NL8005461A - Penicillineverbindingen en werkwijze voor de bereiding daarvan. - Google Patents

Description

r ττ*' t.

Penicillineverbindingen en werkwijze voor de bereiding daarvan.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe penicillineverbindingen en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, alsmede op een werkwijze voor de bereiding van dergelijke verbindingen en zouten. Meer in het bijzonder heeft de 5 uitvinding betrekking op penicillineverbindingen met formule 1, of farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, en op werkwijzen voor de bereiding van dergelijke verbindingen of zouten.

Penicilline type verbindingen bezitten anti-bacteriële werkingen en vele derivaten daarvan zijn tot nu toe 10 bereid.

De laatste tijd is de research naar penicillineverbindingen gericht op het ontwikkelen van een bruikbare verbinding tegen gramnegatieve bacteriën, in het bijzonder Pseudomonas aeruginosa en bacteriën die een lactamase bevatten.

15 Zeer weinig penicillineverbindingen vertonen echter bevredigende antibacteriële werking tegen dergelijke bacteriën. Zo worden b.v. verbindingen die gelijkenis vertonen met de verbindingen volgens de uitvinding beschreven in Journal of Antibiotics, vol. 32, no. 6, blz. 621 (1979), maar vertonen geen bevredigende 20 antibacteriële werking tegen dergelijke bacteriën.

Volgens de uitvinding worden nieuwe penicillineverbindingen en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan verschaft. De verbindingen kunnen worden weergegeven door formule 1, waarin R^, R^ en R^ ieder onafhankelijk waterstof, 25 een korte keten alkylgroep halogeen, een korte keten alkoxygroep, een hydroxygroep of een gesubstitueerde of ongesubstitueerde fenylalkoxygroep zijn, behoudens dat R^, Rg en R^ niet allen 8005461 2 tegelijkertijd waterstof kunnen zijn; R^ waterstof of een korte keten alkylgroep is; R,. waterstof of een hydroxygroep is.

Verder verschaft de uitvinding methoden voor het bereiden van verbindingen met formule 1, In het bijzonder 5 verschaft eên methode volgens de uitvinding verbindingen met formule 1, waarin Rj. een hydroxygroep is en een tweede methode volgens de uitvinding verschaft verbinding met formule 1, waarin R,. ofwel waterstof of een hydroxygroep is.

In de verbindingen met formule 1 kunnen R1, Rg 10 en R3 die gelijk of verschillend zijn, staan voor waterstof, een korte keten alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, zoals b.v. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl of tert.butyl; een korte keten alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, zoals een methode, ethoxy, propoxy of butoxygroep; een gesubsti-15 tueerde of ongesubstitueerde fenylalkoxy groep (waarin het alkoxygedeelte 1-3 koolstofatomen bevat en de substituent bestaat uit een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een halogeen-atoom (zoals chloor of broom), een nitrogroep, een formylamino-groep of een korte keten alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen), 20 zoals fenylmethoxy, fenylethoxy, fenylpropoxy, dimethoxy-benzyloxy, methoxybenzyloxy, formylaminobenzyloxy of 3-methoxy-4-forraylamino-benzyloxy; een halogeenatocm, zoals fluor, chloor, broom of jood; of een hydroxygroep, behoudens dat R^, Rg en R^ niet allen tegelijk waterstof kunnen zijn.

25 De substituent R^ kan b.v. waterstof of een korte keten alkylgroep met 1-4 koolstofatomen zoals een methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl of tert.butylgroep zijn.

De verbinding met formule 3, d.w.z. een ver-30 binding zoals in formule 1, waarin R^ een hydroxygroep is, kan worden bereid volgens een hieronder beschreven werkwijze.

In een werkwijze volgens de uitvinding wordt amoxycilline met formule 6, waarvan de funktionele groepen (dwz, de aminogroep en de carboxygroep) al dan niet beschermd 35 zijn, tot verbinding.,gebracht met een carbonzuur met formule 2, 80 05 4 6 1 3 ( * waarin R^, Rg, R^ en ieder de bovenstaande betekenis hebben, of een reaktief carbonzuurderivaat (zoals zuurhalogenide,gemengd zuuranhydride, e.t.), of een hydroxybeschermd derivaat van het carbonzuur of een reaktief carbonzuurderivaat daarvan, 5 waarin R^, Rg en/of R^ een hydroxygroep zijn, waardoor een penicillineverbinding met formule 3 wordt verkregen, waarin R1, Rg, R^ en R^ ieder de bovenstaande betekenis hebben.

Deze reaktie kan worden uitgevoerd in een oplosmiddel op op zichzelf bekende wijze, waardoor een CONH 10 binding (peptidebinding) wordt gevormd tussen het amoxycilline met formule 6 en het carbonzuur met formule 2.

In het bijzonder kan deze reaktie worden uitgevoerd onder gebruikelijke omstandigheden voor de bereiding van polypeptiden, penicillinen of cefalosporinen, zoals beschreven 15 door Miklós Bodanszky c.s., Peptide Synthesis, Interscience

Publishers (1966), biz. 75-125 (verwijzing 1), en E.H. Flynn, Cephalosporins en Penicillins, Chemistry and Biology, Academic Press (1972) (verwijzing 2).

Deze reaktie verloopt gunstig zelfs wanneer 20 de aminogroep en de carboxygroep/%moxycilline niet beschermd zijn. Bij de reaktie waarin amoxycilline wordt gebruikt, waarvan de aminogroep en de carboxygroep niet beschermd zijn, kan een organisch oplosmiddel, zoals een ester, ether of amide, worden gebruikt. In het bijzonder wordt een aprotisch polair 25 organisch oplosmiddel, zoals dimethylformamide of diethyl- formamide met goed gevolg gebruikt. De reaktie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur van -50°C tot +100°C gedurende 30 min. tot 2k uur.

Bij de reaktie tussen amoxycilline met formule 6 30 en het carbonzuur met formule 2 kan ook amoxycilline dat aan êén of beide aktieve groepen, d.w.z. de aminogroep ends carboxygroep, beschermd is, met goed gevolg worden gebruikt.

De carboxygroep en de aminogroep van amoxycilline kunnen worden beschermd met een trialkylsilyleringsmiddel.

35 In het geval, dat amoxycilline tot reaktie moet worden gebracht 8005461 1* onder watervrije omstandigheden, zoals in een organisch oplosmiddel, kan het onbeschermde amoxycilline b.v. worden opgelost in een organisch oplosmiddel, zoals een alkylhalogenide, en door middel van behandeling met een trialkylsilyleringsmiddel, 5 zoals trimethylchloorsilaan of hexamethyldisilazaan, kan het onbeschermde amoxycilline worden omgezet in trimethylsilylester van N,0-di-(trimethylsilyl)derivaten.

Voor de bescherming van de carboxygroep van amoxycilline kunnen de benzhydrylester, benzylester, trichloor-10 ethylester, p-nitrobenzylester, alkoxymethylester, tert.-butyl-ester en dergelijke worden gebruikt.

Een bescherming van de aminogroep van amoxycilline wordt uitgevoerd volgens een methode, beschreven in Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology, biz. 81, 15 Academic Press (1972). Een aminogroep wordt b.v. geschikt beschermd met een tert.butoxycarbonylgroep, een eenamine-vorm-beschermingsgroep, of een silazaantype beschermingsgroep.

Wanneer een hydroxygroep aanwezig is in R1, Rg en/of Rg van het carbonzuur met formule 2 of het reaktieve 20 carbonzuurderivaat daarvan, wordt de hydroxygroep beschermd met p-nitrobenzylether, p-methoxybenzylether, methoxymethyl-ether, methoxyethylether, pyranylether of fenacylether.

De overeenkomstig de uitvinding verkregen peni-cillineverbindingen kunnen bij voorkeur veresterd worden 25 en de aldus verkregen veresteringsprodukten kunnen worden geformuleerd en toegediend voor verbeterde biologische beschikbaarheid (b.v. orale absorptie, darmabsorptie en formulerings stabiliteit-eigenschappen). Voor dit doel wordt de verestering uitgevoerd hetzij door veresteren van het eindprodukt of door het veresterde 30 amoxycilline te onderwerpen aan een reaktie om een peptide- binding te vormen. In het laatste geval is er een voordeel, doordat de amoxycillineesters kunnen reageren onder watervrije omstandigheden wegens hun oplosbaarheid in organische oplosmiddelen.

Deze esters kunnen b.v. een alkanoyloxyalkylester zijn, zoals 35 een pivaloyloxymethylester, of een 1-acetoxy-1-ethylester, 8005461 * * 5 fthalidylester, fenylester of indanylester.

Reaktieve derivaten aan de carboxygroep van het carbonzuur met formule 2, die gebruikt kunnen worden bij de uitvinding, kunnen worden bereid op op zichzelf bekende wijze 5 (b.v. verwijzing 1 en verwijzing 2). De karakteristieke voor beelden van deze verbindingen zijn een zuurhalogenide, zoals een zuurchloride, gemengd zuuranhydride, verkregen uit verschillende organische zuren en anorganische zuren (zwavelzuur, fosforzuur, hemialkylester van koolzuur), aktieve esters met 10 verschillende elektrofiele alkoholische resten of fendresten, aktieve thioesters, aktieve amiden en pseudohalogeniden, zoals zuurazide en sulfonaat.

q Voorbeelden van wateronttrekkende condensatie- middelen, die reaktieve derivaten van de carboxy of aminogroep 15 verschaffen waarbij de gewenste peptidebinding vormen, zijn carbodiimide, een alkoxyacetyleen, Woodword's reagens, amide-fosfaten, cyanidefosfaat, fosforig zure esters, fosforig zuuranhydride, polyfosforzure esters, Willsmeier reagens, fosforig zure esterhalogenide en fosforig zure halogeniden.

20 De reaktieve derivaten aan de carboxygroep van het carbonzuur met formule 2 en amoxycilline laat men reageren in een molverhouding van 2:1 tot 1:1, gewoonlpk in een organisch oplosmiddel dat water bevat, een watervrij organisch oplosmiddel of een aprotisch polair organisch oplosmiddel, bij 25 een temperatuur van*50-100°C of in het trajekt van het kookpunt van het oplosmiddel gedurende 30 min. tot 2h uur, teneinde peptidebinding te veroorzaken.

De reaktieomstandigheden zijn niet beperkt tot een dergelijk trajekt en kunnen geschikt worden gekozen afhanke-30 lijk van de gebruikte reaktiedeelnemers, de gewenste aktiverings-graad, de schaal van de reaktie,het gebruikte oplosmiddel enz.

Na de reaktie wordt het produkt geïsoleerd op gebruikelijke wijze, b.v. met gebruikmaking van een oplosmiddel-verdelingsmethode, absorptiechromatografie, ionenuitwisselings-35 chromatografïe, neerslagmethode, omkristalliseren of een roης 46 1 6 combinatie daarvan.

De verkregen verbindingen kunnen, vanneer ze esters zijn ©als hierboven beschreven, direkt worden gebruikt voor het doel van de uitvinding, maar wanneer het gewenst is 5 om de verbinding met formule 1 te verkrijgen uit de beschermde produkten, kunnen ze worden onderworpen aan ontestering om ze om te zetten in de gewenste produkten.

De ontestering kan tot stand worden gebracht door hydrolyse in een neutraal of zuur medium, reductie, zoals 10 katalytische reductie en reductie met zinkstof, of ontestering met een sterk zuur (b.v. trifluorazijnzuur, mierezuur, azijnzuur, e.d.) onder een zodanig milde omstandigheid dat penicilline-verbindingen niet ontleed worden.

De penicillineverbindingen met formule 1 kunnen 15 ook op een andere wijze worden bereid, zoals hieronder beschreven.

D.w.z. dat de beschermde of onbeschermde penicil-lineverbinding met formule 1 en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan bereid kunnen worden met een werkwijze die er uit bestaat, dat men 6-aminopenicillaanzuur of een derivaat 20 daarvan dat in de aminogroep en de carboxygroep of alleen in de carboxygroep beschermd is, en dat wordt weergegeven door formule 5, waarin Rg waterstof of een amino beschermende groep is, R^ waterstof of een carboxybeschermende groep is, laat reageren met een verbinding met formule waarin R1, R3> en R,.

25 ieder de bovenstaande betekenis hebben, of een reaktief derivaat daarvan (aan de carboxygroepen) (zoals een zuurhalogenide, gemengd zuuranhydride, e.d.), of een hydroxy beschermd derivaat van de verbinding met formule U of het reaktieve derivaat daarvan, waarin R,, R„, R_ en/of Rr een hydroxygroep zijn.

123 5 30 Reaktieve derivaten (aan de carboxygroep) van verbindingen met formule k, kunnen worden verkregen op dezelfde wijze als eerder genoemd met betrekking tot de bereiding van reaktieve carboxyderivaten van de verbinding met formule 2,

De bovengenoemde tweede werkwijze volgens de 35 uitvinding is een op zichzelf bekende werkwijze en kan worden 8005461 * * 7 uitgevoerd op dezelfde wijze als de werkwijze voor de reaktie tussen amoxycilline of een beschermd derivaat daarvan en het carbonzuur met de formule 2, zoals hierboven beschreven.

Voor de carboxy- en amino-beschermde derivaten 5 weergegeven door formule 5» zijn het type carboxybeschermende en aminobeschermende groepen en het doel en de methode van bescherming dezelfde als beschreven voor amoxycilline.

Verder kunnen ter bescherming van één of meer hydroxygroepen die aanwezig zijn in Rg, en/of R^ van de 10 verbindingen met formule U, dezelfde hydroxybeschermingsgroepen worden gebruikt als hierboven beschreven voor de hydroxygroep van het carbonzuur met formule 2.

De met deze werkwijze verkregen esterverbindingen kunnen desgewenst w>rden onderworpen aan ontestering, zoals hier-15 boven beschreven om de gewenste verbindingen te verschaffen.

Penicillineverbindingen die verkregen zijn volgens de uitvinding, kunnen worden omgezet in farmaceutisch aanvaardbare zouten op een op zichzelf bekende wijze, zoals b.v. beschreven inCisphalosporins and Penicillins, Chemistry and 20 Biology, Academic Press (1972). Tot deze zouten behoren alkali-metaalzouten, zoals het natrium en kaliumzout, aardalkalimetaal-zouten, zoals het calcium en magnesiumzout, zouten met organische aminen, zoals ethylamine, benzylamine, benzathine, dimethyl-benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, 2-hydroxyethyl-25 amine, triethylamine en procaine; zouten met aminozuren, zoals lysine, glutaminezuur, asparaginezuur en arginine.

De overeenkomstig de uitvinding verkregen verbindingen zijn nieuwe verbindingen met geringe toxiciteit, die β-lactamase (penicillinase, cefalosporinase) inhiberen, een 30 breed trajekt aan antibiotisch spectrum vertonen, en ze vertonen ook een antibacteriële werking tegen gramnegatieve bacillen die bestand zijn tegen bekende synthetische penicillinen, in het bijzonder tegen glucose niet fermenterende gramnegatieve bacteriën. Antimicrobiële test (d.w.z. minimum inhiberende 35 concentratietest) met verbindingen die verkregen zijn volgens de 8005461 8 uitvinding, werd uitgevoerd volgens de Japanse chemotherapeuti-sche methode met gebruikmaking van Apalcilline (PC-904) voor vergelijkingsdoeleinden. De resultaten zijn samengevat in tabel A.

Tabel A

minimum inhiberende concentratie (γ/ml) in agar verdunnings-methode (plaat) microorganisme verbinding verbinding uit voor- uit voor- PC-904 beeld I beeld III Apalcilline

Staphylococcus aureus 209PJC-1 0,39 0*39 0,39

Staphylococcus aureus Smiths-424 0,39 0,20 0,39

Streptococcus faecalis ATCC6633 3,13 3,13 6,25

Escherichia coli 255 12,5 6,25 50

Escherichia coli GN206 (CSase) 3,13 1,56 25

Citrobacter fTeundii GN346 (CSase) 6,25 1,56 12,5

Klebsiella pneumoniae GN69(PCase) 25 25 50

Proteus morganii 1510 (CSase) 100 50 100

Proteus vulgaris 0X19 0,39 0,39 0,39

Serratia marcescens no. 1 0,78 1,56 1,56

Serratia species GN629 (CSase) 6,25 6,25 25

Pseudomonas aeruginosa E-2 3,13 6,25 1,56

Pseudomonas aeruginosa M-0002 0,78 3,13 0,78

Pseudomonas capacia M-0501 12,5 3,13 12,5

Pseudomonas cepacia M-0513 12,5 3,13 25

Pseudomonas maltophilia 602 12,5 25 50

De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de onderstaande voorbeelden die de bereiding van penicillineverbindingen volgens de uitvinding alsmede de bereiding van tussenprodukten daarvoor weergeven.

Bereidingsvoorbeeld 1 (1) 30 g natriummethanolaat werden gesuspendeerd in 500 ml isopropylether, waaraan een oplossing van 90 g 3,4-dimethoxyacetofenon, opgelost in 37 g ethylformiaat, onder roeren en ijskoeling werd toegevoegd, en de suspensie werd nog 2 uur 8005461 9 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. De isopropylether werd onder verlaagde druk verwijderd en het residu wordt opgelost in 500 ml water, waaraan 59 g α-cyaanaceetamide en 22 ml piperidine-azijnzuurbuffer (pH =8) werden toegevoegd.

5 Het verkregen mengsel werd 7 uur op 110°C

verwarmd en werd daarna ingesteld op pH « h met azijnzuur onder ijskoeling.

Het verkregen neerslag werd af gefiltreerd, gewassen met 100 ml water en omgekristalliseerd uit 300 ml 10 ethanol, gevolgd door wassen met 100 ml ether waardoor Hl g 6-(3,^-dimethoxyfenyl)-3-cyaan-1,2-dihydro-2-oxopyridine werden verkregen met smpt. 268-270°C.

ir (nujol): 2250 cm”1 (-CN).

(2) De M g ö-iSj^-dimethoxyfenylJ-S-cyaan-l,2-15 dihydro-2-oxopyridine werden gesuspendeerd in 300 ml 25 %-ig waterig kaliumhydroxyde en onder roeren 13 uur op 110°C verwarmd. Nog heet werd het mengsel uitgegoten in een 1 1 6n waterig zoutzuur, gevolgd door roeren onder koelen met ijs.

Het verkregen neerslag werd af gefiltreerd, 20 gewassen met 500 ml water, gevolgd door 3x wassen met 300 ml aceton. Het neerslag wordt omgekristalliseerd uit dimethyl-formamide, waardoor Ui g 6-(3,^-dimethoxyfenyl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinezuur werden verkregen met smpt. 273°C (ontl.).

ir (nujol): 1705 cm” (carbonzuur) 25 1632 cm"1 (pyridon)

Bereidingsvoorbeeld 2

Synthese van 6-/“!*-(3,^-dimethoxybenzyloxy)-3-methoxyfenyl7-2-oxopyndine-3-carbonzuur _(formule 7) 30 (1) 235 g veratrylalkohol werden opgelost in 1,1* 1 absoluut methyleenchloride, waaraan 200 g thionylchloride druppelsgewijze onder ijskoeling werden toegevoegd en het mengse-werd een nacht lang bij kamertemperatuur geroerd.

De donkerbruine en heldere oplossing werd uitge-35 goten in 1 1 ijskoud water en ingesteld op pH 7,0 met natrium- 8005461 10 bicarbonaat. De methyleenchloridelaag werd afgescheiden, gewassen met water, gedehydrateerd en onder verlaagde druk tot droog geconcentreerd, waardoor 220 g 3,l+-dimethoxybenzyl-chloride, smpt. 50-51°C, werden verkregen, 5 (2) 36 g 60 %-ige natriumhydrideoplossing werden onder roeren en met ijskoeling toegevoegd aan 200 ml gedroogd dimethylformamide, waaraan 120 g acetavanilline, opgelost in 1+00 ml watervrij dimethylformamide druppelsgewijze werden toegevoegd. Het mengsel liet men onder roeren 1\ uur hij kamer-10 temperatuur reageren, daarna werden 200 g 3,l+-dimethoxybenzyl-chloride, opgelost in 1+00 ml watervrij dimethylformamide toegevoegd en vervolgens werd een nacht lang onder roeren verhit op 110°C.

Het dimethylformamide werd onder verlaagde druk 15 verwijderd, het verkregen residu werd opgelost in 600 ml methyleenchloride, 3,1+ gewassen met steeds 1+00 ml water, gedehydrateerd en geconcentreerd, waardoor een stroom werd verkregen, die daarna werd uitgekristalliseerd uit ethanol, waardoor 16,7 g 1+-(3,l+-dimethoxybenzyloxy)-3-methoxyacetofenon, 20 smpt. 119-120°C, werden verkregen.

(3) 12,6 g 60 #-ig natriumhydride werden gesuspendeerd in 100 ml absolute tetrahydrofuran en gekoeld met ijs, waaraan 50 g 1+-(3, l+-dimethoxybenzyloxy) -3-methoxyacet of enon en 17,6 g ethylformiaat, opgelost in 700 ml absolute tetrahydro-25 furan druppelsgewijze onder roeren werden toegevoegd. De oplossing van het mengsel werd daarna een nacht lang onder roeren bij 50°C verhit. De tetrahydrofuranoplossing werd onder verlaagde druk geconcentreerd, waardoor een poeder werd verkregen, dat daarna werd opgelost in 350 ml water, waaraan 20 g a-cyaan-30 aceetamide en 20 ml piperidine-azijnzuurbufferoplossing (pH = 8) werden toegevoegd, en de oplossing werd een nacht lang onder roeren bij 110°C verhit.

De reaktieoplossing werd afgekoeld met ijs en ingesteld op pH = 1+ met azijnzuur, waardoor een neerslag werd 35 verkregen dat werd af gefiltreerd, gewassen met 300 ml aceton 80 05 4 6 1 11 en omgekristalliseerd uit dimethylformamide, vaardoor 16,7 g 6-/”U-(3,4-dimethoxybenzyloxy)-3-methoxyfenyl7-1,2-dihydri-2-oxo-3-cyaanpyridine, smpt, 220-221°C, werden verkregen.

(b) 16,7 g 6-/*%-(3 ^-dimethoxybenzyloxy)-3- 5 methoxyfenyl7-1,2-dihydro-2-oxo-3-cyaanpyridine werden gesus pendeerd in U00 ml 25 %-i& waterig kaliumhydroxyde en b2 uur onder roeren verhit op 110°C, waarbij 600 ml 6n waterig zoutzuur werden gegoten en de oplossing werd gekoeld met ijs, waardoor een gepoederd neerslag werd verkregen, dat werd afgefiltreerd, 10 gewassen met water en omgekristalliseerd uit methylcellosolve, waardoor 10 g 6-/”U-(3,1*-dimethoxybenzyloxy)-3-methoxyfenyl7- 1,2-dihydr—2-oxo-nicotinezuur met smpt. 217-218°C werden verkregen.

ir (nujol): 1710 cm"1 (-C00H), 16U0 cm"1 (pyridon) 15 Bereidingsvoorbeeld 3 8 s 6-(3,!+-dimethoxyfenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinezuur werden opgelost in een mengsel van U8 ml dimethylformamide en 19 ml pyridine, waarin 10 g p-nitrofenyltrifluor-acetaat werden toegevoegd onder ijskoelen, gevolgd door een nacht 20 lang roeren bij kamertemperatuur, waardoor een neerslag werd verkregen, dat werd afgefiltreerd, gewassen met diethylether en omgekristalliseerd uit dimethylsulfoxyde, waardoor 7»9 g p-nitrofenylester van 6-(3,^-dimethoxyfenyl)-1s2~dihydro-2-oxonicotinezuur werden verkregen.

25 ir (nujol): 1700 cm"1 (ester) 1668 cm (pyridon) 1525, 1350 cm”1 (nitro)

Bereidingsvoorbeeld b 2,75 g 6-(3,^-dimethoxyfenyl)-1,2-dihydro-2-30 oxonicotinezuur werden gesuspendeerd in 25 ml dimethylformamide, waarin 2 g carbonyldiimidazool waren toegevoegd. Na een nacht lang roeren bij kamertemperatuur werden de gevormde kristallen afgefiltreerd en gewassen met ether, waardoor 2,8 g imidazool-amide van 6-(3,^-dimethoxyfenyl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinezuur 35 werden verkregen.

80 05 4 6 1 12 ir (nujol): 1690 cm”1 (amide) 161+2 cm”1 (pyridon)

Bereidingsvoorbeeld 5 55 g 6-(3,l+-dimethoxyf enyl)-1,2-dihydro-2-5 oxonicotinezuur werden gesuspendeerd in 550 ml methyleen- chloride, waaraan 66,6 ml triethylamine waren toegevoegd, Na 1 uur roeren bij kamertemperatuur werd het mengsel gekoeld tot 5°C en 38 ml ethylchloorformiaat werden druppelsgewijze daaraan toegevoegd bij een temperatuur in het trajekt van 10 0-10°C.

Na 2 uur roeren werden 1+6 g N-hydroxysuccin-imide opgelost in 78 ml dimethylformamide druppelsgewijze bij een temperatuur van 5-10°C toegevoegd, gevolgd door een nacht lang roeren bij kamertemperatuur.

15 Het verkregen neerslag werd afgefiltreerd en gewassen met water en een weinig aceton. Omkristalliseren uit ll+0 ml dimethylformamide leverde 1+5 g succinimide ester van 6-(3, l+-dimethoxyfenyl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinezuur.

ir (nujol): 1798, 1772 cm-1 (amide) 20 1730 cm”1 (ester) 161+0 cm”1 (pyridon)

Bereidingsvoorbeeld 6 2,0 g D-p-hydroxyfenylglycine werden gesuspendeerd in een mengsel van 20 ml dimethylformamide en 10 ml water, 25 waaraan verder 3,3*+ ml triethylamine werden toegevoegd.

3,96 g p-nitrofenylester van 6-(3,l+-dimethoxy-fenyl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinezuur werden toegevoegd aan de suspensie onder ijskoeling en de reaktietemperatuur werd verhoogd tot kamertemperatuur, gevolgd door een nacht lang 2o roeren. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd waardoor een stroop werd verkregen, die gesuspendeerd werd in 50 ml water en werd ingesteld op pH = 2 met waterig 1 n zoutzuur.

De verkregen neerslagen werden afgefiltreerd en gewassen met water. Omkristalliseren uit ethanol leverde 25 1+ g 6-(3,l+-dimethoxyfenyl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl-p-hydroxy- 8005461 r * 13 fenylglycine met snrot. 181-183°C (ontl.).

ir (nujol): 1700 cm”1 (carbonzuur) 1655, 16U8 cm"1 (pyridon, amide)

Bereidingsvoorbeeld 7 5 6 g 6-/^-(3,U-dimethoxybenzyloxy)-3-methoxy- fenyl7-1,2-dihydro-2-oxonicotinezuur werden gesuspendeerd in een mengsel van 60 ml dimethylformamide en 10 ml pyridine, waaraan 5 g p-nitrofenyltrifluoracetaat onder ijskoeling werden toegevoegd en de suspensie werd een nacht lang bij kamertempera-10 tuur geroerd. Het neerslag werd afgefiltreerd en gewassen met i sopropylether.

Omkristalliseren uit dimethylsulfoxyde leverde 6,2 g p-nitrofenylester van 6-/"!+-(3 ,l+-dimethoxybenzyloxy )-3~ methoxyfenyl7-1,2-dihydro-2-oxonicotinezuur.

15 ir (nujol): 1710 cm"1 (ester) 1650 cm"1 (pyridon) 1515, 13^5 cm"1 (nitro)

Voorbeeld I

3,7 g succinimideester van 6-(3,^-dimethoxyfenyl)-20 1,2-dihydro-2-oxonicotinezuur werden gesuspendeerd in 37 ml watervrij dimethylaceetamide, waaraan l+,2 g amoxycilline trihydraat onder roeren werden toegevoegd, en de suspensie liet men 2 uur onder ijskoeling reageren.

De reaktiesuspensie werd uitgegoten in ikO ml 25 ijswater en ingesteld op pH * 2 met waterige 1n zoutzuur.

De verkregen neerslagen werden afgefiltreerd, gewassen met water, gevolgd door drogen.

De neerslagen werden opgelost in 15 ml methanol-dichloormethaan (1:1) oplosmiddel, waaraan verder natriumzout 30 van 2-ethylhexaan en 1+5 ml aceton werden toegevoegd om kristallen neer te slaan die werden afgefiltreerd, waardoor 5,6 g natriumzout van 6-(3,l+-dimethoxyfenyl)-1,2-dihydro-2-oxonieotinyl-amoxycilline werden verkregen.

ir (nujol): 1765 cm”1 (β-lactam) 35 1655 cm”1 (amide) 80 05 46 1

Ill· 1605 can™1 (carboxylaat) k. m.r. (DMSO d-6) <5 10,55 (d, 1H, -NH); 8,95 (d, 1H, -NH); 8,29; 6,80 (d, 1H, pyridon); 7,22; 6,70 (d, 2H, p-hydroxyfenyl);

5 HO

5,78 (d, 1H, -C-C- ); N / 5,35 U, 2H, C6-H, C5-H); 3,93 (S, 1H, C^H); 3,85; 3,80 (S, 3H, -OMe); 1,55; 1,37 (S, 3H, 10 Gem-CHg)

Voorbeeld II

l, 1 g 6-(3 j^-dimethoxyfenyl)-1,2-dibydro-2-oxonicotinyl-D-(-)-p-hydroxyfenylglycine en 5 mlsbsoluut dimethylformamide werden gesuspendeerd in 25 ml absolute 15 tetrahydrofuran, waaraan 0,55 g N-methylmorfoline werden toegevoegd.

De suspensie werd 15 min. bij 0°C geroerd en gekoeld tot -30°C, waaraan 0,59 g ethylchloorformiaat, opgelost in 5 ml absolute tetrahydrofuran, druppelsgewijze werden toege-20 voegd en de suspensie liet men 30 min. reageren.

877 mg 6-aminopenicillaanzuur triethylamine-zout, opgelost in 10 ml dimethylformamide, werden druppelsgewijze aan een suspensie toegevoegd, en de reaktietemperatuur werd geleidelijk tot kamertemperatuur verhoogd, gevolgd door 25 2 uur roeren.

Oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd waardoor een stroop werd verkregen, die gesuspendeerd werd in 100 ml water en werd ingesteld op pH = 2 met waterige 1 n zoutzuur onder roeren en koeling met ijs.

30 Het ruwe neergeslagen produkt werd afgefiltreerd, gewassen met water en opgelost in een waterig natriumbicarbonaat, om de pH op 7 in te stellen. De oplossing werd gechromatografeerd op HP-50 hars (Daiaion HP-50, een produkt van Mitsubushi Chemical Industries Ltd.), die daarna werd gewassen met water en geelu-35 eerd werd met 50 #-ige waterige methanol, waardoor 350 mg van de 8005461 15 verbinding met voorbeeld I werden verkregen.

Voorbeeld III

2,9 g amoxycillinetrihydraat werden gesuspendeerd in 50 ml watervrij dimethylformamide, waaraan 0,76 ml 5 triethylamine en 2,5 g p-nitrofenylester van 6-/”U-(3,1*- dimet hoxybenzyloxy)-3-methoxyfenyl7-1,2-di hydro-2-oxonicotine-zuur werden toegevoegd onder ijskoeling, gevolgd door een nacht lang roeren bij kamertemperatuur.

Oplosmiddelwrd onder verlaagde druk verwijderd 10 waardoor een stroop werd verkregen, die gesuspendeerd werd in water en werdingesteld op pH a 2 met waterig 1n zoutzuur. De neerslagen werden afgefiltreerd, gewassen met water en opgelost in waterig natriumbicarbonaat om de pH in te stellen op 7,0.

De oplossing werd gechromatografeerd op HP-50 hars, die gewassen 15 werd met water en geelueerd werd met 80 %-ige waterige ethanol, waardoor 2 g 6-/"U-(3,i*-dimethoxybenzyloxy)-3-methoxyfenyl7- 1,2-dihydro-2-oxonicotiny1 araoxycilline werden verkregen, ir (nujol): 1760 cm“^ (β-lactam) 1657 cm”^ (amide) 20 1600 cm” (carboxylaat) k. m.r. (DMSO d-6) 6: 10,68 (d, 1H, NH); 8,90 (d, 1H, NH); 8,50; 6,80 (d, TH, pyridon); 7,25; 6,70 (d, 1H, p-hydroxy-fenyl); 25 7,20 (m, 6h, dimethoxyfenyl), 5,30 (d, 1H); 5,30 (m, 2H, C,--H, C,-H); 5,05 (s, 2H, -cH2-^~V0Me); 30 3,92 (S, 1H, C3-H); 3,85 (S, 3H, -OMe); 3,77 (S, 6h, -OMe); l, 56; 1,1(5 (S, 3H, Gem-CHj).

8005461 16

Voorbeelden IV - XXXIII

Op overeenkomstige wijze als in het voorgaande voorbeeld werden verbindingen met formule 1a, waarin en Rg groepen zijn zoals hieronder weergegeven, gesynthetiseerd.

Voor- beeld nr. R^ Rg I.R.

,—. (cm”1) IV -H H C ”\Oa 1760, 166°* 1600 V -OH H3C^ I76O, 1660, 1600 VI -H (0\ 1760, 1660, 1655, vry 1600 CH^ VII -H 1T6°’ 166°’ 1602 VIII -H 1760, 1652, 1600 /_Xl ix -η (Cn- 1761 * 1662,1610

Cl x -η ^Qy 1787, 1660, 1603 xi -η 1760,1656,1600 XII -H 1760, 1660, 1605 XIII -H Br1760, 1660, 1600 8005461 17

Voorbeeld nr. R,. Rg I.R.

r—\ <“’) XIV -H H3C°-{0> 1761, 1662» 1605 xv -oh K3co^Oy 1760, 1660, 1600

HfO

XVI -H 1761,1660, 1600 H£ 0 XVII -OH 1760, 1660, 1605 0CH3 XVIII -Η 1762, 1663, 1600 XIX -OH (O/· 1760, l6é°» 1600 OCH^ XX -H (0> 176Ö, 1661» 1602 H CCr ' > OCH^ XXI -OH \OV 1760, 1660, 1600

H C(T

> 0CH3 XXII -OH HCO <©· 1763, 1660, 1600 h3C0 XXIII -OH (OV 1762, 1660, 1600 H C(r ' i-ff 0* XXIV -H H3co/0/- 1765, 1660, 1605 8005461 18

Voorbeeld nr. R_ Rq I.R.

_l_12_

HfO (cn'1) XXV -H H3Co/0>- 17&), léé°. 1600 fyCCr

Hf XXVI -H HgC/QV 1760, 1660, 1600

HfO

XXVII -OH H3co/0> 1760, 1660, 1600 H-£0 XXVIII -OH H3C"(Oa 1761 ’ 166°’ 1600

H^CO

XXIX -OH H3C0 1755, 1650> 1600 °ΗΡ XXX -OH H3C0 \C^H0u^5V 1765 ’ 1é6°» 1610 XXXI -OH HCONH 1760, 1660, 1600 CHp XXXII -OH HCONH ^^)-C 1760, 1660, 1600 cm CHp XXXIII -OH HCONH^QVCH^O Λ Ο/’ 176°» 166°» 1600 8005461

Claims (8)

1. Nieuwe penicillineverbindingen met formule 1 en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, waarin Eg en E^ ieder onafhankelijk waterstof, een korte keten alkylgroep, 5 een halogeenatoom, een korte keten alkoxygroep, een hydroxygroep of gesubstitueerde of ongesubstitueerde fenylalkoxygroep zijn, behoudens dat E^, Eg en Eg niet alleen tegelijk waterstof kunnen zijn; R^ waterstof of een korte keten alkylgroep is en R,. waterstof of een hydroxygroep is.

2. Werkwijze voor de bereiding van nieuwe penicillineverbindingen met formule 3 en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, waarin E^, Eg en Eg ieder onafhankelijk waterstof, een korte keten alkylgroep, een halogeenatoom, een korte keten alkoxygroep, een hydroxygroep of een gesubstitueerde 15 of ongesubstitueerde fenylalkoxygroep zijn, behoudens dat R^, Eg en Rg niet alleen gelijktijdig waterstof kunnen zijn; en R^ waterstof of een korte keten alkylgroep is, met het kenmerk, dat men amoxycilline met formule 6 of een aan een funktionele groep beschermd amoxycilline, laat reageren 20 met een carbonzuur met formule 2, waarin R^, Rg, Eg en R^ de bovenstaande betekenis hebben, of een reaktief derivaat daarvan, of een hydroxybeschermd derivaat van dat carbonzuur of dat reaktieve derivaat daarvan, wanneer R^, Rg en/of Rg een hydroxygroep zijn.

3. Werkwijze voor de bereiding van penicilline verbindingen met formule 1 en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, waarin R^, Rg en Eg ieder onafhankelijk waterstof, een korte keten alkylgroep, een halogeenatoom, een korte keten alkoxygroep, een hydroxygroep of een gesubstitueerde of 30 ongesubstitueerde fenylalkoxygroep zijn, R^ waterstof of een korte keten alkoxygroep is en R,. waterstof of een hydroxygroep is, behoudens dat R^, Rg en Rg niet allen tegelijkertijd waterstof kunnen zijn, met het kenmerk, dat men 6-aminopenicillaan-zuur of een derivaat daarvan dat beschermd is in de funktionele 35 groep, laat reageren met een verbinding met formule 4, waarin 80 05 46 1 R.j, Rg, R^j R^ en R^ de bovenstaande betekenis hebben, of een reaktief derivaat daarvan of een hydroxybeschermd derivaat van de verbinding met formule U of het reaktieve derivaat daarvan, waarin R^, Rg, R^ en/of R,. een hydroxygroep zijn. 5 k. Penicillineverbinding volgens conclusie 1, waarin R^, Rg en R^ ieder onafhankelijk waterstof, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert.butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, fenylmethoxy, fenylethoxy, fenylpropoxy, dimethoxybenzyloxy, methoxybenzyloxy, formylaminobenzyloxy, 10 3-methoxy-^-formylaminobenzyloxy, fluor, chloor, broom, jood of een hydroxygroep zijn.

5. Werkwijze volgens conclusie 2 of 3, met het kenmerk, dat R^, Rg en ieder onafhankelijk waterstof, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert.-15 butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, fenylmethoxy, fenyl ethoxy, fenylpropoxy, dimethoxybenzyloxy, methoxy-benzyloxy, formylaminobenzyloxy, 3-methoxy-^-formylaminobenzyloxy, fluor, chloor, broom, jood of een hydroxygroep zijn.

6. Penicillineverbinding volgens conclusie 1, 20 met het kenmerk, dat R^ waterstof, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl of tert.butyl is.

7. Werkwijze volgens conclusie 2 of 3, met het kenmerk, dat R^ waterstof, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl of tert.butyl is.

8. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat het amoxycilline of een derivaat daarvan met de verbinding met formule 2 tot reaktie wordt gebracht bij een temperatuur van -50°C tot +100°C om een peptidebinding daarmee te vormen.

9. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat men het 6-aminopenicillaanzuur of een derivaat daarvan laat reageren met een verbinding met formule k bij een temperatuur van -50°C tot +100°C om een peptidebinding daarmee te vormen. 35 10. 6-(3,^-dimethoxyfenyl)-1,2-dihydro-2-oxo- 8005461 tü> nicotinylamoxycilline en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, volgens conclusie 1. 11. 6-/“U-(3,^-dimethoxybenzyloxy)-3-methoxy-fenyl7-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl amoxycilline en farmaceutisch 5 aanvaardbare zouten daarvan volgens conclusie 1. 8005461