SE450123B - Penicillinderivat och sett for framstellning derav - Google Patents

Description

450 123 2 R RI R 2 H» S en; / \- coNH-cn-coNH---|/ N | cna H ä, 04-4* coon Rs 1 Rs ( ) vari Rl, R2 och R3 vardera betecknar väte, en lägre alkylgrupp, en halogenatom, en lägre alkoxigrupp, en hydroxylgrupp eller en substituerad eller osubstituerad fenylalkoxigrupp, förutom att inte alla grupper Rl, R2 och R3 samtidigt kan beteckna väte; R4 betecknar väte eller en lägre alkylgrupp; och R 5 betecknar väte eller en hydroxylgrupp.

Enligt föreliggande uppfinning tillhandahålles ytterligare sätt för framställning av föreningarna med formeln (I).

Speciellt tillhandahålles ett sätt enligt uppfinningen, som ger föreningar med formeln (I), vari Rs betecknar hydroxyl, och ett annat sätt enligt uppfinningen ger föreningar med formeln (I), vari RS antingen betecknar väte eller hydroxyl.

I formeln (I) kan Rl, R2 och R3, som kan vara lika eller olika, beteckna väte; en lägre alkylgrupp med l-4 kolatomer såsom metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i~butyl och t-butyl; en lägre alkoxigrupp med l-4 kolatomer såsom metoxi, etoxi, propoxi och butoxi; en fenylalkoxígrupp, vari alkoxidelen har från l till 3 kolatomer eventuellt substituerad med en metoxi- och/eller-formylaminogrupp, såsom fenylmetoxi, fenyl- etoxi, fenylpropoxi, dímetoxibensyloxi, metoxibensyloxi, formylamínobensyloxi och 3-metoxi-4-formylamino-bensyloxi; en halogenatom såsom fluor, klor, brom och jod; eller en hydroxylgruPP. förutsatt att inte alla grupper R 1, R2 och R3 samtidigt kan beteckna väte. 450 123 Substituenten R4 kan exempelvis beteckna väte eller en lägre alkylgrupp med 1-4 kolatomer såsom metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl eller t-butyl.

Föreningen med formeln (III), som beskrives nedan, dvs. en förening med formeln (I), vari RS betecknar en hydroxylgrupp, kan framställas enligt nedan beskriven metod.

Enligt en metod enligt föreliggande uppfinning bringas amoxicil- lin med formeln (A) s C113 H2N-cH-coNH__l/ l Cris 0 N coon.

(A) OH vari de funktionella grupperna (dvs. amino- och karboxylgrup- perna) kan vara skyddade eller inte skyddade) att reagera med en karboxylsyra med formeln (II)' R, Ru 7 \ coon (11) Rz N \\ Ra H o vari Rl, R2, R3 och R4 vardera har ovan angiven betydelse, eller ett reaktivt karboxylsyraderivat därav (såsom en syra- halogenid, blandad syraanhydrid, etc.), eller ett hydroxyl- skyddat derivat av karboxylsyran eller det reaktiva karboxyl- syraderivatet därav, när Rl, R2 och/eller R3 betecknar hydroxyl, varigenom en penicillinförening med formeln (III) 450 123 4 Rl RL* R2 / S CH; \ H-cH-coNH N coN -ï N wa H y) O* coon Rs (III) on vari Rl, R2, R3 och R4 vardera har ovan angiven betydelse, erhålles.

Denna reaktion kan genomföras i ett lösningsmedel på känt sätt och därvid bilda en CONH-bindning (peptidbindning) mellan nämnda amoxicillin med formeln (A) och karboxylsyran med formeln (II).

Speciellt kan denna reaktion genomföras under konventionella betingelser för framställning av polypeptider, penicilliner eller cefalosporiner, såsom beskrivits av Miklos Bodanszky et al., Peptide Synthesis, Interscience Publishers (1966), sid. 75-125 (referens 1), och E.H. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology, Academic Press (1972) (referens 2).

Reaktionen sker fördelaktigt även om aminogruppen och karboxyl- gruppen i amoxicillinet inte är skyddade. Vid reaktionen med användning av amoxicillin, vari aminogruppen och karboxylgruppen inte är skyddade, kan ett organiskt lösningsmedel, såsom estrar, etrar och amider användas. Speciellt föredrages användning av ett aprotiskt polärt organiskt lösningsmedel såsom dimetylform- amid och dietylformamid. Reaktionenluuigenomföras vid en tempe- ratur av ungefär -50°C till l00°C i ungefär 30 minuter till 24 timmar.

Vid reaktionen mellan amoxicillin med formeln (A) och karboxyl- syran med formeln (II) kan företrädesvis amoxicillin skyddat i någon eller båda av sina amino- och karboxylgrupper användas.

Karboxylgruppen och aminogruppen i amoxicillin kan skyddas med 450 123 ett trialkylsilyleringsmedel. Exempelvis kan för det fall, att amoxicillin måste reagera under vattenfria betingelser, såsom i ett organiskt lösningsmedel, det oskyddade amoxicillinet upplösas i ett organiskt lösningsmedel såsom alkylhalogenid, och genom behandling med ett trialkylsilyleringsmedel såsom trimetylklorsilan eller hexametyldisilazan kan det oskyddade amoxicillinet överföras till trimetylsilylester eller N,O-bis- trimetylsilylderivat.

Benshydrylester, bensylester, trikloretylester, p-nitrobensyl- ester, alkoximetylester, t-butylester och liknande kan användas för att skydda karboxylgruppen i amoxicillinet.

Skydd av aminogruppen i amoxicillinet åstadkommas enligt en metod som beskrives i Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology, sid. 81, Academic Press (1972). Exempelvis skyddas en aminogrupp lämpligen med en t-butoxikarbonylgrupp, enamin- formskyddande grupp, eller en skyddande grupp av silaáan-typ.

När en hydroxylgrupp finns närvarande i Rl, R2 och/eller R3 i karboxylsyran med formeln (II) eller det reaktiva karboxyl- syraderivatet därav, skyddas hydroxylgruppen med p-nitrobensyl- eter, p-metoxibensyleter, metoximetyleter, metoxietyleter, pyranyleter eller fenacyleter.

Penicillinföreningarna enligt föreliggande uppfinning kan före- trädesvis förestras, och de så erhållna förestringsprodukterna kan beredas och administreras för förbättrad biotillgänglighet (t.ex. Oral absorption, intestinal absorption, och formulerings- stabilitetsegenskaper). För detta ändamål åstadkommes förestring- en antingen genom förestring av den slutliga produkten eller genom att det förestrade amoxicillinet får reagera till bildning av en peptidbindning. I det senare fallet är det fördelaktigt om amoxicillinestrarna kan reagera under vattenfria betingelser på grund av sin löslighet i organiska lösningsmedel. Dessa estrar kan exempelvis vara en alkanoyloxialkylester, Såsom pivaloyloximetylester och l-acetoxi~l-etylestrar, ftalidylester, fenylester och indanylester, 450 123 Reaktiva derivat vid karboxylgruppen av karboxylsyran med formeln (II) som kan användas enligt föreliggande uppfinning kan framställas på känt sätt (t.ex. referenserna l och 2).

Typiska exempel på sådana föreningar är syrahalogenider såsom syraklorider, blandade syraanhydrider erhållna från olika organiska syror och oorganiska syror (svavelsyra, fosforsyra, hemialkylester av kolsyra), aktiva estrar med flera elektro- fila alkoholrester eller fenolrester, aktiva tioestrar, aktiva amider och pseudohalogenider såsom syra-azid och sulfonat.

Exempel på dehydratiserings-kondensationsmedel, som tillhanda- håller reaktiva derivat av karboxyl- eller aminogruppen och bildar den önskade peptidbindningen, kan vara karbodiimider, en alkoxiacetylen, Woodword's reagens, amidfosfater, cyanid- fosfat, fosforestrar, fosforanhydrid, polyfosforsyraestrar, Willsmeier's reagens, fosforesterhalogenider och fosforhaloge- nider.

De aktiva derivaten vid karboxylgruppen av karboxylsyran med formeln (II) och amoxicillin får reagera i ett molförhållande av från 2:1 till l:l, vanligtvis i ett organiskt lösningsmedel innehållande vatten, ett vattenfritt organiskt lösningsmedel eller ett aprotiskt polärt organiskt lösningsmedel vid en tempe- ratur av 50-l00°C eller omkring kokpunkten för nämnda lösnings- medel i mellan 30 minuter och 24 timmar, för att åstadkomma peptidbindning.

Reaktionsbetingelserna skall inte begränsas till det ovan angivna omrâdet och väljes lämpligen med hänsyn till de använda reagensen, den erforderliga aktiveringsgraden, reaktionsskalan, det använda lösningsmedlet osv.

Efter reaktionen isoleras produkten på konventionellt sätt, exempelvis med användning av en lösningsmedelsfördelningsmetod, adsorptionskromatografi, jonbytarkromatografi, en fällnings- metod, omkristallisation eller kombinationer därav.

De erhållna föreningarna kan, när de utgör de ovan beskrivna 450 123 estrarna, direkt användas för ändamålet enligt föreliggande uppfinning, men om man önskar erhålla föreningar med formeln (I) från de skyddade produkterna kan de underkastas avestring för att överföra dem till de önskade produkterna.

Avestringen kan ske genom hydroloys i neutralt till surt medium, reduktion såsom katalytisk reduktion och reduktion med zink- stoft, eller avestring med en stark syra (t.ex. trifluorättik- syra, myrsyra, ättiksyra, etc.) under så milda betingelser att penicillinföreningarna inte sönderdelas.

Penicillinföreningarna med formeln (I) kan även framställas på ett annat sätt, såsom beskrives nedan.

De skyddade eller oskyddade penicillinföreningarna med formeln (I) och de farmaceutiskt acceptabla salterna därav kan sålunda framställas enligt en metod, som innefattar reaktion mellan 6-aminopenicillansyra eller dess derivat, skyddade antingen i båda amino- och karboxylgruppen eller endast i karboxylgruppen, som åskådliggöres av formeln (V) R5\\N_ S CH3 (V) I n / I [fem Q” N cooRy vari R6 betecknar väte eller en amino-skyddande grupp, R? beteck- nar väte eller en karboxyl-skyddande grupp, med en förening med formeln (IV) Rz 'RI R* coNH-cH-coof1 (IV) i :i _ R5 450 123 vari Rl, R2, R3, R4 och RS vardera har ovan angiven betydelse, eller ett reaktivt derivat därav (vid karboxylgruppen) (såsom en syrahalogenid, blandad syraanhydrid, etc.) eller ett hydroxyl-skyddat derivat av föreningen med formeln (IV) eller ett reaktivt derivat därav när Rl, R2, R3 och/eller R5 betecknar hydroxylgrupper.

Reaktiva derivat (vid karboxylgruppen) med formeln (IV) kan erhållas på samma sätt som tidigare omnämnts med avseende på framställningen av reaktiva karboxylderivat av föreningen med formeln (II).

Den ovannämnda andra metoden enligt föreliggande uppfinning är en känd metod och kan genomföras på samma sätt som metoden för reaktion mellan amoxicillin eller ett skyddat derivat därav och karboxylsyran med formeln (II), som beskrivits ovan.

För de karboxyl~ och amino~skyddade derivaten åskådliggjorda av formeln (V) är de karboxyl-skyddande och amino-skyddande grup- perna liksom ändamålet med och metoden att skydda dessa före- ningar desamma som beskrives för amoxicillin.

För skydd av hydroxylgruppen (hydroxylgrupperna) närvarande i Rl, R2, R3 och/eller R5 i föreningen med formeln (IV) kan samma hydroxyl-skyddande grupper som beskrivits ovan för hydroxylgruppen på karboxylsyran med formeln (II) användas.

Esterföreningarna som erhålles enligt denna metod kan, Om så önskas, underkastas avestring såsom beskrivits ovan för att ge de önskade föreningarna.

Penicillinföreningarna som erhålles enligt föreliggande upp- finning kan överföras i farmaceutiskt acceptabla salter på känt sätt, såsom exempelvis beskrives i Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology, Academic Press (1972).

Dessa salter innefattar alkalimetallsalter såsom natriumsalt, kaliumsalt, kalciumsalt och magnesiumsalt; alkaliska jordarts- metallsalter; salter med organiska aminer såsom etylamin, bensyl- 450 12"' L» amin, bensatin, dimetylbensylamin, dibensylamin, dicyklohexyl- amin, 2-hydroxietylamin, trietylamin, och prokain; salter med aminosyror såsom lysin, glutaminsyra, asparaginsyra och arginin.

Föreningarna som erhålles enligt föreliggande uppfinning är nya och lågtoxiska föreningar, som inhiberar ß-laktamas (penicilli- nas, cefalosporinas), uppvisar ett brett antibiotiskt spektrum och besitter även antibakteriell aktivitet mot gram-negativa baciller resistenta mot kända syntetiska penicilliner, speciellt mot glukos icke-fermenterande gram-negativa bakterier. Anti- mikrobiella test (dvs. minimal inhiberande koncentrations-test) på föreningar enligt föreliggande uppfinning genomfördes enligt "Japan chemotherapy method" med användning av Apalcillin (PC-904) som jämförelse.

Resultaten framgår av tabellerna 1 och 2, vari de tidigare kända föreningarna har följande strukturformler: cH (nocH2cn2)2Nso2 / \ / \ coNH-cH-CONH /S m3 N i 3 H Q //“ , _ j o” coon CI-867 (Parke Davis) \ on OH cn //N\../L\ï~- coNn-czl-cowxz . / 5\< 3 I iCfls l* '- K/\\'7 ä r- N coon \ I Apalcillin (Sumitomo Chemical Co., Ltd.) 0 O \L-/< ca 3 CzHs-N/ N-coNH-cn-com-IÛ S\I Ü o” N 'coon \ Piperacillin (Toyama Chemical Co., Ltd.) 450 123 10 ÉEEEÉELÅ: Minimal inhiberande koncentration (y/ml) enligt agar-utspädningšmetod (platta) Förening Förening enl. enl. exempel exempel Hikroorganism I 3 Åpalcillín Píperacillin CI-867 Staphylococcusaureus209PJC-1 0.39 0.39 0.39 0.78 1.56 Staphylococcus aureus Smïths-424 0.39 0.20 0.39 0.78 1.56 Streptococcus faecalisATCC6633 3.13 3.13 6.25 - 3.13 Escherïchía coli 255 12.5 6.25 50 50 100 Escherichiaco1íGN206 (CSase) 3.13 1.56 25 6.25 25 Cïtrobacter freundií GN346 (Csase) 6.25 1.56 12.5 25 >100 Klebsíella pneumoníae GN 6 9 (PCase) 2 5 2 5 5 0 2 5 >10 0 Proteus morganiï 1510 (CSase) 100 50 100 - >100 Proteus vulgaris OX19 0.39 0.39 0.39 3.13 6.25 Serratía marcescens No.l 0.78 1.56 1.56 0.78 6.25 I/ I/ T- 2 6 50 5 0 - 10 0 - Serratia specicsGN629(CSase) 6.25 6.25 25 6.25 >100 Enterobacter cloacae 3 6 3 1 2. 5 1 2. 5 - 2 5 - Pseudomonas aerugínosa 13-2 3.13 6.25 1.56 6.25 6.25 II /I 1111-0002 0.73 3.13 0.78 6.25 - Pseudomonas capacía M-0 5 01 12. 5 3.13 12. 5 - - I/ /I M-0513 12.5 3.13 25 - - II I/ 01-0527 0.73 1.56 - 0.78 '- Pseudomonas maltophifia 6 0 2 12. 5 2 5 5 0 - _ - I/ /f 01-0627 6.25 3.13 - 100 - - TABELL 2 (ED 50 (mg/mus) Förening Förening enl. enl.

Híkroorganism ex, 1 ex. 3. ñpalcillin Piperacillin Ill-SB? Staphylococcus aureus Smíth 0.073 0.064 0.15 0.115 0.16 Klebsíefla pneumoniae 1701-602 0.62 0.44 - 0.38 - Serratia snecíes GN ÖZSUÉSaSe) 0.54 1.00 2.30 1.90 1.70 450 123 ll Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel, som visar framställningen av penicillinföreningarna enligt uppfinningen liksom framställningen av mellanprodukterna för dessa föreningar.

Pregaratexemgel l. (l)- 30 g natriummetylat suspenderades i 500 ml isopropyleter, och en lösning av 90 g 3,4-dimetoxiacetofenon upplöst i 37 g etylformiat sattes till suspensionen under omröring och iskyl- ning, och denna omrördes ytterligare i 2 timmar vid rumstempera- tur. Isopropyletern avlägsnades under reducerat tryck och åter- stoden upplöstes i 500 ml vatten, vartill 59 g a-cyanoacetoamid och 22 ml piperidin-ättiksyrabuffert (pH 8) sattes.

Den erhållna blandningen upphettades till ll0°C i 7 timmar och justerades därefter till pH 4 med ättiksyra under iskylning.

Den erhållna fällningen avfiltrerades, tvättades med 200 ml vatten och kristalliserades med 300 ml etanol följt av tvättning med 100 ml eter och gav 41 g 6-(3,4-dimetoxifenyl)-3-cyano-l,2- ainyaro-z-Qxopyriain; smäitpunkt 2sa-27o°c. ir (nujolp zzso anfl (-cN) (2) 41 g 6-(3,4-dimetoxifenyl)-3-cyano-l,2-dihydro-2-oxopyri- din suspenderades i 300 ml 25 %ig-vattenhaltig kaliumhydroxid och upphettades till l00øC under omröring i 13 timmar. Medan blandningen ännu var het, hälldes den i l liter 6N vattenhaltig HCl, följt av omröring under kylning med is.

Den erhållna fällningen avfiltrerades, tvättades med 500 ml vatten, följt av-tvättning tre gånger med 300 ml aceton. Fäll- ningen omkristalliserades ur dimetylformamid och gav 41 g 6-(3,4~dimetoxifenyl)-l,2-dihydro-2-oxonikotinsyra; smält- punkt 273°C (sönderdelning). ir (nujol): 1705 cm_l (karboxylsyra) 1632 cmfll (pyridon) 450 125 12 Preparatexempel 2- Syntes av 6-13-(3,4-dimetoxibensyloxi)-3-metoxifenylf-2-oxo~ pvridin-3-karboxylsyra cnzo®cnfo cggg ca o cH o g “ 3 3 0 (l) 235 g veratrylalkohol upplöstes i 1,4 liter absolut mety- lenklorid, vartill 200 g tionylklorid sattes droppvis under is- kylning, och blandningen omrördes vid rumstemperatur över natten. Den mörkbruna och klara lösningen hälldes i l liter is- kallt vatten och justerades till pH 7,0 med natriumbikarbonat.

Metylenkloridskiktet avskildes, tvättades med vatten, dehydra- tiserades och koncentrerades till torrhet under reducerat tryck och gav 220 g 3,4-dimetoxibensylklorid; smältpunkt 50-5l°C. (2) 36 g 60 %ig natriumhydridlösning sattes till 200 ml torkad dimetylforamid under omröring och iskylning, varefter 120 g acetovanillin upplöst i 400 ml vattenfri dimetylformamid tillsattes droppvis. Blandningen fick reagera vid rumstempera- tur under omröring i 1,5 timmar, och 200 g 3,4-dimetoxibensyl- klorid upplöst i 400 ml vattenfri dimetylformamid tillsattes, varefter blandningen upphettades till ll0°C under omröring över natten.

Dimetylformamiden avlägsnades under reducerat tryck, och den erhållna återstoden upplöstes i 600 ml metylenklorid, tvättades tre gånger med 400 ml vatten, dehydratiserades och koncentrera- des och gav en sirap, vilken därefter kristalliserades ur eta- nol och gav 16,7 g 4-(3,4-dimetoxibensyloxi)-3-metoxiacetofenon; smäitpunkt 119-12o°c. (3) 12,6 g 60 %ig natriumhydrid suspenderades i 100 ml absolut tetrahydrofuran och kyldes med is, och 50 g 4-(3,4-dimetoxibensyl- oxi)-3-metoxi-acetofenon och 17,6 g etylformiat upplöst i 700 ml 450 125 13 absolut tetrahydrofuran tillsattes droppvis under omröring.

Blandningslösningen upphettades därefter till SOOC under om- röring över natten. Tetrahydrofuranlösningen koncentrerades under reducerat tryck och gav ett pulver, som därefter upplöstes i 350 ml vatten, vartill 20 g M-cyanoacetoamid och 20 ml piperi- din-ättiksyrabuffertlösning (pH 8) sattes, och lösningen upp- hettades vid ll0°C under omröring över natten.

Reaktionslösningen kyldes med is och justerades till pH 4 med ättiksyra och gav en fällning, som avfiltrerades, tvättades med 300 ml aceton och omkristalliserades ur dimetylformamid och gav 16,7 g 6-ÅÃ-(3,4-dimetoxibensyloxi)-3-metoxifenyl7-1,2- dihydro-2-oxo-3-cyanopyridin; smältpunkt 220-22lOC. (4) 16,7 g 6-ÅÃ-(3,4-dimetoxibensyloxi)-3-metoxifenyl7-l,2- dihydro-2-oxo-3-cyanopyridin suspenderades i 400 ml 25 %ig vattenhaltig kaliumhydroxid och upphettades till ll0OC under omröring i 42 timmar, och till blandningen hälldes 600 ml 6N vattenhaltig HCl och lösningen kyldes med is och gav en pulveri- serad fällning, som avfiltrerades, tvättades med vatten och om- kristalliserades ur metylcellosolv och gav 10 g 6-¿Å-(3,4~dime- toxibensyloxi)-3-metoxifenylf-l,2-dihydro-2-oxo-nikotinsyra; smäitpunkt 217-21s°c. 1 (-coon) 1640 cm'l (pyriaon) ir (nujo1)= 1710 cm' greparatexempel 3. 8 g 6-(3,4-dimetoxifenyl)-l,2-dihydro-2-oxonikotinsyra upplöstes i en blandning av 48 ml dimetylformamid och 19 ml pyridin, och 10 g p-nitrofenyltrifluoracetat tillsattes under iskylning följt av omröring vid rumstemperatur över natten, varvid en fällning erhölls, som avfiltrerades, tvättades med dietyleter och omkristalliserades ur dimetylsulfoxid och gav 7,9 g p-nitro- fenylester av 6-(3,4-dimetoxifenyl)~l,2-dihydro-2-oxonikotinsyra. ir (nujol): 1700 cm-1 (ester) 1668 cm'1 (pyridon) 1525, 1350 cm'l (nitro) 45Û 123 14 Pregaratexemgel 4. = 2.75 g 6-(3,4-dimetoxifenyl)-l,2-dihydro-2-oxonikotinsyra sus- penderades i 25 ml dimetylformamid, vartill 2 g karbonyldiimid- azol sattes. Efter omröring vid rumstemperatur över natten avfiltrerades de erhållna kristallerna och tvättade med eter och gav 2,8 g imidazolamid av 6-(3,4-dimetoxifenyl)-l,2-dihydro- 2-oxonikotinsyra. ir (nujol): 1690 cm_l (amid) 1642 cm'l (pyridon) Pregaratexemgel 5. 55 g 6-(3,4-dimetoxifenyl)-l,2-dihydro-2-oxonikotinsyra suspen- derades i 550 ml metylenklorid, vartill 66,6 ml trietylamin sattes. Efter omröring vid rumstemperatur i l timme kyldes blandningen till SOC och 38 ml etyl-kloroformiat tillsattes droppvis vid en temperatur från 0 till l0oC.

Efter omröring i 2 timmar tillsattes droppvis 46 g N~hydroxi- succinimid upplöst i 78 ml dimetylformamid vid en temperatur av 5~lOOC, varefter blandningen omrördes vid rumstemperatur över natten.

Den erhållna fällningen avfiltrerades och tvättades med vatten och litet aceton, Omkristallisation ur 140 ml dimetylformamid gav 45 g succinimidester av 6-(3,4-dimetoxifenyl)-l,2-dihydro-2- oxonikotinsyra. ir (nujo1)= 1798, 1772 cm”l (amid) 1730 cm_l (ester) 1640 cm_l (pyridon) Pregaratexemgel 6. 2,0 g D-p-hydroxifenylglycin suspenderades i en blandning av 20 ml dimetylformamid och 10 ml vatten och 3,34 ml trietylamin tillsattes. W 3,96 g p-nitrofenylester av 6-(3,4-dimetoxifenyl)-l,2-dihydro-2- oxonikotinsyra sattes till suspensionen under iskylning, och reaktionstemperaturen ökades till rumstemperatur, varefter bland- 450 123 l5 ningen omrördes över natten.

Lösningsmedlet avlägsnades under reducerat tryck och gav en sirap, som suspenderades i 50 ml vatten och justerades till pH 2 med vattenhaltig lN HCl.

De erhållna fällningarna avfiltrerades och tvättades med vatten.

Omkristallisation ur etanol gav 4 g 6-(3,4-dimetoxifenyl)-l,2- dihydro-2-oxonikotinyl-p-hydroxifenyl-glycin; smältpunkt 181-18300 (sönderdelning). ir (nuj0l): 1700 cm_l (karboxylsyra) 1655, 1648 cm'l (pyridon, amia) Pregaratexemgel 7. 6 g 6-¿Z-(3,4-aimetoxibensyioxi)-3-metoxifenyiï-1,2¥ainydro-2- oxonikotinsyra suspenderades i en blandning av 60 ml dimetyl- formamid och 10 ml pyridin, vartill Sqg p-nitrofenyltrifluor- acetat sattes under iskylning, och suspensionen omrördes vid rumstemperatur över natten. Fällningen avfiltrerades och tvätta- des med isopropyleter.

Omkristallisation ur dimetylsulfoxid gav 6,2 g p-nitrofenyl- ester av 6-[Ã-(3,4-dimetoxibensyloxi)-3-metoxifenyl]-l,2-di- hydro-2-oxonikotinsyra. ir (nujol): l7l0 cm_l (ester) 1650 cm'l (pyriaon) 1515, 1345 cm'1 (nitro) Exemgel l. 3,7 g succinimidester av 6-(3,4-dimetoxifenyl)-l,2-dihydro-2- oxonikotinsyra suspenderades i 37 ml vattenfri dimetylaceto- amid, vartill 4,2 g amoxicillintrihydrat sattes under omröring, och suspensionen fick reagera under iskylning i 2 timmar.

Reaktionssuspensionen hälldes i l40 ml isvatten och justerades till pH 2 med vattenhaltig lN HCl.

De erhållna fällningarna avfiltrerades, tvättades med vatten 450 123 16 och torkades.

Fällningarna upplöstes i 15 ml metanol-diklormetan (l:l) lös- ningsmedel och ytterligare tillsattes natriumsalt av 2-etyl- hexansyra och 45 ml aceton för utfällning av kristaller, som avfiltrerades och gav 5,6 g natriumsalt av 6-(3,4-dimetoxi- fenyl)~l,2~dihydro-2-oxonikotinylamoxicillin. ir (nujoln 1765 cnfl (p-iaktam) 1655 :mfl (amia) 1605 cm_l (karboxylat) n_m,r_ (DMSO d-6)6 : 10,55 (d, lH, -NH), 8,95 (d, lH, -NH), 8,29, 6,80 (d, lH, pyridon), 7,22, 6,70 (d, ZH, p-hydroxifenyl), w 5,78 (d, lH, -?- - ), N 5,35 (m, 2H, CG-H, cs-H), 3,93 (s, 1H, c3-1-1), 3,85, 3,80 (S, 3H, -0Me), 1,55, 1,37 (S, 3H, Gem-CH3).

Exemgel 2. l,l g 6~(3,4-dimetoxifenyl)~l,2-dihydro-2-oxonikotinyl-D-(~)- p-hydroxifenylglycin och 5 ml absolut dimetylformamid suspen- derades i 25 ml absolut tetrahydrofuran och 0,55 g N-metylmor- folin tillsattes.

Suspensionen omrördes vid OOC i 15 minuter och kyldes till -30°C, varpå 0,59 g etylkloroformiat upplöst i 5 ml absolut tetrahydrofuran tillsattes droppvis och suspensionen fick reagera i 30 minuter. 877 mg 6-amino-penicillansyratrietylaminsalt upplöst i 10 ml dimetylformamid sattes droppvis till suspensionen och reaktions- temperaturen ökades gradvis till rumstemperatur, varefter bland- ningen omrördes i 2 timmar.

Lösningsmedlet avlägsnades under reducerat tryck och gav en sirap, som suspenderades i 100 ml vatten och justerades till pH 2 med vattenhaltig lN HCl under omröring och iskylning. 450 123 17 Den orena utfällda produkten avfiltrerades, tvättades med vatten och upplöstes i vattenhaltigt natriumbikarbonat för att justera pH till 7. Lösningen kromatograferades på HP-50-harts (Daiaion HP-50, en produkt från Mitsubishi Chemical Industries Ltd.), som därefterïtvättades med vatten och eluerades med 50 %ig vattenhaltig metanol och gav 350 mg av föreningen enligt exempel l.

Exempel 3. 2,9 g amoxícillintrihydrat suspenderades i 50 ml vattenfri dime- tylformamid, vartill 0,76 ml trietylamin och 2,5 g p-nitrofenyl- ester av 6-jÄ-(3,4-dimetoxibensyloxi)-3-metoxifenyl7-l,2-dihydro- 2-oxonikotinsyra sattes under iskylning, följt av omröring vid rumstemperatur över natten.

Lösningsmedlet avlägsnades under reducerat tryck och gav en sirap, som suspenderades i vatten och justerades till pH 2 med vattenhaltig lN HCl. Fällningarna avfiltrerades, tvättades med vatten och upplöstes i vattenhaltigt natriumbikarbonat för att justera pH till 7,0. Lösningen kromatograferades på HP-50- harts, som tvättades med vatten och eluerades med vattenhaltig 80 %ig metanol och gav 2 g 6-11-(3,4-dimetoxibensyloxí)-3- metoxifenyl]-1,2-dihydro-2-oxonikotinylamoxicillin. ir (nujo1)= 1760 om* (fs-mxtam) 1657 cm-l (amid) 1600 cnfl (karboxylat) n.m.r. (nMso a-må = 10,68 (a, 111, Nm, 0,90 (a, 111, NH), 8,50, 6,80 (d, lH, pyrídon), 7,25, 6,70 (d, lH, p-hydroxifenyl), 7,20 (m, 6H, dimetoxifenyl), 5,80 (d, lH), 5,30 (m, ZH, Cs-H, Cö-H), 0Me 5105 (S: ZHI -CHZ OMG ): 3,92 (S, lH, C3-H, 3,85 (S, 3H, -OMe), :Exempel R 450 125 18 3,77 (S, 6H, -OMe), 1,56, 1,45 (S, 3H, Gem-CH3).

Exempel 4-33.

Analogt med det ovan angivna exemplet syntetiserades föreningar åskâdliggjorda av formeln (Ia) cH3 Rs<š7:ïš>c0NH-ca-c0NH-____r-s CH N \\ /iN 3 H _0 of coona Rs vari R5 och R8 betecknar de nedan angivna grupperna.

R nr .5 B 1.R.

(C611 4 -H c 1760, 1660, 1600 5 -on H3 H3 3 6 -H <Ã:::§» 1760, 1660, 16ss, 1600 cn 1760, 1660, 1602 H5 <9 1760, 1652, 1600 c<<:::>> 1760, 1660, 1600 ca 3 19 450 123 Exempel nr RS Rs LR. -1 C32, (Cm ) 9 -H @ 1761, 1662, 1610 cß 10 -H @ 1707, 1660, 1603 11 -H c1@ 1760, 1656, 1600 12 -H F@ _ 1760, 1660, 1605 13 -H Br@ 1760, 1660, 1600 14 -H H3co@ 1761, 1662, 1605 15 -oH H3co@ 1760, 1660, 1600 Hsco 16 -H 1761, 1660, 1600 450 123 20 Exempel nr Rs Rs 1.R.

(Curl) H3co 17 -on <:::>_ 1760, 1660, 1605 0cH3 18 -H <:::>> 1762, 1663, 1600 ocas 19 -on <::::ë+ 1760, 1660, 1600 _ OCÛ3 20 -H <:::É> 1760, 1661, 1602 Hsco ocH3 21 -on <::::§» 1760, 1660, 1600 Håco ocn- å zz -on n3co<<:::§> 1763, 1660, 1600 H3c0 23 -ou _ <:::>> 1762, 1660, 1600 H co 1.7 450 123 21 Exempel nr Rs Rs I.R.

(C051) Hâco 24 -H H3c0<å:::>> 1165, 1660, 1605 Hsco zs -H H3c0<ä:::>> 1760, 1660, 1600 H3CÛ Hsc 26 -H H3c<<:::>> 1760, 1660, 1600 H3CQ 27 -OH H3CO<ç:::>> 1760, 1660, 1600 Hšco H-C 28 -OH H C 1761, 1660, 1600 èï H 661% O 29 -OH H CO CH 0 1755, 1650, 1600 CH SO CH20<í:::>> 1765, 1660, 1610 30 -OH H CO 450 123 HCONH@ 1760, 1660, 1600 .Exempel nr Rs Rs 1.R. ccnfl) 31 -on HcoNn<<:::>>cH2o<<:::>> 1760, 1660, 1600 cH30 sz -on Hc0NH<<:::>>cH2o<<:::>> 1760, 1660, 1600 cnsq cnzo u;

Claims (8)

450 123 23 PATENTKRAV

1. l. Penicillinförening, k ä n n e t e c k n a d av formeln (I) R1 R2 Ru CH / \ coNH-cH-coNH--fs 3 N CH3 H h 0* N coon Ra (I) Rs och farmaceutiskt acceptabla salter därav, vari Rl, R2 och R3 vardera betecknar väte, en lägre alkyl- grupp, en halogenatom, en lägre alkoxigrupp, en hydroxylgrupp eller en fenylalkoxigrupp, vari alkoxidelen har l-3 kolatomer, eventuellt substituerad med en metoxi- och/eller formylamino- grupp, förutsatt att inte alla grupper Rl, R2 och R3 samtidigt betecknar väte; R4 betecknar väte eller en lägre alkylgrupp och R5 betecknar väte eller en hydroxylgrupp.

2. Penicillinförening enligt patentkravet 1, k ä n n e - t e c k n a d därav, att Rl, R2 och R3 utväljes ur gruppen bestående av väte, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, fenylmetoxi, fenyletoxi, fenylpropoxi, dimetoxibensyloxi, metoxibensyloxi, formylaminobensyloxi, 3-metoxi-4-formylamino-bensyloxi, fluor, klor, brom, jod och hydroxyl, och R4 utväljes ur gruppen bestående av väte, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl och t-butyl. '

3. 6-(3,4-Dimetoxifenyl)-l,2-dihydro-2-oxonikotinylamoxi- cillin och farmaceutiskt acceptabla salter därav enligt patentkravet 1. 450 123 24

4. 6-/4-(3,4-Dimetoxibensyloxi)-3-metoxifenyl/-l,2-di- hydro-2-oxonikotinylamoxicillin och farmaceutiskt acceptabla salter därav enligt patentkravet 1.

5. Sätt för framställning av penicillinföreningar åskådliggjorda av formeln (I) R Rz b CH ~ a f \ coNH-cH-coNH- 5 N I cna R H f) of ^ coon 3 I (I) Rs - och farmaceutiskt acceptabla salter därav, vari Rl, RZ och R3 vardera betecknar väte, en lägre alkyl- grupp, en halogenatom, en lägre alkoxigrupp, en hydroxylgrupp eller en fenylalkoxigrupp, vari alkoxidelen har l-3 kolatomer, eventuellt substituerad med en metoxi- och/eller formylamino- grupp; R4 betecknar väte eller en lägre alkylgrupp och RS betecknar väte eller en hydroxylgrupp, förutsatt att inte alla grupper Rl, R2 och R3 samtidigt betecknar väte; k ä n n e t e c k n a t därav, att a) 6-amino-penicillansyra eller dess derivat, vars funktio- nella grupp är skyddad, får reagera med en förening som åskådliggöres av formeln (IV) R1 R2 Ru / \ coNH-çn-cøon (Iv) N \\ Ra H o Rs w 450 123 25 vari Rl, R2, R3, R4 och R5 har ovan angiven betydelse, eller ett reaktivt derivat därav, eller ett hydroxyl-skyddat derivat av nämnda förening med formeln (IV) eller nämnda reaktiva derivat därav när Rl, R2, R3 och/eller R5 betecknar hydroxyl, eller b) för framställning av penicillinföreningar åskådliggjorda av formeln (I), vari R5 betecknar hydroxyl, får amoxicillin med formeln (A) oss Hznlon-coNH---T/5 CHH (A) 0* N coon eller ett funktionellt grupp-skyddat amoxicillin reagera med en karboxylsyra som åskådliggöres av formeln (II) R 1 Ru / \ N coon (II) R v 2 Ra H o vari R1, R2, R3 och R4 har ovan angiven betydelse, eller ett reaktivt derivat därav, eller ett hydroxyl-skyddat derivat av nämnda karboxylsyra eller nämnda reaktiva derivat därav när Rl, R2 och/eller R3 betecknar hydroxyl.

6. Sätt enligt patentkravet 5, k ä n n e t e c k n a t därav, att Rl, R2 och R3 utväljes ur gruppen bestående av väte, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, 450 123 26 t-butyl, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, fenylmetoxi, fenyl- etoxi, fenylpropoxi, dimetoxibensyloxi, metoxibensyloxi, formylaminobensyloxi, 3-metoxi-4-formylamino-bensyloxi, fluor, klor, brom, jod och hydroxyl; och R4 utväljes ur gruppen bestående av väte, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl och t-butyl.

7. Sätt enligt patentkravet 5, k ä n n e t e c k n a t därav, att amoxicillin eller dess derivat får reagera med en förening med formeln (II) vid en temperatur av från -50°C till l0O°C för att åstadkomma peptidbindning.

8. Sätt enligt patentkravet 5, k ä n n e t e c k n a t därav, att 6-amino-penicillansyra eller dess derivat får reagera med en förening med formeln (IV) vid en temperatur av från -50°C till l0O°C för att åstadkomma peptidbindning.