Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen therapeutisch wertvollen Derivaten der 7-Amino-ceph3-em-4-carbonsäure der Formel
EMI1.1
worin Rl gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Thienyl, Furyl oder 1 ,4-Cyclohexadienyl bedeutet, R2 eine freie oder physiologisch spaltbare, veresterte Carboxylgruppe darstellt, R3 für Wasserstoff, Niederalkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Methylgruppe steht und B einen ein- oder mehrfach substituierten, gegebenenfalls mit anderen Ringen kondensierten Sechsring mit 1 bis 3 Ringstickstoffatomen darstellt, der mit einem seiner Kohlenstoffatome an die Carbonylgruppe -C(= O gebunden ist, wobei in einem monocyclischen Sechsring mit 2 Stickstoffatomen, diese entweder benachbart oder durch zwei Ringkohlenstoffatome getrennt sind,
sowie von Salzen solcher Verbindungen mit salzbildender Gruppe, inklusive die inneren Salze.
Die vor- und nachstehend benützten allgemeinen Ausdrücke haben, falls nicht anders definiert, die folgenden Bedeutungen:
Niederalkyl ist eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe von 1 bis 7, bevorzugt bis zu 4, Kohlenstoffatomen und bedeutet beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl.
Niederalkoxy ist z.B. Methoxy, Äthoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, Isobutyloxy, tert.-Butyloxy, Pentyloxy, Hexyloxy, oder Heptyloxy und Niederalkylmercapto ist z.B.
Methylmercapto, Äthylmercapto, Propylmercapto, Isopropylmercapto, Butylmercapto, Isobutylmercapto, tert.-Butylmercapto, Pentylmercapto, Hexylmercapto oder Heptylmercapto.
Niederalkanoyl ist eine geradkettige oder verzweigte Niederalkylcarbonylgruppe von 1 bis 8, bevorzugt bis zu 5, Kohlenstoffatomen und bedeutet beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Isovaleryl oder Heptancarbonyl.
Halogen ist Fluor, Chlor oder Brom.
Aryl ist ein mono- oder polycyclischer, wie bi- oder tricyclischer aromatischer Rest mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen und ist beispielsweise Phenyl, Naphthyl oder Anthranyl, der gegebenenfalls beispielsweise durch Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkyl, Halogen oder Nitro substituiert sein kann. Aroyl ist ein entsprechender Arylcarbonylrest, z.B. Benzoyl.
Substituenten der Phenylgruppe Rl sind z.B. gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogenatome, wie Fluor oder Chlor, Halogenniederalkyl, wie Trifluormethyl, gegebenenfalls geschütztes Amino, Nitro, gegebenenfalls geschütztes Aminoniederalkyl, wie Aminomethyl, Carbamoyl, gegebenenfalls z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, N-mono- oder N,N-disubstituiertes Carbamoyloxy oder Carbamoylamino, oder Acyl, insbesondere Niederalkanoyl, wie Acetyl, wobei die Substituenten in o-, moder bevorzugt in p-Stellung stehen.
Substituenten der cyclischen Reste Rl sind z.B. gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogenatome, wie Fluor oder Chlor, Halogenniederalkyl, wie Trifluormethyl, Amino, Nitro, Carbamoyl und Acyl, insbesondere Niederalkanoyl, wie Acetyl.
Der Substituent R2 ist, insbesondere eine freie oder eine physiologisch spaltbare, veresterte Carboxylgruppe, z.B. eine enzymatische spaltbare veresterte Carboxylgruppe.
Physiologisch spaltbare veresterte Carboxylgruppen sind vor allem diejenigen, die enzymatisch oder auch durch den sauren
Magensaft gespalten werden können. Diese Ester sind im
Organismus gut resorbierbar und daher als solche therapeutisch anwendbar. Ester dieser Art sind z. B. in der britischen
Patentschrift 1 229 453, im belgischen Patent 789 821 und in den deutschen Patentanmeldungen DT 1 951 012, DT
2 228 012 und DT 2 230 620 beschrieben. Solche Ester leiten sich z.B. ab von 5-Hydroxyindanol oder 3,4-Benzo-5-oxote trahydro-2-furanol oder von Alkoholen der Formel HO CH20CO-R'2, worin R'2 für einen Alkylrest oder Aminoalkyl rest oder für einen Cycloalkylrest mit 3-7 Kohlenstoffatomen stehen kann.
Insbesondere bedeutet R'2 einen Niederalkylrest, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl, vor allem tert.-Butyl, einen a- Aminoniederalkylrest, wie 1-Amino-2-methylpropyl oder 1 Amino-3-methylbutyl, einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest.
Eine Niederalkoxygruppe R3 enthält 1-7, bevorzugt 1-4,
Kohlenstoffatome und ist insbesondere Methoxy (vgl. hollän dische Anmeldung Ges. Nr. 73 09 136) oder für eine unsubsti tuierte oder substituierte Methylgruppe. Substituenten der Methylgruppe sind vor allem freie, veresterte oder verätherte HydroxyI- oder Mercaptogruppen, insbesondere gegebenenfalls N-substituierte Carbamoyloxy- oder Thiocarbamoylmercaptogruppen, oder quaternäre Ammoniumgruppen.
Eine veresterte Hydroxyl- oder Mercaptogruppe in einer substituierten Methylgruppe R3 enthält als Säurerest vor allem den Rest einer Carbonsäure oder Thiocarbonsäure, beispielsweise gegebenenfalls durch Halogenatome, besonders Chlor, substituiertes Niederalkanoyl, wie Formyl, Propionyl, Butyryl, Pivaloyl, Chloracetyl, insbesondere Acetyl, oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Nitro, substituiertes Aroyl oder Arylniederalkanoyl, z.B. Benzoyl oder Phenylacetyl, ferner als Thiocarbonsäurerest, insbesondere gegebenenfalls, wie erwähnt, substituiertes Thioaroyl, vor allem Thiobenzoyl.
Veresterte Mercaptogruppen können insbesondere auch Heteroyl enthalten, worin der Heterocyclylrest vorzugsweise 5-6 Ringglieder und als Heteroatome Stickstoff, gegebenenfalls in der N-oxydierten Form, und/oder Sauerstoff oder Schwefel enthält, beispielsweise gegebenenfalls 1-oxidiertes Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thiadiazolyl, Oxadiazol oder N-Methyltetrazolyl. Ausserdem sind durch Halogenwasserstoffsäuren veresterte Hydroxylgruppen zu nennen; die Methylgruppe Rs kann daher beispielsweise durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein.
Verätherte Hydroxygruppen in einer substituierten Methylgruppe R3 sind beispielsweise im belgischen Patent 719 710 beschrieben. Hervorzuheben sind Niederalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy oder n-Propyloxy.
Verätherte Mercaptogruppen in einer substituierten Methylgruppe R3 enthalten als veräthernde Reste beispielsweise Niederalkyl, z.B. Methyl, ferner gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Heterocyclyl. Phenyl kann z.B. durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Nitro substituiert sein. Die Heterocyclylreste haben vorzugsweise 5-6 Ringatome und enthalten als Heteroatome Stickstoff, gegebenenfalls in der N-oxydierten Form, und/oder Sauerstoff oder Schwefel. Als Beispiele zu nennen sind gegebenenfalls 1-oxydiertes Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Imidazolyl, Imidazolidyl und Purinyl, Triazolyl und Tetrazolyl. Diese Reste können z.B. durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy oder Halogen substituiert sein.
Besonders hervorzuheben sind gegebenenfalls substituierte Heterocyclylreste aromatischen Charakters mit 5 Ringatomen, die 2 Stickstoffatome und ein weiteres Sauerstoffoder Schwefelatom oder 1-2 weitere N-Atome enthalten.
Bevorzugte Substituenten sind Niederalkylreste mit 1-5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Niederalkoxy- oder Niederalkylthio reste mit 1-5 Kohlenstoffatomen, besonders Methylthio, Cycloalkylreste mit 3-7 Kohlenstoffatomen, z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Arylreste, wie Phenyl oder substituiertes Phenyl, z.B. durch eine oder mehrere Nitrogruppen oder Halogenatome oder Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppen substituiertes Phenyl, oder unsubstituiertes oder substituiertes Thienyl, insbesondere 2-Thienyl oder, wie für Phenyl angegeben, substituiertes Thienyl, oder insbesondere gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Aminogruppen, z.B.
Amino, gegebenenfalls Carboxy oder Amino enthaltendes Niederalkylamino, wie Methylamino, 2-Carboxyäthylamino oder 2-Aminoäthylamino, Acylamino, wie gegebenenfalls Carboxy oder Amino enthaltendes Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, insbesondere f3-Carboxypropionylamino, a-Aminoacetylamino, oder Niederalkoxycarbonylamino, wie tert.-Butyloxycarbonylamino oder tert.-Amyloxycarbonylamino, oder Sulfonyl amino.
Als Beispiele für den die Mercaptogruppe veräthernden Heterocyclylrest sind zu nennen:
Gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Aryl, wie Phenyl substituiertes Triazolyl, wie lH-1,2,3-Triazol-5-yl, 1 Methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl, lH-1,2,4-Triazol-3-yl, 5 Methyl-lH-1,2,4-triazol-3-yl, 3-Methyl-1-phenyl-lH-1,2,4- triazol-5-yl, 4,5-Dimethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl, 4-Phenyl-4H
1,2,4-triazol-3-yl, gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Aryl, wie Phenyl oder Chlorphenyl substituiertes Tetrazolyl,
wie 1H Tetrazol-5-yl, 1-Methyl-lH-tetrazol-5-yl, 1-Äthyl- 1H-tetra- zol-5-yl, 1 -n-Propyl- lH-tetrazol-5-yl, 1 -Phenyl-1H-tetrazol-5- yl, 1-p-Chlorphenyl-1H-tetrazol-5-yl, gegebenenfalls, z.B.
durch Niederalkyl oder Heterocyclyl, wie Thienyl, substituiertes Thiazolyl, wie 2-Thiazolyl, 4-(2-Thienyl)-2-thiazolyl, 4,5 Dimethyl-2-thiazolyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Amino, gegebenenfalls Carboxy oder Amino enthaltendes Niederalkylamino, wie Methylamino, 2-Carboxyäthylamino oder 2-Aminoäthylamino, gegebenenfalls Carboxy oder Amino enthaltendes Niederalkanoylamino, wie insbesondere ,ss-Carboxypropionylamino oder a-Aminoacetylamino, substituiertes Thiadiazolyl, wie 1,3,4-Thiadiazol-2-yl, 2-Methyl 1 ,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-Äthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-n-Propyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-Isopropyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2 Amino-1 ,3,4-thiadiazol-5-yl,
2-(ss-Carboxypropionylamino)- 1,3,4-tbiadiazol-5-yl, 5-Thiatriazolyl, gegebenenfalls, z.B.
durch Niederalkyl und/oder Aryl, substituiertes Oxazolyl, Isoxazolyl oder Oxadiazolyl, wie 5-Oxazolyl, 4-Methyl-5oxazolyl, 2-Oxazolyl, 4,5-Diphenyl-2-oxazolyl, 3-Methyl-5isoxazolyl, 1 ,2,4-Oxadiazol-5-yl, 2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5yl, 2-Phenyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 5-p-Nitrophenyl-1,3,4oxadiazol-2-yl, 2-(2-Thienyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl, sowie gegebenenfalls durch Halogen oder Nitro substituierte bicyclische Heterocyclylreste, wie 2-Benzimidazolyl, 5-Chlor-2benzimidazolyl, 2-Benzoxazolyl, 5-Nitro-2-benzoxazolyl, 5 Chlor-2-benzoxazolyl, s-Triazolo[4,3-a]pyrid-3-yl, 3H-v Triazolo[4,5-b]pyrid-5-yl, Purin-2-yl, Purin-6-yl und 8-Chlor 2-methylpurin-6-yl.
Eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoyloxygruppe der Thiocarbamoylmercaptogruppe in einer substituierten Methylgruppe R3 ist beispielsweise eine Gruppe der Formel -OCONH-Rll (franz. Patent 1 463 831), worin R" Wasserstoff oder ein gegebenenfalls Halogen-substituierter Niederal kylrest ist, oder eine Gruppe der FormelSC(= SN(R11) (R111), worin R11 die vorstehende Bedeutung hat und R Wasserstoff darstellt oder die vorstehende Bedeutung von R hat [vgl. J. Med. Chem. 8, 174 (1965)]. Vor allem ist R11 Methyl, Äthyl, oder Chlor-substituiertes Methyl oder Äthyl, besonders ,13-Chloräthyl.
In einer quaternären Ammoniummethylgruppe R3 ist der Ammoniumteil vorzugsweise eine unsubstituierte oder substituierte Pyridiniumgruppe.
Als Substituenten der Pyridiniumgruppe sind beispielsweise die in Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1966, Seiten 573-580 aufgeführten zu nennen, wie unsubstituiertes oder substituiertes, beispielsweise durch Hydroxy oder Carboxy substituiertes Niederalkyl, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Hydroxymethyl, Carboxymethyl, Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom, Jod oder Trifluormethyl, Hydroxy, Sulfo, Carboxy, Cyan, Niederalkoxycarbonyl, wie Methoxy- oder Äthoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyl, wie Methylcarbonyl und insbesondere unsubstituiertes oder substituiertes, z.B. durch Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl oder Halogen-, besonders Chlor-niederalkyl substituiertes Carbamoyl, wie N-Methylcarbamoyl, N Isopropylcarbamoyl, N-ss-Chloräthylcarbamoyl, vor allem Carbamoyl.
Die Substituenten können sich in 2-, 3- und/oder 4-Stellung befinden, vorzugsweise befinden sie sich in 3- oder 4-Stellung.
Der Rest B kann mono-, bi- oder tricyclisch sein und umfasst insbesondere gegebenenfalls mehrfach substituierte und/oder gegebenenfalls partiell hydrierte Pyridin-, Pyrazin-, Pyridazin-, s-Triazin-, as-Triazin-, Chinolin-, Isochinolin-, Naphthyridin- oder Pyrido-pyrimidinreste, die am stickstoffhaltigen Ring durch 1 oder 2 gegebenenfalls insbesondere physiologisch spaltbare, veresterte oder verätherte Hydroxyoder Mercattogruppen oder gegebenenfalls mono- oder diniederalkylierte oder niederalkanoylierte Aminogruppen oder durch Halogen substituiert sind und ihre Tautomeren.
Hervorzuhebende Reste B besitzen beispielsweise die Formel (B1)
EMI2.1
worin R4 Niederalkyl, insbesondere Methyl, bedeutet und Rs und R6 zusammen einen gegebenenfalls eine Oxogruppe tragenden niederen Alkylenrest, insbesondere einen 1,3-Propylen, 1,4-Butylen oder 1,5-Pentylenrest, oder einen Rest der Formel
EMI2.2
darstellen, worin beide R7 je ein Wasserstoffatom, oder eines von beiden Wasserstoff und das andere Hydroxy, Niederalkyl, insbesondere Methyl, Niederalkoxy, insbesondere Methoxy, Niederalkylmercapto, insbesondere Methylmercapto, Niederalkanoyl, insbesondere Acetyl, Niederalkanoylamido, insbesondere Acetylamido, Niederalkoxycarbonyloxy, insbesondere Äthoxycarbonyloxy, Niederalkylsulfonyl, insbesondere Methylsulfonyl, oder Aryl, insbesondere Phenyl, bedeuten oder beide R7 zusammen mit der Gruppe -CH = CH- einen Thiazol-, Isothiazol-,
Pyrrol-, Furan- oder Benzolring bilden, der z.B. durch eine Oxo-. eine Niederalkyl-, wie Methyl-, oder Niederalkanoyl-, wie Acetylgruppe, substituiert sein kann, und worin die gestrichelte Linie eine C-C-Doppelbindung bedeutet, oder die Formel (B2)
EMI3.1
worin Rs eine freie, verätherte, wie niederalkylierte, z.B.
methylierte, oder veresterte. insbesondere physiologisch spaltbare, wie mit einem Halbester der Kohlensäure, z.B. Mono äthylcarbonat, veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine freie oder mono- oder diniederalkylierte, wie methylierte, oder niederalkanoylierte, wie acetylierte, Aminogruppe oder Halogen, insbesondere Chlor, bedeutet, Rs für Wasserstoff steht oder die Bedeutung von Rs hat, oder für Cyano, Niederalkyl, wie Methyl, Hydroxyniederalkyl, wie 1-Hydroxyäthyl.
Niederalkanoyl, wie Acetyl, Aryl, insbesondere Phenyl oder Arylcarbonyl, insbesondere Phenylcarbonyl, steht. Rlo Wasserstoff, Cyano, Niederalkyl, insbesondere Methyl, Niederalkanoyl, insbesondere Acetyl oder Aryl, insbesondere Phenyl, oder Rs und Rlo zusammen einen gegebenenfalls eine Oxogruppe tragenden niederen Alkylenrest, insbesondere einen 1,3 Propylen-, 1,4-Butylen- oder 1,5-Pentylenrest darstellen, oder Rs und Rlo zusammen für einen Rest der Formel
EMI3.2
stehen, worin ein R12 Wasserstoff und das andere Hydroxy, gegebenenfalls halogeniertes Niederalkyl, wie Methyl oder Trifluormethyl, Niederalkoxy, wie Äthoxy, Niederalkanoyloxy, wie Acetoxy, Mercapto, Niederalkylmercapto, insbesondere Methylmercapto, Niederalkanoyl, insbesondere Acetyl, Amino,
Mono- oder Diniederalkylamino, wie Dimethylamino, Niederalkanoylamido, wie Acetamido, gegebenenfalls durch Phenyl substituiertes Niederalkyloxycarbonylamido, wie Äthoxycarbonylamido oder Benzyloxycarbonylamido, Niederalkylsulfonyl, insbesondere Methylsulfonyl, oder Aryl, insbesondere Phenyl, bedeutet, oder beide R12 zusammen mit der Gruppe -CH = CH- einen Thiazol-, Isothiazol-, Pyrrol-, Furan- oder Benzolring bilden, der durch eine Oxo-, eine Niederalkyl-, wie Methyl-, oder Niederalkanoyl-, wie Acetylgruppe, substituiert sein kann, oder beide R12 in Nachbarstellung zusammen die Methylendioxygruppe oder einen niederen Alkylenrest, insbesondere den 1,3-Propylen-, 1,4-Butylenoder 1,5-Pentylenrest, bedeuten, oder Rs und Rlo zusammen für eine Gruppe der Formel
EMI3.3
stehen, worin Rl3 Wasserstoff,
Hydroxy oder Niederalkyl, insbesondere Methyl, Niederalkoxy, insbesondere Methoxy, Amino, Mono- oder Diniederalkylamino, insbesondere Dimethylamino oder gegebenenfalls durch Phenyl substituiertes Niederalkoxycarbonylamido, wie Äthoxycarbonylamido oder Benzyloxycarbonylamido, und R14 Wasserstoff, Niederalkyl, insbesondere Methyl oder Niederalkoxy, insbesondere Methoxy, bedeuten, oder die Formel (B3)
EMI3.4
worin Rls eine freie, verätherte oder veresterte, insbesondere physiologisch spaltbare, wie mit einem Halbester der Kohlensäure, z.B.
Monoäthylcarbonat, veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe und Rl6 Wasserstoff, Halogen, insbesondere Chlor, oder Niederalkyl, insbesondere Methyl, bedeuten, oder die Formel (B4)
EMI3.5
worin R17 eine freie, eine verätherte, insbesondere niederalkylierte, wie methylierte, oder eine veresterte, insbesondere physiologisch spaltbare, wie mit einem Halbester der Kohlensäure, z.B.
Monoäthylcarbonat, veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe und R18 Wasserstoff, Halogen, insbesondere Chlor oder Niederalkyl, insbesondere Methyl, bedeutet, oder die Formel (Bs)
EMI3.6
worin R19 und R20 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, insbesondere Chlor, eine freie, eine verätherte, insbesondere niederalkylierte, wie methylierte, oder eine veresterte, insbesondere physiologisch spaltbare, wie mit einem Halbester der Kohlensäure, z.B.
Monoäthylcarbonat, veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine gegebenenfalls mono- oder diniederalkylierte, insbesondere dimethylierte, oder eine niederalkanoylierte, wie acetylierte, Aminogruppe bedeuten, oder die Formel (B6)
EMI3.7
worin R21 und R22 unabhängig voneinander Halogen, insbesondere Chlor, je eine verätherte, insbesondere niederalkylierte, wie methylierte oder benzylierte, oder eine veresterte, insbesondere physiologisch spaltbare, wie mit einem Halbester der Kohlensäure, z. B.
Monoäthylcarbonat, veresterte, oder insbesondere eine freie Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine mono- oder diniederalkylierte, insbesondere dimethylierte oder eine niederalkanoylierte, wie acetylierte, oder insbesondere eine freie Aminogruppe bedeuten, wobei der Substituent R21 bevorzugt die 5-Stellung des as-Triazinringes besetzt, oder gegebenenfalls eine dazu tautomere Formel.
Hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel I, worin Rl Phenyl darstellt, R2 eine Carboxygruppe bedeutet, R3 Wasserstoff, Niederalkoxy, Niederalkoxymethyl, Pyridiniomethyl oder Heterocyclylmercaptomethyl, wobei der Heterocyclylrest 5 Ringatome und aromatischen Charakter besitzt, gegebenenfalls substituiert ist und neben zwei Stickstoffatomen mindestens ein weiteres Ringheteroatom der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält, insbesondere gegebenenfalls substituiertes, wie durch Amino oder 3-Carboxypropionyl- amino substituiertes Thiadiazolmercaptomethyl, Triazolylmercaptomethyl, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, substituiertes Tetrazolylmercaptomethyl, und B eine der Gruppen Bl bis B6, insbesondere eine ausschliesslich durch Hydroxy, Halogen, wie Chlor,
Mercapto, und/oder Methylmercapto ein- bis zweifach substituierte Gruppe B2, B3 oder B6 bedeutet, und Salze davon.
In erster Linie betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel I, worin Rl die unter Formel I genannte Bedeutung hat und insbesondere Phenyl darstellt, R2 eine Carboxygruppe bedeutet, R3 Wasserstoff, Niederalkoxy, wie Methoxy, Niederalkanoyloxymethyl, wie Acetoxymethyl, Aroylthiomethyl, wie Benzoylthiomethyl, gegebenenfalls substituiertes Pyridiniomethyl, wie 4-Carbamoylpyridiniomethyl, oder Heterocyclylmercaptomethyl, wobei der Heterocyclylrest 5 Ringatome und aromatischen Charakter besitzt, gegebenenfalls substituiert ist und neben zwei Stickstoffatomen mindestens ein weiteres Ringheteroatom der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält, insbesondere gegebenenfalls substituiertes, wie durch Amino oder 3-Carboxypropionylamino substituiertes Thiadiazolylmercaptomethyl,
Triazolylmercaptomethyl, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, substituiertes Tetrazolylmercaptomethyl, wie 2-Amino-1,3,4-thiadiazol-5- ylmercaptomethyl, 2-(3-Carboxypropionylamino)-1,3,4-thia diazol-5-ylmercaptomethyl, 1,2,3-lH-Triazol-5-ylmercapto- methyl oder 1-Methyl-lH-tetrazol-5-ylmercaptomethyl, bedeutet, und die Gruppe B ein durch Hydroxy oder Chlor ein- bis zweifach substituiertes Pyridin, durch Hydroxy substituiertes Chinolin, durch Hydroxy substituiertes Pyridazin, oder durch Hydroxy und/oder Methylmercapto zweifach substituiertes 1,3,4-Triazin, oder ein Tautomeres davon, bedeutet und Salze davon.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der For Emel I, worin Rl die unter Formel I genannte Bedeutung hat und insbesondere Phenyl darstellt, R2 Carboxygruppe bedeutet, R3 Niederalkoxy, wie Methoxy, Niederalkanoyloxymethyl, wie Acetoxymethyl, Aroylthiomethyl, wie Benzoylthiomethyl, gegebenenfalls substituiertes Pyridiniomethyl, wie 4-Carbamoylpyridiniomethyl, oder Heterocyclylmercaptomethyl, wobei der Heterocyclylrest 5 Ringatome und aromatischen Charakter besitzt, gegebenenfalls substituiert ist und neben 2 Stickstoffatomen mindestens ein weiteres Ringheteroatom der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Thiadiazolylmercaptome- thyl, Triazolylmercaptomethyl, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl,
substituiertes Tetrazolylmercaptome- thyl, wie 2-Amino-1,3,4-thiadiazol-5-ylmercaptomethyl, 2-(3 Carboxypropionylamino)-1,3,4-thiadiazol-5-ylmercaptome- thyl, 1,2,3-lH-Triazol-5-ylmercaptomethyl oder 1-Methyl- lH-tetrazol-5-ylthiomethyl, bedeutet und die Gruppe B den 2 Hydroxypyrid-5-yl, 6-Hydroxypyridazin-3-yl, 2-Hydroxychi- nolin-4-yl, 2,6-Dichlorpyrid-4-yl, 3,5-Dihydroxy-1,2,4-triazin- 6-yl oder 3-Methylthio-6-hydroxy-1,2,4-triazin-6-yl, oder ein Tautomeres davon, bedeutet, und deren Salze.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel I, die sich vom D(-)-Phenylglycin ableiten, beispielsweise die 7ss- [D()-a-(2-Hydroxy-pyridin-5-carboxamido)-phenylaceta- mido]-cephalosporansäure, 7 ss-[D()-a-(1,6-Dihydro-6-oxo- 3 -pyridazincarboxamido)-phenylacetamido]- säure und die 7ss-[D()-a-(2-Hydroxy-chinolin-4-carboxa- mido)-phenylacetamido] -cephalosporansäure .
Salze von Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in erster Linie pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze von solchen Verbindungen, welche Salze mit Basen zu bilden vermögen. Solche Salze sind in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- oder Aluminiumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z.B.
Triäthylamin, Hydroxy-niederalkylamine, z.B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2 hydroxyäthyl)-amin oder Tris-(2-hydroxyäthyl)-amin, basische Aminosäuren, wie Lysin, Ornithin, Arginin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.B. 4-Aminobenzoesäure-2- diäthylaminoäthylester, Niederalkylenamine, z.B. 1-Äthylpipe- ridin, Cycloalkylamine, z.B. Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, z.B. N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin.
Weitere Salze leiten sich von den erfindungsgemässen Verbindungen mit einer basischen Gruppe, z.B. einer unsubstituierten, oder mono- oder dialkylierten Aminogruppe ab. Solche Verbindungen bilden entweder innere Salze mit einer freien Carboxylgruppe R2 oder können mit einer pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen organischen oder anorganischen Säure in ein Salz übergeführt werden. Geeignete Säuren sind organische Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Alkansäuren, wie Trifluoressigsäure oder Methansulfonsäure, oder aromatische Säuren, wie Benzoesäure oder Benzolsulfonsäure oder anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure.
Die neuen Verbindungen können in Form von Gemischen von Isomeren, z.B. Racematen, oder von einzelnen Isomeren, z.B. optisch aktiven Antipoden, vorliegen.
Die neuen Verbindungen der Formel I weisen pharmakologische, insbesondere eine besonders ausgeprägte antibakterielle Wirkung auf. So sind sie gegen grampositive Bakterien, wie Staphylokokken, oder gegen gramnegative Bakterien, wie Enterobacteriaceen, z.B. Escherichia-Stämme, und insbesondere gegen Pseudomonas-Stämme, wirksam.
Beispielsweise hemmen sie das Wachstum von Enterobacteriaceen und Staphylokokken und Pseudomonaden in vitro in Konzentrationen von etwa 0,15 bis 60 mcg/ml. An der Maus sind sie bei subcutaner Applikation gegen Staphylokokken, wie Staphylococcus aureus, in einem Dosisbereich von etwa 8 bis etwa 100 mg/kg, gegen Enterobacteriaceen, wie Escherichia coli, in einem Dosisbereich von etwa 250 bis etwa 280 mg/kg, und gegen Pseudomonaden, wie Pseudomonas aeruginosa, in einem Dosisbereich von etwa 50 bis etwa 200 mg/kg wirksam.
Die Verbindungen der Formel I oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, beispielsweise die 7ss- [D(- )-(x-(3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4 xamido)-phenylacetamido]-cephalosporansäure, können daher zur Bekämpfung von Infektionen, die durch solche Mikroorga nismen hervorgerufen werden, ferner als Futtermittelzusätze, zur Konservierung von Nahrungsmitteln oder als Desinfektionsmittel verwendet werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel IV
EMI5.1
worin R2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben, oder ein Salz davon, mit einer Carbonsäure der Formel (V)
EMI5.2
worin R1 und B die angegebenen Bedeutungen haben, oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon, acyliert, wobei eine freie Carboxylgruppe R2 gegebenenfalls intermediär durch Veresterung geschützt wird und, wenn erwünscht, eine als freie Säure erhaltene Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Säure umwandelt.
Eine nach dem vorstehenden Verfahren erhaltene Verbindung der Formel I, worin R3 eine durch eine veresterte Hydroxylgruppe substituierte Methylgruppe ist, kann ferner dazu verwendet werden, dass man die Gruppe in an sich bekannter Weise mit einem Mercaptan oder mit einer Thiocarbonsäure umsetzt und so in eine andere substituierte Methylgruppe R3 umwandelt.
Man kann ferner ein erhaltenes Isomerengemisch von Verbindungen der Formel I in die einzelnen Isomeren auftrennen.
Eine intermediär durch Veresterung geschützte Carboxylgruppe R2, nachstehend als geschützte Carboxylgruppe bezeichnet, in einem Ausgangsmaterial der Formel IV ist insbesondere eine Estergruppe, die in einem neutralen, sauren oder schwach alkalischen Medium, solvolytisch oder reduktiv, z.B. hydrogenolytisch, zur freien Carboxylgruppe gespalten werden kann.
Geschützte Carboxylgruppen R2, die durch Solvolyse mit einem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel, z.B. Wasser oder Alkoholen, wie z.B. Methanol oder Äthanol, vorzugsweise unter neutralen Bedingungen, leicht gespalten werden können, sind vor allem solche, die sich von Silyl- oder Stannylalkohol ableiten. Solche Gruppen sind beispielsweise beschrieben in den britischen Patentschriften 1 073 530 und 1 211 694 und in der deutschen Offenlegungsschrift 1 800 698. Genannt seien beispielsweise Triniederalkylsilyloxycarbonyl, wie Trimethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, Niederalkoxyniederalkyl-halogen-silyl-, z.B. Chlor-methoxymethyl-silyl-, oder Triniederalkylstannyl-, z.B. Tri-n-butylstannyloxy-carbonyl.
Geschützte Carboxylgruppen R2, die acidolytisch, z.B. in Gegenwart von Chlorwasserstoff, Fluorwasserstoff oder Bromwasserstoff oder von organischen Säuren, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, leicht gespalten werden, leiten sich von in a-Stellung polyverzweigten Niederalkanolen oder in a-Stellung einen oder mehrere Elektronendonatoren enthaltenden Niederalkanolen ab. Solche veresterte Carboxylgruppen sind beispielsweise tert.-Butyloxycarbonyl, tert.-Amyloxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, Admantyloxycarbonyl, Furfuryloxycarbonyl, p-Methoxy-benzyloxycarbonyl, Diphenylmethyloxycarbonyl, Pivaloyloxymethyloxycarbonyl.
Durch Reduktion, z.B. mit Zink und Säure, spaltbare geschützte Carboxylgruppen R2 leiten sich vor allem ab von 2 Halogenniederalkanolen, z.B. von 2,2,2-Trichloräthanol und 2-Jodäthanol. Mit Phenacyl- oder p-Nitrobenzylalkohol geschützte Carboxylgruppen R2 können durch Hydrogenolyse, z.B. durch Behandeln mit nascierendem Wasserstoff bzw. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, z.B. Palladiumkatalysators, gespalten werden.
Salze von Ausgangsstoffen der Formel IV sind insbesondere diejenigen von solchen Verbindungen mit freier Carboxylgruppe, die in erster Linie Ammoniumsalze, wie Triniederalkylammonium-, z.B. Triäthylammoniumsalze, ferner Alkalimetallsalze.
Die Acylierung der Aminogruppe der Verbindung IV mit der Carbonsäure der Formel V wird nach an sich bekannten Methoden, insbesondere in für die Acylierung von schwach basischen Aminogruppen aus der Penicillin- und Cephalosporinchemie bekannter Weise, durchgeführt. Als acylierendes Agens dient entweder die entsprechende Säure der Formel V, in welchem Fall man in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B.
eines Carbodiimids, wie des N,N'-Diäthyl-, N,N' Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexyl- oder N Äthyl-N'- y-dimethylamino-propylcarbodiimids, oder einer geeigneten Carbonylverbindung, beispielsweise N,N'-Carbonyldiimidazol, oder von Isoxazoliumsalzen, beispielsweise N Athyl-5-phenylisoxazolinium-3'-sulfonat und N-tert.-Butyl-5methyl-isoxazoliniumperchlorat, oder einer Acylaminoverbindung, z.B. 2-Äthoxy-1-äthoxycarbonyl- 1 ,2-dihydrochinolin, arbeitet, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat, vor allem ein Säurehalogenid, besonders -chlorid oder -bromid, ferner z.B. ein aktivierter Ester, beispielsweise p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, 2,4,5- oder 2,4,6-Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, ferner z.B.
der Cyanmethylester, N-Hydroxysuccinimidester, N-Hydroxypiperidinester oder N-Hydroxyphthalimidester oder ein gemischtes Anhydrid, z.B. ein solches mit monoveresterter Kohlensäure, wie Kohlensäureniederalkyl-, z.B. -äthyl- oder -methylester, oder mit einer gegebenenfalls halogensubstituierten Niederalkansäure, wie Ameisensäure, Pivalinsäure, oder Trichloressigsäure, Falls in der Gruppe B in a-Stellung zur Carboxylgruppe eine Hydroxygruppe steht, kann auch ein gemischtes inneres Anhydrid mit der Partialformel
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zur Acylierung verwendet werden.
Die Acylierungsreaktion wird in einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wenn erwünscht, in Anwesenheit eines Katalysators und/oder in Gegenwart von basischen Mitteln, wie aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Stickstoffbasen, z.B. Triäthylamin, Diisopropyläthylamin, N,N-Diäthylaminoessigsäureäthylester, N-Methylmorpholin, N,N-Dimethylanilin, Pyridin, 2-Hydroxypyridin, p-Dimethylaminopyridin, Collidin, 2,6-Lutidin, durchgeführt.
Als Lösungs- oder Verdünnungsmittel dienen inerte Flüssigkeiten, beispielsweise Carbonsäureamide, wie N,N-Diniederal kylamide, z.B. Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, Ketone, z.B.
Aceton, Ester, z.B. Äthylacetat, Nitrile, z.B. Acetonitril, Oxa- gruppen enthaltende Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und Dioxan oder Mischungen davon.
Man arbeitet bei Zimmertemperatur oder unter Kühlung oder Erwärmen, z. B. bei Temperaturen von -70 bis + 100"C, gegebenenfalls in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre und/oder unter Feuchtigkeitsausschluss.
Bei der Acylierung werden gegebenenfalls in den Reaktionskomponenten vorhandene freie Hydroxyl-, Mercapto-, Amino- und/oder Carboxylgruppen zweckmässig geschützt, insbesondere durch leicht abspaltbare Schutzgruppen, wie sie z. B. von der Peptidsynthese bekannt sind, vgl. Schröder and Lübke The Peptides , Vol. I, Academic Press, New York and London, 1965, und Th. Wieland, Angew. Chem. 63 (1951), 714, 66 (1954), 507-512, 69 (1957), 362-372, 71(1959), 417425 und 75 (1963), 539-551.
Als Amino-Schutzgruppen sind beispielsweise zu nennen gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppen, wie Diphenylmethyl- oder Triphenylmethylgruppen, oder Acylgruppen, wie Formyl, Trifluoracetyl, Phthaloyl, p Toluolsulfonyl, Benzylsulfonyl, Benzolsulfenyl, o-Nitrophenylsulfenyl, oder vor allem von der Kohlensäure oder Thiokohlensäure sich ableitende Gruppen, wie gegebenenfalls im aromatischen Rest durch Halogenatome, Nitrogruppen, Niederalkyl- oder Niederalkoxy- oder Niedercarbalkoxygruppen substituierte Carbobenzoxygruppen, z.B.
Carbobenzoxy, p-Bromoder p-Chlorcarbobenzoxy, p-Nitrocarbobenzoxy, p-Methoxycarbobenzoxy, farbige Benzyloxycarbonylgruppen, wie Phenylazo-benzyloxycarbonyl und p-(p'-Methoxyphenylazo)benzyloxycarbonyl, Tolyloxycarbonyl, 2-Phenyl-isopropyloxycarbonyl, 2-Tolyl-isopropyloxycarbonyl und vor allem 2-(para Biphenylyl)-2-propyloxycarbonyl, ferner aliphatische Oxycarbonylgruppen, wie z.B. Allyloxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, tert.-Amyloxycarbonyl, Adamantyloxycarbonyl, 2,2,2 Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl und in erster Linie tert.-Butyloxycarbonyl, weiter z.B. Carbamoyl, Thiocarbamoyl, N-Phenylcarbamoyl und -thiocarbamoyl. Zum Schutz einer freien Carboxylgruppe herstellbare, leicht spaltbare Estergruppen wurden oben bereits angeführt.
Hydroxylgruppen oder Mercaptogruppen können durch Verätherung, beispielsweise mit tert.-Butanol, oder in Form eines Silyl-, wie Trityl-, oder Stannyläthers, oder durch Veresterung, z.B. mit einem Halbester eines Kohlensäurehalbhalogenids, wie Äthoxycarbonylchlorid, geschützt werden.
In einer erfindungsgemäss erhaltenen Verbindung können Hydroxyl-, Mercapto-, Amino- und Carboxylschutzgruppen in an sich bekannter Weise durch Solvolyse, z.B. Hydrolyse, Alkoholyse oder Acidolyse, oder durch Reduktion, z.B. durch Hydrogenolyse, abgespalten werden.
In erhaltenen Verbindungen der Formel I kann eine substituierte Methylgruppe in eine andere Gruppe dieser Art übergeführt werden. So kann man beispielsweise eine Verbindung mit einer Niederalkanoyloxymethyl-, z.B. Acetyloxymethylgruppe, als Rest R3 mit einer Mercaptoverbindung, wie einem gegebenenfalls substituierten Niederalkyl-, Phenyl- oder Heterocyclylmercaptan, umsetzen und so zu Verbindungen der Formel I gelangen, worin R3 eine verätherte Mercaptomethylgruppe darstellt.
Salze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von Verbindungen der Formel I, worin R2 für eine freie Carboxylgruppe steht, z.B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, z.B. dem Natriumsalz der a-Äthyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden.
Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen, Metall- und Ammoniumsalze, z.B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren oder Ionenaustauschern, übergeführt werden.
Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder andere geeignete Trennverfahren, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Erhaltene Racemate können in üblicher Weise, gegebenenfalls nach Einführen von geeigneten salzbildenden Gruppierungen, z.B. durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.
Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.
Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.
Die Ausgangsstoffe der Formel IV sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel V und ihre reaktionsfähigen funktionellen Derivate sind bisher nicht bekannt geworden. Sie können auf an sich bekannte Weise erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel Rl-CH(NH2)-COOH (VI), in der die Carboxylgruppe in geschützter Form, beispielsweise in Form einer leicht spaltbaren veresterten Carboxylgruppe, vorliegt, mit einer Carbonsäure der Formel B-COOH (III), mit einem Halogenid oder einem gemischten Anhydrid davon acyliert, anschliessend die Carboxylschutzgruppe abspaltet und die erhaltene Carbonsäure gewünschtenfalls in ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat davon überführt.
Geschützte Carbonsäuren der Formel VII sind insbesondere solche, die nach der Acylierung der Aminogruppe solvolytisch, z.B. hydrolytisch, alkoholytisch oder insbesondere acidolytisch, oder reduktiv zur freien Carbonsäure der Formel V gespalten werden können. Solche Schutzgruppen leiten sich von den gleichen Alkoholen ab, von dem sich die geschützten Carboxylgruppen R2 ableiten, und die nachträgliche Spaltung erfolgt auf analoge Weise.
Die Acylierung der Aminogruppe in einer Verbindung der Formel (VI), in der die Carboxylgruppe geschützt ist, erfolgt analog der Acylierung der Aminogruppe in einer Verbindung der Formel (II), wobei die gleichen Halogenide, gemischten Anhydride oder inneren gemischten Anhydride mit der Partialformel (IIIa) der Carbonsäure der Formel III oder diese Carbonsäure selbst Verwendung finden können.
Die Überführung einer erhaltenen Carbonsäure der Formel (V) in ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat davon erfolgt in an sich bekannter Weise. Carbonsäurechloride werden beispielsweise durch Behandeln mit Thionylchlorid gewonnen, aktivierte Ester beispielsweise durch Umsatz dieses erhaltenen Carbonsäurechlorids mit einer entsprechenden Hydroxyverbindung, z.B. p-Nitrophenol oder N-Hydroxyphthalimid, und gemischte Anhydride durch Umsatz einer Carbonsäure der Formel (V) mit einem entsprechenden Halogenid, z. B. Chlorid, einer zweiten Carbonsäure, beispielsweise einer monoveresterten Kohlensäure, wie Kohlensäureniederalkyl-, z.B. -äthyloder -methylester, oder einer gegebenenfalls halogensubstituierten Niederalkansäure, wie Ameisensäure, Pivalinsäure, oder Trichloressigsäure.
Gegebenenfalls kann bei der Bildung des gemischten Anhydrides eine gleichzeitig vorhandene Hydroxyoder Mercaptogruppe im Rest B durch das verwendete Carbonsäurehalogenid verestert werden, beispielsweise bei Verwendung von Chlorameisensäureäthylester, mit dem Äthoxycarbonylrest.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z.B. in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder vorzugsweise parenteralen Verabreichung eignen.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit nieder bezeichnete organische Reste bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4, Kohlenstoffatome; Acylreste enthalten bis zu 20, vorzugsweise bis zu 12 Kohlenstoffatome.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
In der Dünnschichtchromatographie werden die folgenden Systeme verwendet: System 52A n-Butanol-Eisessig-Wasser (67 : 23) System 67 n-Butanol-Äthanol-Wasser (40 : 50, Ober- phase) System 101 n-Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser (38 : 24 : 8 : 30) System 101 A n-Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser (42 : 24 : 4 :
30)
Beispiel 1
Eine Lösung von 2,50 g D(-)-a-(1,6-Dihydro-6-oxo-3- pyridazincarboxamido)-phenylessigsäure in 200 ml Tetrahydrofuran wird mit einem Kühlbad auf - 50 abgekühlt, dann unter Rühren und Ausschluss der Luftfeuchtigkeit eine Lösung von 0,95 ml Chlorameisensäure-äthylester in 15 ml Tetrahydrofuran innert 5 Minuten bei - 5o zugetropft und anschliessend die Lösung auf - 150 abgekühlt. Darauf wird eine Lösung von 1,20 ml N-Methylmorpholin in 15 ml Tetrahydrofuran innert 20 Minuten bei - 15" bis - 100 zugetropft und das
Reaktionsgemisch eine Stunde bei 200 bis - 100 gerührt.
Eine Aufschlämmung von 2,70 g 7 ss-Amino-cephalosporan- säure in 30 ml Methylenchlorid wird unter Ausschluss der Luftfeuchtigkeit mit 2,60 ml N,O-Bis-(Trimethylsilyl)-acetamid versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine klare Lösung entsteht. Diese Lösung des 7ss-Ami- nocephalosporansäure-trimethylsilylesters wird auf - 150 abgekühlt, auf einmal in die obige Anhydridlösung gegossen, dann das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei - 10 und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend bei 40O ein geengt. Das zurückbleibende Gemisch wird in Äthylacetat und Phosphatpufferlösung (pH 7,5) aufgenommen und die wässrige Phase zweimal mit Äthylacetat ausgezogen.
Die wässrige Phase wird abgetrennt, durch Celit abgenutscht, im Eisbad auf + 100 abgekühlt, durch Zusetzen von 20%iger Phosphorsäure sauer gestellt (pH 2,5) und dreimal mit Äthylacetat ausgezo gen. Die Äthylacetat-Extrakte werden vereinigt, zweimal mit
Solelösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Reaktionsdampfer bei 45o abgedampft. Die zurückbleibende 7 P-[D(-)-cr-(l ,6-Dihydro-6-oxo-3 -pyrida- zincarboxamido)-phenylacetamido] -cephalosporansäure wird durch Kristallisieren aus Methanol gereinigt. Schmelzpunkt: 208-2120 unter Zersetzung, [a]D = +48 + 10 (in Dimethyl sulfoxid). Dünnschichtchromatogramm an Silicagel Rfs2A =
0,28; Rf67 = 0,24; RflolA = 0,45; Rf = 0,52.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
10,0 g D ( - )- z-Amino-phenylacetylchlorid-hydrochlorid [hergestellt nach der Methode von G. A. Hardcastle et al., J.
Org. Chem. 31, 897 (1966)] werden in 300 ml Benzylalkohol eingetragen und die Suspension unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit einem Ölbad auf 900 erwärmt, dann das Ölbad entfernt und das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wird die klare Lösung im Eisbad abgekühlt, mit gleichem Volumen Diäthyl äther versetzt, das anfallende Produkt abgenutscht und mit Diäthyläther gewaschen. Das D( - )-a-Aminophenylessigsäu- rebenzylester-hydrochlorid schmilzt bei 170-1740.
Freisetzung der Base:
10,0 g feingepulvertes D(-)-a-Amino-phenylessigsäurebenzylester-hydrochlorid werden in 150 ml Wasser aufgeschlämmt, die Suspension mit Äthylacetat überschichtet, die wässrige Phase unter starkem Rühren unter Eisbadkühlung durch Zugabe von festem Natriumcarbonat alkalisch gestellt (pH 9,5) und 15 Minuten gerührt, wobei eine klare Lösung entsteht. Darauf wird das Gemisch in einen Scheidetrichter gegossen und die wässrige Phase dreimal mit Äthylacetat ausgezogen. Die Äthylacetat-Extrakte werden vereinigt, zwei mal mit Solelösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer bei 45O abge dampft. Der D(- )-a-Amino-phenylessigsäurebenzylester ist ein Öl. [a]D = 49 + wo (in Methanol).
Eine Suspension von 2,80 g 1,6-Dihydro-6-oxo-3-pyridazin carbonsäure in 30 ml Thionylchlorid und 0,5 ml N,N-Dimethylformamid wird eine Stunde bei Raumtemperatur, dann eine Stunde bei 600 und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wird die Suspension filtriert und das Filtrat am
Rotationsverdampfer bei 40O eingedampft. Das zurückblei bende 1,6-Dihydro-6-oxo-3-pyridazincarbonsäurechlorid kristallisiert beim Vermischen mit Petroläther und wenig Äthylacetat. Es wird abgenutscht und mit viel Petroläther gewaschen.
Eine Lösung von 1,60 g 1,6-Dihydro-6-oxo-3-pyridazincar- bonsäurechlorid in einem Gemisch von 4 ml Tetrahydrofuran und 4 ml N,N-Dimethylformamid wird unter Rühren und
Eisbadkühlen innert 20 Minuten in eine Lösung von 2,60 g D(- )-a-Amino-phenylessigsäurebenzylester in einem
Gemisch von 4 ml Tetrahydrofuran, 4 ml N,N-Dimethylform amid und 2 ml Pyridin getropft. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten im Eisbad und 3 Stunden bei Raum temperatur gerührt. Darauf wie die Lösung in viel Äthylacetat aufgenommen, sukzessive mit 1N Salzsäure, Wasser, 1N Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer bei 40O bleibt der feste D(-)-a (1,6-Dihydro-6 -oxo-3 -pyridazin-carboxamido)-phenylessig- säurebenzylester zurück; Smp. 141-1460 (Zersetzung). Dünnschichtchromatogramm an Silicagel (Laufmittel: 10% Äthanol in Toluol), Rf = 0,28.
Eine Lösung von 4,50 g D(-)-a-(1,6-Dihydro-6-oxo-3- pyridazincarboxamido)-phenylessigsäurebenzylester in 300 ml Methanol wird mit 0,50 g 10%iger Palladiumkohle versetzt und bei Normaldruck und 240 hydriert, mit Methanol gewaschen, das Filtrat am Rotationsverdampfer bei 40O eingedampft und die D ( - )-a-(1,6-Dihydro-6-oxo-3-pyridazincar- boxamido)-phenylessigsäure mit einem Gemisch von Petrol äther und Benzol gefällt. Dünnschichtchromatogramm an Silicagel: Rf52A = 0,41.
In analoger Weise werden erhalten:
7P-[D(-)-a-(3 ,5-Dioxo-2,3 ,4,5-tetrahydro-l ,2,4-triazin-6- carboxamido)-phenylacetamido]-cephalosporansäure,
Smp. 153-1580 (unter Zersetzung); 7ss-[D (-)-a-(3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-6- carboxamido)-phenylacetamido]-3-methoxy-ceph-3-em-4-car- bonsäure, Smp. 183-1850 (unter Zersetzung); 7 ss-[D()-a-(2-hydroxy-pyridin-5-carboxamido)-a-phenyl- acetamido]-cephalosporansäure, Smp. 242-245o (unter Zersetzung); 7 -[D ( )-a-(2-Hydroxychinolyl-4-carboxamido)-a-phenyl- acetamido]-cephalosporansäure, Smp. 218-2210 (unter Zersetzung);
7 !3-[D ( - )-u-(2,6-Dichlorpyridin-4-carboxamido)-a-phenyl- acetamido]-cephalosporansäure, Smp. 193-1950 (unter Zersetzung); 7ss-[D(-)a-(3-Methylmercapto-5-hydroxy-1,2,4-triazin-6- carboxamido)-a-phenylacetamido]-cephalosporansäure, Smp. 235-2400 (unter Zersetzung).
Beispiel 2
Eine klare Lösung von 7,05 g 7 P-[D(- )-a-(3,5-Dioxo- 2,3 ,4,5-tetrahydro-1 ,2,4-triazin-6-carboxamido)-phenylaceta- mido]-cephalosporansäure (hergestellt wie im Beispiel 1) in einem Gemisch von 30 ml Wasser und 70 ml 0,5N wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung wird mit einer Lösung von 1,90 g 2-Amino-5-mercapto-1,3,4-thiadiazol [hergestellt nach der Methode von J. Sandström, Acta chem. Scand. 15, 1295 (1961)] in 20 ml 0,5N wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und das Reaktionsgemisch in einer Stickstoffatmosphäre 20 Stunden bei 600 gerührt. Am Anfang der Reaktion steigt der pH-Wert des Reaktionsgemisches und wird durch gelegentliches Zutropfen von 0,1N Salzsäure auf einen pH-Wert von 7,5 bis 7,6 zurückgestellt.
Nach dem Ablauf der Reaktionszeit wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und zweimal mit Äthylacetat ausgezogen. Die wässrige Phase wird abgetrennt, im Eisbad abgekühlt, mit 20 %iger Phosphorsäure angesäuert (pH 3,0), das anfallende feste Produkt abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Anschliessend wird das Nutschgut in einem Liter Äthylacetat aufgeschlämmt, 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und abgenutscht.
Dann wird das Nutschgut in einen Liter Gemisch von Metha nol-Tetrahydrofuran-(1 1) eingetragen und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der unlösliche Teil wird abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer (Wasserstrahlvakuum) bei 45 eingedampft. Die zurückbleibende 7 P-[D(-)- a-(3,5-Dioxo-2,3,4, 5 -tetrahydro-l ,2,4-triazin-6-carboxa- mido)-phenylacetamido]-3-[(2-amino-1,3 ,4-thiadiazol-5-yl- thio)-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure kristallisiert beim Vermischen mit Äthylacetat. Schmelzpunkt: 255-2600 unter Zersetzung.
Dünnschichtchromatogramm an Silicagel: Rfs2A = 0,32, Rf67 = 0,20, Rfiot = 0,52, RflOlA = 0,48; [a]D = -64" + 1" (c = 1,036 in Dimethylsulfoxid).
Beispiel 3
Eine klare Lösung von 2,0 g 7P-[D(-)-a-(3,5-Dioxo- 2,3,4,5-tetrahydro-1 ,2,4-triazin-6-carboxamido)-phenylaceta- mido]-cephalosporansäure (hergestellt wie im Beispiel 1) in einem Gemisch von 10 ml Wasser und 20 ml 0,5N wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung wird mit einer Lösung von
0,93 g 2-(ss-Carboxy-propionylamido)-5-mercapto-1,3,4- thiadiazol in 11 ml 0,5N wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und das Reaktionsgemisch in einer Stickstoffatmosphäre 20 Stunden bei 600 gerührt. Am Anfang der Reaktion steigt der pH-Wert des Reaktionsgemisches und wird durch gelegentliches Zutropfen von 0,1N Salzsäure auf einen pH-Wert von 7,5 bis 7,6 zurückgestellt. Nach dem Ablauf der Reaktionszeit wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und zweimal mit Äthylacetat ausgezogen.
Die wässrige
Phase wird abgetrennt, im Eisbad abgekühlt, mit 20 %iger Phosphorsäure angesäuert (pH 2,5), das anfallende feste Pro dukt abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Das Nutschgut wird in einem Gemisch von 20 ml Methanol und 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung am Rotationsverdampfer (Wasserstrahlvakuum) bei 45o auf ca. 10 ml Volumen eingeengt und dann mit Äthylacetat versetzt, wobei das Produkt kristallisiert.
Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat schmilzt die 7p-[D(-) -z-(3 ,5-Dioxo-2,3 ,4,5-tetrahydro-1 ,2,4-triazin-6-carboxa- mido)-phenylacetamido]-3-[2-(ss-carboxy-propionylamido)- 1-,3 ,4-thiadiazol-5-ylthio)-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure bei2262270 unter Zersetzung. Dünnschichtchromatogramm an Silicagel: Rfs2 = 0,26, Rf67 = 0,05, Rf1O1A = 0,36 [a]20D = -50 + 1" (c = 1,234 in Dimethylsulfoxid).
Herstellung des Ausgangsmaterials:
Eine Lösung von 20,0 g 2-Amino-5-mercapto-1,3,4-thiadia- zol [hergestellt nach der Methode von J. Sandström, Acta chem. Scand. 15, 1295 (1961)] in 600 ml Dioxan wird mit 23 ml Triäthylamin versetzt, wobei eine Suspension entsteht.
Diese Suspension wird mit Eisbad auf 100 abgekühlt, dann innert 30 Minuten bei 10-130 unter starkem Rühren 25,0 g Bernsteinsäure-monomethylesterchlorid hineingetropft und anschliessend das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wird der Niederschlag abgenutscht, das Nutschgut mit wenig Dioxan gewaschen und das Filtrat am Rotationsverdampfer (Hochvakuum) bei 40O zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende feste Produkt wird mit wenig Wasser vermischt und abgenutscht. 28,0 g Rohprodukt werden in 840 ml 1N Natriumhydrogencarbonatlösung aufgeschlämmt, 5 Minuten bei Raumtemperatur kräftig gerührt, der unlösliche Teil abfiltriert, das wässrige Filtrat im Eisbad auf 3 abgekühlt und durch Zutropfen von 2N Salzsäure sauer gestellt (pH 2,5).
Das anfallende Produkt wird abgenutscht und mit kaltem Wasser gewaschen. Nach Umkristallisieren aus heissem Wasser schmilzt das 2-(B-Carbometh- oxypropionylamido)-5-mercapto- 1 ,3,4-thiadiazol bei 210 2120 unter Zersetzung. Dünnschichtchromatogramm an Silicagel (Fliessmittel: Chloroform-Äthylacetat-Eisessig (66 : 33 : 0,25): Rf = 0,17.
Eine Lösung von 17,0 g 2-(ss-Carbomethoxypropionyla- mido)-5-mercapto-1,3,4-thiadiazol in einem Gemisch von
130 ml Wasser und 155 ml 1N wässriger Natriumhydroxidlösung wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wird die gelbe Lösung filtriert, dann das Filtrat im Eisbad auf 5O abgekühlt und durch Zutropfen von verdünnter Salzsäure (1 1) sauer gestellt (pH 2,0). Das anfallende Produkt wird abgenutscht und mit kaltem Wasser gewaschen. Nach Umkri stallisieren aus heissem Wasser schmilzt das 2-(ss-Carboxypro- pionylamido)-5-mercapto-1,3,4-thiadiazol bei 225-2300 unter
Zersetzung. Dünnschichtchromatogramm an Silicagel (Fliess mittel: Chloroform-Äthylacetat-Eisessig (66 : 33 1,5): Rf =
0,15.
Beispiel 4
Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wird die 7 P-[D(-)-a- (3 ,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1 ,2,4-triazin-6-carboxamido)- phenylacetamido]-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthio)-methyl- ceph-3-em-4-carbonsäure durch Umsetzung von 5,44 g 7ss- [D(- )-a-(3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l ,2,4-triazin-6-carbo- xamido)-phenylacetamido]-cephalosporansäure (hergestellt wie im Beispiel 1) mit 1,30 g 5-Mercapto-1-methyl-tetrazol in
Wasser in Gegenwart von Natriumhydrogencarbonat erhalten.
Rfs2A = 0,31; Rf67 = 0,18; RflOl = 0,53; RflOlA = 0,50.
Beispiel 5
Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wird die 7 P-[D(-)-a- (3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-tria phenylacetamido]-3-[(1H-1,2,3-triazol-5-ylthio)-methyl]-ceph- 3-em-4-carbonsäure durch Umsetzung von 6,00 g 7ss-[D(-)-a- (3 ,5-Dioxo-2,3 ,4,5-tetrahydro-1 ,2,4-triazin-6-carboxamido)- phenylacetamido]-cephalosporansäure (hergestellt wie im Beispiel 1) mit 1,25 g 5-Mercapto-1H-1,2,3-triazol [hergestellt nach der Methode von J. Goerdeler und G. Gnad, Chem. Ber.
99, 1618 (1966)] in Wasser in Gegenwart von Natriumhydrogencarbonat erhalten. Rfs2A = 0,35; Rf67 = 0,22; Rflol = 0,51; RflOlA = 0,46.
Beispiel 6
Eine Lösung von 10,0 g 7P-[D(- )-a-(3,5-Dioxo-2,3,4,5- tetrahydro-1 ,2,4-triazin-6-carboxamido)-phenylacetamido]-ce- phalosporansäure (hergestellt wie im Beispiel 1) in 20 ml Wasser und 46 ml 1N Natriumhydrogencarbonatlösung wird zu einer Lösung von 9,0 g Thiobenzoesäure und 6,05 g festem Natriumhydrogencarbonat in 50 ml Wasser gegeben und das Reaktionsgemisch in einer Stickstoffatmosphäre 20 Stunden bei 555 gerührt. Am Anfang der Reaktion steigt der pH Wert des Reaktionsgemisches und wird durch gelegentliches Zutropfen von 0,1N Salzsäure auf einen pH-Wert von 7,6 bis 7,7 zurückgestellt.
Nach dem Ablauf der Reaktionszeit wird die Suspension auf 100 abgekühlt, das anfallende Natriumsalz der 3-Benzoylthiomethyl-7ss-[D()-a-(3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahydro-1 ,2,4-triazin-6-carboxamido)-phenylacetamido]- ceph-3-em-4-carbonsäure abgenutscht und mit wenig kaltem Wasser gewaschen. Schmelzpunkt: 215-2200 unter Zersetzung. Dünnschichtchromatogramm an Silicagel: Rf52A = 0,41; RflOlA = 0,53.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI9.1
worin Rl gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Thienyl, Furyl oder 1,4-Cyclohexadienyl bedeutet, R2 eine freie oder physiologisch spaltbare, veresterte Carboxylgruppe darstellt, R3 für Wasserstoff, Niederalkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Methylgruppe steht und B einen ein- oder mehrfach substituierten, gegebenenfalls mit anderen Ringen kondensierten, Sechsring mit 1 bis 3 Ringstickstoffatomen darstellt, der mit einem seiner Kohlenstoffatome an die Carbonylgruppe -C(= Ot gebunden ist, wobei in einem monocyclischen Sechsring mit 2 Stickstoffatomen diese entweder benachbart oder durch zwei Ringkohlenstoffatome getrennt sind, sowie von Salzen solcher Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, inklusive die inneren Salze, dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Verbindung der Formel IV
EMI9.2
worin R2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben, oder ein Salz davon, mit einer Carbonsäure der Formel (V)
EMI9.3
worin Rl und B die angegebenen Bedeutungen haben oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon, acyliert, wobei eine freie Carboxylgruppe R2 gegebenenfalls intermediär durch Veresterung geschützt wird und, wenn erwünscht, eine als freie Säure erhaltene Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Säure umwandelt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung einer Verbindung der Formel IV oder eines Salzes davon mit einer Säure der Formel V in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchführt.
2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines Carbodiimids, wie des N,N' Diäthyl-, N,N'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexyl- oder N-Äthyl-N'-y-dimethylamino-propylcarbodiimids, oder einer geeigneten Carbonylverbindung, beispielsweise N,N'-Carbonyldiimidazol, oder von Isoxazoliumsalzen, beispielsweise N-Äthyl-5-phenyl-isoxazolinium-3'-sulfonat und N-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazoliniumperchlorat, oder einer Acylaminoverbindung, z.B. 2-Äthoxy-1-äthoxycarbonyl-1,2dihydrochinolin, arbeitet.
3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV oder ein Salz davon mit einem Säurehalogenid, einem aktivierten Ester oder einem gemischten Anhydrid einer Säure der Formel V umsetzt.
4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass in einer Verbindung der Formel V vorhandene freie Hydroxy- und/oder Mercaptogruppen durch leicht abspaltbare Gruppen intermediär geschützt werden.
5. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I oder Salze davon herstellt, worin Rl, R2 und R3 die im Patentanspruch I genannte Bedeutung haben und B einen gegebenenfalls mehrfach substituierten und/oder gegebenenfalls partiell hydrierten Pyridin-, Pyrazin-, Pyridazin-, s Triazin-, as-Triazin-, Chinolin-, Isochinolin-, Naphthyridinoder Pyrido-pyrimidinring, der am stickstoffhaltigen Ring durch 1 oder 2 gegebenenfalls, insbesondere physiologisch spaltbare, veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen oder gegebenenfalls mono- oder diniederalkylierte oder niederalkanoylierte Aminogruppen oder durch Halogen substituiert ist, oder einen entsprechenden tautomeren Ring bedeutet.
6. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I oder Salze davon herstellt, worin Rl Phenyl darstellt, R2 eine Carboxygruppe bedeutet, R3 Wasserstoff, Niederalkoxy, Niederalkoxymethyl, Pyridiniomethyl oder Heterocyclylmercaptomethyl, wobei der Heterocyclylrest 5 Ringatome und aromatischen Charakter besitzt, gegebenenfalls substituiert ist und neben 2 Stickstoffatomen mindestens ein weiteres Ringheteroatom der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und B die im Unteranspruch 5 genannte Bedeutung hat.
7. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I oder Salze davon herstellt, worin R1 Phenyl darstellt, R2 eine Carboxygruppe bedeutet, R3 Acetoxymethyl, Pyridiniomethyl oder 1 -Methyl- 1H-tetrazol-5-ylthiomethyl bedeutet und die Gruppe B den 6-Hydroxypynd-3-yl-, 6 Hydroxypyridazin-3-yl- oder den 2-Hydroxychinolin-4-ylrest bedeutet.
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The invention relates to a process for the preparation of new therapeutically valuable derivatives of 7-amino-ceph3-em-4-carboxylic acid of the formula
EMI1.1
where Rl is optionally substituted phenyl, thienyl, furyl or 1,4-cyclohexadienyl, R2 is a free or physiologically cleavable, esterified carboxyl group, R3 is hydrogen, lower alkoxy or an optionally substituted methyl group and B is a mono- or polysubstituted, optionally with other rings fused six-membered ring with 1 to 3 ring nitrogen atoms, which is bonded with one of its carbon atoms to the carbonyl group -C (= O, whereby in a monocyclic six-membered ring with 2 nitrogen atoms, these are either adjacent or separated by two ring carbon atoms,
as well as salts of such compounds with a salt-forming group, including the internal salts.
The general expressions used above and below have the following meanings, unless otherwise defined:
Lower alkyl is a straight-chain or branched alkyl group of 1 to 7, preferably up to 4, carbon atoms and means, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl or heptyl.
Lower alkoxy is e.g. Methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, tert-butyloxy, pentyloxy, hexyloxy, or heptyloxy and lower alkyl mercapto is e.g.
Methyl mercapto, ethyl mercapto, propyl mercapto, isopropyl mercapto, butyl mercapto, isobutyl mercapto, tert-butyl mercapto, pentyl mercapto, hexyl mercapto or heptyl mercapto.
Lower alkanoyl is a straight-chain or branched lower alkylcarbonyl group of 1 to 8, preferably up to 5, carbon atoms and means, for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, isovaleryl or heptane carbonyl.
Halogen is fluorine, chlorine or bromine.
Aryl is a mono- or polycyclic, such as bi- or tricyclic aromatic radical with up to 14 carbon atoms and is, for example, phenyl, naphthyl or anthranyl, which can optionally be substituted, for example, by hydroxy, lower alkoxy, lower alkyl, halogen or nitro. Aroyl is a corresponding arylcarbonyl radical, e.g. Benzoyl.
Substituents of the phenyl group Rl are e.g. optionally protected hydroxy, lower alkyl such as methyl, lower alkoxy such as methoxy, halogen atoms such as fluorine or chlorine, halo-lower alkyl such as trifluoromethyl, optionally protected amino, nitro, optionally protected amino-lower alkyl such as aminomethyl, carbamoyl, optionally e.g. by lower alkyl, such as methyl, N-mono- or N, N-disubstituted carbamoyloxy or carbamoylamino, or acyl, in particular lower alkanoyl, such as acetyl, the substituents being in the o-, moderately preferably in the p-position.
Substituents of the cyclic radicals Rl are e.g. optionally protected hydroxy, lower alkyl such as methyl, lower alkoxy such as methoxy, halogen atoms such as fluorine or chlorine, halo-lower alkyl such as trifluoromethyl, amino, nitro, carbamoyl and acyl, in particular lower alkanoyl such as acetyl.
The substituent R2 is, in particular, a free or a physiologically cleavable, esterified carboxyl group, e.g. an enzymatic cleavable esterified carboxyl group.
Physiologically cleavable esterified carboxyl groups are mainly those that are enzymatically or also by the acidic
Gastric juice can be split. These esters are im
Organism easily absorbable and therefore therapeutically applicable as such. Esters of this type are e.g. B. in the British
Patent specification 1 229 453, in Belgian patent 789 821 and in German patent applications DT 1 951 012, DT
2 228 012 and DT 2 230 620. Such esters are derived e.g. from 5-hydroxyindanol or 3,4-benzo-5-oxote trahydro-2-furanol or from alcohols of the formula HO CH20CO-R'2, in which R'2 is an alkyl radical or an aminoalkyl radical or a cycloalkyl radical with 3-7 Carbon atoms can stand.
In particular, R'2 denotes a lower alkyl radical such as methyl, ethyl, isopropyl, especially tert-butyl, an α-amino lower alkyl radical such as 1-amino-2-methylpropyl or 1-amino-3-methylbutyl, a cyclopentyl or cyclohexyl radical.
A lower alkoxy group R3 contains 1-7, preferably 1-4,
Carbon atoms and is in particular methoxy (cf. Dutch application Ges. No. 73 09 136) or for an unsubstituted or substituted methyl group. Substituents of the methyl group are above all free, esterified or etherified hydroxyl or mercapto groups, in particular optionally N-substituted carbamoyloxy or thiocarbamoyl mercapto groups, or quaternary ammonium groups.
An esterified hydroxyl or mercapto group in a substituted methyl group R3 contains, as the acid radical, above all the radical of a carboxylic acid or thiocarboxylic acid, for example lower alkanoyl optionally substituted by halogen atoms, especially chlorine, such as formyl, propionyl, butyryl, pivaloyl, chloroacetyl, especially acetyl, or optionally , e.g. aroyl or aryl-lower alkanoyl substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen or nitro, e.g. Benzoyl or phenylacetyl, also as a thiocarboxylic acid residue, in particular optionally, as mentioned, substituted thioaroyl, especially thiobenzoyl.
Esterified mercapto groups can in particular also contain heteroyl, in which the heterocyclyl radical preferably contains 5-6 ring members and, as heteroatoms, nitrogen, optionally in the N-oxidized form, and / or oxygen or sulfur, for example optionally 1-oxidized pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, thiadiazolyl, Oxadiazole or N-methyltetrazolyl. In addition, hydroxyl groups esterified by hydrohalic acids should be mentioned; the methyl group Rs can therefore be substituted, for example, by fluorine, chlorine or bromine.
Etherified hydroxyl groups in a substituted methyl group R3 are described in Belgian patent 719,710, for example. Lower alkoxy such as methoxy, ethoxy or n-propyloxy should be emphasized.
Etherified mercapto groups in a substituted methyl group R3 contain, for example, lower alkyl, e.g. Methyl, furthermore optionally substituted phenyl or heterocyclyl. Phenyl can e.g. be substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen or nitro. The heterocyclyl radicals preferably have 5-6 ring atoms and contain nitrogen, optionally in the N-oxidized form, and / or oxygen or sulfur as heteroatoms. Examples that may be mentioned are, if appropriate, 1-oxidized pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, imidazolyl, imidazolidyl and purinyl, triazolyl and tetrazolyl. These residues can e.g. be substituted by lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy or halogen.
Particularly noteworthy are optionally substituted heterocyclyl radicals of aromatic character with 5 ring atoms, which contain 2 nitrogen atoms and a further oxygen or sulfur atom or 1-2 further N atoms.
Preferred substituents are lower alkyl radicals with 1-5 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, lower alkoxy or lower alkylthio radicals with 1-5 carbon atoms, especially methylthio, cycloalkyl radicals with 3-7 carbon atoms , e.g. Cyclopentyl, cyclohexyl or aryl radicals such as phenyl or substituted phenyl e.g. phenyl substituted by one or more nitro groups or halogen atoms or lower alkyl or lower alkoxy groups, or unsubstituted or substituted thienyl, in particular 2-thienyl or, as indicated for phenyl, substituted thienyl, or in particular optionally mono- or disubstituted amino groups, e.g.
Lower alkylamino, optionally containing carboxy or amino, such as methylamino, 2-carboxyethylamino or 2-aminoethylamino, acylamino, such as optionally carboxy or amino-containing lower alkanoylamino, such as acetylamino, in particular f3-carboxypropionylamino, a-aminoacetylamycarbonylamino, such as tert-aminoacetylamycarbonylamino, or lower alkoxy such as tert-butylamino-butylox or tert-amyloxycarbonylamino, or sulfonyl amino.
Examples of the heterocyclyl radical etherifying the mercapto group are:
Triazolyl optionally substituted by lower alkyl and / or aryl, such as phenyl, such as 1H-1,2,3-triazol-5-yl, 1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl, 1H-1,2 , 4-Triazol-3-yl, 5-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl, 3-methyl-1-phenyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl, 4, 5-dimethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl, 4-phenyl-4H
1,2,4-triazol-3-yl, tetrazolyl optionally substituted by lower alkyl or aryl, such as phenyl or chlorophenyl,
like 1H tetrazol-5-yl, 1-methyl-1H-tetrazol-5-yl, 1-ethyl- 1H-tetrazol-5-yl, 1 -n-propyl- 1H-tetrazol-5-yl, 1 - Phenyl-1H-tetrazol-5-yl, 1-p-chlorophenyl-1H-tetrazol-5-yl, optionally, e.g.
by lower alkyl or heterocyclyl, such as thienyl, substituted thiazolyl, such as 2-thiazolyl, 4- (2-thienyl) -2-thiazolyl, 4,5 dimethyl-2-thiazolyl, optionally lower alkylamino containing lower alkyl, amino, optionally carboxy or amino, such as methylamino, 2-carboxyethylamino or 2-aminoethylamino, optionally lower alkanoylamino containing carboxy or amino, such as, in particular, ß-carboxypropionylamino or α-aminoacetylamino, substituted thiadiazolyl, such as 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 2-methyl 1, 3,4-thiadiazol-5-yl, 2-ethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-n-propyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-isopropyl-1, 3,4-thiadiazol-5-yl, 2 amino-1, 3,4-thiadiazol-5-yl,
2- (ss-carboxypropionylamino) -1,3,4-tbiadiazol-5-yl, 5-thiatriazolyl, optionally, e.g.
by lower alkyl and / or aryl, substituted oxazolyl, isoxazolyl or oxadiazolyl, such as 5-oxazolyl, 4-methyl-5oxazolyl, 2-oxazolyl, 4,5-diphenyl-2-oxazolyl, 3-methyl-5-isoxazolyl, 1,2,4 -Oxadiazol-5-yl, 2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-phenyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 5-p -nitrophenyl-1,3,4oxadiazol-2 -yl, 2- (2-thienyl) -1,3,4-oxadiazol-5-yl, and bicyclic heterocyclyl radicals optionally substituted by halogen or nitro, such as 2-benzimidazolyl, 5-chloro-2benzimidazolyl, 2-benzoxazolyl, 5- Nitro-2-benzoxazolyl, 5-chloro-2-benzoxazolyl, s-triazolo [4,3-a] pyrid-3-yl, 3H-v triazolo [4,5-b] pyrid-5-yl, purin-2- yl, purin-6-yl and 8-chloro 2-methylpurin-6-yl.
An optionally N-substituted carbamoyloxy group of the thiocarbamoyl mercapto group in a substituted methyl group R3 is, for example, a group of the formula -OCONH-Rll (French Patent 1,463,831), where R "is hydrogen or an optionally halogen-substituted lower alkyl radical, or a group of Formula SC (= SN (R11) (R111), in which R11 has the above meaning and R is hydrogen or has the above meaning of R [see J. Med. Chem. 8, 174 (1965)]. In particular, R11 is methyl , Ethyl, or chlorine-substituted methyl or ethyl, especially 13-chloroethyl.
In a quaternary ammonium methyl group R3, the ammonium part is preferably an unsubstituted or substituted pyridinium group.
As substituents of the pyridinium group there may be mentioned, for example, those listed in Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1966, pages 573-580, such as unsubstituted or substituted lower alkyl, for example substituted by hydroxy or carboxy, e.g. Methyl, ethyl, propyl, hydroxymethyl, carboxymethyl, halogen such as fluorine, chlorine, bromine, iodine or trifluoromethyl, hydroxy, sulfo, carboxy, cyano, lower alkoxycarbonyl such as methoxy or ethoxycarbonyl, lower alkyl carbonyl such as methyl carbonyl and in particular unsubstituted or substituted, e.g. by lower alkyl, hydroxy-lower alkyl or halogen, especially chloro-lower alkyl substituted carbamoyl, such as N-methylcarbamoyl, N isopropylcarbamoyl, N-ß-chloroethylcarbamoyl, especially carbamoyl.
The substituents can be in the 2-, 3- and / or 4-position, preferably they are in the 3- or 4-position.
The radical B can be mono-, bi- or tricyclic and in particular comprises optionally polysubstituted and / or optionally partially hydrogenated pyridine, pyrazine, pyridazine, s-triazine, as-triazine, quinoline, isoquinoline, naphthyridine - Or pyridopyrimidine radicals which are substituted on the nitrogen-containing ring by 1 or 2, optionally in particular physiologically cleavable, esterified or etherified hydroxy or mercatto groups or optionally mono- or di-lower alkylated or lower alkanoylated amino groups or by halogen and their tautomers.
B radicals to be emphasized have, for example, the formula (B1)
EMI2.1
where R4 is lower alkyl, in particular methyl, and Rs and R6 together represent a lower alkylene radical which may optionally carry an oxo group, in particular a 1,3-propylene, 1,4-butylene or 1,5-pentylene radical, or a radical of the formula
EMI2.2
represent, wherein both R7 each represent a hydrogen atom, or one of the two hydrogen and the other is hydroxy, lower alkyl, especially methyl, lower alkoxy, especially methoxy, lower alkylmercapto, especially methylmercapto, lower alkanoyl, especially acetyl, lower alkanoylamido, especially acetylamido, lower alkoxycarbonyloxy, especially ethoxycarbonyloxy, lower alkylsulfonyl , in particular methylsulfonyl, or aryl, in particular phenyl, or both R7 together with the group -CH = CH- are a thiazole, isothiazole,
Form pyrrole, furan or benzene ring, e.g. through an oxo. a lower alkyl, such as methyl, or lower alkanoyl, such as acetyl group, can be substituted, and in which the dashed line denotes a C-C double bond, or the formula (B2)
EMI3.1
where Rs is a free, etherified, such as lower alkylated, e.g.
methylated, or esterified. in particular physiologically cleavable, such as with a half ester of carbonic acid, e.g. Mono ethyl carbonate, esterified hydroxy or mercapto group, a free or mono- or di-lower alkylated, such as methylated, or lower alkanoylated, such as acetylated, amino group or halogen, especially chlorine, Rs stands for hydrogen or has the meaning of Rs, or for cyano, Lower alkyl, such as methyl, hydroxy-lower alkyl, such as 1-hydroxyethyl.
Lower alkanoyl, such as acetyl, aryl, especially phenyl, or arylcarbonyl, especially phenylcarbonyl. Rlo is hydrogen, cyano, lower alkyl, in particular methyl, lower alkanoyl, in particular acetyl or aryl, in particular phenyl, or Rs and Rlo together represent a lower alkylene radical optionally bearing an oxo group, in particular a 1,3 propylene, 1,4-butylene or 1, Represent 5-pentylene radical, or Rs and Rlo together for a radical of the formula
EMI3.2
in which one R12 is hydrogen and the other is hydroxy, optionally halogenated lower alkyl such as methyl or trifluoromethyl, lower alkoxy such as ethoxy, lower alkanoyloxy such as acetoxy, mercapto, lower alkyl mercapto, in particular methyl mercapto, lower alkanoyl, in particular acetyl, amino,
Mono- or di-lower alkylamino, such as dimethylamino, lower alkanoylamido, such as acetamido, lower alkyloxycarbonylamido optionally substituted by phenyl, such as ethoxycarbonylamido or benzyloxycarbonylamido, lower alkylsulfonyl, in particular methylsulfonyl, or aryl, in particular phenyl, or both R12 together with the group -CH = CH Thiazole, isothiazole, pyrrole, furan or benzene ring, which can be substituted by an oxo, a lower alkyl, such as methyl, or lower alkanoyl, such as acetyl group, or both R12 in adjacent positions together represent the methylenedioxy group or one lower alkylene radical, in particular the 1,3-propylene, 1,4-butylene or 1,5-pentylene radical, or Rs and Rlo together represent a group of the formula
EMI3.3
stand, in which Rl3 is hydrogen,
Hydroxy or lower alkyl, especially methyl, lower alkoxy, especially methoxy, amino, mono- or di-lower alkylamino, especially dimethylamino or lower alkoxycarbonylamido which is optionally substituted by phenyl, such as ethoxycarbonylamido or benzyloxycarbonylamido, and R14 is hydrogen, lower alkyl, especially methyl or lower alkoxy, especially methoxy, or the formula (B3)
EMI3.4
wherein Rls is a free, etherified or esterified, in particular physiologically cleavable, such as with a half ester of carbonic acid, e.g.
Monoethyl carbonate, esterified hydroxyl or mercapto group and R16 are hydrogen, halogen, especially chlorine, or lower alkyl, especially methyl, or the formula (B4)
EMI3.5
wherein R17 is a free, an etherified, in particular lower alkylated, such as methylated, or an esterified, in particular physiologically cleavable, such as with a half ester of carbonic acid, e.g.
Monoethyl carbonate, esterified hydroxy or mercapto group and R18 is hydrogen, halogen, in particular chlorine or lower alkyl, in particular methyl, or the formula (Bs)
EMI3.6
wherein R19 and R20 are independently hydrogen, halogen, in particular chlorine, a free, an etherified, in particular lower alkylated, such as methylated, or an esterified, in particular physiologically cleavable, such as with a half ester of carbonic acid, e.g.
Monoethyl carbonate, esterified hydroxy or mercapto group or an optionally mono- or di-lower alkylated, especially dimethylated, or a lower alkanoylated, such as acetylated, amino group, or the formula (B6)
EMI3.7
wherein R21 and R22 independently of one another halogen, in particular chlorine, each an etherified, in particular lower alkylated, such as methylated or benzylated, or an esterified, in particular physiologically cleavable, such as with a half ester of carbonic acid, e.g. B.
Monoethyl carbonate, esterified, or in particular a free hydroxy or mercapto group or a mono- or di-lower alkylated, especially dimethylated or a lower alkanoylated, such as acetylated, or especially a free amino group, the substituent R21 preferably occupying the 5-position of the a-triazine ring, or optionally a formula tautomeric thereto.
The compounds of the formula I, in which R1 is phenyl, R2 is a carboxy group, R3 is hydrogen, lower alkoxy, lower alkoxymethyl, pyridiniomethyl or heterocyclyl mercaptomethyl, where the heterocyclyl radical has 5 ring atoms and aromatic character, is optionally substituted and in addition to two nitrogen atoms, at least one further ring heteroatom are to be emphasized the group contains nitrogen, oxygen or sulfur, in particular optionally substituted, such as thiadiazole mercaptomethyl substituted by amino or 3-carboxypropionylamino, triazolyl mercaptomethyl, or optionally substituted by lower alkyl, such as methyl, tetrazolyl mercaptomethyl, and B one of the groups B1 to B6, in particular one exclusively by hydroxy, halogen, such as chlorine,
Mercapto and / or methyl mercapto means mono- to disubstituted groups B2, B3 or B6, and salts thereof.
The invention relates primarily to compounds of the formula I in which Rl has the meaning given under formula I and is in particular phenyl, R2 is a carboxy group, R3 is hydrogen, lower alkoxy such as methoxy, lower alkanoyloxymethyl such as acetoxymethyl, aroylthiomethyl such as benzoylthiomethyl, optionally substituted Pyridiniomethyl, such as 4-carbamoylpyridiniomethyl, or heterocyclylmercaptomethyl, where the heterocyclyl radical has 5 ring atoms and aromatic character, is optionally substituted and in addition to two nitrogen atoms contains at least one further ring heteroatom from the group nitrogen, oxygen or sulfur, in particular optionally substituted, such as by amino or 3- Carboxypropionylamino substituted thiadiazolylmercaptomethyl,
Triazolyl mercaptomethyl, or optionally substituted by lower alkyl, such as methyl, tetrazolyl mercaptomethyl, such as 2-amino-1,3,4-thiadiazol-5-yl mercaptomethyl, 2- (3-carboxypropionylamino) -1,3,4-thiazol-5-yl mercaptomethyl , 1,2,3-1H-triazol-5-ylmercaptomethyl or 1-methyl-1H-tetrazol-5-ylmercaptomethyl, and group B is a pyridine which is mono- or disubstituted by hydroxy or chlorine and is substituted by hydroxy Quinoline, hydroxyl-substituted pyridazine, or 1,3,4-triazine disubstituted by hydroxyl and / or methyl mercapto, or a tautomer thereof, denotes and salts thereof.
Particularly noteworthy are the compounds of the formula I, in which Rl has the meaning given under formula I and is in particular phenyl, R2 is carboxy group, R3 is lower alkoxy, such as methoxy, lower alkanoyloxymethyl, such as acetoxymethyl, aroylthiomethyl, such as benzoylthiomethyl, optionally substituted pyridiniomethyl, such as 4 -Carbamoylpyridiniomethyl, or heterocyclylmercaptomethyl, where the heterocyclyl radical has 5 ring atoms and aromatic character, is optionally substituted and in addition to 2 nitrogen atoms contains at least one further ring heteroatom from the nitrogen, oxygen or sulfur group, in particular optionally substituted thiadiazolylmercaptomethyl, triazolylmercaptomethyl, or optionally lower alkyl, like methyl,
substituted tetrazolyl mercaptomethyl, such as 2-amino-1,3,4-thiadiazol-5-yl mercaptomethyl, 2- (3-carboxypropionylamino) -1,3,4-thiadiazol-5-yl mercaptomethyl, 1,2,3-lH -Triazol-5-ylmercaptomethyl or 1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl, and group B denotes the 2-hydroxypyrid-5-yl, 6-hydroxypyridazin-3-yl, 2-hydroxyquinolin-4-yl, 2,6-dichloropyrid-4-yl, 3,5-dihydroxy-1,2,4-triazin-6-yl or 3-methylthio-6-hydroxy-1,2,4-triazin-6-yl, or a Tautomeres thereof, means, and their salts.
Those compounds of the formula I which are derived from D (-) - phenylglycine, for example 7ss- [D () - a- (2-hydroxypyridine-5-carboxamido) -phenylacetamido] -cephalosporanic acid, 7 are preferred ss- [D () - a- (1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazine carboxamido) -phenylacetamido] - acid and the 7ss- [D () - a- (2-hydroxy-quinoline-4-carboxa - mido) -phenylacetamido] -cephalosporanic acid.
Salts of compounds of the present invention are primarily pharmaceutically acceptable, non-toxic salts of those compounds which are capable of forming salts with bases. Such salts are primarily metal or ammonium salts such as alkali metal or alkaline earth metal salts, e.g. Sodium, potassium, magnesium, calcium or aluminum salts, as well as ammonium salts with ammonia or suitable organic amines, whereby primarily aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic and araliphatic primary, secondary or tertiary mono-, di- or polyamines, as well as heterocyclic bases for salt formation come into question, such as lower alkylamines, for example
Triethylamine, hydroxy-lower alkylamines, e.g. 2-hydroxyethylamine, bis- (2-hydroxyethyl) -amine or tris- (2-hydroxyethyl) -amine, basic amino acids such as lysine, ornithine, arginine, basic aliphatic esters of carboxylic acids, e.g. 4-aminobenzoic acid-2-diethylaminoethyl ester, lower alkyleneamines, e.g. 1-ethylpiperidine, cycloalkylamines, e.g. Bicyclohexylamine, or benzylamines, e.g. N, N'-dibenzyl-ethylenediamine, also bases of the pyridine type, e.g. Pyridine, collidine or quinoline.
Further salts are derived from the compounds according to the invention with a basic group, e.g. an unsubstituted, or mono- or dialkylated amino group. Such compounds either form internal salts with a free carboxyl group R2 or can be converted into a salt with a pharmaceutically acceptable, non-toxic organic or inorganic acid. Suitable acids are organic carboxylic or sulfonic acids, e.g. Alkanoic acids, such as trifluoroacetic acid or methanesulfonic acid, or aromatic acids, such as benzoic acid or benzenesulfonic acid, or inorganic acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid.
The new compounds can be in the form of mixtures of isomers, e.g. Racemates, or of individual isomers, e.g. optically active antipodes are present.
The new compounds of the formula I have pharmacological, in particular a particularly pronounced antibacterial, effect. So they are against gram-positive bacteria, such as staphylococci, or against gram-negative bacteria, such as Enterobacteriaceae, e.g. Escherichia strains, and especially against Pseudomonas strains.
For example, they inhibit the growth of Enterobacteriaceae and staphylococci and pseudomonads in vitro in concentrations of about 0.15 to 60 mcg / ml. When administered subcutaneously to mice, they are against staphylococci, such as Staphylococcus aureus, in a dose range of about 8 to about 100 mg / kg, against Enterobacteriaceae, such as Escherichia coli, in a dose range of about 250 to about 280 mg / kg, and against Pseudomonads, such as Pseudomonas aeruginosa, are effective in a dose range of about 50 to about 200 mg / kg.
The compounds of formula I or their pharmaceutically acceptable salts, for example the 7ss- [D (-) - (x- (3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4 xamido) -phenylacetamido ] -cephalosporanic acid, can therefore be used to combat infections caused by such microorganisms, also as feed additives, to preserve food or as disinfectants.
The compounds of the present invention are prepared by methods known per se by adding a compound of the formula IV
EMI5.1
wherein R2 and R3 have the abovementioned meaning, or a salt thereof, with a carboxylic acid of the formula (V)
EMI5.2
wherein R1 and B have the meanings given, or acylated with a reactive functional derivative thereof, a free carboxyl group R2 optionally being protected as an intermediate by esterification and, if desired, a compound obtained as a free acid into a salt or a salt obtained into the converts free acid.
A compound of the formula I obtained by the above process, in which R3 is a methyl group substituted by an esterified hydroxyl group, can furthermore be used to react the group in a manner known per se with a mercaptan or with a thiocarboxylic acid and so into another converts substituted methyl group R3.
An isomer mixture of compounds of the formula I obtained can also be separated into the individual isomers.
A carboxyl group R2 intermediately protected by esterification, hereinafter referred to as protected carboxyl group, in a starting material of the formula IV is in particular an ester group which, in a neutral, acidic or weakly alkaline medium, solvolytically or reductively, e.g. hydrogenolytically, can be cleaved to the free carboxyl group.
Protected carboxyl groups R2 obtained by solvolysis with a hydroxyl group-containing solvent, e.g. Water or alcohols, e.g. Methanol or ethanol, preferably under neutral conditions, can be easily cleaved, are primarily those which are derived from silyl or stannyl alcohol. Such groups are described, for example, in British patents 1,073,530 and 1,211,694 and in German laid-open specification 1,800,698. Examples include tri-lower alkylsilyloxycarbonyl, such as trimethylsilyl-, tert-butyldimethylsilyl-, lower alkoxy-lower alkyl-halosilyl-, e.g. Chloro-methoxymethyl-silyl- or tri-lower alkylstannyl- e.g. Tri-n-butylstannyloxy-carbonyl.
Protected carboxyl groups R2 which are acidolytic, e.g. are easily cleaved in the presence of hydrogen chloride, hydrogen fluoride or hydrogen bromide or of organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid or formic acid, optionally with the addition of a nucleophilic compound such as phenol or anisole, derive from lower alkanols polybranched in the α-position or in the α-position one or more lower alkanols containing electron donors. Such esterified carboxyl groups are, for example, tert-butyloxycarbonyl, tert-amyloxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, admantyloxycarbonyl, furfuryloxycarbonyl, p-methoxy-benzyloxycarbonyl, diphenylmethyloxycarbonyl, pivaloyloxymethyloxycarbonyl.
By reduction, e.g. Protected carboxyl groups R2 which can be cleaved with zinc and acid are mainly derived from 2 halogenated lower alkanols, e.g. of 2,2,2-trichloroethanol and 2-iodoethanol. Carboxyl groups R2 protected with phenacyl or p-nitrobenzyl alcohol can be removed by hydrogenolysis, e.g. by treatment with nascent hydrogen or with hydrogen in the presence of a noble metal, e.g. Palladium catalyst, are cleaved.
Salts of starting materials of the formula IV are in particular those of those compounds with a free carboxyl group, which are primarily ammonium salts, such as tri-lower alkylammonium, e.g. Triethylammonium salts, also alkali metal salts.
The acylation of the amino group of the compound IV with the carboxylic acid of the formula V is carried out according to methods known per se, in particular in a manner known for the acylation of weakly basic amino groups from penicillin and cephalosporin chemistry. Either the corresponding acid of formula V is used as acylating agent, in which case one takes place in the presence of a condensing agent, e.g.
a carbodiimide, such as the N, N'-diethyl-, N, N 'dipropyl-, N, N'-diisopropyl-, N, N'-dicyclohexyl- or N ethyl-N'-y-dimethylamino-propylcarbodiimide, or one suitable carbonyl compound, for example N, N'-carbonyldiimidazole, or of isoxazolium salts, for example N-ethyl-5-phenylisoxazolinium-3'-sulfonate and N-tert.-butyl-5methyl-isoxazolinium perchlorate, or an acylamino compound, e.g. 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydroquinoline, works, or a reactive functional derivative, especially an acid halide, especially chloride or bromide, also e.g. an activated ester, for example p-nitrophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester, 2,4,5- or 2,4,6-trichlorophenyl ester, pentachlorophenyl ester, further e.g.
the cyanomethyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, N-hydroxypiperidine ester or N-hydroxyphthalimide ester or a mixed anhydride, e.g. one with monoesterified carbonic acid, such as carbonic acid lower alkyl, e.g. ethyl or methyl ester, or with an optionally halogen-substituted lower alkanoic acid, such as formic acid, pivalic acid, or trichloroacetic acid. If there is a hydroxyl group in group B in a position to the carboxyl group, a mixed internal anhydride with the partial formula
EMI5.3
can be used for acylation.
The acylation reaction is carried out in a solvent or diluent, if desired, in the presence of a catalyst and / or in the presence of basic agents such as aliphatic, aromatic or heterocyclic nitrogen bases, e.g. Triethylamine, diisopropylethylamine, N, N-diethylaminoacetic acid ethyl ester, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, pyridine, 2-hydroxypyridine, p-dimethylaminopyridine, collidine, 2,6-lutidine.
Inert liquids, for example carboxamides, such as N, N-di-lower alkylamides, e.g. Dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, halogenated hydrocarbons, e.g. Methylene chloride, carbon tetrachloride or chlorobenzene, ketones, e.g.
Acetone, esters, e.g. Ethyl acetate, nitriles, e.g. Acetonitrile, solvents containing oxa groups, such as tetrahydrofuran and dioxane, or mixtures thereof.
You work at room temperature or with cooling or heating, for. B. at temperatures from -70 to + 100 "C, optionally in an inert gas, e.g. nitrogen atmosphere and / or with exclusion of moisture.
During the acylation, any free hydroxyl, mercapto, amino and / or carboxyl groups present in the reaction components are expediently protected, in particular by easily cleavable protecting groups, such as those found, for B. known from peptide synthesis, cf. Schröder and Lübke The Peptides, Vol. I, Academic Press, New York and London, 1965, and Th. Wieland, Angew. Chem. 63 (1951), 714, 66 (1954), 507-512, 69 (1957), 362-372, 71 (1959), 417425 and 75 (1963), 539-551.
Examples of amino protective groups are optionally substituted aralkyl groups, such as diphenylmethyl or triphenylmethyl groups, or acyl groups, such as formyl, trifluoroacetyl, phthaloyl, p toluenesulfonyl, benzylsulfonyl, benzenesulfenyl, o-nitrophenylsulfenyl, or, above all, groups derived from carbonic acid or thiocarbonic acid such as carbobenzoxy groups optionally substituted in the aromatic radical by halogen atoms, nitro groups, lower alkyl or lower alkoxy or lower carbalkoxy groups, for example
Carbobenzoxy, p-bromo or p-chlorocarbobenzoxy, p-nitrocarbobenzoxy, p-methoxycarbobenzoxy, colored benzyloxycarbonyl groups, such as phenylazo-benzyloxycarbonyl and p- (p'-methoxyphenylazo) benzyloxycarbonyl, tolyloxycarbonyl, and 2-phenyloxycarbonyl-isopropyloxycarbonyl, 2-phenyloxycarbonyl-isopropyl isopropyl and 2-phenyloxycarbonyl especially 2- (para-biphenylyl) -2-propyloxycarbonyl, also aliphatic oxycarbonyl groups, such as Allyloxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl, tert-amyloxycarbonyl, adamantyloxycarbonyl, 2,2,2 trichloroethyloxycarbonyl, 2-iodoethoxycarbonyl and primarily tert-butyloxycarbonyl, further e.g. Carbamoyl, thiocarbamoyl, N-phenylcarbamoyl and -thiocarbamoyl. Easily cleavable ester groups which can be prepared to protect a free carboxyl group have already been mentioned above.
Hydroxyl groups or mercapto groups can be obtained by etherification, for example with tert-butanol, or in the form of a silyl, such as trityl or stannyl ether, or by esterification, e.g. with a half-ester of a carbonic acid half-halide such as ethoxycarbonyl chloride.
In a compound obtained according to the invention, hydroxyl, mercapto, amino and carboxyl protective groups can be protected in a manner known per se by solvolysis, e.g. Hydrolysis, alcoholysis or acidolysis, or by reduction, e.g. by hydrogenolysis.
In the compounds of the formula I obtained, a substituted methyl group can be converted into another group of this type. For example, a compound with a lower alkanoyloxymethyl, e.g. Acetyloxymethyl group, react as radical R3 with a mercapto compound, such as an optionally substituted lower alkyl, phenyl or heterocyclyl mercaptan, and thus obtain compounds of the formula I in which R3 represents an etherified mercaptomethyl group.
Salts of compounds of the formula I can be prepared in a manner known per se. Thus one can use salts of compounds of formula I in which R2 is a free carboxyl group, e.g. by treating with metal compounds such as alkali metal salts of suitable carboxylic acids, e.g. the sodium salt of a-ethyl-caproic acid, or with ammonia or a suitable organic amine.
Salts can be converted into the free compounds, metal and ammonium salts, e.g. by treatment with suitable acids or ion exchangers.
Mixtures of isomers obtained can be prepared by methods known per se, e.g. by fractional crystallization, adsorption chromatography (column or thin layer chromatography) or other suitable separation processes, can be separated into the individual isomers. Racemates obtained can be used in the customary manner, if appropriate after introducing suitable salt-forming groups, e.g. by forming a mixture of diastereoisomeric salts with optically active salt-forming agents, separating the mixture into the diastereoisomeric salts and converting the separated salts into the free compounds, or by fractional crystallization from optically active solvents into which antipodes are separated.
The process also includes those embodiments according to which compounds obtained as intermediates are used as starting materials and the remaining process steps are carried out with these, or the process is terminated at any stage; furthermore, starting materials in the form of derivatives can be used or formed during the reaction.
Such starting materials are preferably used and the reaction conditions are selected such that the compounds listed at the beginning as being particularly preferred are obtained.
The starting materials of the formula IV are known or can be prepared by known processes.
Compounds of the formula V and their reactive functional derivatives have not yet become known. They can be obtained in a manner known per se by treating a compound of the formula Rl-CH (NH2) -COOH (VI), in which the carboxyl group is in protected form, for example in the form of an easily cleavable esterified carboxyl group, with a carboxylic acid of the formula B-COOH (III), acylated with a halide or a mixed anhydride thereof, then splitting off the carboxyl protective group and, if desired, converting the carboxylic acid obtained into a reactive functional derivative thereof.
Protected carboxylic acids of the formula VII are in particular those which, after acylation of the amino group, are solvolytic, e.g. hydrolytically, alcoholytically or, in particular, acidolytically, or reductively to give the free carboxylic acid of the formula V can be cleaved. Such protective groups are derived from the same alcohols from which the protected carboxyl groups R2 are derived, and the subsequent cleavage takes place in an analogous manner.
The acylation of the amino group in a compound of the formula (VI) in which the carboxyl group is protected is carried out analogously to the acylation of the amino group in a compound of the formula (II), where the same halides, mixed anhydrides or internal mixed anhydrides with the partial formula ( IIIa) the carboxylic acid of the formula III or this carboxylic acid itself can be used.
A resulting carboxylic acid of the formula (V) is converted into a reactive functional derivative thereof in a manner known per se. Carboxylic acid chlorides are obtained, for example, by treatment with thionyl chloride, activated esters, for example, by reacting this carboxylic acid chloride obtained with a corresponding hydroxy compound, e.g. p-nitrophenol or N-hydroxyphthalimide, and mixed anhydrides by reacting a carboxylic acid of the formula (V) with a corresponding halide, e.g. Chloride, a second carboxylic acid, for example a monoesterified carbonic acid such as carbonic acid lower alkyl, e.g. ethyl or methyl ester, or an optionally halogen-substituted lower alkanoic acid, such as formic acid, pivalic acid, or trichloroacetic acid.
If appropriate, when the mixed anhydride is formed, a hydroxyl or mercapto group present at the same time in radical B can be esterified by the carboxylic acid halide used, for example with the ethoxycarbonyl radical when using ethyl chloroformate.
The new compounds can be used as medicaments, e.g. can be used in the form of pharmaceutical preparations which contain an effective amount of the active substance together or in admixture with inorganic or organic, solid or liquid, pharmaceutically acceptable carriers which are suitable for enteral or, preferably, parenteral administration.
In connection with the present description, organic radicals designated lower contain up to 7, preferably up to 4, carbon atoms; Acyl radicals contain up to 20, preferably up to 12, carbon atoms.
The following examples serve to illustrate the invention; Temperatures are given in degrees Celsius.
The following systems are used in thin-layer chromatography: System 52A n-butanol-glacial acetic acid-water (67:23) System 67 n-butanol-ethanol-water (40:50, upper phase) System 101 n-butanol-pyridine-glacial acetic acid -Water (38: 24: 8: 30) System 101 A n-butanol-pyridine-glacial acetic acid-water (42: 24: 4:
30)
example 1
A solution of 2.50 g of D (-) - a- (1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazincarboxamido) -phenylacetic acid in 200 ml of tetrahydrofuran is cooled to -50 with a cooling bath, then with stirring and exclusion of the Humidity, a solution of 0.95 ml of ethyl chloroformate in 15 ml of tetrahydrofuran was added dropwise within 5 minutes at -5 ° and the solution was then cooled to -150. A solution of 1.20 ml of N-methylmorpholine in 15 ml of tetrahydrofuran is then added dropwise within 20 minutes at -15 "to -100 and that
Reaction mixture stirred for one hour at 200 to -100.
A suspension of 2.70 g of 7 ss-amino-cephalosporanic acid in 30 ml of methylene chloride is mixed with 2.60 ml of N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide with exclusion of atmospheric moisture and stirred for one hour at room temperature, one clear solution emerges. This solution of the 7ss-aminocephalosporanic acid trimethylsilyl ester is cooled to -150, poured all at once into the above anhydride solution, then the reaction mixture is stirred for 30 minutes at -10 and 4 hours at room temperature, then concentrated at 40 °. The remaining mixture is taken up in ethyl acetate and phosphate buffer solution (pH 7.5) and the aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate.
The aqueous phase is separated off, suction filtered through Celite, cooled to + 100 in an ice bath, acidified by adding 20% phosphoric acid (pH 2.5) and extracted three times with ethyl acetate. The ethyl acetate extracts are combined, twice with
Washed brine solution, dried over sodium sulfate and evaporated the solvent on a reaction evaporator at 45o. The remaining 7 P- [D (-) - cr- (1,6-dihydro-6-oxo-3-pyrida-zincarboxamido) -phenylacetamido] -cephalosporanic acid is purified by crystallization from methanol. Melting point: 208-2120 with decomposition, [a] D = +48 + 10 (in dimethyl sulfoxide). Thin layer chromatogram on silica gel Rfs2A =
0.28; Rf67 = 0.24; RflolA = 0.45; Rf = 0.52.
The starting material can be made as follows:
10.0 g of D (-) - z-aminophenylacetyl chloride hydrochloride [prepared by the method of G. A. Hardcastle et al., J.
Org. Chem. 31, 897 (1966)] are introduced into 300 ml of benzyl alcohol and the suspension is stirred for one hour at room temperature with exclusion of atmospheric moisture.
The reaction mixture is then warmed to 900 using an oil bath, then the oil bath is removed and the mixture is stirred at room temperature for 4 hours. The clear solution is then cooled in an ice bath, the same volume of diethyl ether is added, the product obtained is suction filtered and washed with diethyl ether. The D (-) -a-aminophenylacetic acid benzyl ester hydrochloride melts at 170-1740.
Release of the base:
10.0 g of finely powdered D (-) - a-amino-phenylacetic acid benzyl ester hydrochloride are slurried in 150 ml of water, the suspension is covered with ethyl acetate, the aqueous phase is made alkaline (pH 9.5 while stirring vigorously while cooling with an ice bath) by adding solid sodium carbonate ) and stirred for 15 minutes, a clear solution being formed. The mixture is then poured into a separating funnel and the aqueous phase is extracted three times with ethyl acetate. The ethyl acetate extracts are combined, washed twice with brine solution, dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated on a rotary evaporator at 450. Benzyl D (-) -a-amino-phenylacetate is an oil. [a] D = 49 + wo (in methanol).
A suspension of 2.80 g of 1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazine carboxylic acid in 30 ml of thionyl chloride and 0.5 ml of N, N-dimethylformamide is one hour at room temperature, then one hour at 600 and one hour at Room temperature stirred. The suspension is then filtered and the filtrate on
Rotary evaporator evaporated at 40O. The remaining 1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazincarboxylic acid chloride crystallizes when mixed with petroleum ether and a little ethyl acetate. It is sucked off and washed with a lot of petroleum ether.
A solution of 1.60 g of 1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazincarboxylic acid chloride in a mixture of 4 ml of tetrahydrofuran and 4 ml of N, N-dimethylformamide is added with stirring and
Ice bath cooling within 20 minutes in a solution of 2.60 g of D (-) -a-amino-phenylacetic acid benzyl ester in one
Mixture of 4 ml of tetrahydrofuran, 4 ml of N, N-dimethylformamide and 2 ml of pyridine were added dropwise. The reaction mixture is then stirred in an ice bath for 30 minutes and at room temperature for 3 hours. Then, like the solution, taken up in a lot of ethyl acetate, washed successively with 1N hydrochloric acid, water, 1N sodium hydrogen carbonate and water and dried over sodium sulfate.
After evaporation of the solvent on a rotary evaporator at 40O, the solid D (-) - a (1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazine-carboxamido) -phenylacetic acid benzyl ester remains; M.p. 141-1460 (decomposition). Thin-layer chromatogram on silica gel (mobile phase: 10% ethanol in toluene), Rf = 0.28.
A solution of 4.50 g of D (-) - a- (1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazincarboxamido) -phenylacetic acid benzyl ester in 300 ml of methanol is mixed with 0.50 g of 10% palladium carbon and at normal pressure and 240 hydrogenated, washed with methanol, the filtrate evaporated on a rotary evaporator at 40O and the D (-) -a- (1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazincarboxamido) -phenylacetic acid with a mixture of petroleum ether and benzene like. Thin layer chromatogram on silica gel: Rf52A = 0.41.
In an analogous way the following are obtained:
7P- [D (-) - a- (3, 5-dioxo-2,3, 4,5-tetrahydro-l, 2,4-triazine-6-carboxamido) -phenylacetamido] -cephalosporanic acid,
M.p. 153-1580 (with decomposition); 7ss- [D (-) - a- (3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carboxamido) -phenylacetamido] -3-methoxy-ceph-3 -em-4-carboxylic acid, m.p. 183-1850 (with decomposition); 7 ss- [D () - a- (2-hydroxy-pyridine-5-carboxamido) -a-phenyl-acetamido] -cephalosporanic acid, m.p. 242-245o (with decomposition); 7 - [D () -a- (2-hydroxyquinolyl-4-carboxamido) -a-phenyl-acetamido] -cephalosporanic acid, m.p. 218-2210 (with decomposition);
7! 3- [D (-) -u- (2,6-dichloropyridine-4-carboxamido) -a-phenyl-acetamido] -cephalosporanic acid, m.p. 193-1950 (with decomposition); 7ss- [D (-) a- (3-methylmercapto-5-hydroxy-1,2,4-triazine-6-carboxamido) -a-phenylacetamido] -cephalosporanic acid, m.p. 235-2400 (with decomposition).
Example 2
A clear solution of 7.05 g of 7 P- [D (-) -a- (3,5-dioxo-2,3, 4,5-tetrahydro-1, 2,4-triazine-6-carboxamido) -phenylaceta - mido] -cephalosporanic acid (prepared as in Example 1) in a mixture of 30 ml of water and 70 ml of 0.5N aqueous sodium hydrogen carbonate solution is mixed with a solution of 1.90 g of 2-amino-5-mercapto-1,3,4- thiadiazole [prepared by the method of J. Sandström, Acta chem. Scand. 15, 1295 (1961)] in 20 ml of 0.5N aqueous sodium hydrogen carbonate solution and the reaction mixture was stirred at 600 for 20 hours in a nitrogen atmosphere. At the beginning of the reaction, the pH of the reaction mixture rises and is reset to a pH of 7.5 to 7.6 by occasionally adding dropwise 0.1N hydrochloric acid.
After the reaction time has elapsed, the reaction mixture is cooled to room temperature and extracted twice with ethyl acetate. The aqueous phase is separated off, cooled in an ice bath, acidified with 20% phosphoric acid (pH 3.0), and the solid product obtained is filtered off with suction and washed with water. The filter material is then suspended in one liter of ethyl acetate, stirred at room temperature for 5 minutes and suction filtered.
Then the filter material is introduced into a liter mixture of Metha nol-tetrahydrofuran (1 1) and stirred for 10 minutes at room temperature. The insoluble part is filtered off and the filtrate is evaporated at 45 on a rotary evaporator (water jet vacuum). The remaining 7 P- [D (-) - a- (3,5-Dioxo-2,3,4,5 -tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carboxamido) -phenylacetamido] -3- [(2-amino-1,3,4-thiadiazol-5-yl-thio) -methyl] -ceph-3-em-4-carboxylic acid crystallizes when mixed with ethyl acetate. Melting point: 255-2600 with decomposition.
Thin-layer chromatogram on silica gel: Rfs2A = 0.32, Rf67 = 0.20, Rfiot = 0.52, RflOlA = 0.48; [a] D = -64 "+1" (c = 1.036 in dimethyl sulfoxide).
Example 3
A clear solution of 2.0 g of 7P- [D (-) - a- (3,5-Dioxo- 2,3,4,5-tetrahydro-1, 2,4-triazine-6-carboxamido) -phenylaceta- mido] -cephalosporanic acid (prepared as in Example 1) in a mixture of 10 ml of water and 20 ml of 0.5N aqueous sodium hydrogen carbonate solution is mixed with a solution of
0.93 g of 2- (ss-carboxy-propionylamido) -5-mercapto-1,3,4-thiadiazole in 11 ml of 0.5N aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added and the reaction mixture was stirred at 600 for 20 hours in a nitrogen atmosphere. At the beginning of the reaction, the pH of the reaction mixture rises and is reset to a pH of 7.5 to 7.6 by occasionally adding dropwise 0.1N hydrochloric acid. After the reaction time has elapsed, the reaction mixture is cooled to room temperature and extracted twice with ethyl acetate.
The watery
Phase is separated off, cooled in an ice bath, acidified with 20% phosphoric acid (pH 2.5), the resulting solid product filtered off with suction and washed with water. The suction filter is dissolved in a mixture of 20 ml of methanol and 20 ml of tetrahydrofuran, the solution is concentrated on a rotary evaporator (water jet vacuum) at 45o to about 10 ml volume and then ethyl acetate is added, the product crystallizing.
After recrystallization from ethyl acetate, the 7p- [D (-) -z- (3, 5-dioxo-2,3, 4,5-tetrahydro-1, 2,4-triazine-6-carboxamido) -phenylacetamido] melts -3- [2- (ss-carboxy-propionylamido) -1, 3, 4-thiadiazol-5-ylthio) -methyl] -ceph-3-em-4-carboxylic acid at 2262270 with decomposition. Thin layer chromatogram on silica gel: Rfs2 = 0.26, Rf67 = 0.05, Rf101A = 0.36 [a] 20D = -50 + 1 "(c = 1.234 in dimethyl sulfoxide).
Production of the raw material:
A solution of 20.0 g of 2-amino-5-mercapto-1,3,4-thiadiazole [prepared by the method of J. Sandström, Acta chem. Scand. 15, 1295 (1961)] in 600 ml of dioxane is mixed with 23 ml of triethylamine, a suspension being formed.
This suspension is cooled to 100 with an ice bath, then 25.0 g of succinic acid monomethyl ester chloride are added dropwise over 30 minutes at 10-130 with vigorous stirring and the reaction mixture is then stirred at room temperature for 20 hours. The precipitate is then filtered off with suction, the suction filter is washed with a little dioxane and the filtrate is evaporated to dryness on a rotary evaporator (high vacuum) at 40 °. The remaining solid product is mixed with a little water and suction filtered. 28.0 g of crude product are suspended in 840 ml of 1N sodium hydrogen carbonate solution, vigorously stirred for 5 minutes at room temperature, the insoluble part is filtered off, the aqueous filtrate is cooled to 3 in an ice bath and acidified (pH 2.5) by adding 2N hydrochloric acid.
The resulting product is filtered off with suction and washed with cold water. After recrystallization from hot water, the 2- (B-carbomethoxypropionylamido) -5-mercapto-1, 3,4-thiadiazole melts at 210 2120 with decomposition. Thin-layer chromatogram on silica gel (mobile phase: chloroform-ethyl acetate-glacial acetic acid (66: 33: 0.25): Rf = 0.17.
A solution of 17.0 g of 2- (ss-carbomethoxypropionyla- mido) -5-mercapto-1,3,4-thiadiazole in a mixture of
130 ml of water and 155 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution are stirred for 20 hours at room temperature. The yellow solution is then filtered, then the filtrate is cooled to 50 in an ice bath and acidified (pH 2.0) by the dropwise addition of dilute hydrochloric acid (11). The resulting product is filtered off with suction and washed with cold water. After recrystallizing from hot water, the 2- (ss-carboxypropionylamido) -5-mercapto-1,3,4-thiadiazole melts below 225-2300
Decomposition. Thin-layer chromatogram on silica gel (flow agent: chloroform-ethyl acetate-glacial acetic acid (66: 33 1.5): Rf =
0.15.
Example 4
Following the procedure of Example 2, the 7 P- [D (-) - a- (3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carboxamido) - phenylacetamido ] -3 - [(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthio) -methyl- ceph-3-em-4-carboxylic acid by reacting 5.44 g of 7ss- [D (-) -a- (3, 5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carbo-xamido) -phenylacetamido] -cephalosporanic acid (prepared as in Example 1) with 1.30 g of 5-mercapto-1 -methyl-tetrazole in
Obtain water in the presence of sodium hydrogen carbonate.
Rfs2A = 0.31; Rf67 = 0.18; RflOl = 0.53; RflOlA = 0.50.
Example 5
Following the procedure of Example 2, the 7 P- [D (-) - a- (3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-tria phenylacetamido] -3 - [( 1H-1,2,3-triazol-5-ylthio) methyl] -ceph-3-em-4-carboxylic acid by reacting 6.00 g of 7ss- [D (-) - a- (3, 5-dioxo -2,3, 4,5-tetrahydro-1, 2,4-triazine-6-carboxamido) -phenylacetamido] -cephalosporanic acid (prepared as in Example 1) with 1.25 g of 5-mercapto-1H-1,2, 3-triazole [prepared by the method of J. Goerdeler and G. Gnad, Chem. Ber.
99, 1618 (1966)] obtained in water in the presence of sodium hydrogen carbonate. Rfs2A = 0.35; Rf67 = 0.22; Rflol = 0.51; RflOlA = 0.46.
Example 6
A solution of 10.0 g of 7P- [D (-) -a- (3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1, 2,4-triazine-6-carboxamido) -phenylacetamido] - cephalosporanic acid (prepared as in Example 1) in 20 ml of water and 46 ml of 1N sodium hydrogen carbonate solution is added to a solution of 9.0 g of thiobenzoic acid and 6.05 g of solid sodium hydrogen carbonate in 50 ml of water and the reaction mixture is added in a nitrogen atmosphere for 20 hours 555 stirred. At the beginning of the reaction, the pH of the reaction mixture rises and is reset to a pH of 7.6 to 7.7 by occasionally adding dropwise 0.1N hydrochloric acid.
After the reaction time has elapsed, the suspension is cooled to 100, the resulting sodium salt of 3-benzoylthiomethyl-7ss- [D () - a- (3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1, 2, 4-triazine-6-carboxamido) -phenylacetamido] - ceph-3-em-4-carboxylic acid suction filtered and washed with a little cold water. Melting point: 215-2200 with decomposition. Thin-layer chromatogram on silica gel: Rf52A = 0.41; RflOlA = 0.53.
PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of compounds of the formula
EMI9.1
where Rl is optionally substituted phenyl, thienyl, furyl or 1,4-cyclohexadienyl, R2 is a free or physiologically cleavable, esterified carboxyl group, R3 is hydrogen, lower alkoxy or an optionally substituted methyl group and B is mono- or polysubstituted, optionally with other rings condensed, six-membered ring with 1 to 3 ring nitrogen atoms, which is bonded with one of its carbon atoms to the carbonyl group -C (= Ot, whereby in a monocyclic six-membered ring with 2 nitrogen atoms these are either adjacent or separated by two ring carbon atoms, as well as salts of such Compounds with salt-forming groups, including the internal salts, characterized in that
that a compound of the formula IV
EMI9.2
wherein R2 and R3 have the abovementioned meaning, or a salt thereof, with a carboxylic acid of the formula (V)
EMI9.3
wherein Rl and B have the meanings given or acylated with a reactive functional derivative thereof, wherein a free carboxyl group R2 is optionally protected intermediately by esterification and, if desired, a compound obtained as a free acid in a salt or a salt obtained in the free Acid converts.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that the acylation of a compound of the formula IV or a salt thereof is carried out with an acid of the formula V in the presence of a condensing agent.
2. The method according to dependent claim 1, characterized in that in the presence of a carbodiimide, such as the N, N 'diethyl, N, N'-dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexyl or N-ethyl-N'-y-dimethylamino-propylcarbodiimides, or a suitable carbonyl compound, for example N, N'-carbonyldiimidazole, or of isoxazolium salts, for example N-ethyl-5-phenyl-isoxazolinium-3'-sulfonate and N-tert. -Butyl-5-methyl-isoxazolinium perchlorate, or an acylamino compound, e.g. 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2dihydroquinoline works.
3. The method according to claim I, characterized in that a compound of the formula IV or a salt thereof is reacted with an acid halide, an activated ester or a mixed anhydride of an acid of the formula V.
4. The method according to dependent claim 3, characterized in that free hydroxyl and / or mercapto groups present in a compound of the formula V are intermediately protected by easily cleavable groups.
5. The method according to claim I or one of the subclaims 1-4, characterized in that compounds of the formula I or salts thereof are prepared, wherein Rl, R2 and R3 have the meaning given in claim I and B is an optionally polysubstituted and / or optionally partially hydrogenated pyridine, pyrazine, pyridazine, s triazine, as-triazine, quinoline, isoquinoline, naphthyridine or pyridopyrimidine ring, the esterified or etherified hydroxy on the nitrogen-containing ring by 1 or 2, optionally, in particular physiologically cleavable, esterified or etherified - Or mercapto groups or optionally mono- or di-lower alkylated or lower alkanoylated amino groups or is substituted by halogen, or denotes a corresponding tautomeric ring.
6. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-4, characterized in that compounds of the formula I or salts thereof are prepared in which Rl is phenyl, R2 is a carboxy group, R3 is hydrogen, lower alkoxy, lower alkoxymethyl, pyridiniomethyl or heterocyclyl mercaptomethyl, where the heterocyclyl radical has 5 ring atoms and aromatic character, is optionally substituted and, in addition to 2 nitrogen atoms, contains at least one further ring heteroatom from the group nitrogen, oxygen or sulfur and B has the meaning given in dependent claim 5.
7. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-4, characterized in that compounds of the formula I or salts thereof are prepared in which R1 is phenyl, R2 is a carboxy group, R3 is acetoxymethyl, pyridiniomethyl or 1-methyl-1H-tetrazole -5-ylthiomethyl and group B denotes the 6-hydroxypynd-3-yl, 6-hydroxypyridazin-3-yl or the 2-hydroxyquinolin-4-yl radical.
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