DE2451492A1

DE2451492A1 - 2-oxo-1-pyridinyl-penicillin- und -cephalosporin-derivate

Info

Publication number: DE2451492A1
Application number: DE19742451492
Authority: DE
Inventors: Ronald Edward Bambury; Michael Louis Edwards; Laird Foulis Miller
Original assignee: Richardson Merrell Inc
Current assignee: Richardson Vicks Inc
Priority date: 1973-11-07
Filing date: 1974-10-30
Publication date: 1975-05-15
Also published as: PH10709A; US3956287A; IL45930A0; IE41464L; CA1041482A; DK578674A; IE41464B1; ES431690A1; FR2249669A1; NO743992L; BE821916A; ZA746563B; IL45930A; JPS5077388A; CH613970A5; FR2249669B1; GB1438419A; NL7414466A; AU7439174A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate von s.tituier|J^( 2-Oxo-i-pyridinyl)acetylamino «Penicillinen und -Gephalosporinen, Verfahren au deren Herstellung und deren Verwendung als antibakteriell Mittel.

Die Erfindung befaßt sich mit neuen synthetischen Verbindungen der Penicillin- und Cephalosporin-Klasse, die als antibakterielle Mittel brauchbar sind. Diese Verbindungen besitzen eine hohe Wirksamkeit gegen zahlreiche Mikroorganismen, insbesondere Penicillinase-produzierende Mikroorganismen· Als antibakterielle Mittel sind die .erfindungsgemäßen Verbindungen therapeutisch wirksam zur Behandlung von Infektions-

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krankheiten bei Geflügel und Tieren sowie dem Menschen, die auf gram-positive und gram-negative Bakterien zurückgehen. Die Verbindungen sind ferner brauchbar als Tierfutterergänzungostoffe und als wirksamer Bestandteil keimtötender Präparate, . die als Oberflächendesinfektionsmittel zur Verwendung kommen.

Die Spaltung der Penicilline zur 6~Aminopenicillansäure im Jahre 1959 und die chemische Spaltung des Cephalosporins unter Bildung der entsprechenden 7-Aminocephalosporinsäure ermöglichte die Synthese neuer synthetischer Penicilline und Cephalosporine, die über Fermentationsverfahren vorher nicht verfügbar v/areno Die Acylierung der Aminogruppe führte zu Derivaten mit einem heterocyklischen Ring in der in 6-Stellung befindlichen Seitenkette, wie im Fall der Penicillin-Reihe, oder in der in 7-Stellung befindlichen Seitenkette im Fall der Cephalosporin-Reihe. Zu diesen Heterocyklen gehört der Thiophenring, siehe zum Beispiel die ÜS-PSS 3 218 318, 3 449 und 3 498 979 (Cephaloridin und Cephalothin), das Pyridin, s. US-PS 3 422 100 (Cephapirin), Picolin (US-PS 3 553 203), Hydantoin (US~PS 3 227 712) und verschiedene andere stickstoffhaltige Heterocyklen einschließlich Pyrrolidin und Nikotinsäure (siehe die US-PS 3 308 120).

In jedem Fall ist der heterocyklische Rest an eine Seitenkette, im allgemeinen die eines Acetylrests, über eines der Ring-Kohlenstdffatome gebunden. Die vorliegende Erfindung betrifft 2~0xo-l-pyridinyl-Derivate, die direkt über das Heteroatom an den Acetylrest gebunden sind* Eine derartige Bindung liegt bisher nur beim Tetrazolring gemäß US-PS 3 516 997 (Cefazolin) und bestimmten Chinazolinyl-Derivaten der Penieillansäure (US-PS 3 652 547) vor.

Die Erfindung betrifft somit 2-Oxo-i-pyridinyl-penicillin- und -cephalosporin-derivate, insbesondere als antibakterielle Mittel wirksame /^substituiert.) 2«0xo-1-pyridiny^ acetylamino-

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penicillin- und -cephalosporin-derivate der folgenden allgemeinen Formel:

-N-R₅

worin entweder R.. oder Rp Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, niederes Alkyl, Trifluormethyl, die Nitro-, Amino— oder Cyan— gruppe oder einen Carboxy-, Carbomethoxy- oder Carb£thoxyrest, darstellen, R, Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, niederes Alkyl, Trifluormethyl, die Nitro-, Amino- oder Cyangruppe, den Carboxy-, Carbomethoxy- oder Carböfchoxyrest bedeutet, oder zusammen mit Rp den cyklischen Rest -CHpCHpCHpCHp- oder -CH=CH-CH=CH- "bildet, R. Wasserstoff, einen Methyl-, Carboxy-, Carbomethoxy- oder Carbäthoxyrest, und R,- einen der Reste

CH

)H

oder

CH COOH

C-CH₂X

C COOH

worin X Wasserstoff, die Hydroxyl- oder Acetoxygruppe, einen N-Pyridinium-, 5-Methyl~1,3,4-thiadiazol~2-ylthio oder 1-Me= thyl-1 ,2,3,4-tetrazol~5-ylthiorest bedeutet, darstellen, und pharmazeutisch zulässige Salze davoiic

Me erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt durch Kondensation einer 6-Aminopenicillansäure oder einer 7~Amino-

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eephalosporansäure mit einer(substituierten)2-Oxo-i-pyridinylessigsäure gemäß folgendem Schema:

H₂N.

S/

N—R.

CH- C—OH I Ii
R* 0

(Ml)

(M)

CH-C- NH R₄ 0

J- ν—

0' (D

S R₅

Sämtliche erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten in endständiger Stellung der Acetylaminoseitenkette einen 2-0xo-1~pyridinylrest oder einen 2-Pyridonrest, wie aus obiger Formel I ersichtlich. Im Pail der Penicillinreihe befindet sich die Acetylamino-Seitenkette in 6-Stellung, im Fall der Cephalosporinreihe in 7-Stellung. Das Bezifferungssystem für die beiden Verbindungsreihen wird an Hand der Zwischenprodukte 6~Aminopenicillansäure (IV) und 7-Aminocephalosporansäure (V) illustriert:

6Ί5

Z_N

CH₃

"CH₃
COOH

(IV)

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Der an die Acetylamino-Seitenkette gebundene 2—Pyridonrest kann substituiert oder unsubstituiert sein» Im allgemeinen handelt es sich um Monosubstituenten, die in 3—» 5~ oder 6-Stellung des Pyridinrings vorliegen. Die Substituenten umfassen folgende Reste: Halogen, Hydroxyl, niederes Alkyl, den Trifluormethylrest, die Nitro-, Amino- und Cyangruppe, den Carboxylrest und die Methyl- und Äthylester des Carboxylrests. Unter Halogen werden die Substituenten Fluor, Chlor, Brom und Jod verstanden« Unter niederem Alkyl werden sowohl geradkettige wie verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Insbesondere gehören hierzu der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und t-Butylresto

Außer den verschiedenen, vorstehend beschriebenen Monosubstitu ent en kann der 2-Pyrixlonrest in 2 Fällen als disubstituiert betrachtet werden. R-, kann zusammen mit dem benachbarten Rp einen anfeuerten alicyklischen oder aromatischen Ring in 5,6-Stellung des Pyridinrings bilden. Diese Derivate werden genauer als 2~/s\ibstituiert-(2-0xo~1-chinolinyl}_i7~ und 2-/substituiert-(2-Oxo-i-tetrahydrochinolinyl^/^acetylamino= derivate der· Penicilline und Cephalosporine bezeichnet.

Außer der obligatorischen Substitution der 2-Methylgruppe des Acetylamino— oder Acetamido—Teils des Moleküls durch den 2-Oxo-1-^jyridinylrest kann diese 2-Methylgruppe weitere Substituenten in Form eines Methyl- oder Carboxylrests aufweisen, wie durch den Substituenten R, dargestellt. Ist R. ein Methylrest, so werden die Verbindungen genauer als Propionylderivate der 6-Aminopenicillansäure oder 7-Aminocephalosporansäure bezeichnet. Wegen einer einheitlichen .Nomenklatur werden sie in vorliegender Beschreibung jedoch 2-(substituiert)-Acetylaminoderivate genannte So wird das Cephalosporinsäurederivat, bei welchem R. den Methylrest bedeutet und der 2-Pyridonrest unsubstituiert ist, als 7-_//2-(2~0xo-1-pyridyl)-2

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-methylacetylamino/eephalosporansäure bezeichnet. Außerdem fallen Verbindungen mit der Carboxylgruppe als H. und die Methyl- und Äthylester bezw. Verbindungen mit den Carbmethoxy- und Carböthoxyresten ebenfalls in den Rahmen vorliegender Erfindung.

Die Erfindung befaßt sich im wesentlichen mit der Herstellung und Beschreibung der (2~0xo~1-pyridinyl)acetyl-aminoderivate von ß-Lactam-Antibiptika_o Diese Derivate werden erhalten durch Kondensation mit der leicht zugänglichen 6~ Aminopenicillansäure oder einem der verfügbaren 7-Aminocepha losporin-Zwischenprodukte» Bedeutet R₁- einen Rest der Formel

|^XCH₃ CH

ι ■

COOH

so handelt es sich um Derivate der Penicillin-Reihe, während,

wenn R_c den Rest

H₂

C-CH₂X — C^/

• ι i

COOH j darstellt, Derivate der Cephalosporin-Reihe vorliegen.

Variationen innerhalb der Cephalosporin-Reihe sind durch das Symbol X gekennzeichnet. Ist X Wasserstoff, so handelt es sich um Desacetoxy-cephalosporansäuren, und bei X ist = Hydroxyl um Desacetylcephalosporansäuren» Bedeutet X einen Acetoxyrest, so liegt das ß-Lactamgeriist der Cephalosporansäure vor» Weitere Substituenten in 3-Stellung der Decepha—

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losporansäure, die in den Hahmen vorliegender Erfindung fal- " len und durch X dargestellt werden, sind der 3~Pyi"ldiniuKL-methyl-, 3~(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)methyl- und 3-(1-Methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthio)methylrest.

Unter die pharmazeutisch zulässigen Salze der Verbindungen der. Formel I fallen die nicht-toxischen Carbonsäuresalze, die mit einer beliebigen anorganischen oder organischen ase gebildet werden. Beispielsweise gehören zu diesen Salzen die Alkalinetallsalze wie das Natrium- und Kaliumsalz, die Salze der Erdalkalimetalle wie Calcium und Magnesium, der Leichtmetalle der Gruppe IIIA einschließlich Aluminium, ferner die Salze mit organischen p'rimären, sekundären und tertiären Aminen wie Trialkylaminen, zum Beispiel Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, 1-Äthenamin, Ν,Ν-Dibenzyläthylendiamin, Dihydroabietjylamin, N-(niedrig)Alkylpiperidin und anderen Aminen, die bereits zur Herstellung nicht-toxischer Salze mit Benzylpenicillin eingesetzt wurden. Diese Salze können in konventioneller Weise hergestellt werden, zum Beispiel indem man eine Lösung der Carbonsäure in einem polaren Lösungsmittel mit einer stöchiometrischen Menge der Base in Berührung bringt und neutralisiert·

Beispiele für spezielle Verbindungen der Formel I sind: 6-/2-(2-Oxo-i-pyridinyl)acetylamino7penicillansäure, 6-/5-(6-Hy d roxy-2-oxo-1-pyrid inyl)ace tylamino/penicillansäure, 6-/2"-(3-Äthyl-2-0X0-1-pyridinyl)-2-methylacetylamino/penicillansäure, 6~/2~(5~Irifluormethyl-2-oxo-1-pyridinyl)~2~carboxyacetylamino/penicillansäure, 6-/2-(3-Nitro~2-oxo-1-pyridinyl) -2-(carbomethoxy)acetylamino7penicillansäure, 6-/2~.(6-Cyan-2-0X0-1-pyridinyl)acetylamino/penicillansäure, 6-/2-(5-Carb= oxy-2-oxo-1-pyridinyl)-2-(camthoxy)-acetylamino7penicillan= säure, 7-/2-(2-0xo-1-pyridinyl)-acetylamino7cephalosporan= . säure, 7-/2-(5-Propyl-2-oxo-1 -pyridinyl)acetyJLamino/^Phalos= poransäure, 7-^2"- (5-Hydroxy-2-oxo-1 -pyridinyl) acetylamino)

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cephalosporansäure, 7-/2- (6~Carbomethoxy-2~oxo--1 -pyridinyl) acetylamino/cephalosporansäure, 7-/2-(2-0xo~1-chinolinyl) acetylaminoj^cephalospo ransäure, 7-/2*~(3--Cyan~2~oxo~1-pyri= dinyl)~2-methyl~acetylämino7^c6pl^:ialosporansäure, 7--/2~(2~0xoi-pyridinylj-acetylamino/desacetoxycephalosporansäure, 7-/~2-(3-Amiao-2-Oxo~1-pyridinyl)-2-(carbomet hoxy)acetylamino7des= acetoxy'-cephalosporansäurej 7"-/2"-(5~Nitro~2~oxo~1~pyridinyl)-2~(carboxyJacetylamino/desacetoxycephalosporansäure, 7-/2— (3-Carbäthoxy~2--oxo-1~pyridinyl)acetylamino7desacetoxycepb.a= losporansäure^ 7-/2-'(6-<'Trifluormethyl^2-oxo-1~pyridinyl)-'2~ methylaeetylamino/dssacetoxycephalosporansäure, 7"-22*-(2-0xoi-pyridinyljacetylamino/desacetylcephalosporansäure, 7-/2-(3-Butyl-2-oxo-pyridinyl)-«2-«( carboxy)^cetylamino/des acetyl= cephalosporansäure, 7-/2~(5~Garboxy-2-oxo-1-pyridinyl)-2-methylacetylamino/desacetylcephalosporansäure, 7—/^-(6-Hy= droxy-2-OXO-1~pyridinyl)-2-(carbomethoxy)acetylamino7des= acetylcephalosporansäure, 7-/2—(3-Nitro-2-oxo-1-pyridinyl) acetylamino/desacetylcephalosporansäure, 7-/2-(2-0xo-1-te= trahydrochinolinyl)-acetylamino7desacetylcephalosporansäure, 7-/2"-( 2-Oxo-i-pyridinyl) ace tylamino7""3~( pyridiniummet hyl) decephalosporansäure, 7-/5-(6-Amino-2-oxo-1-pyridinyl)-2-(carbomethoxyJacetylamino/^-CpyridiniuiQinethylJdecephalospo·«· ransäure, 7~/5-(5"Methyl~2-oxo-1-pyridinyl)-2-(carboxy)ace= tylamino^J-(pyridiniummethyl)decephalosporansäure, 7-/2*- (3-Trifluormethyl-2-oxo-1-pyridinyl)-2-(carbäthoxy)-acetyl= amino7-3-(pyridiniummethyl)decephalosporansäure, 7-/2-(6-Cy an-2-oxo-1-pyridinyl )ace ty lamino/'-^^C pyridiniummet hyl) decephalosporansäure, 7-/2-(2-0xo-1-chinolinyl)-2-methyl= ace tylamino/-^«(pyridiniumme t hyl)de cephalo spo ran säure, 7-/2-(2-0x0-1-pyridinyl)acetylamino7~3~/T5~methyl-1₉ 3» 4-thiadiazol-2-ylthio)methyl7decephalosporansäure, 7-/5-(6-Cyan-2-oxo-1-pyridinyl)-2-(me t hyl)ace tylamino/-^-/"" (5~me thy1-1_>3»4-thiadiazol-2-ylthio)methyl7.decephalosporansäure,

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7-/2-(3-irifluormethyl~ 2-0X0-1-pyridinyl)-2-(carbometlioxy) acetylamin£7-3--/~(5*-methyl~1,3, 4~thiadiazol-2-ylthio)methyl7 decephalosporansäure, 7-/2*-(5-Hydroxy~2~oxo-1-pyridinyl) acetylamino7-3-/""(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)methyl7 decephalosporansäure, 7~/2"~(2-0xo-1-chinolinyl)~2.~(earbäthoxy) acetylamino7~3-/"~(5~methyl-1,3» 4~thiadiazol-2~ylthio)methyl7 decephalosporansäure, 7-/2*-(2-0xo-1-pyridinyl)acetylamino7 -3~/~(i-m.ethyl-1,2, 3, 4-tetrazol-5-ylthio)methyl7decephalospo~ ransäure, 7-/2~(3-Amino-2-oxo-1-pyridinyl)-2-(carboxy)acetyl= amino7-3-/™(1~metiiyl-1,2,3,4~tetrazol-5~ylthio)-methyl7de= cephalosporansäure, 7-/2-(5-Hydroxy-2-oxo-1-pyridinyl)-2-(carbomethoxy)acetylarainjo7-3~/~(1-metb.yl-1,2,3» 4~tetrazol~ 5~ylthio)methyl7decephalosporansäure, 7-/2-(6-Propyl~2~-oxo-1-pyridinyl)-2-(carbäthoxy)acetylamino7-3-/"*(1-methyl-1,2,3>4-tetrazol~5-ylthio)methyl7~decephalosporansäure, 7-/2-(3-Carboxy-2-oxo-1-pyridinyl)-2-methylacetylaniino7-3-/"'(i-inethyl-1 >2,3,4-tetrazol-5-ylthio)metb.yl7decephalosporansäure und 7-/2"~ (2-Oxo-i -te trahydrochinOlinyl-2~methylacetylamirio7^3-/"(1 -methyl-1,2, 3, 4-tetrazol-5-ylthio)methyl7decepaalosporansäure» .

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem man ein ß-Lactam ö-Aminopgnicillansäure oder 7-Aminocephalosporansäure (oder ein Derivat davon)der Formel

H₂N

I ι

(III)

mit einer (2-0xo-1-pyridinyl)-Carbonsäure der Formel

CH-C-OH

R₄ 0 . (M.)

•worin R^, R₂, R,» R. und R₅ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt.

Die als Ausgangsmaterialien III verwendeten ß-lactame sind bekannte Verbindungen. Die 6-Aminopenicillansäure der Formel

1 CH₃

H₂N-

CH

COOH

(IV)

Kann unter Verwendung biologischer Methoden oder durch Hydrolyseverschiedener Penicilline, wie zum Beispiel in der US-PS 3 499 909 beschrieben, hergestellt werden.

Die Hydrolyse des Antibiotikums Cephalosporin C führt zur Bildung der 7-Aminocephalosporansäure (Loder, et al«,, Bio= chemical Journal 79, 408-416 (i96i))der Formel

H₂N

CH₂OCCH₃

COOH

(V)

Die Verbindung 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure der For mel

H₂N

CH₃

COOH

(Vl)

wird durch katalytische Reduktion von Cephalosporin C und anschließende hydrolytische Entfernung der 5-Aminoadipoyl-Seitenkette gemäß US-PS 3 129 224 erhalten.

D-Äie Behandlung von Cephalosporin C mit einer Acetylesterase aus Orangenschale (Jeffery et al., Biochem. Jc, jBJ[, 591 (I96i)jführt zur Bildung der3-Hydroxymethyl~7-aminodecephalosporansäure oder 7-Aminodesacetylcephalosporansäure der Formel

H₂N

I I

CH₂OH

COOH

(VII)

Die Behandlung von Cephalosporin C mit Pyridin unter anschließender saurer Hydrolyse führt zur Verbindung 7—Amino-3~(pyi"idiniummethyl)decephalosporansäure der Formel

H₂N-

co

(VIII)

Die Herstellung dieser Verbindung ist bekannt und zum Beispiel in der US-PS 3 117 126 und dem GB-PSS 932 644, 957 und 959 054 beschrieben.

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Die 3-"6hiolierten 7~Aminocephalosporansäuren können erhalten werden, indem man 7-Aminocephalosporansäure mit dem entsprechenden Thiol gemäß der Vorschrift der US-PS 3 516 997 umsetzt. Bei Verwendung von 5-Methyl-1_S3j4-thiadiazol~2-thiol erhält man die Verbindung 7-Amino-3-/~"(5~methyl-1,3,4~ thiadiasolf-2™ylth.io)methyl7säecephalosporansäure der Formel

CH-

COOH

N N

-S4JL

CH₃

(IX)

Arbeitet man mit 1-*Methyl~1,2,3,4--tetrazol~5-thio£j so erhält man die 7-Amino-3~/~(i-methyl-1,2,3,4~tetrazol-5-ylthio)me= thyl7öecephalosporansäure der Formel

N-

2—~

-N

COOH (X)

Die 2-0x0-1-pyiidinyl-substituierten Essigsäuren II sind größtenteils bekannte Verbindungen, die in ein oder zwei Stufen durch Kondensation eines Alkalimetallsalzes eines Hydroxypyridine XI mit Bromessigsäureäthylester oder einem substituierten Bromessigsäureäthylester XII erhalten werden. Für die Kondensation wird das Kaliumsal ζ des Hydroxypyridine im allgemeinen bevorzugt, und der resultierende Ester wird mit einer wässrigen ßase zur (2-0xo-1-pyridinyl)-Essigsäure II gemäß folgendem Schema hydrolysiert:

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2Α5Η92

KOH-

ÖH~Ö

CH-COOH

(N)

R₂ Il

+ BrCH-C-OC₂H₅

R₃ I R

(XII)

H .H

Rw J^ .R. "V-¹V^. R₁ '

(XIII).

Man kann die (2—Oxo-1-pyridinyl)—substituierten Carbonsäuren II auch direkt herstellen, indem man ein 2-Pyrid.on XI mit Chloressigsäure oder einer substituierten Chloressigsäure XIV in Gegenwart einer starken Base umsetzt:

• H

ΤΪ

H (ΧΙ)

HCI

ClCH-COOH

R₄ (XlV)

(M)

OH

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Als Alternative zur direkten Kupplung der 6-Aminopenicillansäure oder einer 7-Aminocephalosporansäure III mit einer (2~0xo-t~pyridinyl)~Carbonsäure II kann man die ß-Lactain-Säure auch als neutrales Salz (vorzugsweise als Natrium- oder Triäthylaminsalz) oder als ß-Lactam-Ester kuppelno Ester der Formel III sind solche Verbindungen, bei welchen die freie Carboxylgruppe des ß-Lactams verestert ist. Da die Estergruppe nach der Kupplungsreaktion entfernt werden muß, bevorzugt man solche Estergruppen, die leicht unter Rückbildung der freien Garbonsäuregruppe entfernt v/erden können* zum Beispiel durch Solvolyse, Hydrogenolyse oder nucleophilen Austausch, ohne daß der Rest des Moleküls beeinträchtigt oder verändert wird. Leicht und unter milden Bedingungen in die freie Carbonsäure überführbare, veresternde Gruppen sind, die silylierten und stannylierten Carboxylgruppen« Diese werden erhalten, indem man Verbindungen mit freier Carboxylgruppe mit einem geeigneten Sylilierungsmittel, zum Beispiel einem Alkyldisilazan wie Hexamethyldisilazan, behandelt. Geeignete Stannylierungsmittel sind zum Beispiel ein Bis-(tri-niedrigalkylzinn)oxid wie Bis-(tri-n-butylzinn)oxid; ein Tri-(nie~ drig)-alkyl)zinn~-hydroxid wie Triäthylzinnhydroxid; eine Tri(niedrig-alkoxy)-zinn-Verbindung wie Triäthoxyzinrihydroxid und ein Tri~(niedrig-alkyl)-zinnhalogenid wie Tri-n-butylzinn= Chlorid. Die resultierende silylierte oder stannylierte Carboxylgruppe kann durch Behandlung mit einem neutralen, wasserstbffabgebenden Mittel gür freien Carboxylgruppe regene~ riert werden« Als wasserstoffabgebendes Mittel bevorzugt man Wasser oder ein niederes Alkanol wie Äthanol_e

Anstelle der (2-0xo-1~pyridinyl)-Bssigsäuren II können auch funktionelle Äquivalente davon zur Kupplung mit der 6-Amino= penicillansäure.oder 7-Aminocephalosporansäure verwendet werden.«» Beispiele für derartige reaktionsfähige Äquivalente sind die Säurehalogenide, Säureazide, gemischten Säureanhy— dride mit Alkylphosphorsäuren oder Alkylkohlensäuren, Säure-

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amide mit Imidazol oder einem 4-substituierten Imidasol, Cyanine thylester und o~Nitrophenylesterc

•Vorzugsweise wird die Kupplungsreaktion in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N¹—morpholinoäthylcarbodiimid, Pentarnethylenketon-li~ cyclohexylimin, N-Äthyl- -phenylisoxazolium-3'-sulfonat und Phosphortrichlorid durchgeführt. Unter diesen Umständen wird angenommen, daß die Reaktion über eine aktive Form der Carboxylgruppe in der (2*-0xo-1-pyridinyl)—Essigsäure oder über den Aminorest in der 6-Aminopenicillansäure oder 7-Amino= cephalosporansäure laufte

Die Kupplungsreaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel Bind zum Beispiel Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, A'thylenchlorid, Tetrahydrofuran und andere inerte, üblicherweise verwendete Lösungsmittel. Ferner erfolgt die Umsetzung im allgemeinen in Gegenwart einer Base, Wie einem Alkalimetallcarbonat, Trialkylamin oder Pyridin. Gewöhnlich wird bei Raumtemperatur oder darunter gearbeitet»

Nach Beendigung der Kuppiungsreaktion, im allgemeinen nach einer Zeit von 30 Minuten bis 4 Stunden, wird das Reaktionsprodukt nach konventionellen Methoden, die dem Fachmann bekannt sind, isoliert·

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind biologisch wirksam und besitzen gute antibakterielle Wirkung. Sie sind nützliche antimikrobielle Mittel mit einem breiten Spektrum antimikrobrieller Wirkung in vitro gegen die üblichen in Laboratorien. zum Screening auf Wirkung gegen pathogene Bakterien verwendeten Mikroorganismen. Das antibakterielle Spektrum typischer erfindungsgemäßer Verbindungen wird nach der zum Testen

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neuer Antibiotika üblichen Methode der Agar-Verdünnung/Aufstreichplatte ermittelte Die hohe, antibakterielle Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen in vitro macht sie nicht nur als pharmakologische Mittel, sondern auch als Zusätze für . Tierfutter und Zusätze zu Stoffen, die mikrobieller Zersetzung unterliegen^ wie Schneidölen und Brennst off ölen» geeignet,, Die Verbindungen eignen sich auf Grund ihrer antibakteriellen Wirkung auch zur Verwendung in Seifen, Shampoos und Zubereitungen zur Behandlung von Wunden und Verbrennungen.

Beispiel 1 2~Pyridon-1 -es sig;säure

Ein Gemisch aus 47,5 g (0,5 Mol) 2-Hydroxypyridin, 28 g (0,5 Mol) Kaliumhydroxid und. 500 ml Methanol wird auf Rückflußtemperatur erhitzt, dann.werden 90 g (0,5 Mol) Bromessigsäure= äthylester zugetr.opft. Das Reaktionsgemisch wird bei Rückflußtemperatur 2 Stunden gekocht und dann filtriert, das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand wird mit 800 ml wässriger

1 n-Natriumhydroxidlösung versetzte Das wässrige Gemisch wird

2 Stunden gerührt, abgeschreckt, angesäuert und filtriert, wobei man die 2-Pyridon~1-essigsäure erhält. Der Feststoff wird in verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung gelöst und allfällig vorhandener Feststoff wird abfiltrierte Das Filtrat wird angesäuert, dabei wird die 2-Pyridon~i-essigsäure vom Fo 223 - 225° C erhalten.

Ersetzt man in obigem BeispieJL das 2-Hydroxypyridin durch 6-Methyl-2«hydroxypyridin, 5-Chlor-2-hydroxypyridin, 5-Nitro-2-hydroxypyridin und 3-Methoxy-2~hydroxypyridin, so erhält man die 6~Methyl-»2-pyridon-1-essigsäure, F«. 218° G, 5-Chlor'-2-pyridon-1-essigsäure, F. 227 - 229° C, 5~Nitro-2-pyridon-1-essigsäure, i¹. 219 - 223° C und 3~Methoxy-2-pyridon-1-essig= säure, F* 185 - 186° C.

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Beispiel 2 6~Methyl-2-pyridon~1 -essigsäure

Eine Lösung von 21,8 g (0,2 Mol) 6- Methyl-2-hydroxypyridin und 19 g (0,2 Mol) Chloressigsäure in 50 g 50$ iger wässriger Kaliumhydroxidlösung wird 50 Minuten am Rückfluß gekocht* abgeschreckt, angesäuert und filtriert. Der so erhaltene Feststoff wird in wässriger Natriumbicarbonatlösung gelöst und die Lösung wird, filtriert« Das Filtrat wird abgekühlt, angesäuert und filtriert, wobei die 6~Methyl~2-pyridon-1-essig= säure vom P. 218°G erhalten wird.

Ersetzt man in obigem Beispiel das 6-Methyl-2—hydroxypyridin durch 5-Chlor-2-hydroxypyridin, 2,6-Dihydroxypyridin und 2-Hydroxypyridin—3-carbonsäure, so erhält man die 5-Chlor—2— pyridon-1-essigsaure, 6-Hydroxy-2-pyridon-1-essigsäure und 3-Carboxy-2-pyridpn~1-essigsäure.

Beispiel 3.

7-/2-(2-0xo-1-pyridin_yl)acetylamino7" cephalosporansäure, Natriumsalz

3,06 g (0,02 Mol) 2-Pyridon-1-essigsäure werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung wird auf 0° C abgekühlt» 3,2 g (0,02 Mol) Carbonyldiimidazol werden zugegeben und das Gemisch wird unter Stickstoff bei 0° C 30 Minuten gerührt und dann auf Räumt <ipera tür erwärmt. Der Kolben wird 30 Minuten evakuiert, um das Kohlendioxid zu entfernen, und auf «20 C gekühlt. In einem gesonderten Kolben wird 7-Aminocephalosporansäure durch halbstündiges Kochen einer Suspension aus 5»4 g (0,02 Mol) 7-Aminocephalosporansäure und 8 ml Hexamethyldisilazan in 50 ml Chloroform am Rückfluß silylierto Diese Lösung wird zur Trockene eingeengt, um den freigesetzten Ammoiak zu entfernen. Eine Lösung des Rückstands in 50 ml Chloroform

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wird auf -20° C abgekühlt und dann dem Imidazolid zugesetzt· Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 0° C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und nochmals über Nacht gerührt.

-Die Lösung wird-mit 2 ml Methanol behandelt und die ausgefällte 7-Aminocephaloaporansäure wird abfiltriert· 10 ml einer 2 n-Lösung, von Natrium~2-äthylhexanoat in n-Butanol w.erd zugegeben und das Gemisch wird mit Äther auf etwa 1 Liter aufgefüllt-, wobei das Produkt ausfällt. Nach erneuter Fällung aus Methanol mit Äther erhält man einen weißen Feststoff vom Fo 180 C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 1,3g. Die" Jodtitration zeigt eine Reinheit von 97»6$ an«

Wiederholt man das obige Beispiel, jedoch unter Ersatz der 2-Pyridon-1-essigsäure durch ^-Ghlor~2-pyridon-1-essigsäure, 2-Chinolinon-1-essigsäure, ■ g'»> 6-Hydroxy-2—pyridon-1-essigsäure, 3-Butyl-2~pyridon-1~essig— säure und 2-(2-Pyridon-1-yl)propionsäure, so erhält man die Natriumsalze folgender Verbindungen: 7~/2"-(5-0hlor-2-oxo-1-pyridinylj-acetylamino/cephalosporansäure, 7-/2-(2-Oxo-1~ chinolinyl)~acetylamino7^c<3phalosporansäure, 7-/2-(2-0xo-1— pyridinylj^-icarbomethoxyjacetylamino/cephalosporansäure, 7-/?-(6-Hydroxy-2-oxo-1-pyridinyl)acetylamino7cephalosporansäure, 7-/2~(3~Butyl-2-oxo-1~pyridinyl)acetylamino7cephalo~ sporansäure und 7~/2*~(2~0xo~1-pyridinyl)~2~(methyl)'~acetyl= aminpj/cephalospo ransäure _β

Beispiel 4

6"/2-(2~0xo-pyridinyr)acetylamino7" penicillansäure, Natriumsalz

3,06 g (0,02 Mol) 2-Pyridon-1-essigsäure und 2 g (0,02 Mol) Triäthylamin werden in 50 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird auf «15° C abgekühlt und mit 2,2 g (0,02 Mol) Chloraraeisensäureäthylester versetzt«, Das Gemisch wird 30 Minuten bei «10 bis -15° C gerührt, dann mit einer gekühlten Lösung von

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-245K92

silylierter 6-Aminopenicillansäure (hergestellt nach der Vorschrift von Beispiel 3 unter Verwendung von 4,4 g (0,02 Mol) ■6-Aminopenicillansäure und 8 ml Hexamethyldisilazan) in 50 ml Chloroform versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei -15° G gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und mit einem, gleichen Volumen Dioxan verdünnt. Das ausgefällte Triäthylamin-hydrochlorid wird abfiltriert und das Filtrat wird mit 2 ml Methanol versetzt. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wird die ausgefällte 6-Aminopenicillansäure abfiltriert.

10 ml einer 2a-Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in n-Buta= nol werden dem Filtrat zugegeben und das Produkt wird mit 700 ml Äther ausgefällt. Nach zwei weiteren Fällungen aus Methanol mit Äther wird das Produkt im Vakuum getrocknet, wobei 3 g eines weißen Feststoffs vom F. 120 C (Zersetzung) erhalten werden. Die Jodtitration zeigt 80,6$ ige Reinheit an«.

Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch unter Ersatz der 2-Pyridon-1-essigsäure durch die 5»6,7,8~Tetrahydro~2-chi= nolon-1-essigsäure, Methyl-2-pyridon-i-malonat, Methyl-5-nitro-2-pyridon-1-malonat, 3-Ϊrifluormethyl-2-pyridon-1-essigsäure und 3-Cyan-2-pyridon-1-essigsäure, so erhält man die Natriumsalze folgender Verbindungen: 6-/2"-(5_f6,7»8-Tetrahy= dro-2-oxo-1-chinolinyl)-2-acetylamin&7p^e&i^cillansäure, 6-/2~(2-Oxo-i-pyridinyl)-2-carbomethoxy)acetylamino7penicillan= säure, 6-/2-(5-Nitro-2-oxo-1-pyridinyl)-2-(car"bomethoxy) acetylamino/penicillansäure, 6-/2- (3-T rif luo line t hyl-2-oxoi-pyridinylJacetylamino/peD-iiiiHansäure und 6-/2-(3~Cyan~. 2-oxo-1-pyridinyl)acetylamin£7penicillansäure.

Beispiel 5

6-/2-_t(5-Chlor-2-oxo-1-pyridinyl)acetylamino7-penicillansäure, Natriumsalz

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Eine Lösung von 1,7 g (0,0o89 Mol) 5-Chlor-2~pyridon-1-essigsäure in 25 ml Dimethylformamid wird auf -5° C abgekühlt, dann werden 1,5 g (0,009 Mol) Carbonyldiimidazol auf einmal zugegeben. Das Gemisch wird in Stockstoffatmosphäre bei -5 bis 0 C 1 Stunde gerührt und 15 Minuten evakuiert, um das bei der Imidazolid-Bildung entstandene Kohlendioxid zu entfernen«.

Bei -10 C wird eine Lösung von 1,9 g (0,009 Mol) 6-Aminopenicillansäure und 2 g (0,02 Mol) Triäthylamin in 25 ml Chloroform zugesetzt« Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei -10° C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und mit 5 ml einer 2n-Lösung von Natrium-2~äthylhexanoat in n-Butanol versetzte Die Ausfällung des Produkts wird durch Zusatz von 500 ml Äther zu Ende geführt. Der Feststoff wird erneut aus Methanol mit Äther ausgefällt und im Vakuum getrocknet, wobei 2 g festes weißes Produkt vom F.203 - 206° G erhalten werden.

Beispiel 6

6-/2-(3~Methoxy-2-oxo~1-pyridinyl)acetylaminq7-penicillansäure, Natriumsalz

Eine Lösung von 3» 4 g (0,02 Mol) 2-Methoxy-2-pyrid©n-1-essig- ^v säure in 50 ml Dimethylformamid wird in Stickstoffatmosphäre auf 10° C abgekühlt und auf einmal mit 3,2 g (0,02 Mol) Carbonyldiimidazol versetzt. Nachdem das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmt hat, wird der Kolben 15 Minuten evakuiert, um das bei Bildung des Imidazolids entstandene Kohlendioxid zu entfernen. Die Lösung wird auf 10° C abgekühlt und mit e.iner Lösung von 4»4 g (0,02 Mol) 6-Aminopenicillansäure und 5, g (20$ Überschuß) Triäthylamin in 50 ml Chloroform versetzte Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 10 C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und nochmals 3 Stunden gerührt.

Dann werden 10 ml einer 2a-Lösung von Natrium—2-äthylhexanoat zugesetzt und die Ausfällung des Produkts wird durch Zusatz von 700 ml Äther zu Ende geführt. Das Produkt wird abfiltriert,

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aus Methanol mit Äther erneut ausgefällt und im Vakuum getrocknet, wobei 6,2 g eines weißen Feststoffs vom F. 180° C (Zersetzung) erhalten werden» Die Jodtitration zeigt 86,6$ ige Reinheit an.

Ersetzt man in obiger Vorschrift die Triäthylampnium-6-amino= penicillansäure durch eine silylierte 7-Aminocephalosporan= säure, 7~Aminodesacetylcephalosporansäure, 7~Amino~3~/""(5~ methyl-1,3,4~thiadiazol-2-ylthio)methyl7deeeph.alosporansäure . und 7-Amino-3~Z^( 1-methyl~1, 2, 3, 4-tetrazol~5~ylthio)'methyl7 decephalosporansäure, so erhält man die Natriumsalze von 7—Z2-(3-'Methoxy-'2-oxo-1-pyridinyl)acetylamino7cephalosporan= säure, 7~/2~(3-Methoxy~2~oxo~1-pyridinyl)acetylamino7~ desacetylcephalosporansäure, 7~Z^-'(3~Methoxy.-2-oxo-1-pyridinyl) acetylamino7~3~/~*(5-methyl-1,3» 4~thiadiazol-2~ylthio)methyl7~ decephalosporansäure und 7-Z2"~(3~Methoxy-2-oxo-1-pyridinyl) acetylamino7~2-Z~( 1~methyl~1,2,3, 4~tetrazol-5-ylthio)methyl7-decephalosporansäure.

Beispiel 7,

6~/2~(5~Amino~2~oxo~1--pyridinyl)acetylamino~ penicillansäure, ITatriumsalz

2 g eines 10$ igen Palladiumkatalysators auf Kohle v/erden zu einer Lösung von 3 g (0,0066 Mol) des Natriumsalzes von 3»3— . Dirne thyl-6-/2"~ (5-nitro-2~oxo~ 1-(2H) pyridyl) acetamido7~7-oxo-4~thia-1 -azabicyclo^·2.(S/heißi;an-2— carbonsäure in 50 ml Methanol zugegeben. Die Lösung wird bei Normaldruck unter Wasserstoff gehalten und gerührt, bis die theoretische Wasserstoff auf nähme (430 ml) beobachtet wurde (40 Minuten). Dann, wird die Lösung filtriert und das Filtrat wird mit 500 ml Äther verdünnt. Das Produkt wird aus Methanol mit Äther ausgefällt und im Vakuum getrocknet, wobei 1,9 g eines blaßrosa Feststoffe vom F. 249° C erhalten werden» Die Jodtitration zeigt 69$ igerReinheit an.

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Beispiel 8

7~/2*~(2~0:x:o-1-pyridinyl)acetylamino73-/~(5-methyl~1,3,4-thiadiazol~2-ylthio)methyl7decephalosporansäure, Natriumsalz

Eine Lösung von 2,06 g (0,013 Mol) 2-Pyridon~1-essigsäure in 40 ml Dimethylformamid wird auf 10° G abgekühlt, in Stickst off atmosphäre eingeführt und auf einmal mit 2,18 g (0,013 Mol) Carbonyldiimidazol versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und 30 Minuten evakuiert. Sodann wird auf -30 C abgekühlt und eine Lösung von silylierter 7--Amino-3-/""(5-methyl-1, 3,4~thiadiazol-2~ ylthio)methyl7decephalosporansäure (aus 4,6 g (0,013 Mol) des Amins und 8 ml Hexamethyldisilazan) in 40 ml Chloroform wird zugegeben.

Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei -20° C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und nochmals 18 Stunden gerührt. 2 ml Methanol werden zugegeben, dann wird 30 Minuten gerührt und filtriert. Das Filtrat wird entfärbt, dann werden 10 ml einer 2n-Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in n-Butanol zugesetzt. „ Das Produkt wird mit 700 ml Äther gefällt und im Vakuum getrocknet, wobei man einen braunen Feststoff vom F. .193 ^G erhält.

Wiederholt man im wesentlichen obiges Verfahren, jedoch unter Verwendung der 7-Amino-3-/~(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthio)-methyl7decephalosporansäure anstelle der 7-Amino-3-/""(5-methyl-i_>3,4-thiadiazol-2-ylthio)methyl7decephalosporan= säure, so entsteht das'Natriumsalz der 7~/2->(2-0xo-1-pyridinyl)· acetylamino7-3-Z""(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-2-ylthio)-meth_yl7-decephalosporansäure.

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Beispiel 9

7-/2-(2-Oxo-i-pyridinyl)acetylamino7~3- (pyridiniummethyl)decephalosporansäure

Das Natriums al ζ der 7-/2^-(2-0xo-1~pyridinyl)acetylamin£7^cePh-^a~ losporansäure wird in Wasser gelöst und mit Pyridin in Gegenwart von Kaliumthiocyanat bei 60° C 6 Stunden umgesetzt. Die Aufarbeitung erfolgt nach Spencer, et alo, J. Org. Chem. 52, 500 (1967), dabei erhält man die 7-/2V.(2-0xo-1~pyrid'inyl)
acetylamino7-3~(pyridiniummethyl)-decephalosporansäure als
.Zwitterion.

Beispiel 10

7-/2-(2-Oxo-i-pyridinyl)acetylamino7-desacetylcephalosporansäure

Das Natriumsalz der 7-/2-(2-0xo-T-pyridinyl)acetylamino7cepha-Iosporansäure wird mit einer aus Orangenschale isolierten
Acetylesterase nach der Vorschrift von J. D¹A. Jeffery, et.
al., Biochem. J. BT, 591 (1961) behandelt, wobei man das Natriumsalz der 7~Z2~(2~0xo~t-pyridinyl)acetylamino7desacetyl= cephalosporansäure erhält.

Beispiel 11

Nähr-Agarplatten werden mit den verschiedenen Testorganismen vollständig innokuliertc Filterpapierscheiben werden auf die Agar-Oberfläche gelegt und mit 0,1 ml einer Lösung, benetzt, . welche 10,· 100 befcw. 1000 Mikrogramm der Testverbindung enthält. Die Inhibierungszonen des Mikroben_wachstums werden als Hinweis auf die antibakterielle Wirkung der Testverbindungen gegen die verschiedenen Organismen verwendet. ■

Die folgende Tabelle zeigt die in vitro-Aktivität verschiedener erfindungsgemäßer Verbindungen an Hand der Konzentration

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die zur Inhibierung des Wachstums verschiedener typischer Bakterien erforderlich ist. Es handelt sich um die Verbindungen 6~/2"-(2~0xo-1~pyridinyl)acetylamino7~penieillansäure_r Natriumsalz (1), 7~/2~(2-0xo-1~pyridinyl)acetylamino7desacet= oxycephalosporansäure, Natriumsalz (2)_s 6-/2"-(6-Methyl-2-0xo-1-pyridinyl)acetylamino7penicillansäure (3)» 6~/2*-(2~0xo-1-pyridinyl)~2—methylacetylamino/penicillansäure (4)> 6~/ß~ (5r-Chlor->2~oxo-1 -pyridinyl)acetylamin^/penicillansäure (5), 6~/2«"(5-Nitro-2-oxo-1-pyridinyl)acetylamino7penicillansäure (6), 6-/2-(5-Amino-2~oxo~1-pyridinyl)acetylamino/peaicillan= säure (?)» 6-/2~(3-Methoxy-2~oxo-1-pyridinyl)acetylamino7~ penicillansäure (8) und 7-/2-(2-0xo-1-pyridinyl)acetylamin£7-cephalosporansäure (9)·

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geringste inhibierende Koazf^tratipn.

	Verbindung	Staphylococcus	Salmonella	(mcg/ml) Streptococcus	10	(Penicillinase erzeugender) Staphylococcus	Säurebe	ι
		aureus	schottmuelleri pyogenes	1000	aureus	ständigkeit	N) UI 1
	(D	10	1000	1000	1000	ja
	(2)	1000	>1000	1.000	>1000	ja
	(3) ·	10	1000	1000	1000	ja
O CD	(4)	1000	1000	>1000	1000	schwach
OO NJ	(5)	10	1000	>1000	>1000	ja
CD	' (6)	10	1000	_	>1000	ja
	(7)	10	1000	1Ό	>1000	ja
Ö	(8)	10	1000	1000	ja
	(9)	10	100	1000	ja

Claims

N-R₅

worin R^ oder Ep Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen niederen Alkylrest, Trifluormethylrest, die Nitro-, Amino- oder Cyangruppe, einen Carboxy-, Carbomethoxy- oder Carbathoxyrest darstellen, R-, Wasserstoff, Halogen, die Hydroxylgruppe, einen niederen Alkylrest, den Trifluor= methylrest, die Nitro-, Amino- oder Cyangruppe, einen Carboxy-, Carbomethoxy- oder Carbäthoxyrest bedeutet, oder zusammen mit R„ den cyklischen Rest -CHpCHpCHpCHp oder -CH=CH-CH=CH- bildet, R Wasserstoff, einen Me= thyl-, Carboxy-, Carbomethoxy- oder Carbäthoxyrest und einen Rest der Formel

CH COOH

oder

,C-CH₂X

COOH

darstellen, worin X Wasserstoff, die Hydroxylgruppe, den Acetoxyrest, den N-Pyridinium-5-Hethyl-i,3,4-thiadiazol-2-ylthio- oder 1-Methyl-1,2,3,4~tetrazol-5-ylthiorest be deutet, und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

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2. 6-/~( 2-Oxo-i -pyridinyl) ace tylamino7~P^ei¹icillin-derivat gemäß Anspruch 1, worin Rp- den Eest

CH
COOH

bedeutete

3« 7-/""(2-Όχο-1-pyridinylJacetylamino/cephalosporin-derivat gemäß Anspruch 1, worin R,- den Rest

COOH
bedeutet»

4. Verbindung nach Anspruch 3» worin X den Acetoxyrest bedeutet.

5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R. Wasserstoff bedeutet«,

6_β 7-*/2"-(2-0xo-1-pyridyl)acetylamino7cephalosporansäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

7. 6-/2-(2-Oxo-i-pyridyl)acetylamino^penicillansäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

8. 6-/2"-(5-Chlor-2-oxo-1-pyri

und deren pharmazeutisch zulässige Salze

Für: Richardson-Merrell Ine, New York, N.J.,. V,St,A,

. Dr,H.J,Wolff Rechtsanwalt

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