AT309684B

AT309684B - Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinen und Cephalosporinen

Info

Publication number: AT309684B
Application number: AT881571A
Authority: AT
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1970-10-12
Filing date: 1971-10-12
Publication date: 1973-08-27
Also published as: JPS5037B1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinen und Cephalosporinen der allgemeinen Formel
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worin A den Rest von 6-Aminopenicillansäure (im folgenden als 6-APA bezeichnet), 7-Aminocephalosporansäure (im folgenden als 7-ACA bezeichnet) oder 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure (im folgenden als 7-ADCA bezeichnet) darstellt, oder von deren Salzen.

Obwohl es bekannt ist, dass K-Aminobenzylpenicillin und-cephalosporin ein breites antibakterielles Spektrum gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien aufweisen, ist es ebenso bekannt, dass sie keine ausreichende Wirkung gegen Escherichia coli usw. zeigen. Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I nicht nur ein so breites antibakterielles Wirkungsspektrum wie die ct-Aminobenzylderivate zeigen, sondern ebenso eine ausgezeichnete Wirkung gegen Escherichia coli besitzen.

Die Verbindungen (I) können z. B. mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, wie Natrium, Kalium, Kalzium oder mit Aluminium, oder organischen Aminen, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin, Pyridin od. dgl., entsprechende Salze bilden.

Die Verbindungen (I) oder deren Salze werden erfindungsgemäss durch Umsetzung von 1-Cyclohexenylglycin oder dessen reaktiven Derivaten mit 6-APA, 7-ACA oder 7-ADCA oder deren Salzen oder leicht hydrolysierbaren Estern erhalten, wonach man gegebenenfalls das Reaktionsprodukt der Hydrolyse unterwirft.

In diesem Acylierungsprozess wird 1-Cyclohexenylglycin gewöhnlich in Form eines reaktiven Derivats eingesetzt, z. B. in Form von Säurehalogeniden, wie Säurechloriden, Säurebromiden usw. ; in Form der Säureazide, Säureanhydride, der gemischten Alkylphosphor- oder Alkylcarbonsäureanhydride ; der aktiven Ester, z. B. entsprechende Ester mit in Stellung 4 substituierten 2, 5-Oxazolidindionen, Pentachlorphenol, N-Hydroxysuccin- imid usw. ; od. dgl.
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Cyc1ohexylcarbodiimid, Phosphorylchlorid, N, NI-Car-(z. B. Acetylaceton oder Acetessigester), Azid oder mit folgenden Gruppen : Carbobenzoxy, p-Toluolsulfonyl, Phenylthiocarbonyl, Aryloxy oder Phthalyl, Isobornyloxycarbonyl, ss-Methylsulfonyläthoxycarbonyl.

6-APA, 7-ACA oder 7-ADCA können als entsprechend leicht hydrolysierbare Ester mit einem Silylierungsmittel, wie Trimethylchlorsilan, Trimethoxychlorsilan u. dgl., oder einem Silenierungsmittel, wie Dimethyldichlorsilan, Dimethoxydichlorsilan oder wie Tri-n-butylzinnoxyd, Triphenylchlorid, Bis- (p-methoxyphenyl)- - methylchlorid, Methoxymethylchlorid, ss-Methylthioäthylchlorid usw., verwendet werden.

Diese Reaktionen können in einem Lösungsmittel vorgenommen werden. Wenn jedoch leicht hydrolisierbare Ester verwendet werden, muss darauf geachtet werden, dass keine Feuchtigkeit in das Reaktionssystem eindringt. Verwendbare Lösungsmittel sind : Wasser ; Alkohole wie Äthanol, Methanol usw. ; Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Triäthylamin ; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Chloroform, Methylenchlorid usw. ; und andere organische Lösungsmittel, wie Äthylacetat, Äther, Acetonitril u. dgl. Obwohl man hinsichtlich der Reaktionstemperatur ziemlich frei ist, wird die Reaktion oft unterEiskühlung oder bei Zimmertemperatur ausgeführt.

Wenn bei der erfindungsgemässen Reaktion als Nebenprodukt eine Säure entsteht, kann ein basisches Reagens, wie ein Alkali, z. B. Alkalihydrogencarbonat, Alkalicarbonat, Alkalihydroxyd, oder ein organisches Amin, z. B. Triäthylamin oder Pyridin, gegebenenfalls bei der Reaktion verwendet werden. Im Falle der Anwendung eines leicht hydrolisierbaren Esters erfolgt die Hydrolyse des Produkts auf herkömmliche Art und wird dann durch an sich bekannte Methoden, z. B. Konzentrieren, Ausschütteln, Chromatographie usw., abgetrennt.

Gegebenenfalls kann das Produkt z. B. durch Umkristallisieren gereinigt werden.

Sowohl die Herstellung der isomeren Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I als auch von deren Mischungen ist erfindungsgemäss vorgesehen.

1-Cyclohexenylglycin, welches als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann durch an sich bekannte Methoden erhalten werden, z. B. durch Umsetzung von 1-Cyclohexen-l-aldehyd mit Alkalicyanid und einem Ammonium liefernden Mittel, wonach Hydrolyse erfolgt.

Die Reaktion kann gegebenenfalls in hydrophilen Lösungsmitteln, wie Wasser, Alkoholen (z. B. Methylal- kohol, Äthylalkohol) oder deren Mischungen ausgeführt werden. Die Reaktion wird im allgemeinen bei 0 bis 80 C, vorzugsweise bei 30 bis 400C, durchgeführt.

Alkalicyanid (z. B. Natriumcyanid, Kaliumcyanid) und ein Ammonium lieferndes Mittel (z. B. Ammoniumchlorid, Ammoniumcarbonat) können im Bereich von 1 bis 1, 5 Mol, bezogen auf l Mol 1-Cyclohexen- - l-aldehyd, verwendet werden.

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Zeitraum von 1 bis 4 h ausgeführt. Falls Ammoniumchlorid als Ammonium lieferndes Mittel verwendet wird, wird eine Aminonitrilverbindung hergestellt, während eine Hydantoinverbindung erhalten wird, wenn Ammoniumcarbonat eingesetzt wird. Die Aminonitril- und die Hydantoinverbindung können isoliert werden, sie können jedoch auch ohne Isolierung der Hydrolyse unterworfen werden. Die Hydrolyse wird im allgemeinen so vorgenommen, dass das oben genannte Reaktionsprodukt mit z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Natriumhydroxyd oder Bariumhydroxyd reagieren gelassen wird. Wenn die Aminonitrilverbindung hergestellt wird, kann die Hydrolyse gegebenenfalls unter sauren Bedingungen vorgenommen werden, durch Verwendung von einer etwa 3 bis 12 N Säure.

Die Reaktion kann vorzugsweise in einem Temperaturbereich von Zimmertemperatur bis 100 C durchgeführt werden. Wenn eine Hydantoinverbindung verwendet wird, kann die Reaktion gegebenenfalls unter alkalischen Bedingungen durchgeführt werden, im allgemeinen bei Rückflusstemperatur.

Die Reaktion kann ebenso unter erhöhtem Druck durchgeführt werden. Nach Beendigung der Reaktion kann die Reaktionsmischung ohne Isolation als Ausgangsmaterial verwendet werden. Sie kann aber durch herkömmliche Methoden, wie Konzentrieren, Ausschütteln, Umkristallisieren oder Chromatographie, gereinigt werden.

1-Cyclohexenylglycin kann ebenso aus einer 1-Cyclohexenylverbindung der allgemeinen Formel
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worin B eine gegebenenfalls geschützte Carboxyl- oder Cyanogruppe bedeutet, erhalten werden. Falls B eine ungeschützte Carboxylgruppe bedeutet, wird 1-Cyclohexenylglycin durch Nitrosierung der Verbindung (II), gefolgt durch eine Reduktion, erhalten. Falls B eine geschützte Carboxyl- oder Cyanogruppe bedeutet, wird die gewünschte Verbindung erhalten, indem die Verbindung (II) nitrosiert wird, dann erfolgt eine Reduktion und Hydrolyse, wobei die Hydrolyse auch zuerst vorgenommen werden kann.

Unter den geschützten Carboxylgruppen sind zu nennen : z. B. Alkyloxycarbonylgruppen, wie z. B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, n- (oder iso-) -Propoxycarbonyl, n- (iso-, sec.-oder tert.-)-Butoxycarbonyl, ferner die n- (oder tert.-)-Amyloxycarbonylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenoxycarbonylgruppe,
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carbonylgruppen, wie z. B. tert.-Butoxycarbonyloxycarbonyl, Äthoxycarbonyloxycarbonyl usw.

Die Nitrosierung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, z. B. durch Reaktion der 1-Cyclohexenylverbindung (II) mit Nitriten oder Nitritestern in Gegenwart einer Säure (z. B. Mineralsäure, wie Salzsäure, organische Carbonsäure, wie Essigsäure) oder einer Base (z. B. Natriumhydrid, die entsprechenden Alkalimetallalkoholate oder Alkalimetallamide mit Natrium oder Kalium). Als Nitrite seien angeführt : Natriumnitrit, Kaliumnitrit usw., als Nitritester seien genannt : Alkylnitritester, wie z. B. Methylnitrit, Äthylnitrit, n-Butylnitrit, tert.-Butylnitrit, iso-Amylnitrit usw.

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 5 bis 600C vorgenommen und geht in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Alkoholen, wie Methanol, Äthanol ; aromatischen Kohlenwasser- stoffen, wie Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid ; Äthem, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran, glatt vor sich.

Das Nitrosiermittel kann im allgemeinen zwischen etwa 1 bis 1, 2 Mol, bezogen auf 1 Mol 1-Cyclohexenylverbindung (II), verwendet werden, ist aber auf diesen Bereich nicht beschränkt, Die Reaktionsdauer liegt im allgemeinen bei etwa 1/2 bis 2 h.
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pe in die Aminogruppe überzuführen.

Für diesen Zweck können herkömmliche Reduktionsmittel verwendet werden, ohne dass sie die Doppelbindung der 1-Cyclohexenylgruppe beeinflussen (z. B. Eisen, Zinn, Zink), oderStannochloridod. dgl., in Gegenwart einer Säure (z. B. Salzsäure), Amalgam, wie Aluminiumamalgam, Schwefelwasserstoff oder dessen Salze (wie z. B. Natriumsulfid oder Polysulfid) in saurem, neutralem oder alkalischem Milieu. Diese Reaktion kann in Lösungsmitteln, wie Eisessig, Alkoholen, wie Methanol, Äthanol usw., vorgenommen werden.

Falls B eine geschützte Carboxyl- oder Cyanogruppe bedeutet, wird die so erhaltene Verbindung einer Hydrolyse unterworfen, um 1-Cyclohexenylglycin zu erhalten. Die Hydrolyse kann auf herkömmliche Art vorgenommen werden, z. B. durch Behandeln einer Verbindung (II) mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxyd, Kaliumcarbonat usw.

Diese Säuren oder Basen werden im allgemeinen in Konzentrationen von 3N bis 6N verwendet, sind aber auf diesen Bereich nicht beschränkt.

Die Reaktion wird im allgemeinen in einer wässerigen Lösung unter Zusatz von Alkoholen, wie Methanol, Äthanol, vorgenommen ; sie kann mit einer Verbindung (II) hoher Konzentration durchgeführt werden.

Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 40 bis 100 C, vorzugsweise 70 bis 100 C.

Das so erhaltene 1-Cyclohexenylglycin hat selbst eine relativ starke antibakterielle Wirkung und kann daher als Fungizid verwendet werden. Da das 1-Cyclohexenylglycin ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweist,

wird es im allgemeinen als racemische Verbindung erhalten, welche einer optischen Spaltung nach an sich bekannten Methoden unterworfen werden kann. Dafür werden z. B. optisch aktive Säuren, wie L-Weinsäure und D-Camphersulfonsäure, oder optisch aktive Basen, wie Cinchonin, verwendet. Es kann auch die N-Acylverbindung von 1-Cyclohexenylglycin hergestellt und diese mit einem Enzym, wie Diastase, hydrolysiert werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen eine stark inhibierende Wirkung gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien.

Sie werden leicht bei oraler und parenteraler Verabreichung vom Dünndarm absorbiert, dringen leicht in die Gewebe ein und besitzen eine gute Affinität zu diesen. Daher sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle bakterizide Mittel.

Zweckmässig werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säuresalze (z. B. Natrium- und Kaliumsalze), oral oder parenteral als solche verabreicht oder in einer geeigneten Form, wie Pulver, Granulat, Tabletten oder Injektionslösungen, in Mischung mit pharmazeutisch verwendbaren Trägermitteln, Verdünnungsmitteln und Hilfsstoffen. Die Verbindungen der Formel I oder deren Salze können im wesentlichen gegen die gleichen Krankheiten eingesetzt werden, die auch durch et-Aminobenzylpe- nicillin oder-cephalosporin geheilt werden, und auch gegen Erkrankungen, die durch Escherichia coli od. dgl. verursacht werden.

Die Anwendungsmenge der Verbindungen der Formel I hängt von der Art der Verbindung, dem Ausmass der Krankheit usw. ab, im allgemeinen liegt sie im Bereich von 5 bis 500 mg/kg/Tag, vorzugsweise bei 10 bis 200 mg/kg/Tag.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie einzuschränken.

Wenn nichts anderes angegeben ist, stehen Teile für Gewichtsteile und die Beziehung zwischen Teil (en) und Vol.-Teil (en) entspricht der zwischen Gramm und Milliliter.

Beispiel l : Eine Lösung von 0, 63 Teilen Natrium-1-cyclohexenylglycinat und 0, 42 Teilen Methylacetoacetat in 40 Vol.-Teilen Methanol wird 3 h lang bei 60 C gerührt. Die Reaktionslösung wird konzentriert und die erhaltene Enaminverbindung wird gut getrocknet und in 25 Vol.-Teilen trockenem Chloroform gelöst. Die Lösung wird auf-20 C gekühlt und eine Lösung von 0, 49 Teilen Isobutylchlorcarbonat in 10 Vol.-Teilen Chloroform wird innerhalb von 5 min hinzugefügt. Die Mischung wird bei einer Temperatur von-20 bis-8 C 2 h lang gerührt. Dann wird bei -10oC eine Lösung, welche 0,78 Teile 6-Aminopenicillansäure, 0,4 Teile Tri- äthylamin und 30 Vol. -Teile Chloroform enthält, hinzugefügt, worauf bei -5 bis 50C 2 h lang gerührt wird.

Die Reaktionsmischung wird konzentriert und der Rückstand in einer Lösung von 0,75 Teilen Natriumhydrogencarbonat in 50 Vol.-Teilen Wasser gelöst. Nach dem Waschen mit Äther wird die wässerige Schicht gewonnen und mit 2N-Salzsäure auf einen PH-Wert von 2,5 eingestellt. Die Schicht wird bei Zimmertemperatur 30 min lang gerührt und die ölige Substanz durch zweimaliges Ausschütteln mit Äther gewonnen. Die ätherische Schicht wird abgetrennt und die wässerige Schicht wird mit Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 4,0 eingestellt, worauf gefriergetrocknet wird. Das erhaltene rohe Produkt wird durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei 0,3 Teile 6- (1'- Cyclohexenylglycinamido)-penicillansäure aus dem Wasser-Äthanol- (4 : l) -Eluat erhalten wird.

IR (KBr) :
3400,3350, 1775,1685, 1600,1530, 1510, 1200 cm-l.

Im folgenden werden die Minimalkonzentrationen für die Wachstumshemmung von 6-(1'-Cyclohexenyl- glycinamido)-penicillansäure gezeigt :
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<tb>
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> 209P <SEP> < <SEP> O. <SEP> 2 <SEP> (r <SEP> Iml) <SEP>
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP>
<tb> Sarcina <SEP> lutea <SEP> < 0, <SEP> 2 <SEP>
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Proteus <SEP> morganii <SEP> Eb54 <SEP> 1
<tb>

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: InpH-Wert von 4,0 eingestellt wird. Es wird 6-(1'-Cyclohexenylglycinamido)-penicillansäure in Form eines weissen Niederschlages erhalten.

Beispiel 3 : Eine Lösung von 0, 51 Teilen Natrium-D (-)-l-cyclohexenylglycin und 0, 37 Teilen Methylacetoacetat in 30 Vol.-Teilen Methylalkohol wird 2 h lang bei 600C gerührt. Die Reaktionslösung wird konzentriert und man erhält die Enamin-Verbindung. Nach gutem Trocknen wird die Enamin-Verbindung in 25 Vol. -Teilen trockenem Chloroform gelöst. Zu der Lösung werden 0, 5 Teile Isobutylchlorcarbonatlösung in 10 Vol.-Teilen Chloroform bei-20 C hinzugefügt, worauf bei einer Temperatur von -15 bis -SoC 2 h lang gerührt wird.

Zur Reaktionsmischung wird eine Lösung aus 0,63 Teilen 6-Aminopenicillansäure, 0,3 Teilen Triäthylamin und 30 Vol.-Teilen Chloroform bei der oben angegebenen Temperatur zugesetzt, worauf 2 h lang bei einer Temperatur von-2 bis 50C gerührt wird.

Die Reaktionsmischung wird konzentriert und der Rückstand in einer Lösung aus 1 Teil Natriumhydrogencarbonat in 100 Vol.-Teilen Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 2N-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,6 eingestellt, worauf 30 min lang gerührt wird.
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0[Cl JD = +225, 20 (lN-HCI, C = 0, 550/0).

IR (KBr cm :
1780,1690, 1605,1510, 1390,1310, 1245,1127.

Rf-Wert : 0, 6 (Lösungsmittel : n-Butylalkohol : Essigsäure : Wasser = 3 : 1 : 1).

Beispiel 4 : Ein Reaktor, dessen Luft mit Stickstoff verdrängt wurde, wird mit 5, 2 Teilen trockener 6-Aminopenicillansäure und 51 Vol.-Teilen trockenem Methylenchlorid, 6, 8 Vol.-Teilen Triäthylamin und 3,36 Vol.-Teilen N, N-Dimethylanilin beschickt, worauf gerührt wird. Zur Mischung werden 3, 1 Teile Dimethyldichlorsilan bei einer Temperatur von 10 bis 150C innerhalb 20 min zugetropft. Dann wird die Reaktionsmischung erwärmt und 11/2 h lang bei 250C gerührt. Zur erhaltenen Lösung werden 5,05 Teile 1-Cyclohexenylglycylchlorid-hydrochlorid bei einer Temperatur von 0 bis 50C innerhalb 45 min hinzugefügt.

Anschliessend wird bei 0 bis 50C 15 min, bei 5 bis 100C 11/2 h und bei 100C 11/2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wird in 144 Vol.-Teile kaltes Wasser gegossen. Die Mischung wird bei 5 bis 10 C 15 min lang gerührt, dann unter Zugabe von 0, 7 Teilen Celit filtriert.

Der Filterkuchen wird mit kaltem Wasser gewaschen und die Waschwässer werden mit dem obigen Filtrat vereinigt. Zur wässerigen Schicht werden 20 Vol.-Teile Äthylacetat hinzugefügt und zur Mischung wird eine Lösung von 5, 62 Vol.-Teilen Diphenylsulfonsäure in 15 Vol.-Teilen Wasser bei einer Temperatur von 0 bis 50C zugetropft, während mit einer 5N-wässerigen Lösung von Natriumhydroxyd der pH-Wert auf 1, 5 eingestellt wird.

Das Diphenylsulfonat der 6- (1-Cyc1ohexenylglycinamido) -penicillansäure fällt als Niederschlag aus.

Nach 6stündigem Rühren bei 50C wird die Reaktionsmischung filtriert und der Filterkuchen mit 30 Vol.Teilen kaltem Wasser vom pH-Wert 1, 5 bis 2,0 und mit 30 Vol. -Teilen Äthylacetat gewaschen. Anschliessend wird er abgesaugt, wobei 15 Teile Diphenylsulfonat der 6-(1-Cyclohexenylglycinamido)-penicillansäure erhal-
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wobei ein Niederschlag entsteht. Der Niederschlag wird unter Erwärmen fixiert, dreimal mit je 5 Vol.-Teilen 85igem Isopropylalkohol gewaschen und unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxyd getrocknet. Man erhält 2,0 Teile 6-(1-Cyclohexenylglycinamido)-penicillansäure-anhydrid als weisses Pulver. Dieses Produkt
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Die minimale Wachstumsinhibierungskonzentration beträgt 0, 2 y/ml gegen Staphylococcus pyogenes var. aureus und 0, 8 y/ml gegen Escherichia coli.

Beispiel 5 : Ein Reaktor, dessen Luft mit Stickstoff verdrängt wurde, wird mit 5, 2 Teilen trockener Aminopenicillansäure und dann mit 51 Vol.-Teilen trockenem Methylenchlorid beschickt. Dann werden 6,8 Vol. -Teile Triäthylamin und 3,36 Vol. -Teile N, N-Dimethylanilin zugesetzt und die Mischung gerührt, worauf 3, 1 Teile Dimethyldichlorsilan bei einer Temperatur von 10 bis 15 C innerhalb von 20 min zugetropft werden. Die Reaktionsmischung wird auf 25 C erwärmt und 11/2 h lang gerührt. Zu der so erhaltenen Lösung
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gerührt. Die Reaktionsmischung wird in 144 Vol.-Teile kaltes Wasser gegossen, worauf 15 min lang bei 5 bis 10 C gerührt wird. Nach Zugabe von 0, 7 Teilen Celit wird die Mischung filtriert.

Der Filterkuchen wird mit kaltem Wasser gewaschen und das Filtrat mit den Waschwässern vereinigt. Die wässerige Schicht wird mit Äthylacetat gewaschen. Bei einer Temperatur von 0 bis 50C wird die wässerige Schicht mit Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 4,0 eingestellt, wobei 6-(1'-Cyclohexenylglycinamido)-penicillansäure als weisser Niederschlag erhalten wird.

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wird zur Trockne konzentriert. Die so erhaltene Enaminverbindung wird direkt in 25 Vol.-Teilen Chloroform gelöst und bei -150C wird eine Lösung von 0, 55 Teilen Isobutylchlorcarbonat in 10 Vol.-Teilen Chloroform zugesetzt. Die Mischung wird bei-8 C 90 min lang gerührt.

Dann wird eine Lösung von 1, 08 Teilen 7-Aminocephalosporansäure und 0, 41 Teilen Triäthylamin in 30 Vol.-Teilen Chloroform bei -50C innerhalb von 10 min zugetropft, worauf 2 h lang bei 0 bis 50C gerührt wird. Die Mischung wird konzentriert und der Rückstand in 100 Vol.-Teilen niger wässeriger Natriumhydro- genearbonatlösung gelöst. Nachdem der pH-Wert der Lösung mit 2N-Salzsäure auf 2, 5 eingestellt wurde, wird 30 min lang gerührt und mit Äther ausgeschüttelt. Die wässerige Schicht wird mit Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 3, 8 eingestellt, worauf konzentriert wird und 7- (1'-Cyclohexenylglycinamido)-cephalosporansäure erhalten wird.

Beispiel 7 : In einer Mischung aus 20 Vol.-Teilen Äthylacetat und 1, 64 Teilen Triäthylamin werden 2, 16 Teile 7-Amino-cephalosporansäure suspendiert und der Suspension bei 0 bis 100C 0, 87 Teile Trimethylsilylchlorid zugesetzt. Die Temperatur wird allmählich auf Zimmertemperatur erhöht und die Mischung wird weitere 3 h gerührt.

Dann werden der Reaktionsmischung unter Eiskühlung 1, 05 Teile Chinolin zugesetzt, worauf eine Lösung von 1, 68 Teilen 1-Cyclohexenylglycinchlorid in 20 Vol.-Teilen Äthylacetat zugefügt wird. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 3 h lang gerührt.

DieReaktionsmischung wird konzentriert und dann in 160 Vol.-Teilen 1' igerwässerigerNatriumhydrogen- carbonatlösung gelöst. Die Lösung wird mit Äther gewaschen und die wässerige Schicht mit 2N-Salzsäure auf einen pH-Wert von 3, 8 eingestellt. Anschliessend wird konzentriert und das Konzentrat durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei 7- (1'-Cyclohexenylglycinamido)-cephalosporansäure erhalten wird. Fp : 195 bis 2000C (Zers.).

Rf-Wert : 0, 25 (n-BuOH : H2O : Tetrahydrofuran =3 : 1 : 1)
0,57 (n-BuOH : H20 : Essigsäure =3 : 1 : 1).

Elementar-Analyse : berechnet für CHNSO. H O :
C 50, 57, H 5, 89, N 9, 82, S 7,50, gefunden : C 50, 24, H 5, 74, N 9,83, S 7, 54.

Ultraviolett-Absorptions-Spektrum : in H20 258 mp (e = 7,737).

Beispiel 8 : In 40 Vol.-Teilen Äthylalkohol werden 1, 8 Teile Natrium-1-cyclohexenylglycinat suspendiert und 1, 45 Teile Äthylacetoacetat hinzugefügt. Die Mischung wird bei 650C 3 h lang am Rückfluss gekocht, anschliessend wird der Äthylalkohol abdestilliert, worauf getrocknet wird. Der Rückstand (Enaminverbindung) wird in 50 Vol.-Teilen Chloroform gelöst und zu der Lösung werden 1,36 Vol.-Teile Isobutylchlorcarbonat, gelöst in 10 Vol.-Teilen Chloroform, bei einer Temperatur von-15 bis-10 C hinzugefügt, worauf 2 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt wird.

Zur erhaltenen Mischung wird eine Lösung von 2, 14 Teilen 3-Desacetoxy-7-aminocephalosporansäure und 1, 1 Teilen Triäthylamin, gelöst in 100 Vol. -Teilen Chloroform, bei -5 C zugetropft, worauf 2 h lang bei einer Temperatur von-5 bis OUC gerührt wird.

Die Reaktionsmischung wird konzentriert und der Rückstand wird in einer Lösung von 2 Teilen Natriumhy-
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Lösung wird mit Äthylacetat ausgeschüttelt, worauf auf einen pH-Wert von 4, 5 eingestellt und anschliessend konzentriert wird. Das Konzentrat wird chromatographisch gereinigt, wobei 3-Desacetoxy-7- (11-cyclohexenylglycinamido)-cephalosporansäure erhalten wird.

Beispiel 9 : In25Vol.-TeilentrockenemMethylenchloridwerden 1, 1 Teile 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure suspendiert. Dann werden 1,1 Teile trockenes Triäthylamin zugesetzt, worauf 0, 63 Teile N, N - Dime- thylanilin zugefügt werden. Die Mischung wird gut gerührt und unter Kühlen mit Eiswasser werden 0,65 Teile Dimethyldichlorsilan bei 10 C zugetropft.
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Dann wird die Reaktionsmischung in 30 Vol.-Teile Eiswasser gegossen. Der pH-Wert der Lösung wird auf 1, 3 eingestellt. Die Lösung wird 15 h lang gerührt und dann wird 1 Teil Celit zugefügt. Anschliessend wird die Mischung weitere 10 min gerührt, worauf filtriert wird. Das Filtrat wird mit IN-KOH auf einen pH-Wert von 4,7 gebracht und gefriergetrocknet, wobei 3,0 Teile eines schwach gelblichen Pulvers erhalten werden. Das Pulver wird einer Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems Essigsäure : n-BuOH : H2O (1:3:1) unterworfen. Es wurde gefunden, dass sich das Produkt aus vier verschiedenen Verbindungen zusammensetzt.

Zu 20 Vol.-Teilen Wasser werden 2,0 Teile des genannten Pulvers zugesetzt, worauf zur Einstellung des pH-Wertes auf 6, 9 eine IN-wässerige Lösung von Kaliumhydroxyd zugesetzt wird. Die erhaltene Lösung wird
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Claims

federähnlicher Kristalle erhalten werden. Das Produkt zeigt ein charakteristisches Absorptionsspektrum bei 1770, 1690,1600 (breit) und 1520 cm- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinen und Cephalosporinen der allgemeinen Formel EMI6.2 worin A den Rest von 6-Aminopenicillansäure, 7-Aminocephalosporansäure oder 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure darstellt, oder von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet. dass man 1-Cyclobexenylglycin oder dessen reaktive Derivate mit 6-Aminopenicillansäure, 7-Aminocephalosporansäure oder 7-Aminode ! r acetoxycephalosporansäure oder derenSalzen oder leicht hydrolysierbaren Estern umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt der Hydrolyse unterwirft.