DE2520561A1

DE2520561A1 - Cephalosporine mit alpha-acylaminoessigsaeureseitenkette

Info

Publication number: DE2520561A1
Application number: DE19752520561
Authority: DE
Inventors: Hans Dr Bickel; Karoly Dr Kocsis; Heinrich Dr Peter
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1974-05-13
Filing date: 1975-05-09
Publication date: 1975-11-27
Also published as: ATA359275A; NL7505605A; FR2270881A1; SE7504999L; CA1076103A; DK207175A; US4041161A; FR2270881B1; CH606001A5; BE828933A; AT339479B; US4265892A; AU8104475A; GB1495676A; JPS50154286A

Description

CIBA-GLIGYAG. CH-4002 Basel

Case 4-9412/+

Deutschland

Cephalosporine mit a-Acylaminoessigsäureseitenkette

Die Erfindung betrifft neue therapeutisch wertvolle Derivate der 7-Amino-ceph-3-em-4~carbonsäure und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, welche die neuen Verbindungen enthalten.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel

R₁-CH-CO-NH NH

<U

worin R-, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Thienyl, Furyl oder 1,4-Cyclohexadienyl bedeutet, R₂ eine freie oder physiologisch spaltbare, veresterte Carboxylgruppe

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darstellt, R~ für Wasserstoff, Niederalkoxy oder eine gegebenenfalls substituierteMethylgruppe steht und B einen gegebenenfalls substituierten Sechsring mit 1 bis 3 Ringstickstoff atorr.en darstellt, der mit einem seiner Kohlenstoffatome an die Carbonylgruppe -C (=0)- gebunden ist, wobei in einem monocyclischen Sechsring mit 2 Stickstoffatomen, diese entweder benachbart oder durch zwei Ringkohlenstoffatome getrennt sind, sowie die Salze solcher Verbindungen mit salzbildender Gruppe, inklusive die inneren Salze.

Die vor- und nachstehend benutzten allgemeinen Ausdrücke haben, falls nicht anders definiert, die folgenden Bedeutungen: .

Niederalkyl ist eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe von 1 bis 7, bevorzugt bis zu 4 Kohlenstoffatome und bedeutet beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl.

Niederaikoxy ist z.B. Kethoxy, Aethoxy, Propyloxy, Isopropyloxyj Butyloxy₃ Isobutyloxy, tert.-Butyloxy, Pentyloxy, Hexyloxy« oder Heptyloxy und Niederalky!mercapto ist z.B. Methy!mercapto, Aethy!mercapto, Propylmercapto, Isopropy!mercapto, Butylmercapto, Isobuty!mercapto, tert,-Butylmercapto, Penty!mercapto, Kexy!mercapto oder HeptyI-mercapto.

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Niederalkanoyl ist eine geradkettige oder verzweigte Niederalkylcarbonylgruppe von 1 bis 8, bevorzugt bis zu 5, Kohlenstoffatomen und bedeutet beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Isovaleryl oder Heptancarbonyl.

Halogen ist Fluor, Chlor oder Brom.

Aryl ist ein mono- oder polycyclischer, wie bi- oder tricyclischer aromatischer Rest mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen und ist beispielsweise Phenyl, Naphthyl oder Anthranyl, der gegebenenfalls beispielsweise durch Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkyl, Halogen oder Nitro substituiert sein kann. Aroyl ist ein entsprechender Arylcarbonylrest, z.B. Benzoyl.

Substituenten der Phenylgruppe R. ,sind z.B. gegebenenfalls geschlitztes Hydroxy, Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogenatome, wie Fluor oder Chlor, Halogenniederalkyl, wie Trifluormethyl, gegebenenfalls geschütztes Amino, Nitro, gegebenenfalls geschütztes Aminoniederalkyl, wie Aminomethyl, Carbamoyl, gegebenenfalls z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, N-mono- oder N,N-disubstituiertes Carbamoyloxy oder Carbamoylamino, oder Acyl, insbesondere NiederalkanoyljWie Acetyl, wobei die Substituenten in o-, m- oder bevorzugt in p-Stellung stehen.

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Der Substituent IL· ist, insbesondere eine freie oder eine physiologisch spaltbare, veresterte Carboxylgruppe, z.B. eine enzymatische spaltbare veresterte Carboxylgruppe.

Physiologisch spaltbare veresterte Carboxylgruppen R₂ sind vor allem diejenigen, die enzymatisch oder auch durch den sauren Magensaft gespalten werden können. Diese Ester sind im Organismus gut resorbierbar und daher als solche therapeutisch anwendbar. Ester dieser Art sind z.B. in der britischen Patentschrift 1 229 453, im belgischen Patent 789 821 und in den deutschen Patentanmeldungen DT 1 951 012, DT 2 228 012 und DT 2 230 620 beschrieben. Solche Ester leiten sich z.B. ab von Indan-1-ol oder 5-Hydroxyindan-l-ol, oder 3,4-Benzo-5-oxo-tetrahydro-2-furanol oder von Alkoholen der Formel HO-CH₂OCO-R^, worin R' für einen Alkylrest oder Aminoalkylrest oder für einen Cycloalkylrest mit 3-7 Kohlenstoffatomen stehen kann. Insbesondere bedeutet Rl einen Niederalkylrest, wie Methyl, Aethyl, Isopropyl, vor allem tert.-Butyl, einen a-Aminoniederalkylrest, wie l-Amino-2-methylpropyl oder l-Amino-3-methylbutyl, oder einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest.

Eine Niederalkoxygruppe R~ enthält 1 bis 7, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome, und ist insbesondere Methoxy (vgl. Holländische Anmeldung Ges. Nr. 73.09 136).

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Substituenten der Methylgruppe R~ sind vor allem freie, veresterte oder verätherte Hydroxyl- oder Mercaptogruppen, ferner gegebenenfalls N-substituierte Carbamoyloxy- oder Thiocarbamoylmercaptogruppen, oder quaternäre Ammoniumgruppen.

Eine veresterte Hydroxyl- oder Mercaptogruppe in einer substituierten Methylgruppe R~ enthält als Säurerest vor allem den Rest einer Carbonsäure oder Thiocarbonsäure, beispielsweise gegebenenfalls durch Halogenatome, besonders Chlor, substituiertes Niederalkanoyl, wie Formyl, Propionyl, Butyryl, Pivaloyl, Chloracetyl, insbesondere Acetyl, oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Nitrö, substituiertes Aroyl oder Arylniederalkanoyl, z.B. Benzoyl oder Phenylacetyl, ferner als Thiocarbonsäurerest insbesondere gegebenenfalls wie erwähnt substituiertes Thioaroyl, vor allem Thiobenzoyl. Veresterte Mercaptogruppen können insbesondere auch Heteroyl enthalten, worin der Heterocyclylrest vorzugsweise 5-6 Ringglieder und als Heteroatome Stickstoff, gegebenenfalls in der N-oxydierten Form, und/oder Sauerstoff oder Schwefel enthält, beispielsweise gegebenenfalls 1-oxidiertes Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl oder N-Methyltetrazolyl. Ausserdem sind durch Halogenwasserstoffsäuren veresterte Hydroxylgruppen zu nennen; die Methylgruppe R- kann daher beispielsweise durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein.

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Verätherte Hydroxygruppen in einer substituierten Methylgruppe R„ sind beispielsweise im belgischen Patent 719 710 beschrieben. Hervorzuheben sind Niederalkoxy, wie Methoxy, Aethoxy oder n-Propyloxy.

Verätherte Mercaptogruppen in einer substituierten Methylgruppe R~ enthalten als veräthernde Reste beispielsweise Niederalkyl, z.B. Methyl, ferner gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Heterocyclyl. Phenyl kann z.B. durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Nitro substituiert sein. Die Heterocyclylreste haben vorzugsweise 5-6 Ringglieder und enthalten als Heteroatome Stickstoff, gegebenenfalls in der N-oxydierten Form, und/oder Sauerstoff oder Schwefel. Als Beispiele zu nennen sind gegebenenfalls 1-oxydiertes Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Imidazolyl, Imidazolidyl, Purinyl, Triazolyl und Tetrazolyl. Diese Reste können z.B. durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy oder Halogen substituiert sein. Besonders hervorzuheben sind gegebenenfalls substituierte Heterocyclylreste aromatischen Charakters mit 5 Ringatomen, die 2 Stickstoffatome und ein weiteres Sauerstoff- oder Schwefelatom oder 1 bis 2 weitere Stickstoffatome enthalten. Bevorzugte Substituenten sind Niederalkylreste mit 1-5 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Niederalkoxy- oder Niederalkylthioreste mit 1-5 Kohlenstoffatomen,

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besonders Methylthio, Cycloalkylreste mit 3-7 Kohlenstoffatomen, z.B. Cyclopentyl, Cyclohexyl, oder Arylreste, wie Phenyl oder substituiertes Phenyl, z.B. durch eine oder mehrere Nitrogruppen oder Halogenatome oder Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppen substituiertes Phenyl, oder unsubstituiertes oder substituiertes Thienyl, besonders 2-Thienyl, oder wie für Phenyl angegeben substituiertes Thienyl, oder insbesondere gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Aminogruppen, z.B. Amino, gegebenenfalls Carboxy oder Amino enthaltendes Niederalkylamino, wie Methylamino, 2-Carboxyäthylamino oder 2-Aminoäthylamino, Acylamino, wie gegebenenfalls Carboxy oder Amino enthaltendes Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, insbesondere /3-Carboxypropionylamino, a-Aminoacetylamino, oder Niederalkoxycarbonylamino, wie tert,-Butyloxycarbonylamino oder tert.-Amyloxycarbonylamino, oder SuIfonylamino.

Als Beispiele für den die Mercaptogruppe veräthernden Heterocyclylrest sind zu nennen:

Gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Aryl, wie Phenyl substituiertes Triazolyl, wie 1H-1,2,3-Triazol-5-yl, l-Methyl-lH-l,2,3-triazol-4-yl, lH-l,2,4-Triazol-3-yl, 5-Methyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl, 3-Methyl-l-phenyl-lH-l,2,4-triazol-5-yl, 4,5-Dimethyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl, 4-Phenyl-

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4H-l,2,4-triazol-3-yl, gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Aryl, wie Phenyl oder Chlorphenyl substituiertes Tetrazolyl, wie lH-Tetrazol-5-yl, l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl, 1-AethyllH-teträzol-5-yl, l-n-Propyl-lH-tetrazol-5-yl, 1-Phenyl-lH-tetrazol-5-yl, l-p-Chlorphenyl-lH-tetrazol-5-yl, gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl oder Heterocyclyl, wie Thienyl, substituiertes Thiazolyl, wie 2-Thiazolyl, 4-(2-Thienyl)-2-thiazolyl, 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Amino, gegebenenfalls Carboxy oder Amino enthaltendes Niederalkylamino, wie Methylamino, 2-Carboxy ä* thy lamino oder 2-Aminoäthylamino, gegebenenfalls Carboxy oder Amino enthaltendes Niederalkanoylamino, wie insbesondere ß-Carboxypropionylamino oder a-Aminoacetylamina, substituiertes Thiadiazolyl, wie l,3,4-Thiadiazol-2-yl, 2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-Aethyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-n-Propyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-Isopropyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-Amino-l,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-(ß-Carboxypropionylamino)-l,3,4-thiadiazol-5-yl, 5-Thiatriazolyl, gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl und/oder Aryl, substituiertes Oxazolyl, Isoxazolyl oder Oxadiazolyl, wie 5-Oxazolyl, 4-Methyl-5-oxazolyl, 2-Oxazolyl, 4,5-Diphenyl-2-oxazolyl, 3-Methyl-5-isoxazolyl, l,2,4-0xadiazol-5-yl, 2-Methyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-Phenyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl, 5-p-Nitrophenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 2-(2-Thienyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl, sowie gegebenenfalls durch Halogen oder Nitro substi-

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tuierte bicyclische Heterocyclylreste, wie 2-Benzimidazolyl, S-Chlor^-benzimidazolyl, 2-Benzoxazolyl, 5-Nitro-2-benzoxazolyl, 5-Chlor-2-benzoxazolyl, s-Triazolo[4.3-a]pyrid-3-yl, 3H-v-Triazolo[4.5-b]pyrid-5-yl, Purin-2-yl, Purin-6-yl und 8-Chlor-2-methylpurin-6-yl.

Eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoyloxygruppe oder Thiocarbamoylmercaptogruppe in einer substituierten Methylgruppe R- ist beispielsweise eine Gruppe der Formel -O-CO-NH-R¹¹ (franz. Patent 1 463 831), worin R¹¹ Wasserstoff oder ein gegebenenfalls Halogen-substituierter Niederalkylrest ist, oder eine Gruppe der Formel -S-CC=S)-N(R¹¹)(R¹¹¹), worin R die vorstehende Bedeutung hat und R Wasserstoff darstellt oder die vorstehende Bedeutung von R hat [vgl. J. Med. Chem. 8., 174 (1965)]. Vor allem ist R¹¹ Methyl, Aethyl, oder Chlor-substituiertes Methyl oder Aethyl, besonders ß-Chloräthyl.

In einer quaternären Ammoniummethylgruppe R~ ist der Ammoniumteil vorzugsweise eine unsubstituierte oder substituierte Pyridiniumgruppe. Als Substituenten der Pyridiniumgruppe sind beispielsweise die in Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1966, Seite 573-580 aufgeführten zu nennen, wie unsubstituiertes oder substituiertes, beispielsweise durch Hydroxy oder Carboxy substituiertes Niederalkyl, z.B. Methyl, Aethyl, Propyl,Hydroxymethyl oder Carboxymethyl,Halogen,wie

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Fluor, Chlor, Brom oder Jod, Trifluormethyl, Hydroxy, SuIfο, Carboxy, Cyan, Niederalkoxycarbonyl wie Methoxy- oder Aethoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyl,wie Methylcarbonyl und insbesondere unsubstituiertes oder substituiertes, z.B. durch Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl oder Halogen-, besonders Chlorniederalkyl substituiertes Carbamoyl, wie N-Methylcarbamoyl, N-Isopropylcarbamoyl, N-ß-Chloräthylcarbamoyl, vor allem Carbamoyl. Die Substituenten können sich in 2-, 3- und/oder 4-Stellung befinden, vorzugsweise befinden sie sich in 3- oder 4-Stellung.

Der Rest B kann mono-, bi- oder tricyclisch sein und umfasst insbesondere gegebenenfalls mehrfach substituierte und/oder gegebenenfalls partiell hydrierte Pyridin-, Pyrazin-, Pyridazin-, Triazin-, Chinolin-, Isochinolin-, ftaphtyridin- und Pyrido-pyrimidinreste, die am stickstoffhaltigen Ring gegebenenfalls durch 1 oder 2 gegebenenfalls insbesondere physiologisch spaltbare, veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen oder gegebenenfalls mono- oder diniederalkylierte oder niederalkanoylierte Aminogruppen oder durch Halogen substituiert sind, und ihre Tautomeren.

Hervorzuhebende Reste B besitzen beispielsweise die Formel (B,)

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(B₁) ,

worin R, Niederalkyl, insbesondere Methyl ,bedeutet, und R₁- und R,- benachbarte Ringkohlenstoff atome substituieren und zusammen einen gegebenenfalls eine Oxogruppe tragenden niederen Alkylenrest, insbesondere einen 1,3-Propylen, 1,4-Butylen oder 1,5-Pentylenrest, oder einen Rest der Formel

R₇

R₇_J1 oder ^R7 ^ ^oder 7

darstellen, worin beide R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl, insbesondere Methyl, Niederalkoxy, insbesondere Methoxy, Niederalkylmercapto, insbesondere Methylmercapto, Niederalkanoyl, insbesondere Acetyl, Niederalkanoylamino, insbesondere Acetylamino, Niederalkoxycarbonyloxy, insbesondere Aethoxycarbonyloxy, Niederalkylsulfonyl, insbesondere Methylsulfonyl, oder Aryl, insbesondere Phenyl, bedeuten oder beide R₇ zusammen mit der Gruppe -CH-CH- einen Thiazol-, Isothiazol-, Pyrrol-, Furan- oder Benzolring bil-

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den, der z.B. durch eine Oxo-, eine Niederalkyl-, wie Methyl-, oder Niederalkanoyl-, wie Acetylgruppe, substituiert sein kann, und worin die gestrichelte Linie eine 4,5- oder 5,6-Doppelbindung bedeutet, oder die Formel (B_?)

(B₀)

worin R„ eine freie, verätherte, wie niederalkylierte, z.B. methylierte, oder veresterte, insbesondere physiologisch spaltbare, wie mit einem Halbester der Kohlensäure, z.B. Monoäthylcarbonat, veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine freie oder mono- oder diniederalkylierte, wie methylierte, oder niederalkanoylierte, wie acetylierte, oder carbamoylierte Aminogruppe oder Halogen, insbesondere Chlor, bedeutet, Rg für Wasserstoff steht, oder die Bedeutung von R₈ hat, oder für Nitril, Niederalkyl, wie Methyl, Hydroxyniederalkyl, wie 1-Hydroxyäthyl, Niederalkanoyl·, wie Acetyl, Aryl, insbesondere Phenyl oder Arylcarbonyl, insbesondere Phenylcarbonyl, steht, R,_Q Wasserstoff, Nitril, Niederalkyl·, insbesondere Methyl·, Niederal·kanoyl·, insbesondere Acetyl· oder Aryl·, insbesondere Phenyl, oder Rq und R.. ^ zusammen einen gegebenenfa^s eine Oxogruppe tragenden niederen Alkyl·enrest, insbesondere einen l·,3-Propyl·en, l·,4-Butyl·en

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oder 1,5-Pentylenrest darstellen, oder R„ und R.. benachbarte Ringkohlenstoffatome substituieren und zusammen für einen Rest der Formel

oder _ I oder ^κχ

^RU

stehen, worin beide R₁₁ unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, gegebenenfalls halogeniertes Niederalkyl, wie Methyl oder Trifluormethyl,Niederalkoxy,wie Aethoxy,Niederalkanoyloxy, wie Acetoxy, Mercapto, Niederalkylmercapto, insbesondere Methy!mercapto, Niederalkanoyl, insbesondere Acetyl, Amino, Mono- oder Diniederalkylamino, wie Dimethylamine, Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, gegebenenfalls durch Phenyl substituiertes Niederalkyloxycarbonylamino» wie Aethoxycarbonylamino oder Benzyloxycarbonylamino» Niederalkylsulfonyl, insbesondere Methylsulfonyl, oder Aryl, insbesondere Phenyl, bedeutet, oder beide R-q zusammen mit der Gruppe -CH=CH-einen Thiazol-, Isothiazol-, Pyrrol-, Furan- oder Benzolring bilden, der durch eine Oxo-, eine Niederalkyl-, wie Methyl-, oder Niederalkanoyl·-, wie Acetylgruppe, substituiert sein kann, oder beide R₁₁ in Nachbarstellung zusammen die Methylen-

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dioxygruppe oder einen niederen Alkylenrest, insbesondere
den 1,3-Propylen-, 1,4-Butylen- oder 1,5-Pentylenrest, bedeuten, oder R„ und R, zusatcmen für eine Gruppe der Formel

^R12 ?13

-N = C-N = C-

stehen, worin R^₂ Wasserstoff, Hydroxy oder Niederalkyl,
insbesondere Methyl, Niederalkoxy, insbesondere Methoxy,
Amino, Mono- oder Diniederalkylamino, insbesondere Dimethylamino oder gegebenenfalls durch Phenyl substituiertes Niederalkoxycarbonylamino, wie Aethoxycarbonylamino oder Benzyloxycarbonylamino, und R..., Wasserstoff, Niederalkyl·, insbesondere Methyl oder Niederalkoxy, insbesondere Methoxy, bedeuten, oder die Formel (B~)

worin R und R die unter Formel (B ) genannte Bedeutung haben, oder die Formel (B,)

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<V

worin R₈ und R₉ die unter Formel (B₂) genannte Bedeutung haben, oder die Formel (B₁.)

^R14

(B₅)

worin R, , und R-_ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, insbesondere Chlor, eine freie, eine verätherte, insbesondere niederalkylierte, wie methylierte, oder eine veresterte, insbesondere physiologisch spaltbare, wie mit einem Halbester der Kohlensäure, z.B. Monoäthylcarbonat, veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine gegebenenfalls mono- oder diniederalkylierte, insbesondere dimethylierte, oder eine niederalkanoylierte, wie acetylierte, oder carbamoylierte Aminogruppe bedeuten, oder die Formel (B/-)

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(B₆) ,

Rl 4

worin R,, und R.,- die unter Formel (B^) genannte Bedeutung haben, wobei der Substituent R,, bevorzugt die 5-Stellung des as-Triazinringes besetzt, oder gegebenenfalls eine dazu tautomere Formel.

Hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel I, worin R, die unter Formel I genannte Bedeutung hat und Phenyl insbesondere durch Hydroxy, wie p-Hydroxy substituiert ist, R„ eine Carboxygruppe bedeutet, R„ Wasserstoff, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxymethyl, Niederalkoxymethyl, Aroylthiomethyl, gegebenenfalls substituiertes Pyridiniomethyl, oder Heterocyclylmercaptomethyl, wobei der Heterocyclyrest 5 Ringatome und aromatischen Charakter besitzt, gegebenenfalls substituiert ist und neben 2 Stickstoffatomen mindestens ein weiteres Ringheteroatom der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält, insbesondere gegebenenfalls substituiertes, wie durch Amino oder 3-Carboxypropionylamino substituiertes Thiadiazolylmercaptomethyl, Triazolylmercaptomethyl, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl substituiertes Tetrazolylmercaptomethyl, und B eine der Gruppen B, bis B^, insbesondere eine ausschliesslich durch

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Hydroxy, Halogen, wie Chlor, Mercapto, und/oder Methylmercapto ein bis zweifach substituierte Gruppe B„, B„ oder B,, bedeutet, und Salze davon.

In erster Linie betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel I, worin R, die unter Formel I genannte Bedeutung hat und insbesondere Phenyl darstellt, R^ eine Carboxygruppe bedeutet, R„ Wasserstoff, Niederalkoxy, wie Methoxy, Niederalkanoyloxymethyl, wie Acetoxymethyl, Aroylthiomethyl, wie Benzoylthiomethyl, gegebenenfalls substituiertes Pyridiniomethyl, wie 4-Carbamoylpyridiniomethyl, oder Heterocyclylmercaptomethyl, wobei der Heterocyclylrest 5 Ringatome und aromatischen Charakter besitzt, gegebenenfalls substituiert ist und neben 2 Stickstoffatomen mindestens ein weiteres Ringheteroatom der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält, insbesondere gegebenenfalls substituiertes, wie durch Amino oder 3-Carboxypropionylamino substituiertes Thiadiazolylmercaptomethyl, Triazolylmercaptomethyl, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl substituiertes Tetrazolylmercaptomethyl, wie 2-Amino-l,3,4-thiadiazol-5-ylmercaptomethyl, 2-(3-Carboxypropionylamino)-1,3,4-thiadiazol-5-ylmercaptomethyl, 1,2,3-1H-Triazol-5-ylmercaptomethyl oder l-Methyl-lH-tetrazol-5-ylmercaptomethyl, bedeutet, und die Gruppe B ein durch Hydroxy oder Chlor ein- bis zweifach

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substituiertes Pyridin, durch Hydroxy substituiertes Chinolin, durch Hydroxy substituiertes Pyridazin, oder durch Hydroxy und/oder Methylmercapto zweifach substituiertes 1,3,4-Triazin, oder ein Tautomeres davon, bedeutet und Salze davon. Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel I, worin R, die unter Formel I genannte Bedeutung hat und insbesondere Phenyl darstellt,R₂ eine Carboxygruppe bedeutet R, Niederalkoxy, wie Methoxy, Niederalkanoyloxymethyl, wie Acetoxymethyl, Aroylthiomethyl, wie Benzoylthiomethyl, gegebenenfalls substituiertes Pyridiniomethyl, wie 4-Carbamoylpyridiniomethyl, oder Heterocyclylmercaptomethyl, wobei der Heterocyclylrest 5 Ringatome und aromatischen Charakter besitzt, gegebenenfalls substituiert ist und neben 2 Stickstoffatomen mindestens ein weiteres Ringheteroatom der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält, insbesondere gegebenenfalls substituiertes ThiadiazolylmercaptomethyljTriazolylmercaptomethyl, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl substituiertes Tetrazolylmercaptomethyl, wie 2-Amino-l,3,4-thiadiazol-5-ylmercaρtomethyl, 2-(3-Carboxypropionylamino)-1,3,4-thiadiazol-5-ylmercaptomethyl, 1,2,3-lH-Triazol-5-ylmercaptomethyl oder l-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl, bedeutet und die Gruppe B den 2-Hydroxypyrid-

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5-yl, 6-Hydroxypyridazin-3-yl, 2-Hydroxychinolin-4-yl, 2,6-Dichlorpyrid-4-yl, 3,5-Dihydroxy-l,2,4-triazin-6-yl oder 3-Methylthio-6-hydroxy-l,2,4-triazin-6-yl, oder ein Tautomeres davon,bedeutet, und deren Salze.

Salze von Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in erster Linie pharmazeutisch verwendbare, nicht toxische Salze von solchen Verbindungen, welche Salze mit Basen zu bilden vermögen. Solche Salze sind in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- oder Aluminiumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cj'cloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und aralipha· tische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z.B. Triethylamin, Hydroxy-niederalkylamine, z.B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder Tris-(2-hydroxyäthyl)-amin, basische Aminosäuren wie Lysin, Ornithin, Arginin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.B. 4-Aminobenzoesäure-2-diäthylaininoäthylester, Niederalkylenamine, z.B. 1-Aethylpiperidin, Cycloalkylamine, z.B. Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, z.B. N₁N¹-Dibenzyl-äthylendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin.

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Weitere Salze leiten sich von den· erf indungsgc-iv.ässen Verbindungen mit einer basischen Gruppe, z.B. einer unsubstituierten, oder mono- oder dialkylierten Aminogruppe ab. Solche Verbindungen bilden entweder innere Salze mit einer freien Carboxylgruppe E^ oder können mit einer pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen organischen oder anorganischen Säure in ein Salz übergeführt werden. Geeignete Säuren sind organische Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Alkansäuren, wie Trifluoressigsäure oder Methansulfonsäurc, oder aromatische Säuren, wie Benzoesäure oder Benzolsulfonsäure oder anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure.

Die neuen Verbindungen können in Form von Gemischen von Isomeren, z.B. Racematen, oder von einzelnen Isomeren, z.B. optisch aktiven Antipoden, vorliegen.

Die neuen Verbindungen der Formel I weisen pharmakologische, insbesondere eine besonders ausgeprägte antibakterielle Wirkung auf. So sind sie gegen Gram-positive Bakterien, wie Staphylokokken, oder gegen Gram-negative Bakterien, wie Enterobacteriaceen, z.B. Escherichia Stämme, und insbesondere gegen Pseudomonas Stämme wirksam.

Beispielsweise hemmen sie das Wachstum von Enterobacteriaceen und Staphylokokken und Pseudomonaden in vitro in Konzentrationen von etwa 0,15 bis 60 mcg/ml. An der Maus sind

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sie bei subcutaner Applikation gegen Staphylokokken, wie Staphylococcus aureus, in einem Dosisbereich von etwa 8 bis etwa 100 mg/kg, gegen Enterobacteriaceen, wie Escherichia coli, in einem Dosisbereich von etwa 250 bis etwa 280 mg/kg, und gegen Pseudomonaden, wie Pseudomonas aeruginosa, in einem Dosisbereich von etwa 50 bis etwa 200 mg/kg wirksam. Die Verbindungen der Formel I oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, beispielsweise die 7ß-[D(-)-a- (3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-6-earboxamido)-phenylacetamido]-cephalosporansäure, können daher zur Bekämpfung von Infektionen, die durch solche Mikroorganismen hervorgerufen werden, ferner als Futtermittelzusätze, zur Konservierung von Nahrungsmitteln oder als Desinfektionsmittel verwendet werden.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt. Sie können beispielsweise hergestellt werden.

a) indem man in einer Verbindung der Formel II

R₁-CH-CO-NH
¹¹ ' (ΪΙ)

NH₂

O=!

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worin R die angegebene Bedeutung hat, R„ die Bedeutung von R„ hat oder eine leicht spaltbare,veresterte Carboxylgruppe darstellt und R~ die angegebene Bedeutung hat, oder in einem Salz davon, die primäre Aminogruppe durch Behandeln mit einer Säure der Formel B-COOH (III), worin B die angegebene Bedeutung hat, oder mit einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat davon acyliert, oder indem man b) eine Verbindung der Formel IV

(IV) ,

worin R~ die Bedeutung von R₂ hat oder eine leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt und R~ die angegebene Bedeutung hat, oder ein Salz davon, mit einer Carbonsäure der Formel (V) - .

^Rl

B - C(=0)-NH-CH-COOH (V) ,

worin R, und B die angegebene Bedeutungen haben oder mit einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat davon acyliert, und gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung eine sich

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im Rest B befindliche Schutzgruppe abspaltet und/oder eine leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe R° in eine freie oder physiologisch spaltbare veresterte Carboxylgruppe R-überführt und/oder, wenn erwünscht eine gegebenenfalls substituierte Methylgruppe R.^ in eine andere Gruppe R- umwandelt und/oder wenn erwünscht, eine als freie Säure erhaltene Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Säure umwandelt und/oder ein erhaltenes Isorcerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

Eine leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe R° in einem Ausgangsmaterial der Formel II oder IV ist insbesondere eine Estergruppe, die in einem neutralen, sauren oder schwach alkalischen Medium, solvolytisch, z.B. hydrolytisch, alkoholytisch, oder acidolytisch, oder reduktiv, z.B. hydrogenolytisch, zur freien Carboxylgruppe gespalten werden kann.

Veresterte Carboxylgruppen R^' ^{die durch} Solvolyse mit einem Hydroxylgruppen-haltigen Lösungsmittel, z.B. Wasser oder Alkoholen wie z.B. Methanol oder Aethanol, vorzugsweise unter neutralen Bedingungen, leicht gespalten werden können, sind vor allem solche die sich von Silyl- oder Stannylalkohol ableiten. Solche Gruppen sind beispielsweise beschrieben in den britischen Patentschriften 1 073 530 und 1 211 694 und in der deutschen Offenlegungsschrift

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1 800 698. Genannt seien beispielsweise Triniederalkylsilyloxycarbonyl, wie Trimethyls.ilyl·-, tert. -Butyldiirethylsilyl-, Niederalkoxyniederalkyl-halogen-silyl-, z.B. Chlor--n:etho:-:ymethyl-silyl-, oder Tr5.niederalkylstannyl·-, z.B. Tri-n~butylstannyloxy-carbonyl.

Veresterte Carboxylgruppen R°, die acidolytisch, z.B. in Gegenv?art von Chlorwasserstoff, Fluorwasserstoff oder Bromwasserstoff oder von organischen Säuren wie Essigsäure, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, leicht gespalten werden, leiten sich von in α-Stellung polyverzweigten Niederalkanolen oder in α-Stellung einen oder mehrere Elektronendonatoren enthaltenden Niederalkanolen ab. Solche verestere Carboxylgruppen sind bei- . spielsweise tert.Butyloxycarbonyl, tert.Amyloxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, Adamantyloxycarbonyl, Furfuryloxycarbonyl, p-Methoxy-benzyloxycarbonyl, Diphenyliiiethyloxycarbonyl, Pivaloyloxyrcethyloxycarbonyl. Durch Reduktion, z.B. mit Zink und Säure, spaltbare veresterte Carboxylgruppen R° leiten sich vor allem ab von 2-Halogenniederalkanolen, z.B. von 2,2,2-Trichloräthanol und 2-Jodäthanol. Mit Phenacyl- oder p-Nitrobenzylalkohol veresterte

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Carboxylgruppen R„ können durch Hydrogenolyse, z.B. durch Behandeln mit nascierendera Wasserstoff bzw. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, z.B. Palladiumkatalysators, gespalten v/erden.

Salze von Ausgangsstoffen der Formel II oder IV

sind insbesondere diejenigen von solchen Verbindungen mit freier Carboxylgruppe, in erster Linie Ammoniumsalze, wie Triniederalkylammonium-, z.B. Triäthylammonlumsalze, ferner Alkalimetallsalze.

Die Acylierung der Aminogruppe der Verbindung II mit der Carbonsäure der Formel III wird nach an sich bekannten Methoden, insbesondere in für die Acylierung von schwach basischen Aminogruppen aus der Penicillin- und Cephalosporinchemie bekannter Weise, durchgeführt. Als acylierendes Agens dient entv?eder die entsprechende Säure der Formel III, in welchem Fall man in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. eines Carbodiimids, wie des N,N¹-Diäthyl-, N,N¹-Dipropyl, Ν,Ν'-Diisopropyl, Ν,Ν'-üicyclohexyl- oder N-Aethyl-N¹ -7-dimethylamino-propylcarbodiimids, oder einer geeigneten Carbony!verbindung, beispielsweise N,N¹-Carbonyldiimidazol, oder von Isoxazoliumsalzen, beispielsweise N-Aethyl-5-phenylisoxazolinium-3'-sulfonat und N-tert.Butyl-5-methyl-isoxazoliniumperchlorat, oder einer Acylaminoverbindung, z.B.

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2-Aethoxy-l-äthoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, arbeitet, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat, vor allem ein Säurehalogenid, besonders -chlorid oder -brornid, ferner z.B. ein aktivierter Ester, beispielsweise p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylesterj 2,4,5- oder 2,4,6-Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, ferner z.B. der Cy anmeth3⁷lester, N-IIy dr oxy succinimide st er, .N-Hydroxypiperidinester oder N-Hydroxyphthalimidester oder ein gemischtes Anhj'drid, z.B. ein solches mit monoveresterter Kohlensäure vjia Kohlensäureniederalkyl-, z.B. -gthyl- oder -methylester oder mit einer gegebenenfalls halogensubstituierten Niederalkansäure wie Ameisensäure, Pivalinsäure, oder Trichloressigsäure. Falls in der Gruppe B in α-Stellung zur Carboxylgruppe eine Hydroxygruppe steht, kann auch ein gemischtes inneres Anhydrid mit der Partialformel

Il

(HIa)

zur Acylierung verwendet werden.

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Die Acylierungsreaktion wird in einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wenn erwünscht, in Anwesenheit eines Katalysators und/oder in Gegenwart von basischen Mitteln wie aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Stickstoffbasen, z.B. Triethylamin, Diisopropyläthylamin, N,N-Diäthylaminoessigsäureäthylester, N-Methylreorpholin, N,N-Dimethylanilin, Pyridin, 2-llydroxypyridin, p-Dimethylaminopyridin, Collidin, oder 2,6-Lutidin, durchgeführt.

Als Lösungs- oder Verdünnungsmittel dienen inerte Flüssigkeiten, beispielsweise Carbonsäureamide, wie N,N-Diniederalkylamide, z.B. Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, Ketone, z.B. Aceton, Ester, z.B. Aethylacetat, Nitrile, z.B. Acetonitril, Oxagruppen enthaltende Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und Dioxan oder Mischungen davon.

Man arbeitet bei Zimmertemperatur oder unter Kühlung oder Erwärmen, z.B. bei Temperaturen von -70 bis -KLOO⁰ C, gegebenenfalls in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre und/oder unter Feuchtigkeitsausschluss.

Bei der Acylierung werden gegebenenfalls in den Re-

aktionskoraponenten vorhandene freie Hydroxyl-, Mercapto-, Amino- und/oder Carboxylgruppen zweckraässig geschützt, ins-

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besondere dusch leicht abspaltbare Schutzgruppen, wie sie z.B. von der Peptidsynthese bekannt sind, vgl. Schröder and Lübke "The Peptides¹¹, Vol. I, Academic Press, New York and London, 1965, und Th. Wielend, Angew. Chern. £3 (1951) 7-14, 6j3 (1954), 507-512, .69 (1957), 362-372, 71 (1959), 417-425 und 75 (1963), 539-551. Als Amino-Schutzgruppcn sind beispielweise zu nennen gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppen wie Diphenylmethyl- oder Triphenylmethylgruppen, oder Acylgruppen v:ie Formyl, Trifluoracetyl, Phthaloyl, p-Toluolsulfonyi, Benzylsulfonyl, Benzolsulfenyl, o-Nitrophenylsulfenyl, oder vor allem von der Kohlensäure oder Thiokohlensäure sich ableitende Gruppen wie gegebenenfalls im aromatischen Rest durch Halogenatome, Nitrogruppen, Niederalkyl- oder Niedcralkoxyodcr Niedercarbalkoxygruppen substituierte Carbobenzoxygruppen, z.B. Carbobcnzoxy, ρ-Brom- oder p-Chlorcarbobenzoxy, p-Nitrocarbobenzoxy, p-Methoxycarbobenzoxy, farbige Benzyloxycarbonylgruppen V7ie p-Phenylazo-benzyloxycarbonyl und p-(p¹-Methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl, Tolyloxycarbonyl, 2-Phenyl-isopropyloxycarbonyl, 2-ToIy1-isopropyloxycarbonyl und vor allem 2-(para-Bipheny!yl)-2-propyloxycarbonyl, ferner aliphatisch^ Oxycarbonylgruppen wie z.B. Allyloxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, tert.Amyloxycarbonyl, Adamantyloxy-

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carbonyl, 2,2,2--Trichlorä"thyloxycarbony 1, 2-Jodäthoxycarbony1 und in erster Linie tert.Butyloxycarbonyl, weiter z.B. Carbamoyl, Thiocarbaraoyl, N-Phenylcarbarr.oyl und -thiocarbacnoyl. Zum Schutz einer freien Carboxylgruppe herstellbare leicht spaltbare Estergruppen wurden oben bereits angeführt. Hydroxylgruppen oder Mercaptogruppen können durch Veretherung, beispielsweise ir.it tert.Butanolj oder in Form eines Trityl-, SiIyI- oder Stannyläthers, oder durch Veresterung, z.B. mit einem Halbester eines Kohlensäurehalbhalogenids, wie Aethoxycarbonylchlorid, geschlitzt werden.

Analog wird die Acylierung der Aminogruppe der Verbindung IV mit der Carbonsäure der Formel V durchgeführt.

In einer erfindungsgemäss erhaltenen Verbindung können Hydroxyl-, Mercapto-, Amino- und Carboxylschutzgruppen in an sich bekannter Weise durch Solvolyse, z.B. Hydrolyse, Alkoholyse oder Acidolyse, oder durch Reduktion, z.B. durch Hydrogenolyse abgespalten werden.

In erhaltenen Verbindungen der Formel I kann eine substituierte Methylgruppe in eine andere Gruppe dieser Art übergeführt werden. So kann man beispielsweise eine Verbindung mit einem veresterten Hydroxymethylrest R~, worin die veresterte Hydroxygruppe insbesondere Niederalkanoyloxy, z.B. Acetoxy, bedeutet, zuerst mit Thiobenzoesäure umsetzen und dann

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mit Pyridin in Gegenwart eines Quecksilbersalzes behandeln, oder rait einem geeigneten Salz, wie Kaliumrhodanid, Kaliumiodid oder Kaliumnitrat, und mit Pyridin in Gegenwart von Wasser" bei einem z.B. mit Hilfe von Phosphorsäure eingestellten, pH-Wert von etwa 6.5 umsetzen und so zu der entsprechenden Pyridiniunmethyl-verbindung gelangen, die man, wenn notwendig, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Ionenaustauschreagens, in das innere Salz (Zwitterionenform) Überführen kann. Die Pyridiniumverbindung kann auch nach dem Verfahren des belgischen Patentes 719 711 (DOS 1 795 643) hergestellt werden, indem man die Acetoxygruppe zunächst in eine für den nucleophilen Austausch besser geeignete Gruppe, z.B. ein Halogenatom oder eine elektronenanziehende Substituenten aufweisende Acetoxygruppe wie z.B. Chloracetoxy, Dichloracetoxy, Cyanacetoxy, überführt. Ferner kann man Verbindungen mit einer Niederalkanoyloxymethyl-, z.B. Acetyloxymethylgruppe, als Rest R- mit einer Mercaptoverbindung, wie einem gegebenenfalls substituierten Niederalkyl-, Phenyl- oder Keterocyclylmercaptan umsetzen und so zu Verbindungen der Formel I gelangen, worin R₃ eine verätherte Mercaptomethylgruppe darstellt. Die Reaktion erfolgt in Wasser oder in einem Gemisch von Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Aceton,Dioxan,Dimethylformamid,Tetrahydrofuran,Hexamethyl-

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phosphorsäuretriamid und dergleichen, in Gegenwart einer Base, wie einem Alkali-, z.B. Natriumbicarbonat, bei einem pH-Wert von etwa 7 bis 7,8, bei Temperaturen von etwa 10° C bis etwa 100° C, bevorzugt bei etwa 50° C bis etwa 60° C, und in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre.

Salze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von Verbindungen der Formel I, worin IU für eine freie Carboxylgruppe steht, z.B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, v.'ie Alkalimetall salz en von geeigneten Carbonsäuren, z.B. dem Natriumsalζ der α-Aethyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden.

Salze können in üblicher Weise, Metall- und Ammoniumsalze z.B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren oder Ionenaustauschern, in die freien Verbindungen übergeführt werden.

Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder andere geeignete Trennverfahren, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Erhaltene Racemate können in üblicher Weise, gegebenenfalls nach Einführen von geeigneten salzbildenden Gruppierungen, z.B. durch Bilden eines Ge-

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inisches von diastereoisornercn Salzen ir.it optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Ueberführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.

Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Avisgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.

Die Ausgangsstoffe der Formel II, III und IV sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

' Verbindungen der Formel V und ihre reaktionsfähigen funktionellen Derivate sind bisher nicht bekannt gewor-

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den. Sie können auf an sich bekannte Weise erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel R₃-CH(MII₂)-GOOH (VI), in der die Carboxylgruppe in geschützter Form, beispielsweise in Form einer leicht spaltbaren veresterten Carboxy1grup-" pe vorliegt, rr.it einer Carbonsäure der Formel B-COOH (III), mit einem Halogenid oder einem gemischten Anhydrid davon acyliert, anschliessend die Carboxylschutzgruppe abspaltet und die erhaltene Carbonsäure gewünschtenfalls in ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat davon überführt.

Leicht spaltbare Ester von Carbonsäuren der Formel VI sind insbesondere solche, die nach der Acylierung der Aminogruppe, solvolytisch, z.B. hydrolytisch, alkoholytisch oder insbesondere acidolytisch, oder reduktiv zur freien Carbonsäure der Formel V gespalten werden können. Solche leicht spaltbaren Estergruppen leiten sich von den gleichen Alkoholen ab, von dem sich die leicht spaltbaren veresterten Carboxylgruppen R₉ ableiten, und die nachträgliche Spaltung erfolgt auf analoge Weise. Bevorzugt sind Benzylester von Verbindungen der Formel VI, die sich nach der N-Acylierung reduktiv, beispielsweise durch Palladium und Wasserstoff, spalten lassen.

Die Acylierung der Aminogruppe in einer Verbindung der Formel (VI),.- in der die Carboxylgruppe geschützt ist, erfolgt analog der Acylierung der 'Aminogruppe in ei-

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ner Verbindung der Formel (II),wobei die gleichen Halogenide, gemischten Anhydride oder inneren gemischten Anhydride mit der Partialformel (lila) der Carbonsäure der Formel III oder diese Carbonsäure selbst Verwendung finden können.

Die Ueberführung einer erhaltenen Carbonsäure der Formel (V) in ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat davon erfolgt in an sich bekannter Weise. Carbonsäurechloride werden beispielsweise durch Behandeln mit Thionylchlorid gewonnen, aktivierte Ester beispielsweise durch Umsatz dieses erhaltenen Carbonsäurechlorids mit einer entsprechenden Hydroxyverbindung, z.B. p-Nitrophenol oder N-Hydroxyphthalimid, und gemischte Anhydride durch Umsatz einer Carbonsäure der Formel (V) mit einem entsprechenden Halogenid, z.B. Chlorid, einer zweiten Carbonsäure, beispielsweise einer monoveresterten Kohlensäure, wie Kohlensäureniederalkyl-, z.B, -äthyl- oder -methylester, oder einer gegebenenfalls Halogensubstituierten Niederalkansäure, wie Ameisensäure, Pivalinsäure, oder Trichloressigsäure. Gegebenenfalls kann bei der Bildung des gemischten Anhydrides eine gleichzeitig vorhan-

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dene Hydroxy- oder Mercaptogruppe im Rest B durch das verwendete Carbonsäurehalogenid verestert werden, beispielsweise bei Verwendung von Chlorameisensäureäthylester, mit dem Aethoxycarbonylrest.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z.B. in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder fluss: gen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder vorzugsweise parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinkapseln, Vielehe den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, vind/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel; z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, -

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oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschinackstoffe und Süoi;· mittel. Vorzugsweise verwendet inn η die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Forin von injizierbaren, z.B. intravenös verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen. Solche Losungen sind Vorzugspreise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz al] ein oder zusair.T.en mit einem Trägenr.aterdal , z.B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt v?erden können. Die pharmakologisehen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löf;lichkeitsverrriittler, Salze zur Regulierung des osrr.otischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere phanr.akologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich ,'-ekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis 100%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes.

Im Zusammenhang iv.it der vorliegenden Beschreibung enthalten mit "nieder" bezeichnete organische Reste bis zu

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7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatoxe; Acylreste enthalten bis zu 20, vorzugsweise bis. zu 12 Kohlenstoffatcrr.e.

Die folgenden Beispiela dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben .

In der Dünnschichtchroir.atographie werden die folge: den Sy st err. e verwendet:

System 52Λ n-Butanol-Eisessig-V7asser (67:10:23)

System 67 n-Butanol-Aethanol-Wasser (40:10:50, Oberphcse).

System 101 n-Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser (3S;24:8:39)

System 101A n-Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser (42:24:4:30).

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Beispiel 1

Eine Suspension von 32.4 g D (-) -Cephaloglycin in 300 riil Methylenchlorid V7ird bei Raumtemperatur unter Rührer, und Ausschluss von Luftfeuchtigkeit ir.it 22.6 ir.l Triäthylair.in versetzt, wobei eine klare Lösung entsteht. Anschliessend wird dieses Gemisch auf -10° abgekühlt und eine Lösung von 12.0 g 2-Hydroxy-pyridin-5-carbonsäurechlorid in einem Gemisch von 50 ml N, I\-Dir,; et hy If ormamid und 50 rr.l Methylenchlorid unter Rühren und Kuhlen innert 30 Minuten bei -10° hineingetropft. Darauf V7ird die Suspension mit 200 ir.l VietYry· lenchlorid verdünnt, 1 Stunde bei 0° gerührt, dann mit 200 ml Wasser und 1 N v.⁷ässriger Natriuir.hydrogencarbonat-Lösung bis zu einen. pH-Wert von 7.2 versetzt und kräftig vermischt. Die Methylenchlorid-Phase wird abgetrennt, die v.'ässrige Phase zweimal mit Aethylacetat ausgezogen, dann im Eisbad abgekühlt und unter Rühren mit IK Salzsäure angesäuert (pH 2.5). Das anfallende Produkt wird abgenutscht und sukzessive mit Aethanol, Methanol und Aether gev.⁷aschen. Das Nutschgut wird in 200 ml Wasser aufgeschlämmt, das feste Produkt durch Zugabe von 2 N wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung in Lösung gebracht (pH 7.2) und das unlösliche Nebenprodukt (wenig) abfiltriert. Das Filtrat wird im Eis-

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bad gekühlt und ir.it 1Σ,^Τ Salzsäure angesäuert (pH 2.5). Das anfallende Produkt wird abgenutscht, mit viel kalten: Wasser gewaschen und bei 30^/0.1 Torr getrocknet, Die 7fi-[D (-) -«- (2-Hydroxy-py ri din-5-carboxaiv.ido) -phenylacetaiwido ] cepluilosporansäure schmilzt bei 242-245° unter Zersetzung. Dtinnschichtchromatograrrm an Silicagel: Rf^A ⁼ 0.28,

Df „ ρ« O-j pf _. Γ_λ r/-. Tjr = Π W) \n 1 = 4- 9 7 ° -!- 1

D/ IUl ±U1/1 U —

(c = 1.063 in Dirr.ethyli.ulf oxid) .

Beispiel 2

Eine Suspension von 14.6 g D(-)-Cephaloglycin in 300 rnl Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur unter Rühren und Ausschluss von Luftfeuchtigkeit mit 25.0 ml Triäthylamin versetzt, wobei eine klare Lösung entsteht. Dann wird die^ses Gemisch auf -10° abgekühlt und eine Lösung von 5.6 g 1, 6-Dihydro-6-oxo-3-p}⁷ridazincarbonsnurech] orid in 60 ml Ν,Ν-Diir.ethylforrr.amid unter Rühren und Kühlen innert 30 Minuten bei -10° hineingetropft. Anschliessend wird die Suspension 1 Stunde bei 0° und 1 Stunde bei Räumterr.peratür gerührt. Darauf wird die klare Lösung am Rotationsverdampfer bei 40° auf das halbe Volumen eingeengt, das Produkt durch

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Zugabe von 500 ml Aether gefällt und abgenutscht. Das Nutschgut wird in 100 ml Wasser und unter Zugabe von 211 wässriger Natriumhydrogericarbonat-Lösung bis zu einem pH-Wert von 7.2 gelöst. Die Lösung wird durch Gelite filtriert, das Filtrat mit Aethylacetat überschichtet, unter Rühren und Eisbadkühlen bei 10° durch Zusetzen von 20%-iger Phosphorsäure sauer gestellt (pH 2.5) und dreiiral mit Aethylacetat ausgezogen. Die Aethylacetat-Extrakte werden vereinigt, zweimal mit je 50 ml Solelösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bei 45° vom Lösungsmittel befreit. Die zurückbleibende 7/3- [D (-) -α- (1, 6-Dihydro-6-oxo-3-pyridazincarboxarcido)-phenylacetamido]-cephalosporansäure wird durch Kristallisieren aus Methanol gereinigt. Schmelzpunkt: 210-212° unter Zersetzung. Dünnschichtchromatogramm an Silicagel; Rf_52A - 0.28, Rf₆₇ - 0.24, Rf^ « 0.52, Rf^ = 0.45;

20
i«3_D = + 48° + 1 (c= 0.798, in Dimethylsulfoxid).

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Beispiel 3

Eine Suspension von A.O g D(-)-Cephaloglycin in einem Gemisch von 20 ml Methylenchlorid und 20 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur unter Rühren und Ausschluss von Luftfeuchigkeit mit 2.8 ml Triäthylamin versetzt, wobei ein klare Lösung entsteht. Anschliessend wird dieses Gemisch auf -10° abgekühlt und eine Suspension von 2.2 g 2-Hydroxychinolin-4-carbonsäurechlorid in einem Gemisch von 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und 10 ml Methylenchlorid unter Rühren und Kühlen innert 20 Minuten bei -10° hineingetropft. Das Reaktionsgemisch wird mit 15 ml Tetrahydrofuran verdünnt und 1.5 Stunden bei 0° gerührt. Das Produkt wird durch Zusetzen von 100 ml Aether gefällt und abgenutscht. Das Nutschgut wird in 50 ml Phosphatpufferlösung von pH 7.5 gelöst und die Lösung zweimal mit Aethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit Aethylacetat überschichtet, unter Rühren und Eisbadkühlen bei 10° durch Zugabe von 207o-iger Phosphorsäure sauer gestellt (pH 2.5) und dreimal mit Aethylacetat ausgezogen. Die Aethylacetat-Extrakte werden vereinigt, zweimal mit Solelösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bei 45° vom

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Lösungsmittel befreit. Das zurückbleibende Produkt wird durch Kristallisieren aus Methanol gereinigt. Die 7j3-[D (-)-a-(2-Hydroxychinolin-4-carboxamido)-phenylacetamido]-cephalosporansäure schmilzt bei 218-221°unter Zersetzung. DUnnschichtchromatogramm an Silicagel: Rf₅₂A ⁼ 0-35, Rf₆₇ = 0.32, Rf₁₀₁ = 0.57, Rf_l01A = 0.48; [a]^° = +27° + 1° (c = 1.008, in Dimethylsulfoxid).

Beispiel 4

Eine Suspension von"4,05 g D(-)-Cephaloglycin in 30 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur unter Rühren und Ausschluss der Luftfeuchtigkeit mit 4.20 ml Triäthylamin versetzt, wobei eine klare Lösung entsteht. Darauf wird dieses Gemisch auf -10° abgekühlt und eine Lösung von 2,31 g 2,6-Dichlor-pyridin-4-carbonsäurechlorid in 20 ml Methylenchlorid unter Rühren und Kühlen innert 15 Minuten bei -10° hineingetropft. Anschliessend wird die Suspension 1,5 Stunden bei -10° gerührt, dann mit 200 ml Aethylacetat verdünnt und mit 100 ml Phosphatpufferlösung von pH 7,5 ausgezogen. Die wässrige Phase wird abgetrennt, zweimal mit Aethylacetat extrahiert (Neutralextrakt), dann mit Aethylacetat überschichtet, unter Rühren und Eisbadkühlen bei 10° durch Zugabe von 20%-iger Phosphorsäure sauer gestellt (pH 2,5)und dreimal mit

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Aethylacetat ausgezogen. Die drei letzten Aethylacetat-Extrakte werden vereinigt, zweimal mit Solelösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer bei 45° abgedampft. Das zurückbleibende Produkt wird durch Kristallisieren aus Methanol gereinigt. Die Iß-[b (-) -α- (2, o-Dichlor-pyridin^-carboxamido-phenylacetamido] cephalosporansäure schmilzt bei 193-195° unter Zersetzung. DUnnschichtchromatogramm an Silicagel: Rfro_A ⁼ 0>44, Rf^₇ = 0,50, Rf₁₀₁ = 0,59, Rf_101A = 0,55. [α]^^υ = +26° + 1° (c = 1,063 in Dimethylsulfoxid).

Beispiel 5

Eine Suspension von 20,0 g D(-)-Cephaloglycin in einem Gemisch von 300 ml Methylenchlorid und 600 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur unter Rühren und Ausschluss der Luftfeuchtigkeit mit 21,0 ml Triethylamin versetzt, wobei eine klare Lösung entsteht. Darauf wird dieses Gemisch auf 0° abgekühlt und eine Lösung von 11,0 g S-Methylmercapto-S-hydroxy-1,2,4-triazin-6-carbonsäurechlorid in einem Gemisch von 40 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und 40 ml Tetrahydrofuran unter Rühren und Kühlen innert 30 Minuten bei 0° hineingetropft. Anschliessend wird die Suspension 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann am Rotationsverdampfer (Wasserstrahlvakuum) bei

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45° auf ca. 100 ml Volumen eingeengt. Das Produkt wird durch Zugabe von 400 ml Aether gefällt,- abgenutscht und mit Aether gewaschen. Das Nutschgut wird wie im Beispiel 3 aufgearbeitet. Nach Umkristallisieren aus Aethylacetat schmilzt die 7/3-[D(-)-a-O-Methylmercapto-S-hydroxy-l^^-triazin-o-carboxamido)-phenylacetamido]-cephalosporansäure bei 235-240° unter Zersetzung. DUnnschichtchromatogramm an Silicagel: Ri^A ⁼ °'^'

Of)

Rf₆₇ = 0,25, Rf₁₀₁ = 0,50, Rf_101A = 0,41. [α]£^υ = + 42° + l^c (c = 0,994 in Dimethylsulfoxid).

Beispiel 6

Eine Suspension von 12,5 g D(-)-Cephaloglycin in einem Gemisch von 200 ml Methylenchlorid und 300 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur unter Rühren und Ausschluss von Luftfeuchtigkeit mit 13,0 ml Triäthylamin versetzt, wobei eine klare Lösung entsteht. Darauf wird dieses Gemisch auf 0° abgekühlt und eine Lösung von 7.65 g 3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carbonsäurechlorid in einem Gemisch von 40 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und 40 ml Tetrahydrofuran unter Rühren und Kühlen innert 30 Minuten bei 0° hineingetropft. Anschliessend wird die Suspension 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann am Rotationsverdampfer (Wasserstrahlvakuum) bei 45° auf ca. 100 ml Volumen eingeengt.Das Produkt wird durch Zuga·

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be von 400 ml Aether gefällt, abgenutscht und mit Aether gewaschen. Das Nutschgut wird wie im Beispiel 3 aufgearbeitet. Die 7ß-[D(-)-a-(3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carboxamido)-phenylacetamido]-cephalosporansäure kristallisiert aus Aethylacetat. Schmelzpunkt: 153-158° unter Zersetzung, DUnnschichtchromatogramm an Silicagel: ^Rf ₅2A ⁼ °·³²» ^Rfo7 ⁼ 0,20, Rf₁₀₁ = 0,52, Rf_101A = 0,48. [α]^^υ = + 31° + 1° (c = 1,089 in Dimethylsulfoxid).

Beispiel 7

Eine Suspension von 2,55 g 7ß-[D(-)-a-Amino-phenyl· acetamido]-S-methoxy-ceph-S-em^-carbonsäure-dihydrat in 200 ml absolutem Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur unter Rühren und Ausschluss der Luftfeuchtigkeit mit 5,88 ml Triäthylamin versetzt, wobei eine klare Lösung entsteht. Darauf wird dieses Gemisch auf 0° abgekühlt und eine Lösung von 1,85 g 3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carbonsäurechlorid in einem Gemisch von 7 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und 12 ml Tetrahydrofuran unter Rühren und Kühlen innert 10 Minuten bei 0° hineingetropft. Anschliessend wird die Suspension 30 Minuten bei 0° und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.Das Produkt wird durch Zugabe von 2 1 Aether gefällt,

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abgenutscht und mit Aether gewaschen.Das Nutschgut wird in 100 ml Phosphatpufferlösung von pH 7,5 gelöst und die Lösung zweimal mit Aethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit Aethylacetat überschichtet, unter Rühren und Eisbadkühlen bei 10° durch Zugabe von 20 %-iger Phosphorsäure sauer gestellt (pH 2,5) und dreimal mit Aethylacetat ausgezogen. Die Aethylacetat-Extrakte werden vereinigt, dreimal mit Solelösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgedampft. Das zurückbleibende Produkt wird durch Lösen in Aceton und Ausfällen mit Essigester gereinigt. Die 7ß- [D(-)-oc-(3,5-Dioxo-2, 3, 4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-6-carboxamido)-phenylacetamido]-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure schmilzt bei 183-185° unter Zersetzung. DUnnschichtchromatogramm an Silicagel: Rf 0,33, [a]_D = + 78° + 1° (c = 1,0, Methanol).

Beispiel 8

Eine klare Lösung von 7,05 g 7ß-[D(-)-a-(3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carboxamido)-phenylacetamido]-cephalosporansäure (hergestellt wie im Beispiel 6) in einem Gemisch von 30 ml Wasser und 70 ml 0,5 N wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung wird mit einer Lösung von 1,90 g

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2-Amino-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol (hergestellt nach der Methode von J. Sandström, Acta ehem. Scand. L5, 1295 (1961)) in 20 ml 0,5 N wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und das Reaktionsgemisch in einer Stickstoffatmosphäre 20 Stunden bei 60° gerührt. Am Anfang der Reaktion steigt der pH-Wert des Reaktionsgemisches und wird durch gelegentliches Zutropfen von 0,1 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 7,5 bis 7,6 zurückgestellt. Nach dem Ablauf der Reaktionszeit wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und zweimal mit Aethylacetat ausgezogen. Die wässrige Phase wird abgetrennt, im Eisbad abgekühlt, mit 20%-iger Phosphorsäure angesäuert (pH 3,0), das anfallende feste Produkt abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Anschliessend wird das Nutschgut in 1 Liter Aethylacetat aufgeschlämmt, 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und abgenutscht. Dann wird das Nutschgut in 1 Liter Gemisch von Methanol-Tetrahydrofuran-(1:1) eingetragen und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerlihrt.Der unlösliche Teil wird abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer (Wasserstrahlvakuum) bei 45° eingedampft. Die zurückbleibende 7ß-[D(-)-a-(3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carboxamido)-pheny!acetamido]-3-[(2-amino-l,3,4-thiadiazol-

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5-yli:Iiio) -methyl J -ceph-S-em-^-carbonsäurc kristallisiert beim Vermischen mit Aethylacetat. Schmelzpunkt: 255-260° unter Zersetzung. Dünnschichtchromatogramm an Silicagel: R 0,32, Rf₆₇ = 0,20, Rf₁₀₁ = 0,52, Rf_101A = 0,48. [a]_D =

₆₇
- 64° +1° (c = 1,036 in Dimethylsulfoxid).

Beispiel 9

Eine klare Lösung von 2,0 g 7/3- [D(-) -α- (3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carboxamido)-phenylacetami- do]-cephalosporansäure (hergestellt wie im Beispiel 6) in einem Gemisch von 10 ml Wasser und 20 ml 0,5 N wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lb'sung wird mit einer Lösung von 0,93 g 2-(ß-Carboxy-propionylamido)-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol in 11 ml 0,5 N wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und das Reaktionsgemisch in einer Stickstoffatmosphäre 20 Stunden bei 60° gerührt. Am Anfang der Reaktion steigt der pH-Wert des Reaktionsgemisches und wird durch gelegentliches Zutropfen von 0,1 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 7,5 bis 7,6 zurückgestellt. Nach dem Ablauf der Reaktionszeit wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und zweimal mit Aethylacetat ausgezogen. Die wässrige Phase wird abgetrennt, im Eisbad abgekühlt, mit 20%-iger Phosphorsäure angesäuert

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(pH 2,5), das anfallende feste Produkt abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Das Nutschgut wird in einem Gemisch von 20 ml Methanol und 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung am Rotationsverdampfer (Wasserstrahlvakuum) bei 45° auf ca. 10 ml Volumen eingeengt und dann mit Aethylacetat versetzt, wobei das Produkt kristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Aethylacetat schmilzt die 7ß-[D(-)-oc-(3,5-Dioxo-2, 3, 4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-6-carboxamido)-phenylacetamido]-3-[(2-(ß-carboxy-propionylamido)-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure bei 226-227° unter Zersetzung. DUnnschichtchromatogramm an Silicagel: Rfco ⁼ 0,26, i^f/-₇ ⁼ 0,05,

on

^Rf101A ⁼ °>³⁶· t^D ⁼ "⁵⁰° - ^1O ^^{c = 1}^^{34 in} Dimethylsulfoxid).

Herstellung des Ausgangsmaterials:

Eine Lösung von 20,0 g 2-Amino-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol (hergestellt nach der Methode von J. Sandström, Acta ehem. Scand. L5, 1295 (1961)) in 600 ml Dioxan wird mit 23 ml Triäthylamin versetzt, wobei eine Suspension entsteht. Diese Suspension wird mit Eisbad auf 10° abgekühlt, dann innert 30 Minuten bei 10-13° unter starkem Rühren 25,0 g Bernsteinsäure-monomethylesterchlorid hineingetropft und anschliessend das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wird der Niederschlag abgenutscht, das Nutschgut mit wenig Dioxan gewaschen und das Filtrat am Rotations-

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verdampfer (Hochvakuum) bei 40° zur -Trockne eingedampft. Das zurückbleibende feste Produkt wird mit wenig Wasser vermischt und abgenutscht. 28,Og Rohprodukt werden in 840 ml 1 N Natriumhydrogencarbonatlösung aufgeschlämmt, 5 Minuten bei Raumtemperatur kräftig gerührt, der unlösliche Teil abfiltriert, das wässrige Filtrat im Eisbad auf 3° abgekühlt und durch

Zutropfen von 2 N Salzsäure sauer gestellt (pH 2,5). Das anfallende Produkt wird abgenutscht und mit kaltem Wasser gewaschen. Nach Umkristallisieren aus heissem Wasser schmilzt das 2-(ß-Carbomethoxypropionylamido)-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol bei 210-212° unter Zersetzung. Dünnschichtchromatogramm an Silicagel (Fliessmittel: Chloroform-Aethylacetat-Eisessig-(66:33:O,25)): Rf = 0,17.

Eine Lösung von 17,0 g 2-(ß-Carbomethoxypropionylamido)-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol in einem Gemisch von 130 ml Wasser und 155 ml 1 N wässriger Natriumhydroxidlösung wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wird die gelbe Lösung filtriert, dann das Filtrat im Eisbad auf 5° abgekühlt und durch Zutropfen von verdünnter Salzsäure-(1:1) sauer gestellt (pH 2,0). Das anfallende Produkt wird abge-

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nutscht und rait kaltem Wasser gewaschen. Nach Umkristallisieren aus heissem Wasser schmilzt das 2-(ß-Carboxypropionylamido)-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol bei 225-230° unter Zersetzung DUnnschichtchromatogramm an Silicagel (Fliessmittel: Chloroform-Aethylacetat-Eisessig-(66:33:l,5)): Rf = 0,15.

Beispiel 10

Nach dem Verfahren von Beispiel 8 wird die 7ß~ [D(-)-a-(3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carboxamido)-phenylacetamidol-S-[(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio)■ methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure durch Umsetzung von 5,44 g 7ß-[D(-)-a-(3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carboxamido)-phenylacetamido]-cephalosporansäure (hergestellt wie im Beispiel 6) mit 1,30 g 5-Mercapto-l-methyl-tetrazol in Wasser in Gegenwart von Natriumhydrogencarbonat erhalten.

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Beispiel 11

Nach dem Verfahren von Beispiel 7 wird die 7ß-[D(-)-a-(3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carboxamido)-phenylacetamido]-3-[(IH-1,2, 3-triazol-5-ylthio)-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure durch Umsetzung von 6,00 g 7ß-[D(-)-ot-(3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carboxamido)-phenylacetamido]-cephalosporansäure (hergestellt wie im Beispiel 6) mit 1,25 g 5-Mercapto-lH-l,2,3-triazol (hergestellt nach der Methode von J. Goerdeler und G. Gnad, Chem. Ber. 99, 1618 (1966)) in Wasser in Gegenwart von Natriumhydrogencarbonat erhalten.

Beispiel 12

Eine Lösung von 1,5 g Natriumsalz der 3-Benzoylthiomethyl-7ß-[D(-)-α-(3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carboxamido)-phenylacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure und 3,2 g Isonicotinsäureamid in 15 ml Wasser und 15 ml Dioxan wird mit 6 ml einer 40%-igen wässrigen Quecksilberperchloratlösung versetzt und das Reaktionsgemisch in einer Stickstoffatmosphäre 1 Stunde bei 45° kräftig gerlihrt. Dann wird die Suspension auf 0° gekühlt, 4 ml Thiobenzoesäure zugetropft,

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5 Minuten bei +10° gerührt, das anfallende Quecksilbersalz durch Abnutschen durch Celit entfernt und das Nutschgut mit einem l:l-Gemisch von Wasser und Dioxan gewaschen. Das Filtrat wird sukzessive zweimal mit Petroläther, zweimal mit je 100 ml 10%-iger Lösung von "Amberlite" LA-2 in Petroläther und schliesslich mit Petroläther gewaschen. Die wässrige Phase wird abgetrennt und am Rotationsverdampfer (Hochvakuum) bei 45° zu Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird mit einem Gemisch von Methanol-Aethanol-Diäthyläther-(1:1:1) gut vermischt, das unlösliche 7ß-[D(-)-a- (3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-6-carboxamido)-phenylacetamido]-3-[1-(4-carbamoyl-pyridiniomethyl)]-ceph-3-em-4-carboxylat abgenutscht und mit dem obigen Lösungsmittelgemisch gewaschen.

Herstellung des Ausgangsmaterials:

Eine Lösung von 10,0 g 7ß-[D(-)-a-(3,5-Dioxo-

2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carboxamido)-phenylacetamido] -cephalosporansäure (hergestellt wie im Beispiel 6) in 20 ml Wasser und 46 ml 1 N Natriumhydrogencarbonatlösung wird zu einer Lösung von 9,0 g Thiobenzoesäure und 6,05 g festem Natriumhydrogencarbonat in 50 ml Wasser gegeben und das Reaktionsgemisch in einer Stickstoffatmosphäre 20 Stunden bei

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50-55° gerührt. Am Anfang der Reaktion steigt der pH-Wert des Reaktionsgemisches und wird durch gelegentliches Zutropfen von 0,1 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 7,6 bis 7,7 zurückgestellt. Nach dem Ablauf der Reaktionszeit wird die Suspension auf 10° abgekühlt, das anfallende Natriumsalz der 3-Benzoylthiomethyl-7ß-[D(-)-α-(3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-6-carboxamido)-phenylacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure abgenutscht und mit wenig kaltem Wasser gewaschen. Schmelzpunkt: 215-220° unter Zersetzung. DUnnschichtchromatogramm an Silicagel: Rfro. = 0,41; Rf,~,. = 0,53.

Beispiel 13

Trockenpulver oder Vials, enthaltend 0,6 g Natriumsalz der 7ß-[D(-)-oc-(3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin· 6-carboxamido)-phenylacetamido]-cephalosporansäure werden wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung (für 1 Ampulle oder Vial)

Natriumsalz der 7ß-[D(-)-a-(3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-6-carboxamido)-phenylacetamido]-cephalosporansäure 0,6 g

Mannit 0,06 g

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Eine sterile wässrige Lösung vom Natriumsalz der 7ß_[D(_)_a-(3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carboxamido)-phenylacetamido]-cephalosporansäure und des Mannits wird unter aseptischen Bedingungen in 5 ml.-Ampullen oder 5 ml-Vials der Gefriertrocknung unterworfen und die Ampullen bzw. Vials verschlossen und geprüft.

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Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

(D,

worin R, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Thienyl, Furyl oder 1,4-Cyclohexadienyl bedeutet, R„ eine freie oder physiologisch spaltbare, veresterte Carboxylgruppe darstellt, R~ für Wasserstoff, Niederalkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Methylgruppe steht und B einen gegebenenfalls substituierten Sechsring mit 1 bis 3 Ringstickstoffatomen darstellt, der mit einem seiner Kohlenstoffatome an die Carbonylgruppe -C(=O)- gebunden ist, wobei in einem monocyclischen Sechsring mit 2 Stickstoffatomen, diese entweder benachbart oder durch zwei Ringkohlenstoffatome getrennt sind, sowie den Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) in einer Verbindung der Formel II

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R₁-CH-CO-NH NH₂

Od

(ID

worin R, die angegebene Bedeutung hat, R„ die Bedeutung von R₂ hat oder eine leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt und Ro die angegebene Bedeutung hat, oder in einem Salz davon, die primäre Aminogruppe durch Behandeln mit einer Säure der Formel B-COOH (III), worin B die angegebene Bedeutung hat, oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon acyliert, oder

eine Verbindung der Formel IV

(IV) ,

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worin R die Bedeutung von R₂ hat oder eine leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt und R-, die angegebene Bedeutung hat, oder ein Salz davon, mit einer Carbonsäure der Formel (V)

B - C(=O)-NH-CH-COOH (V) ,

worin R, und B die angegebene Bedeutungen haben oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon acyliert, und gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung eine sich im Rest B befindliche Schutzgruppe abspaltet und/oder eine leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe R~ in eine freie oder physiologisch spaltbare veresterte Carboxylgruppe R„ überführt und/oder, wenn erwünscht eine gegebenenfalls substituierte Methylgruppe R^, in eine andere Gruppe R-, umwandelt und/oder wenn erwünscht, eine als freie Säure erhaltene Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Säure umwandelt und/oder ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II oder IV benutzt, worin R° eine freie Carboxylgruppe bedeutet.

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3. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II oder IV benutzt, worin R_? eine physiologisch spaltbare veresterte Carboxylgruppe bedeutet.

4. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II oder IV benutzt, worin R-, eine leicht spaltbare, wie mit einem in α-Stellung polyverzweigten oder in α-Stellung einen oder mehrere Elektronendonatoren enthaltenden Niederalkanol veresterte Carboxylgruppe bedeutet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II oder IV benutzt, worin R₃ Wasserstoff, Niederalkoxy, Methyl oder eine durch eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxyl- oder Mercaptogruppe, oder durch eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoyloxy- oder Thiocarbamoylmercaptogruppe oder durch eine quaternäre Ammoniumgruppe substituierte Methylgruppe bedeutet.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II oder IV benutzt, worin R₃ Wasserstoff, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxymethyl, Heterocyclylmercaptomethyl, wobei der Heterocyclylrest 5 Ringatome und aromatischen Charakter besitzt, gegebenenfalls substituiert ist und neben 2 Stickstoffatomen ein

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weiteres Sauerstoff- oder Schwefelatom oder 1 bis 2 weitere Stickstoffatome enthält, wie gegebenenfalls substituiertes Triazolyl-, Tetrazolyl- oder Thiadiazolylmercaptomethyl, oder gegebenenfalls substituiertes Pyridiniomethyl bedeutet.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel III oder IV benutzt, worin R-, gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel III und IV benutzt, worin B einen gegebenenfalls mehrfach substituierten und/oder gegebenenfalls partiell hydrierten Pyridin-, Pyrazin-, Pyridazin-, Triazin-, Chinolin-, Isochinolin-, Naphthyridin- oder Pyrido-pyrimidinring, der am stickstoffhaltigen Ring gegebenenfalls durch 1 oder 2 gegebenenfalls insbesondere physiologisch spaltbare, veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen oder gegebenenfalls mono- oder diniederalkylierte oder niederalkanoylierte Aminogruppen oder durch Halogen substituiert ist, oder einen entsprechenden tautomeren Ring, bedeutet.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung einer Verbindung der Formel II, oder eines Salzes davon, mit einer Carbonsäure der Formel III, oder die Acylierung einer Verbindung der Formel IV,

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oder eines Salzes davon, mit einer Saure der Formel V in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchfuhrt.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines Carbodiimide, wie des N,N'-Biathyl-, Ν,Ν'-Dipropyl-, Ν,Ν'-Biisopropyl-, N,N'-Bicyclohexyl- oder N-Aethyl-N'-Y-dimethylamino-propylcarbodiimids, oder einer geeigneten Carbonylverbindung, beispielsweise N,N¹-Carbonyldiimidazol, oder von Isoxazoliumsalzen, beispielsweise N-Aethyl-5-phenyl-isoxazolinium-3'-sulfonat und N-tert. Butyl-S-methyl-isoxazoliniumperchlorat, oder einer Acylaminoverbindung, z.B. 2-Aethoxy-l-ä*thoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, arbeitet.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart von N,N'-Bicyclohexylcarbodiimid arbeitet.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II oder ein Salz davon mit einem Säurehalogenid, mit einem aktivierten Ester oder einem gemischten Anhydrid einer Carbonsäure der Formel III umsetzt.

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13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV, oder ein Salz davon, mit einem Säurehalogenid, einem aktivierten Ester oder einem gemischten Anhydrid einer Säure der Formel V ^umsetzt.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 9-13, dadurch gekennzeichnet, dass die Acylierungsreaktion in einem Lösungsoder Verdünnungsmittel, wenn erwünscht, in Anwesenheit eines Katalysators und/oder in Gegenwart von basischen Mitteln wie aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Stickstoffbasen, z.B. Triäthylamin, Diisopropyläthylamin, N,N-Diäthylaminoessigsäureäthylester, N-Methylmorpholin, N,N-Dimethylanilin, Pyridin, 2-Hydroxypyridin, p-Dimethylaminopyridin, Collidin, 2,6-Lutidin, durchgeführt wird.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 9-14, dadurch gekennzeichnet, dass vor der Acylierungsreaktion in den Reaktionskomponenten vorhandene freie Hydroxyl und/oder Mercaptogruppen durch leicht abspaltbare Gruppen geschützt werden.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R~ einen veresterten Hydroxymethylrest darstellt, diesen Rest mit Thiobenzoesäure und anschliessend Py-

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ridin in einen Pyridiniummethylrest überführt.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, einen Niederalkanoyloxymethylrest Ro, durch Umsetzen mit einem Niederalkyl-, oder gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Heterocyclylmercaptan in einen Niederalkyl-, oder gegebenenfalls substituierten Phenyl- bzw. Heterocyclylmercaptomethylrest R-, überführt.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, dadurch gekennzeichnet, dass man als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrens schritte mit diesen durchführt oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-18, dadurch gekennzeichnet, das Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I oder Salze davon herstellt, worin R^, Rg und B die im Anspruch 1 unter Formel I genannte Bedeutung haben und R₂ eine freie Carboxylgruppe darstellt.

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21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I oder Salze davon herstellt, worin R-, die unter Formel I genannte Bedeutung hat, R~ eine Carboxylgruppe bedeutet, R-, Wasserstoff, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxymethyl, Niederalkoxymethyl·, Aroylthiomethyl, gegebenenfalls substituiertes Pyridiniomethyl, oder Heterocyclylmercaptomethyl, wobei der Heterocyclylrest 5 Ringatome und aromatischen Charakter besitzt, gegebenenfalls substituiert ist und neben 2 Stickstoffatomen mindestens ein weiteres Ringheteroatom der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält, und B fllr die Formel (B,)

(B₁) ,

worin R^ Niederaikyl· bedeutet, und R₅ und R,- benachbarte Ringkohlenstoff atome substituieren und zusammen einen gegebenenfails eine Oxogruppe tragenden niederen Alkylenrest, oder einen Rest der Formel
R-_r

oder ^R7 HT ^ oder ^R7

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darstellen, worin beide R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylmercapto, Niederalkanoyl, Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonyloxy, Niederalkylsulfonyl oder Aryl bedeuten oder beide R₇ zusammen mit der Gruppe -CH=CH- einen Thiazol-, Isothiazol-, Pyrrol-, Furan- oder Benzolring bilden, der substituiert sein kann, . und worin die gestrichelte Line eine 4,5- oder 5,6-Doppelbindung bedeutet, oder die Formel (IU)

(Bo)

worin R_R eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine freie oder mono- oder diniederalkylierte, niederalkanoylierte oder carbamoylierte Aminogruppe oder Halogen bedeutet, Rq für Wasserstoff steht, oder die Bedeutung von Rg hat, oder für Nitril,Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkanoyl, Aryl oder Arylcarbonyl steht, R-,_Q Wasserstoff, Nitril, Niederalkyl, Niederalkanoyl oder Aryl, oder Rg und R₁₀ zusammen einen gegebenenfalls eine Oxogruppe tragenden niederen Alkylenrest darstellen, oder Rg und R,_Q benachbarte Ringkohlenstoffatome substituieren und zusammen für einen Rest der Formel

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oder * · ^oder

stehen, worin beide R,, unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, gegebenenfalls halogeniertes Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Mercapto, Niederalkylmercapto, Niederalkanoyl, Amino, Mono- oder Diniederalkylamino, Niederalkanoylamino, gegebenenfalls durch Phenyl substituiertes Niederalkyloxycarbonylamino, Niederalkylsulfonyl oder Aryl bedeutet, oder beide R,, zusammen mit der Gruppe -CH=CH- einen Thiazol-, Isothiazol-, Pyrrol-, Furan- oder Benzolring bilden, der durch eine Oxo-, eine Niederalkyl- oder Niederalkanoylgruppe substituiert sein kann, oder beide R-., in Nachbarstellung zusammen die Methylendioxygruppe oder einen niederen Alkylenrest bedeuten, oder Rq und R, _ zusammen für eine Gruppe

der Formel _{v Ό}

|12 jl3

-N=C-N=C-

stehen, worin R^₂ Wasserstoff, Hydroxy oder Niederalkyl, Niederalkoxy, Amino, Mono- oder Diniederalkylamino oder gegebenenfalls durch Phenyl substituiertes Niederalkoxycarbonylamino und R,« Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxy be-

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deuten, oder die Formel (Bg)

worin R_R und Rg die unter Formel (B2) genannte Bedeutung haben, oder die Formel (B,)

worin R« und Rq die unter Formel (B2) genannte Bedeutung haben, oder die Formel (B₁-)

(B₅)

worin R,, und R₁₅ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine freie, eine verätherte oder eine veresterte Hydroxy oder Mercaptogruppe oder eine gegebenenfalls mono- oder diniederalkylierte eine niederalkanoylierte oder carbamoylierte Aminogruppe bedeuten, oder die Formel (B_fi)

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RU

worin R-, und R₁₁- die unter Formel (B₁.) genannte Bedeutung haben, wobei der Substituent R,, bevorzugt die 5-Stellung des as-Triazinringes besetzt, oder gegebenenfalls für eine dazu tautomere Formel, steht.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I oder Salze davon herstellt, worin R, die unter Formel I genannte Bedeutung hat, R« eine Carboxygruppe bedeutet, R-, Wasserstoff, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxymethyl, Aroylthiomethyl, gegebenenfalls substituiertes Pyridinomethyl oder Heterocyclylmercaptomethyl, wobei der Heterocyclylrest 5 Ringatome und aromatischen Charakter besitzt, gegebenenfalls substituiert ist und neben 2 Stickstoffatomen mindestens ein weiteres Ringheteroatom der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält, bedeutet, und die Gruppe B ein durch Hydroxy oder Chlor ein- bis zweifach substituiertes Pyridin, durch Hydroxy substituiertes Chinolin, durch Hydroxy substituiertes Pyridazin, oder durch Hydroxy und/oder Methylmercapto zweifach substi-

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tulertes 1,3,4-Triazin, oder ein Tautomeres davon, bedeutet.

23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I oder Salze davon herstellt, worin R, die unter Formel I genannte Bedeutung hat, R₂ eine Carboxygruppe bedeutet, R₃ Niederalkoxy, Niederalkanoyloxymethyl, Aroylthiomethyl, gegebenenfalls substituiertes Pyridiniomethyl oder Heterocyclylmercaptomethyl, wobei der Heterocyclylrest 5 Ringatome und aromatischen Charakter besitzt, gegebenenfalls substituiert ist und neben 2 Stickstoffatomen mindestens ein weiteres Ringheteroatom der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält, bedeutet und die Gruppe B den 2-Hydroxypyrid-5-yl, 6-Hydroxypyridazin-3-yl, 2-Hydroxychinolin-4-yl, 2,6-Dichlorpyrid-4-yl, 3,5-Dihydroxy-l,2,4-triazin-6-yl oder 3-Methylthio-6-hydroxy-l,2,4-triazin-6-yl, oder ein Tautomeres davon, bedeutet.

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7ß-[D(-)-a-(2-Hydroxypyridin-5-carboxamido)-phenylacetamido]-cephalosporansaure, oder ein Salz davon herstellt.

25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7ß- [D(-)-ot- (1,6-Dihydro-6-oxo-3-pyridazincarboxamido)-phenylacetamido]-cephalosporansaure oder ein Salz davon herstellt.

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26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7a-[D(-)-a~(2-Hydroxychinolin-4-carboxamido)-phenylacetamido]-cephalosporansäure oder ein Salz davon herstellt.

27. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7ß- [D(-)-oc- (2,6-Dichlorpyridin-4-carboxamido-phenylacetamido]-cephalosporansäure oder ein Salz davon herstellt.

28. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7ß-[D(-)-a-(3-Methylmercapto-5-hydroxy-1,2,4-triazin-6-carboxamido) -phenylacetamido] -cephalosporansäure oder ein Salz davon herstellt.

29. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7ß- [D(-)-ot- (3,5-Dioxo-2,3,4,5-te trahydro-1,2,4- tr iazin- 6-carboxamido) - phenylacetamido ] cephalosporansäure oder ein Salz davon herstellt.

30. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7ß- [D(-)-oc- (3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-6-carboxamido)-phenylacetamido]-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure oder ein Salz davon herstellt.

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31. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7ß-[D(-)-a-(3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-6-carboxamido)-phenylacetamido]-3-[(2-amino-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure oder ein Salz davon herstellt.

32. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7ß- [D(-)-oc- (3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-6-carboxamido)-phenylacetamido]-3-[(2-(ß-carboxy-propionylamido)-1,3,4-thiadiazol-5-yl-thio)-methyl] · ceph-3-em-4-carbonsäure oder ein Salz davon herstellt.

33.
fahren.

Die in den Beispielen 1-12 beschriebenen Ver-

34. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1-33 erhaltlichen Verbindungen der Formel I.

Verbindungen der Formel

(D

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worin R gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Thienyl, Furyl oder 1,4-Cyclohexadienyl bedeutet, R« eine freie oder physiologisch spaltbare, veresterte Carboxylgruppe darstellt, R-, für Wasserstoff, Niederalkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Methylgruppe steht und B einen gege benenfalls substituierten Sechsring mit 1 bis 3 Ringstickstoffatomen darstellt, der mit einem seiner Kohlenstoffatome an die Carbonylgruppe -C(=0)- gebunden ist, wobei in einem monocyclischen Sechsring mit 2 Stickstoffatomen, diese entweder benachbart oder durch zwei Ringkohlenstoffatome getrennt sind, sowie die Salze solcher Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

36. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 35, worin R, die unter Formel I genannte Bedeutung hat, R₂ eine Carboxygruppe bedeutet, R-, Wasserstoff, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxymethyl, Niederalkoxymethyl, Aroylthiomethyl, gegebenenfalls substituiertes Pyridiniomethyl oder Heterocyclylmercaptomethy1, wobei der Heterocyclylrest 5 Ringatome und aromatischen Charakter besitzt, gegebenenfalls substituiert ist und neben 2 Stickstoffatomen mindestens ein weiteres Ringheteroatom der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält, bedeutet, und B für die Formel (B₁)

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(B₁) ,

worin R, Niederalkyl bedeutet und R,- und R, benachbarte Ringkohlenstoffatome substituieren und zusammen einen gegebenenfalls eine Oxogruppe tragenden niederen Alkylenrest oder einen Rest der Formel ^?

oder ^R7 S^ oder

^R7

darstellen, worin beide R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylmercapto, Niederalkanoyl, Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonyloxy, Niederalkylsulfonyl oder Aryl bedeuten oder beide R₇ zusammen mit der Gruppe -CH=CH- einen Thiazol-, Isothiazol-, Pyrrol-, Furan- oder Benzolring bilden,, der substituiert sein kann, und worin die gestrichelte Linie eine 4,5- oder 5,6 Doppelbindung bedeutet, oder die Formel (B^)

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(B₀)

worin Rg eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine freie oder mono- oder diniederalkylierte, niederalkanoylierte oder carbamoylierte Aminogruppe oder Halogen, bedeutet, Rq für Wasserstoff steht oder die Bedeutung von Rg hat, oder für Nitril, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkanoyl, Aryl oder Arylcarbonyl steht, R,_Q Wasserstoff, Nitril, Niederalkyl, Niederalkanoyl oder Aryl, oder Rg und R^₀ zusammen einen gegebenenfalls eine Oxogruppe tragenden niederen Alkylenrest darstellen, oder Rg und R^₀ benachbarte Ringkohlenstoffatome substituieren und zusammen für einen Rest der Formel

oder

oder

stehen, worin beide R,, unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, gegebenenfalls halogeniertes Niederalkyl,Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Mercapto, Niederalkylmercapto, Niederalkanoyl, Amino, Mono- oder Diniederalkylamino, Niederalkanoylamino, gegebenenfalls durch Phenyl substituiertes Niederalkyloxy-

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carbonylamino, Niederalkylsulfonyl oder Aryl bedeutet, oder beide R,.. zusammen mit der Gruppe -CH=CH- einen Thiazol-, Isothiazol-, Pyrrol-, Furan- oder Benzolring bilden, der durch eine Oxo-, eine Niederalkyl- oder Niederalkanoylgruppe, substituiert sein kann, oder beide R,, in Nachbarsteilung zusammen die Methylendioxygruppe oder einen niederen Alkylen-rest bedeuten, oder Rq und R, ~ zusammen flir eine Gruppe der Formel

-N=C-N=C-

stehen, worin R,2 Wasserstoff, Hydroxy oder Niederalkyl, Niederalkoxy, Amino, Mono- oder Dxniederalkylamino oder ge gebenenfalls durch Phenyl substituiertes Niederalkoxycarbonylamino und R..- Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxy bedeuten, oder die Formel (Bo)

• (B₃)

worin Rg und Rg die unter Formel (B₂) genannte Bedeutung haben, oder die Formel (B.)

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worin R~ und R_Q die unter Formel (B^) genannte Bedeutung
haben, oder die Formel (Bc)

worin R,, und R., ^ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halo gen, eine freie, eine verätherte oder eine veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine gegebenenfalls mono- oder diniederalkylierte, eine niederalkanoylierte oder carbamoylierte Aminogruppe bedeuten, oder die Formel (B,-)

worin R-. . und R,,- die unter Formel (B₁-) genannte Bedeutung haben, wobei der Substituent R-,, bevorzugt die 5-Stellung des as-Triazinringes besetzt, oder gegebenenfalls für eine dazu tautomere Formel, steht.

37. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 35, worin R₁ die unter Formel I genannte Bedeutung hat, R^ eine Carboxygruppe bedeutet, R₃ Wasserstoff, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxymethyl, Aroylthiomethyl, gegebenenfalls substi-

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tuiertes Pyridiniomethyl oder Heterocyclylmercaptomethyl, wobei der Heterocyclylrest 5 Ringatome und aromatischen Charakter besitzt, gegebenenfalls substituiert ist und neben 2 Stickstoffatomen mindestens ein weiteres Ringheteroatom der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält, bedeutet, und die Gruppe B ein durch Hydroxy oder Chlor einbis zweifach substituiertes Pyridin, durch Hydroxy substituiertes Chinolin, durch Hydroxy substituiertes Pyridazin oder durch Hydroxy und/oder Methylmercapto zweifach substituiertes 1,3,4-Triazin oder ein Tautomeres davon, bedeutet.

38. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 35, worin R, die unter Formel I genannte Bedeutung hat, Rg eine Carboxygruppe bedeutet, R- Niederalkoxy, Niederalkanoyloxymethyl, Aroylthiomethyl, gegebenenfalls substituiertes Pyridiniomethyl oder Heterocyclylnercaptomethyl, wobei der Heterocyclylrest 5 Ringatome und aromatischen Charakter besitzt, gegebenenfalls substituiert ist und neben 2 Stickstoffatomen mindestens ein weiteres Ringheteroatom der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält, bedeutet und die Gruppe B den 2-Hydroxypyrid-5-yl, 6-Hydroxypyridazin-3-yl, 2-Hydroxychinolin-4-yl, 2,6-Dichlorpyrid-4-yl, 3,5-Dihydroxy-l,2,4-triazin-6-yl oder 3-Methylthio-6-hydroxy-l,2,4-triazin-6-yl, oder ein Tautomeres davon, bedeutet.

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39. 7ß- [D(-)-cc- (2-Hydroxypyridin-5-carboxamido)-phenylacetamido]-cephalosporansäure und Salze davon.

40. 7ß-[D(-)-a-(l,6-Dihydro-o-oxo-S-pyridazincarboxamido)-phenylacetamido]-cephalosporansäure und Salze davon.

41. 7ß-[D (-)-α-(2-Hydroxy-chinolin-4-carboxamido)-phenylacetamido]-cephalosporansäure und Salze davon.

42. 7ß-[D(-)-a-(2₎6-Dichlor-pyridin-4-carboxamidophenylacetamido]-cephalosporansäure und Salze davon.

43. 7ß-[D (-)-α-(S-Methylmercapto-S-hydroxy-l,2,4-triazin-6-carboxamido)-phenylacetamido]-cephalosporansäure und Salze davon.

44. 7ß-[D(-)-α-(3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-

1,2,4-triazin-6-carboxamido)-phenylacetamido]-cephalosporansäure und Salze davon.

45. 7ß- [D (-).-a- (3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l, 2, 4-triazin-6-carboxamido)-phenylacetamido]-S-m em-4-carbonsäure und Salze davon.

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46. 7ß-[D(-)-a-(3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-.triazin-6-carboxamido)-phenylacetamidο]-3-[(2-amino-l,3,4- thiadiazol-5-ylthio)-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure und Salze, davon.

47. 7ß-[D(-)-a-(3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carboxamido)-phenylacetamido]-3-[(2-(/3-carboxypropionylamido)-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure und Salze davon.

48. Pharmazeutisch verwendbare Salze der Verbindungen der Ansprüche 35-47.

49. Pharmazeutische Präparate mit einem Gehalt einer der in den Ansprüchen 35-47 beschriebenen pharmakologisch aktiven Verbindungen.

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