥실)카보디이미드 등의 카보디이미드 화합물을 들 수 있고, N-메틸포름아미드, N, N-디메틸포름아미드 등의 아미드 화합물을 티오닐클로리드, 포스포러스 옥시클로리드, 포스겐 등의 할리드와 반응시켜 형성된 시약[이른바 빌스마이어시약(Vilsmeier reagents)]등의 존재하에서 그 반응을 실시할 수 있다.

이 반응에서 반응성 유도체중 산할라이드 또는 산무수물을 사용하는 반응은 예를들어 트리에틸아민, 트리메틸아민, 에틸디이소프로필아민, N, N-디메틸아민, N-메틸몰포린, 피리딘등의 유기염기, 소듐, 포타슘 또는 칼슘의 히드록시드, 카보네이트, 비카보네이트등의 알칼리 금속화합물 및 에틸렌옥시드, 프로필렌옥시드 등의 옥시란 등과 같은 산축합제의 존재가 필수적이다.

이 반응은 일반적으로 반응에 악영향을 주지않는 용매중에서 실시되며 그 용매로서 물, 아세톤, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, N, N-디메틸포름아미드, 또는 이들의 혼합용매가 사용된다.

반응 온도는 특별히 한정되어 있는 것은 아니나 일반적으로 -30~40℃에서 반응시키며 반응시간은 30분 내지 10시간으로 하여 반응을 완료시킨다. 이와같이 하여 얻어진 아실화 생성물의 보호기를 가질 경우에 보호기의 제거가 필요하다. 보호기를 제거하기 위한 방법으로는 그 보호기의 종류에 따라서 산을 사용하는 방법, 염기를 사용하는 방법, 히드라진을 사용하는 방법 등이 사용된다. 이들의 방법은 β-락탐 및 펩티드 합성 분야에서 사용되는 일반적인 방법을 알맞게 선택하여 실시할 수 있다.

본 제조공정(2)에 있어서, 구핵사약에 의해서 치환될 수 있는 잔기 W의 예로써는 아세톡시, 염소, 브롬 및 요오드 등의 할로겐 원자가 바람직하다.

일반식(VII)에서 Q가 N, Bi이 수소, W가 아세톡시기인 화합물을은 공지 화합물로서 저절 오브 안티바이오틱스 제 36권, 제8호 P1020(1983)[J. Amtibiotios 36(8), 1020(1983)]에 의하여 제조해 사용할 수 있다. W가 아세톡시기인 일반식(VII)의 화합물과 일반식(IX) 또는 (IXa) 화합물의 반응은 물, 인산완충액, 아세톤, 아세토니크릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 디옥산, 메탄올, 에탄올 등의 극성용매 또는 물과의 혼합용매 중에서 반응시키는 것이 바람직하다. 이 반응은 중성부근에서 실시하는 것이 바람직하며 그 반응온도는 특히 한정되어 있는 것은 아니나 바람직한 온도는 15℃ 내지 약 70℃이다. 이 반응에 필요한 시간은 그 반응조건에 따라 다르나 일반적으로 1~10시간이다. 또 이반응은 요오드화나트륨, 요오드화리듐, 요오드화포슘등의 알칼리금속 할라이드를 첨가시켜 촉진시킬 수 있다.

또, W가 할로겐인 일반식(VII) 화합물에서 목적으로 하는 화합물(I)을 생성할 경우 그 할로겐으로는 염소, 브롬 및 요오드를 들 수 있다. 이들의 할라이드 화합물은 공지의 방법(일본 공개특허 81-131,590, 83-90,590 및 84-10,593)에 따라 용이하게 제조할 수 있다.

이 반응은 일반적으로 아세톤, 디클로로메탄, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 용매중에서 비수액성 조건하에 반응시키는 것이 바람직하다.

이 반응온도는 0℃~50℃가 바람직하며, 1~5시간에 반응은 완료된다. 이와같이 하여 얻어진 반응물은 또 일반적인 방법으로 처리하여 그 보호기를 제거함으로써 일반식(I)화합물을 얻을 수 있다.

본 발명 화합물의 3위 치환기를 구성하는 일반식(IX) 또는 (IXa) 화합물은 다음 방법에 의해 합성 할 수 있다.

이중 1-아미노피롤리딘, 4-아미노몰포린, 1-아미노피페리딘, 4-아미노-1,2,4-트리아졸은 알드리치(Aldrich)시약을 사용하였으며, 1-아미노피롤, 1-아미노인돌, 1-아미노-1,2,3-트리아졸, 1-아미노벤조트리아졸, 1-아미노벤즈이미다졸, 1-아미노인다졸등은, Flitsch. W. 등의 방법[(Chem. Ber., 102, 3268(1969)] Masanori, N. 등의 방법[(Tetrahedron Lett., 461(1974)]Stolle. R. 등의 방법[(Chem. Ber., 1743(1926)] Campbell, C. D. 등의 방법[(J. Chem. Soc. Chem. Commun., 742(1969)] Sheng, M. N 등의 방법[(J. Org. Chem., 28, 736(1963)] Sakai, K. 등의 방법[(J. Org. Chem., 37, 2351(1972)]에 의해 합성할 수 있었다.

또한, 본 발명에서 사용된 3위 치환기중 예를들면, 1-아미노-1,2,3,6-테트하리드로피리딘, 1-아미노-3-피롤린, 1-아미노인돌린, 1-아미노히드록시피페리딘, 2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1-아미노-1,2,4-트리아졸, 1-아미노이미다졸, 1-아미노피라졸, 1-아미노테트라졸, 1--아미노-1,4,5,6-테트라히드로 피리미딘 등은 위와 같은 공지의 방법을 사용하거나 1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 피롤린, 인돌린, 히드록시피페리딘, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1,2,4-트라이졸, 이미다졸, 피라졸, 테트라졸을 물 또는 유기용매(1 : 1~3 : 1) 혼합액 중에서 선택하여 무기염 존재하에서 히드록실아민-O-술폰산 또는 클로라민-T-등을 반응시켜 목적물을 얻는다. 경우에 따라서는 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 이용하여 분리 정제한다.

상기에서의 유기용매는 수용성 용매로서 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸포름아세트아미드. 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 디옥산으로부터 선택될 수 있다. 무기염은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 소듐히드리드중에서 선택될 수 있다.

특히, 1-아미노-1-메틸피페라지늄의 경우에 1-메틸피페라진을 통상의 아미노보호기(아세틸, 벤질옥시카보닐, t-부톡시카보닐)로 보호한 후 위에 언급된 물 또는 물과 유기용매와의 혼합액 중에서 무기염 존재하에 히드록실아민-O-술폰산과 반응하여 보호된 1-아미노-1-메틸피페라지늄을 얻은 후 아미노보호기를 탈 보호반응을 시켜 목절물을 얻는다.

또한, 본 발명의 일반식(I)에서 3번 위치에 치환되는 치환기 중 4-아미노-1,2,4-트리아졸, 1-아미노-1,2,3-트리아졸, 1-아미노-1,2,4-트리아졸, 1-아미노피라졸, 1-아미노테트라졸, 1-아미노-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘, 1-이미노벤조트리아졸, 1-아미노벤즈이미다졸, 1-아미노인다졸, 1-아미노이미다졸의 경우와 같이 환구조중 헤테로원자로서 질소원자가 2개이상 함유하고 있는 치환기가 일반식(I)의 3번 위치에 치환되었을 때, 화학적 반응인 토오토메리화(Tautomerization)에 의해 양전하의 위치가 변화될 수 있으나 두개의 물질을 동등한 것으로 평가되며, 이러한 양전하의 위치는 염의 상태(고체, 용액중), 용매의 종류, 액성, 온도, 치환기의 종류에 따라서 유동적으로 변화할 수 있다.

이중 대표물질을 구조식으로 표현하면 다음과 같다.

본 발명에서 염의 일반적인 제조방법으로는 일반식(I)로 나타낸 세팔로스포린 유도체를 무기산, 유기산의 수용액 바람직하게는 1당량에서 10당량의 무기산, 유기산을 가진 수용액 중에서 0~5℃에서 4~10시간이상 교반한 후 결정을 석출시키면 일반식(I)에 대한 결정성염이 얻어진다.

본 발명의 목적화합물(I)과 그들의 염은 신규한 세펨화합물로서 그람양성 및 그람음성균을 포함하는 광범위한 병원성 미생물 특히, 포도상구균과 녹농균에 대해 발육을 저지하는 높은 항균활성을 나타낸다.

목적화합물(I)의 약리학적 유용성을 나타내기 위해 본 발명의 목적 화합물(I)중에서 대표적 화합물의 항균활성을 표준 균주 및 임상 분리 균주를 대상으로 실시하였다. 항균력 시험은 한천 플레이트 희석법(Agar dilution method)으로 실시하였다.

먼저, 항균 물질은 1,000㎍/ml로 하고 2배 희석법으로 제조한 다음, 페트리디쉬(petri dish)에 뭘러 힌톤 한천(Muller Hinton Agar)배지와 항균제를 100~0.002㎍/ml이 되도록 제조하고 시험균 배양원액을 10⁷CFU/ml로 조정하여 사용한다. 37℃에서 18시간 배양한 후, 생육이 억제된 항균 물질의 농도를 최소 발육 저지 농도(MIC)로 정한다.

본 발명에서 사용된 20종의 표준시험균주는 요로감염증, 호흡기감염증, 피부연조직감염증, 혈장감염증, 위장관감염증, 중추신경계감염증 등을 유발하는 유발균으로서 대부분 β-락타마제 생성균(β-lactoamse poducing strains)을 사용하였으며 표준시험균주는 다음과 같다.

그람 양성균

1. 스트랩토콕커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes) A 308

2. 스트랩토콕커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes) A 77

3. 스트램토콕커스 패시움(Streptococcus faecium) MD 86

4. 스타필로콕서스 아우리우수(Staphylococcus aureus) SG 511

5. 스타필로콕서스 아우리우수(Staphylococcus aureus)285

6. 스타필로콕서스 아우리우수(Staphylococcus aureus)503

그람 음성균

7. 에쉐리키아 콜리(Escherichia coli) O 55

8. 에쉐리키아 콜리(Escherichia coli) DC 0

9. 에쉐리키아 콜리(Escherichia coli) DC2

10. 에쉐리키아 콜리(Escherichia coli) TEM

11. 에쉐리키아 콜리(Escherichia coli) 1507E

12. 슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 9027

13. 슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 1592E

14. 슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 1771

15. 슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 1771M

16. 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium)

17. 클레브시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca) 1082E

18. 클레브시엘라 애로게네스(Klebsiella aerogenes) 1522E

19. 엔테로박터 클로아캐(Enterobacter cloacae) P99

20. 엔테로박터 클로아캐(Enterobacter cloacae) 1321E

상기에서 서술한 시험균주를 대상으로 본 발명의 대표적 화합물의 표준균주에 대한 MIC 결과는 표 1에 나타내었으며, 254개 임상 분리균주에 대한 MIC 결과는 표 2에 나타내었다.

[표 1]

[표 2]

본 발명의 항균활성 측정에 대하여 대표적 화합물들은 대조약물인 세포탁심소듐(Cefotaxime-Sodium)보다 그람양성 및 음성균에 대해 매우 우수한 항균영역 및 항균활성을 지니고 있음이 발견되었다. 특히. 실시예 18)의 화합물은 세펨계 화합물에서 임상적으로 문제시 되고 있는 녹농균(Pseudomonas aeruginosa) 및 엔테로박터 클로아캐(Enterobacter cloacae)등 β-락타미제 생성균주에 대해 세포탁심보다 우수하였으며, 또한 3세대 세펨화합물의 취약점으로 대두되는 스타필로콕커스 아우리우스(Staphylococcus aureus)등 그람 양성균에 대해서도 우수한 활성을 보여 주었다.

이외에도 실시예 1), 5), 11), 19), 36)등의 화합물도 그람양성 및 녹농균을 포함한 음성균에 대해서도 역시 우수한 항균활성을 나타내었다.

상기의 결과로 볼때 실시예 12), 18), 36), 85)등의 세펨화합물들은 포도상구균이나 녹농균과 같은 그람음성균에 의한 난치성감염 등에 우수한 치료효과가 있으므로 이들 화합물의 유용성이 기대된다.

한편, 본 발명에서는 임상적용의 유용성을 보다 구체화하기 위해 실시예 18)의 화합물에 대해 β-락타마제에 대한 안정성 및 전신감염 모델에 대한 항균효과를 각각 실험하였다.

β-락타마제를 많이 분비하는 균주에 대해 β-락타마제에 의한 가수분해정도를 세파로리딘(cephaloridine)과 상대적 비교실험 하였다.

실험재료로서 β-락타마제(β-lactamase)는 엔테로박터 클로아캐(Enterobacter cloacae P99), 이. 콜리(E. coli TEM) 및 시트로박터 프로디아이(Citrobacter freundii)로부터 직접 분리하였으며, 비교 항생물질은 세파로리딘(Cephaloridine), 세프라딘(Cephradine), 세포페라존(Cefoperazone), 세포탁심(Cefotaxime)을 사용하였다. 세파로디딘의 λmasx인 260nm에서 분리된 각각의 효소와 10분간 반응시켜 OD값을 측정한 후 각각의 시존 항생물질을 효소와 10분간 반응시켜 이때 생긴 OD값의 변화를 세파로리딘과 상대적으로 계산하여 가수분해도를 얻었으며 이결과를 표 3에 나타내었다.

[표 3]

* 숫자는 %를 나타냄

전신감염증(Systemic infection model)에 대한 항균효과를 실시하였다. 실험동물에 치사량의 균이 0.3ml에 들어 있도록 균액을 희석하여 마우스에 복강내 투여하고 항생물질을 5~0.078mg/kg으로 근육주사로 투여하고, 프로비트(probit)법에 의해 PD₅₀을 산출한 후 평가하여 항균 효과를 표 4에 나타내었다.

[표 4]

또한, 본 발명에 의한 위 화합물들의 의약품으로서의 유용성을 보다 명백하게 하기 위해 실시예 12), 18), 36) 화합물에 대해서 급성독성 시험을 실시하였다.

대표적 화합물들을 생리식염수 및 인산염완충액(pH 7.0)에 용해시키고 잘 용해되지 않는 화합물은 카복시메틸셀루로즈(CMC) 또는 아라미아고무(Arabia gum)에 현탁시킨 후 인산염 완충액에 혼합하여 정맥 및 피하주사를 하여 잔존수를 일주일 후 관찰하였으며, 급성독성시험에 다음표 5에 나타낸 바와 같다.

[표 5]

* 마우스 : ICR-마우스(♂, 4주령)

이 실험에서 사용한 실시예 12), 18), 36) 화합물들은 정맥주사에서 LD₅₀치가〉4000mg/kg이며, 피하주사에서도 역시〉6000mg/kg로 나타내어 의약품으로서의 안정성이 높다는 것을 명백하게 입증하고 있다.

앞에서 기술한 바와 같이 본 발명의 세펨화합물들은 그람양성 및 음성균은 물론 녹농균에서 우수한 항균력을 나타내고, 독성이 낮은 세팔로스포린 화합물이다.

아울러, 항생제로 사용될때에 본 발명의 세펨화합물들은 사람의 세균성 감염증에 대해서 성인을 기준으로할때 1회 투여량으로 50~1000mg 바람직하게는 100~500mg을 1일 2~4회 비경구 투여를 할 수 있다.

본 발명의 항생제는 본 발명의 화합물과 고체 또는 액체의 부형제로 구성되며 제형의 예로는 정제, 캡슐제, 산제 등 고형제제 또는 주사액, 현탁액, 시럽등 액체제제가 있으며 바람직하게는 액체제제를 사용할 수 있다. 고체 또는 액체 부형제로는 항생제 분야에서 널리 사용되는 공지의 부형제가 사용될 수 있다.

본 발명에 의한 세펨화합물의 구체적인 예는 실시예에 상세히 기술되어져 있으며 본 발명이 다음 기재에 한정되어 있는 것은 아니다.

참고 실시예 1)

1-아미노-1,2,3,6-테트라히드로피리딘의 합성

탄산칼륨 11.06g(80mmol)을 물 40ml와 메탄올 10ml의 혼합용매에 가하고, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘 3.65ml(40mmol)와 히드록실아민-O-술폰산 4.52g(40mmol)을 가하였다. 실온에서 4.5시간 교반한 후 감압농축하여 용액의 양을 절반으로 줄인뒤 생기는 고체를 여과하여 제거하고 디클로로메탄으로 추출하였다.

유기층을 무수황산마그네슘으로 처리한 후 여과하여 여액을 감압 농축한뒤, 실리카겔(10% 메탄올/디클로로메탄)을 사용하여 분리하여 목적화합물 1.77g(45%)을 얻었다.

Rf=5.0(10% 메탄올/디클로로메탄)

NMR(D₂O, δ) : 2.12~2.48(m, 2H), 3.20(t, 2H), 3.42~5.91(m, 2H)

참고 실시예 2)

1-아미노-3-피롤린의 합성

물 20ml에 3-피롤린 0.69g(10mmol)을 가한 다음 교반하면서 수산화칼륨 1.68(30mmol)을 가하였다. 이 용액을 5℃ 이하로 냉각하면서 히드록실아민-O-술폰산 1.7g(15mmol)을 가하고 이 반응액을 40~50℃에서 3시간 반응시킨 다음 냉각하고, pH를 7~8로 조정한 다음 아세토니트릴과 함께 감압증류하여 물을 제거하였다.

잔사에 메탄올을 가하고 10분간 교반한 다음 고체를 여과하여 제거하고 여액을 무수황산마그네슘을 사용하여 탈수하고 감압농축하여 목적화합물 0.4g(14%)을 얻었다.

Rf=5.0(10% 메탄올/디클로로메탄)

NMR(DMSO-d₆, δ) : 2.72~4.21(br, 2H, NH₂), 4.54(s, 4H), 5.92(s, 2H)

참고 실시예 3)

1-아미노인돌린의 합성

탄산칼륨 2.76g(20mmol)을 물 40ml에 녹였다. 완전히 녹은후 아세토니트릴 10ml를 천천히 가한 후 인돌린 2.24ml(20mmol)을 가하였다. 반응액을 10분간 교반한 후에 히드록실아민-O-술폰산 2.26g(20mmol)을 가하고 실온에서 1.5시간 교반시킨 후 반응액을 감압농축하였다. 농축액에 디클로로메탄을 가하여 추출하고 무수황산마그네슘을 처리하여 여과한 후 여액을 감압농축하였다. 이 농축액을 실리카겔(디클로로메탄)로 분리하고 농축하여 목적화합물 0.99g(37%)을 얻었다.

Rf=0.17(디클로로메탄)

NMR(DMSO-d₆, δ) : 2.73~3.06(m, 2H, -CH₂-), 3.25~3.68(m, 2H, NH₂), 4.10~6.3(br, 2H, N-CH₂-), 6.71~7.01(m. 2H), 7.02~7.29(m, 2H)

참고 실시예 4)

1-아미노인돌의 합성

N,N-디메틸포름아미드 50ml에 수산화칼륨 24.55g(440mmol)과 1H-인돌 3.201g(27.3nnol)을 가한후 히드록실아민-O-술폰산 6.15g(54.4mmol)을 교반하면서 소량씩 가하였다.

이 반응액을 실온에서 1시간 교반시킨 후 물 50ml를 가하고 벤젠 10ml로 3회 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고 건조한 다음 감압농축하고 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그라피로 분리하여 (50% 디클로로메탄/n-헥산) 목적화합물 1.16g(32%)을 얻었다.

m. p. =41~41.5℃

NMR(CDCl₃, δ) : 4.73(br, 2H, NH₂), 6.37(d, 1H), 7.01~7.65(m, 5H, 페닐)

참고 실시예 5)

1-아미노피롤의 합성

N-아미노프탈아미드 10.0g(61.7mmol)에 2.5-디에톡시테트라히도로푸란 12ml(72.4mmol)과 디옥산 100ml와의 용액을 가하고 여기에 5N 염산 10ml를 가하였다. 반응혼합액을 1시간 교반하고 5℃로 냉각하여 생성된 고체를 여과, 분리한 후 디옥산 : 물 = 1: 3으로 재결정하고, 에탄올로 세척건조하여 1-프탈아미도피롤 10.3g을 얻었다. 상기 고체를 메탄올 60ml에 녹이고 82% 히드라진히드레이트 3ml를 서서히 가하고 30분간 가열환류한 후 반응혼합액을 0~5℃로 냉각하여 빙초산 1.5ml를 가하고 생성된 고체를 여과 제거한후 여액의 메탄올을 감압농축하고, 농축액을 디에틸에테트로 세척하고 감압증류하여 목적물 2.4g(47.3%)를 얻었다.

bp=71~73℃(12mmHg)

NMR(CDCl₃, δ) : 4.5(s, 2H, NH₂), 5.89(t, 2H), 6.40(t, 2H)

참고 실시예 6)

1-아미노-4-히드록시피페리딘의 합성

히드록실아민-O-술폰산 0.6g(6mmol)을 물 10ml에 녹이고, 4-히드록시피페리딘 1.82g(1.8mmol)을 가한 다음 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응혼합액을 5℃로 냉각시키고 탄산칼륨 0.84g(6.1mmol)을 가하여 10분간 교반시키고 침전물을 여과하여 제거하고 여액을 농축시킨 다음 무수에탄올 15ml를 다시 가해 생성된 침전물을 제거하고 여액을 5~10℃로 냉각하면서 57% HI 0.85ml를 서서히 가하고 동 온도에서 30분 반응시켰다. 반응 혼합액에 석유 에테르 50ml를 가하여 생성된 목적물을 여과하고 아세톤으로 세척 및 건조하여 목적화합물 1.41g(34%)을 얻었다.

m. p. = 117~119℃

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.12~1.98(m, 4H), 2.41~2.86(m, 2H), 2.86~3.24(m, 2H), 3.40~3.79(m, 1H), 5.23(br, 2H, NH₂)

참고 실시예 7)

2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 합성

탄산칼륨 11.06g(80mmol)을 물 50ml와 메탄올 20ml에 용해시킨 다음, 1H-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 5.33g(40mmol)을 30℃로 유지하면서 히드록실아민-O-술폰산 4.52g(40mmol)을 가한 다음 실온에서 4시간 교반하였다. 반응을 끝마친 후에 불용물을 제거하고 디클로로메탄으로 2회 추출한 다음 디크롤로로메탄층을 무수 황산마그네슘으로 탈수하고 농축건조하였다. 이것을 실시카겔 컬럼 크로마토그라피로 분리시켜(5% 메탄올/디클로로메탄) 얻은 목적생성물을 함유한 분액을 감압하에 농축시켜 테트라히드로푸란으로 결정화하여 백색 결정의 목적화합물 1.78g(30%)을 얻었다.

m. p. = 179~181℃

NMR(DMSO-d₆+ 10% DCl, δ) : 2.95~3.25(m, 2H, -CH₂-), 3.34~3.64(m, 2H, N-CH₂-), 4.36(S, 2H), 7.04~7.32(m, 4H, 페닐)

참고 실시예 8)

1-아미노이미다졸·파라-톨루엔술폰산의 합성

탄산칼륨 2.76g(20mol)을 물 50ml에 녹이고 이미다졸 1.36g(20mmol)을 가하였다. 여기에 히드록실아민-O-술폰산 2.26g(20mmol)을 가하고 실온에서 6시간 교반한 후 여과하여 제거한 후 감압농축하였다. 농축액에 클로로포름 10ml를 가한 후 파라-톨루엔술폰산·모노히드레이트 3.8g(20mmol)을 클로로포름 10ml에 녹인 용액을 천천히 가하였다. 30분 교반한 후 여과하여 건조시켜 목적화합물 1.74g(34%)을 얻었다.

NMR(DMSO-d₆, δ) : 2.30(s, 3H, CH₃), 7.26(m, 4H, 페닐), 7.69(d, 2H), 9.10(t, 1H)

참고 실시예 9)

1-아미노피라졸·파라-톨루엔술폰산의 합성

탄산칼륨 2.76g(20mol)과 파라졸1.31g(20mmol)을 물 500ml에 녹이고 여기에 히도록실아민-O-술폰산 2.26g(20mmol)을 가하였다.

실온에서 6시간 교반한 후 감압농축하였다.

농축액에 메탄올을 가하여 생기는 고체를 여과, 제거하고 다시 감압 농축한 후 참고 실시예 (8)과 같이 처리하여 목적화합물 1.54g(30%)을 얻었다.

NMR(DMSO-d₆, δ) : 2.32(s, 3H, CH₃), 9.7(t, 1H), 7.3(m, 4H, 페닐), 7.65(d, 2H)

참고 실시예 10)

1-아미노벤조트리아졸의 합성

1H-벤조트리아졸 23.83g(0.2mol)을 수산화칼륨 56.11g(1mol)과 함께 물 200ml에 녹인 후 온도를 60℃로 유지하였다. 이 반응액에 히드록실아민-O-술폰산 45.24g(0.4mol)을 1시간에 걸쳐서 온도를 70~75℃로 유지하면서 적가하였다. 적가가 끝난 뒤, 70℃에서 1시간 더 반응을 시킨 후 반응을 종결시켰다.

반응액을 상온으로 냉각하면 반응중에 생성된 황산칼륨이 결정으로 나오는데 이를 여과하여 제거한 후 여액을 디클로로메탄(100ml×5)로 추출하였다. 추출액을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압농축하여 황색의 결정을 얻었다.

이 결정을 테트라히드로푸란 5ml에 녹인 후 농염산으로 pH를 1로 조절하여 흰색의 결정을 얻었다.

이 결정을 여과하여 물 50ml에 녹여 30% 수산화나트륨으로 pH를 11~12로 맞춘후 디클로로메탄 (30ml×4)으로 추출하여 무수황산 마그네슘으로 건조시키고 감압농축하여 흰색의 결정으로 목적화합물 12.07g(45%)을 얻었다.

m. p. = 83~84℃

NMR(CDCl₃, δ) : 5.80(br, 2H, NH₂), 7.25~7.55(m, 2H), 7.70~8.11(m, 2H)

참고 실시예 11)

1-아미노-1,2,4-트리아졸의 합성

수산화칼륨 14.03g(250mmol)을 에탄올 20ml에 녹인후 1,2,4-트리아졸 3.45g(50mmol)을 가하였다. 여기에 히드록실아민-O-술폰산 11.31g(100mmol)을 물 10ml와 에탄올 10ml의 혼합용매에 녹여 반응액에 30분간 천천히 가하였다. 실온에서 2.5시간 교반한 후 생기는 고체를 여과하고 여액을 농축하고 테트라히드로푸란을 가하여 30분 교반한후 테트라히드로푸란층을 분리하여 감압농축하고 여기에 디에틸에테르를 가한후 30분 교반하였다. 디에틸에테르층을 분리하여 감압농축한 다음 디이소프로필에테르와 n-헥산의 혼합용매를 사용하여 목적화합물 결정 1.63g(46%)을 얻었다.

m. p. = 48~50℃

NMR(DMSO-d₆+D₂O, δ) : 8.58(s, 1H), 9.36(s, 1H)

참고 실시예 12)

1-아미노인다졸의 합성

1H-인다졸 1.33g(10mmol)을 수산화나트륨 2.2g(55mmol)과 물 30ml의 용액에 가하고, 50℃에서 반응혼합물이 완전히 녹을때까지 에탄올을 서서히 가하였다. 이것을 55℃로 가열한후 히드록실아민-O-술폰산 2.83g(25mmol)을 30분간 서서히 가하면서 격렬히 교반하고 30분 더 교반하였다. 반응을 끝마친 후에 생성된 고체를 제거하고 디클로로메탄(2×30ml)으로 추출하여 무수황산마그네슘으로 탈수하고 감압농축한 후 실리카겔 컬럼크로마토그라피로 분리하여 (10% 에틸아세테이트/디클로로메탄) 얻는 분액을 다시 감압농축하고 벤젠과 석유에테르로 결정하여 목적화합물 0.63g(47%)을 얻었다.

m. p. = 104~106℃

NMR(DMSO-d₆, δ) : 5.41(s, 2H, NH₂), 6.85~7.98(m, 4H), 8.5(s, 1H)

참고 실시예 13)

1-아미노테트라졸의 합성

탄산칼륨 13.8g(100mmol)을 물 125ml에 녹이고 1H-테트라졸 7g(100mmol)을 가하고 반응액을 75℃로 가열한후, 70~75℃에서 반응액의 pH를 7~8로 조절하면서 히드록실아민-O-술폰산 11.3g(100mmol)을 30분간 천천히 가하였다. 히드록실아민-O-술폰산을 다 가한다음, 30~35분간 가열환류시킨후 반응액의 pH를 8로 조정하여 에틸아세테이트로 추출한후 진공 감압증류하여 목적화합물 1.7g(20%)을 얻었다.

b. p. = 153~158℃(2mmHg)

NMR(DMSO-d₆, δ) : 7.10(br, 2H, NH₂), 9.12(s, 1H)

참고 실시예 14)

1-아미노-1,2,3-트리아졸의 합성

탄산칼륨 2.76g(20mmol)과 1H-1,2,3-트리아졸 1.38h(20mmol)을 증류수 20ml에 녹이고 히드록실아민-O-술폰산 2.26h(20mmol)을 가하였다. 실온에서 9시간 교반한 후 감압농축하고 여기에 에탄올을 가하여 생기는 고체를 여과, 제거하였다.

여애글 다시 갑압농축하여 테트라히드로푸란과 디에틸에테르 및 클로로포름을 사용하여 결정화하여 목적화합물 0.96g(57%)을 얻었다.

m. p. = 51℃

NMR(DMSO-d₆+D₂O, δ) : 7.8(d, 2H)

참고 실시예 15)

1-아미노벤즈이미다졸의 합성

수산화칼륨 19.64g(35mmol)을 물 50ml와 에탄올 50ml에 용해시킨다음 여기에 1H-벤즈이미다졸 5.91g(5mmol)을 가하고 히드록실아민-O-술폰산 14.41g(125mmol)을 함유한 물 10ml을 30℃로 유지하면서 서서히 적가한 다음 동 온도에서 18시간 교반한 후, 불용물은 여과제거하고 여액을 에틸아세테이트로 추출하고 에틸아세테이트층을 무수황산마그네슘으로 탈수한후 농축건조하였다. 이것을 실리카겔 컬럼크로마토그라피로 분리시켜(50% 에틸아세테이트/디클로로메탄) 얻은 목적생성물을 함유한 분액을 감압하에 농축시켜 백색결정의 목적화합물 3.06g(46%)을 얻었다.

m. p. = 141℃

NMR(DMSO-d₆, δ) : 6.19(br, 2H, NH₂), 7.08~7.44(m, 2H), 7.45~7.76(m, 2H), 8.13(s, 1H)

참고 실시예 16)

1-아미노-1,4,5,6-테트라이드로피리미딘의 합성

탄산칼륨 2.76g(20mmol)에 물 30ml와 에탄올 10ml을 가하고 여기에 1H-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘 1.64ml(20mmol)에 가한다음 히드록실아민-O-술폰산 2.26g(20mmol)을 함유한 물 10ml을 30℃이하에서 서서히 가한 후 실온에서 24시간 반응시켰다.

반응완결후에 불용물은 제거하고 에틸아세테이트로 2회 추출하여 목적물을 함유한 에틸아세테이트층을 무산황산마그네슘으로 탈수하여 감압하에 농축시키고 실리카겔 컬럼크로마토그라피로 정제하여(10% 메탄올수) 목적물 0.56g(28%)을 얻었다.

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.4~1.8(q, 2H), 3.3~3.8(m, 4H), 3.6(s, 1H), 6.5(br, 2H)

참고 실시예 17)

1-아미노-1-메틸피페라지늄클로리드 염산염의 합성

4-아세틸-1-메틸피페라진 2.84g(20mmol)을 물 30ml에 용해시킨 후 히드록실아민-O-술폰산 3.4g(30mmol)을 가한다음 수산화나트륨 2.4g(60mmol)을 소량씩 가하였다. 이 반응액을 40℃에서 2시간 교반시킨 후 냉각하여 온도를 5℃로 유지하면서 진한염산을 적가하여 pH를 7~8로 조절하였다. 이 반응액을 아세토니트릴과 함께 감압증류하여 물을 제거한후 잔사에 메탄올을 가하여 1시간 교반후 여과하고 여액을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압농축하여 백색결정의 1-메틸-1-아미노-4-아세틸피페라지늄 2.8g(88.5%)을 얻었다.

상기에서 얻은 생성물 2.8g(18mmol)을 물 50ml에 용해시키고 여기에 수산화나트륨 2.88g(72mmol)을 가하여 50℃에서 2시간 교반한 다음 반응혼합액에 농염산을 가하여 pH 1로 조절하고 감압농축한후 다시 메탄올을 가하고 1시간 교반시킨 다음고체를 여과 제거하고 목적물을 함유한 메탄올로 함유한 메탄올을 무수황산마그네슘으로 탈수하여 감압농축시켜 백색결정의 목적화합물 2.33g(62%)을 얻었다.

m. p. = 230℃(dec.)

NMR(DMSO-d₆, δ) : 3.98~3.65(m, 4H, -CH₂-NH-CH₂), 3.53(s. 3H, CH₃), 3.75~4.10(m, 4H), 6.57(s, 2H, NH₂)

실시예 1

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-아미노피롤리디늄메틸)-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

요오드화나트륨 8.99g(60mmol)에 물 40ml에 녹인후 65~70℃까지 가열하였다. 여기에 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실산의 소듐염 9.54g(20mmol)과 1-아미노피롤리딘 염산염 2.94g(24mmol)을 가하고 용액의 pH를 6~6.5사이로 조절하면서 1.5시간 교반시켰다. 반응액을 실온으로 냉각하여 3N 염산수용액을 가하여 pH를 1~1.5로 조절한 후 30분 교반하였다. 생기는 고체를 여과하여 제거하고 여액을 감압농축한후 소량의 물을 가하여 알루미늄옥사이드(80%, 아세토니트릴수), 실라카겔(80% 아세토니트릴수), 그리고 디아이온 HP-20(미쓰비시사)(80%)아세토니트릴수)을 사용하여 분리한후, 동결건조하여 백색분말의 목적화합물 2.12g(22%)을 얻었다.

Rf=0.31(80% 아세토니트릴수)

m. p. = 182℃~(decomp.)

MS(FAB, M+1)=482

NMR(20% DCl, δ) : 1.75~2.30(m, 4H), 2.90~3.70(m, 6H), 3.80(s, 3H, OCH₃), 3.80~4.20(m, 1H, C-3), 4.4~4.9(m, 1H, C-3), 5.17(dd, 1H, C-6), 5.7(dd, 1H, C-7), 7.15(s, 1H, 티아졸-H)

실시예 2

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(4-아미노물포린-4-이움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예(1)의 1-아미노피롤리딘 대신 4-아미노물포린 2.31ml(24mmol)을 사용하여, 실시예(1)과 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 2.5g(25%)을 얻었다.

Rf=0.35(80% 아세토니트릴수)

m. p. = 126℃~(decomp.)

NMR(20% DCl, δ) : 3.35~4.55(m, 10H, 몰포린, C-2), 4.09(s, 3H, OCH₃), 4.95~5.34(q, 2H, C-3), 5.32(d, 1H, C-6), 5.85(d, 1H, C-7), 7.20(s, 1H, 티아졸-H)

실시예 3

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-아미노피페리디늄메틸)-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예(1)의 1-아미노피롤리딘 대신 1-아미노피페리딘 2.59ml(24mmol)을 사용하여 실시예(1)과 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 2.3g(23%)을 얻었다.

Rf=0.35(80% 아세토니트릴수)

m. p. = 120℃~(decomp.)

NMR(20% DCl, δ) : 1.5~2.2(m, 6H), 3.75(s, 3H, OCH₃), 3.2~4.35(m, 6H), 4.89~5.2(m, 2H, C-3), 5.37(d, 1H, C-6), 5.95(d, 1H, C-7), 7.18(s, 1H, 티아졸-H)

실시예 4

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-아미노-4-히드록시피페리디늄)메틸)-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예(1)에 1-아미노피롤리딘 대신 1-아미노-4-히드록시피페리딘 2.79g(24mmol)을 사용하여 실시예(1)과 같은 방법으로 행하여 목적화합물 2.1g(20%)을 얻었다.

Rf=0.15(80% 아세토니트릴수)

NMR(20% DCl, δ) : 1.12~1.98(m, 4H), 3.2~4.4(m, 7H), 3.85(s, 3H,OCH₃), 4.86~5.2(br, 2H, C-3), 5.34(d, 1H, C-6), 5.96(d, 1H, C-7), 7.2(s, 1H, 티아졸-H)

실시예 5

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2메톡시이미노아세트아미도]-3-[(2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-이움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

요오드화리튬 4.02g(30mmol)을 아세토니트릴 5ml와 물 30ml에 용해시킨 다음 여기에 2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 0.99g(6.68mmol)을 가하고 67~70℃로 온도를 올렸다.

반응용액에 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-아세토시메틸-세프-3-엠-4-카복실산 소듐염 1.43g(3mmol)을 가하여 그 반응혼합액에 pH를 6.5~7.0으로 조절하면서 70~72℃에서 2시간 반응시켰다.

반응을 끝마친 후에 실온으로 냉각시키고 1N 염산으로 pH 1~1.5로 조절하면서 30분간 교반하고 불용성 물질을 제거한 다음 감압하에 농축시켜 알루미늄옥사이드와 실리카겔 컬럼크로마토그라피로 분리하고(80%아세토니트릴수) 얻은 분액을 다시 감압하에 농축시켰다.

이것을 소량의 물로 용해하여 디아이온 HP-20(미쓰비시 화학) 컬럼크로마토그라피로 정제시켜(8% 에탄올수) 목적생성물을 함유한 분액을 감압하에 농축시키고 동결건조하여 미색부정형의 목적화합물 0.23g(14%)을 얻었다.

Rf=0.4(80% 아세토니트릴수)

MS(FAB, M+1)=544

NMR(DMSO-d₆+20% DCl, δ) : 3.1~3.5(m, 2H), 3.5~4.3(m, 6H), 4.04(S, 3H, OCH₃), 4.5~5.1(m, 2H, C-3), 5.2(dd, 1H, C-6), 5.8(dd, 1H, C-7), 7.09(s, 1H, 티아졸-H), 7.1~7.8(m, 4H, 페닐)

실시예 6

(6R, 7R)-7-[(Z)-2(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-아미노인돌린이움메틸)-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예(5)의 2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 대신에 1-아미노인돌린 0.9g(6.68mmol)을 사용하여 실시예(5)와 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 0.2g(13%)을 얻었다.

Rf=0.37(80% 아세토니트릴수)

NMR(DMSO-d₆+20% DCl, δ) : 2.8~3.1(m, 2H), 3.4~4.4(m, 4H), 4.01(s, 3H, OCH₃), 4.6~5.1(m, 2H, C-3), 5.1(d1H.C-6). 5.7(d, 1H, C-7), 7.01(s, 1H, 티아졸-H), 7.03~7.7(m, 4H, 페닐)

실시예 7

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-아미노인돌리움메틸)-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예(5)의 2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 대신에 1-아미노인돌 0.9g(6.68mmol)을 사용하여 실시예(5)와 같은 방법으로 행하여 목적화합물 0.26g(17%)을 얻었다.

Rf=0.36(80% 아세토니트릴수)

NMR(DMSO-d₆+20% DCl, δ) : 3.5~3.9(m, 2H, C-2), 3.86(s, OCH₃), 4.6~5.1(m, 2H, C-3), 5.2(d, 1H, C-6), 5.6(d, 1H, C-7), 6.45(d, 1H), 7.01(s, 1H, 티아졸-H), 7.05~7.8(m, 5H, 페닐)

실시예 8

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-아미노-1,2,3,6-테트라히드로피리디늄)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

요오드화리튬 3.21g(24mmol)을 아세토니트릴 4ml와 물 9ml의 혼합용매에 녹이고 710℃로 가열하였다. 여기에 1-아미노-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 0.33g(3.36mmol)을 가한후 pH를 6.5~7사이로 조절하면서 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-어세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실산 소듐염 0.764g(1.6mmol)을 가하고 다시 pH를 6.5~7.0사이로 조절하면서 70~72℃사이에서 1시간 교반하였다.

반응액을 실온으로 냉각시켜 3N 염산수용액을 가하여 pH를 1~1.5로 맞추고 30분 교반한 후 생기는 고체를 여과, 제거하고 감압농축시킨후 소량의 물을 가하여 알루미늄옥사이드(80% 아세토니트릴수), 실리카겔(85% 아세토니트릴수) 그리고 다아이온 HP-20(미쓰비시사)(80% 아세토니트릴수)을 사용하여 분리한 후 농축, 동결건조하여 목적화합물 158mg(20%)을 얻었다.

Rf=0.29(80% 아세토니트릴수)

NMR(DMSO-d₆δ) : 2.0~2.4(m, 2H), 3.0~3.9(m, 6H), 3.97(s, 3H, OCH₃), 4.0~4.3(m, 1H, C-3), 4.7~5.1(m, 1H, C-3), 5.15(d, 1H, C-6), 5.5~5.9(m, 3H, C-7), 6.73(s, 1H, 티아졸-H), 9.5(d, 1H, -NH)

실시예 9

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-아미노-3-피롤린-1-이움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예(8)의 1-아미노-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 대신에 1-아미노-3-피롤린 0.28g(3.36mmol)을 사용하여 실시예(8)과 같은 방법으로 행하여 목적화합물 0.17g(22%)을 얻었다.

Rf=0.380% 아세토니트릴수)

NMR(DMSO-d₆+20% DCl, δ) : 3.6~4.0(m, 2H, C-2), 3.86(s, 3H, OCH₃), 4.6(s 4H), 4.56~5.1(m, 2H, C-3), 5.2(d, 1H, C-6), 5.6(d, 1H, C-7), 5.9(s, 2H), 7.01(s, 1H, 티아졸-H)

실시예 10

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸)4)일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-아미노피톨리움메틸)-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예(8)의 1-아미노-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 대신에 1-아미노피톨 0.28g(3.36mmol)을 사용하여 실시예(8)과 같은 방법으로 행하여 목적화합물 0.16g(21%)을 얻었다.

Rf=0.29(80% 아세토니트릴수)

NMR(DMSO-d₆+20% DCl, δ) : 3.6~4.1(m, 2H, C-2), 3.83(s, 3H, OCH₃), 4.6~5.1(m, 2H, C-3), 5.15(d, 1H, C-6), 5.62(d, 1H, C-7), 6.1(t, 2H), 6.5(t, 2H), 7.01(s, 1H, 티아졸-H)

실시예 11

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-1-메톡시이미노 아세트아미도]-3-[(1-아미노-1-메틸-4-피페라지늄)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성을 8ml에 요오드화나트륨 2.5g(17mmol)을 가하여 녹이고, 아세토니트릴 8ml를 가한다음 가열하여 온도를 65~70℃로 한후 1-아미노-1-메틸피페라지늄 클로리드 염산염 0.376g(2mmol)을 가하였다. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실산소듐염 0.48g(1mmol)을 가하고 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH를 6.8로 조절하였다. 이 반응액을 65~70℃에서 2시간 교반한 후 실온으로 냉각하고 디클로로메탄 50ml로 3회 세척하였다. 세척한 수층에 6N 염산을 적가하여 pH를 2로 조절하고 감압증류하고 생성된 침전을 여과, 제거하였다.

여액을 아세토니트릴과 함께 감압증류하여 농축한 다음 농축액을 실리카겔 컬럼크로마토그라피 (80% 아세토니트릴수)로 분리하였다. 분리한 목적화합물을 동일 전개용매를 사용하여 HP-20 컬럼으로 다시 분리하여 목적화합물 0.37g(73%)을 얻었다.

Rf=0.11(80% 아세토니트릴수)

m. p. = 194℃~(decomp.)

MS(FAB, M+1)=511

NMR(DMSO-d₆, δ) : 3.0~3.7(m, 15H), 3.83(s, 3H, OCH₃), 4.96(d, 1H, C-6), 5.51(dd, 1H, C-7), 6.03(s, 2hm NH₂), 6.73(s, 1H, 티아졸-H), 7.18(br, 2H), 9.45(d, 1H, -NH)

실시예 12

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-[(4-아미노-1,2,4-트리아졸-2-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

요오드화나트륨 4.3g(30mmol)을 증류수 25ml에 녹이고 70~75℃까지 가열하였다. 여기에 4-아미노-1,2,4-트리아졸 1.0g(12mmol)과 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실산 소듐염 4.77g(10mmol)을 가한 후 pH를 6~6.5 사이로 조절하였다. 70~75℃ 사이에서 1.5시간 반응한 후 반응액을 실온으로 냉각하여 3N 염산수용액으로 pH를 1~1.5로 맞춤다. 생기는 고체를 여과하여 제거하고 여액은 감압농축한 후 농축액에 소량의 물을 가하여 알루미늄옥사이드 (80% 아세토니트릴수), 디아이온 HP-20(85% 아세토니트릴수)을 사용하여 분리한 후 농축, 동결건조하여 목적화합물 1.68g(35%)를 얻었다.

Rf=0.23(80% 아세토니트릴수)

m. p. = 170℃~(decomp.)

MS(FAB, M+1)=480

NMR(DMSO-d₆+20% DCl,δ) : 3.3~3.6(m, 2H, C-2), 3.83(s, 3H, OCH₃), 5.04(d, 1H, C-6), 5.0~5.35(q, 2H, C-3), 5.6(d, 1H, C-7), 7.01(s, 1H, 티아졸-H), 8.76, 9.81(s, s, 2H, 트리아졸)

실시예 13

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-[(1-아미노-1,2,4-트리아졸-4-리움)-메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성 요오드화나트륨 9.69g(64.65mmol)을 아세토니트릴 10ml와 물 10ml의 혼합용매에 녹이고 70~75℃로 가열하였다. 1-아미노-1,2,4-트리아졸 1.63g(19.4mmol)과 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실산소듐염 6.17g(12.93mmol)을 가하였다. pH를 6~6.5로 조절하며 70~75℃ 사이에서 1.5시간 교반한 후 실온으로 냉각시킨다. 3N 염산수용액을 사용하여 pH를 1~1.5로 맞추고 30분 교반한 후 생기는 고체를 여과하여 제거하고 여액을 감압농축한뒤 이 농축액에 소량의 물을 가하여 알루미늄옥사이드(80% 아세토니트릴수), 실리카겔(85% 아세토니트릴수)그리고 디아이온 HP-20(미쓰비시 사)(80% 아세토니트릴수)을 사용하여 분리한 후 농축, 동결건조하여 목적화합물 2.05g(33%)을 얻었다.

Rf=0.31(80% 아세토니트릴수)

m. p. = 166℃~(decomp.)

MS(FAB, M+1)=480

NMR(DMSO-d₆+20% DCl,δ) : 3.28~3.7(m, 2H, C-2), 3.83(s, 3H, OCH₃), 5.1(q, 2H, C-3), 5.18(d, 1H, C-6), 5.61(d, 1H, C-7), 6.91(s, 1H, 티아졸-H), 8.74, 9.68(s, s, 2H, 트리아졸)

실시예 14

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-[(1-아미노이미다졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예(13)의 1-아미노-1,2,4-트리아졸 대신에 1-아미노이미다졸 1.61g(19.4mmol)를 사용하여 실시예(13)과 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 1.95(32%)을 얻었다.

Rf=0.29(80% 아세토니트릴수)

NMR(DMSO-d₆+20% DCl,δ) : 3.2~3.74(m, 2H, C-2), 3.86(s, 3H, OCH₃), 5.08(q, 2H, C-3), 5.2(d, 1H, C-6), 5.6(d, 1H, C-7), 6.95(s, 1H, 티아졸-H), 7.6, 8.3(s, s, 2H), 9.3(s, 1H)

실시예 15

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-[(1-아미노피라졸-2-리룸)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예(13)의 1-아미노-1,2,4-트리아졸 대신에 1-아미노피라졸 1.61g(19.4mmol)을 사용하여 실시예(13)과 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 1.81g(29%)을 얻었다.

Rf=0.3(80% 아세토니트릴수)

NMR(DMSO-d₆+20% DCl,δ) : 3.27~3.74~3.74(m, 2H, C-2), 3.9(s, 3H, OCH₃), 5.1(q, 2H, C-3), 5.15(d, 1H, C-6), 5.68(d, 1H, C-7), 6.7(t, 1H), 7.02(s, 1H, 티아졸)7.8, 8.4(s, s, 2H)

실시예 16

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-[(1-아미노테트라졸-4-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예(13)의 1-아미노-1,2,4-트리아졸 대신에 1-아미노테트라졸 1.67g(19.4mmol)을 사용하여 실시예(13)과 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 1.73g(28%)을 얻었다.

Rf=0.25(80% 아세토니트릴수)

NMR(DMSO-d₆+20% DCl,δ) : 3.20~3.74(m, 2H, C-2), 3.83(s, 3H, OCH₃), 5.12(q, 2H, C-3), 5.21(d, 1H, C-6), 5.63(d, 1H, C-7), 7.01(s, 1H, 티아졸-H), 9.7(s, 1H, 테트라졸)

실시예 17

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-아미노-1,2,3-트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예(13)의 1-아미노-1,2,4-트리아졸 대신에 1-아미노-1,2,3-트리아졸 1.63g(19.4mmol)을 사용하여 실시예(13)과 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 2.02g(33%)을 얻었다.

Rf=0.24(80% 아세토니트릴수)

m. p. = 126℃~(decomp.)

MS(FAB, M+1)=480

NMR(DMSO-d₆+20% DCl,δ) : 3.21~3.68(m, 2H, C-2), 3.9(s, 3H, OCH₃), 5.12(q, 2H, C-3), 5.16(d, 1H, C-6), 5.65(d, 1H, C-7), 7.01(s, 1H, 티아졸-H), 7.8, 8.7(s, s, 2H, 트리아졸)

실시예 18

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-2-[(1-아미노벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

요오드화리듐 6.69g(50mmol)을 아세토니트릴 10ml와 물 15ml에 용해시킨 다음 65~67℃로 가열하였다.

여기에 1-아미노벤조트리아졸 2.42g(18mmol)과 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실산 소듐염 4.77g(10mmol)을 가하여 그 반응 혼합액에 pH를 6.5~7.0으로 조절하면서 72℃에서 1시간 반응시켰다.

반응을 끝마친 후에 실온으로 냉각시키고 3N 염산으로 pH 1~1.5로 조절하면서 30분간 교반하고 불용성 물질을 제거한 다음, 감압하에 농축시켜 알루미늄옥사이드와 실리카겔 컬럼크로마토그라피로 분리하고 (80% 아세토니트릴수) 얻은 분액을 다시 감압하에 농축시켰다. 이것을 소량의 물로 용해하고 디아이온 HP-20(미쓰비시 화합) 컬럼크로마토그라피로 정제시켜 (15% 아세토니틀리수) 얻은 목적생성물을 함유한 분액을 감압하에 농축시키고, 동결건조하여 미색 무정형의 목적 화합물 1.48g(28%)을 얻었다.

Rf=0.3(80% 아세토니트릴수)

m. p. = 168℃~(decomp.)

MS(FAB, M+)=530

NMR(DMSO-d₆+20% DCl,δ) : 3.85~4.0(m, 2H, C-2), 4.05(s, 3H, OCH₃), 5.05~5.5(q, 2H, C-3), 5.3(d, 1H, C-6), 5.86(d, 1H, C-7), 7.04(s, 1H, 티아졸-H), 7.65~8.1(m, 4H, 페닐)

실시예 19

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-아미노벤즈이미다졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

요오드화리튬 16.6g(120mmol)을 아세토니트릴 10ml와 물 20ml에 용해시킨 다음 65℃로 가열하고 여기에 1-아미노벤즈아미다졸 3.2g(24mmol)과 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실산 소듐염 5.73g(12mmol)을 가하고 그 반응 혼합액의 pH를 6.5~7.0으로 조절하면서 70℃에서 1.5시간 반응 시켰다.

반응을 끝마친 후에 실온으로 냉각시키고 3N 염산으로 pH 1~1.5로 조절하고 불용성 물질을 제거한 다음 감압하에 농축시키고 알루미늄옥사이드와 실리카겔 컬럼크로마토그라피로 분리하고 (80% 아세토니트릴수) 얻은 분액을 다시 감압하에 농축시켰다.

이것을 소량의 물로 용해하고 디아이온 HP-20(미쓰비시 화학) 컬럼크로마토그라피로 정제시켜 (15% 아세토니트릴수) 얻은 목적생성물을 함유한 분액을 감압하에 농축시키고 동결건조하여 백색무정형의 목적화합물 2.28g(36%)을 얻었다.

Rf=0.3(80% 아세토니트릴수)

m. p. = 155℃~(decomp.)

MS(FAB, M+1)=529

NMR(DMSO-d₆, DCl,δ) : 3.2~3.7(m, 2H, C-2), 3.8(s, 3H, OCH₃), 5.04(d, 1H, C-6), 5.4~5.8(m, 3H, C-3, C-7), (6.75).(s, 1H, 티아졸-H), 7.5~8.5(m, 4H, 페닐), 10.15(s, 1H, 이미다졸)

실시예 20

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-아미노인다졸-2-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예(19)의 1-아미노벤즈아미다졸 대신에 1-아미노인다졸 3.2g(24mmol)을 사용하여 실시예(19)와 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 1.94g(31%)을 얻었다.

Rf=0.31(80% 아세토니트릴수)

NMR(DMSO-d₆+20% DCl,δ) : 3.87~4.1(m, 2H, C-2), 4.02(s, 3H, OCH₃), 5.3(q, 2H, C-3), 5.33(d, 1H, C-6), 5.82(d, 1H, C-7), 7.03(s, 1H, 티아졸-H), 7.1~8.2(m, 4H, 페닐), 8.2(s, 1H)

실시예 21

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-아미노-1,4,5-테트라히드로피리미딘-3-이움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예(19)의 1-아미노벤즈이미다졸 대신에 1-아미노-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘 2.38g(24mmol)을 사용하여 실시예(19)와 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 1.68g(28%)을 얻었다.

Rf=0.29(80% 아세토니트릴수)

NMR(DMSO-d₆+20% DCl,δ) : 1.4~1.8(q, 2H), 3.3~3.9(m, 6H), 3.98(s, 3H, OCH₃), 5.21(q, 2H, C-3), 5.3(d, 1H, C-6), 5.75(d, 1H, C-7), 7.04(s, 1H, 티아졸-H), 8.5(s, 1H)

제조 실시예 1)

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카복시메톡시 이미노아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실산의 합성

A) (Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-3급-부톡시카보닐메톡시아미노)아세트산 1.09g(2mmol)과 디페닐메틸 7β-아미노-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실산레이트 0.88g(2mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 15ml에 녹여 교반한 용액을 0℃로 냉각시키고 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 0.28g(2.1mmol)을 가한 후 디시클로헥실 카보디이미드 0.43g(2.1mol)을 가하였다.

반응액을 실온에서 5시간 교반한 후 철야 방치하였다. 반응 혼합액을 여과하고 백색 고체를 소량의 에테르로 세척하여 여액과 세척물에 물 100ml를 가하여 에틸아세테이트로 추출한 후, 유기층을 물, 1N-염산, 중탄산나트륨 수용액, 포화염수로 세척한 후 분리하여 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압농축하여 실리카겔(25% 메탄올/디클로로메탄)로 분리하여 목적분액을 감압농축시킨 후 디이소프로필에테르로 결정화하여 목적화합물 디페닐메틸(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-3급-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트아미도]- 3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실레이트 1.35g(70%)을 얻었다.

B) (A)에서 얻은 생성물 1.35g(1.4mmol)을 0℃에서 아니솔 15ml와 트리플루오로아세트산 15ml에 가한 후 반응액을 실온에서 2시간 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 반응액을 감압농축한 후, 그 잔유물을 -20℃~-30℃로 냉각시킨 n-헥산 150ml에 넣고 여기에 에테르 70ml를 가하고 생성된 침전물을 여과시켜 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실산 트리플루오로아세테이트 0.75g을 얻었다. 이것을 물 10ml에 현탁시키고 중탄산나트륨 포화용액으로 pH를 6.5로 조절하고 에틸아세테이트로 세척한 후 물층의 1.5로 조절하여 생성된 침전물을 여과하여 목적물인 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실산 0.48g(68%)을 얻었다.

Rf=0.65(80% 아세토니트릴수)

NMR(DMSO-d₆,δ). 2.11(s, 3H), 3.25~3.82(q, 2H, C-2), 4.60(s, 2H), 4.79~4.89(d, 2H, C-3), 5.19~5.25(d, 1H, C-6), 5.79~5.85(dd, 1H, C-7), 6.71(s, 1H, 티아졸-H), 7.27(br, 2H), 9.47(d, 1H)

실시예 22

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-아미노-1,2,3,6-테트라히드로피리디늄메틸)-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

요오드화나트륨 3.75g(25mmol)을 물 15ml에 녹이고 70~75℃까지 가열하였다. 이 반응액에 1-아미노-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 0.59g(6mmol)을 가하고 pH를 6.5~7.0으로 조절하면서 제조 실시예(1)에서 제조된 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실산 2.5g(5mmol)을 천천히 가하였다. 70~75℃ 사이에서 2시간 교반한 후 실온으로 냉각시켜 3N 염산수용액을 가하여 pH를 1~1.5로 맞춘 후 30분간 교반하여 생기는 고체를 여과하여 제거한 후 여액을 감압농축하였다. 농축액에 소량의 물을 가하여 디이이온 HP-20(80% 아세토니트릴수)을 사용하여 분리하여 목적물 분액을 감압 농축한 후 동결건조하여 목적화합물 0.46g(17%)을 얻었다.

Rf=0.23(80% 아세토니트릴수)

NMR(DMSO-d₆,δ) 2.1~2.45(m, 2H), 3.2~4.4(m, 6H), 4.71(s, 2H), 4.8~5.2(m, 2H, C-2), 5.21(d, 1H, C-6), 5.5~5.87(m, 3H), 6.72(s, 1H, 티아졸-H), 7.25(br, 2H), 9.45(d, 1H, -NH)

실시예 23

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-아미노피페리디늄메틸)세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예(22)의 1-아미노-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 대신에 1-아미노피페리딘 0.65ml(6mmol)을 사용하여 실시예(22)와 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 0.53g(20%)을 얻었다.

Rf=0.33(80% 아세토니트릴수)

NMR(20% DCl, δ) 1.53~2.22(m, 6H, 피페리딘), 3.3~4.5(m, 6H, C-2, 피페리딘), 4.7(m, 2H), 4.88~5.21(m, 2H, C-3), 5.35(d, 1H, C-6), 5.8(d.1H.C-7). 7.2(s, 1H, 티아졸-H)

실시예 24

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미도]-3-[(2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-이움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성 실시예(22)의 1-아미노-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 대신에 2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 0.89g(6mmol)을 사용하여 실시예(22)와 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 0.55g(19%)을 얻었다.

Rf=0.38(80% 아세토니트릴수)

NMR(DMSO-d₆+20% DCl, δ) 3.1~3.48(m, 2H), 3.4~4.4(m, 6H), 4.6~5.0(m, 2H, C-3), 5.2(d, 1H, C-6), 5.75(m, 1H, C-7), 7.05(s, 1H, 티아졸-H), 7.12~7.82(m, 4H, 페닐)

실시예 25

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-아미노-1-메틸-4-피페라지늄)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예(22)의 1-아미노-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 대신에 1-아미노-1-메틸-4-피페라지늄 클로리드 염산염 0.91g(6mmcl)을 사용하여 실시예(22)와 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 1.25g(45%)을 얻었다.

Rf=0.11(80% 아세토니트릴수)

NMR(DMSO-d₆,δ) 3.0~3.8(m, 5H), 4.6(s, 2H), 5.1(d, 1H, C-6), 5.65(dd, H, C-7), 6.05(s, 2H, NHz), 6.72(s, 1H, 티아졸-H), 7.2(br, 1H), 9.3(d, 1H, -NH)

실시예 26

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미도]-3[(4-아미노-1,2,4-트리아졸-2-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

요오드화나트륨 2.25g(15mmol)을 8ml인 녹인 후 70~75℃까지 가열하였다. 이 반응액에 4-아미노-1,2,4-트리아졸 0.3g(3.6mmol)을 가하고 pH를 6.5~7.0 사이로 조절하였다. 제조 실시예(1)에서 제조된 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실산 1.5g(3mmol)을 천천히 가하면서 반응액의 pH가 6.5~7.0사이를 유지하도록 조절하였다. 반응액을 70~75℃ 사이에서 2시간 교반한 후 실온으로 냉각시켜 3N 염산수용액을 가하여 pH를 1~1.5로 맞춘 후, 30분 교반하고 생기는 고체를 여과하여 제거하였다. 여액을 감압농축한 후 소량의 물을 가하여 디아이온 HP-20(80% 아세토니트릴수)을 수용하여 목적물을 분리하여 목적분액을 감압농축한 후 동결건조하여 목적화합물 0.39g(25%)을 얻었다.

Rf=0.23(80% 아세토니트릴수)

NMR(DMSO-d₆+20% DCl,δ) 3.25~3.7(m, 2H, C-2), 4.7(s, 2H), 5.04(d, 1H, C-6), 5.1~5.3(q, 2H, C-3), 5.65(d, 1H, C-7), 7.02(s, 1H, 티아졸-7), 8.75, 9.8(s, s, 2H, 트리아졸)

실시예 27

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-아미노이미다졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예(26)의 4-아미노-1,2,4-트리아졸 대신에 1-아미노이미다졸 0.3g(3.6mmol)을 사용하여 실시예(26)과 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 0.31(20%)을 얻었다.

Rf=0.29(80% 아세토니트릴수)

NMR(DMSO-d₆+20% DCl,δ) :

3.28~3.8(m, 2H, C-2), 4.70(s, 2H), 5.05(q, 2H, C-3), 5.22(d, 1H, C-6), 5.75(d, 1H, C-7), 7.0(s, 1H, 티아졸-H), 7.6, 8.2(s, s, 2H, 이미다졸), 9.0(s, 1H, 이미다졸)

실시예 28

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-아미노피라졸-2-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예(26)의 4-아미노-1,2,4-트리아졸 대신에 1-아미노피라졸 0.3g(3.6mmol)을 사용하여 실시예(26)과 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 0.29g(18%)을 얻었다.

Rf=0.29(80% 아세토니트릴수)

NMR(DMSO-d₆+20% DCl,δ) : 3.3~3.75(m, 2H, C-2), 4.75(s, 2H), 5.10(q, 2H, C-3), 5.25(d, 1H, C-6), 5.75(d, 1H, C-7), 6.8(t, 1H, 피라졸), 7.07(s, 1H, 티아졸-H), 7.7, 8.5(s, s, 2H, 파라졸)

실시예 29

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카복시메톡시 이미노아세트아미도]-3-[(1-아미노인다졸-2-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예(26)의 4-아미노-1,2,4-트리아졸 대신에 1-아미노인다졸 0.48g(3.6mmol)을 사용하여 실시예(26)과 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 0.32g(19%)을 얻었다.

Rf=0.30(80% 아세토니트릴수)

NMR(DMSO-d₆+20% DCl,δ) : 3.85~4.1(m, 2H, C-2), 4.76(s, 2H), 5.31(q, 1H, C-3), 5.4(d, 1H, C-6), 5.85(d, 1H, C-7), 7.1(s, 1H, 티아졸-H), 7.2~8.18(m, 4H, 페닐), 8.5(s, 1H, 인다졸)

실시예 30

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-어미노벤즈이미다졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예(26)의 4-아미노-1,2,4-트리아졸 대신에 1-아미노벤즈이미다졸 0.48g(3.6mmol)을 사용하여 실시예(26)과 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 0.49g(28%)을 얻었다.

Rf=0.3(80% 아세토니트릴수)

NMR(DMSO-d₆+20% DCl,δ) : 3.83~4.0(m, 2H, C-2), 4.7(s, 2H), 5.06~5.5(q, 2H, C-3), 5.19(d, 1H, C-6), 5.79(d, 1H, C-7), 7.01(s, 1H, 티아졸-H), 7.5~7.9(m, 4H, 페닐), 9.5(s, 1H, 이미다졸)

실시예 31

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카복시메톡시 이미노아세트아미도]-3-[(1-아미노-1,4,5,6-테트라히드로피리디민-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예(26)의 4-아미노-1,2,4-트리아졸 대신에 1-아미노-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘 0.36g(3.6mmol)을 사용하여 실시예(26)과 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 0.37g(23%)을 얻었다.

Rf=0.29(80% 아세토니트릴수)

NMR(DMSO-d₆+20% DCl,δ) : 1.5~1.85(q, 2H), 3.3~3.92(m, 6H, C-2), 4.69(s, 2H), 5.2(q, 2H, C-3), 5.29(d, 1H, C-6), 5.8(d, 1H, C-7), 7.05(s, 1H, 티아졸-H), 7.5(s, 1H)

제조 실시예 2)

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카복시프로르-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

A) (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-3급-부톡시카보닐프로프-2-옥시이미노)아세트산 1.14g(2mmol)과 디페닐메틸 7β-아미노-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실레이트 0.88g(2mmol)을 N, N-디메틸포름아미드 15ml에 녹여 교반한 용액을 0~5℃로 냉각시키고 N-히드록시벤조트리아졸히드레이트 0.30g(2.2mmol)을 가한 후, N,N-디시클로헥실카보디이미드 0.45g(2.2mmol)을 가하였다. 반응액을 실온에서 6시간 교반한 후 철야 방치하였다. 반응혼합액을 여과하고 백색고체를 소량의 에테르로 세척하여 여액과 세척물에 물 100ml를 가하여 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 1N 염산, 중탄산나트륨 수용액, 포화염수로 차례로 세척한 후 분리하여 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 감압농축하여 실리카겔(2% 메탄올/디클로로메탄)로 분리하여 목적분액을 감압농축시킨 후 디이소프로필에테르로 결정화하여 목적화합물 디페닐메틸(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-트리탈아미노티아졸-4-일)-2-(2-3급-부톡시 카보닐프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실레이트 1.49g(75%)을 얻었다.

B) 상기 A)에서 얻어진 생성물 1.49g을 0℃에서 아니솔 8ml와 트리플루오로아세트산 15ml에 가한 후 실온으로 올려 1.5시간 반응시켰다. 반응후 반응액을 감압농축한 후 디이소프로필에테르 60ml를 가하여 침전시키고 이를 여과하여 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실산 트리플루오로아세테이트 700mg을 얻었다. 여기에 물 2.6ml를 가한다음 중탄산나트륨 포화수용액으로 pH를 7.0으로 조절한 후 디아이온 HP-20(70% 아세토니트릴수)로 정제시켜 목적물 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실산 0.55g(70%)을 얻었다.

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.32(d, 6H), 2.22(s, 3H), 3.52(q, 2H, C-2), 4.87(q, 2H, C-3), 5.1(d, 1H, C-6), 5.75(dd, 1H, C-7), 6.87(s, 1H, 티아졸-H)

실시예 32

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-[(1-아미노-1,2,3,6-테트라히드로피리디늄메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

요오드화나트륨 3.75(25mmol)을 물 15ml에 녹이고 70~75℃까지 가열한다. 이 반응액에 1-아미노-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 0.59g(6mmol)을 가하고 pH를 6.5~7.0으로 조립하면서 제조 실시예(2)에서 합성한 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실산 2.64g(5mmol)을 천천히 가하였다. 70~75℃사이에서 2시간 교반한 후 실온으로 냉각시켜 3N 염산 수용액을 가하여 pH를 1~1.5로 맞춘 후 30분후 교반하여 생기는 고체를 여과하여 제거하였다. 여액을 감압농축하고 농축액에 소량의 물을 가하고 디아이온 HP-20(80% 아세토니틀리수)을 사용하여 분리하여 목적분액을 감압농축한 후 동결 건조하여 목적화합물 0.51g(18%)을 얻었다.

NMR(DMSO-d₆+20% DCl,δ) 1.34(d, 6H), 2.0~2.4(m, 2H), 3.1~3.9(m, 6H, C-2), 4.0~4.3(m, 1H, C-3), 4.7~5.1(m, 2H, C-3), 5.2~5.88(m, 3H, C-7), 6.97(s, 2H, 티아졸-H)

실시예 33

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-아미노피페리디늄메틸)-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예(32)에서 사용한 1-아미노-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 대신에 1-아미노피페리딘 0.65ml(6mmol)하여 실시예(32)와 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 0.53g(19%)을 얻었다.

NMR(DMSO-d₆+20% DCl,δ) 1.30(d, 6H), 1.5~2.3(m, 6H), 3.2~4.3(m, 7H), 4.78~5.1(m, 1H, C-3), 5.2(d, 1H, C-6), 5.7(d, 1H, C-7), 7.02(s, 1H, 티아졸-H)

실시예 34

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-[(2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-이움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예(32)에서 사용한 1-아미노-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 대신에 2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 0.89g(6mmol)을 사용하여 실시예(32)와 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 052g(17%)을 얻었다.

NMR(DMSO-d₆+20% DCl,δ) 1.28(d, 6H), 3.1~3.51(m, 2H), 3.6~4.3(m, 7H), 4.5~5.1(m, 1H, C-3), 5.2(dd, 1H, C-6), 5.75(dd, 1H, C-7), 6.95(s, 1H, 티아졸-H), 7.1~7.7(m, 4H, 페닐)

실시예 35

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-[(1-아미노-1-메틸-4-피페라지늄)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예(32)에서 사용한 1-아미노-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 대신에 1-아미노-1-메틸-4-피페라지늄 클로리드염산염 0.91g(6mmol)을 사용하여 실시예(32)와 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 0.94g(32%)을 얻었다.

NMR(DMSO-d₆+20% DCl,δ) 1.32(d, 6H), 3.0~3.8(m, 15H), 4.96(d, 1H, C-6), 5.51(d, 1H, C-7), 7.01(s, 1H, 티아졸-H)

실시예 36

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카복시프로프-2-옥시이미노아세트아미도]-3-[(4-아미노-1,2,4-트리아졸-2-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

요오드화나트륨 2.75g(15mmol)을 물 8ml에 녹인 후 70~75℃까지 가열하고 4-아미노-1,2,4-트리아졸 0.3g(3.6mmol)을 가하였다. 반응액의 pH를 6.5~7 사이로 조절하면서 제조 실시예(2)에서 합성한 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실산 1.5g(3mmol)을 천천히 가하였다. 70~75℃ 사이에서 3시간 교반한후 실온으로 냉각시켜 3N 염산수용액을 가하여 pH를 1~1.5를 맞췄다. 30분간 교반한 후 생기는 고체를 여과하여 제거하고 여액을 감압농축하였다. 농축액에 소량의 물을 가하고 디아이온 HP-20(80% 아세토니트릴수)을 사용 분리하여 목적분액을 감압농축한 후 동결건조하여 목적화합물 0.35g(20%)을 얻었다.

MS(FAB, M+1)=552

NMR(DMSO-d₆+20% DCl,δ) 1.30(d, 6H), 3.3`3.6(m, 2H, C-2), 5.07(d, 1H, C-6), 5.0~5.37(q, 2H, C-3), 5.7(d, 1H, C-7), 7.01(s, 1H, 티아졸-H), 8.7, 9.8(s, s, 2H, 트리아졸)

실시예 37

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-[)1-아미노이미다졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예(36)에서 사용한 4-아미노-1,2,4-트리아졸 대신에 1-아미노 이미다졸 0.3g(3.6mmol)을 사용하여 실시예(36)과 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 0.36g(23%)을 얻었다.

NMR(DMSO-d₆+20% DCl,δ) 1.33(d, 6H), 3.3~3.7(m, 2H, C-2), 4.9~5.3(m, 3H, C-6, C-3), 5.7(d, 1H, C-7), 6.98(s, 1H, 티아졸-H), 7.7, 8.6(s, s, 2H), 9.1(t, 1H)

실시예 38

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미노]-3-[(1-아미노피라졸-2-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예(36)에서 사용한 4-아미노-1,2,4-트리아졸 대신에 1-아미노피라졸 0.3g(3.6mmol)을 사용하여 실시예(36)과 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 0.34g(22%)을 얻었다.

NMR(DMSO-d₆+20% DCl,δ) 1.3(d, 6H), 3.2~3.7(m, 2H, C-2), 4.9~5.25(m, 3H, C-3, C-6), 5.65(d, 1H, C-7), 6.75(s, 1H), 7.01(s, 1H, 티아졸-H), 7.8, 8.5(s, s, 2H)

실시예 39

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-[(1-아미노인다졸-2-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예(36)에서 사용한 4-아미노-1,2,4-트리아졸 대신에 1-아미노인다졸 0.48g(3.6mmol)을 사용하여 실시예(36)과 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 0.35g(20%)을 얻었다.

NMR(DMSO-d₆+20% DCl,δ) 1.32(d, 6H), 3.87~4.1(m, 2H, C-2), 5.1~5.4(m, 3H, C-3, C-6), 5.80(d, 1H, C-7), 7.03(s, 1H, 티아졸-H) 7.1~8.2(m, 4H, 페닐), 8.9(s, 1H)

실시예 40

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-[(1-아미노벤즈이미다졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예(36)에서 사용한 4-아미노-1,2,4-트리아졸 대신에 1-아미노벤즈이미다졸 0.48g(3.6mmol)을 사용하여 실시예(36)과 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 0.38g(22%)을 얻었다.

NMR(DMSO-d₆+20% DCl,δ) 1.29(d, 6H), 3.2~3.8(m, 2H, C-2), 5.1~5.4(m, 3H, C-3, C-6), 5.7(d, 1H, C-7), 7.03(s, 1H, 티아졸-H), 7.53~8.01(m, 4H, 페닐), 9.7(s, 1H, 이미다졸-H)

실시예 41

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-아미노-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-3-이움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예(36)에서 사용한 4-아미노-1,2,4-트리아졸 대신에 1-아미노-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘 0.36g(3.6mmol)을 사용하여 실시예(36)과 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 031g(19%)을 얻었다.

NMR(DMSO-d₆+20% DCl,δ) 1.32(d, 6H), 1.4~1.8(q, 2H), 3.3~3.9(m, 6H, C-2), 5.15~5.4(m, 3H, C-3, C-6), 5.76(d, 1H, C-7), 7.01(s, 1H, 티아졸-H), 8.5(s, 1H)

제조 실시예 3)

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

A) (Z)-2-[(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-(2-3급-부톡시보닐프로프-2-옥시이미노)아세트산 1.22g(3mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 15ml에 용해하고 N-히드록시벤조트리아졸 0.43g(3.18mmol)과 N, N-디시클로헥실카보디이미드 0.66g(3.21mmol)을 가한 후, 실온에서 2시간 반응시켰다. 여기에 디페닐메틸 7β-아미노-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실레이트 1.41g(3.21mmol)을 0~5℃에서 가하고 동 온도에서 4.5시간 교반하였다. 반응을 끝마친 다음, 불용성물질은 여과하여 제거하고 디클로로메탄 200ml를 가한 용액을 묽은 염산과 물의 순으로 세척한 다음, 무수황산마그네슘으로 탈수하여 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마트그라피로 정제시켜 (6% 메탄올/디클로메탄)미황색 분말상의 디페닐메틸(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-(2-3급-부톡시카보닐프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실레이트 1.86g(70%)을 얻었다.

B) 상기 A)에서 얻어것을 아니솔 15ml에 용해시키고 0~5℃로 냉각한 다음 트리플루오로아세트산 15ml를 가하여 동 온도에서 2시간 반응시켰다. 반응을 끝마친 후에 감압하에서 농축하여 트리플루로오아세트산을 제거하고 얻어진 잔사를 -20~-10℃로 냉각시키고 디이소프로필에테르 200ml를 가한다음 동 온도에서 1시간 교반시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 디이소프로필에테르로 충분히 세척하고 건조시켜 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실산 트리플루오로아세테이트 1.37g(85%)을 얻었다.

C) 상기 B)에서 얻은 것을 물 70ml에 현탁시키고 포화 중조수용액으로 pH 6.5~7.0로 조절한 다음, 소듐 N-메틸-디티오카바메이트 0.26g(2mmol)을 가하여 실온에서 5시간 교반시켰다. 반응을 끝마친 다음, 반응혼합액에 에틸아세테이트를 가해 세척하고 목적물을 함유한 물층을 감압하에 농축하고 디아이온HP-20 컬럼 크로마토그라피로 정제시켜 얻은 분액을 감압하에 농축시키고 동결건조하여 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실산 0.73g(72%)을 얻었다.

Rf=0.5(80% 아세토니트릴수)

NMR : 제조 실시예(2)와 일치함

실시예 42

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-[(4-아미노몰포린-4-이움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

요오드화리듐 6.69g(50mmol)을 아세트니트릴 10ml와 물 10ml에 용해시키고 4-아미노몰포린 1.02g(10mmol)을 가하고 65~68℃로 가열하였다.

여기서 제조 실시예(3)에서 합성한 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실산 2.64g(5mmol)과 수산화나트륨 0.1g을 포함한 물 4ml의 용액을 가하여 반응 혼합액의 pH를 6.5~7.0으로 조절하면서 70~72℃에서 1.5시간 반응시켰다. 반응을 끝마친 후에 실온으로 냉각시키고 3N 염산으로 pH 1.5로 조절하고 불용성물질을 제거한 후 다음 감압하에 농축시켜 알루미늄 옥사이드 컬럼크로마토그라피로 분리하고(80% 아세토니트릴수)얻은 분액을 감압하에 농축시켰다.

이상을 소량의 물로 용해하고 디아이온 HP-20 컬럼크로마토그라피로 정제하여 목적생성물을 함유한 분액을 감압하에 농축시키고 동결건조하여 목적화합물 0.47g(16%)을 얻었다.

NMR(DMSO-d₆+20% DCl,δ) 1.3(d, 3H), 3.35~4.55(m, 11H), 4.95~5.36(d, 1H, C-3), 5.34(d, 1H, C-6), 5.8(d, 1H, C-7), 7.02(s, 1H, 티아졸-H)

실시예 43

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-아미노피롤리디늄메틸)-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예(42)의 4-아미노몰포린 대신에 1-아미노피롤리딘 1.23g(10mmol)을 사용하여 실시예(42)와 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 0.51g(18%)을 얻었다.

NMR(DMSO-d₆+20% DCl,δ) 1.34(d, 6H), 1.75~2.25(m, 4H), 2.92~3.75(m, 6H), 3.8~4.2(m, 1H, C-3), 4.4~5.0(m, 1H, C-3), 5.2(d, 1H, C-6), 5.7(d, 1H, C-7), 7.02(s, 1H, 티아졸-H)

실시예 44

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-[(1-아미노-3-피롤린-1-이움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예(42)의 4-아미노몰포린 대신에 1-아미노-3-피롤린 0.84g(10mmol)을 사용하여 실시예(42)와 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 0.39g(14%)을 얻었다.

NMR(DMSO-d₆+20% DCl,δ) 1.30(d, 6H), 3.6~4.1(m, 3H, C-2, C-3), 4.65(s, 4H), 4.57~5.1(m, 1H, C-3), 5.2(d, 1H, C-6), 5.65(d, 1H, C-7), 7.03(s, 1H, 티아졸-H)

실시예 45

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-아미노인돌린이움메틸)-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예(42)의 4-아미노몰포린 대신에 1-아미노인돌린 1.34g(10mmol)을 사용하여 실시예(42)와 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 0.48g(16%)을 얻었다.

NMR(DMSO-d₆+20% DCl,δ) : 1.32(d, 6H), 2.8~3.2(m, 2H), 3.4~4.5(m, 5H), 4.6~5.2(m, 2H, C-3, C-6), 5.65(d, 1H, C-7), 7.01(s, 1H, 티아졸-H), 7.05~7.8(m, 4H, 페닐)

실시예 46

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-아미노피롤리움메틸)-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예(42)의 4-아미노몰포린 대신에 1-아미노피롤 0.82g(10mmol)을 사용하여 실시예(42)와 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 0.45g(16%)을 얻었다.

NMR(DMSO-d₆+20% DCl,δ) 1.28(d, 6H), 3.64(m, 3H, C-2, C-3), 4.6~5.2(m, 2H, C-3, C-6), 5.6(d, 1H, C-7), 6.2(t, 2H), 6.6(t, 2H), 7.03(s, 1H, 티아졸-H)

실시예 47

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-아미노인돌리움메틸)-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예(42)의 4-아미노몰포린 대신에 1-아미노인돌 1.32g(10mmol)을 사용하여 실시예(42)와 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 0.49g(16%)을 얻었다.

NMR(DMSO-d₆+20% DCl,δ) : 1.29(d, 6h), 3.5~4.0(m, 3H, C-2, C-3), 4.6~5.2(m, 2H, C-3, C-6), 5.65(d, 1H, C-7), 6.5(d, 1H), 7.02(s, 1H, 티아졸-H), 7.05~7.9(m, 5H, 페닐)

실시예 48

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-아미노-4-히드록시피페리디늄메틸)-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예(42)의 4-아미노몰포린 대신에 1-아미노-4-히드록시피페리딘 1.16g(10mmol)을 사용하여 실시예(42)와 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 0.51g(17%)을 얻었다.

Rf=0.14(80% 아세토니트릴수)

NMR(20% DCl,δ) : 1.18~2.0(m, 4H), 1.30(d, 6H), 3.2~4.3(m, 7H), 4.86~5.2(m, 2H, C-3), 5.35(d, 1H, C-6), 5.93(d, 1H, C-7), 7.21(s, 1H, 티아졸-H)

실시예 49

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-[(1-아미노-1,2,3-트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

요오드화리튬 5.35g(40mmol)을 아세토니트릴 10ml와 물 15ml에 용해시키고 1-아미노-1,2,3-트리아졸 0.673g(8mmol)을 가하고 65~68℃로 가열하였다. 여기에 제조실시예 (3)에서 합성한 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-카복실산 2.11g(4mmol)을 가하여 그 반응 혼합액의 pH를 6.5~7.0으로 조절하면서 70~72℃에서 2시간 반응시켰다.

반응을 끝마친 후에 실온에서 냉각시키고 3N 염산으로 pH 1~1.5로 조절하고 불용성물질을 제거한 다음 감압하에서 농축시켜 알루미늄옥사이드 컬럼크로마토그라피로 분리하고 (80% 아세토니트릴수)얻은 분액을 다시 감압하에 농축시켰다.

이것을 소량의 물로 용해하고 디아이온 HP-20 컬럼크로마토그라피로 정제하여 목적생성물을 함유한 분액을 감압하에 농축시키고 동결건조하여 목적화합물 0.68g(31%)을 얻었다.

NMR(DMSO-d₆+20% DCl,δ) : 1.3(d, 6H), 3.4~3.7(m, 2H, C-2), 5.05~5.18(m, 3H, C-3, C-6), 5.67(d, 1H, C-7), 7.2(s, 1H, 티아졸-H), 7.8, 8.7(s, s, 2H, 트리아졸-H)

실시예 50

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-[(1-아미노벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예(49)에서 사용한 1-아미노-1,2,3-트리아졸 대신에 1-아미노벤조트리아졸 1.07g(8mmol)을 사용하여 실시예(49)와 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 0.53g(22%)을 얻었다.

MS(FAB, M+1)=602

NMR(DMSO-d₆+20% DCl,δ) : 1.31(d, 6H), 3.86~4.1(m, 2H, C-2), .05~5.55(m, 3H, C-3, C-6), 5.87(d, 1H, C-7), 7.02(S, 1H), 7.7~8.15(m, 4H, 페닐)

실시예 51

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3[(1-아미노-1,2,4-트리아졸-4-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예(49)에서 사용한 1-아미노-1,2,4-트리아졸 대신에 1-아미노-1,2,4-트리아졸 0.67g(8mmol)을 사용하여 실시예(49)와 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 0.5g(23%)을 얻었다.

NMR(DMSO-d₆+20% DCl,δ) : 1.28(d, 6H), 3.29~3.74(m, 2H, C-2), 5.05~5.25(m, 3H, C-3, C-6), 5.7(d, 1H, C-7), 6.94(s, 1H, 티아졸-H), 8.74, 9.68(s, s, 2H, 트리아졸)

실시예 52

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-[(1-아미노테트라졸-4-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예(49)에서 사용한 1-아미노-1,2,3-트리아졸 대신에 1-아미노테트라졸 0.69g(8mmol)을 사용하여 실시예(49)와 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 0.48g(22%)을 얻었다.

NMR(DMSO-d₆+20% DCl,δ) : 1.29(d, 6H), 3.3~3.76(m, 2H, C-2), 5.05~5.2(m, 3H, C-3, C-6), 5.7(d, 1H, C-7), 6.99(s, 1H, 티아졸-H), 9.52(s, 1H, 테트라졸-H)

제조 실시예 4)

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카복시메톡시이미노아트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실산의 합성

A) (Z)-2-[(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-3급-부톡시카보닐메톡시아미노]아세트 1.13g(3mmol)을 N, N-디메틸포름아미드 15ml에 용해하고 N-히드록시벤조트리아졸 0.43g(3.18mmol)과 N, N-디시클로헥실카보디이미드 0.66g(3.21mmol)을 가한 후, 실온에서 2시간 반응시켰다.

여기서 디페닐메틸 7β-아미노-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실레이트 1.41g(3.21mmol)을 0~5℃에서 가하고 동 온도에서 5시간 교반하였다. 반응을 끝마친 다음, 제조 실시예 (3-A)와 동일한 방법으로 처리하여 디페닐메틸(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-3급-부톡시카보닐메톡시이미노아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실레이트 1.67g(65%)을 얻었다.

B) 상기 A)에서 얻은 것을 아니솔 12ml에 용해시키고 0~5℃로 냉각한 다음 트리플루오로아세트산 12ml를 가하여 동 온도에서 2시간 반응시켰다.

반응을 끝마친 다음 제조 실시예 (3-B)와 동일한 방법으로 처리하여 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실산트리플루오로아세테이트 1.2g(83%)을 얻었다.

C) 상기 B)에서 얻은 것을 물 65ml에 현탁시키고 포화 중소수용액으로 pH 6.5~7.0으로 조절한 다음, 소듐 N-메틸-디티오카바메이트 0.34g(2.6mmol)을 가하여 실온에서 4~5시간 반응시켰다. 반응을 끝마친 후에, 제조 실시예 (3-C)와 동일한 방법으로 처리하여 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실산 582mg(67%)을 얻었다.

Rf=0.64(80% 아세토니트릴수)

NMR(DMSO-d₆,δ) : 2.11(s, 3H), 3.25~3.82(q, 2H, C-2), 4.6(s, 2H), 4.79~4.89(d, 2H), 5.19~5.25(d, 1H, C-6), 5.79~5.85(dd, 1H, C-7), 6.71(s, 1H, 티아졸-H), 7.27(br, 2H, NH₂), 9.5(d, 1H, -NH)

실시예 53

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미도]-3-[(4-아미노몰포린-4-이움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

요오드화리륨 6.69g(50mmol)을 아세토니트릴 9ml와 물 10ml에 용해시킨 다음 65~68℃로 가열하고 4-아미노몰포린 1.02g(10mmol)을 가하고 여기에 제조 실시예 (4)에서 합성한 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실산 2.5g(5mmol)과 수산화나트륨 0.1g을 포함한 물 3ml의 용액을 가하고 그 반응혼합액의 pH를 6.5~7.0으로 조절하면서 70~73℃에서 2시간 반응시켰다. 반응을 끝마친 후에 실온에서 냉각시키고 3N 염산으로 pH 1.5로 조절하고 불용성물질을 제거한 다음 감압하에 농축시켜 알루미늄 옥사이드 컬럼크로마토그라피로 분리하고 (80% 아세토니트릴수)얻은 분액을 다시 감압하에 농축시켰다.

이것을 소량의 물로 용해하고 디아이온 HP-20 컬럼크로마토그라피에 의해 정제하였다. 목적생성물을 함유한 분액을 감압하에 농축시키고 동결건조하여 목적화합물 0.79g(29%)을 얻었다.

Rf=0.34(80% 아세토니트릴수)

NMR(20% DCl,δ) : 3.4~4.6(m, 11H, 몰포린, C-2, C-3), 4.7(s, 2H), 5.0~5.35(q, 1H, C-3), 5.33(d, 1H, c-6), 5.8(d, 1H, C-7), 7.18(s, 1H, 티아졸-H)

실시예 54

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-아미노피롤리디늄메틸)-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예 (53)의 4-아미노몰포린 대신에 1-아미노피롤리딘 1.23g(10mmol)을 사용하여 실시예 (53)과 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 0.49g(19%)을 얻었다.

Rf=0.3(80% 아세토니트릴수)

NMR(20% DCl,δ) : 1.75~2.3(m, 4H, 피롤로딘), 2.91~3.8(m, 6H, C-2, 피롤리딘), 3.9~4.4(m, 1H, C-3), 4.65(s, 2H), 4.5~4.95(m, 1H, C-3), 5.15(dd, 1H, C-6), 5.7(dd, 1H, C-7), 7.12(s, 1H, 티아졸-H)

실시예 55

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-아미노-3-피롤린-1-이움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예 (53)의 4-아미노몰포린 대신에 1-아미노-3-피롤린 0.84g(10mmol)을 사용하여 실시예 (53)과 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 0.47g(18%)을 얻었다.

Rf=0.3(80% 아세토니트릴수)

NMR(DMSO-d₆+20% DCl,δ) : 3.5~4.1(m, 3H, C-2, C-3), 4.6(s, 4H, 피롤린), 4.56~5.1(m, 1H, C-3), 4.7(s, 2H), 5.16(d, 1H, C-6), 5.7(d, 1H, C-7), 5.92(s, 2H, 피롤린), 7.04(s, 1H, 티아졸-H)

실시예 56

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카복시메톡시 이미노아세트아미도]-3-(1-아미노인돌린이움메틸)-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예 (53)의 4-아미노몰포린 대신에 1-아미노인돌린 1.34g(10mmol)을 사용하여 실시예 (53)과 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 0.5g(17%)을 얻었다.

Rf=0.37(80% 아세토니트릴수)

NMR(DMSO-d₆+20% DCl,δ) : 2.8~3.2(m, 2H, 인돌), 3.4~4.4(m, 5H, 인돌, C-2, C-3), 4.65(s, 2H,), 4.7~5.1(m, 1H, C-3), 5.12(d, 1H, C-6), 5.7(d, 1H, C-7), 7.02(s, 1H, 티아졸-H), 7.04~7.8(m, 4H, 페닐)

실시예 57

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-아미노피롤리움메틸)-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예 (53)의 4-아미노몰포린 대신에 1-아미노피롤 0.82g(10mmol)을 사용하여 실시예 (53)과 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 0.43g(16%)을 얻었다.

Rf=0.28(80% 아세토니트릴수)

NMR(DMSO-d₆+20% DCl,δ) : 3.6~4.0(m, 3H, C-2, C-3), 4.65(s, 2H), 4.6~5.0(m, 1H, C-3), 5.2(d, 1H, C-6), 5.65(d, 1H, C-7), 6.12(t, 2H, 피롤), 6.5(t, 2H, 피롤), 7.03(s, 1H, 티아졸-H)

실시예 58

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-아미노인돌리움메틸)-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예 (53)의 4-아미노몰포린 대신에 1-아미노인돌 1.32g(10mmol)을 사용하여 실시예 (53)과의 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 0.41g(14%)을 얻었다.

Rf=0.35(80% 아세토니트릴수)

NMR(DMSO-d₆+20% DCl,δ) : 3.47~4.0(m, 3H, C-2, C-3), 4.62~5.0(m, 1H, C-3), 4.7(s, 2H), 5.2(d, 1H, C-6), 5.55(d, 1H, C-7), 6.47(d, 1H, 인돌), 7.01(s, 1H, 티아졸-H), 7.03~8.0(m, 5H, 페닐)

실시예 59

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-아미노-4-히도록시피페리디늄메틸)-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예 (53)의 4-아미노몰포린 대신에 1-아미노-4-히드록시피페리딘 1.16g(10mmol)을 사용하여 실시예 (53)과 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 0.56g(20%)을 얻었다.

Rf=0.14(80% 아세토니트릴수)

NMR(20% DCl,δ) : 1.2~2.0(m, 4H), 3.22~4.4(m, 7H), 4.70(s, 2H), 4.85~5.21(m, 2H, C-3), 5.35(d, 1H, C-6), 5.95(d, 1H, C-7), 7.22(s, 1H, 티아졸-H)

실시예 60

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-아미노-1,2,3-트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실산의 합성

요오드화리튬 5.35g(40mmol)을 아세토니트릴 9ml와 물 15ml에 용해시키고 1-아미노-1,2,3-트리아졸 0.673g(8mmol)을 가하고 68℃로 가열한다. 여기에 제조 실시예 (4)에서 합성한 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실산 2g(4mmol)을 가하고 그 반응혼합액의 pH를 6.5~7.0으로 조절하면서 70~72℃에서 1.5시간 반응시켰다. 반응을 끝마친 후에 실온에서 냉각시키고 3N 염산으로 pH 1.5로 조절하고 불용성물질을 제거한 다음 감압하에 농축시켜 알루미늄 옥사이드 컬럼크로마토그라피로 분리하고 (80% 아세토니트릴수) 얻은 분액을 다시 감압하에 농축시켰다.

이것을 소량의 물로 용해하고 디아이온 HP-20 컬럼크로마토그라피로 정제하여 목적행성물을 함유한 분액을 감압하에 농축시키고 동결건조하여 목적화합물 0.48/g(23%)을 얻었다.

Rf=0.25(80% 아세토니트릴수)

NMR(DMSO-d₆+20% DCl,δ) : 3.4~3.72(m, 2H, C-2), 4.75(s, 2H), 5.13(q, 2H, C-3), 5.16(d, 1H, C-6), 5.7(d, 1H, C -7), 7.02(s, 1H, 티아졸-H), 7.8, 8.8(s, s, 2H, 트리아졸)

실시예 61

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-아미노벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예 (60)의 1-아미노-1,2,3-트리아졸 대신에 1-아미노벤조트리아졸 0.07g(8mmol)을 사용하여 실시예 (60)과 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 0.51g(22%)을 얻었다.

Rf=0.3(80% 아세토니트릴수)

MS(FAB, M+1)=574

NMR(DMSO-d₆+20% DCl,δ) : 3.82~4.01(m, 2H, C-2), 4.72(s, 2H), 5.1~5.45(q, 2H, C-3), 5.35(d, 1H, C-6), 5.85(d, 1H, C-7), 7.02(s, 1H, 티아졸-H), 7.5~8.2(m, 4H, 페닐)

실시예 62

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미도]-3[(1-아미노-1,2,4-트리아졸-4-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예 (60)의 1-아미노-1,2,3-트리아졸 대신에 1-아미노-1,2,4-트리아졸 0.67g(8mmol)을 사용하여 실시예 (60)과 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 0.53g(25%)을 얻었다.

Rf=0.3(80% 아세토니트릴수)

NMR(DMSO-d₆+20% DCl,δ) : 3.4~3.8(m, 2H, C-2), 4.65(s, 2H), 5.12(q, 2H, C-3), 5.2(d, 1H, C-6), 5.6(d, 1H, C-7), 6.99(s, 1H, 티아졸-H), 8.75, 9.68(s, s, 2H, 트리아졸)

실시예 63

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-아미노테트라졸-4-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예 (60)의 1-아미노-1,2,3-트리아졸 대신에 1-아미노테트라졸 0.69g(8mmol)을 사용하여 실시예 (60)과 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 0.43g(19%)을 얻었다.

Rf=0.24(80% 아세토니트릴수)

NMR(DMSO-d₆+20% DCl,δ) : 3.23~3.8(m, 2H, C-2), 4.68(s, 2H), 5.1(q, 2H, C-3), 5.25(d, 1H, C-6), 5.7(d, 1H, C-7), 7.05(s, 1H, 티아졸-H), 6.9(s, 1H, 테트라졸-H)

제조 실시예 5)

디페닐메틸 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노아세트아미도]-3-클로로메틸-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

디페닐메틸-7β-아미노-3-클로로메틸-세프-3-엠-4-카복실레이트 염산염 0.45g(1mmol)과 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산 0.53g(1.2mmol)을 디클로로메탄 10ml에 가하였다. 여기에 피리딘 0.4ml(5mmol)와 포스포러스옥시클로리드 0.11ml(1.2mmol)를 빙냉하에서 천천히 가하고 15분간 반응시켰다. 여기에 클로로포름 50ml를 가하고, 반응혼합액을 물로 세척하여준 후 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 감압농축하여 실리카겔(2% 메탄올/디클로로메탄)로 분리하여 목적 분액을 감압농축시킨 후 디이소프로필에테르로 결정화하여 목적화합물 0.6g(72%)을 얻었다.

NMR(CDCl₃,δ) : 3.55(bs, 2H), 4.05(s, 3H), 4.30(bs, 2H), 5.05(d, 1H), 5.90(dd, 1H), 6.75(s, 1H), 6.95(s, 1H), 7.1~7.38(m, 26H)

제조 실시예 6)

(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산 1.33g(3mmol)과 디페닐메틸 7β-아미노-3-클로로메틸-세프-3-엠-4-카복실레이트 염산염 1.35g(3mmol)을 디메틸포름아미드 25mlㅇ에 가하여 교반한 용액을 0℃로 냉각시키고 N-히드록시벤조트리아졸히드레이트 0.53g(3.9mmol)을 가하고, N, N-디시클로헥실카보디이미드 0.80g(3.9mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 5시간동안 교반한 후 일야 방치 하였다. 반응화합물을 여과하고 백색고체를 소량의 에테르로 세척하고 여액과 세척물에 물 125ml를 가하고 에틸아세테이트로 추출한 후 중탄산나트륨 수용액과 포화염수로 차례로 세척한다음 유기층을 분리하여 무수황산나트륨으로 건조시켜 갑압농축한 후 실리카겔(2% 메탄올/디클로로메탄)로 분리하여 목적분액을 감압농축한 후 디이소프로펠에테르로 결정화하여 1.92g(76%)을 얻었다.

NMR(CDCl₃,δ) : 3.55(bs, 2H), 4.05(s, 3H), 4.30(bs, 2H), 5.05(d, 1H), 5.90(dd, 1H), 6.75(s, 1H), 6.95(s, 1H), 7.1~7.8(m, 26H)

실시예 64

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노아세트아미도]-3-(1-아미노피페리디늄메틸)-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

A) 디페닐메틸 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노아세트아미도]-3-(1-아미노피페리디늄메틸)-세프-3-엠-4-카복실레이트 요오드화합물의 합성

제조 실시예(5) 혹은 (6)에서 합성한 디페닐메틸 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노아세트아미도]-3-클로로메틸-세프-3-엠-4-카복실레이트 2.52g(3.0mmol)과 요오드화나트륨 0.67g(0.45mmol)을 N, N-디메틸포름아미드 5ml에 녹인후 1-아미노피페리딘 0.39ml(3.6mmol)를 가하고 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 15ml의 물을 가하고 디클로로메탄으로 추출한 후 유기층을 물로 씻어주었다. 디클로로메탄층을 분리하여 무수황산마그네슘으로 건조한 후 감압증류하여 실시카겔(4% 메탄올/디클로로메탄)을 사용하여 목적물을 분리한 후 목적분액을 감압농축하여 목적화합물 1.86g(60%)을 얻었다.

B) 상기 A)에서 합성한 디페닐메틸 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노아세트아미도]-3-(1-아미노피페리디늄메틸)-세프-3-엠-4-카복실레이트 요오드화합물 0.6g(0.58mmol)을 아니솔 1.7ml에 녹이고 트리플루오로아세트산 5.6ml를 빙냉하에서 서서히 가한후 1시간 교반하였다. 여기에 디이소프로필에테르를 가하여 생성된 고체를 여과하여 건조시켰다. 이 고체에 물을 소량가하고 포화중조수용액을 사용하여 pH를 5~6으로 조절한 후 디아이온 HP-20(80% 아세토니트릴수)을 사용하여 목적물을 분리하고 분액을 감압농축시킨 후 동결건조하여 실시예(64)의 목적화합물 0.24g(82%)을 얻었다. 상기의 목적화합물과 실시예(3)에서 얻어진 화합물은 스펙트럼 데이타가 일치하였다.

실시예 65

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노아세트아미도]-3-[(4-아미노몰포린-4-이움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예(64)의 1-아미노피페리딘 대신 4-아미노몰포린 0.35ml(3.6mmol)을 사용하여 실시예(64)와 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 0.63g(43%)을 얻었다. 이와 같이 얻어진 목적물을 실시예(2)에서 얻어진 화합물과 스펙트럼 데이타가 일치하였다.

실시예 66

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노아세트아미도]-3-(1-아미노피롤리디늄메틸)-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예(64)의 아미노피페리딘 대신 1-아미노피롤리딘 0.44g(3.6mmol)을 사용하여 실시예(64)와 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 0.65g(45%)을 얻었다. 이와 같이 얻어진 목적물을 실시예()에서 얻어진 화합물과 스펙트럼 데이타가 일치하였다.

실시예 67

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노아세트아미도]-3-[(1-아미노-1,2,3,6-테트라히드로피리디늄메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예(64)의 1-아미노피페리딘 대신 1-아미노-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 0.53g(3.6mmol)을 사용하여 실시예(64)와 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 0.54g(36%)을 얻었다. 이와같이 얻어진 화합물은 실시예(8)에서 얻어진 화합물과 스펙트럼 데이타가 일치하였다.

실시예 68

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노아세트아미도]-3-(1-아미노-4-히드록시피페리디늄메틸)-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예(64)의 1-아미노피페리딘 대신 1-아미노-4-히드록시피페리딘 0.42g(3.6mmol)을 사용하여 실시예(64)와 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 0.65g(42%)을 얻었다. 이와같이 얻어진 목적물은 실시예(4)에서 얻어진 화합물과 스펙트럼 데이타가 일치하였다.

실시예 69

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노아세트아미도]-3-[(2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-이움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예(64)의 1-아미노피페리딘 대신 2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 0.53g(3.6mmol)을 사용하여 실시예(64)와 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 0.78g(48%)을 얻었다. 이와같이 얻어진 목적화합물은 실시예(5)에서 얻어진 화합물과 스펙트럼 데이타가 일치하였다.

실시예 70

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노아세트아미도]-3-[(1-아미노-1-메틸-4-피페라지늄)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예(64)의 1-아미노피페리딘 대신 1-아미노-1-메틸-4-피페라지늄 0.55g(3.6mmol)을 사용하여 실시예(64)와 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 1.14g(75%)을 얻었다. 이와같이 얻어진 목적물은 실시예(11)에서 얻어진 화합물과 스펙트럼 데이타가 일치하였다.

실시예 71

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노아세트아미도]-3-[(4-아미노-1,2,4-트리아졸-2-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

A) 디페닐메틸 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노아세트아미도]-3[(4-아미노-1,2,4-트리아졸-2-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트 요오드화물의 제조.

제조 실시예(5) 혹은 (6)에서 합성 디페닐메틸 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노아세트아미도]-3-클로로메틸-세프-3-엠-4-카복실레이트 2.52g(3.0mmol)과 요오드화나트륨 1.35g(9.0mmol)을 N, N-디메틸포름아미드 5ml에 녹인후 4-아미노-1,2,4-트리아졸 0.34g(4.0mmol)을 가하였다. 반응액을 45~50℃에서 3시간 교반한 후 실온으로 냉각시키고 15ml의 물을 가하고 디클로로메탄으로 추출한후 유기층을 물로 씻어주었다. 디클로로메탄층을 분리하여 무수황산마그네슘으로 건조시킨후 감압증류하여 실리카겔(5% 메탄올/디클로로메탄)로 분리한 후 목적분액을 감압농축하여 목적화합물 1.71g(56%)을 얻었다.

B) 상기 A)에서 제조한 디페닐메틸 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노아세트아미도]-3-[(4-아미노-1,2,4-트리아졸-2-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트 요오드화물 0.56g(0.55mmol)을 아니솔 1.6ml에 용해시키고 트리플루오로아세트산 5.5ml를 빙냉하에서 천천히 가한후 1시간 교반하였다. 여기에 디이소프로필에테르를 가하여 생기는 고체를 여과하여 건조시켰다. 이 고체에 물을 소량을 가하고 포화 중조 수용액을 사용하여 pH를 4.5~5로 조절한 후 디아이온 HP-20(80% 아세토니트릴수)을 사용하여 목적물을 분리하여 목적분액을 감압농축시킨후 동결건조하여 실시예 (71)의 목적화합물 0.21g(78%)을 얻었다. 상기의 목적화합물과 실시예(12)에서 얻어진 화합물은 스펙트럼 데이타가 일치하였다.

실시예 72

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노아세트아미도]-3-[(1-아미노-1,2,4-트리아졸-4-리움)매틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예 (71)의 4-아미노-1,2,4-트리아졸 대신에 1-아미노-1,2,4-트리아졸 0.34g(4mmol)을 사용하여 실시예(71)과 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 0.63g(44%)을 얻었다. 이와같이 얻어진 목적물은 실시예(13)에서 얻어진 화합물과 스펙트럼 데이타가 일치하였다.

실시예 73

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노아세트아미도]-3-[(1-아미노테트라졸-4-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예(71)의 4-아미노-1,2,4-트리아졸 대신에 1-아미노테트라졸 0.34g(4mmol)을 사용하여 실시예(71)과 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 0.6g(41%)을 얻었다. 이와 같이 얻어진 목적물은 실시예(16)에서 얻어진 화합물과 스펙트럼 데이타가 일치하였다.

실시예 74

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실산 0.59g(1.3mmol)을 무수 디클로로메탄 6ml에 현탁시켜 질소가스하에 N, O-비스트리메틸실릴 트리플루오로아세트아미드 1.21ml(6.5mmol)을 가하고 실온에서 1시간 교반하였다.

여기에 요오드트리메틸실란 0.5ml(3.5mmol)을 가하고 다시 실온에서 30분 교반한 다음, 반응혼합액을 감압하에 농축하고 그 잔사를 무수 아세토니트릴 6ml에 용해하고 무수 테트라히드로푸란 0.9ml를 가하고 10분간 교반하였다. 여기에 2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 0.27g(2mmol)가 무수 디클로로메탄 1ml의 용액을 가하여 실온에서 3시간 반응시켰다. 반응을 끝마친 후에 물 0.3ml를 냉각하에 가하여 생성된 침전물을 여과시켜 아세토니트릴과 디에틸에테르의 혼합액으로 세척시켜 건조한 다음 소량의 물로 현탁시키고 포화 중조 수용액으로 pH 5~6으로 조절하였다. 이것을 디아이온 HP-20(미쓰비시화학)컬럼크로마토그라피로 정제시켜(80% 에탄올수) 목적생성물을 함유한 분액을 감압하에 농축시키고 동결건조하여 목적화합물 268mg(38%)을 얻었다. 이 목적화합물은 실시예(5)에서 얻은 화합물과 스펙트럼 데이타가 일치하였다.

실시예 75

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노아세트아미도]-3-(1-아미노인돌린이움메틸)-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예(74)의 2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 대신에 1-아미노인돌린 0.27g(2mmol)을 사용하여 실시예(74)의 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 0.23g(34%)을 얻었다. 이 목적화합물은 실시예(6)에서 얻은 화합물과 스펙트럼 데이타가 일치하였다.

실시예 76

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노아세트아미도]-3-[(1-아미노벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실산 0.59g(1.3mmol)을 부수 디클로로메탄 6ml에 현탁시켜 질소가스하에 N, O-비스트리메틸실릴 트리플루오로아세트아미드 1.21ml(6.5mmol)을 가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 여기에 요오도트리메틸실란 0.5ml(3.5mmol)을 가하고, 다시 실온에서 30분 교반한 다음 반응혼합액을 감압하에서 농축하고 그 잔사를 무수아세토니트릴 6ml에 용해하고 무수테트라히드로푸란 0.9ml를 가하고 10분간 교반하였다. 여기에 1-아미노벤조트리아졸 0.296g(2.2mmol)과 무수 디클로로메탄 3ml의 용액을 가하여 실온에서 5시간 반응시켰다. 반응을 끝마친 후에 물 0.3ml를 냉각하에 가하여 생성된 침전물을 여과시켜 아세토니트릴과 디에틸에티르의 혼합액으로 세척시켜 건조한 다음 소량의 물로 현탁시키고 포화 중조 수용액으로 pH 4~4.5로 조절하였다. 이것을 디아이온 HP-20(미쓰비시화학) 컬럼크로마토그라피로 정제시켜(15% 아세트니트릴수) 목적생성물을 함유한 분액을 감압하에 농축시키고 동결건조하여 목적화합물 252mg(37%)을 얻었다. 이 목적화합물은 실시예(18)에서 얻은 화합물과 스펙트럼 데이타가 일치하였다.

실시예 77

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노아세트아미도]-3-[(1-아미노벤즈이미다졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예(76)의 1-아미노벤조트리아졸 대신에 1-아미노벤즈이미다졸 0.29g(2.2mmol)을 사용하여 실시예(76)과 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 0.29g(42%)을 얻었다. 이 목적화합물은 실시예(19)에서 얻은 화합물과 스펙트럼 데이타가 일치하였다.

실시예 78

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노아세트아미도]-3-[(1-아미노-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-3-이움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예(76)의 1-아미노벤조트리아졸 대신에 1-아미노-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘 0.22g(2.2mmol)을 사용하여 실시예(76)과 동일한 방법으로 행하여 목적화합물 0.2g(31%)을 얻었다. 이 목적화합물은 실시예(21)에서 얻은 화합물과 스펙트럼 데이타가 일치하였다.

제조 실시예 7)

4-메톡시벤질 7β-(2-히드록시벤질리덴아미노)-3-클로로ㅔ틸-세프-3-엠-4-카복실리트의 합성

4-메톡시벤질 7β-아미노-3-클로로메틸-세프-3-엠-4-카복실레이트 염산염 4.05g(10mmol)을 메탄올 50ml에 녹이고 살리실알데히드 1.28ml(12mmol)와 트리에틸아민 1.39ml(10mmol)을 가하였다. 상기 반응액을 5시간 교반하여 생성된 고체를 여과하고 메탄올 50ml로 세척 및 건조하여 목적 화합물 4.26g(90%)을 얻었다.

NMR(DMSO-d₆,δ) 3.7(d, 2H, C-2), 3.77(s, 3H, OCH₃), 4.53(s, 2H), 5.22(s, 2H), 5.35(d, 1H), 5.66(d, 1H), 6.85~7.58(m, 8H, 페닐), 8.75(s, 1H)

제조 실시예 8)

4-메톡시벤질 7β-(2-히드록시벤질리덴아미노)-3-[(1-아미노벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트요오드염의 합성

상기 제조 실시예(7)에서 합성한 4-메톡시벤질 7β-(2-히드록시벤질리덴아미노)-3-클로로메틸-세프-3-엠-4-카복실레이트 4.73g(10mmol)을 아세톤 50ml에 가하고 요오드화나트륨 1.6g(10.7mmol)을 가하여 차광하에 3시간 교반한 다음 감압 농축하여 아세톤을 제고하였다. 농축액에 다시 아세토니트릴 4.8ml와 살리실알데히드 1.07ml(10mmol)을 가하여 용해하고 1-아미노벤조트리아졸 4.3g(30mmol)을 가하고 20~25℃에서 24시간 교반하였다. 이 반응액에 아세톤 50ml를 가해 녹이고 불용성 고체는 여과제거하고 여액에 디이소프로필에테르 500ml와 디에틸에테르 500ml의 혼합액을 가해 생성된 고체를 여과, 건조하여 목적화합물 6.28g(90%)을 얻었다.

NMR(DMSO-d₆,δ) : 3.75(s, 5H, OCH₃, C-2), 5.27(S, 2H), 5.43(d, 1H, C-6), 5.82(d, 1H, C-7), 5.9(q, 2H, C-3), 6.8~7.6(m, 8H, 페닐), 8.0~8.33(m, 4H), 8.83(s, 1H)

제조 실시예 9)

4-미톡시벤질 7β-아미노-3-[(1-아미노벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트요오드염의 합성

상기 제조 실시예(8)에서 합성한 4-메톡시벤질 7β-(2-히드록시벤질덴아미노)-3-[(1-아미노벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트 요오드염 7g(10mmol)을 아세토니트릴 25ml에 가하고 0~5℃에서 농염산 10ml을 서서히 가하였다. 이 반응액에 이소프로필알콜 100ml를 가해 생성된 고체로 여과, 건조하여 목적화합물 5g(80%)을 얻었다.

NMR(DMSO-d₆,δ) : 3.74(s, 5H, OCH, C-2), 5.23(bs, 2H), 5.4(s, 2H, C-6, C-7), 5.95(q, 2H, C-3), 6.8~7.3(m, 4H, 페닐), 8.0~8.27(m, 4H)

제조 실시예 10)

4-메톡시벨질 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노아세트아미도]-3-[(1-아미노벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트 요오드염의 합성

(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산 2.21g(11mmol)을 포스포러스옥시클로리드 1.12ml(12mmol)와 에틸아세테이트 40ml의 혼합액에 가하고 2~6℃에서 30분 교반한 후 포스포러스옥시클로이드 1.12ml(12mmol)을 추가로 가하여 4~6℃에서 30분 교반하고 이 반응액에 N, N-디메틸포름아미드 0.93ml(12mmol)을 가하고 동 온도에서 1시간 교반하였다. 에틸아세테이트 40ml에 상기 제조 실시예(9)에서 합성한 4-메톡시벤질 7β-아미노[(1-아미노벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트 요오드염 6.31g(10mmol)과 N, O-비스트리메틸실릴아세트아미드 14.8ml(60mmol)을 녹인 용액에 위에서 제조된 용액을 -10~-5℃에서 가한 후 -5℃에서 30분 교반하였다. 이 반응액에 에틸 아세테이트 100ml와 물 50ml 가하고 중조로 pH 6~7로 조절한 다음 유기층을 분리하여 무수 황산마그네숨으로 건조한 후 감압 농축하고 여기에 디이소프로필에테르 30ml을 가해 생성되는 고체를 여과, 건조하여 목적화합물 5.8g(75%)을 얻었다.

NMR(DMSO-d₆,δ) : 3.28~3.85(m, 5H, C-2, OCH₃), 3.9(s, 3H, OCH₃), 5.1(d, 1H), 5.27(bs, 2H), 5.6~6.0(m, 3H), 6.8~7.3(m, 5H, 페닐, 티아졸-H), 8.0~8.3(m, 4H)

실시예 79

상기 제조 실시예(10)에서 제조한 4-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노아세트아미도]-3-[(1-아미노벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복레이트 요오드염 7.8g(10mmol)을 트리플루오로아세트산 15ml와 아니솔 7.5ml의 혼합액에 가해 녹이고 35℃에서 4시간 교반하고 반응액을 감압농축한후 여기에 디에틸에테르 500ml에 가해 생성된 침전을 여과하고 이 고체에 물을 가하고 pH 4~4.5로 조절하여 디아이온 HP-20 컬럼크로마토그라피로 정제하여(12% 에탄올수) 얻은 분액을 감압농축하고 동결건조한 후 목적 화합물 3.9g(75%)을 얻었더.

NMR=실시예(18)과 칠치함

제조 실시예 11)

7β-아미노-3-[(1-아미노벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

상기 제조 실시예(9)에서 합성한 4-메톡시벤질 7β-아미노-3-[(1-아미노벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트 요오드염 6.3g(10mmol)을 0~5℃에서 트리플루오로아세트산 15ml와 아니솔 7.5ml의 혼합액에 가하여 녹이고 30~35℃에서 4시간 교반한 다음 이 반응액을 감압 농축하여 여기에 디이소프로필에테르 500ml를 가해 생성되는 고체를 여과 건조하였다. 다시 고체에 물을 가하여 디아이온 HP-20 컬럼크로마토그라피로 정제하여(15% 에탄올수) 목적물을 함유하는 분액을 감압 농축하고 동결건조하여 목적화합물 2.6g(75%)을 얻었다.

NMR(DMSO-d₆,δ) 3.7(m, 2H, C-2), 5.2(m, 2H, C-6, C-7), 6.0(q, 2H, C-3), 7.9~8.4(m, 4H)

실시예 80

(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산 2.21g(11mmol)을 포스포러옥스옥시클로리드 1.12ml(12mmol)와 에틸아세테이트 40ml의 혼합액에 가하고, 2~6℃에서 30분간 교반하고 다시 포스포러스옥시 클로리드 1.12ml(12mmol)을 가하고 4~6℃에서 30분 교반하였다. 반응액에 N, N-디메틸포름아미드 0.93ml(12mmol)을 가하여 동온도에서 1시간 교반하여 용액을 제조하였다. 에틸아세테이트 40ml에 상기 제조 실시예(11)에서 합성한 7β-아미노-3[(1-아미노벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트 3.5g(10mmol)에 N, O-비스트리메틸실릴아세트아미드 14.8ml(60mmol)을 가해 녹이고 여기에 상기 제조된 용액을 -10~-15℃에서 서서히 가하고 -5℃에서 30분간 교반하였다. 반응 종결을 확인한 다음 메탄올 10ml 가하고 감압농축한 후 잔사에 물을 가하고 pH 4~4.5로 조절하여 디아이온 HP-20 컬럼크로마토그라피로 정제하여(12% 에탄올수)얻은 분액을 감압농축하고 동결 건조하여 목적화합물 3.7g(70%)을 얻었다.

NMR=실시예(18)과 일치함

제조 실시예 12)

4-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노아세트아미도]-3-[(1-아미노벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트 요오드염의 합성

포스포러스펜타클로리드 0.63g(3mmol)을 디클로로메탄 15ml에 현탁시키고 온도를 -30℃로 냉각하였다.

여기에 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산 염산염 1.2g(2.5mmol)을 서서히 가하고 -20~-15℃에서 2시간 교반하여 용액을 제조하였다.

상기 제조 실시예(9)에서 합성한 4-메톡시벤질 7β-아미노-3-[(1-아미노벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트 요오드염 1.63g(2.75mmol)을 아세토니트릴 30ml에 가하고, N, O-비스트리메틸실릴아세트아미드 2.22ml(9mmol)을 가해 10~15℃에서 1.5시간 교반하였다. 이 반응액에 상기 제조된 용액을 -30~-25℃에서 서서히 가하고 -20~-15℃에서 1.5시간 교반한 다음 물 20ml와 에틸아세테이트 40ml를 가하여 유기층을 분리하고 포화중조와 포화소금물로 세척하였다.

이 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 고체를 여과 제조한 다음 여액을 감압농축한 후 디클로로메탄과 디에틸에테르를 사용하여 생성되는 고체를 여과, 건조하여 목적화합물 1.68g(60%)을 얻었다.

NMR(DMSO-d₆,δ) 3.6~6.8(m, 2H, C-2), 3.83(s, 3H), 3.87(s, 3H), 5.13(d, 1H), 5.3(bs, 2H), 5.8~6.1(m, 3H), 6.87(s, 1H, 티아졸-H), 6.9~7.5(m, 19H), 7.6~7.9(m, 4H)

실시예 81

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노아세트아미도]-3-[(1-아미노벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4카복실레이트의 합성

상기 제조 실시예(12)에서 합성한 4-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노아세트아미도]-3-[(1-아미노벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트 요오드염 1.0g(1mmol)에 트리풀루오로아세트산 2ml와 아니솔 1ml을 가하고 15~20℃에서 2시간 교반한 다음 감압농축하여 트리플루오로아세트산을 제거하고 디이소프로필에테르를 가해 생성된 고체를 여과하고 고체를 다시 메탄올 5ml에 녹이고 불용물을 여과 제거한 다음 여액을 감압농축하였다.

이 잔사에 소량의 물을 가하고 pH 4~4.5로 조절한 후 디아이온 HP-20 컬럼크로마토그라피로 정제시켜(12% 에탄올수) 얻은 목적물을 함유하는 분액을 감압하 농축하고 동결건조하여 목적화합물 0.4g(75%)을 얻었다.

NMR=실시예 (18)과 일치함

제조 실시예 13)

디페닐메틸 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노아세트아미도]-3-[(4-아미노-1,2,4-트리아졸-2-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트 요오드염의 합성

디페닐메틸 7β-아미노-3-[(4-아미노-1,2,4-트리아졸-2-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트 요오드염 1.62g(2.75mmol)을 사용하여 제저 실시예 (12)와 동일한 방법으로 하여 목적화합물 1.78g(70%)을 얻었다.

NMR(DMSO-d₆,δ) 3.4~3.6(m, 2H), 3.78(s, 3H), 5.2(d, 1H), 5.5~5.9(m, 3H), 6.8(s, 1H), 7.1(s, 1H), 7.1~7.6(m, 25H), 8.5, 9.3(s, s, 2H)

실시예 82

상기 제조 실시예(13)에서 합성한 화합물 1.0g(1mmol)을 사용하여 실시예 (81)과 동일한 방법으로 하여 목적화합물 0.37g(78%)을 얻었더.

상기 목적화합물을 실시예 (12)에서 얻어진 화합물과 스펙트럼 데이타가 일치하였다.

실시예 83

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-아미노벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실산 0.5g(1mmol)을 사용하여 실시예 (60)과 동일한 방법으로 하여 목적화합물 0.15g(26%)을 얻었더.

MS(FAB, M+1)=575

NMR(DMSO-d₆+20% DCl, δ) 3.8~4.0(m, 2H0, 4.73(s, 2H), 5.1~5.52(m, 3H), 5.82(d, 1H), 7.5~8.2(m, 4H)

실시예 84

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-[(1-아미노벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실산 0.57g(1.09mmol)을 사용하여 실시예 (49)와 동일한 방법으로 하여 목적화합물 0.12g(20%)을 얻었다.

MS(FAB, M+1)=603

NMR(DMSO-d₆+20% DCl, δ) 1.3(d, 6H), 3.86~4.1(m, 2H), 5.05~5.55(m, 3H), 5.8(d, 1H), 7.5~8.1(m, 4H)

실시예 85

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-아미노벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

요오드화 리튬 0.67g(5mmol)을 아세토니트릴 1ml와 물 1.5ml에 용해시킨 다음 65~67℃로 가열하였다.

여기에 1-아미노벤조트리아졸 0.24g(1.8mmol)과 (6R, 7R)-7[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실산 0.46g(1mmol)을 가하여 그 반응 혼합액의 pH를 6.8~7.1로 조절하면서 70℃에서 1시간 반응시켰다. 반응을 끝마친후에 실온으로 냉각시키고 3N 염산으로 pH 1~1.5로 조절하면서 30분간 교반하고 불용성물질을 제거한 다음, 감압하에 농축시켜 알루미늄옥아시드와 실리카겔 컬럼크로바토그라피(80% 아세토니트릴수)로 분리하여 얻은 분액을 다시 감압농축시켰다.

이것을 소량의 물로 용해하고 디아이온 HP-20(미쓰비시화학) 컬럼크로마토그라피로 정제시켜(15% 에탄올수) 얻은 분액을 감압농축하여, 동결건조한 후 미색 무정형의 목적화합물 0.14(26.4%)을 얻었다.

MS(FAB, M+1)=531

NMR(DMSO-d₆+20% DCl, δ) 3.8~4.0(m, 2H), 4.05(s, 3H), 5.1~5.6(m, 3H), 5.85(d, 1H), 7.6~8.1(m, 4H)

실시예 86

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-아미노벤즈이미다졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예 (85)의 1-아미노벤조트리아졸 대신 1-아미노벤즈이미다졸 0.24g(1.8mmol)을 사용하여 실시예 (85)와 동일한 방법으로 하여 목적화합물 0.13g(24%)을 얻었다.

MS(FAB, M+1)=530

NMR(DMSO-d₆, δ) 3.3`3.7(m, 2H), 3.8(s, 3H), 5.05(d, 1H), 5.4~5.85(m, 3H), 7.5~8.5(m, 4H), 10.1(s, 1H)

실시예 87

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-아미노-1,2,4-트리아졸-4-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트의 합성

실시예 (85)의 1-아미노벤조트리아졸 대신에 1-아미노-1,2,4-트리아졸 0.15g(1.8mmol)을 사용하여 실시예 (85)와 동일한 방법으로 하여 목적물 0.14g(29%)을 얻었다.

MS(FAB, M+1)=481

NMR(DMSO-d₆+20% DCl, δ) 3.25~3.7(m, 2H), 3.8(s, 3H), 5.1~5.3(m, 3H), 5.6(d, 1H), 8.7, 9.7(s, s, 2H)

실시예 88

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-아미노벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트황산염의 합성

실시예 (18)에서 합성한 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(-2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-아미노벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트 0.5g(0.95mmol)을 물 4ml에 녹이고 5℃로 냉각한 다음 3N 황산으로 pH 1~1.5로 조절하여 동온도에서 1시간 교반하였다.

여기에 이소프로필알콜 10ml를 가하여 0~5℃에서 4시간 교반한 다음 생성된 고체를 여과하여 이소프로필알콜, 디에틸에테르로 세척하고 건조하여 백색의 결정성 고체인 목적화합물 0.54g(91%)을 얻었다.

m. p. =176℃~(decomp.)

MS(FAB, M+1)=628

NMR(DMSO-d₆, δ) 3.51(q, 2H, C-2), 3.83(s, 3H, OCH₃), 5.2(d, 1H), 5.4~5.94(m, 3H), 6.74(s, 1H, 티아졸-H), 8.02~8.52(m, 6H), 9.6(d, 1H)

실시예 89

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(4-아미노, 1,2,4-트리아졸-2-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트 황산염의 합성

실시예 (12)에서 합성한 (6R, 7R)-7[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(4-아미노-1,2,4-트리아졸-2-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트 0.2g(0.42mmol)을 사용하여 실시예 (88)과 동일한 방법으로 하여 목적화합물 0.22g(91.3%)을 얻었다.

NMR(DMSO-d₆, δ) 3.5(m, 2H, C-2), 3.83(s, 3H, OCH₃), 5.1(d, 1H, C-6), 5.4~5.85(m, 3H, C-7, C-3), 6.75(s, 1H, 티아졸-H), 8.76, 9.81(s, s, 2H, 트리아졸)

실시예 90

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-아미노벤즈이미다졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트 황산염의 합성

실시예 (19)에서 합성한 (6R, 7R)-7[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-아미노벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트 0.25g(0.47mmol)을 사용하여 실시예(88)과 동일한 방법으로 하여 목적화합물 0.26g(88%)을 얻었다.

NMR(DMSO-d₆, δ) 3.3`3.6(m, 2H, C-2), 3.81(S, 3H, OCH₃), 5.08(d, 1H, C-6), 5.5~5.9(m, 3H, C-7, C-3), 6.76(s, 1H, 티아졸-H), 7.5~8.4(m, 4H, 페닐), 10.1(s, 1H, 이미다졸)

실시예 91

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-아미노벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트 말레인산염의 합성

실시예 (18)에서 합성한 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-아미노벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트 0.15g(0.28mmol)을 물 1.5ml에 녹이고 5~10℃로 냉각한 다음 말레인산 0.034g(0.29mmol)을 가하고 5℃에서 2시간 교반하였다.

여기에 이소프로필알콜 12ml와 디에틸에테르 3ml의 혼합용액을 가하고 0~5℃에서 5시간 교반한 다음 생성된 고체를 여과하여 디에틸에테르로 세척하고 건조하여 미백색 결정성 고체의 목적화합물 0.15g(82%)을 얻었다.

m. p. =136℃~(decomp.)

NMR(DMSO-d₆, δ) 3.55(q, 2H, C-2), 3.85(s, 3H, OCH₃), 5.19(d, 1H), 5.4~5.96(m, 3H), 6.06(s, 2H), 6.75(s, 1H, 티아졸-H), 8.03~8.48(m, 6H)

실싱예 92

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미조아세트아미도]-3-[(1-아미노벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트 황산염의 합성

실시예 (85)에서 합성한 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-매톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-아미노벤조트리아졸-3-리움)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트 0.5g(0.94mmol)을 사용하여 3N 황산으로 실시예 (88)과 동일한 방법으로 하여 목적화합물 0.51g(86%)을 얻었다.

NMR(DMSO-d₆, δ) 3.75~4.0(m, 2H), 4.03(s, 3H), 5.15(d, 1H), 5.45~5.9(m, 3H), 7.7~8.05(m, 4H)

Claims

하기 일반식(I)로 표현되는 세펨 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염.

상기식에서 R₁은 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기 또는
(여기에서, R₂, R₃는 각각 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬기이고, R₄는 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기이다)을 나타내고 ; R₁a는 수소 도는 아미노 보호기를 나타내고 ; Q는 CH 또는 N이며 ;
는 질소원자를 1 내지 4개를 함유하고, 산소 또는 황원자를 함유할 수 있으며 질소원자 중 하나가 아미노기로 치환되어 4급 암모늄이 되는 포화 또는 불포화된 헤테로고리기 또는 이들의 기가 치환 또는 비치환된 벤젠 또는 임의의 헤테로 고리기와 축합된 헤테로 고리기로 다음 중 선택되는 기이다. 1-아미노피롤리디늄메틸, 1-아미노피페리디늄메틸, (4-아미노몰포린-4-이움)메틸, 1-아미노-1,2,3,6-테트라히드로피늄메틸, (1-아미노-3-피롤린-1-이움)메틸, 1-아미노인돌린이움메틸, 1-아미노피롤리움메틸, 1-아미노인돌리움메틸, 1-아미노-4-히드록시피페리디늄메틸, (2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-이움)메틸, 1-아미노-1-메틸-4-피페라지늄메틸, (4-아미노-1,2,4-트리아졸-2-리움)메틸, (1-아미노-1,2,4-트리아졸-3-리움)메틸, (1-아미노-1,2,4-트리아졸-4-리움)메틸, (1-아미노벤조트리아졸-3-리움)메틸, (1-아미노벤즈이미다졸-3-리움)메틸, (1-아미노이미다졸-3-리움)메틸, (1-아미노피라졸-2-리움)메틸, (1-아미노테트라졸-4-리움)메틸, (1-아미노-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-3-이움)메틸, (1-아미노인다졸-2-리움)메틸.
제1항에 있어서, R₁은 메틸, -CH₂COOH 또는
이고, R₁a는 수소이고, Q는 CH 또는 N이며 :
는 1-아미피롤리디늄메틸인 세펨화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, R₁은 메틸, -CH₂COOH 또는
이고, R₁a는 수소이고, Q는 CH 또는 N이며 :
는 (2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-이움)메탈인 세펨화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서, R₁은 메틸, -CH₂COOH 또는
이고, R₁a는 수소이고, Q는 CH 또는 N이며 :
는 1-아미노-1메틸-4-피페라지늄메틸인 세펨화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서, R₁은 메틸, -CH₂COOH 또는
이고, R₁a는 수소이고, Q는 CH 또는 N이며 :
는 (4-아미노-1,2,4-트리아졸-2-리움)메틸인 세펨화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서, R₁은 메틸, -CH₂COOH 또는
이고, R₁a는 수소이고, Q는 CH 또는 N이며 :
는 (1-아미노-1,2,3-트리아졸-3-리움)메틸인 세펨화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서, R₁은 메틸, -CH₂COOH 또는
이고, R₁a는 수소이고, Q는 CH 또는 N이며 :
는 (1-아미노-1,2,4-트리아졸-4-리움)메틸인 세펨화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서, R₁은 메틸, -CH₂COOH 또는
이고, R₁a는 수소이고, Q는 CH 또는 N이며 :
는 (1-아미노벤조트리아졸-3-리움)메틸인 세펨화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서, R₁은 메틸, -CH₂COOH 또는
이고, R₁a는 수소이고, Q는 CH 또는 N이며 :
는 (1-아미노벤즈이미다졸-3-리움)메틸인 세펨화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 염산, 황산염 또는 말레인산염 형태인 세펨화합물의 약학적으로 허용 가능한 염.
하기 일반식(II)의 화합물과 하기의 일반식(III)의 화합물 또는 이의 아실화 유도체와 반응시켜 하기 일반식(IV)의 화합물을 생성한 뒤 계속하여 모든 보호기를 제거하는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 세펨화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.

상기식에서 R₁은 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기 또는
(R₂, R₃는 각각 수소, 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬기, R₄는 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬리를 나타낸다)을 나타내고 ; R₁a는 수소 또는 아미노보호기이고, B₁은 수소 또는 카복시보호기를 나타내고, q는 0 또는 1이며, Q는 CH 또는 N이고 ; 2,3,4 위치를 가교하는 파선은 그 화합물이 세프-2-엠 또는 세프-3-엠 화합물임을 나타내며, 세펨의 3위치에 치환되는 치환기
는 질소원자 1~4개를 함유하고 산소 또는 황원자를 추가로 함유할 수 있으며 질소원자 중 하나가 이미노기로치환되어 4급암모늄이 되는 포화 또는 불포화된 헤테로고리기 또는 이들의 기가 치환 또는 비치환된 벤젠 또는 임의의 헤테로 고리기와 축합된 헤테로 고리리기로 다음 중 선택되는 기이다. 1-아미노피롤리디늄메틸, 1-아미노피페리디늄메틸, (4-아미노몰포린-4-이움), 1-아미노-1,2,3,6-테트라히드로피리디늄메틸, (1-아미노-3-피롤린-1-이움)메틸, 1-아미노인돌린이움메틸, 1-아미노피롤리움메틸, 1-아미노인돌리움메틸, 1-아미노-4-히드록시피페리디늄메틸, (2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-이움)메틸, 1-아미노-1-메틸-4-페피라지늄메틸, (4-아미노-1,2,4-트리아졸-2-리움)메틸, (1-아미노-1,2,4-트리아졸-3-리움)메틸, (1-아미노-1,2,4-트리아졸-4-리움)메틸, (1-아미노벤조트리아졸-3-리움)메틸, (1-아미노벤즈이미다졸-3-리움)메틸, (1-아미노이미다졸-3-리움)메틸, (1-아미노피라졸-2-리움)메틸, (1-아미노테트라졸-4-리움)메틸, (1-아미노-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-3-이움)메틸, 1-아미노인다졸-2-리움)메틸.
상기 일반식(VII)의 화합물을 하기 일반식(IX) 또는 (IXa)의 화합물과 반응시켜 일반식(IV)의 화합물을 제조한 후 계속하여 모든 보호기를 제거하여 하기 일반식(I)의 세펨화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.

상기 식에서 W는 구핵시약에 의해서 치환될 수 있는 잔기로서 아세톡시기, 염소, 브롬 및 요오드 등의 할로겐 원자를 나타내며, R₁은 탄소수 1~4의 저급알킬기 또는
(R₂, R₃는 각각 수소 또는 탄소수 1~3의 저급 알킬기, R₄는 수소 또는 탄소수 1~4의 저급알킬기를 나타낸다)을 나타내고 : R₁a는 수소 도는 아미노보호기를 나타내고, B₁는 수소 또는 카복시보호기를 나타내고, q는 0 또는 1이며, Q는 CH 또는 N이고, 2,3,4 위치를 가교하는 파선은 그 화합물이 세프-2-엠 또는 세프-3-엠 화합물임을 나타내고 세펨의 3위치에 치환되는 일반식(IX), (IXa)의 화합물은 질소원자를 1~4개를 함유하고 산소 또는 황원자를 함유할 수 있으며 질소원자 중 하나가 아미노기로 치환된 포화 또는 불포화된 헤테로 고리화합물 또는 이들의 화합물과 치환 또는 비치환된 벤젠 또는 임의의 헤테로 고리화합물과 임의의 축합된 헤테로 고리화합물로 다음 중 선택되는 화합물이다. 1-아미노피롤리딘, 1-아미노몰피린, 1-아미노피페리딘, 4-아미노-1,2,4-트리아졸, 1-아미노피롤, 1-아미노인돌, 1-아미노-1,2,3-트리아졸, 1-아미노벤조트리아졸, 1-아미노벤즈이미다졸, 1-아미노인다졸, 1-아미노-1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 1-아미노-3-피롤린, 1-아미노인돌린, 1-아미노-4-히드록시피페리딘, 2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1-아미노-1,2,4-트리아졸, 1-아미노이미다졸, 1-아미노피라졸, 1-아미노테트라졸, 1-아미노-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘, 1-아미노-1-메틸피페라지늄.