DE2439880A1 - Antibiotika und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

Antibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbesserungen auf dem Gebiet der Antibiotika der Cephalosporinreihen.

Die Cephalosporinverbindungen der vorliegenden Beschreibung werden unter Bezugnahme auf "Cepham" (J. Amer. Chem. Soc, 1962, 84-, 3400) benannt und der Ausdruck "Cephem" bezieht sich auf die Cepham-Grundstruktur mit einer Doppelbindung.

Es sind viele Cephalosporinverbindungen bekannt, die ein gewisses Ausmaß an antibakterieller Wirksamkeit aufweisen; diese Verbindungen besitzen eine A * ünsättigung und sind gewöhnlich in der 3-=Stellung durch eine Methyl- oder substituierte Methylgruppe und in der 7ß-Stellung durch eine Aeylamidogruppe substituiert« Ee wurde jetzt erkannt„ daß die ä&tifoiotischen

5098Ή/-120Ι"

Eigenschaften einer speziellen Ceph-3-em-4-carbonsäure vorwiegend durch die Uatur sowohl deren 7ß-Acylamidogruppe als auch des Substituenten, den die Verbindung in der 3-Stellung trägt, gesteuert werden. Es wurden umfangreiche Forschungsarbeiten durchgeführt, um Kombinationen solcher Gruppen zu finden, die zu Antibiotika mit speziellen Eigenschaften führen.

Cephalosporin-Antibiotika werden weit verbreitet zur Behandlung von Erkrankungen verwendet, die durch pathogene Bakterien bei Menschen und Tieren verursacht werden, beispielsweise bei der Behandlung von Erkrankungen, die durch Bakterien verursacht werden, die resistent sind gegen andere Antibiotika, wie Penicillinverbindungen, sowie bei der Behandlung von Patienten, die gegen Penicillin empfindlich sind. Bei vielen Anwendungen ist es erwünscht, ein Cephalosporin-Antibiotikum zu verwenden, das eine Aktivität sowohl gegen gram-positive als auch gegen gram-negative Mikroorganismen aufweist und es wurde vielfach versucht, verbesserte Breitspektrum-Gephalosporin-Antibiotika zu finden.

Der praktische lutzen einer beträchtlichen Anzahl von bekannten handelsüblichen und experimentellen Cephalosporin-Antibiotika ist durch ihre relativ hohe Empfindlichkeit gegen ß-Lactamasen, die durch viele Bakterien erzeugt werden, eingeschränkt« Eine wünschenswerte Eigenschaft einee Cephalosporin-AatlblotllEüms mit breitem Wirkungsspektrum liegt daher darin., daß es eine- wesentliche Widerstandsfähigkeit gegen ß-Lactamaspia - einechließlieÄ solcher, die durch gram-negative Mikroorgasalsmen erzeugt werden» aufweisen sollte*

Eine weitere Schwierigkeit, äie bei vielen GephaXosporin-Jkntibiotlkü, auftritt-«, ii@ zut therapeutischen Anwendung gedacht B'Ixiä₉ liegt äasjiSg tal sie in vivo abgebaut werden₀ S® ws3?ä@ gefaateiig ial raise festsäöhtllche Anzahl bekannter

SQSiU/1203

Cephalosporin-Antibiotika den Nachteil aufweist, daß sie nach der Verabreichung häufig rasch durch Enzyme (z.B. Esterasen), die in dem Körper vorhanden, sind, entaktiviert werden.

Es wurde nun eine Klasse von Cephalosporin-Antibiotika mit einer speziellen Kombination von 7ß-Acylamidogruppen und Substituenten in der 3-Stellung gefunden, die die Verbindungen mit einer guten Breitspektrum-Wirkung, in Verbindung mit der vorstehend erwünschten hohen ß-lactamaseStabilität und einer guten Stabilität in vivo auszeichnet. Diese Verbindungen sind dadurch charakterisiert, daß die 7ß-Acylamidogruppe eine 2-Aryl-2-(verätherte-oxyiminö)-acetamidogruppe ist, die im wesentlichen in der syn-Konfiguration (wie später definiert) vorliegt und daß der 3-Substituent eine Carbamoyloxymethylgruppe ist.

Gemäß einem Merkmal der Erfindung werden daher antibiotische Verbindungen der allgemeinen Formel

H H

R¹XXONH

geschaffen, worin R eine Puryl-, Thienyl- oder Pheny!gruppe

ρ
darstellt und R eine Cj -C.-Alkylgruppe, eine C₅-C₇-CyCIoalkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, sowie die nicht toxischen Derivate dieser Säuren. Dabei sind die Verbindungen syn-Isomere oder liegen als Mischungen von syn- und anti-Isomerenjvor, die mindestens 90 fo des eyn-Isomeren enthalten. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen, die syn-Isomeren,

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die im wesentlichen frei von den entsprechenden anti-Isomeren sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden als die syn- (eis-)

isomere Form aufweisend, hinsichtlich der Konfiguration der

ρ
Gruppe OR in Bezug auf die Carboxamidogruppe bezeichnet. In

der Beschreibung wird die syn-Konfiguration strukturmäßig wie folgt bezeichnet:

R¹XtCONH-

Il

Die syn-Konfiguration wird auf der Grundlage der Arbeit von Ahmad und Spenser, Can.J.Chem., 1961, 39, 1340 zugeordnet.

Der auf Derivate der erfindungsgemäßen Verbindungen angewendete Ausdruck "nicht toxisch" bezeichnet solche Derivate, die in der Dosierung, in der sie verabreicht werden, physiologisch verträglich sind. Solche Derivate können beispielsweise Salze, biologisch verträgliche Ester, 1-Oxide und Solvate (speziell Iftrdrate) der Verbindungen umfassen.

Salze, die aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I gebildet werden können, umfassen Salze mit anorganischen Basen, wie Alkalimetall, (z.B. Natrium und Kalium), Erdalkalimetall, (z.B. Calcium) und Salze mit organischen Basen, (z.B. Procain, Phenyläthylbenzylamin, Dibenzyläthylendiamin, Ithanolamin, Diäthanolamin, 3?riäthanolamin und N-Methy!glucosamin). Die Salze können auch Resinate umfassen, die mit beispielsweise einem Polystyrolharz oder quervernetztem Polystyrol-Divinylbenzol-Copolymer-Harz, das Amino- oder quaternäre Aminogruppen enthält, gebildet werden.

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Ist R in der allgemeinen Formel I eine Furylgruppe, so kann sie Fur-2-yl oder Fur-3-yl sein und ist "sie eine !Chieny!gruppe, so kann sie Thien-2-yl oder Ihien-3-yl sein. Torzugsweise ist die Gruppe R eine Fur-2-yl-gruppe.

Wie vorstehend angezeigt, stellt die Gruppe R in der Formel I eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Methyl-, Äthyl- oder t-Buty!gruppe; eine Cycloalky!gruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Cyelopenty!gruppe j oder eine Pheny!gruppe dar.

Die erfindungsgemäßen Yerbindungen besitzen, wie vorstehend aufgezeigt, eine besonders wertvolle Kombination von Eigenschaften und entwickeln eine hohe antibakterielle Wirksamkeit gegen einen weiten Bereich von gram-positiven und gram-negativen Organismen. Die Breite des Wirkungsspektrums wird durch die besonders große Stabilität der Yerbindungen gegenüber ß-Lactamasen, die durch verschiedene gram-negative Organismen erzeugt werden, erhöht. Die Yerbindungen zeigen die vorteilhafte Eigenschaft einer guten Stabilität in vivo, insbesondere gegen Esterasen. ■ » ■

Die Eigenschaften, die die erfindungsgemäßen Yerbindungen aufweisen, machen sie nützlich zur Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen, die durch pathogene Bakterien beim Menschen und bei Tieren bewirkt werden»

Eine wichtige Verbindung gemäß der Erfindung ist (6R,7R)-3-Carbamoy 1 oxyme thy 1-7-/2·= ( fur-2-yl) ^-methoxyiminoacetamidgT^ ceph-3-em-4~carbonsäure (syn-Isomeres) der Formel '

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(H)

COOH

die zweckmäßig in Form eines Alkalimetallealzes, insbesondere des Hatriumsalzes, vorliegt. Diese Verbindung ist wirksam gegen einen weiten Bereich von gram-positiven und gram-negativen Mikroorganismen, z.B. Staphylococci einschließlich Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes und Streptococcus vilidans, Diplococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Heisseria und Clostridia-Species, Escherichla coli, Elebsiella, Proteus und Enterobacter-Species, was sich sowohl durch Tests in vitro als auch in vivo erweist. Die Verbindung weist eine gute Ak-

•7

tivität in vitro bei Inoculum-Niveaus so hoch wie 10 Organismen/ml auf und besitzt eine besonders hohe Aktivität in vitro gegen Stämme vom Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae und Meisseria meningitidis.

Die Verbindung besitzt eine sehr große Stabilität gegen ßlactamasen, die durch eine Reihe von gram-negativen Organismen erzeugt werden, was sich beispielsweise durch ihre in vitro-Äktivität gegen verschiedene ß-Lactamase erzeugende Stämme von Escherichia,, Snterobacter und Klebsiella-Speeies erweist. Die Verbindung ist resistent gegen die Einwirkung von Säugetier-Esterasen und ist so stabil in den Körpern von Menschen und !Pieren, was eich durch hohe Wiedergewinnungsspiegel der nicht veränderten Verbindung im Urin erweist. Darüberhinaus ergibt öie Verbindung hohe Serumspiegel nach parenteraler Verabreichung

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sowohl an Menschen als auch an Tiere, wobei eie eine geringe Serumbindung zeigt.

Die Verwendung von hochlöslichen Basensalzen (z.B. Alkalimetallsalzen, wie dem Natriumsalz) der Verbindung ist vorteilhaft bei therapeutischen Anwendungen aufgrund deren raschen Verteilung in dem Körper bei Verabreichung durch Injektion.

Es wurde gefunden, daß das syn-Ieomere von Natrium-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethy 1-7-/2- ( fur-2-yl) ^-methoxyiminoacetamidoZ-ceph-3-em~4-carboxylat in einer Anzahl von verschiedenen kristallinen Formen einschließlich Solvaten auftritt, die alle durch die vorliegende Erfindung umfaßt werden.

Das Natriumsalz wird am zweckmäßigsten durch Eontaktieren einer lösung der Verbindung II in einem polaren organischen Lösungsmittel (z.B. Dimethylacetamid), einer Mischung solcher Lösungsmittel (z.B. Dimethylacetamid/Aceton oder Dimethylformamid/industrielle methylierte Alkohole bzw. vergällte Alkohole) oder einem wässrigen polaren organischen Lösungsmittelsystem (z.B. wässrigem Aceton) mit einem geringen molaren Überschuß von Natrium-2-äthylhexanoat, gelöst in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, (z.B. einem Alkanol, wie Äthanol, einem Keton, wie Aceton oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid*, zweckmäßig bei Raumtemperatur und anschließendes Sammeln des ausgefällten Salzes, falls gewünscht nach Kühlen der Lösung (z.B. auf 4⁰C) hergestellt.

Werden bei diesem Verfahren im wesentlichen wasserfreie Lösungsmittel verwendet, so wird die Form I des eyn-Isomeren von Natrium-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-/2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamidq7-ceph-3-em-4-carboxylat erhalten; dieses Material enthält etwa 1,5 i° Wasser. Enthält das Lösungsmittelsystem jedoch mehr als etwa 2 $ Wasser, so wird die

* einem Ester, wie Äthylacetat, einem Äther, wie Dioxan)

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Form II des Salzes erhalten, die normalerweise etwa 2 fo Wasser enthält. Enthält das Lösungsmittelsystem mehr als etwa 60 $> Dioxan, so wird die Form III des Salzes normalerweise erhalten? dieses Material umfaßt ein Dioxansolvat, das etwa 1 Mol Dioxan enthält, obwohl das Porm Il-Salz erhalten werden kann, wenn ein wasserfeuchtes bzw. wassernasses lösungsmittelsystem bei einer erhöhten Temperatur (z.B-60-80⁰C) verwendet wird. Die Kristallisation von amorphem gefrier-getrockneten Fatrium-(6R,7B.)-'3-carbamoyloxymethyl-7-Z2-(f ur-2-yl) ^-me'thoxyiminoacetamidgyeeph-J-em-^-earboxylat (syn-Isomeres) aus entsprechend trockenen, Wasser enthaltenden oder dioxanreichen Lösungsmittelsystemen ergibt in gleicher Form die Salze der Form I₉ Form II bsw» Form III.

Setzt man das Form I-Salz Wasserdampf aus (z.B. bei 75 fo relativer Feuchtigkeit), so absorbiert das Salz weiteres Wasser und verändert seine kristalline Form, was gewöhnlich zum Salz der Form IV führt. Das resultierende Material enthält etwa 4 i» Wasser (d.h. etwa 1 Mol) und es wird angenommen, daß es ein Bydrat ist. Diese Änderung ist reversibel, so daß das Form IV-SaIz in das Form I-Salz umgewandelt werden kann durch beispielsweise Trocknen im Vakuum über einem Trocknungsmittel wie Phosphorpentoxid. Das Form Il-Sala absorbiert kein weiteres Waeeer, yteiva. es Wasserdampf ausgesetzt wird, aber es kann in das Salz der Form I durch Erwärmen (z.B. während etwa 5 Minuten) einer Suspension des Materials der Form II in fast siedendem Methanol umgewandelt werden.

Das durch umsetzung der Verbindung II und des Uatrium-2-äthylhexanoats in dioxanreichen Lösungsmittelsystemen, wie vorstehend beschrieben, erhaltene Salz der Form III wird normalerweise als Gel ausgefällt, das im Vakuum unter Bildung eines Feststoffs getrocknet werden kann, der eine sehr geringe Massendichte (bulk density) aufweist und nur wenig oder nicht kristallin ist. Das kristalline Salz der Form III kann jedoch durch

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Behandlung einer wässrigen Lösung des Salzes mit einem wesentlichen Überschuß (z.Bl etwa 8 Yolumen) Dioxan, falls gewünscht zusammen mit einem geringeren .Anteil Äthanol, hergestellt werden, wobei die resultierenden weißen, nadeiförmigen Kristalle zweckmäßig nach dem Kühlen auf verminderte Temperatur (z.B. 4⁰C) gesammelt werden und das Produkt mit Dioxan gewaschen wird, worauf die Kristalle getrocknet werden (z.B. im Vakuum bei 2O⁰C).

Das Salz der Form III ist hygroskopisch und setzt man es Wasserdampf aus (z.B. bei 75 i> relativer Feuchtigkeit), so verliert es dat; gesamte vorhandene Dioxan und bildet das Material der Form IV, das anschließend getrocknet werden kann (z.B. über Phosphorpentoxid), wobei man das Salz der Form I erhält. Wird das kristalline Material der Form III auf diese Weise behandelt, so scheint der Kristallhabitus des Produkts durch die Umwandlungsfolge beibehalten zu werden. Das Salz der Form III kann auch in das Salz der Form I durch Erwärmen einer Suspension des Materials der Form III in fast siedendem Methanol umgewandelt werden; diese Umwandlung führt zu einem Verlust an Kristallinität, wenn kristallines Material der Form III verwendet wird.

Die vier Formen von Natrium-(6R_? 7R) ~3-carbamoyloxyme thy 1-7-/2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamidoj-ceph-3-em-4-carböxylat (syn-Isomeres), die vorstehend beschrieben wurden, werden durch folgende Röntgenstrahlen-Pulvermuster (d-Abstände und Intensitäten) und IR-spektroskopischea Daten charakterisiert:

Röntgenstrahl en-Pu 1 verfll Qgrfiirm; " ^ .

Kamera - Debye-Scherrer, Radius 114₉6 ram . ." Bestrahlung - Kupfer K^ = 1,5418 I · _. Intensitäten (I) durch visuellen Vergleich mit kalibriertem Standard

*	L
8.33	80
7.44	4
6.85	45
6.38	5
5.86	4
5.36	4
4.82	100
4.56	35
4.36	6
4.19	40
3.95	26
3.82	24
3.62	28
3.47	• 28
3.32	10
3.19	10

d	1	(breit) )kaum )aufge- ) löst _.
3.05	4
2.93 2.72 2.69	14 8 10
2.57	9
2.47	6
2.40	10
2.35	10
2.26	4	(breit)
2.20 *	3
2.11	8
2.04	3
1.94	4	(breit)
1.89	5
1.82	6
1.77	2

Form II

d 8.78 7.81	Form	d	I 60- 9	III	I	d 3.49 3.07	1 14 6	(breit)
6.65	14.98	25	60	2.91	8
4.68 4Λ5	12.95	100 10	40	(breit) 2.77 2.32	6 3	(breit)
4.20	10.16	10	20	2.19	2
3.76	8.23 .	20	45	(breit) 2.08	2
7452	5
6.61	65	d	I
6.08	3	4.29 -	20	-
5.57	20	4.16	100	•
4.98	40	3.81	25	(breit)
4.73	60	3.60	20
3.47	5
3.32	10
3.26	30
3.13	17	'. (breit)
2.43	10
2.15 5098U/1203	15

	Form IV
d	I
8.85	70
7.80	6
7.15	25
6.01	20
5.06	18

A. 65 100

A.30 25

A.01 25

d	I
3.75	35
3.10	1
2.93	A
2.76	12
2.62	1
2.Al	2
2.30	3

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IR-Spektren

Spektrometer - Perkin-Elmer 521, Bereich 4000 - 650 cm Spektren aufgenommen in Hujol (die dem Hujol zugeordneten Banden wurden ausgeschlossen)·

Form I

3520	W	* 1590	S	1262	m	1004	m
3460	m	1556	m	1248	m	978	ra
3370	m	1534	S	1170	ra	918	W
3265	S	1480	πι	1152	m	882	S
1770	sh	1410	S	1134	W	878	's
1752	S	1400	S	1112	in	838	W
1706	S	1338	S	1076	m	814	W
1660	S	1328	S	1054	sh	790	W
1620	S	1284	m	*1042	S	778	W

754 m

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-■14 -

Form II

3526	m	1544	S	1152	m	920	W
3492	W	1478	m	1142	m	882	ra
*3364	m.	1412	S	1112	m	878	W
3250	m	1398	S	1080	m	840	W
1758	S	1332	S	1058	m	818	W
1695	S	1284	m	*1045	m	792	W
1665	S	1268	m	1005	m	752	m
1642	sh	1240	m	980	in
1624	S	1172	m	954	W
Form	III

3465 m 3415 m 3345 m 3275 m 3200 m 1780 s 17*02 s 1660 s 1632 m 1618 s 1552 m

1532	S	1155	m	820	W
1482	m	*1124	S	. 800	W
1412	S	1078	m	790	W
1395	S	*1058	S	768	m
1326	S	1048	S	748	m
1285	m	1014	m
1260	m	985	m

1230 m

1225 m

1196 w

938 w

• 888 m

878 s

1180 m 836 w

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-Ip-

Fo rm IV

3585 w	1594	S	1264	m	1008	m	788 w
3520 w	1555	m	1240	m	980	m	752 m
3370 m	1540	m	1172.	W	956	W
*3260 s	1478	m	1152	m	920	W
1758 s	1410	S	1114	W	882	m
1712 s	1400	S	1078	m	878	W
1664 s	1330	S	1058	m	838	W.
1620 s	1285	m	1042	tn	818	W
Schlüssel

s - stark

sh = Schulter

πι = mittel

w = schwach

* bezeichnet Banden, die für jede kristalline Form charakteristisch sind.

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Werden unlösliche Salze der Verbindung I für eine spezielle .Anwendung gewünscht, beispielsweise zur .Anwendung in Depot-Präparaten, .so können solche Salze in üblicher Weise gebildet werden, beispielsweise mit geeigneten organischen Aminen.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer antibiotischen Verbindung der Pormel I (wie vorstehend definiert) und von nicht toxischen Derivaten (z.B. Salzen, Estern, 1-0xiden und Solvaten) davon geschaffen, welches darin besteht, entweder (A) eine Verbindung der allgemeinen Formel

₁₂ (in)

.CO.NHR

COOR¹¹

worin B die Bedeutung von > S oder > S -» 0 hat; R Wasserstoff oder eine Carboxylgruppen blockierende Gruppe ist, z.B. der Rest eines Ester bildenden aliphatischen oder araliphatischen Alkohols oder eines Ester bildenden Phenols, Silanols oder Stannols, oder eine symmetrische oder gemischte Anhydridgruppe

1 ? ist, die sich von einer entsprechenden Säure ableitet; R Wasserstoff oder eine N-Schutzgruppe, z.B. eine Acylgruppe, insbesondere eine niedrige Alkanoylgruppe, wie Acetyl, eine halogensubstituierte Medrigalkanoy!gruppe, wie Mono-, Di- oder !Drichloracetyl, oder eine Chlorsulfonylgruppe ist; und die unterbrochene Linie, die die 2-, 3- und 4-Stellungen des Moleküls überbrückt, anzeigt, daß die Verbindung eine Ceph-2-em- oder eine Ceph-3-em-Verbindung sein kann; oder ein Derivat davon (z.B. ein Säureadditionssalz, gebildet mit beispiels-

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weise einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserst off säure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure oder einer organischen Säure, wie Methansulfonsäure oder Toluol-p-sulfonsäure oder ein N-Silylderivat) mit einem der Säure

R .CCOOH

Il

N ■ (IV)

OR²

entsprechenden Acylierungsmittel

12

worin R und R die vorstehend definierten Bedeutungen besitzen oder mit einem einer Säure, die ein Torläufer für die Säure IV ist, entsprechenden Acylierungsmittel kondensiert; oder (B) eine Verbindung der Ibrmel

00

"CH₀OH

0' T

L 11 *

.c.co

(worin Acyl die Gruppe _M ist, worin R

)R²

2
und R die vorstehend definierten Bedeutungen besitzen oder

ΊΙΊ ■■' ·

ein Vorläufer davon ist und B₅, R und fixe unterbrochene Ii- ·' nie die vorstehend aufgezeigten Bedeutungen besitzen) mit einem Carbamoylierungsmittel umsetzt", das dazu dient, eine öarbamoylozymethy!gruppe oder eine Ungeschützte Carbamoyloxymethy!gruppe in der 3-Stellung zu bilden; worauf, falls notwendig, und/oder gewünscht, in jedem lalle 3©g-üche der folgenden Umsetzungen (C) in jeglicher geeigneter Reaktionsfolge

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2A39880

durchgeführt werden:

(i) Umwandlung eines Vorläufers für die gewünschte Gruppe

R .C.CO-ii

N-

V²

in diese Gruppe, (ii) Umwandlung eines Δ Isomeren in das gewünschte Δ Isomere, (iii) Entfernung jeglicher Carboxyl blockierender oder N-schütz ender Gruppen und (iv) Reduktion eines Cephalosporinsulfoxidprodukts zur Bildung des entsprechenden Sulfids; und schließlich (D) Gewinnung der gewünschten Verbindung der Formel I, falls notwendig nach !Trennung der syn~ und anti-Isomeren und falls gewünscht nach Umwandlung der Verbindung in ein nicht toxisches Derivat davon.

Nicht toxische Derivate der Verbindungen der Formel I können in jeder zweckmäßigen Weise,beispielsweise nach dem Fachmann bekannten Methoden, hergestellt werden. So können beispielsweise Basensalze durch Umsetzung der.Cephalosporinsäure mit natrium- oder Kalium-2-äthylhexanoat hergestellt werden. Biologisch verträgliche Esterderivate können unter Anwendung ttblicher Veresterungsmittel gebildet werden. 1-Oxide können durch Behandlung des entsprechenden Cephalosporinsulfids mit einem geeigneten Oxidationsmittel hergestellt werden, beispielsweise mit einer Persäure, wie Metaperjodsäure, Peressigsäure, Monoperphthalsäure oder m-Chlorperbenzoesäure oder mit t-Butylhypochlorit zweckmäßig in Anwesenheit einer schwachen Base, wie Pyridin.

Verbindungen der Formel I können zweckmäßig durch Kondensieren einer Verbindung der Formel III mit einem Acylierungsmittel einschließlich einem Säurehalogenid, insbesondere einem Säurechlorid oder -bromid, das der Säure IV entspricht ₉ hergestellt

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werden. Eine derartige Acylierung kann bei Temperaturen von -50 bis +5O⁰C, vorzugsweise -20 bis +3O⁰C durchgeführt werden. Die Acylierung kann in wässrigem oder nicht wässrigem Medium durchgeführt werden.

Die Acylierung mit einem Säurehalogenid "kann in Anwesenheit eines Säure bindenden Mittels (z.B. eines tertiären Amins wie Triäthylamin oder Dime thy !anilin, einer anorganischen Base, wie Calciumcarbonat oder Hatriumbiearbonat, oder eines Oxirans, vorzugsweise eines Niedrig-1,2-alkylenoxids, wie Ethylenoxid oder Propylenoxid), das zur Bindung des bei der Aeylierungsreaktion freigesetzten Halogenwasserstoffs dient, durchgeführt werden.

Die Form der freien Säure einer Verbindung der Pormel Γ7 kann selbst als Acylierungsmittel verwendet werden. Solche Acylierungen werden wünschenswert in Anwesenheit von beispielsweise einem Carbodiimid, wie Η,Ν'-Diäthyl-, -dipropyl- oder -diisopropylcarbodiimid, Ν,ΪΡ-Dicyclohexylcarbodiimid oder U-Äthyl-N'-y-dimethylaminopropylcarbodiimid; einer Carbony!verbindung wie Carbonyldiimidazol; oder eines Isoxazoliniumsalzes wie H-Äthyl-5-phenylisoxazolinium-3'-sulfonat oder N-t-Butyl-5-methylisoxazoliniumperchlorat durchgeführt. Die Kondensationsreaktion wird erwünschterweise in einem wasserfreien Eeaktionsmedium, z.B. Methylenchlorid, Dirnethylformaid oder Acetonitril durchgeführt.

Die Acylierung kann auch mit anderen amidbildenden Derivaten der freien Säure IY durchgeführt v/erden, wie beispielsweise einem symmetrischen Anhydrid oder einem gemischten Anhydrid, z.B. mit Pivalinsäure oder mit einem Halogenformiat gebildet werden, wie einem Medrigalkylhalogenformiat._tDie gemischten oder symmetrischen Anhydride können in situ hergestellt werden. So kann beispielsweise ein gemischtes Anhydrid unter Verwendung von H-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-i, 2-dihydrochinolin her-

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gestellt werden, Gemischte Anhydride können auoh mit Phosphor enthaltenden Säuren, beispielsweise Phosphorsäure oder Phosphorigesäure, Schwefelsäure oder aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren (beispielsweise p-iDoluolsulfonsäure) gebildet werde»,

3?&lls gewünscht, kann »an eine Verbindung der Formel

,CO.CQ,NH*

ι ι ;i

I.CO,]

1 11 12

B_f R , R , H und die «jiterbrochene Linie die vorstehend aufgeführten Bedeutungen besitzen, durch Kondensieren einer Verbindung derlOrmel JXX mit einem Acylierungsmittel, das einer Vorläufersäure der Ponnel

R¹,00,COOH (VlI)

worin Jr die vorstehend aufgeführten Bedeutungen besitzt, entspricht, hergestellt werden, worauf die Umsetzung der Verbindung der !Formel VI mit einem verätherten Hydroxylamin der Formel R*v,HHg (worin R die vorstehend aufgeführten Bedeutungen besitzt) gefolgt, falls notwendig, von einer Entfernung jeglioher Carboxyl blockierender oder H-Schutzgruppen durchgeführt wird, Pas Reaktionsprodukt kann zur Bildung des gewünschten pyn-Ißomeren vor oder nach Entfernung dieser Gruppe oder Gruppen abgetrennt werden.

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Wird ein Ausgangsmaterial der Porinel Y verwendet, so umfassen geeignete Carbamoylierungsmittel Isocyanate der allgemeinen Eormel , >

R¹³ . UCO (Till)

worin R^ eine labile Substituentengruppe istj solche Carbamoylierungsmittel dienen zur Bildung einer H«-geschützten Carbamoyloxymethylgruppe der Pormel ; ·

-CH₂O. CO. HHR¹⁵

1 °*i

in der 3-Stellung, worin R die Torstehend aufgeführten Bedeutungen besitzt, die in die gewünschte ünsubstituierte 3-Carbamoyloxymethylgruppe durch anschließende Abspaltung der Gruppe R , beispielsweise, durch Bydrolyse, umgewandelt wer-

1 ⁵S
den kann» Labile Gruppen R s die leicht bei einer solchen Hachfolgebehandlung abgespalten werden Wunen, umfassen Chlorsulfonyl und Bromsulfonylι Arallqylgruppen wie Benzyl, p-Methoxybensyl und Dipheny!methyl j t-Butylj halogenierte niedrige Alkanoy!gruppen wie Dichloracetyl und Sriehloracetyl; und halogenierte niedrige Alkoxycarbonylgruppen_s wie 2,2,2-!I!richloräthoxycarbonyl. R -Gruppen dieser Art mit der Ausnahme von Aralky !gruppen wie Dipheny !methyl können im allgemeinen durch säuren- oder basenkatalysierte !hydrolyse (2.B. durch basenkatalysierte Bydrolyse unter Verwendung von Hatriumbicarbonat) gespalten werden. Halogenierte Gruppen wie Chlorsulfonyl, Trichloracetyl und 2 _? 2 _s 2-Trichloräth@3ycarbonyl können auch reduktiv gespalten werden_s wohingegen Gruppen wie Ohloracetyl auch durch Behandlung mit Thioamiden wie ülhiohamstoff gespalten werden können« Aralky !gruppen, wie lüphenylmethyl werden zweckmäßig durch Behandlung mit Säure₉ beispielsweise einer starken organischen Säure_s wie Trifluoressigsäure-₉ gespalten.

L/19 Ω 2 f) f 5 & y «s

Das Carbamoylierungsmittel der Formel VIII wird erwünschterweise im Überschuß (beispielsweise mindestens 1,1 Mol, bezogen auf die Verbindung der Formel V) verwendet. Diese Carbamoylierung kann durch die Anwesenheit einer Base, z.B. einer tertiären organischen Base, wie einem !Ori-(niedrigalkyl)-amin (z.B. Iriäthylamin) oder durch Verwendung der Säure V in Form eines Alkalimetalle (z.B. Natrium)- salzes unterstützt werden, obwohl eine derartige Unterstützung nicht notwendig sein kann im Falle von aktiveren Isocyanaten, z.B. Verbindungen (VIII), wenn R^ eine stark Elektronen abziehende Gruppe, wie Chlorsulfonyl oder Trichloracetyl ist. Carbamoylierungen, die die Umsetzung einer freien Säure V mit überschüssigem Iso-

13
cyanat VIII einbeziehen, worin R eine Gruppe wie Chlorsulfonyl oder !Erichloraoetyl ist, sind so von besonderem praktischen Vorteil aufgrund der einfachen Reaktionsbedingungen, da ee nicht notwendig ist, die Carboxylgruppe in der 4-Stellung des Cephalosporins temporär zn blockieren und ansehlies-

15 send zn entblockieren und da die Elektronen-ziehende Gruppe R^ in dem resultierenden IT-geschützten 3-Garbamoyloxymethylcephalosporinprodukt bequem durch beispielsweise Hydrolyse mit wässrigem Hatriumbicarbonat entfernt wird.

Es sei festgestellt, daß es zweckmäßig sein kann, eine N-sub-

1"3

stituierenäe Gruppe R ^J während der Umwandlungen von Zwischenprodukt- 5—Garbamoyloxymethy!verbindungen beizubehalten oder sogar einzuführen, um ungewünsente Hebenreaktionen₉ die die .Garbamoylosymethy!gruppe einbezieli®n_? auf ein Minimum herabzusetzen»

Ein anderen günetigeg Garbamoylierungsmittel ist Cyansäure _s tie sweeloiäßlg in situ aus beispielsweise einem Alkalimetalleyänat_f wie Hatriumcyanat _$ gebildet wird; wobei die Umsetzung torch die Aos-ieganheit eimer Säure, 2.B. einer starken organischen Säure, wie Trifluoressigsäiire, erleichtert wird. Cyansäure entspricht tatsächlich der Verbindung der Ponael VIII, • 6098U/1203

worin R^ Viasserstoff ist und wandelt daher Verbindungen der Formel Y direkt in ihr 3-Carbamoyloxymethylanaloges um.

3-Hydroxymethylausgangsmaterial zur Aawendung bei dieser Ausführung s form des erfindungsgemäßen Verfahrens kann beispielsweise nach den in der britischen Patentschrift 1 121 308 und der belgischen Patentschrift 783 449 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Jede blockierende Gruppe, die die 4-Carboxy!gruppe der Verbindungen der Formel III, V oder VI substituiert, ist erwünschterweise eine Gruppe, die leicht in einer späteren Stufe einer Reaktionsfolge abgespalten werden kann und ist vorteilhaft eine Gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen. Geeignete blockierte Carboxylgruppen sind dem Fachmann bekannt; eine Liste von repräsentativen Gruppen befindet sich in der vorstehend genannten belgischen Patentschrift 783 449 der gleichen Anmelderin. Bevorzugte blockierte Carboxylgruppen umfassen Arylniedrigalkoxycarbonylgruppen wie p-Methoxybenzyloxyearbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und Diphenylmethoxycarbonyl; Niedrigalkoxycarbony!gruppen wie t-Butoxycarbonyl; und ITiedrighalogenalkoxyearbony!gruppen wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl. Die Carboxyl blockierende Gruppe kann anschließend durch jede geeignete bekannte bzw. in der Literatur beschriebene Methode entfernt werden; so ist beispielsweise eine durch Säure oder Base katalysierte Hydrolyse in vielen Fallen anwendbar, so wie dies auch enzymkatalysierte Hydrolysen sind.·

Wird am Ende einer vorgegebenen präparativen Reaktionsfolge ein Sulfoxidanalogon einer Verbindung der Formel I erhalten, so kann die Umwandlung in das entsprechende Sulfid beispielsweise durch Reduktion des entsprechenden Acyloxysulfonium- oder Alkyloxysulfoniumsalzes, das in situ hergestellt wird, beispielsweise durch Umsetzung mit Acetylchlorid im Falle eines Acetoxysulfoniumsalzes durchgeführt werden, wobei die

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Reduktion durch beispielsweise Hatriumdithionit oder durch Jodidionen (wie in einer Lösung von Kaliumiodid in einem mit Wasser mischbaren lösungsmittel, wie Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethy!acetamid) durchgeführt werden. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von -20 bis +50⁰C durchgeführt werden.

Ist das Reaktionsprodukt ein Ceph-2-em-4-carbonsäureester, so kann die gewünschte Ceph-3-em-Verbindung durch Behandlung der erstgenannten mit einer Base erhalten werden.

Die ©rfindungsgemäßen antibiotischen Verbindungen können zur Verabreichung in jeder zweckmäßigen Weise formuliert werden, die analog mit anderen Antibiotika verläuft und die Erfindung umfaßt daher in ihrem Rahmen eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I oder ein nicht tosisehes Derivat davon (z.B. ein Salz, einen biologisch verträgliehen Ester, ein 1-Qxid oder ein Solvat), angepaßt zur Verwendung in der Human- oder Veterinär-Medizin enthält. Solche Zusammensetzungen können zur Anwendung in üblicher Weise mit Hilfe von jeglichen notwendigen pharmazeutischen Trägern oder Exzipienten hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen antibiotischen Verbindungen können zur Injektion formuliert werden und können in Dosiseinheitsform in Ampullen oder in Multidosierungs-Behältern mit einem zugesetzten Konservierungsmittel hergestellt werden. Die Zusammensetzungen können Formen wie Suspensionen, lösungen und Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln annehmen und können Formulierungsinittel wie Suspendiermittel, Stabilisiermittel und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Form eines Pulvers zum Wiederanmachen mit einem geeigneten Vehikel, z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Anwendung vorliegen.

5098U/1203

In der Veterinärmedizin können die Zusammensetzungen beispielsweise als intramammare Präparate entweder in lang wirksamen oder schnell freisetzenden Grundlagen formuliert werden.

Im allgemeinen können die Zusammensetzungen von 0,1 fo aufwärts, z„ B. 0,1 - 99, vorzugsweise 10-60 $ des aktiven Materials, je nach der Verabreich.ungsmeth.ode enthalten. Umfassen die Zusammensetzungen Dosiseinheiten, so enthält' jede Einheit vorzugsweise 50-1500 mg des aktiven Bestandteils. Die für die Behandlung des menschlichen Erwachsenen verwendete Dosierung liegt vorzugsweise im Bereich von 500 bis 4000 mg pro Tag, je nach dem Weg und der

Häufigkeit der Verabreichung»

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Kombination mit

verträglichen

anderen^therapeutischen Mitteln, wie .Antibiotika, beispielsweise Penicillinen oder anderen Cephalosporinen oder Tetracyclinen verabreicht werden.

Die folgenden neuen Verbindungen ₉ die als Zwischenprodukte für die Herstellung von antibiotischen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvoll sind₉ bilden ein weiteres Merkmal der Erfindung s

Diphenylmethyl-(6R, 7R)-T^amino-J-trichloracetylcarbamoylosiymethyleeph=3»em-4-carboxylat und sein Toluol-p-sülfonsäure-

Dipheny !methyl- (6R, 7R) ^-aminQ-J-carbamoyloxymethylceph-J-

em-=4-carbosylat=toluol-p-=sulfonsäure~Salz;

t -Bu ty 1- (6R₈ 7R) -7-/2- (fur-2-yl) -E-metlioxyimiiioacetamidpJ-S-

hydroxymethylceph-3-=em-4^ra>carbo2ylat (syn-Isomeres)j

(6R₉ 7R) ^-•■Amino-J-chloracetylcarbamoylöxyiaethyiceph^-em-^- carbonsäure? und

4=carbonsäure„

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Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Alle Temperaturen sind in ⁰C angegebi den auf einem Kofier-Block bestimmt.

Alle Temperaturen sind in ⁰C. angegeben. Die Schmelzpunkte wur-

A) Herstellung der Ausgangsmaterialien Herstellung 1

a) Mpneny !methyl-(6R,7R)-7-Cthien-2-y!-acetamido)-3-tricliloracetylcarbamoylo^ymetnylceph-5-em-4-~carboxylat

13?2 g (70 mMol) Triehloracetylisocyanat wurden zu einer gerührten Suspension von 26,0 g (50 mMol) Diphenylmethyl-(6R,7R)-3-33yö.rosymetnyl-7-(tMen-2-yl-acetamido)-ceph-3-ein-4-carboxylat in 600 ml wasserfreiem Aceton bei 20⁰C gefügt. Der Peststoff löste siefe bald und nach einstündigem Rühren der Mischung bei 20° ifuräe eine Stunde gekühlt und der resultierende Peststoff abfiXtsiesrfe und mit Xther gewaschen, wobei man 33,1 g (93 f°) der SitelYerbindung vom J - 183-184° erhielt. /äj|¹ + 24°

(c 0,95 in DMSO)? λ.J^ 235 nm (ε 14 500) und A^jF 256 nm

(£ 8820).

Die IR-»₉ IM- und mikroanalytischen Baten bestätigten die Struktur als tie der Titetherbindung.

b) _ιMptea¥_ιl·meth_fγ_ιl-_ι(6R_y7_ιR)77°^^amino-3-^trichloracetyl·carbamoyl- ©xymetlay 1 ceph-5-°@m-4~carboxylat-toluol-p-sulfonsäure-Salz

wasserfreies Pyrifiia wurden zu einer Lösung

von 20 g (96 mMol) SfeosplioCTentaclilorld^bei 3° gefügt. Die ■

wuräe 10 !«Üaisten bei 3° ge:tf£hxt und 22,-5 g (32 mMol) ^ (tM@n-2-yl-a©@tamiäo )-3-trislilor->

c;©pii««3-em«4™ea,rboxylat wErden ssuge-

setstg Hi© Reaktioa wm?d® ©£a@ Staate bei etwa 2^& Me iiinkl© ISsang vmräe langaam in eis© kalte (0^e Mieataög Ύοη 80 ml Hetl,aa@I nnü, 20ö al Dichlormsthan. gefügt wobei die HJemperatur wator 5^ύ gehalt©^ ^mrd'e. Die * in 300 ml trockenem Dichlormethan • ' · 6098U/-1203

der Reaktion konnte anschließend auf 23° steigen und nach dem Rühren der lösung bei dieser Temperatur während einer Stunde wurden 200 ml Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 2n-Schwefelsäure, Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und um Vakuum verdampft. Das resultierende Öl wurde in Äthylacetat gelöst und eine Lösung von 6,0 g (31»5 mMol) Toluol-p-sulfonsäure-Monohydrat in Äthylacetat wurde zugesetzt. Die vereinten Lösungen (etwa 350 ml) wurden in etwa 1 1 Äther gegossen und der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum unter Bildung von 17,2 g (72 $) der Titelverbindung vom Ϊ¹ = 150 bis 153° getrocknet; ßj^° + 7,5° (c 0,82 in DMSO); 71 ^2^{H 2ß}3 nm U 7 600) und £?ΐ$^Η 267 nm (£ 7350).

Die IR-, NMR- und mikroanalytischen Daten bestätigten die Struk tur als die der Titelverbindung.

Beim Verdampfen des Piltrats und Triturieren des Rückstands mit Äthanol erhielt man 3,2 g (H,2 fo) unverändertes Ausgangsmaterial.

c) Dipheny lme thy I- ( 6R, 7R) °7-amino-3-carbamo.vloxvmethylc eph-3~em-4-carboxyl·at-toluol-p-sul·fonsäure-Salz

17,2 g (22,7 mMol) des Toluol-p-sulfonsäuresalzes von Dipheny1-me thyl- (6R, 7R) -7-amino~3-trichlo:racetylcarbamoylo2ymethylceph-3_em-4-carboxylat wurden in einer Mischung von 900 ml wasserfreiem Methanol und 45 ml Acetylchlorid gelöst und 5 Stunden bei 20° stehengelassen«, Beim Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhielt man ein Öl, das in Dichlormethan gelöst wurde» Diese Lösung wurde mit wässriger Uatriumbicarbonatlösung geschüttelt und anschließend mit Wasser gewaschen. 4,3 g (22,7 mMol) Toluol-p-sulfonsäure-Monohydrat wurden zugesetzt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in heißem Isopropanol (etwa 150 ml) gelöst

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und die Lösung wurde in etwa 600 ml Diisopropyläther gegossen. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wobei man 8,9 g (64 #) der Titelverbindung vom P = 110-112° erhielt; DU^* -H⁰ (c, 1,0 in CHCl₃); 71EtOH ₂₅₉ ^ (£ _{6120) und} ?L™jF 227 mn (£ 15 800).

Die IR-, HIiR- und mikroanalytisclien Daten bestätigten die Struktur als die der Titelverbindung.

Herstellung 2

Diphenvlme thy 1- ( 6R, 7R) -7-amino-3-carbamoyloxvme thylcei)h-3-em-4-carbo3cylat-toluol-p-sulfonsäure-Salz

Eine gerührte Lösung von 156 g (0,75 Mol) Phosphorpentachlorid in 1,5 1 trockenem Dichlormethan wurde in einem Eisbad gekühlt und mit 60,5 ml (0,75 Mol) Pyridin mit so einer Geschwindigkeit versetzt, daß die Temperatur der Mischung bei etwa 20 bis 25° blieb. Die Mischung wurde gerührt und auf 8° gekühlt und es wurden 354,5 g (0,5 Mol) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-(thien-2-yl)-acetamido-3-trichloracetylcarbamoyloxymethyΙο eph-3-em-4-carb oxy lat portionsweise während 10 Minuten zugefügt. Die Mischung wurde 1,75 Stunden bei etwa 8° gerührt und anschließend während 10 Minuten zu einer gerührten Mischung von 225 ml (2,5 Mol) Butan-1,3-diol und 500 ml Dichlormethan, vorgekühlt auf -20° gefügt, so daß die Temperatur der Mischung im Bereich von -15 bis -20° gehalten wurde. Das Kühlbad wurde entfernt und die Mischung wurde etwa 20 Minuten bei -10° gerührt. 1 1 Wasser wurde zugesetzt und die Zweiphasenmischung wurde 30 Minuten gerührt. Die wässrige Phase wurde mit 2 χ 500 ml Dichlormethan extrahiert und die organischen Phasen wurden nacheinander mit einem Liter 2n-Chlorwasserstoffsäure gewaschen, vereint und zu einer braunen .gummiartigen Masse verdampft. Die gummiartige Masse wurde in 3,6 1 Methanol gelöst und diese Lösung wurde gerührt und mit 1,2 1 gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung während 10 Minuten gewa-

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sehen. Die Mischung wurde 1,5 Stunden bei etwa 20° gerührt und eine geringe Menge eines braunen Feststoffs wurde durch Filtration entfernt. Das gelbe Filtrat wurde im Vakuum konzentriert (Badtemperatur nicht über 40°), auf etwa 1,5 1 · und 1,5 1 Wasser wurden zugesetzt. Die resultierende Suspension wurde 1 Stunde gekühlt und der gelbe Feststoff wurde ab filtriert, gut mit Wasser gewaschen, so trocken wie möglich gesaugt und 24 Stunden bei 40° im Vakuum getrocknet. Der fettartige, so erhaltene Feststoff und anschließend 81 g (0,425 Mol) Toluol-p-sulfonsäure-Monohydrat wurden zu 2 1 gerührtem Chloroform gefügt. Nach einigen Minuten begann das Toluol-p-sulfonsäuresalz zu kristallisieren. Es wurde weitere 30 Minuten gerührt, worauf das Wasser azeotrop im Vakuum mit kontinuierlichem Ersatz des Chloroforms entfernt wurde, so daß das Volumen von 2 1 gehalten wurde. Die Suspension wurde über Macht gekühlt und das Produkt wurde abfiltriert, in Aufschlämmung mit 2 χ 250 ml Chloroform gewaschen, erneut filtriert, durch Ersatz mit 250 ml Chloro'form gewaschen und im Vakuum bei 40° getrocknet, wobei man 237 g (74,1 fo) der Titelverbindung als fast weißen kristallinen Feststoff erhielt; Z_mQ^ (EtOH) 262 nm (£7250); das NMR-Spektrum ) zeigte die Anwesenheit von 0,25 Mol Chloroform an.

Herstellung 3

( 6R, 7R) -7-Amino-3-carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carbonsäure

300,0 g (0,44 Mol) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-^ino-3-carbamoyl oxymethylceph-3-em-4-carboxylat-toluol-p-sulfonsäure-Salz, solvatisiert mit etwa 0,6 Mol Chloroform wurden portionsweise während 30 Minuten zu einer gerührten Mischung von 300 ml Trifluoressigsäure und 300 ml Anisol, eingetaucht in ein Wasserbad von 20°, gefügt. Die Temperatur der Mischung stieg von 23 auf 28° während der ersten 20 Minuten an, fiel jedoch gegen Ende der Zugabe auf 26° ab. Die goldgelbe Lösung wurde eine Stunde gerührt, wobei die Temperatur auf 21° fiel und

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wurde anschließend zu einer gerührten Mischung von 1,51 Äthylacetat und 1,5 1 Wasser, eingetaucht in ein Eisbad, gefügt. Der pH-Wert der gerührten Mischung wurde während

10 Minuten mit .Ammoniaklösung (SG 0,880) auf 3,8 eingestellt, wobei die Temperatur auf 38° anstieg. Die Suspension wurde

gerührt und 1,25 Stunden auf 10° gekühlt und filtriert.

Der creme-farbene Peststoff wurde mit 750 ml V/asser und 4 x 200 ml Äthylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 115,6 g (96,2 #) der Titelverbindung erhielt;

1 „ (pH 6-Phosphat) 265 nm (6 7750); Reinheit durch Hoch-

ΙΠ3Λ ♦

druck-Plüssig-Chromatographie 99,7 ^.

Mikroanalytische Daten bestätigten die Struktur als die der Titelverbindung.

Herstellung 4

t-Butyl- ( 6R« 7R) -7-/2- ( fur-2-yl) -2-methO3yiminoacetamido7-5-hydroxymethylc eph-3-em-4-carb oacylat ( syn-Isome re s )

Zu einer gerührten Lösung von 11,43 g (30 mMol) (6R,7R)-7-/2-(ilir-2-yl)-2-metho^iniinoacetamido/-3-hydroxymethylceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde eine gerührte Lösung von 17 t 16 g (60 mMol) 0-t-Butyl-lf,lT^t-dicyclohe2ylisoharnstoff in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gefügt. Die Zugabe erfolgte ansatzweise, wobei 20 ml, 10 ml, 15 ml und drei 10 ml-Anteile in halbstündigen Intervallen zugesetzt wurden. Während dieser Zeit kristallisierte Bicyelohexy!harnstoff aus. Die Reaktionsmischung wurde weitere 16 Stunden bei etwa 20° gerührt, der !Peststoff wurde abfiltriert und verworfen und das Piltrat wurde in 600 ml Wasser gegossen, die 400 ml Eisessig enthielten. Die Lösung wurde anschließend mit 2 χ 300 ml Äthylacetat extrahiert, die organischen Phasen wurden vereint, mit 200 ml Wasser, 200 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, 200 ml Wasser und 200 ml gesättigter Salzlösung gewaschen

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und wurden über Magnesiumsulfat getrocknet and im Vakuum verdampft. Der feste Rückstand wurde mit 75 ml Äthylacetat aufgeschlämmt, abfiltriert und mit 100 ml Diäthyläther gewaschen, wobei man 8,77 g (67 f>) der Titelverbindung vom P = 178-181° erhielt; Γαΐψ° + 60° (c 1,01, CHCl₃);/t^^{H 2}?⁶ ** (£.18750); R_f 0,3 (ÄthylacetatsCyclohexan = 3:2).

Die IR- und NMR-Daten bestätigten die Struktur als die der Titelverbindung..

Herstellung 5

a) (6R_f 7R)-7-(R-5-Benzoylamino-S-carboxypentanamido)-3-hydroxymethylceph-3-em-4--carbonsäure

Eine gerührte lösung von 62,00 g (etwa 100 mMol, etwa 67 # Reinheit) (6R,7R)-7-(R-5-Amino-5-carboxypentanamido)-3-hydroxymethylceph-3-em-4-carbonsäure-mono-kalium-Salz in 300 ml Wasser wurde auf +5° gekühlt und mit einer Lösung von 17»4 ml (150 mMol) Benzoylchlorid in 200 ml Aceton während 25 Minuten behandelt. Der pH-Wert der Reaktionsmischung wurde durch gesteuerte Zugabe von 30 i> (Gew./ToI) wässrigem Trikaliumorthophosphat auf 8,2 bis 8,5 gehalten. Die Mischung wurde weitere 10 Minuten gerührt und es wurde anschließend mit HO ml Äthylacetat bedeckt und der pH-Wert wurde mit Orthophosphorsäure auf 5|6 gesenkt. Die Schichten wurden getrennt und der wässrige Anteil wurde mit weiteren 2 χ 400 ml Äthylacetat gewaschen. Der wässrige Anteil wurde mit 2 1 Wasser verdünnt, mit 2 1 Äthylacetat bedeckt und der pH-Wert der gerührten Mischung mit Orthophosphorsäure auf 2,0 gebracht. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht mit weiteren 3 x 1500 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakten wurden mit 800 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum auf ein Volumen von 300 bis 400 ml konzentriert. Die resultierende Aufschlämmung wurde 20 Minuten mit 2 1 Äther gerührt und anschließend filtriert. Der gesamm/elte Peststoff

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wurde mit 2 χ 250 ml Äther gewaschen und im Yakuum (1 mm) getrocknet, wobei man 54,95 g (88,6 j5 Gew./Gew.) der Titelverbindung als weißen Peststoff erhielt; faJ^⁰ + 74° (c 1,00,

Dioxan); 1 _ov (pH 6 Puffer) 231 nm (eJJL 275), 266 nm (In-Tfirty «· π/ ι ein

flexion, ^Ei cm ¹⁴·⁵^· ³^⁸ NMR-Spektrum (MegSO-dg) zeigte die Anwesenheit von etwa 20 fo Lactonverunreinigung und etwa 0,4 Mol Äthylacetat.

acetylcarbamoyloxymethylceph^-em^-carbonsäure-mononatrium-SaIg

Das vorstehende Produkt von (a) (25,46 g) wurde mit einer Lösung von 9s00 g (75 mMol) Chloracetylisocyanat in 92 ml trokkenem Aceton behandelt. Die resultierende lösung wurde 25 Minuten bei etwa 20° gerührt und anschließend auf etwa 5° während 5 Minuten gekühlt und mit einer Lösung von 8,47 g (51 mMol) Natrium-2=äthylhexanoat in 51 ml Aceton behandelt. Die kristallin© Suspension wurde 5 Minuten bei etwa 5° gerührt und der Peststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit 80 ml Aceton und 250 ml Äther gewaschen und anschließend im Vakuum (1 mm) getrocknet, wobei man (£7,23 g? 107»0 $ Gew./Gew.) der Titelverbindung erhielt,· /αΛ° + 72,0° (c 1,00, 3 % wässriges

D
? ^^ (Ρ^{Η β} Puffer) 227 nm (BJJ_n, 249) * 261 nm (In-

flexion, Ej ' 105). Das HMR-Spektrum (Me₀SO-HL-) zeigte die Anwesenheit von etwa 35 i° Lactonverunreinigungen und etwa 1,0 Mol Chloracetamid.

c) (6R,7R)-7~Amino-5-chloracetylcarbamoylox:methylceph-3--em-4-carbonsäure

Eine Suspension des vorstehenden Produktes von (b) (24,77 g) in 320 ml trockenem Methylenchlorid unter Stickstoff wurde unter Rühren auf etwa 10° gekühlt. 17,60 ml (218,0 mMol) Pyridin und anschließend 16,80 ml (139,2 mMol) Dichlordimethylsilan wurden zugesetzt und die blaßbraune Suspension wurde 20 Minuten bei etwa 20° gerührt und anschließend auf -17° ge-

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kühlt. 10,84 g (52,0 mMol) Phosphorpentachlorid wurden zugesetzt und die Mischung wurde 2 Stunden bei -17 bis -23° gerührt. 6,48 ml (80j4 mMol) Pyridin wurden zugesetzt und die Mischung wurde zu 104 ml Methanol (+20 ml Waschlösungen, vorgekühlt auf-35°) mit einer solchen Geschwindigkeit gefügt, daß die Temperatur der gerührten Lösung -10° nicht überschritt* Die gerührte lösung konnte +2° während 25 Minuten erreichen, ; anschließend wurden 88 ml Wasser zugesetzt und der pH-Wert der Mischung wurde mit wässriger Ammoniaklösung (S.G. 0,880) von 0,6 auf 3,8 angehoben» Die resultierende Zweiphasenmischung, die einen ausgefällten Peststoff enthielt, wurde 1 Stunde gekühlt und anschließend filtriert«, Der Feststoff wurde nacheinander mit 100 ml 50 $-igem (Yol/Yol) wässrigem Methanol, 80 ml Methanol und 40 ml Methylenchlorid gewaschen und anschliessend im Vakuum (1 mm) getrocknet, wobei man 6,86 g (27,7 #, Gew./ Gew.) der Tit el verbindung in Form eines creme-farbenen Pulvers erhielt. £a] _D ⁹ + 48° (c 1,04^ Me₂SO); I_max (pH 6 Puffer) 237,5 nm (E^ 149), 261,5 nm (^

B) Beispiele

Beispiel 1

a) Diphenylmethyl-(6RJΉ_:)J_rg-^carbamo.7l·oΣymeth.yl--7-Z2-(fur-^2-yl·) 2-metho3gyiminoacetamido _τ7-ceph^°3-ela^-4-carboχyl·at (syn-Isomeres

Methode (i)

Rohes Diphenylmethyl-iöR^Rj^-amino^-carbamoyloxymethylceph-3-em-4~carbo:xylat-toluol-p-sulfonsäure-Salz, erhalten aus 25,0 g (0,33 Mol) der entsprechenden 3-Trichloracetylcarbamoyl oxyme thy !verbindung wurde in einer Mischung von Äthylacetat und wässriger Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, .über Magnesium sulfat getrocknet und auf einem Rotationsverdampfer verdampft, wobei man 11,5 g (0,262 Mol, 77 #) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-amino-3-carbamoylo2qsrmethylceph-3-em-4-carbozylat in Form eines

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Schaums erhielt.

5,32 g (0,312 Mol) des syn-Isomeren von 2-(Pur-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure in 100 ml Dichlormethan wurden zu einer Lösung dieses Amins in 50 ml Dichlormethan, gekühlt auf 3°, gefügt, worauf 10 Minuten später eine Lösung von 6,5 g ^υ,ί>ΐ2 Mol) DL-Dicyclohexylcarbodiimid in 30 ml Dichlormethan folgte. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad 4-5 Minuten gerührt, wobei ein Peststoff (wahrscheinlich N,N'-Dicyclohexy !harnstoff) auskristallisierte. Dieser wurde abflltriert und verworfen und das Piltrat wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde mit Äthanol trituriert, wobei man 10,6 g eines rohen Produkts erhielt, das durch Chromatographie an 1 kg Siliciumdioxidgel gereinigt wurde. Durch Eluieren mit 10 i> Aceton in Dichlormethan wurden nicht polare Verunreinigungen entfernt und Fraktionen, eluiert mit 20 ?o Aceton in Dichlormethan, ergaben 4,8 g (31 fo) der Titelverbindung vom P := 199-202°; faj^° + 14° (c, 1,0 in DMSO) ;λξ^^Ε 277 mn 18600) und /fc^jF ²?° ¹^ (£ 17900).

Die IR-, NMR- und mikroanalytischen Daten bestätigten die Struktur als die der Titelverbindung.

Methode (ii).

1,86 g (18,4 mMol) Triäthylamin wurden zu einer Lösung von 3,1 g (18,4 mMol) des syn-Isomeren von 2-(Fur-2-yl)-2-methoxyiminoessigsräure in 35 ml Dichlormethan gefügt. Nach dem Kühlen dieser Lösung, in einem Eisbad während 5 Minuten wurden 1,57 ml (18,4 mMol) Oxalylchlorid und ein Tropfen N,lf-Dimethylformamid zugesetzt. Nach 0,5 Stunden wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der feste Rückstand wurde eine Stunde im Vakuum getrocknet. 159 ml wasserfreier Äther v/urden zur Auflösung des Säurechlorids, das eich gebil-

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det hatte, zugefügt und das unlösliche Triäthylaminhydrochlorid (2,5 g) wurde ab filtriert. Der Äther wurde in einem Rotationsverdampfer verdampft und der ölige Rückstand wurde erneut in Dichlormethan gelöst.

8,9 g (14,7 nlfol) Hiphenylmethyl-(6R,7R)-7-amino-3-carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carboxylat-toluol-p-sulfonsäure-Salz wurden in wasserfreiem Dichlormethan gelöst. Diese lösung wurde mit wässriger Hatriumbicarbonatlösung geschüttelt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Zu dieser Lösung des freien Amins wurden die Lösung von 2-(3?ur-2-yl)-2-methoxyiminoacetylchlorid (syn-Isomeres) in Dichlormethan und 5 ml Propylenoxid gefügt. Fach 10 Minuten wurden'1,1 g eines kristallinen Feststoffs abfiltriert, der anschließend als Diphenylmethyl~(6R,7R)-7-amino-3-carbamoyloxymethylceph-3-em-4~earboxylat~ehlorwasser8toffsäure-Salz identifiziert wurde ο Das Piltrat wurde mit 2n-Schwefelsäure, Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene verdampft, wobei man 2,5 g (30,5 $) der !Eitelverbindung mit gleichen physikalischen Eigenschaften wie das Produkt der vorstehenden Methode (i) erhielt.

b) ITatrium-(6R_t7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-/2-(fur-2-yl)~2- methoxyiminoacetamidoJ~ceph-3-em-4-oarboxylat (syn-Isomeres)

20 ml Trifluoressigsäure wurden langsam zu einer Mischung von 5 ml Anisol und 4,7 g (8 mMol) Diphenylmethyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-Z2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamidO/-ceph-3-em-4-carboxylat (eyn-Isomeres) gefügt, die auf einem Eisbad gekühlt wurde. Der Kolben wurde gelegentlich während der nächsten 10 Minuten geschüttelt, um die völlige Auflösung des Peststoffs sicherzustellen* Es wurde anschließend vom Eisbad entnommen und überschüssige Trifluoressigsäure wurde auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Durch Triturieren des Rückstandes mit 5 ml Äthylacetat erhielt man 3,3 S -(.94 #) (6R,7R)-3-

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Carbamoyloxyme thy 1-7-/2- ( f ur-2-y 1) -2-me thoxyiminoace tamido/-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) als weißen Peststoff, der abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen wurde.

Die freie Säure wurde in Aceton gelöst und ein leichter Überschuß (8,0 ml einer molaren lösung) von Natrium-2-äthylhexanoat in Aceton wurde zugesetzt. Nach 2-stündigem Rühren der Reaktionsmischung bei O⁰ wurde das Titelsalz (2,3 g, 73 ^) abfiltriert. Dieses wurde mit einem anderen Ansatz von 0,8 g des Titelsalzes vereint und durch Waschen einer wässrigen Lösung (250 ml) mit 2 χ 100 ml und 1 χ 50 ml Äther gereinigt. Die wässrige Lösung wurde gefriergetrocknet, wobei man 2,66 g Natrium-(6R,7R)~3-carbamoyloxymethyl-7-/2~(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido./-ceph-3--em-4--carboxylat (syn-Isomeres) erhielt; faj^ + 73,5° (c 1,06 in Me₂SO);# ^J 274 nm (i 16500); ^ max (¹^⁰¹) ⁵⁴⁵⁰> ^535O> ³²⁵°» (NH,1TH₂ und H₂O), 1752 (Azetidin-2-on) und 1652 und 1600 cm (Carboxylat); V (Me₂SO-U₆)0,24 (d,J8Hz, COlIH), 2,12 (d, J2Hz, Puryl C₅-H), 3,25 und 3,30 (m, Puryl C₃-H und C₄-H), 3,44 (breit s, COMH₂), 4,34 (dd, J 5 und 8Hz, C₇-H), 4,92 (d, J4.5Hz, Cg-H), 5,15 (q, J13HZ C₃-CH₂), 6,07 (s, NOCH₃) und 6,58 (q, J 18Hz, C₂

Analyse: C₁ ^₅N₄NaO₈S.0.5H₂O (455,37) ber.: C 42,2, H 3,5, N 12,3, S 7,0 fo gef.: C 42,0, H 3,8, N 12,1, S 7,2 /»

Beispiel 2

( 6R, 7R) -3-Carbamoy loxyme thy 1-7-/2- (f ur-2-y 1) -2-methox.viminoacetamidoJ7-ceph-3~em-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

Eine gerührte Mischung von 75 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid, 75 ml Acetonitril, 42 ml (0,3 Mol) Triäthylamin und (6R,7R)-7-Amino 3-carbamoyloxymethylceph-3~em-4-carbonsäure wurde In ein Eisbad getaucht und 10 ml Wasser wurden zugesetzt. Die Mischung wurde 45 Minuten bei 0 bis 2° gerührt, wobei sich der Pest-

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stoff langsam unter Bildung einer gelben Lösung löste.

In der Zwischenzeit wurde eine gerührte Suspension von H,99 g (0,072 Mol) Phosphorpentachlorid in 150 ml trockenem Dichlormethan auf 0° gekühlt und es wurden 27,5 ml N,N-Dimethylacetamid zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde, erneut auf -10° gekühlt und 12,17 g (0,072 Mol) 2-(Pur-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) wurden zugesetzt. Die Mischung wurde 15 Minuten bei -10° gerührt und 35 g gebrochenes Eis wurden zugefügt. Die Mischung wurde 10 Minuten bei 0° gerührt, worauf die untere Dichlormethanphase während 10 Minuten zu der vorstehend hergestellten Cephalosporinlösung, gekühlt auf -10°, gefügt wurde, so daß die Reaktionstemperatur gleichmäßig auf 0°"anstieg. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 0 bis 2° gerührt, wonach das Kühlbad entfernt wurde und die Reaktionstemperatur während 1 Stunde auf 20° ansteigen konnte. Die Reaktionsmischung würde anschliessend langsam zu 100 ml 2n-Chlorwasserstoffsäure, verdünnt mit 1,15 1 kaltem Wasser, bei 5° gefügt. Der pH-Wert der Zweiphasenmischung wurde mit 10 ml ^-Chlorwasserstoffsäure unter 2 eingestellt und die Mischung wurde gerührt und erneut auf 5° gekühlt. Der Peststoff, der sich abschied, wurde abfiltriert, mit 100 ml Dichlormethan und 250 ml l/asser gewaschen und im Vakuum über Nacht bei 40° getrocknet, wobei man 22,04 g (86,6 fo) der Titelverbindung erhielt; /aj^ + 58° (c 1,08, Me₂SO); ^_max (pH 6 Phosphatpuffer) 274 nm (£ 17500); ^ max (^Hu3^o1) 3480, 3440, 3367, 3255 und 3133 (gebundenes NH und NH₂), 2725 und 2590 (CO₂E), 1760 (Azetidin-2-on), 1728, 1712 und 1698 (OCOHH₂ und CO₂H), 1655 und 1530 cm""¹ (CONH); 'tr (Me₂SO-dg) 0,25 (d, J 8 Hz; CONH),2,18 (s, Furyl C₅-H), 3,28 und 3,4 (m, Furyl C₄-H und C₃-H), 3,42 (s, CONH₂)', 4,19 (dd, J 8 und 5 Hz; C₇-H), 4,80 (d, J 5 Hz; Cg-H)', 5,06 und 5,39 (q, J 13 Hz; C₃-CH₂), 6,09 (s; NOCH₃), 6,44 (collabiertes q; C₂-H₂), und 7,99 (0,03 Mol CH₃CON(CH₃)"₂).

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Beispiel 3

a) (6R_T7R)-7--(R-5-Benzoylamino-5-carboxypentanainido)-3-]aydroΣymethyl·cep}l~3-·eIn-4-^carbonsäure--Monochinol·inium- 83125-14011013.7 drat*

Eine gerührte lösung von 18,45 g (30 mMol) (6R,7R)»7-(R-5-Ara:üio-5-carboxypentanamido)-3-hydroxymethylceph-3-em-4-carbonsäure-monokalium-Salz in 93 ml Wasser wurde auf 0 bis 5° (Eis/Wasser-Bad) gekühlt und mit einer Lösung von 5,19 ml (45 mMol) Benzoylchlorid in 63 ml Aceton während 25 Minuten behandelt. Der pH-Wert des Reaktionsmischung wurde durch gesteuerte Zugabe von etwa 100 ml 30 $-igem (Gew./Vol) wässrigem Trikaliumorthophosphat bei 8,5 (+ 0,1) gehalten. Die Mischung wurde weitere 5 Minuten gerührt, mit 150 ml Äthylacetat bedeckt und der pH-Wert wurde anschließend mit Orthosphosphorsäure auf 5,6 gesenkt. Die Schichten wurden getrennt und der v/äserige Anteil mit zusätzlichem Ithylacetat (2 χ 300 ml) gewaschen. Die vereinten Waschlösungen wurden mit 200 ml Wasser extrahiert. Der vereinte wässrige Anteil und die Waschlösungen wurden mit 600 ml Wasser verdünnt, mit 600 ml Äthylaeetat bedeckt und der pH-Wert der gerührten Mischung wurde mit Orthophosphorsäure auf 2,0 gebracht. Die organische Schicht wurde abgetrennt und 10,64 ml (45 mMol) Chinolin in 25 ml Äthylacetat wurden unter Rühren zugesetzt, wobei sich eine weiße Ausfällung bildete. Der wässrige Anteil wurde mit weiterem 3 ι 300 ml Äthylacetat extrahiert und diese wurden zu der Chinolin enthaltenden Suspension gefügt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei etwa 18° gerührt und anschließend im Takuum auf etwa 500 ml konzentriert. 900 ml Äther wurden unter Rühren zugesetzt und nach 30 Minuten wurde der Feststoff durch Filtrieren gesammelt, mit 5 χ 200 ml Äther gewaschen und im Takuum (1 mm) getrocknet, wobei man 19,20 g (104,1 #, Gew./Gev/.) der Titelverbindung als weißes Pulver erhielt; ßüj\ + 78° (c 1,00, Dioxan);?-_max (pH 6 Puffer) 258 nm (Inflektion,

eI^ 185). Die IR- und HMR-Daten bestätigten die Struktur als 1cm
die der Titelverbindung, die etwa 15 7° Lactonverunreinigung

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und Spuren von Äther und Äthylacetat enthielt, b)

chlo:racetylcarbaJaoyl·oxymethylceph-3-em-4-oarbonsäure-Monochinolinium-Salz

4,24 g (äquivalent zu 7 mMol) des vorstehenden Produktes von (a) wurden mit 100 ml trockenem Dioxan behandelt, in dem es sich teilweise löste. Zu der gerührten Mischung wurden 2,90 ml (24,5 mMol) Trichloracetylisocyanat gefügt. Die resultierende Lösung wurde 30 Minuten gerührt und anschließend durch Filtrieren geklärt und im Vakuum unter Bildung eines gelben Schaums verdampft. Dieser wurde in etwa 10 ml Aceton gelöst und in etwa 100 ml gerührten Isopropyläther gegossen. Die resultierende weiße Ausfällung wurde durch Filtrieren gesammelt und im Vakuum (1 mm) getrocknet, wobei man 6,26 g (147»8 fo, Gew./Gew.) der Titelverbindung als weißes Pulver erhielt. Die NMR-Daten bestätigten die Struktur als die der Titelverbindung und zeigten auch die'Anwesenheit von Lacton (etwa 22 ^c/o), Isopropyläther (0,75 Mol), Dioxan (0,2 Mol) und einer geringen Menge Aceton.

c) (6R,7R)-7-Amino-3-trichloracetylcarbamoyloxym.ethylce-ph-3-em-4-carbonsäüre ■

Eine lösung von 4,77 g (äquivalent zu 6 mMol) des vorstehenden Produktes von (b) in 40 ml Methylenehlorid wurde unter Rühren unter Stickstoff auf etwa 10° gekühlt. 2,20 ml (27,3 mMol) Pyridin und anschließend 2,10 ml (17,4 mMol) Dichlordimethylsilan wurden zugesetzt und die braune lösung wurde 20 Minuten bei etwa 17° gerührt und anschließend auf -17° gekühlt. 1,355 g (6?5 mMol) Phosphorpentachlorid wurden zugesetzt und die Mischung wurde 2 Stünden bei etwa -16° gerührt. 0,81 ml (10 mMol) Pyridin wurden zugesetzt und die Mischung wurde zu 13 ml Methanol + 2,5 ml Waschlösungen, vorgekühlt auf -35°, in einer solchen Geschwindigkeit- gefügt,

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daß die Temperatur der gerührten Lösung -10° nicht überschritt« Die gerührte Lösung konnte während 25 Minuten +9° erreichen, worauf 11 ml Wasser zugesetzt wurden und der pH-Wert der Mischung mit Ammoniaklösung (S.G. 0,880) von 0,3 auf 3,8 gebracht wurde. Die resultierende zweiphasige Mischung, die einen ausgefällten Peststoff enthielt, wurde eine Stunde gekühlt und anschließend filtriert. Die Lösung wurde nacheinander mit 12 ml 50 ^-igem (Vol/Vol) wässrigem Methanol, 10 ml Methanol und 5 ml Methylenchlorid gewaschen und anschließend im Vakuum (1 mm) getrocknet, wobei man 1,22 g (25,6 $, Gew./Gew.) der Titelverbindung als creme-farbenes Pulver erhielt; *-„,__ (pH

a of -\cf max

Puffer) 240 mn (E^_cm 133), 263 mn (E₁£_m 140). Die HMR-Daten bestätigten die Struktur als die der Titelverbindung.

d) (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-/2-(fur-2-yl)-2-metho3cyiminoacetamidQ7-ceph-3-em-4~carbonsäure (syn-Isomeres)

4,5 g (21,5 mMol) Phosphorpentachlorid vmrden in 90 ml trokkenem Methylenchlorid gelöst und unter Rühren auf -15° gekühlt. 9 ml N, IT-Dime thy lac et amid wurden langsam zugefügt, wobei die Temperatur unter -10° gehalten wurde und die Mischung wurde 10 Minuten gerührt. 3,66 g (21,5 mMol) des syn-Isomeren von 2-(Pur-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure wurden zugesetzt und die Mischung wurde 15 Minuten bei -15° gerührt. 18 g gebrochenes Eis wurden sorgfältig zugesetzt, so daß die Temperatur der Mischung -7° nicht überschritt. Die Mischung wurde 10 Minuten gerührt und der organische Anteil wurde abgetrennt und tropfenweise zu einer Lösung von 7,52 g (18 mMol) (6R,7R)-7-Amino-3-trichloracetylcarbamoyloxymethylceph-3-em-4-carbonsäure in 90 ml trockenem Methylenchlorid und 5,5 ml (40 mMol) Triäthylamin, vorgekühlt auf -10°, gefügt. Die Säurechloridlösung wurde während 20 Minuten zugefügt, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung zwischen -10 und -8° gehalten wurde. Die Mischung wurde anschließend 80 Minuten gerührt, wobei die Temperatur auf +3° ansteigen konnte und es vmrden 6 ml Methanol zugesetzt. Mach weiteren 5 Minuten Rühren wurde die Lösung

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mit 2 χ 120 ml 3 ^-igern (Gew./ToI.) wässrigem Hatriumhydrogencarbonat und mit 150 ml Wasser extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden 3,5 Stunden bei etwa 20° stehengelassen und anschließend mit 100 ml Äthylacetat gewaschen und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 1,5 angesäuert. Das resultierende abgeschiedene Öl wurde in 2 χ 300 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Anteile, wurden mit 2 χ 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO-) und im Takuum unter Bildung von 7»1 g eines gelben Feststoffs verdampft, der mit 150 ml Äther gerührt, filtriert und im Vakuum (1 mm) getrocknet v/urde, wobei man 5».20 g (68,2 fo der Theorie) der Titelverbindung als blaßgelben Peststoff erhielt; (pH 6 Puffer) 275 nm {β\$ 385). Die IR- und MR-Daten

max
bestätigten die Struktur als die der Titelverbindung, die eine

Spur Äther enthielt.

Beispiel 4

(6R,7R)-3-Carbamoyloxymethy1-7-^-methoxyimino-2-(thien-2-yl)-acetamido7-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurden 888 mg (50 $) der Titelverbindung hergestellt aus 1,09 g (4 mMol) (6R,7R)-7-Amino-3-carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carbonsäure und 923 mg (4,8 mMol) des syn-Isomeren von Fatrium-2-methoxyimino-2-(thien-2-yl)-acetat,' Seine Eigenschaften waren: P .= 157-163°; /Ö7^°° + 57,3° (c 1,0 in Dioxan), Rp_AC 0,8* Lösungsmittelsystem A*, l_max· (pH 6 Puffer) 262,5 nm (£15550), und Ια-flexion bei 235 nm (^ 10350), ^(DMSO-dg) 0,20 (d, j 8 Hz, HH), 2,29 (dd, J 2. und 5 Hz, Thienyl C₅-H), 2,7 bis 2,9 (m, Thienyi C₅-H und C₄-H), 3,40 (s₉ COIiH₂), 4,13 (dd, J 5 und 8 Hz, C₇-H), 4,75 (d, J 5 Hz, C₆-H), 5,01 und 5,34 (AB-q., J 13 Hz, C₅-C 6,08 (s, HOCH₅), und 6,42 (collabiertes AB-q, ^*"³*»? (Nujol) 3700 bis 2100 (CO₂H), 348O₉ 3440, 3365 und 3255' (im und HH₂), 1760 (Azetidin-2-on), 1722 (CQ₀H), 1709 und 1652 und 1530 cm"¹ (Amid). '

HK vgl. Anmerkungen nach Tabelle 1.

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Beispiel 5

( 6R₈ 7R) -3-Carbamoy loxymethy 1-7-/2- ( f ur-2-y 1) -2-methoxy iminoacetamidoy-ceph-^-em-^-carbonsäure (s.yn-Isomeres)

1,5 ml FgH-Dimethy!acetamid wurden zu einer Lösung von 750 mg (3,6 mMol) Phosphorpentachlorid in 15 ml wasserfreiem Dichlormethanj gekühlt auf -10°, gefügt. Nach 10 Minuten wurden 612 mg (3,6 mMol) 2-(Pur-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) zu der resultierenden Suspension gefügt, die bald zu einer klaren Lösung wurde und 15 Minuten bei -10° gerührt wurde. 3 g Eis wurden zugesetzt und nach 10 Minuten konnten sich die Schichten in einem Tropftrichter trennen. Die organische Phase wurde langesM (während 5 Minuten) in eine gekühlte (-10°) Lösung You 1,05 g (3 mMol) (6R,7R)-7--Ämino-3-chlorac.etylcarbamoyl©2^methylceph-3-em-4-carbonsäure in 15 ml Dichlorinethan, die 0,9 ml (6,5 mMol) Triäthylamin enthielten, laufen gelassen. 1 ml Methanol wurde nach 40 Minuten zugefügt und 5 Minuten später wurde die Reaktionsmischung 2 χ mit 3 $~iger (Gev;./ Vol.) wässriger Natriumbicarbonatlösung (150 ml) extrahiert. Der wässrige Extrakt wurde mit 25 ml Äthylacetat gewaschen und 4 Stunden bei 20° stehengelassen. Die Lösung wurde zweimal mit Äthylacetat gewaschen, mit 2 n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt und im Vakuum verdampft, wobei man 1,15 g (87 ?») eines blaß-gelben Peststoffes erhielt. Dieser wurde mit Diäthyläther gewaschen und abfiltriert, wobei man 0,91 g (71 $) der litelverbindung erhielt; 71 *^ 274 nm (£ 17300). Die IR- und NMR-Spektren des Produkts stimmten mit dem einer authentischen Probe überein.

Beispiel 6

( 6R, 7R) -3-Oarb amoyloxymethy 1-7-/2- ( f ur-2-y 1) -2-me thoxyiminoacetamidQ7-ceph-3-en-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

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Methode (i)

750 ml Aceton wurden auf 0° gekühlt und mit 28,8 ml (240 mMol) Trichloracetylisocyanat behandelt und die Lösung wurde auf 0° gekühlt. 45,6 g (120 mMol) (6R,7R)-7-Z2-(l¹ur-2-.yl)-2-meth027-iminoacetamidg7-3-hydroxymethylceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) wurden zu der gerührten Isocyanatlösung in Anteilen v/ährend 5 Minuten gefügt, so daß die Reaktionstemperatur 6° nicht überschritt. Die gelbe lösung wurde weitere 15 Minuten gerührt und 4?5 ml Methanol wurden zugesetzt. Die Lösung wurde auf 60 ml konzentriert und das Konzentrat in 750 ml Methanol gelöst. 45,3 g (540 mMol) Natriumbicarbonat in«600 ml Waeser •wurden zugesetzt gefolgt von 4,5 g Aktivkohle und die resul-' tierende Suspension wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Aktivkohle wurde durch Filtrieren durch Kieselgur entfernt und das hellgelbe Filtrat wurde durch Zusatz von verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 4,5 eingestellt· Die Lösung wurde unter vermindertem Druck auf das halbe Volumen konzentriert und ein gleiches Volumen Wasser wurde zugesetzt. Der pH-Wert wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf 2,0 eingestellt und das Produkt wurde-durch !Filtration isoliert, mit 3 σ 150 ml Wasser gewaschen und 16 Stunden im Vakuum bei 40° getrocknet, wobei man 37»46 g (73,5 $>) der litelverbindung erhielt; /aJ^° + 63,7° (c 1,0; 0,2 m pH 7 Phosphat-

puffer); Tt ^ (pH 6 Phosphatpuffer) 274 mn (£ 17600).

Die IR-, NMR- und mikroanalytischen Daten bestätigten die Struktur als die der Titelverbindung.

Methode (ii)

Eine Aufschlämmung von 3,81 g (9,55 mMol) ^,7Η)-7-/2~(Ιϊι:γ-2-yl) -2-me thoxyilllinoacetamido7-3-hydro2ymethylceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in 70 ml Dichlormethan/25 ml Tetrahydrofuran bei 5° "wurde mit 2,6 ml (25 mMol) Diehloracetylisocyanat behandelt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend

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in gleicher Weise wie in Methode (i) behandelt, wobei man 5,36 g (83,0 fo) der Tit el verbindung erhielt; Ζ"α7^° + 63°;

273,5 mn (ί 17800); mit gleichen IR- und HMR-Spektren

wie das Produkt von Methode (i).

Methode (iii)

Eine Aufschlämmung von 19,05 g (50 mMol) (6R,7R)-7-/2-(Pur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-3-hydroxymethylceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in 250 ml trockenem Acetonitril wurde zwischen 5 und 10° mit 6,33 ml (75 mMol) Chlorsulfonylisocyanat in 80 ml Acetonitril behandelt.

Die Reaktion wurde bei 0 bis 5° während 10 Minuten gerührt und es wurden 50 ml Wasser zugesetzt. Die Mischung wurde bei etwa 20° gerührt und nach 20 Minuten schied sich ein weißer kristalliner Feststoff ab. Durch Verdampfen und Filtrieren, erhielt man 18,17 g (85,7 #) der litelverbindung; /äj^ + 62,5°; 7L_1n-. 273,5 nm (£ 17820); mit gleichen IR- und MMR-Spektren wie das Produkt von Methode (i). Ein zweiter Anschuß von 1,88 g (8,6 #) des Produkts mit gleichen Konstanten wurde bei Verdampfen der Mutterlaugen erhalten.

Beispiel 7

Natrium- ( 6R, 7R) ^-carbamoyloxymethyl^-Zi?- ( fur-2-yl) -2-methoxy iminoacetamido7—ceph-3—em-4-carboxylat (syn— Isomeres) Form I

100 g (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-Z2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamidq7-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in 400 ml Ν,Ιϊ-Dimethylacetamid/i 1 Aceton wurden mit 40 g Fatrium-2-äthylhexanoat in 200 ml Aceton behandelt. Die Mischung wurde angeimpft und bei Raumtemperatur 1,25 Stunden gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit 500 ml Aceton gewaschen und anschließend mit 3 x 300 ml Aceton auf ge schlämmt und schließlich mit Äther auf ge schlämmt, wobei man 101,4 g (92,5 ^ der, Titelverbindung erhielt, die (nach Gleichgewichtseinstel-

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lung in der Atmosphäre) 0,65 Moläquivalente Wasser enthielt; + 61° (c 0,5, pH 4,5 Phosphatpuffer) und X _o^ 273 mn

A rf*)

^E1cm

Die IR- und HMR-Daten bestätigten die Struktur als die der Titelverbindung; das IR-Spektrum zeigte an, daß die Verbindung das Salz der Form I war.

Methode (ii)

Das Verfahren von Methode (i) wurde wiederholt, wobei jedoch die Cephalosporinsäure ursprünglich in Ν,ΪΤ-Dimethylformamid/ industriellen methylierten Alkoholen (bzw. vergällten Alkoholen) anstelle von ^,N-Dimethylacetamid/Aceton gelöst wurde, wobei man 80 $> der Titelverbindung erhielt, die gleiche Eigenschaften wie das Produkt der Methode (i) hatte. Das IR-Spektrum zeigte an, daß die Verbindung das Salz der ÜForm I war.

Methode (iii)

4,24 g (10 mMol) (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-/2<-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) wurden in 20 ml ϋΤ,Ιί-Dimethylacetamid gelöst, das über einem Molekularsieb (Linde 4A) 24 Stunden getrocknet worden war. Hierzu wurde eine Lösung von 2,0 g (12 mMol, umkristallisiert aus Dioxan und getrocknet über Phosphorpentoxid) lfatrium-2-äthylhexanoat in 80 ml Äthylacetat gefügt, das über einem Molekularsieb (Linde 4A) 24 Stunden getrocknet worden war. Die Lösung · wurde in einem geschlossenen Gefäß etwa 15 Minuten gerührt, bis die Kristallisation einsetzte und wurde anschließend 1 Stunde auf 4° gekühlt. Das Produkt wurde filtriert, mit ^100 ml trockenem Äthylacetat gewaschen und noch im mit diesem Lösungsmittel feuchten Zustand in einen Öfen überführt und bei 20° im Vakuum über Phosphorpentoxid über Facht getrocknet, wobei man 3,89 g (87 $) der Titelverbindung erhielt.

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Die IR- und NMR-Spektren des Produkts stimmten mit denen einer authentischen Probe überein.

Beispiel 8

Natrium-(6R,7R)-3-carbamoylox:7methyl-7-Z2"-(fur-2~yl)-2-methoxyiminoacetamidq7-ceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomeres) fform II

Methode (i)

0,2 g Kohle bzw. Tierkohle wurden zu einer Lösung von 4»00 g (9,42 mMöl) (6R, 7R)-3-Carbamoyloxymethy1-7-/2-(fur-2~yl)-2-methoxyiminoacetamido7-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in einer Mischung von 132 ml Aceton und 1,33 ml Wasser gefügt. Die Suspension wurde 30 Minuten gerührt und durch ein Kieselgurbett filtriert, wobei das Filterbett mit 10 ml Aceton gewaschen wurde. Eine filtrierte Lösung von 1,66 g (10 niMol) Natrium-2-äthylhexanoat in 20 ml Aceton wurde während einer Stunde zu dem gerührten Piltrat gefügt. Die resultierende Suspension wurde weitere 10 Minuten gerührt und der weiße Peststoff wurde abfiltriert, mit 2 χ 25 ml Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 4»06 g (93,0 fo) der Titelverbindung erhielt; /aj^° + 60° (c 0,91, HgO); £_max (HgO) 274 nm (£ 17400)j
Analyse C₁₆H₁₅IT₄NaO₈S. 0.7 HgO (459,0) ber.: 0 41,8, H 3,6, N 12,2, Na. 5,0, S 7,0, HgO 2,7 J*

gef.: C 41,0, H 3,45, N 12,3, Na 5,2, S 6,G₁ H₉O 2,7, 41,2 3,6 12,4 6,85 ^ά 2,7

Reinheit durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie 99,4 #. Das HMR-Spektrum des Produkts glich dem einer authentischen Probe und das IR^Spektrum zeigte an, daß das Produkt das Salz der Porm II war.

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Methode (ii)

16,98 g (40 mMol) (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7~Z2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamidq7-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) wurden zu einer gerührten Mischung von 333 ml Aceton und 8,5 ml Wasser gefügt. Fach Behandeln mit Aktivkohle und Filtrieren dieser Lösung wurden 7,32 g (44 mMol) Natrium-2-äthylhexanoat in 85 ml Aceton langsam während 1 Stunde zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten gerührt, filtriert und das Produkt wurde mit 2 χ 65 ml Aceton gewaschen und im Vakuum über Nacht bei 20° getrocknet, wobei man 17,95 g (98,5 f<>) der Eitelverbindung erhielt, die 0,5 Mol HgO enthielt. Das NMR-Spektrum des Produkts stimmte mit dem einer authentischen Probe überein und das IR-Spektrum zeigte an, daß das Produkt das Salz der Form II war.

Beispiel 9

Natrium-(6R,7R)^-Carbamoyloxymethy1-7-/2-(fur-2~yl)-2-methoxyiminoace'tamidoy-ceph-3-em-4-carboxylat (syn-l3omeres) Form III

4,0 g Natrium-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-Z2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamidQ7-ceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomeres) wurden in 20 ml Wasser gelöst. 20 ml industrielle methylierte Alkohole (vergällter Alkohol) und 160 ml Dioxan wurden zugefügt und die Lösung wurde filtriert und anschließend bei 4° zur Kristallisation beiseite gestellt. Die sehr weißen, nadeiförmigen Kristalle wurden abfiltriert, mit 100 ml Dioxan gewaschen und noch im mit Dioxan feuchten Zustand in einen Ofen überführt, und bei 20° im Vakuum über Nacht getrocknet, wobei man 3,96 g (78,5 $) der Titelverbindung erhielt. Die IR- und NMR-Spektren des Produkts stimmten mit denen einer authentischen Probe überein.

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Beispiel 10

Natrium- ( 6R, 7R) -3-carbamoyloxymethy 1-7-/2- (fur-2-yl) -2-met!iox.yiininoacetaiiiido7-ceph-3-em-4~carboxylat (syn-Isomeres) Form IV

Proben der Form I und Form III von Natrium-3-earbamoyloxymethyl-7-/2-( fur-2-yl) -2-methoxyiminoacet amido-ryceph-^-em-4-carboxylat (syn-Isomeres), hergestellt gemäß Methode (iii) von Beispiel 7 bzw. Beispiel 9, wurden 3 Tage einer Feuchtigkeit (75 i° relative Feuchtigkeit) ausgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhielt. Die IR- und NMR-Spektren der Produkte stimmten mit denen einer authentischen Probe überein. Die Wasseranalyse nach Karl-Fischer ergab 4,0 bzw. 3,85 °/° (1 Mol H₂O ist äquivalent zu 3,9 $).

Beispiel 11

a) t-Butyl-(6R,7R)-3-oarbamoyloxymethyl-7-Z2-(fur-2-yl)-2-methoxyiininoacetamidoJ^r-ceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomeres)

Eine Suspension von 4,4 g (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-/2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoaeetamido7-ceph-3-em-4--carbonsäure (syn-Isomeres) in 200 ml trockenem Methylenchlorid wurde mit 6,6 ml O-t-Butyl-H^'-dicyclohexylisoharnstoff behandelt, wobei eine blaßgelbe Lösung gebildet wurde. Nach 24 Stunden bei 23° war noch Ausgangsmaterial vorhanden, und es wurden weitere 3,3 ml Isoharnstoff zugesetzt. Nach 48 Stunden wurde die Mischung filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck verdampft. Das resultierende Material wurde mit Äther/Äthylacetat aufgeschlämmt, um restlichen Dicyclohexy!harnstoff zu entfernen. Das Filtrat wurde mit gesättigtem wässrigem lfatriumhydrogencarbonat und mit Wasser gewaschen und anschließend unter Bildung von 5,2 g eines Schaumes verdampft. Durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel mit Toluol: Äthylacetat = 2i1 als Lösungsmittel erhielt man 3,9 g der Titelverbindung als blaßgelben Schaum, λ*.«— (Äthanol) 275,5

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Die IR- und HMR-Daten bestätigten die Struktur als die der

Titelverbindung.

b) t-Butyl-(1R,6R,7R)-5-carbamoyloxymethyl-7-Z2-(fur-2-yl)--2-methoxyiminoacetamidQy-ceph-5-em-4-carb6sylat-1-oxid

( syn-Isomeres )

0,3 ml t-Butylhypochlorit wurden au einer heftig gerührten lösung von 0,98 g t-Butyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-/2-(fur-2-yl)-2-meth02yiminoaeetamido7-ceph-3-em-4-carboxylat in 25 ml Pyridin und 1 ml Wasser bei -45° gefügt. Mach 2-minütigem Rühr en, v/u r de 1 ml 2n-Schwefligesäure zu der Lösung zugesetzt und die Mischung wurde sofort in 100 ml 20 5&~ige (Gew./Vol.) wässrige Orthophosphorsäure gegossen. Die Lösung wurde mit 2 χ 100 ml Äthylacetat extrahiert und die vereinten organischen Extrakte wurden mit 100 ml wässrigem UaHCO^ und 100 ml Wasser gewaschen, anschließend getrocknet (MLSO._) und im Vakuum konzentriert.

Das Rohprodukt v/urde an präparativen Siliciumdioxidgel-Platten chromatographiert, wobei als Eluiermittel Äthylacetat verwendet v/urde und die geringere Komponente des S-Oxids vor dem R-Oxid lief. Durch Extraktion der langsameren Komponente mit Äthylacetat erhielt man 0,27 g (27 ^cß>) der Titelverbindung.

Die IR- und NMR-Daten bestätigten die Struktur als die der Titelverbindung.

c) (1R,6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-ZI-(fur-2-yl)-2-methoxy- ·" iminoacetamido7-ceph-»3-em-4-carbonsäure-1-oxid (syn-Isomeres)

0,42 g t-Butyl-(1R,6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-^-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamidq7-ceph-3-em-4-carboxylat-1-oxid (syn-Isomeres) wurden in 5 ml Trifluoressigsäure gelöst und 8 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung v/urde im Vakuum zu einem roten Öl verdampft und in Äthylacetat:Aceton

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(1:1, 5 ml) gelöst und tropfenweise unter Rühren zu 50 ml Petroläther (60-80°) gefügt. Der abgeschiedene Feststoff •wurde gesammelt und in einem Exsiccator getrocknet. Das Rohprodukt wurde mit Äthylacetat auf geschlämmt und die flüssige Phase wurde abdekantiert und tropfenweise zu 50 ml Petroläther (60-80°) gefügt, wobei man 150 mg (40 fi) der Titelverbindung als farblosen Feststoff erhielt; A*_mQV (0,25 η NaHCO,,) 263,5 (6 15000) und 281 nm (f 13700); V _mav (Nujol) 1'799

III ca a

(ß-Iactam), 1725 und 1716 (COOH und OCOlIH₂), 1684 und 1538 (COUH) und 1060 und 1050 cm""¹ (S -» 0); ^(Me₂SO-Ug) Vie

₂g Vierte umfassen 0,p2 (d, J8Hz, CONH), 4,17 (dd, J4 und 8Hz, 7-H), 4,99 (d, J4Hz, 6-H) und 6,09 (s, N-O

Beispiel 12

(1S, 6R,7R)-5-Carbamoylozymethyl-7-Z2-(fur-2-.7l)-2-methoxyiminoacetamidQj-ceph-3-em-4-carbonsäure-1 -oxid (syn-Isomeres)

Zu einer gerührten Lösung von 2,59 g Natrium-(6R,7R)-3-carbamoylozymethyl-7->^2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-ceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomeres) (2i59 g) in 25 ml Wasser wurden 1,93 g Natriummetaperjodat gefügt. Die Lösung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend durch tropfenweise Zugabe von 2n-wässriger Chlorwasserstoffsäure gefügt. Der resultierende Niederschlag wurde gesammelt, nacheinander mit Wasser, Äthanol und Ither gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 1,63 g der Titelverbindung als weisses Pulver erhielt; ßj^³ + 113° (c 0,86, Me₉SO); l (pH 6 Puffer) 264,5 (£ 17200) und 279 nm (£15600); (Nujol) 1770) (ß-Lactam), 1740 und 1716 (COgH), 1589 und 1530 (CONH und OCONH₂) und 1030 cm""¹ (S-»0), X (Me₂S0-dg) 0,60 (d, J 8Hz, NH), 2,11, 3,19, 3,31 (Multipletts, Purylprotonen), 4,08 (q, J5 und 8Ez, C-7H). 4,87 und 5,45 (ABq, J13Hz, CH₂OCOlTH₂), 4,96 (d, J 5Hz, C-6H), 6,08 (s, OCH₅), 6,10 und 6,42 (ABq, J 18 Hz, C-2

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_max 1688, 1654,

Beispiel 13 (1R,6R,7R)- und

yl)-2-methoxyiminoacetamidc^-ceph-3-em-4-carbonsäure-1-oxid (syn-Isomeres)

Eine Lösung von 1,93 g Natriumperjodat in 10 ml Wasser wurde zu einer gerührten Lösung von 2,59 g Natrium-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-/2-( f ur-2-yl) -2-methoxyiminoaeetamidq7-eeph-3_em-4-carboxylat in 25 ml Wasser gefügt. Es wurde weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und die Lösung wurde mit 2 ml 2n-HCl angesäuert. Das abgeschiedene IS-Oxid wurde abfiltriert , mit 5 ml Äthanol und 20 ml Äther gewaschen und in einem Exsiccator getrocknet, wobei man 1,59 g eines farblosen Peststoffs erhielt, JjtJ^ + 110° (c 1, Me₂SO), der dem in Beispiel 12 beschriebenen Produkt glich.

Die Mutterlaugen wurden mit Natriumchlorid gesättigt und filtriert und das Piltrat wurde mit 2 χ 100 ml Äthylacetat extrahiert» Die organischen Extrakte wurden vereint, getrocknet (M SOj und im Vakuum konzentriert, wobei man einen gelben Peststoff erhielt. Das Rohprodukt wurde mit Aceton gewaschen und das unlösliche Material wurde durch Abfiltrieren entfernt. Das Piltrat wurde zur Trockene verdampft und die Acetonwaschlösung ergab erneut 380 mg des 1R-0xids, ZÖ7-Q-88⁰ (c 1, Me₂SO), die'tT-Werte (Me₂SO-d₆) waren ähnlich den in Beispiel 11 angegebenen.

Beispiel 14

a) Diphenylmethyl-(6R, 7R) -'5-cεLTh^llιoyloxyme■b'hyl-^-/2- (fur-2-yl)-2-phenox.yiminoacetaroido_T7-ceph-3-em-4-carboxylat· (syn-Isomeres)

Eine Lösung von 7,75 g (0,382 Mol) DL-Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml trockenem Dichlormethan wurde während 10 Minuten zu einer Lösung von 13,7 g (0,312 Mol) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-amino-3-carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carboxylat und 8,8 g

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(0,382 Mol) des syn-Isomeren von 2-(Fur-2~yl)-2-phenoxyiminoessigsäure in 200 ml trockenem Dichlormethan bei 0° gefügt. Wach 45 Minuten wurde ein Feststoff (wahrscheinlich lTjN'-Dicyclohexy!harnstoff) abfiltriert, und das Slltrat wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und in. einem Rotationsverdampfer verdampft. Der Kickstand wurde an einer Säule mit 1 kg Siliciumdioxidgel chromatographiert. Weniger polare Verunreinigungen als das gewünschte Produkt wurden mit einem liter Dichlormethan, 1 1 AcetonrDichlormethan = 2:98, 4 1 Aceton:Dichlormethan = 5i95 eluiert. Fraktionen, die mit Aceton :Dichlormethan = 10:90 und Aceton:Dichlormethan = 15:85 eluiert wurden, wurden zu 11 g einer gummiartigen Masse verdampft, die mit Diäthyläther trituiert wurde, wobei man 8,35 g (41 ^) eines Peststoffs erhielt. Dieser wurde abfiltriert und durch weitere Kristallisation aus wässrigem Äthanol gereinigt, wobei man 7,6 g der Titelverbindung vom F = 143-146° *² 5°^H

erhielt; Γ<ΰψ° + 48° (c 1,0, Me₂SO); Ti ^^H 273 nm (£187OO), ^E*2^H 271 nm (C 17600) und X ?j*5^H 254 nm (£ 16500).

Die IR-, MMR- und mikroanalytischen Daten bestätigten die Struktur als die der Möbelverbindung.

b) Natrium-(6R,7R)^-carbamovlozymethy 1-7-/2-(fur-2-yl·)~2-

phenoxyiminoacetamido/-ceph-3-em-4--carbo3s:ylat (syn-Ispmeres)

30 ml Trifluoressigsäure wurden während 10 Minuten zu einer eisgekühlten Mischung von 8 ml Anisol und 7,4 g (11»4 mMol) . Diphenylmethyl- ( 6R, 7R) -3-carbamoyloxymethy 1-7-/2- ( f ur-2-yl) g-phenoxyiminoacetamidoy-ceph^-em^-carboxylat (syn-Isomeres) gefügt. Wach weiteren 5 Minuten bei 0° wurde die dunkle Lösung sorgfältig in eine Mischung einer gesättigten wässrigen lösung von Natriumbicarbonat und Xther-Acetat gegossen. Die wässrige lösung wurde abgetrennt und mit Aktivkohle behandelt. Die Athylacetatschicht wurde mit Yfasser gewaschen und die wässrige WaschlöBung wurde mit dem Natriumbicarbonatextrakt ver-

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eint, und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Diese saure Lösung wurde mit einer Mischung von Äthylacetat und Diäthyläther extrahiert, die anschließend fünfmal mit Wasser gewaschen wurde, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft wurde. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther und Diisopropy lather gewaschen, wobei man 4» 5 g (82 #) der Cephalosporinsäure als Feststoff erhielt.

Diese Säure wurde in 150 ml Äthylacetat gelöst und eine lösung von 10 ml Katrium-2-äthylhexanoat in Äthylacetat (die 10 mMol enthielt) wurde zugesetzt. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und 1,5 Stunden gerührt, wobei 2,84 g des Produkts auskristallisierten und die unveränderte Säure (1,1 g wurden durch Ausfällen mit Petroläther vom Ep. 60-80° gewonnen) in der Lösung blieb. Der !Peststoff wurde abfiltriert, wobei man die Titelverbindung erhielt.

Die physikalischen Konstanten der Titelverbindung sind in der nachfolgenden Tabelle 1 aufgeführt. , ■

Beispiel 15

a) DiphenyImethyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethy1-7-(2-methoxvimino-2-phenylacetamido) -ceph-3-em-4-carbo3cylat (syn-Isomeres)

1,83 g (3 mMol) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-amino-3-carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carboxylat-p-toluolsulfonsäure-Salz wurden zu einer Mischung von 50 ml gesättigter wässriger Hatriumbicarbonatlösung und 100 ml Dichlormethan gefügt. Die Mischung wurde zur Auflösung des Peststoffs geschüttelt und die organische Schicht wurde abgetrennt, zweimal mit Wasser gev/aschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf etwa 15 ml konzentriert. Diese Lösung wurde auf 0° gekühlt und Lösungen von 824 mg (4 mMol) D,L-Dicyelohezylcarbodiimid in 10 ml trockenem Dichlormethan und 716 mg (4mMpl)

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2-Methoxyimino-2-phenylessigsäure (syn-Isomeres) in 10 ml trockenem Dichlormethan wurden zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 70 Minuten bei 0° gerührt; anschließend wurde sie filtriert, mit 2n-Schwefelsäure, Wasser, gesättigter wässriger llatriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung von 2,05 g eines gelben !Feststoffs verdampft. Dieser wurde in 25 ml heißem Äthylacetat gelöst, das abgekühlt wurde und der Dieyelohexy!harnstoff wurde abfiltriert. Durch Zusatz von Diisopropyläther zu dem Piltrat fiel ein Peststoff aus, der abfiltriert, gerührt und mit Diisopropyläther gewaschen, filtriert und schließlich mit Diäthyläther gewaschen wurde, wobei man 1,10 g (61,5 $) der Titelverbindung vom P = 178-182°

erhielt; /OZ_n + 22,5° (c 1, CHCU); l®t°^E 258,5 nm (£ 18500); ΤΜπτί jJ ■ s max

S? 295 nm (ί 3120).

Die IR-, JM- und mikroanalytischen Daten bestätigten die Struktur als die der Titelverbindung.

b) (6R,7R)-3-Carbamoylox.ymethy 1-7-(2-methoxyimino-2-pheny 1-acetamido)-ceph^-em-^-carboxylat-Säure (syn-Isomeres)

Die Behandlung des vorstehenden Produkts von (a) in Übereinstimmung mit der Methode von Beispiel 1 (b) ergab 75 f» der Titelverbindung. Die Verbindung wurde durch Triturieren des Rohprodukts mit 10 ml Äthylacetat, gefolgt von zweimaligem Waschen (unter Rühren) mit 25 ml und 10 ml Diäthyläther gereinigt.

Die physikalischen Konstanten der Titelverbindung sind in der nachfolgenden Tabelle 1 aufgeführt.

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Beispiel 16

a) Dipheny!methyl-(6R,7R)^-carbamoyloxymethyl·-?-(2-phenosyimino-2-phenyl·aoetamido)-ceph-3 _ι -em-4-carbo:xylat (syn-Isomeres) ,

Das Verfahren von Beispiel 15 (a) wurde wiederholt, wobei jedoch das syn-Isomere von 2-Phenoxyimino-2-phenylessigsäure anstelle des syn-Isomeren von. 2-Methoxyimino-2-pheny!essigsäure verwendet wurde, was zu einem roten klebrigen Schaum führte. Dieses Rohprodukt "wurde aus wässrigem Aceton unter Bildung von 1,3 g eines roten Feststoffs umkristallisiert, der zweimal unter Rühren mit Diäthyläther gewaschen wurde, wobei man 675 mg (34 $) der Titelverbindung vom P = 138-140° in Porm eines weißen Peststoffs erhielt; HÜ-q + 44,5° (c 1, CHCl₃) ;1^^H 264 nm (£ 12400);^^^ 268 und 281 nm (6 )

(ί 16850 und Ι4ΟΟΟ). Der nach Verdampfen der Mutterlaugen und Waschlösungen erhaltene Rückstand wurde aus Äthanol unter Bildung von weiteren 431 mg (17 $) der Titelverbindung in zwei Anschüssen kristallisiert, die mit Diäthyläther unter Rühren gewaschen wurden.

Die IR-, HMR- und mikroanalytischen Daten bestätigten die Struktur als die der Möbelverbindung.

b) Natrium-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-(2-phenoxyimino-2-phen.ylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomeres)

Die Behandlung des vorstehenden Produkts von (a) gemäß der Methode von Beispiel 1 (b) ergab die rohe Cephalosporinsäure, die mit Äthylacetat und gesättigter wässriger Uatriumbicarbonatlösung gerührt wurde. Die resultierende Ausfällung wurde abfiltriert und mit Aceton und Äther gewaschen, wobei man 66 J der Titelverbindung mit den in der nachfolgenden Tabelle 1 aufgeführten physikalischen Konstanten erhielt.

509814/Ί203

2A39880

Beispiel 17

a) Dipheny!methyl- (6R, 7R) -3-carbainoy 1 oxyrnethy 1-7-/2-cyclopentyloxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido7-ceph-3-em--4-carboxylat (syn-Isomeres)

Dae Verfahren von Beispiel 15 (a) wurde wiederholt, wobei jedoch das syn-Isomere von 2-Cyclopentyloxyimino-2-(fur-2-yl)-essigsaure anstelle des syn-Isomeren von 2-Methoxyimino-2-phenylessigsäure verwendet wurde und man 1,77 g eines Schaums erhielt, der mit Äthylacetat trituriert wurde, wobei man 1,30 g (67 f°) der Titelverbindung in Form eines blaß-gelben Peststoffs vom P = 102-108° erhielt; HJ^ + 12,5° (c 1, CHCl₃); I^ 278 nm (S 16650).

b) (6R,7R)-^3~Carbamoylo3cymethyl·-7-/2-cycl·opentyl·oxyimino-2- (fur-2-yl·)-acetamido7-ceph-3-em- _[ 4-carbonsäure (syn-Isomeres).

Die Behandlung des vorstehenden Produkts von (a) in Übereinstimmung mit der Methode von Beispiel 1 (b) ergab die rohe Cephaloeporinsäure, die aus Äthylacetat mit Diisopropyläther unter Bildung von 55 $ der Titelverbindung ausgefällt wurde, die die in der nachfolgenden Tabelle I aufgeführten physikalischen Eonstanten aufwies.

Beispiel 18

a) Dipheny!methyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethy1-7-(2-äthoxyimino-2-phenyIacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomeres

Das Verfahren von Beispiel 15 (a) wurde wiederholt, wobei jedoch das syn-Isomere von 2-Äthoxyimino-2-phenylessigsäure anstelle des syn-Isomeren von 2-Methoxyimino-2-phenylessig-Bäure verwendet wurde. Durch Kristallisieren des Rohprodukts aus Äthanol erhielt man 1,30 g (53 fi) der Tite!verbindung vom P = 199-202°, in drei Anschüssen; DÜ-q + 9»7° (c 1, Dioxan); 259 nm (£ 20000) jkJjgP 295 nm U 3700). 5096UM20 3

b) (6R,7R)~3-CaΓbamo.vloxyI!leth_τyl·-^7-(2-äthoΣ.yimino~2-·phenyl·-- acetamido)-ce-ph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

Durch Behandlung des vorstehenden Produkts von (a) gemäß der Methode von Beispiel 1 (b) erhielt man die rohe Cephalosporinsäure, die mit 3 ml Ithylacetat trituriert, abfiltriert und unter Rühren mit 5 ml Äthylacetat und ansehliessend mit 2 χ 10 ml Diäthylather gewaschen wurde, wobei man 413 mg (64 i°) der Titelverbindung als weißen Peststoff erhielt. Eine v/eitere Menge von 180 mg (.27 $) kristallisierte aus den nitraten und wurde ab filtriert und mit Diäthyläther gewaschen. Die physikalischen Eonstanten der Titelverbindung sind in der nachfolgenden Tabelle 1 aufgeführt.

Beispiel 19

a) Dipheny!.methyl-(6R,7R)-3^carbamoyloxymethyl-7-/2~-t-butoxy-

^-eiii^l-—carboxylat

(syn-Isomeres) '

Das Verfahren von Beispiel 15 (a) wurde wiederholt, wobei jedoch 2-t-Buto3:yimino-2-(thien-2-yl)-essigsäure (syn-Isomeres) anstelle des syn-Isomeren, von 2-Methoxyimino-2-phenyl essigsäure verwendet v/urde. Das Rohprodukt wurde durch Rühren einer Suspension in Diisopropyläther (2 χ 25 nil) gereinigt, wobei man 1,90 g (73 i°) der Titelverbindung in Form eines blaßrosa Feststoffs vom P = 148-152° erhielt; D + 8,5° (c 1, CHCl_x); X f^°^H 262 und 282 nm («i 14500 und

j max -

13200).

b) ITatrium-(6R,7R)-3-carbaJnoyIoxymeth:yl·-7-ⁱZ2-t-butoxyimino-2-(thien-2-.yl)-acetamido7-ceph-3-em-4^^^carboxyl·at (sy*n-Iso meres) ^ : : _; ■

Die Behandlung des vorstehenden Produkts voii (st) gemäß der Methode von Beispiel 1 (b) ergab die Cephalöspo'rinsäure in Form einer gummiartigen Masse, die] sich beim Trituriereri mit Diisopropyläther unter Bildung von Λ , 20 g^ (94 $) eines Roh-*

5098 U/1203^!. '-i ti · ;

2439850

Produkts verfestigte» Ein Teil von 811 mg (1,68 mMol) dieser Säure und 282 mg (1,68 mMol) lTatrium-2-äthylhexanoat wurden in 5 ml n-Butanol während 10 Minuten bei 20° und während 20 Minuten bei 0° gerührt. Der resultierende gelbe feststoff v/urde abfiltriert und mit 3 ml kaltem n-Butanol und 7 Misopropyläther gewaschen, wobei man 495 mg (58 $) der Titelverbindung mit den in der nachfolgenden Tabelle 1 aufgeführten physikalischen Eonstanten erhielt.

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Tabelle 1. Physikalische Eigenschaften der Produkte der Beispiele 14 (b) - 19(b)

CD CD OO

Beispiel	Ca]	RpAr(l)	pH6 Xmax (nra)	(2) (ε)	NH	v max (crn-l)in Nujol	β-lactam	CONH	COOH	1718	1716 1700	C0NH coo"
ITr.	(Lösungs mittel)	(Lösungs mittel- system)	298 270	(15,000) (16,700)	3350	2 NH COOH	1765	1710	-	1724	-	1690 1530 1630
IA (b)	+ 89° (Mc2SO)	1.1 (A)	260	(18,900)	3490	3270	1760	.1724	1715 1700	1690		1650 - 1527
15 (b)	+ 56° (dioxan)	1.0 (B)	262 266. 280	(18,200) 5(17,600 )irf	3*0	^, 3370 3270	1740	1690	-	P33 1605
16 (b)	+ 129° (Me2SO)	l.l(A) 1.2(B)	275.	5(17,200)	3700	3340 3210	1783		1672 1530
17 (b)	+ 64° (Me2SO)	1.0 (A)	259.	5(19,200)	3480	— 2100	1763	1652 1524 "
18(b)	+ 68° (EtOH)	1.05 (A)	26.2 289	(15,050)	3450	3440.3280 3370	1750	1658 1520 161°
1900	+ 53° (H2O)	1.1 (B)		3335 3370

Tabelle I - Fortsetzung

ο co OO

ro ο

Beispiel1	(b)	τ (in Me	NH2,	2so-d6)	C6-H J 5Hz	ABg J 13Hz	C7-H0 q ~l J 18Hz	Seitenkette aromatisch alipha- (m) tisch	6. (s	04 )
ITr.		NH cT J 8Hz		C-.-H 7d3 J 5,8Hz
	(b)		3.43		4.85	5.27	6.40	1.98 2.35- 3.02 3.22	5. 7. (m	78 9- ]
14	(b)	-0.10	3.4	4.23	4.74	5.07 5.34	6.40	2.1- 2.7	5. (q 8. (J	76 J 7Hz) 70 7Hz)
15	(b)	0.23	-	4.11	4.61	4.53 4.87	6.13 6.40	1.9- 2.9	8. (s:	68 )
16		(3) 1.72	3.4	3.82	4.77	5.02 5.32	6.41	2.12 3.3- 3.4
17	0.29	3.4	4.14	4.73	5.09 5.33	6.31 6.52	2.0- 3.0
18	0.22	3.48	4.08	4.94	5.16	6.56	2.42 2.03 2.92
19	0.41	4.34

σ» o

Tabelle 1 - Fortsetzung

Beispiel Fr.	(b)	Mikroanalyse gef./ber. C. H	3.8 3.6	N	S	empirische ^ Formel (vorhandenes lö-· sungsmit.tel)
14	(b)	48.2 48.2	4.3 4.2	10.5 10.7	5.9 6.1	(1 Mol H2O)
15	(b)	50.1 49.8	3.65 4.15	12.4 12.9	7.2 7.4	C18H18N4SO7
16	(b)	49.5 49.9	5.4 5.2	9.6 10.0	5.8 5.8	C23H19N4SO7Na (2 Mol H2O)
17	(b)	50.6 51.8	4.3 4.3	10.5 10.8 "		C20H22N4SO8 [0.4 Mol (i-Pr) 0] im
18	(b)	52.6 52.2		11.9 11.9	7.1 6.8	(0.2 Mol .Anisol) ":.
19				C19H21N4S2°7Na

CD OO OO CD

Anmerkungen

(1) R_pac » (R_f der Verbindung)

(Rj von (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-phenylacetamidoceph-3-em-4-carbonsäure)

lösungsmittelsystem (A) = n-Butanol: Äthanol :

Wasser (4:1:5)

lösungsmittelsystem (B) = n-Propanol:Wasser (7:3)

(2) inf. bedeutet eine Inflektion

(3) Trifluoressigsäure-Spektrum

C) Beispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen

Beispiel A Trockenes Pulver zur Injektion

Steriles liatrium-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-/2~(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamidp_7-ceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomeres) wird in Glasfläschchen gefüllt, wobei die beanspruchten Inhalte jedes Gefäßes 500 mg und 1,00 g der Cephalosporinverbindung sind. Es wird aspetisch unter einer Stickstoffbedeckung eingefüllt. Die Pläschchen werden unter Verwendung von Kautschukscheiben oder Pfropfen verschlossen, die durch Aluminiuiaversiegelungsringe in Position gehalten werden, wobei ein Gasaustausch oder das Eindringen von !Mikroorganismen vermieden wird. Bas Produkt ist für die Behandlung mit Wasser für Injektionen oder andere geeignete sterile Vehikel kurz vor der Verabreichung vorgesehen.

5098U/1203

Beispiel B

tntramammare In.jektion (für Rinder)

Prozentuale Zusammensetzung (Gew./Gew.)

Natrium- (6R,7R)-3-carbamoyloxymethy1-7-/2-(fur-2-yl)-2-metlioxyiminoacetamidq7-ceph-3-em-4-carboxylat

(syn-Isomeres) 8,33

Vehikel auf . 100,00

Vehikel: Tween 60 . . 3,00

weißes Bienenwachs 6,00

Arachisöl 91,00

Die letzten drei Ingredentien werden zusammen eine Stunde auf 150° erwärmt und anschließend unter Rühren auf Raumtemperatur gekühlt. Das sterial Antibiotikum wird in fein pulverisierter Form aseptisch zu diesem Vehikel gefügt und das Produkt wird mit einem Hochgeschwindigkeitsmixer verfeinert. Das Präparat wird aseptisch in sterile zusammendrückbare AIuminiumröhrchen mit einem Füllgewicht von 3,0 g gefügt, wobei jedes Röhrchen .250 mg der Cephalosporinverbindung enthält. Das Produkt ist zur Verabreichung in die Euterdrüse durch den Zitzenkanal vorgesehen.

5098U/120 3-

Claims (35)

1. Patentansprüche 1. Antibiotische Verbindungen der allgemeinen Formel

   worin R eine Puryl-, Thienyl- oder Phenylgruppe darstellt

   ρ
   und R eine G*-G. Alkylgruppe, eine C,-Cy Cycloalky!gruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet und deren nicht toxische Derivate, wobei die Verbindungen syn-Isomere sind oder als Mischungen von syn— und anti—Isomeren vorliegen, die mindestens 90 °fo des syn-Isomeren enthalten.
2. 2. Verbindung gemäß Anspruch 1 in Porm des syn-Isomeren, das im wesentlichen frei von dem anti-Isomeren ist.
3. 3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Pur-2-yl~gruppe ist.
4. 4. Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, da-

   2
   durch gekennzeichnet, daß R eine M Cyclopentyl- oder Phenylgruppe ist.

   durch gekennzeichnet, daß R eine Methyl-, Äthyl-, t-Butyl-,
5. 5. (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethy1-7-/2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamidq7-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und deren nicht toxische Derivate.
6. 6. Natrium-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-/2-(fur-2-y 1)-2-methoxyirainoacetamidq7-ceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomerss)

   5098U/1203
7. 7. Form I-Fatrium-(6R, 7R)-3-carbamoyloxyme thy 1-7-/2-( £ur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-ceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomeres) mit charakteristischem Röntgen-Pulver-Muster

   und IR-Spektrum.
8. 8. Form II-lTatrium-(6R,7R)-3-carbamoylozymethy 1-7-/2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamidq7-eeph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomeres) mit dem charakteristischen Röntgen-Pulver-Muster und IR-Spektrum.
9. 9. Form III-Hatrium-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethy1-7-/2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamidq7-ceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomeres) mit dem charakterisitsehen Röntgen-Pulver-Muster und IR-Spektrum.
10. 10. Form IV-Natrium-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-/2-(fur-2-yl)-2-methozyiminoacetamido7-ceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomeres) mit dem charakteristischen Röntgen-Pulver-Muster und IR-Spektrum.
11. 11. (1R,6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-/2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-ceph-3-em-4-carbonsäure-1-oxid (syn-Isomeres),
12. 12. (1S,6R,7R)-3-Carbamoyloxymethy1-7-/2-(fur-2-yl)~2-methoxyiminoacetamido7-ceph-3-em-4-carbonsäure-1-oxid (syn-Isomeres),
13. 13. (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-/2-(fur-2-yl)-2-pheno2yiminoacetamido7-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und deren nicht toxische Derivate.
14. 14. (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-/2-cyclopentyloxyimino-2-

    (fur-2-y1)-acetamidq7-ceph-3-em-4-carbonsäüre (syn-Isomeres) und deren nicht toxische Derivate.

    509814/1203
15. 15. (6R,7R)-3-öarbamoyloxymethyl-7-Z2-methoxyimino-2-phenylacetamidg7~ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und

    öderen nicht toxische Derivate.
16. 16. (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-Z2-äthoxyimino-2-phenylacetamido7-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und deren nicht toxische Derivate.
17. 17. (6R,7R)-3-0arbamoyloxymethyl-7-Z2-phenoxyimino-2-phenylacetamido7-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und deren nicht toxische Derivate.
18. 18. (6R,7R)-3-öarbamoyloxymethyl-7-Z2-t-butoxyimino-2-(thien-2~yl)-acetamido7~ceph-3--em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und deren nicht toxische Derivate.
19. 19· Verfahren zur Herstellung einer antibiotischen Verbindung der allgemeinen Formel 1 gemäß Anspruch 1 und deren nicht toxischen Derivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
    (A) eine Verbindung der allgemeinen Formel

    (Ht) CH₂O.CO.NHR¹²

    COOR¹¹

    vorin B die Bedeutung von >S oder >S -$> 0 hat; R Was-

    1 2 serstoff oder eine Carboxyl blockierende Gruppe ist; R Wasserstoff oder eine N-schützende Gruppe ist; und die unterbrochene Linie, die die 2-, 3- und 4-Stellungen des Moleküls überbrückt, anzeigt, daß die.Verbindung eine

    5098U/1203

    Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Verbindung sein kann, oder ein Säureadditionssalz oder ein Π-Silylderivat davon mit einem Acylierungemittel kondensiert, das der Säure

    It

    (IV)

    entspricht, worin R und R "in Anspruch 1 definiert sind, oder mit einem Acylierungsmittel kondensiert, das einer Säure entspricht, die ein Vorläufer der Säure IV ist; oder

    (B) eine Verbindung der Formel

    Acyl. NH-

    CH₂OH

    COOR¹¹

    worin Acyl die Gruppe 1

    R »C»CO·· κ

    - V

    1 2
    worin R und R wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein Vorläufer davon ist und B, R und die unterbrochene Linie die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Carbamoylierungsmittel umsetzt, das dazu dient, eine Carbamoyloxymethylgruppe oder.eine N-geschützte Carbamoyloxymethylgruppe in der 3-Stellung zu bilden; worauf, falle notwendig und/oder gewünscht, in jedem Falle jede der folgenden Reaktionen (C) in jeglicher geeigneter Re-

    5098U/1203

    aktionsfolge durchgeführt werden:

    (i) Umwandlung eines Vorläufers für die gewünschte Gruppe

    R¹.C.CO-

    in diese Gruppe,

    ρ "2

    (ii) Umwandlung eines 4 Isomeren in das gewünschte <d Isomere,

    (iii) Entfernung jeglicher Carboxyl blockierender oder IT-schützender Gruppen und

    (iv) Reduktion eines Cephalosporinsulfoxid-Produkts unter Bildung des entsprechenden Sulfids; und schließlich

    (D) Wiedergewinnung der gewünschten Verbindung der Formel I, falls notwendig, nach Trennung der syn- und anti-Isomeren und falls gewünscht nach Umwandlung der Verbindung in ein nicht toxisches Derivat davon.
20. 20. Verfahren gemäß Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung (III) mit einem Säurehalogenid kondensiert wird, das der Säure (IV) entspricht.
21. 21. Verfahren gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird, das ein tertiäres Amin, eine anorganische Base oder ein Oxiran umfaßt.
22. 22. Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung (III) mit einer freien Säure (IV) in Anwesenheit eines Eondensationsmittels kondensiert wird, welches ein Carbodiimid, Carbonyldiimidazol oder ein Isoxazoliniumsalz umfaßt.

    5098U/1203
23. 23. Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung (V) mit einem Carbamoylierungsmittel umgesetzt wird, welches ein Isocyanat der lOrmel

    R¹⁵ . 3JCO (VIII)

    1 3

    umfaßt, worin R eine labile Substituentengruppe ist.
24. 24·. Verfahren gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung (V), worin R Wasserstoff ist mit einem Überschuß einer Verbindung (VIII) umgesetzt wird, worin ·

    13
    R ^y eine stark Elektronen anziehende Gruppe ist.
25. 25. Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung (V) durch Umsetzung mit Cyansäure, die in situ aus einem Alkalimetallcyanat hergestellt wurde, carbamoyliert wird.
26. 26. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 19 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß ein Produkt der allgemeinen !Formel I in das Hatriumsalz davon durch Umsetzung mit Hatrium-2-äthylhexanoat umgewandelt wird.
27. 27. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als antibiotische Verbindung eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18 zur Anwendung in der Humanoder Veterinär-Medizin geeigneter Form enthält.
28. 28. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 27, formuliert zur Verabreichung durch Injektion.
29. 29° Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß die antibiotische Verbindung Natrium-( 6R,7R) ~3-carbajaoylQxymethyl~7-Z2~· ( fur-2-yl) -2-methoxyiminoacetamidoj⁷-ceph-3-em~4-carboxylat (syn-Isomeres) ist.

    5098 UV 12 0:3
30. 30. Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-ainln.o-3-tricliloracetylcarbamoyloxymetliylcepli-3-em-4-carboxylat und sein loluol-p-sulfonsäuresalz.
31. 31. Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-amino-3-carbamoyloxymethylceph- 3- 'eiä-4-carboxylat-toluol-p-su.lfonsäuresalz.
32. 32. t-Butyl-(6R, 7R)-7-/2-(fur-2-yl)-.2-methoxyiminq7-3-liydroxymetnylceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
33. 33· (6R,7R)-7--Ämino-3-chloracetylcarbamoylo3:ymethylceph-3-em-4-carbonsäure.
34. 34·. (6R,7R)-7-Amino-3-tricliloracetylcarbamoyloxymet]iylceph-3-em-4-carbonsäure.
35. 35. (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-^-methoxyimino-2-(thien-2-yl)-acetamido7-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

    509814/1203