DE3037284A1

DE3037284A1 - Penicillinverbindungen und verfahren zu deren herstellung, sowie arzneimittel welche diese enthalten

Info

Publication number: DE3037284A1
Application number: DE19803037284
Authority: DE
Inventors: Shunzo Tokyo Fukatsu; Osamu Tokyo Makabe; Yasushi Yokosuka Kanagawa Murai; Tuneo Okonogi; Masahiro Yokohama Kanagawa Onodera; Takashi Yoshida
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1979-10-02
Filing date: 1980-10-02
Publication date: 1981-04-09
Also published as: DK412980A; GR70030B; SE450123B; DK159153C; AU6290680A; IT1143099B; BR8006252A; JPS5651488A; ES8200688A1; IT8049770A0; NL8005461A; BE885484A; NZ195115A; FR2466466A1; CH645903A5; ES495519A0; DK159153B; US4331597A; PH17165A; ZA805787B

Description

HOFFMANN · EITLE & PARTNER 303/284

PATENTANWÄLTE DR. ING. E. HOFFMANN (1930-1976) . DIPL.-IN G. W. EITLE · DR. RER.NAT.K. HOFFMAN N · DIPL.-ING. W. LEHN

DIPL.-ING. K.FDCHSLE · DR. RER. NAT. ß. HANSEN ARABELLASTRASSE 4 · D-8000 M 0 N CH EN 81 · TELEFON (089) 911087 · TE-LEX 05-29619 (PATH E) ' ''

.3.4. .0.1 6. o/wa

MEIJI SEIKA KAISHA LTD., TOKYO/JAPAN

Penicillinverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung, sowie Arzneimittel welche diese enthalten

Die Erfindung betrifft neue Penicillinverbindungen und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen und Salze. Sie betrifft insbesondere Penicillinverbindungen der nachfolgenden Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

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Penicillinartige Verbindungen mit antibakteriellen Aktivitäten und zahlreiche Derivate davon sind seit geraumer Zeit bekannt. Neuere Forschungen konzentrieren sich auf Penicillinverbindungen, die wirksam sein sollen gegen gram-negative Bakterien, insbesondere Pseudomonas aeruginosa, und Bakterien, die eine Lactamase haben. Sehr wenig Penicillinverbindungen sind jedoch gegenüber solchen Bakterien antibakteriell aktiv. Den erfindungsgemässen Verbindungen ähnliche Verbindungen werden in Journal of Antibiotics, Bd. 32, Nr. 6, Seite 621 (1979) beschrieben, aber diese zeigen keine befriedigende antibakterielle Aktivität gegen die erwähnten Bakterien.

Die Erfindung stellt neue Penicillinverbindungen und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze zur Verfügung. Diese Verbindungen haben die allgemeine Formel (I)

CONH-CH-CONH

in welcher bedeuten

R₁, R₀ und R-, jeweils Wasserstoff, eine Niedrigalkylgruppe, ein . Halogenatoia, eine Niedrigalkoxygruppe, Hydroxylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenylalkoxygruppe mit der Bedingung, dass R^, R₂ und R nicht gleichzeitig Wasserstoff sind,

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R. Wasserstoff- oder eine Niedrigalkylgruppe, Rt- Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I). Insbesondere wird ein Verfahren gezeigt, bei dem man Verbindungen der Formel (I) erhält, worin R₅ eine Hydroxylgruppe ist und ein zweites Verfahren, bei dem man Verbindungen der Formel (I) erhält, worin R₁. entweder Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe ist.

In. der Formel (I)· können R.., R- und R^, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propy1, n-Butyl, i-Butyl und t-Buty1, eine Niedrigalkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy_y Propoxy und Butoxy, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylalkoxygruppe (worin der Alkoxyrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält und die Substituenten eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom (wie Chlor und Brom), eine Nitrogruppe, eine Formylaminogruppe oder eine Niedrigalkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein können), wie Phenylmethoxy, Phenylethoxy, Phenylpropoxy, Dimethoxybenzyloxy, Methoxybenzyloxy, Formylaminobenzyloxy und 3-Methoxy-4-formylamino~ benzyloxy, ein Halogenatom, wie Fluor, Chlor, Brom und Jod, oder eine Hydroxylgruppe bedeuten, mit der Ausnahme, dass R₁, R₂ und R₃ nicht gleichzeitig alle Wasserstoff sein können.

Der Substituent R₄ kann beispielsweise Wasserstoff oder

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eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl, i-Butyl oder t-Butyl, sein.

Die Verbindung der Formel (III), d.h. eine Verbindung der Formel (I), in welcher R₅ eine Hydroxylgruppe ist, kann in folgender Weise hergestellt werden:

Hierzu· wird erfindungsgemäss Amoxycillin der Formel (A)

H₂N-CH-CONH

COOH

(A)

in welcher die funktionelle Gruppe (d.h. die Aminogruppe oder die Carboxylgruppe) geschützt oder ungeschützt ist, mit einer Carbonsäure der Formel (II)

COOH

(II)

in welcher R₁, R2, R₃ und R* die vorher angegebenen Bedeutungen haben, oder mit einem carboxylisch reaktiven Derivat davon (wie einem Säurehalogenid, einem gemischten Säureanhydrid und dergleichen) oder einem hydroxylgeschützten Derivat der Carbonsäure oder des Carbonsäurederivates davon, wenn R₁, R₂ und/oder R₃ Hydroxylgruppen bedeuten,

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umgesetzt, wobei man eine Penicillinverbindung der Formel (III)

CONH-CH-CONH-

.1—1_ _N.

CH₃

CH₃ COOH

(III)

erhält, worin R-, deutungen haben.

und R. die vorher angegebenen Be

Diese Umsetzung wird in einem Lösungsmittel in bekannter Weise vorgenommen und dadurch wird eine CONH-Bindung (Peptidbindung) zwischen dem Amoxycillin der Formel (A) und der Carbonsäure der Formel (II) ausgebildet.

Diese Umsetzung kann unter den üblichen Bedingungen zur Herstellung von Polypeptiden, Penicillinen oder Cephalosporinen vorgenommen werden, wie sie von Miklos Bodanszky et al in Peptide Synthesis, Interscience Publishers (1966), Seiten 75-125 (Referenz 1) und E.H. Flynn, Cephalosporxnes and Penicillins, Chemistry and Biology, Academic Press (1972) (Referenz 2) beschrieben wird.

Diese Umsetzung verläuft auch dann gut, wenn die Aminogruppe und die Carboxylgruppe im Amoxycillin nicht geschützt ist. Bei der Umsetzung unter Verwendung von Amoxycillin , bei welcher die Aminogruppe und die Carboxylgruppe ungeschützt ist, können organische Lösungsmittel, wie

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Ester, Ether und Amide, verwendet werden. Besonders vorteilhaft werden aprotische polare organische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid und Diethylformamid_r verwendet. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur im Bereich von etwa -50 bis 100⁰C während etwa 30 Minuten bis 24 Stunden vorgenommen werden.

Bei der Umsetzung zwischen Amoxycillin der Formel (A) und der Carbonsäure der Formel (II) kann man auch vorteilhaft Amoxycillin, das an einer oder beiden der Amino- und Carboxylgruppen geschützt ist, verwenden.

Die Carboxylgruppe und die Aminogruppe im Amoxycillin kann durch ein Trialkylsilylierungsmittel geschützt werden . Wenn z.B. das Amoxycillin unter wasserfreien Bedingungen, z.B. in einem organischen Lösungsmittel, umgesetzt werden soll, kann man das ungeschützte Amoxycillin in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkylhalogenid, lösen und dann mit einem Trialkylsilylierungsmittel, wie Trimethylchlorsilan oder Hexamethyldisilazan_r das ungeschützte Amoxycillin in den Trimethylsily!ester oder in Ν,Ο-bis-Trimethylsilylderivate überführen.

Benzhydrylester, Benzylester, Trichlorethy!ester, p-Nitrobenzylester, Alkoxymethylester, t-Buty!ester und dergleichen können zum Schützen der Carboxylgruppe des Amoxycillins verwendet werden.

Der Schutz der Aminogruppe im Amoxicillin wird nach dem Verfahren gemäss Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology, Seite 81, Academic Press (1972) vorgenommen. Eine Aminogruppe kann z.B. in geeigneter Weise geschützt

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130015/1024 ^f

werden durch eine t-Butoxycarbonylgruppe, durch eine Enaminformschutζgruppe oder eine Silazantypschutzgruppe.

Bedeutet R₁, R„ und/oder R₃ der Carbonsäure der Formel (II) eine Hydroxygruppe oder ein carboxyreaktives Derivat davon, so wird die Hydroxylgruppe durch p-Nitrobenzylether, p-Methoxybenzylether, Methoxymethylether, Methoxyethylether, Pyranylether oder Phenacylether geschützt.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Penicillinverbindungen werden vorzugsweise verestert und die veresterten Produkte werden dann mit verbesserten Eigenschaften (z.B. orale Absorption, Absorption im Körperinneren oder hinsichtlich der Formulierungsstabilität) formuliert und verabreicht. Zu diesem Zweck wird die Veresterung entweder durch eine Veresterung des Endproduktes vorgenommen oder indem man ein verestertes Amoxycillin einer Peptidbindungsreaktion unterwirft. Im letzteren Fall besteht der Vorteil darin, dass der Amoxycillinester unter wasserfreien Bedingungen umgesetzt werden kann, weil er in einem organischen Lösungsmittel löslich ist. Diese Ester können beispielsweise Alkanoyloxyalkylester, wie Pivaloyloxymethylester und 1-Acetoxy-i-ethylester, Phthalidylester, Phenylester und Indanylester sein.

Reaktive Derivate an der Carboxylgruppe der Carboxylsäure der Formel (II), die man erfindungsgemäss verwenden kann, können in bekannter Weise (z.B. gemäss Referenzen 1 und 2) hergestellt werden. Typische Beispiele solcher Verbindungen sind Säurehalogenide, wie Säurechloride, Mischsäureanhydride, die man mit verschiedenen organischen

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und anorganischen Säuren (Schwefelsäure,., Phosphorsäure, Hämialkylester von Carbonsäure) erhält, aktive Ester mit verschiedenen elektrophilen Alkoholresten oder Phenolresten, aktive Thioester, aktive Amide und Pseudohalogenide, wie Säureazid und -sulfonat. -

Beispiele für Dehydrierungs-Kondensatiörismittel, die reaktive Derivate der Carboxyl- oder Amingruppe, welche die gewünschte Peptidbindung ergeben, bilden, sind Carbodiimide, ein Alkoxyacetylen, Woodword's Reagenz, Amidphosphate, Cyanidphosphat, Phosphorsäureester, Phosphorsäureanhydrid, Polyphosphorsäureester, Willsmeier-Reagenz, Phosphoresterhalogenid und Phosphorhalogenide.

Man lässt die reaktiven Derivate der Carboxylgruppe der Carbonsäure der Formel (II) und Amoxycillin im Molverhältnis von 2:1 bis 1:1, gewöhnlich, in einem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel, in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel oder in einem aprotischen polaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von -50 bis 1OO°C oder im Bereich des Siedepunktes des Lösungsmittels während 30 Minuten bis 24 Stunden reagieren, unter Ausbildung einer Peptidbindung.

Die Reaktionsbedingungen sind nicht auf diesen Bereich beschränkt und man kann sie je nach den verwendeten Reagentien, dem Grad der gewünschten Aktivierung, dem Fortschreiten der Umsetzung, dem Lösungsmittel und dergleichen, auswählen.

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Nach der Umsetzung wird das Produkt in bekannter Weise, z.B. durch eine Lösungsmittel-Teilungs-Methode, durch Absorptionschromatografie, durch Ionenaustauschchromatografie, durch Ausfällen, durch Umkristallisieren oder durch eine Kombination solcher Methoden isoliert.

Die erhaltenen Verbindungen können, wenn sie in Form der vorerwähnten Ester vorliegen, direkt für die erfindungsgemässen Zwecke verwendet werden. Wünscht man jedoch die Verbindung der Formel (I) aus den geschützten Produkten zu erhalten, so müssen sie einer Verseifungsreaktion unterworfen werden, um die gewünschten Produkte zu ergeben.

Die Entesterung (Verseifung) kann man durch Hydrolyse in einem neutralen oder sauren Medium, durch Reduktion, wie katalytische Reduktion oder Reduktion mit Zinkstaub oder Entesterung mit einer starken Säure (z.B. Trifluoressigsäure, Ameisensäure, Essigsäure) unter derartig milden Bedingungen vornehmen, dass die Penicillinverbindung nicht zersetzt wird.

Die Penicillinverbindung der Formel (I) kann auch auf andere, nachfolgend beschriebene Weise erhalten werden.

Geschützte oder ungeschützte Penicillinverbindungen der Formel (I) und- deren, pharmazeutisch annehmbaren Salze kann man nach einem Verfahren erhalten, bei dem man .6-Aminopenicillansäure oder ein Derivat davon, bei dem entweder sowohl die Amin- aid auch die Carboxylgruppen geschützt sind oder bei dem nur die Carboxylgruppe geschützt ist, der Formel (V)

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R₆

H'

Cf*

■N

COOR₇

(V)

worin R_fi Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet und R₇ Wasserstoff oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (IV)

CONH-CH-COOH

(IV)

worin R.. , R„, R₃ , R. und R₁- die vorher angegebenen Bedeutungen haben, oder einem reaktiven Derivat davon (an der Carboxylgruppe) (wie ein Säurehalogenid, Mischsäureanhydrid und dergleichen) oder einem hydroxylgeschützten Derivat der Verbindung der Formel (IV) oder einem reaktiven Derivat "davon, wobei R^, R₃, R und/oder R₅ Hydroxylgruppen bedeuten, umsetzt.

Reaktive Derivate (an der Carboxylgruppe) der Formel (IV) erhält man in gleicher Weise wie vorher angegeben hinsichtlich der Herstellung von carboxylreaktiven Derivaten der Verbindung der Formel (II).

Die vorerwähnte zweite erfindungsgemässe Methode ist ein

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13 0 0 T 5 AiO 2 %

bekanntes Verfahren und kann in gleicher Weise wie bei der Umsetzung zwischen Amoxycillin oder einem geschützten Derivat davon und der Carbonsäure der Formel (II) in der vorerwähnten Weise durchgeführt werden.

Für die carboxyl- und aminogeschützten Derivate der allgemeinen Formel (IV) können die gleichen Carboxylschutzgtuppen und Aminoschutzgruppen und die gleichen Ver-

ί
fahren, wie sie vorher für Amoxycillin beschrieben wurden,

verwendet werden.

Weiterhin kann man zum Schutz der Hydroxylgruppe(n) in R₁ , R-, R₃ und/oder R₁-. bei der Verbindung der Formel (IV) die gleichen Hydroxylschutzgruppen, wie sie vorher für die Hydroxylgruppen der Carboxylsäure der Formel (II) beschrieben wurden, verwenden.

Die nach diesem Verfahren erhaltenen Esterverbindungen können gewünschtenfalls in der vorher erwähnten Art entestert werden, um die gewünschten Verbindungen zu erhalten.

Die erfindungsgemässen Penicillinverbindungen können in pharmazeutisch annehmbare Salze in bekannter Weise überführt werden, z.B. wie dies in Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology, Academic Press (1972) beschrieben wird. Zu diesen Salzen gehören Alkalisalze, wie Natriumsalz, Kaliumsalz, Kalziumsalz und Magnesiumsalz, Erdalkalisalze, Salze mit organischen Aminen, wie Ethylamin, Benzylamin, Benzathin, Dirnethylbenzylamin, Dibenzylamin, Dicyclohexylamin, 2-Hydroxyethylamin, Triethylamin und Procain und Salze mit Aminosäuren, wie Lysin, Glutamsäure, Asparaginsäure und Arginin.

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Die erfindungsgemässen Verbindungen sind neue Verbindungen mit niedriger Toxizität und inhibieren ß-Lactamase
(Penicillinase, Cephalosporinase) und haben ein breites
antibiotisches Spektrum und sind auch antibakteriell aktiv gegenüber gram-negativen Bazillen, die gegenüber bekannten synthetischen Penicillinen resistent sind, insbesondere
gegen Glucose, nichtfermentxerende gram-negative Bakterien. Antimikrobielle Versuche (nämlich die Bestimmung der minimalen Inhibierungskonzentration) der erfindungsgemäss
hergestellten Verbindungen wurden unter Anwendung der
japanischen chemotherapeutischen Methode unter Verwendung
von Apalcillin (PC-904 für Vergleichszwecke durchgeführt
und die Ergebnisse sind in Tabelle 1 enthalten.

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Tabelle 1

MINIMALE INHIBIERÜNGSKONZENTRATION ( VERDÜNNÜNGSMETHODE (PLATTE)

NACH DER AGAR-

Mikroorganismus	Verbin dung von Bsp. 1	Verbin dung von Bsp. 3	PC-9O4 Apal- cillin
Staphylococcus aureus 209PJC-1 Staphylococcus aureus Smlths-424	0,39 0,39	0j39 0,20	0,39 0,39
Streptococcus faecalis ATCC6633	3,13	3,13	6,25
Escherichia coli 255	12,5	6,25	50
Escherichia coli GN206 CCSase)	3,13	1,56	25
Citrobacter freundii GN346 CCSase)	6,25	1,56	12,5
Klebsieila pneumoniae GN69 CPCase)	25	25	50
Proteus morganii 151Q CCSase)	100	50	100
Proteus vulgaris 0X19	0,39	0,39	0,39
Serratia marcescens No. 1	0,78	1,56	1,56
Serratia species GN629 CCSase)	6,25	6,25	25
Pseudomonas aeruginosa E-2	3,13	6,25	1,56
Pseudomonas aeruginosa H-0002	0,78	3,13	0_;78
Pseudomonas capacia M—0501	12,5	3,13	12,5
Pseudomonas cepacia M-0513	12,5	3,13	25
Pseudomonas maltophilia 602	12,5	25	50

-2O-

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In den nachfolgenden Beispielen wird die Herstellung der erfindungsgemässen Penicillinverbindungen sowie auch der erforderlichen Zwischenprodukte näher erläutert.

Herstellungsbeispiel 1

(1) 30 g Natriummethylat wurden in 500 ml Isopropylether suspendiert und dann wurde unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung aus 90 g 3,4-Dirnethoxyacetophenon, gelöst in 37 g Ethylformiat zugegeben und die Suspension wurde weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Isopropylether wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in 500 ml Wasser, zu dem 59 g Φ-Cyanoacetamid und 22 ml Piperidin-Essigsäure— Puffer (pH 8) zugegeben worden waren, gelöst.

Das Gemisch wurde dann 7 Stunden auf 110°C erhitzt und unter Eiskühlung mit Essigsäure auf pH. 4 eingestellt.

Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit 200 ml Wasser gewaschen und aus 300 ml Ethanol kristallisiert und anschliessend mit 100 ml Ether gewaschen, wobei man 41 g 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-cyano-1,2-dihydro-2-oxopyridin, F: 268 bis .27O⁰C, erhielt.

IR (nujol): 225Ο ce"¹ (-CN)

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(2) 41 g 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-cyano-i,2-dihydro-2-oxopyridin wurden in 300 ml einer 25 %-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung gelöst und unter Rühren 13 Stunden auf 110°C erwärmt. Noch heiss wurde die Mischung zu 1 1 einer 6 η wässrigen HCl gegossen und anschliessend unter Eiskühlung gerührt.

Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und dann mit 500 ml Wasser und anschliessend dreimal mit 300 ml Aceton gewaschen. Der Niederschlag wurde aus Dimethylformaldehyd umkristallisiert, wobei man 41 g 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure, F: 273°C (Zersetzung), erhielt.

IR (nujol):

1705 cm 1632 cm'

-1 -1

(Carbonsäure) (Pyridon)

Herstellungsbeispiel 2 phenyl/-2-oxo£Yridin-3-carbonsäure

COOH

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(1) ' 235·g Veratrylalkohol wurden in 1,4 1 absolutem Methylenchlorid gelöst und dazu wurden tropfenweise unter Eiskühlung 200 g Thionylchlorid gegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die dunkelbraune klare Lösung wurde zu 1 1 eiskaltem Wasser gegossen und mit Natriumbicarbonat auf pH 7,0 eingestellt. Die Methylenchloridlösung wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, entwässert und unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert, wobei man 220 g 3,4-Dimethoxybenzylchlorid, F: 50 bis 51⁰C, erhielt.

(2) 36 g einer 60 %-igen Natriumhydridlösung wurden unter Rühren und Eiskühlung zu 200 ml trockenem Dimethylformamid gegeben und dazu wurden 120 g Acetovanillin, gelöst in 400 ml wasserfreiem Dimethylformamid, tropf einweise zugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Rühren 1,5 Stunden umgesetzt und dann wurden 200 g 3,4-Dimethoxybenzylchlorid, gelöst in 400 ml wasserfreiem Dimethylformamid, zugegeben und das Gemisch unter Rühren über Nacht bei 110°C gehalten.

Dimethylformamid wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in 600 ml Methylenchlorid gelöst und dreimal mit 400 ml Wasser gewaschen, dehydratisiert und dann konzentriert, wobei man einen Sirup erhielt, der aus Ethanol umkristallisiert wurde und 16,7 g 4-(3,4-Dimethoxybenzyloxy)-3-methoxyacetophenon, F: 119 bis 120⁰C, ergab.

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(3) 12,6 g 6O %-iges.Natriumhydrid wurden in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert und mit Eis gekühlt und dann wurden 50 g 4-(3,4-Dimethoxybenzyloxy)-3-methoxyacetophenon und 17,6 g Ethylformiat, gelöst in 700 ml absolutem Tetrahydrofuran, tropfenweise unter Rühren zugegeben. Das Lösungsgemisch'wurde unter Rühren über Nacht auf 50°C erwärmt. Die Tetrahydrofuranlösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man ein Pulver erhielt, das in 350 ml Wasser gelöst wurde und zu dem man 20 g oi-'-Cyanoacetamid und 20 ml Piperidin-Essigsäure-Pufferlösung (pH 8) gab, worauf man die Lösung dann über Nacht bei 110°C rührte.

Die Reaktionslösung wurde mit Eis gekühlt und mit Essigsäure auf pH 4 eingestellt, wobei ein Niederschlag ausfiel, der abfiltriert wurde. Der Niederschlag wurde mit 300 ml Aceton gewaschen und dann aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 16,7 g 6-/4-(3,4-Dimethoxybenzyloxy) -3-methoxyphenyl/-1,2-dihydro-2-oxo-3-cyanopyridin, F: 220 bis 221°C, erhielt.

(4) 16,7 g 6-/4-(3,4-Dimethoxybenzyloxy)-3-methoxyphenyl7-1/2-dihydro-2-oxo-3-cyanopyridin wurden in 400 ml einer 25 %-ogen wässrigen Kaliumhydroxidlösung suspendiert und 42 Stunden unter Rühren auf .110⁰C erwärmt und dann wurden 600 ml einer 6 η wässrigen HCl zugegossen und die Lösung wurde mit Eis gekühlt, wobei man einen pulverförmigen Niederschlag erhielt, der abfiltriert wurde. Der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und aus Methylcellosolv umkristallisiert, wobei man 10 g 6-/4-(3,4-Dimethoxybenzyloxy) -S-methoxyphenylJ-i,2-dihydro-2-oxonikotinsäure erhielt. F: 217 bis 218°C.

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IR (nujol) 1710 cm""¹ (-COOH)₇

1640 cm (Pyridon)

Herstellungsbexspiel 3

]3 g 6- (3,4-Dimethoxyphenyl) —1 ,2-dihydro-2-oxonikotinsäure wurden in einem Gemisch aus 48 ml Dimethylformamid und 19 ml Pyridin gelöst und dazu wurden 10g p-Nitrophenyltrifluoressigsäure gegeben und anschliessend wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert. Der Niederschlag wurde mit Diethylether gewaschen und aus Dimethylsulfoxid umkristallisiert, wobei man 7,9 g des p-Nitrophenylesters von 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxonikotinsäure erhielt.

IR (nujol): 1700 cm"¹· (Ester)

1668 cm (Pyridon 1525, 1350 cm"¹ (Nitro)

Herstellungsbeispiel 4 ■

2,75 g 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxonikotinsäure wurden in 25 ml Dimethylformamid suspendiert und dazu wurden 2 g Carbonyldiimidazol gegeben. Nachdem man . bei Raumtemperatur über Nacht gerührt hatte, wurden die erhaltenen Kristalle abfiltriert und mit Ether gewaschen,

130 0 1-57-1 0 24-

wobei man 2,8"g des Imidazolamids von 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxonikotinsäure erhielt.

IR (nujol): 1690 cm (Amid)

1642 cm" (Pyridon)

Herstellungsbeispiel 5

55 g 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxonikotonsäure wurden in 550 ml Methylenchlorid suspendiert und dann wurden 66,6 ml Triethylamin zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren'bei Raumtemperatur wurde das Gemisch auf 5°C gekühlt und 38 ml Ethylchloroformiat wurden bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 10⁰C tropfenweise zugegeben.

Nach 2-stündigem Rühren wurden 46 g N-Hydroxybernsteinsäureimid, gelöst in 78 ml Dimethylformamid, tropfenweise bei einer Temperatur von 5 bis 10°C zugegeben und dann wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.

Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser und etwas Aceton gewaschen. Beim Umkristallisieren aus 140 ml Dimethylformamid erhielt man 45 g des Bernsteinsäureimidesters von 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxonikotinsäure.

IR (nujol): 1798, 1772 cm"¹ (Amid)

1730 cm"¹ (Ester) 1640 cm (Pyridon)

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Herstellungsbeispiel 6 . '

2,0 g D-p-Hydroxyphenylglycin wurden in einem Gemisch aus 20 ml Dimethylformamid und 10 ml Wasser suspendiert und dazu wurden dann 3,34 ml Triethylamin gegeben.

3,69 g des p-Nitrophenylesters von 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxonikotinsäure wurden unter Eiskühlung zu der Suspension gegeben und die Reaktionstemperatur wurde auf Raumtemperatur erhöht und das Gemisch wurde über Nacht gerührt.

Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wobei man einen Sirup erhielt, der in 50 ml Wasser suspendiert und mit wässriger 1 η HCl auf pH 2 eingestellt wurde...

Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Beim Umkristallisieren aus Ethanol erhielt man 4 g 6- (3 ,4-Dimethoxyphenyl) -1 ^-dihydro^-oxo-nicotinylp-hydroxyphenyl-glycin, F: 181 bis 183°C (Zersetzung).

IR= (nujol): 1700 cm"¹ (Carboxylsäure)

1655, 1648 cm~¹ (Pyridon, Amid)

Herstellungsbeispiel 7

6 g 6-/4-(3,4-Dimethoxybenzyloxy)-3-methoxyphenyl7-1/2-dihydro-2-oxonikotinsäure wurden in einem Gemisch aus

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60 ml Dimethylformamid und 10 ml Pyridin suspendiert und dazu wurden 5 g p-Nitrophenyltrifluoracetat unter Eiskühlung gegeben und die Suspension wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Isopropylether gewaschen.

Beim Umkristallisieren aus Dimethylsulfoxid wurden 6,2 g iäes p-Nitropheny!esters von 6-/4- (3₇ 4-Dimethoxybenzyloxy)-3-methoxyphenyl/-1,2-dihydro-2-oxonikotinsäure erhalten.

IR (nujol): 1710 cm"¹ (Ester)

1650 cm~ (Pyridon) 1515, 1345 cm"¹ (Nitro)

Beispiel 1

3,7 g des Bernsteinsäureimidesters von 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxonikotinsäure wurden in 37 ml wasserfreiem Dimethylacetamid suspendiert und dazu wurden 4,2 g Amoxycillintrihydrat unter Rühren gegeben und die Suspension wurde unter Eiskühlung 2 Stunden umgesetzt.

Die Reaktionssuspension wurde zu 140 ml Eiswasser gegossen und mit wässriger 1 η HCl auf pH 2 eingestellt.

Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet.

Dann wurde der Niederschlag in 15 ml Methanol-Dichlormethan

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(1:1)'gelöst und dazu wurde das Natriumsalz von 2-Ethylhexansäure und 45 ml Aceton gegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert. Es wurden 5,6 g des Natriumsalzes von 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1_/2-dihydro-2-oxonicotinylamoxycillin erhalten.

IR (nujol): 1765 cm" (ß-Lactam)

1655 cm"¹ (Amid)
1605 cm" (Carboxyiat)

NMR (DMSO·d-6)6 = 10,55 (d, 1H, -NH),

8,95 (d, 1H, -NH), 829, 6,80 (d, 1H,

Pyridon),

7,22, 6,70 (d, 2H, p-Hydroxyphenyl)

HO 5,78 (d, 1H, -C-C-),

5,35 (m, 2H, Cg-H, C₅-H), 3,93 (S, 1H, C₃-H), 3,85, 3,80 (S, 1,37 (S, 3H, GeHi-CH₃)

C₃-H), 3,85, 3,80 (S, 3H, -OMe), 1,55,

Beispiel 2

1,1 g 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxonicotiny1-D-(-)-p-hydroxyphenylglycin und 5 ml absolutes Dimethylformamid wurden in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert und dazu wurden 0,55 g N-Methylmorpholin gegeben.

Die Suspension wurde 15 Minuten bei 0⁰C gerührt und dann auf -30 C gekühlt und dann wurden tropfenweise 0,59 g

- 29 -

130QlSn.iO.24

— 9Q —

Ethylchloroformiat, gelöst in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran, zugegeben und die Suspension 30 Minuten umgesetzt.

Zu der Suspension wurden tropfenweise 877 mg 6-Aminopenicillansäure-Triethylaminsalz, gelöst in 10 ml Dimethylformamid, gegeben und die-Reaktionstemperatür wurde allmählich auf Raumtemperatur erhöht und anschliessend wurde 2 Stunden gerührt.

Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei man einen Sirup erhielt, der in 100 ml Wasser suspendiert und mit wässriger 1 η HCl unter Rühren und Eiskühlung auf pH 2 eingestellt -wurde.

Das ausgefallene Rohprodukt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und mit wässrigem Natriumbicarbonat auf pH 7,0 eingestellt, wobei es sich auflöste. Die Lösung wurde über HP-50 Harz (Daiaion HP-50, ein Produkt der Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) chromatografiert und dann mit Wasser gewaschen und mit 50 %-igem wässrigen Methanol eluiert, wobei man 350 mg der Verbindung des Beispiels 1 erhielt.

Beispiel 3

2,9 g Ämoxycillintrihydrat wurden in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und dann wurden 0,76 ml Triethylamin und 2,5 g des p-Nitrophenylesters von 6-/4-(3,4-Dimethoxybenzyloxy)-3-methoxyphenyl/-1,2-dihydro-2-oxonikotinsäure unter Eiskühlung zugegeben und anschliessend wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.

- 30 -

130015/1024

Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei man einen Sirup erhielt, der in Wasser suspendiert und mit 1 η HCl auf pH 2 eingestellt wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung unter Einstellung eines pH-Wertes von 7,0 gelöst. Die Lösung wurde über HP-50 Harz, das mit Wasser gewaschen und mit wässrigem

00 %-igen Methanol eluiert wurde, chromatografiert, wobei ipan 2 g 6-^4-(3,4-Dimethoxybenzyloxy)-3-methoxyphenyl7-

1 ,2-dihydro-2-oxonicotinylamoxycillin erhielt.

IR (nujol):

NMR (DMSO d-6)<S

1760 cm 1657 cm 1600 cm

-1 -1 -1

(ß-Lactam)

(Amid)

(Carboxylat)

10,68 (d, 1H, NH), 8,90 (d, 1H, NH).

8,50,. 6,80 (d, 1H, Pyridon) ,

7,25, 6,70 (d, 1H, p-Hydroxyphenyl),

7,20 (m, 6H, Dimethoxyphenyl),

5,80 (d, 1H),

5,30 (m, 2H₇ C₅-H, Cg-H),

OMe

5,05 (S, 2H, -

OMe) ,

3,92 (S, 1H, C₃-H), 3,85 (S, 3H, -OMe), 3,77 (S, 6H, -OMe), 1,56, 1,45 (S, 3H, GeIn-CH₃)

- 31 -

Beispiel 4 bis 33

Wie in den vorhergehenden Beispielen wurden die Verbindungen der Formeln (Ia)

/7~\ ^ ,CH₃

RsV V-CONH-CH-CONH·

VY

CH₃

HO Γ j| O^ " ■ ^NC00Na _(Ia)

R₅

worin R₅ und R„ die nachfolgend angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt.

- 32 -

1300IS-/1024

Beispiel „ Nr. - - ^R5

-H H,

I.R.

(cm"¹)

1760, 1660, 1600

-OH H.

1760, 1660, 160Q

CH.

-H

1760, 1660,
1655, 1600

1760, 1660, 1602

-H

1760, 1652, 1600

13D.Ö.1-S/1024

- 33 -

Beispiel _ Nr. ^K5

-H

I.R.

Can'¹)
1761, 1662, 1610

10 -H

1787, 1660, 1603

11 -H CZ

1760, 1656, 1600

12 -H F

1760, 1660, 1605

13 -H Br

1760, 1660, 1600

14 -H H₃CO

1761, 1662, 1605

15 -OH H₃CO

1760, 1660, 1600

H₃CO

16 -H

1761, 1660, 1600

130015/1024

- 34 -

Beispiel
Nr.· . ^R5

17 -OH

H₃CQ

OCH.

18 -H

I.R.

• Genf¹)
1760, 1660, 1605

1762, 1663, 1600

OCH.

19 -OH

1760, 1660, 1600

OCH.

20 -H

H₃CO

OCH,

21 -OH

H₃CO

OCH.

22 -OH

1760, 1661, 1602 1760, 1660, 1600 1763, 1660, 1600

23 -OH

H_xCO ³ \

H₃CO

1762, 1660, 1600

- 35 -

130015/1024

Beispiel
Nr.

Rr

H₃CO

24

-H H₃CO

I.R.

(cm"¹)

1765, 1660, 1605

H₃CO -H

H₃CO

H₃CO H₃C

-H

^H3^C\O 1760, 1660, 1600 1760, 1660, 1600

H₃CO -OH

H₃CO

H₃C -OH

H₃C

1760, 1660, 1600 1761, 1660, 1600

H₃CO -OH

1755, 1650, 1600

CH₃O

-OH

1765, 1660, 1610

130015/1024

- 36 -

Beispiel _
Nr. ^R5

I.R.

(cm"¹)

31 -OH HCONh/Q \cH₉o/O V 1760, 1660, 1600

CH₃O

32 -OH HCONH-/ O /-^cr?°-\ O /■ 1760,1660,1600

CH-O 3 \

-OH HCONH

1760, 1660, 1600

130015/1024

Claims

HOFFMANN · ΕΙΤΙ,Β Oc PARTNER

ΡΛ.Τ K N TAN WALTE

303728A

DR. ING. E. HOFFMANN (1930-197«) . DIPL-I NG. W. EITLE · DR.RER. N AT.K.HOFFMAN N · DlPL.-ING. W. LEHN

DIPL.-ING. K. FOCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELLASTRASSE 4 - D-8000 M D N CH EN 81 · TELEFON (089) 911087 - TELEX 05-29(519 (PATH E)

34 016 o/wa

MEIJI SEIKA KAISHA LTD., TOKYO/JAPAN

Penicillinverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung, sowie Arzneimittel welche diese enthalten

PATENTANSPRÜCHE

1. Penicillinverbindungen der allgemeinen Formel (I)

CONH-CH-CONH-

CH₃

CH₃
^N ^COOII

(D

Rs

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und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin bedeuten

R₁ , R₉ und R-> jeweils Wasserstoff, eine Niedrigalkylgruppe, ein Halogenatom, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenylalkoxygruppe mit der Bedingung, dass R₁ , R₂ und R-, nicht alle .gleichzeitig Wasserstoff sein können,

R₄ Wasserstoff oder eine Niedrigalkylgruppe, und R_g Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe.

2. Verfahren zur Herstellung von Penicillinverbindungen der allgemeinen Formel (III)

CONH-CH-CONH
Ö

COOH

CUD

und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin bedeuten

R.J, R2 und R3 jeweils Wasserstoff, eine Niedrigalkylgruppe, ein Halogenatom, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenylalkoxygruppe, mit der Bedingung

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dass R-, R~ und R₃ nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten können, und

R. Wasserstoff oder eine Nxedrigalky!gruppe,

dadurch gekennzeichnet , dass man Amoxycillin der Formel' (A)

H₂N-CH-CONH-, S ^Svn(

I I fcH₃

— N- k

COOH

(A)

oder ein Amoxycillin, dessen funktioneile Gruppen geschützt sind, mit einer Carbonsäure der Formel (II)

Ri 7- JT ^)-COOH V
R₃ Έ-
H ί '

(ID

in welcher R-, R„, R₃ und R. die vorher angegebenen Bedeutungen haben, oder mit einem reaktiven Derivat davon oder einem hydroxylgeschützten Derivat der Carbonsäure oder einem reaktiven Derivat davon, wenn R- , R2 und/oder R₃ Hydroxylgruppen sind, umsetzt.

02 4

Verfahren *zur Herstellung von PeniGillinverbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Aminopenicillansäure oder deren Derivat bei dem die funktionellen Gruppen geschützt sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

CONH-CH-CONH I

(IV)

in welcher R₁ , R„, R-,, R- und R^ die vorher angegebenen Bedeutungen haben, oder mit einem reaktiven Derivat davon oder mit einem hydroxylgeschützten Derivat der Verbindung der Formel (IV) oder einem reaktiven Derivat davon, bei dem R.., R₂, R-, und/oder R^ Hydroxylgruppen sind, umsetzt.

4. Penicillinverbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass R.., R„ und R-. ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, η-Butyl-, i-Butyl-,' t-Butyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Phenyl— methoxy-, Phenylethoxy-, Phenylpropoxy-, Dimethoxybenzyloxy-, Methoxybenzyloxy-, Fonnylaminobenzyloxy-, S-Methoxy—l-formylamino-benzyloxy-,. Fluor-, .Chlor-, Brom-, Jod- und Hydroxylgruppen.

— 5 —

1 30015/1024

5. Verfahren gemäss Ansprüchen 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet , dass R₁, R„ und R₃ ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, t-Butyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Phenylmethoxy-, Phenylethoxy-, Phenylpropoxy-, Dimethoxybenzyloxy-,. Methoxybenzyloxy-, Formylaminobenzyloxy-, 3-Methoxy-4-formylamino-benzyloxy-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Jod- und Hydroxylgruppen.

6. Penicillinverbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass R₄ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl-, Ethyl-, η—Propyl-, i-Propyl-, η-Butyl-, i-Butyl- und t-Butylgruppen.

7. Verfahren gemäss Ansprüchen 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet , dass R. ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, η-Butyl-, i-Butyl- und t-Butylgruppen.

8. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , dass Amoxycillin oder dessen Derivat mit der Verbindung der Formel (II) bei einer Temperatur von -50 bis 100⁰C unter Ausbildung einer Peptidbindung umgesetzt wird.

9. Verfahren gemäss Anspruch 3, dadurch "gekennzeichnet , dass 6-Aminopenicillansäure oder deren Derivat mit der Verbindung der Formel (IV) bei

130015/1024 " ⁶ "

einer Temperatur von -50 bis 10O⁰C unter Ausbildung einer Peptidbindung umgesetzt wird.

10. 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1,2-dihydrc—2-oxonicotinylamoxycillin und dessen pharmazeutisch annehmbaren
Salze gemäss Anspruch 1.

11!. 6-^4- (3, 4-Dimethoxybenzyloxy) -3-methoxyphenyl7~1 ,2-dihydro-2-oxonicotinyl-amoxycillin und dessen pharmazeutisch annehmbaren Salze gemäss Anspruch 1.

12. Arzneimittel gekennzeichnet durch

einen Gehalt an einer Verbindung gemäss Anspruch 1, neben üblichen Trägerstoffen.

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