DE2347533A1

DE2347533A1 - Neue derivate der penam-3-carbonsaeure und cephem-4-carbonsaeure und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2347533A1
Application number: DE19732347533
Authority: DE
Inventors: Hans Dr Bickel; Bruno Dr Fechtig; Karoly Dr Kocsis
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1972-09-29
Filing date: 1973-09-21
Publication date: 1974-04-04
Also published as: ATA89875A; IE38222B1; IE38222L; ATA834873A; SE7611410L; AU6078073A; GB1440216A; DD107288A5; NL7313347A; FR2201075B1; FR2201075A1; CA1074295A; AR208171A1; IL42174A; IL43174A0; US4015000A; AT328614B

Description

CIBA-GEIGi AG, BASEL (SCHWEIZ) 2347533

Case 4-8430/1-3/+

DEUTSCHLAND

Neue Derivate der Penam-3-carbonsäure und Cephem-4-carbonsäure und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die Erfindung betrifft neue therapeutisch wertvolle Derivate der 6-Amino-2,2-dimethyl-penam-3-carbonsäure und der 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäure und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, welche die neuen Verbindungen enthalten.

Die neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel I

CO - (HN - C - CO)_n - NH

(CH₂)_m

worin die Gruppierung -S-A- für einen Rest der Formel Ia oder Ib

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oder 9^H2

R₃ R₃

(Ia) (Ib)

steht, worin R~ eine freie oder therapeutisch anwendbare veresterte Carboxylgruppe bedeutet und R, für Wasserstoff, Niederalkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Methylgruppe steht, und worin, wenn die Reste R^ und R₂ getrennt sind, R^ Wasserstoff und R„ gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Thienyl oder FuryI ist und wenn die Reste R-, und R„ verbunden sind, diese zusammen mit dem Kohlenstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkylring von 4 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden, und worin η und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 und B für einen in 4- oder 5-Stellung gebundenen, gegebenenfalls substituierten 2,6-Dioxo- oder 2,6-Dithioxo-l^jSjo-tetrahydropyrimidyl-, 2-Thioxo-6-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidyl-, 2,6-Dihydroxy- oder 2,6-Dimercaptopyrimidyl-, 2-Mercapto-6-hydroxy-pyrimidyl-, 2,6-Diaminopyrimidyl-, 2-Amino-6-hydroxy-pyrimidy1- oder 2,6-Dihalogenopyrimidylrest stehen.

Vorzugsweise steht η für 1 und m für 0.

Substituenten der oben genannten cyclischen Reste ^ bzw. R-^ + R„ sind z.B. Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogenatome, z.B. Fluor, Chlor, Triflormethyl, die Nitrogruppe

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und vor allem Carbamoyl und Acyl, besonders Niederalkanoyl, wie Acetyl. Die cyclischen Reste sind vorzugsweise unsubstituiert. R, + R£ stellen zusammen mit dem Kohlenstoffatom in erster Linie Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclohexenyl dar. Wenn R₉ für Thienyl oder Furyl steht, sind diese Reste in 2- oder 3-Stellung, vorzugsweise in 2-Stellung gebunden.

In erster Linie steht R, Wasserstoff und R„ für unsubstituiertes Phenyl.

Für den Rest B kann man die allgemeinen Formeln

YlY ^X2^R

LO

12

^L13

(B₁)

(B₉)

(B₃)

(B₄)

oder

Hai

(B₅)

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schreiben, worin X, für Sauerstoff oder Schwefel und X„ für Sauerstoff steht oder, falls X-, für Schwefel steht, auch Schwefel bedeuten kann. Vorzugsweise stehen X, und X« für Sauerstoff. Der Substituent R₅ kann in 5- oder 4-Stellung stehen, je nachdem, ob der Rest B in 4- oder 5-Stellung gebunden ist.

Rc steht für Wasserstoff, Halogen, besonders

Chlor oder Fluor oder für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest.

Ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoff rest R₁. ist vor allem ein Niederalkylrest, besonders ein Rest mit 1-4 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Aethyl, Propy1, Isopropyl, η-Butyl, tert.Butyl. Der Rest kann durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein. Als Substituenten sind insbesondere zu nennen freie, veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Halogen, Acyloxy, vor allem Niederalkanoyloxy, wie Acetoxy, oder Aroyloxy, wie Benzoyloxy, Niederalkoxy, wie Methoxy, Aryloxy wie gegebenenfalls insbesondere durch Halogen, Nitro, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiertes Phenoxy, z.B. p-Chlorphenoxy, oder Niederalkylmercapto wie Methy!mercapto.

Ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest R₅ ist ein mono- oder bicyclischer Rest, z.B.

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Naphthyl oder vorzugsweise Phenyl. Diese Reste können in gleicher Weise wie die aliphatischen Reste oder durch Niederalkyl substituiert sein. Zu nennen sind beispielsweise p-Nitrophenyl oder m-Methoxyphenyl.

In erster Linie steht R₅ für Wasserstoff.

R, und Ry stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für einen gegebenenfalls substituierten aliphatisehen Kohlenwasserstoffrest. Diese Kohlenwasserstoffreste und ihre Substituenten sind die gleichen wie oben für die entsprechenden Reste R₅ angegeben. Vorzugsweise bedeuten Rg und R^ Wasserstoff und/oder Niederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen wie Aethyl, Propyl, Isopropyl, tert.Butyl, besonders Methyl. Vor allem stehen Rg und R^ beide für Wasserstoff.

Auch Rg und R_g stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wobei die Kohlenwasserstoffreste und die Substituenten die gleiche Bedeutung haben wie oben für entsprechende R^-Reste angegeben. Vorzugsweise stehen Rg und Rq beide für Wasserstoff.

R₁₀, R1-1, R₁O ^un(^ ^io stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für einen organischen Rest mit der Bedeutung von Rg und R_q.

In der Formel B₅ steht "Hai" für einen Halogenatom, besonders für Fluor oder vor allem Chlor.

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Der in den Penicillansäure- und Cephalosporansäure-Derivaten der Formel Ia und Ib vorhandene Substituent R~ ist, wie erwähnt, eine freie oder therapeutisch anwenbare veresterte Carboxylgruppe, z.B. eine enzymatische spaltbare Estergruppe.

Enzymatisch spaltbare Ester sind vor allem diejenigen, die eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare Estergruppe enthalten. Diese Ester sind im Organismus gut resorbierbar und daher als solche therapeutisch anwendbar. Ester dieser Art sind z.B. in der britischen Patentschrift 1 229 453, im belgischen Patent 789 821 und in den deutschen Patentanmeldungen DT 1 951 012, DT 2 228 012 und DT 2 230 620 beschrieben. Solche Ester leiten sich z.B. ab von 5-Hydroxyindanol oder 3,4-Benzo-5-oxo-tetrahydro-2-furanol oder von Alkoholen der Formel HO-CH₂OCO-R^, worin R" für einen Alkylrest oder Aminoalkylrest oder für einen Cycloalkylrest mit 3-7 Kohlenstoffatomen stehen kann. Insbesondere bedeutet RU einen Niederalkylrest, wie Methyl, Aethyl, Isopropyl, vor allem tert.-Butyl, einen a-Aminoniederalkylrest, wie l-Amino-2-methylpropyl oder 1-Amino-3-methylbutyl, einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest.

Der Rest R, in den Cephalosporansäurederivaten der Formel Ib steht, wie erwähnt, für ein Wasserstoffatom (wobei die Seitenkette in 3-Stellung des Cephalosporin C fehlt), für Niederalkoxy, besonders Methoxy (vgl. Schweizer Anmeldung Ges. Nr. 9788/72, Case 4-8258) oder für eine unsubstituierte oder substituierte Methylgruppe, Substituenten der Methylgruppe

4 0 9'8 U / 1 2 0 3 sind vor allem eine

ORIGINAL INSPECTED

freie, veresterte oder verätherte Hydroxyl- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls N-substituiert e Carbamoyloxy- oder Thiocarbamoylmercaptogruppe, oder vor allem eine quaternäre Ammoniumgruppe, ferner die Cyangruppe.

Eine veresterte Hydroxyl- oder Mercaptogruppe enthält als Säurerest vor allem den Rest einer Carbonsäure oder Thiocarbonsäure, beispielsweise gegebenenfalls durch Halogenatome, besonders Chlor, substituiertes Niederalkanoyl wie Formyl, Propionyl, Butyryl, Pivaloyl, Chloracetyl, besonders Acetyl, oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Nitro, substituiertes Aroyl oder Arylniederalkanoyl, z.B. Benzoyl oder Phenylacetyl, ferner als Thiocarbonsäurerest besonders gegebenenfalls wie erwähnt substituiertes Aroylthio, vor allem Benzoylthio. Ausserdem sind durch Halogenwasserstoffsäuren veresterte Hydroxylgruppen zu nennen; die Methylgruppe R, kann daher beispielsweise durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein.

Verätherte Hydroxylgruppen sind beispielsweise im belgischen Patent 719 710 beschrieben. Hervorzuheben sind Niederalkoxy -wie Methoxy, Aethoxy oder n-Propyloxy.

Verätherte Mercaptogruppen enthalten als veräthernde Reste beispielsweise Niederalkyl, z.B. Methyl, ferner gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Heterocyclyl. Phenyl

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kann z.B. durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Nitro substituiert sein. Die Heterocyclylreste haben vorzugsweise 5-6 Ringatome und enthalten als Heteroatome Stickstoff, gegebenenfalls in der N-oxydierten Form, und/oder Sauerstoff oder Schwefel. Als Beispiele zu nennen sind 1-oxydiertes 2-Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Imidazolyl, Imidazolidyl, Purinyl. Diese Reste können z.B. durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy oder Halogen substituiert sein. Besonders hervorzuheben sind gegebenenfalls substituierte Heterocyclylreste aromatischen Charakters mit 5 Ringatomen, die 2 Stickstoffatome und mindestens ein weiteres Heteroatom der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten. Bevorzugte Substituenten sind Niederalkylreste mit 1-5 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Niederalkoxy- oder Niederalkylthioreste mit 1-5 Kohlenstoffatomen, besonders Methylthio, Cycloalkylreste wie Cyclopentyl, Cyclohexyl, oder Arylreste wie Phenyl oder substituiertes Phenyl, z.B. durch eine oder mehrere Nitrogruppen oder Halogenatome oder Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppen substituiertes Phenyl, oder unsubstituiertes oder substituiertes Thienyl, besonders Thienyl(2) oder wie für Phenyl angegeben substituiertes Thienyl, oder gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Aminogruppen, z.B. Acetylamino, tert.Butyloxycarbonylamino, tert.-Amyloxycarbonylamino, Sulfonylamino .

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Als Beispiele für den Heterocyclyrest sind zu nennen: lH-l,2,3,Triazol-5-yl, l,3,4-Triazol-2-yl, 5-Methyl-l,3,4-triazol-2-yl, lH-l,2,4-Triazol-5-yl, l-Phenyl-3-methyl-lH-l,2,4-triazol-5-yl, 4,5-Dimethyl-4H-l,2_>4-triazol-3-yl, 4-Phenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl_J lH-Tetrazol-5-yl, 1-MethyllH-tetrazol-5-yl, l-Aethyl-lH-tetrazol-5-yl, 1-n-Propyl-lH-tetrazol-5-yl, l-Isopropyl-lH-tetrazol-5-yl, 1-n-ButyllH-tetrazol-5-yl, l-Cyclopentyl-lH-tetrazol-S-yl, 1-PhenyllH-tetrazol-5-yl, l-p-Chlorphenyl-lH-tetrazol-5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-5-yl, l,3,4-Thiadiazol-2-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3-yl, l,2,4-Thiadiazol-5-yl, 3-Methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl, 2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-Methylthio-l,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-Aethyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-n-Propyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-Isopropyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-Phenyll,3,4-thiadiazol-5-yl, l,2,4-Oxadiazol-5-yl, 1,2,3-oxadiazolzol-5-yl, l,3,4-0xadiazol-5-yl, 2-Methyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-Aethyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-Phenyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-p-Nitrophenyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-[Thienyl (2)]-1,3j4-oxadiazol-5-y1, Thiatriazol-5-yl.

Eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoyloxygruppe oder Thiocarbamoylmercaptogruppe ist beispielsweise eine Gruppe der Formel -0-CO-NH-R₁₇ (franz. Patent 1 463 831) oder

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- S - CS - ^

^R18 worin R, y ein gegebenenfalls Halogen-substituierter Niederalkylrest und R,g Wasserstoff oder R₁₇ ist (vgl. J.Med. Chem. £, 174 (1965). Vor allem ist R₁₇ Methyl, Aethyl, oder Chlorsubstituiertes Methyl oder Aethyl, besonders ß-Chloräthyl:

In einer quatemären Ammoniummethylgruppe R, ist der Ammoniumteil vorzugsweise eine unsubstituierte oder substituierte Pyridiniumgruppe, insbesondere eine unsubstituierte Pyridiniumgruppe.

Als Substituenten der Pyridiniumgruppe sind beispielsweise die in Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1966, Seite 573-580 aufgeführten zu nennen, wie unsubstituiertes oder substituiertes, beispielsweise durch Hydroxy oder Carboxy substituiertes Niederalkyl, z.B. Methyl, Aethyl, Propyl, Hydroxy· methyl, Carboxymethyl, Halogen wie Fluor, Chlor, Brom, Jod oder Trifluormethyl, Hydroxy, Sulfo, Carboxy, Cyan, Niederalkoxycarbonyl wie Methoxy- oder Aethoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyl wie Methylcarbonyl und insbesondere unsubstituiertes oder substituiertes, z.B. durch Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl oder Halogen-, besonders Chlor-niederalkyl substituiertes Carbamoyl, wie N-Methylcarbamoyl, N-Isopropylcarbamoyl, N-ß-Chloräthylcarbamoyl, vor allem Carbamoyl. Die Substituenten können sich in 2-, 3- und/oder 4-Stellung befinden, vorzugsweise befinden sie .sich in 3- oder 4-Stellung.

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Salze von Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in erster Linie pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze von solchen Verbindungen, welche Salze mit Basen zu bilden vermögen. Solche Salze sind in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Erdmetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- oder Äluminiumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z.B. Triäthylamin, Hydroxy-niederalkylamine, z.B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin, basische Aminosäuren wie Lysin, Ornithin, Arginin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.B. 4-Aminobenzoesäure-2-diäthylaminoäthylester, Niederalkylenamine, z.B. 1-AethyIpiperidin, Cycloalkylamine, z.B. Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, z.B. N₅N¹ -Dibenzyl-äthylendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin.

Die neuen Verbindungen können in Form von Gemischen von Isomeren, z.B. Racematen, oder von einzelnen Isomeren, z.B. optisch aktiven Antipoden, vorliegen.

Die neuen Verbindungen der Formel I weisen pharmakologische, insbesondere eine besonders ausgeprägte antibakteriel-

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le Wirkung auf. So sind sie gegenüber gram-positiven Bakterien, wie Staphylococcus aureus, vor allem aber gegenüber gram-negativen Bakterien, z.B. Escheria coli, Klebsieila pneumonia, Salmonella typhosa, und besonders gegen Bacterium proteus sowie Pseudomonas aeruginosa wirksam. So hemmen sie das Wachstum von Pseudomonas aegurinosa bei Verdünnungen bis zu 0,4 γ/ml. Sie können daher zur Bekämpfung von Infektionen, die durch solche Mikroorganismen hervorgerufen werden, ferner als Futtermittelzusätze, zur Konservierung von Nahrungsmitteln oder als Desinfektionsmittel, verwendet werden. Hervorzuheben sind 3-Cephem-verbindungen der Formel

- CO-

MH -CH-

(IA)

und insbesondere Penamverbindungen der Formel

CO -

0— -Hi:

-CH-

0=0-

-CH

JCH,

(IB)

O=

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worin R' Hydroxy und R! Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Nieder alkanoyloxymethy1, z.B. Acetyloxymethyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Hydroxy, Halogen, Carboxy oder vor allem Carbamoyl substituiertes Pyridiniummethyl, 1-oxydiertes 2-Pyridylthiomethyl, l,3,4-Thiadiazol-2-ylthiomethyl, 2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl, 3-Methyl-l,2,4- , thiadiazol-5-ylthiomethyl oder l-Methyl-5-tetrazolylthiomethyl darstellt und worin η für 0 oder 1 und B¹ für einen in 4- oder 5-Stellung gebundenen Rest der Formel B, steht, in dem R₆ und R^ Wasserstoff und R_ Niederalkyl, Halogen, Phenyl oder vor allem Wasserstoff bedeuten.

Therapeutisch besonders wertvoll sind Penamverbindungen der Formel IB, worin B¹ die angegebene Bedeutung hat und R' Hydroxy darstellt, wie 6-(D(-)-a-(l,2,3,6-Tetrahydro-2,6-dioxo-4-pyrimidincarboxamido)-phenylacetamido]-penicillansäure und 6[D(-)-a-(l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidincarboxamido)-phenylacetamido]-penicillansäure und entsprechende Cephalosporansäureverbindungen und nicht-toxische Salze wie Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Erdalkalimetall-, wie Calciumsalze dieser Verbindungen, sowie Cephemverbindungen der Formel IA, worin B¹ die angegebene Bedeutung hat, R₃ für Hydroxy und Ri für Pyridiniummethyl steht, wie 7- [D(-)-cc-(l,2,3,6-Tetrahydro-2, 6-dioxo-4-pyrimidincarboxamido)-phenylacetamido]-ceph-3-em-pyridiniummethyl· 4-carbonsäure, 7-[D(-)-a-(l,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyri-

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midincarboxamido)-phenylacetamido]-ceph-ß-em-S-pyridiniummethyl· 4-carbonsäure und 7-[D(-)-a-(l,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidincarboxamido)-phenylacetamido]-ceph-ß-em-S-[1-carbamoyl·· pyridiniomethyl)]-ceph-3-em-4-carbonsäure und ihre Salze.

Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt. So vzerden sie erhalten, wenn man eine

Verbindung der Formel II ·

H - (HN - C - CO) - NIi - CH

worin R,, R2, A und η die angegebene Bedeutung haben und worin, eine im Rest A vorhandene freie Carboxylgruppe R«, gegebenenfalls geschützt ist, oder ein Salz davon mit der Säure der Formel III

B - (CH₂)_m - COOH III,

worin B und m die angegebene Bedeutung haben, oder einem reak tionsfähigen Derivat dieser Säure acyliert. Die Verbindungen der Formel II, worin η für 1 steht, können auch durch Acylierung der Verbindung II¹

II¹

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worin A die angegebene Bedeutung hat und worin eine im Rest A vorhandene freie Carboxylgruppe R₃ gegebenenfalls geschützt ist, oder eines Salzes davon mit der Säure der Formel III¹ , R₁

B - (CH₂)_m - CO - NH. - C - COOH III^T

* ■ I

^R2

worin R,, R«, B und m die angegebene Bedeutung haben, oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Säure erhalten werden. Wenn in einer nach einem der beiden Verfahren erhaltenen Verbindung der Formel Ia oder Ib eine Schutzgruppe vorhanden ist, kann sie in bekannter Weise abgespalten werden. Wenn erwünscht, kann man eine in einem Produkt der Formel Ia oder Ib vorhandene freie Carboxylgruppe R- in eine therapeutisch anwendbare Estergruppe R-, überführen und/oder, wenn erwünscht eine gegebenenfalls substxtuierte Methylgruppe R, in eine andere Gruppe R, umwandeln und/oder, wenn erwünscht, eine als freie Säure erhaltene Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Säure umwandeln und/oder ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennen.

Eine freie Carboxylgruppe R₃ in einem Ausgangsmaterial der Formel II oder II¹ kann insbesondere durch Veresterung geschützt werden. Man verwendet insbesondere Estergruppen, die in einem sauren oder schwach alkalischen Medium, solvolytisch,

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z.B. durch Hydrolyse oder Alkoholyse, hydrolytisch, reduktiv oder durch nucleophilen Austausch zur freien Carboxylgruppe gespalten werden können.

Estergruppen, die durch Solvolyse mit einem Hydroxylgruppen-haltigen Lösungsmittel, z.B. Wasser oder Alkoholen wie z.B. Methanol oder Aethanol, vorzugsweise unter neutralen Bedingungen, leicht gespalten werden können, sind vor allem solche die sich von Silyl- oder Stannylalkohol ableiten. Solche Gruppen sind beispielsweise beschrieben in den britischen Patentschriften 1 073 530 und 1 211 694 und in der deutschen Offenlegungsschrift 1 800 698.

In saurem Medium, z.B. in Gegenwart von Chlorwasserstoff, Fluorwasserstoff oder Bromwasserstoff oder von organischen Säuren wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder deren Mischungen mit Wasser, leicht gespalten werden vor allem Ester, die sich von in α-Stellung polyverzweigten Niederalkanolen oder in α-Stellung einen oder mehrere Elektronendonatoren enthaltenden Niederalkanolen ableiten. Solche Estergruppen sind beispielsweise tert.Butyloxycarbonyl, tert.Amyloxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, Admantyloxycarbonyl, Furfuryloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Methoxy-benzyloxycarbonyl, Diphenylmethyloxycarbonyl, Pivaloyloxymethyloxycarbonyl. Durch Reduktion z.B. mit Zink und Säure, spaltbare Estergruppen leiten sich vor allem

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ab von 2-Halogen-niederalkanolen, z.B. von 2,2,2-Trichloräthanol, 2-Chloräthanol, 2-Bromäthanol und 2-Jodäthanol.

Salze von Ausgangsstoffen der Formel II sind insbesondere diejenigen von solchen Verbindungen mit freier Carboxylgruppe, in erster Linie Ammoniumsalze, wie Triniederalkylatnmonium-, z.B. Triäthy!ammoniumsalze, ferner Alkalimetallsalze.

Die Acylierung der Verbindung II oder II¹ mit dem AcyIrest III bzw. III¹ wird nach an sich bekannten Methoden, insbesondere in für die Acylierung von schwach basischen Aminogruppen aus der Peptidchemie bekannter Weise, durchgeführt. Als acylierendes Agens, welches den Acylrest III oder III¹ enthält, dient entweder die entsprechende Säure, in welchem Fall man in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. eines Carbodiimide wie des Dicyclohexylcarbodiimids, oder des Woodward Reagens K oder L, arbeitet, oder ein reaktionsfähiges Säurederivat, vor allem ein Säurehalogenid, besonders -chlorid oder -bromid, ferner z.B. ein Säureazid, ein aktivierter Ester oder ein gemischtes Anhydrid, z.B. ein solches mit monoveresterter Kohlensäure wie Kohlensäureniederalkyl-, z.B. -methylester oder mit einer gegebenenfalls Halogensubstituierten Niederalkansäure wie Ameisensäure, Pivalinsäure, Trichloressigsäure. Aktivierte Ester sind beispielsweise p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, 2,4,5- oder 2,4,6-Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, ferner z.B.

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der Cyanmethylester, N-Hydroxysuccinimidester, N-Hydroxypiperidinester, N-Hydroxyphthalimidester.

■<♦·,
Die Acylierungsreaktion wird in Gegenwart eines

Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wenn erwünscht, in Anwesenheit eines Katalysators und/oder in Gegenwart von basischen Mitteln wie aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Stickstoffbasen, z.B. Triethylamin, Diisopropyläthylamin, Ν,Ν-Diäthylaniinoessigsäureäthylester, N-Aethylmorpholin, N,N-Dimethy!anilin, Pyridin, 2-Hydroxypyridin, p-Dimethylaminopyridin, Collidin, 2,6-Lutidin, durchgeführt.

Man arbeitet bei Zimmertemperatur oder unter Kühlung oder Erwärmen, z.B. bei Temperaturen von -70 bis +100⁰C, gegebenenfalls in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre und/oder unter Feuchtigkeitsausschluss.

Die Acylierungsmittel sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Bei der Acylierung werden gegebenenfalls in den Reaktionskomponenten vorhandene freie Hydroxyl-, Mercapto-, Amino- und/oder Carboxylgruppen zweckmässig geschützt, insbesondere durch leicht abspaltbare Sc hut ζ gruppen, wie s~^:e z.B. von der Peptidsynthese bekannt sind, vgl. Schröder and LUbke "The Peptides", Vol. I, Academic Press, New York and London, 1965, und Th. Wieland, Angew. Chem. 63 (1951) 7-14, 66 (1954), 507-512, 69 (1957), 362-372, 71 (1959), 417-425 und 75 (1963),

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539-551. Als Amino-S chut ζ gruppen sind beispielweise zu nennen gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppen wie Diphenylmethyl- oder Triphenylmethy!gruppen, "oder Acylgruppen wie Formylj Trifluoracetyl, Phthaloyl, p-Toluolsulfonyl, Benzylsulfonyl, Benzolsulfenyl, ο-Nitrophenylsulfenyl, oder vor allem von der Kohlensäure oder Thiokohlensäure sich ableitende Gruppen wie gegebenenfalls im aromatischen Rest durch Halogenatome, Nitrogruppen, Niederalkyl- oder Niederalkoxy- oder Niedercarbalkoxygruppen substituierte Carbobenzoxygruppen, z.B. Carbobenzoxy, p-Brom- oder p-Chlorcarbobenzoxy, p-Nitrocarbobenzoxy, ρ-Methoxycarbobenzoxy, farbige Benzyloxycarbonylgruppen wie p-Phenylazo-benzyloxycarbonyl und p-(p' -Methoxyphenylazo)-benzyloxycarbony1, Tolyloxycarbonyl, 2-Phenyl-isopropyloxycarbonyl, 2-Tolyl-isopropyloxycarbonyl und vor allem 2-(para-Biphenylyl)-2-propyloxycarbonyl, ferner aliphatische Oxycarbony!gruppen wie z.B. Allyloxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, tert.Amyloxycarbonyl, Adamantyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl und in erster Linie tert.Butyloxycarbonyl, weiter z.B. Carbamoyl, Thiocarbamoyl, N-Phenylcarbamoyl und -thiocarbamoyl. Leicht abspaltbare Estergruppen zum Schutz einer freien Carboxylgruppe wurden oben bereits angeführt. Hydroxylgruppen werden vorzugsweise durch Verätherung, beispielsweise mit tert.Butanol, geschützt. Als Mercaptoschutzgruppe geeignet ist z.B. Trityl.

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In einer erfindungsgemäss erhaltenen Verbindung der Formel I kann eine geschützte Carboxylgruppe R~, insbesondere eine leicht in die freie Carboxylgruppe Uberführbare veresterte Carboxylgruppe, in der oben angegebenen Weise in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden. Man kann auch vor der Abspaltung der Estergruppe die Estergruppe in eine andere Estergruppe überführen, z.B. eine 2-Bromäthylestergruppe in eine 2-Jodäthylestergruppe umwandeln.

In Verbindungen der Formel I, worin das Teilstück -S-A- für die Gruppe der Formel Ib steht, kann ein Rest R, in eine andere Gruppe dieser Art übergeführt werden. So kann man eine Verbindung mit einem veresterten Hydroxymethylrest R,, worin die veresterte Hydroxygruppe insbesondere Niederalkanoyloxy, z.B. Acetoxy, bedeutet, mit Pyridin bei erhöhter Temperatur behandeln, oder zuerst mit Thiobenzoesäure umsetzen und dann mit Pyridin in Gegenwart eines Quecksilbersalzes behandeln, oder mit einem geeigneten Salz, wie. Kaliumrhodanid, Kaliumiodid oder Kaliumnitrat, und mit Pyridin in Gegenwart von Wasser bei einem, z.B. mit Hilfe von Phosphorsäure eingestellten, pH-Wert von etwa 6.5 umsetzen und so zu der entsprechenden Pyridiniummethyl-verbindung gelangen, die man, wenn notwendig, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten lonenaustauschreagens, in das innsere Salz (Zwitterionenform)

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überführen kann. Die Pyridiniumverbindung kann auch nach dem Verfahren des belgischen Patentes 719 711 (DOS 1 795 643) hergestellt werden, indem man die Acetoxygruppe zunächst in eine für den nucleophilen Austausch besser geeignete Gruppe, z.B. ein Halogenatom oder eine elektronenanziehende Substituenten aufweisende Acetoxygruppe wie z.B. Chloracetoxy* Dichloracetoxy, Cyanacetoxy, überführt. Ferner kann man Verbindungen mit einer Niederalkanoyloxymethyl-, z.B. Acetyloxymethylgruppe, als Rest R, mit einer Mercaptoverbindung, wie einem gegebenenfalls substituierten Niederalkyl-, Phenyl- oder Heterocyclylmercaptan umsetzen und so zu Verbindungen der Formel I gelangen, worin R, in einer Teilformel Ib eine verätherte Mercaptogruppe darstellt.

Salze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von Verbindungen der Formel I, worin Rn für eine freie Carboxylgruppe steht, z.B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, z.B. dem-Natriumsalz der cc-Aethyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder

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einem geeigneten organischen Amin bilden.

Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen, Metall- und Ammoniumsalze z.B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren oder Ionenaustauschern, übergeführt werden.

Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder DünnschichtChromatographie) oder andere geeignete Trennverfahren, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Erhaltene Racemate können in üblicher Weise, gegebenenfalls nach Einführen von geeigneten salzbildenden Gruppierungen, z.B. durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diasteroisomeren Salze und Ueberführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.

Das Verfahren umfasst auch diejenigen AusfUhrungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

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Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.

Die Ausgangsstoffe der Formel II sind bekannt oder können nach den bereits erwähnten Verfahren hergestellt werden.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z.B. in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksamen Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder vorzugsweise parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinkapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Sterinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel; z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriummalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Vorzugsweise verwendet man die phaimakologisch wirksa-

4 0 9 8 14/1203

men Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form von injizierbaren, z.B. intravenös verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotoni'-sche wässerige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z.B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1 % bis 100 %, insbesondere von etwa 1 % bis etwa 50 %, Lyophilisate bis zu 100 % des Aktivstoffes.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit "nieder" bezeichnete organische Reste bis zu 6, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome; Acylreste enthalten bis zu 20, vorzugsweise bis zu 12 Kohlenstoffatome.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

i: 0 9 £ 1 /: / 1 ? 0 3

In der DUnnschichtchromatographie werden die folgenden Systeme verwendet:

System 52A n-Butanol-Eisessig-Wasser (67:10:23)

System 67 n-Butanol-Aethanol-Wasser (40:10:50, Oberphase)

System 101 n-Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser (38:24:8:30)

System 101A n-Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser (42:24:4:30).

40981Λ/Ί203

Eine Suspension von 4j 38 g wasserfreier 6-[D(-)-Phenylglycylamino]-penicillansäure in 120 ml Methylenchlorid wird

bei Raumtemperatur unter Rühren und Ausschluss von Feuchtigkeit mit 2^60 ml Triäthylamin versetzt und dann auf 0° abgekühlt. Darauf wird eine Lösung von 4,33 g Orotsäurechlorid (hergestellt nach der Methode von D.G, Crosby und R.V. Berthold, 7, Med. Chem. j3, 334 (1963) und durch Lösen in Tetrahydrofuran befreit von nicht umgesetzer Orotsäure) in 240 ml abs. Tetrahydrofuran unter Rühren und Eisbadkühlen innert 20 Minuten bei 0° in die klare Lösung getropft..Das Reaktionsgemisch wird 30 Minutei\ bei 0° und 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend mit 300 ml Phosphatpufferlösung von pH 7,5 versetzt, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer bei 45° abgedampft und die Phosphatpuffer-

lösung zweimal mit Aethylacetat ausgezogen. Die klare wässerige Phase wird mit Aethylacetat überschichtet, unter Rühren und Eisbadkühlen bei 10° durch Zugabe von 20%-iger Phosphorsäure sauer gestellt (pH 2,5) und erschöpfend mit Aethylacetat ausgezogen. Man vereinigt die Aethylacetat -Extrakt^ wäscht mit Solelösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel am Rotations verdampfer bei 45° ab. Das zurückbleibende Produkt (3.70 g ; 61% d.Th.) wird aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Aether kristallisiert. Die 6-[D(-)-«-(1,2,3,6~Tctrahydro-2,6~dioxo-4-pyrimid incarboxamido)-phenylacetamido]-pcnicillansäure schmilzt bei 213-215° unter Zersetzung.

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Düira schichtehromatogramm an Silicagel: -Rf,^ .-- 0,60, Rf₁₀₁ = 0,52, Rf₆₇■- 0,30, Rf_101A - 0,50. [a}£^U = +166°+ (c = 0,924 in Dimethylsulf oxid) ..

. Beispiel 2:

Die 7-[D(-)-a-(l,2,3,6-Tetrahydro-2,6-dioxo-4-pyridi(üidincarboxamido) -phenylac et amido] -cephalosporafis'äure wird durch Umsetzung von 4.05 g D(-)-Cephaloglycin in 70 ml Methylenchlorid in Gegenwart von 2^10 ml Triäthylamin mit einer Lösung von 3,49 g Orotsäurechlorid in 100 ml abs. Tetrahydrofuran wie im Beispiel 1 erhalten. Das Rohprodukt (3^14 g; 58% d.Th.) wird durch Kristallisation aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Aether gereinigt. Schmelzpunkt 263-266° unter Zersetzung.

-Dünn schicht ehr omatogramm an Silicagel: Rf₁₀₁ -"0,57, Rf₆₇ - 0.28, Rf₁₀₁'- 0.52.

Beispiel 3:

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird die 6-[D(-)-oc-(2, 6-Dichlor-4-pyrimidincarboxamido) -pheny!acetamido] -penicillans'äüre durch Umsetzung von 6- [D(-) -Phenylglycylamino] -penicillansäure mit 2,6-Dichlor-4-pyrimidincarbons'äurechlorid in Methylen-

• . ORIGINAL IMSPECTgD

' Π 9 ft I LI 1 203' ■

dichlorid in Gegenwart von Triethylamin erhalten. Das in Aethylacetat gelöste Produkt wird über Kieselgel filtriert und mit einem Gemisch von Aether und Petroläther gefällt. F. 151-155° (Zers.)· [«]£ = + 136° + 1° ( c « 1,056 in Dimethylsulfoxid). DUnnschichtchromatogramm an Silicagel: Rf_52A - 0,77; Rf₆₇ - 0,42; Rf₁₀₁ = 0,36; Rf_101A - 0,31. ^

Beispiel 4:

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird die 6-[D(-)-a-(5-n-Butyl-l>2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-4-pyrimidincarboxamido)-pheny!acetamido]-penicillansaure durch Umsetzung von 6-[D(-)-Phenylglycylamino]-penicillansaure mit 5-Butylorotsäurechlorid in Methylenchlorid in Gegenwart von Triäthylamin erhalten. Das Produkt wird aus Aethylacetatlö'sung mit einem Gemisch von Aether und Petroläther gefällt. F. 177-180° (Zers.).

9Ω
[a]p ■» +150° + 1° (c= 0,875 in Dimethylsulfoxid). Dünnschicht chromatogramm an Silicagel: Rf^₉. = 0,67; Rf =0 42· Rf₁₀₁ = 0,58; Rf_101A - 0,57.

Beispiel 5:

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird die 6-[D(-)-cc-(5-Phenyl-l,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-4-pyrimidincarboxamido) phenylacetamido]-penicillansaure durch Umsetzung von 6-[D(-)~

4098U/120 3

Phenylglycylaminoj-penicillansäure mit 5-Phenylorotsäurechlorid in Methylenchlorid in Gegenwart von Triäthylatnin erhalten. Das Produkt wird aus Methanol-Lösung mit Aether gefällt. F. 199-202° (Zers.). [cc]^° =? + 111 + 1 ( c = 1,027 in Dimethylsulfoxid). Dlinnschichtchromatogramm an Silicagel; ^Rf52A ⁼ °»⁶¹» ^R£67 ⁼ °>³⁵> ^Rf101 ⁼ °'^{59; Rf}101A ⁼ °>⁵⁷·

Beispiel 6:

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird die 6-[D(-)-a-(2, o-Dimethoxy^-pyrimidincarboxamido) -phenylacetamido] -penicUlansäure durch Umsetzung von 6-[D(-)-Phenylglycylamino]-penicillansäure mit 2₎6-Dimethoxy-4-pyrimidincarbonsäurechlorid in Methylenchlorid in Gegenwart von Triäthylatnin erhalten. Das in Aethylacetat gelbste Produkt wird über Kieselgel filtriert und mit einem Gemisch von Ae.ther und Petroläther gefällt. F. 150-153° (Zers.). [a]^⁰ = + 176 +1° (c = 0,847 in Dimethylsulfoxid). DUnnschichtchromatogramm an Silicagel: Rf₁-^. = 0,68; Rf₆₇ = 0,38; Rf₁₀₁ = 0,57; Rf_101A » 0,52.

Beispiel 7:

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird die 6-[D(-)-a-(l-Methyl-l,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-4-pyrimidincarboxamido)· phenylacetamido]-penicillansäure durch Umsetzung von 6-[D-(-)-

4 098 U/1203

Phenylglycy!amino]-penicillans'äure mit 1-Methylorotsäurechiorid in einem'Gemisch von Methylenchlorid, Tetrahydrofuran und Dioxan in Gegenwart von Triäthylamin erhalten. Das Produkt wird aus Aethylacetatlb'sung mit Petroläther gefällt. F. 182-186° (Zers.)· ί^]ί - + 167° +1° ( c - 0,908 in Dimethylsulfoxid). DUnnschichtchromatogramm an Silicagel: Rf_52A - 0,58; Rf₆₇ = 0,33; Rf₁₀₁ - 0,56; Rf_{1 ou} - 0,53.

Beispiel 8:

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird die 6-[D(-)-<x-(l,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidincarboxamido)-phenyl- acetamido]-penicillansä'ure durch Umsetztung von 6-[D(-)-Phenylglycylamino]-penicillans'äure mit Uracil-S-carbonsäurechlorid erhalten. Das Produkt wird aus Aethylacetatlb'sung mit Petrol-

9Π

other gefällt. F. 205-210° (Zers.). [α]£^υ = -t- 174° + 1° ( c = 0,648 in Dimethylsulfoxid). DUnnschichtchromatogramm an Silicagel: Rf_52A ^β 0,56; Rf₅₇ ^ 0,33; Rf₁₀₁ - 0,55; Rf₁₀IA "

40981.Wl: 203

Beispiel 9 : .

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird die 7-[D(-)-<x-(l,2-3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidincarboxamido)-pheny!acetamido] -cephalosporansäure durch Umsetzung von 7-D(-)-Phenylglycylamino]-cephalosporansäure mit Uracil-5-carbonsäurechlorid erhalten. Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt. F. 300-305° (Zers.). Im DUnnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rf_52A ⁼ °>31; Rf₅₇ =0,26; Rf₁₀₁ = 0,53;

on

^Rf101A ⁼ °'⁵⁰· ^CcciD ^{= +35}° - ^{1O ( C} * °'^{985 in Dim}ethylsulfoxi UV-Spektrum: fj _max - 275 nm (ß - 20 000); rf_min = 243 nm 11400 (in Methanol).

Beispiel 10:

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird die 6-[D(-)-cc-(5-Chlor-l,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-4-pyrimidincarboxamido)-phenylacetamidoj-penicillansäure-durch Umsetzung von 6-[D(-)-Phenylglycylamino]-penicillansäure mit S-Chlor-orotsäurechlorid erhalten, [a]^ - + 153° + .1° ( c - 0,747 in Dimethylsulfoxid.

- 0,66; Rf₆₇ = 0,26; Rf₁₀₁ = 0,55; Rf_101A = 0,-60.

4098U/ 1 20 3

Beispiel 11:

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird die 7-(1,2,3,6-Tetrahydro-2,6-dioxo-4-pyrimidincarboxamido)-cephalosporansäure durch Umsetzung von 7-Aminocephalosporansäure mit Orots'äurechlorid in einem Gemisch von Methylenchlorid, Tetrahydrofuran und Aceton in Gegenwart von Triäthylamin erhalten. Das Produkt wird aus Methanollösung mit einem Gemisch von Aether

Of)

und Petroläther gefällt. F. 195 - 198° (Zers.). [α]_β = + 161° +1° ( c = 0,900 in Dimethylsulfoxid). Dünnschichtehrο-matogramm an Silicagel: Rfc^A ⁼ ^'^1; 0,54; Rf_101A= 0,45.

Beispiel 12:

10,0 g Natriumsalz der 3-Benzoylthiomethyl-7-[D(-)-a-(1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidincarboxamido)-phenylacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure werden in 60 ml Pyridin aufgeschlämmt, dann die Suspension sukzessive mit 60 ml Dioxan und 40 ml einer 40%igen wässerigen Quecksilberperchloratlösung versetzt und das Reaktionsgemisch in einer Stickstoff atmosphäre 45 Minuten bei 45° kräftig gerlihrt. Anschliessend wird die dunkelrote Lösung auf 0° abgekühlt, 20 ml Thiobenzoes'äure zugesetzt, 5 Minuten bei + 10° gerührt und am Rotationsverdampfer (Hochvakuum) bei 45° stark eingeengt. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser gut vermischt, das unlösliche

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Quecksilbersalz durch Äbnutschen durch "Celite" entfernt und das Nutschgut mit 100 ml Wasser nachgewaschen. Das Filtrat wird nacheinander mit 300 ml Toluol, dreimal mit je 200 ml (1:1)-Gemisch von "Amberlite" LA-2 und Toluol, schliesslich zweimal mit je 300 ml Toluol extrahiert. Die wässerige Phase wird am Rotationsverdampfer (Hochvakuum) bei 45° stark eingeengt und das 7-[D(-)-cc-(I,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidincarboxamido)-phenylacetamido]-3-(1-pyridylmethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure-betain durch Zugabe von Aethanol gefällt. 3,4 g des Rohproduktes werden in 20 ml Wasser aufgeschlämmt und durch Zugabe von 0,1-n. Natriumhydrogencarbonatlösung bei pH 7,0 in Lösung gebracht. Dann wird die Lösung im Eisbad abgekühlt und unter Rühren mit 1-n. Salzsäure auf pH 4,5 eingestellt, wobei das Betain ausfällt. Es wird abgenutscht und mit wenig eiskaltem Wasser gewaschen. F. 235-240° (Zers.). DUnnschichtchromatogramm an Silicagel: Rf^oA ~ 0>10; Rf₆₇ = 0,03; Rf₁₀₁ - 0,35; Rf_101A - 0,24. [a]£^u - -39° ± 1° (c= 0,961 in Dimethylsulfoxid). UV-Spektrum in 0,5-n. NaHCO₃: tfmax = 295 nm (g = 15 000); ^ _max = 250 nm (£ - 14 200); /?min - 275 nm (£ - 14 150).

Ein Teil des obigen Betaine (4,0 g) wird in 100 ml Wasser gelöst, die Lösung mit 8,0 g Natriumjodid versetzt, im Eisbad abgekühlt und unter Rühren durch Zutropfen von 2-ri. Salzsäure auf pH 2.5 eingestellt. Das angefallene 7-[D(-)-«-(l,2,

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3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidincarboxamido)-phenylacetamido] -3- (1-pyridylmethyl) -ceph.-3-em-4-carbonsaure-betain-b.ydrojodid wird abgenutscht und mit wenig kaltem Wasser gewaschen.

F. 218-220° (Zers.) {_aU° = -33° +1° ( c = 0,859 in Dimethylsulfoxid)

υ —

UV-Spektrum: ^ _max 293 nm/ £ = 16800; fl _mayL = 238 nm /^= 22000;

ο . 272 nm/ £ = 14700 (in 0,5-n. NaHCO₀).
// mm. . * j ._

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 16,0 g Natriumsalz der 7-[D(-)-(l,2, 3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidincarboxamido)-pheny!acetamido] -cephalosporans'äure in 200 ml Wasser wird zu einer
Lösung von 13-8 g Thiobenzoesäure und 8,4 g Natriumhydrogencarbonat in 100 ml Wasser gegeben und das Gemisch in einer
Stickstoffatmosphäre 20 Stunden bei 50° gerührt. Dann wird
das viskose Reaktionsgemisch auf + 5° abgekühlt, mit Aethylaceta't über schicht et, durch Zugabe von 20%iger Phosphorsäure pH 2,5 eingestellt und die wässerige Phase mehrmals mit Aethylacetat ausgezogen. Die Extrakte werden vereinigt, mit Sodalösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer bei 40° abgedampft. Das zurückbleibende OeI wird mit viel Aether vermischt, wobei die feste 3-Benzoylthiomethyl-7- [D(-) -cc- (1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidincarboxamido)-pheny!acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure anfällt. F. 208-210° (Zers.)
UV-Spektrum: > 290 nm / £ « 23400; J) 243 nm /£ = 21400;

/?min ^{260 nra} /^ = 15900 (in 0.5-n. NaHCO₃).
DUnnschichtchromatogramm an Silicagel: Rf^oA " 0,48;

0,32; Rf₁₀₁ - 0,59; Rf_1Q1A = 0,55. _{4 Q g 814}/₁₂03

Beispiel 13: ■

Nach.dem Verfahren von Beispiel 12 wird das 7-[D(-)-a-(1,2,3» 6-Tetrahydro-2,6-dioxo-4-pyrimidincarboxamido) -phenylacetamido] -3- (1-pyridylmethyl) -ceph-3-em-4-carbonsäure-betain durch Umsetzung von 16,0 g Natriumsalz der 3-Benzoylthiomethyl-7-[D(-)-cc-(l,2,3,6-Tetrahydro-2,6-dioxo-4-pyrimidincarboxamido)-pheny!acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure mit 64 ml einer 40%-igen wässerigen Quecksilberperchloratlö'sung in einem Gemisch von 96 ml Pyridin und 96 ml Dioxan erhalten. F. 285-290° (Zers.) DUnnschichtchromatogramm an Silicagel: RrV^A ⁼ 0,05; RfiQi ⁼ 0,34; Rf_101A = 0,24. [_a]J^u =-24° + 1° ( c = 1,050 in Diocthyl-

sulfoxid). UV.-Spektrum in 0,5 n. NaHCO₀: λ = 315 nm

ο (ι max

(S - 6500); ft _max = 260 nm (£ = 11 900); ^ _min = 295 nm (ß = 6000).

Das 7-D(-)-a-(1,2,3,6-Tetrahydro-2,6-dioxo-4-pyrimidine arboxami do) -pheny Iac et amido] -3- (1-pyridy !methyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure-betain-hydrpjodid schmilzt bei 251-253° χ >ter Zersetzung. UV-Spektrum : ^_max 315 nm / G = 7650; fj 260 /

= 160Ö0; 2 _ma^ 240 nm /S = 16000; ^ . 295 nm./ß= 6600; f < max '' mxTi

250 nm /g = 15900 ( In 0,5-n. NaHCO₃).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: .

Nach dem Verfahren von Beispiel 12 wird die 3-Benzoylthiomethyl-7-[D(-)-«-(1,2,3,6-Tetrahydro-2, o-dioxo^-pyrimidincarboxamido)-phenylacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure durch Um-

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setzung einer Lösung von 19.0 g Natriumsalz der 7-[D(-)-cc-(1,2,3, 6-Tetrahydro-2,6-dioxo-4-pyrimidincarboxatnido)-phenylacetamido]-cephalosporansäure in 100 ml Wasser mit einer Lösung von 13,8 g Thiobenzoes'äure und 8.4 g Natriumhydrogencarbonat in 100 ml Wasser erhalten. F. 225-229° (Zers.) UV-Spektrum:

3 280 nm/β» 15700: fi 248 nm / β- 15800:

(I max ' '/ max ' ' .: -

ι . 262· nm ] E - 15300; P . 315 nm J Q = 7250

/7 mm ' " mm ⁷

. 262 nm ] E 15300; P .
mm ' " mm

(in 0,5-η. NaHCOo). IXinnschichtchromatograram an Silicagel: ^Rf52A ^{= 0j51; Rf}67 ⁼ °'^{35; R£}101 ⁼ °'^{61; Rf}101A ⁼ °'⁵²*

Beispiel 14:

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird die 6ß-(1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidincarboxamido)-penicillansäure durch Umsetzung von 6ß-Amino-penicillansäure mit Uracil-5-carbonsäuresäurechlorid in einem Gemisch von Methylenchlorid, Tetrahydrofuran und Aceton in Gegenwart von Triäthylamin erhalten. Das Produkt wird aus Methanol umkristallisiert. F. 210-212° (Zers.). [a]2° - + 107° -F 1° (c= 1,113 in Dimethylsuifoxid). Dünnschichtchromatogramm an Silicagel: RfcoA ~ ^,53; Rf,η - 0,27; R-fini ⁼ 0,50; Rf_101A - 0,44.

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Beispiel 15:

Nach dem Verfahren von Beispiel 12 erhält man das 7-[D(-)-a-(l,2_>3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyriraidincarboxaraido)-phenylacetamido]-3-[1-(4-carbamoylpyridiniomethyl)]-ceph-3-em-4-carboxylat durch Umsetzung von 5,5 g Natriumsalz der
3-Benzoylthiomethyl-7-[D(-)-α-(1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidinearboxamido)-phenylacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure mit 22,0 g Isonicotinsäureamid und 40 ml einer 40%-igen wässerigen Quecksilberperchloratlösung in einem Gemisch von
80 ml Dioxan und 20 ml Wasser. Reinigung des Rohproduktes:
2.6 g Rohprodukt werden in 20 ml Wasser aufgeschlämmt, durch Zugabe von 0,1 n. Natriumhydrogencarbonatlösung bei pH 7.0 in Lösung gebracht, die Lösung im Eisbad abgekühlt und unter
Rühren mit In. Salzsäure auf pH 3,0 eingestellt, wobei das Betain ausfällt. Es wird abgenutscht und mit wenig eiskaltem Wasser gewaschen. F. 198-200° (Zers.). [a]^° - -45° + 1° ( c - 1.035 in Dimethylsulfoxid). DUnnschichtchromatogramm an Silicagel; Rf_52A : 0,13; Rf₅₇ = 0,10; Rf₁₀₁ = 0,38; Rf_101A - 0,42.
UV-Spektrum in 0,5-n. NaHCO₃: 3 _max = 290 nm Qg. = 16 500 ) und

(\ flach ^{= 25}°-^{260 nra} (^&· - ^{15 50}°)·

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In analoger Weise können folgende Verbindungen erhalten werden:

7-[DC-)-«-(1,2,3,4-Tetrahydro-2,4~dioxo-5-pyrimidincarboxamido)-phenylacetamido ] -3- [l-^f-methylpyridiniomethyl) ] -ceph-3-em-4-carboxylat durch Umsetzung des Natriumsalzes von 3-Benzoylthiomethyl-7-[D (-) -α- (1,2,3, 4-tetrahydro -2,4-dioxo -5 -pyr imidincarboxamido) phenylacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsä'ure mit 4-Methylpyridin; 7-[D(-)-a-(l,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidincarboxamido)-phenylacetamido]-3-[1-4-Mthylpyridiniomethyl)]-ceph-3-em-4-carboxylat durch Umsetzung des gleichen Ausgangsmaterials mit 4-Aethylpyridin; 7- [D (-) -cc- (1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo- 5-pyrimidincarboxamido) -phenylacetamido]-3- [1-^--chlorpyridiniomethy 1) ]-ceph-3-em-4-carboxylat durch Umsetzung des gleichen Ausgangsmaterials mit 4-Chlorpyridin; 7-[D(-)-α-(1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidincarboxamido) -phenylacetamido I.-3- [1-^-carboxypyr idiniomethyl) ] -ceph-3-em-4-carboxylat durch Umsetzung des gleichen Ausgangsmaterials mit Isonicotinsäure; 7-[D(-)-a-(l,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidincarboxamido) -phenylacetamido ] -3- [1- (3-hydroxypyridiniomethyl) ]-ceph-3-em-4-carboxylat durch Umsetzung des gleichen Ausgangsmaterials mit 3-Hydroxypyridin.

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Beispiel 16:

2,72 g 7-Amino-cephalosporansäure werden in 30 ml (1:1)-Gemisch von Methylenchlorid und Tetrahydrofuran aufgeschlämmt und unter Rühren bei Raumtemperatur 2.10 ml Triäthylamin zugesetzt, wobei eine klare braune Lösung entsteht. Darauf wird die Lösung im Eisbad auf 0° abgekühlt, unter Rühren und Eisbadkühlen eine Lösung von 2.30 g D(-)-oc- (2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydrο-5-pyrimidincarboxamido)-phenylacety!chlorid (hergestellt durch Umsetzung der D(-)-cc-(2,4~Dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidincarboxamido)-phenylessigsäure mit Thionylchlorid in' Tetrahydrofuran) in 70 ml Tetrahydrofuran innert 20 Minuten bei 0° bis + 5° zugetropft und anschliessend 90 Minuten bei 0° gerührt. Darauf wird das Reaktionsgemisch mit 70 ml Phosphatpufferlösung vom pH 7,5 versetzt und wie im Beispiel 1 aufgearbeitet. Das Produkt ist identisch mit der nach dem Verfahren von Beispiel 9 erhaltenen 7-[D(-)-a-(2,4-Dioxo-l,2, 3,4-tetrahydro-5-pyrimidin-carboxamido)-phenylacetamido]-cephalosporins äure.

4098 U/1203

Claims

Patentansprüche:

\ll Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten der Penam-3-carbonsä"ure und Cephem-4-carbonsä'ure, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I

C - CO) - NH ■ CH CH'

ι ⁿ i

J⁰¹Vm ^R2 ₀^^C ^N

vori.ii die Gruppierung -S-A- fUr einen Rest der Formel la oder Ib- .

oder ' CH₀

^CH3

^R3

(Ib)

steht, worin R- eine freie oder therapeutisch anwendbare veresterte Carboxylgruppe bedeutet, und R, für Wasserstoff, Niederalkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Methylgruppe steht, und worin, wenn die Reste R-, und R₉ getrennt sind, R-, Wasserstoff und R„ ge-

4 0 9-8 U/ 1203

gebenenfalls substituiertes Phenyl, Thienyl oder Furyl ist und wenn die Reste R, und R„ verbunden sind, diese zusammen mit dem Kohlenstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkylring von 4 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden, und worin η und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 und B für einen in 4- oder 5-Stellung gebundenen, gegebenenfalls substituierten 2,6-Dioxo- oder 2,6-Dithioxö-JL^x,2',3,6-teträhydropyrimidyl-, 2-Thioxo-6-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidyl-, 2,6rDihydroxy- oder. 2,6-Dimercaptopyriraidyl-, 2-Mercapto-6-hydroxy-pyrimidyl-, 2,6-Diaminopj'rimidyl-, 2-Amino-6-hydroxy-pyrimidyl- oder 2,6-Dihalogenopyriraidylrest stehen, oder Ester oder Salze dieser Verbindungen in an sich bekannter Weise herstellt.

2. Verbindungen der Formel I

CO - (HN - C - CO)_n - NH CH

) ^R2

worin die Gruppierung -S-A- für einen Rest der Formel Ia oder Ib

A098U/1 203

^R3 (Ia)

CH,

oder

(Ib)

CH_r

-C - R,

steht, worin R« eine freie oder therapeutisch anwendbare veresterte Carboxylgruppe bedeutet, und R, für Wasserstoff, Nieder- alkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Methylgruppe steht, und worin, wenn die Reste R. und R2 getrennt sind, R, Wasserstoff und R₂ gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Thienyl oder Furyl ist and wenn die Reste R, und R„ verbunden sind, diese zusammen •mit'-dem Kohlenstoffatom einen gegebenenfalLs substituierten Cyclo-

A098 14/ 120 3

alkylring von 4 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden, und worin η und m unabhMnging voneinander für 0 und 1 und B für einen in 4- oder 5-Stellung gebundenen, gegebenenfalls substituierten 2,6-Dioxo- oder 2,6-Dithioxo-l^^jo-tetrahydropyrimidyl-, 2-Thioxo~6-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyridyl-, 2,6-Dihydroxy- oder 2,6-Dimercaptopyrimidyl-, 2-Mercapto-6-hydroxy-pyrimidyl-, 2,6-Diaminopyrimidyl-, 2-Amino-6-hydroxypyrimidyl- oder 2,6-Dihalogenopyrimidylrest stehen, sowie Salze dieser Verbindungen.

3.. Verbindungen der Formel I wie in Anspruch 2, worin -S-A- für einen Rest der Formel Ia

steht, worin R₃ eine freie Carboxylgruppe bedeutet und worin η = 1 und m - 0 ist, R. für Wasserstoff, R₂ für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Thienyl(2) oder Furyl(2) steht und B die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat, und therapeutisch anwendbare Ester und Salze dieser Verbindungen.

4. Verbindungen der Formel I wie in Anspruch 2,_v worin -S-A- für einen Rest der Formel Ib '

4098.1 4/12 03

CH₂

c -

I .

^R3

steht, worin R₃ eine freie Carboxylgruppe und R^ eine Methyl- oder Methoxygruppe bedeutet und worin η = 1 und m = 0 ist, R-, für Wasserstoff, R₂ für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Thienyl(2) oder Furyl(2) steht und B die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat, und therapeutisch anwendbare Ester und Salze dieser Verbindungen. ... . -.---■- ·

,5. Verbindungen der Formel I wie in Anspruch 2, worin -S-A- für einen Rest der Formel Ib

?^H2

steht, worin R₃ eine freie Carboxylgruppe und R. eine Acetoxymethylgruppe bedeutet und worin η = 1 und m = 0 ist, R, für Wasserstoff, R₂ für gegebenenfalls substituiertes Phenyl,

409814/1203

Thienyl(2) oder Furyl(2) steht und B die in Anspruch ,Z angegebene Bedeutung hat, und therapeutisch anwendbare Ester und Salze dieser Verbindungen.

6. Verbindungen der Formel I wie in Anspruch 2, worin -S-A- für einen Rest der Formel Ib

XH₂

. ^R3

steht, worin R- eine freie Carboxylgruppe und R,- eine verätherte Mercaptomethylgruppe bedeutet, und worin η = 1 und m = 0 ist, R, für Wasserstoff, R₂ für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Thienyl(2) oder Furyl(2) steht und B die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat, und therapeutisch anwendbare Ester und Salze dieser Verbindungen.

7. Verbindungen der Formel I wie in Anspruch 2, worin -S-A- für einen Rest der Formel Ib

14/1203

.; ^R3

steht, worin R- eine Carboxylgruppe(An.ion) und R, eine quatemäre Ammoniumgruppe bedeutet» und worin η *» 1 und m = 0 ist, R, für Wasserstoff, R₂ für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Thienyl(2) oder Furyl(2) steht und B die in Anspruch angegebene Bedeutung hat, und therapeutisch anwendbare Ester und Salze dieser Verbindungen.

8. Verbindungen der Formel I wie in Anspruch 2, worin -S-A- für einen Rest der Formel Ia oder Ib steht, worin R, eine gegebenenfalls als Anion vorliegende freie Carboxylgruppe und R, eine Methyl-, Methoxy-, Acetoxymethyl-, verätherte Mercaptomethyl·

oder quaternäre Ammoniumgruppe bedeutet, η für 1, m für 0, R, für Wasserstoff und R_? für Phenyl steht und B die angegebene Bedeutung hat, und therapeutisch anwendbare Ester und Salze dieser Verbindungen.

9. Verbindungen der Formel I wie in Anspruch 2, worin -S-A- für einen Rest der Formel Ia oder Ib steht, worin Ro eine gegebenenfalls Anion vorliegende freie Carboxylgruppe

4 098 14/120 3

und R, eine Methyl-,Methoxy-, .Acetoxymethyl·-, ver'ätherte Mercaptomethyl- oder quaternäre Ammoniumgruppe bedeutet, η für 0, ra für 0, R. für Wasserstoff und R£ für Phenyl steht und B die angegebene Bedeutung hat, und therapeutisch anwendbare Ester und Salze dieser Verbindungen.

10. Verbindungen der Formel I wie in Anspruch 2_y„ worin -S-A- für einen Rest der Formel Ia oder Ib steht, worin R₃ eine gegebenenfalls als Anion vorliegende freie Carboxylgruppe und R, eine Methyl-, Methoxy-, Acetoxymethyl-,. veretherte Mercaptomethyl- oder quaternäre Ammoniumgruppe bedeutet, ri - 1, m = 0, R₁ für Wasserstoff und R^ für Phenyl steht und B einen gege- ·' benenfalls "durch Niederälkyl, Halogen oder Phenyl substituierten 1,2,3,6-Tetrahydro-2,6-dioxopyrimidyl(4)-rest bedeutet, und therapeutisch anwendbare Ester und Salze dieser Verbindungen.

11. Verbindungen der Formel I wie in- Anspruch 2, worin -ShA- für einen Rest der Formel Ia oder Ib steht, worin R₃ eine gegebenenfalls als Anion vorliegende freie Carboxylgruppe und R^ eine Methyl-, Methyl-., -Acetoxymethyl-, verätherte Mercaptomethyl- oder quaternäre Ammoniumgruppe bedeutet, η = 1, m für 0, R, für Wasserstoff und R_? für Phenyl steht und B einen gegebenenfalls durch Niederälkyl, Halogen oder,Phenyl substituierten l,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidyl(5)-rest bedeutet, und

therapeutisch anwendbare Ester und Salze dieser Verbindungen. ' · 40981-4/1203

7347533

12. Verbindungen der Formel I wie in Anspruch 2, worin -S-A- für einen Rest: der Formel Ia oder Ib steht, worin R„ eine gegebenenfalls als Anion vorliegende freie Carboxylgruppe und R^ eine Methyl-, Methoxy-, Acetoxymethyl-, verätherte Mercaptomethyl- oder quaternäre'· Ammoniumgruppe bedeutet, η für 0, m für 0, R, für Wasserstoff und R^ für Phenyl steht und B einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Halogen oder Phenyl substituierten 1, 2,3,6-Tetrahydro-2,6-dioxopyrimidyl(4)-rest bedeutet, und therapeutisch anwendbare Ester"und Salze dieser Verbindungen.

13. Verbindungen der Formel I wie in Anspruch 2, worin -S-A- für einen Rest der Formel Ia oder Ib steht, worin R-eine gegebenenfalls als Anion vorliegende freie Carboxylgruppe und R, eine Methyl-, Methoxy-, Acetoxymethyl-, verätherte Mercaptogruppe

oder quaternäre Ammoniumgruppe bedeutet, η für ö, m für 0, R₁ für Wasserstoff und R₂ für Phenyl steht und B einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Halogen oder Phenyl substituierten 1,2, 3,4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidyl(5)-rest bedeutet, und therapeutisch anwendbare Ester und Salze dieser Verbindungen.

14. 6-[D(-)-a-l,2,3,6-Tetrahydro-2,6-dioxo-4-pyrimidincarboxamido)-pheny!acetamido]-penicillansäure und therapeutisch anwendbare Ester und Salze dieser Verbindung.

'-■ "."■"■ ' iO9t-8U7l2O3 . - " - - -

15. 7-[D(-)-a-l,2,3,6-Tetrahydro-2,6-dioxo-4-pyrimidincarboxamido)-phenylacetamido]-cephalosporansäure und therapeutisch anwendbare Ester und Salze dieser Verbindung.

16. 6-[D(-)-a-l,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidincarboxamido)-phenylacetaraidoJ-penicillansäure und therapeutisch anwendbare Ester und Salze dieser Verbindung.

¹⁷ · 7-iD(-)-a-l,2₃3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidincarboxamido)-phenylacetamido]-cephalosporansäure und therapeutisch anwendbare Ester und Salze dieser Verbindung.

18. 7-[D(-)-a-l,2,3₎4-Tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidincarboxamido)-phenylacetamidoJ-3-(l-pyridiniomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des Betains oder dessen therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen.

19. .. .7.-[D(-)ra-l,2_J3,6-Tetrahydro-2_J6-dioxo-4-pyrimidincarboxamido)-phenylacetamido]-3-(lrpyridiniomethyl)-ceph-3-em-4-carbönsäiire in Form des Betains oder dessen therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen.

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20. 7-[D(-)-a-L,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidincarboxamido)-phenylacetamido] -3- [L- (4-carbamoylpyridiniomethyl) ] ceph-3-em-4-carbonsäu3:e in Form des Betains oder dessen therapeutisch verwendbar eil Säureadditionssalzen.

2l·, Die in den Beispielen beschriebenen neuen Verbindungen,

22. Pharmazeutische Präparate, welche die in den Ansprüchen 2-21 genannten Verbindungen enthalten.

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