6 Наиболее предпочтительны соединени формулы I в виде син-«зомера. При этом в указанной смеси изомеров син-цизомера соввржитч; по меньшей мере 9О%. Соли соединени 1 представл ют собой соли вделочных металлов, например кали натриЯ| щелочно-земельных металлов, например кальци , и соли аминов, таких как новокаин, фенилэтилбензиламин, ди .,..,-. бензилэтилендиамин, этаноламин, диэтанол амин, триэтаноламин и М «метилглюкоз- Когда R в общей формуле I фуриль- на группа, она может быть фур« -илом, либо фур-Знилом, а когда тиенильна гру па, то она может быть тиен-й-«лом или тиен 3-«лом, Прешточтительно чтобы группа I была фур-й- льной группой, Как указано выше, группа. R в формуле 1 означает алкильную группу. Содержащую 1-4 атомов углерода, наприме метильную, этипьную или трет-бутильную группы} причем хщклоалкильна группа со держит 3-7 атомов углерода, например, циклопевтильна группа или фенильна группа. (6R, 7R )-3-Карбамоилоксиметил-7- 2 (()-2 ;метоксииминоацетамидоЗаеф-3- ем-4-нкарбоксилат натри (синиаомер ) может иметь большое число различных кристаллических форм, включа сольваты Натриевую соль получают реакцией раствора соединени II в пол рном органическом растворителе, например, димети лацетамиде, смеси таких растворителей, HaftfsiMep .диметилацетамида и ацетона или даметилформамида и коммерческих метилированных спиртов или в водном органи ческом растворителе, например, водном ацетоне с небольшим мол рным избытком 2 -втилгексаната натри , растворенного в подходшцем органическом растворителе, например, алканоле, таком как этанол, кетоне, таком, как ацетон, или хлорсодер жащем углеводороде, таком как хлорисТьШ метилен, или сложном эфире, таком как этйлацетат, или эфире, таком как дио сан. При комнатной температуре, а затем собирают выпавший осадок после охлажу дени раствора до 4 С. При использовании почти безводных растворителей получают (6R, 7Н)-3-«арбамоилокси-метил-7- - (фур-2-ил)-2- метоксими ноацетами до}-ч1еф 3- м-4-кар- боксипат натри (син изомер), причем эт продукт содержит около 1,5% воды. Если 3 сложный растворитель содержит больше, чем 2% воды, то при этом получают соль, содержащую около 2% воды. При использовании сложного растворител , содержащего более 60% циоксана, получают диоксановый сольват, содержащий примерно 1 моль Ш10ксана, Также можно получить сольват, если водонасыщенный растворитель используют при ) вышенной температуре {например 6О-80 С). Кристаллизаци аморфного высушенного вымораживанием (6R, 7Р)-3-карбамоилоксиметил-7- 2- (4гур-2-ил)-2-меток- сииминоацетамидо -цеф-З-ем-4-карбокси- i лата натри (симметричный изомер) из подход щего сухого, водосодержащего или обогащенного диокеаном растворител соответственно приводит к получению указанных соединений, Действие вод ного пара на соль соединени с содержанием 1,5% воды (например при 75% относительной влажности) заставл ет соль поглощать дополнительную вору и претерпевать изменение кристаллической формы, привод щее в основном к получению соединени содержащего примерно 4% воцы (около 1 мол ). Это изменение обратимо, так при высушивании в вакууме над водопоглотителем, таким как п тиокись фосфора, указанное соединение с 2,О% воды не поглощает воду, если ее подвергнуть действию вод ного пара, но может быть превращено в соединение с 1,5% воды при нагревании (в те- чение примерно 5 мин) суспензии в почти кип щем метаноле. Соединение, Полученное реакцией с 2втилгексанатом натри в растворителе обогащенном диоксаном, как описано выше, обычно выпадает в виде гел , который сушат под вакуумом и получают твердое вещество, имеющее очень низкую объемную плотность и про вл ющее слабую кристаллизацию или не про вл ющее ее совсем . Кристаллическую соль можно также получить обработкой водного раствора натриевой соли с существенным избытком (около В объем о-в) диоксана, если нужно с меньшим количеством этанола. Получают белые, игольчатые кристаллы. лучше после охлаждени до пониженной температуры (до 4 С), промывают продукт диоксаном, а затем высушивают в вакууме при 2О С. Полученное соединение гигроскопично и под действием вод ного пара, например, при 75%-ной относительной влажности, тер ет весь имеющийс циоксан и обра- аует форму, которую затем можно высушить , например, над п тиокисью фосфора , чтобы получить соль, содержащую 1,5% воды. Если кристаллический продук обработать таким образом, то кристаллический характер продукта сохран етс по всей последовательности трансформаций, Диоксановый сольват также можно превратить в форму соли, содержащей 1,5% воды, путем нагрева суспензии в почти кип щем метаноле така трансформаци приводит к потере кристалличности, если используют кристаллический материал, Карба.моилирующий агент формулы Ш предпочтительно используют в избытке (по меньшей мере 1,1 относительно соединени И). Карбамоилирование мож но проводить в присутствии основани например третичного органического основани , такого как триэтиламин, либо использовать кислоту II в форме соли щелочного металла, например, натри . Та же можно использовать более активные изоцианаты, например соединени Ш, где R-X вл етс сильной электронноотт ги- вающей группой, такой как хлоросульфо- нильна или трихлорацетильна группа, Карбамоилирование свободной кислоты формулы II из& 1тком изоцианата Ш, где R X - хлорсульфонил или трихлорацетил, практически очень выгодно из-за простоты условий реакции, так как нет необхс димости временно блокировать, а потом деблокировать положение и карбоксильной группы цефалоспорина Из-за электронного отт гивани группу R в полученном N -защищенном 3-«арбамоилоксиме- тильном цефалоспориновом продукте легко удалить, например гищэолиаом водным бикарбонатом натри , Другим пригодным карбамоилирующим агентом вл етс цианова кислота, которую получают in situ, например из циа ната щелочного металла, такого как циа- нат натри , реакцию ведут в присутствии кислоты, например сильной органической кислоты, такой как трифторуксусна кислота . Цианова кислота, соответствует соединению с формулой 1П, где R - водород и поэтому превращает соединени формуль: HI непосредственно в их 3-карбамоилоксиметильные аналоги. Температуру плавлени предлагаемых соединений определ ют на блоке Кофлера. Чистоту определ ют жидкостной хроматографией при высоком давлении спектроскопией и тонкослойной хроматографией. Пример, (6R, 7R)-3-Kap6Qмоилоксиметил-7- 2- (фур-2-ил)-2- 1eтoк- cииминoaцeтaмидoj-цeф-3-eм-4-карбоксильгна кислота (син-изомер). 75О мл ацетона охлаждают до О с и обрабатывают 28,8 мл. (240 ммолей) трихлорацетилизоцианата, а затем повторно охлаждают до О С, 45,6 г (120 ммолей ) (6R , 7R)(фyp-2-ил)-2-мeтоксииминоацетамидо -3-оксиметнлцеф-3- ем-4-карбоновой кислоты (син-изомер) добавл ют к перемешиваемому раствору изоцианата порци ми в течение 5 мин так, чтобы температура реакдши не превышала , Келтый раствор перемешивают еще 15 мин и затем добавл ют 4,5 мл метанола . Раствор концентрируют до 6О мл и концентрат раствор ют в 750 мл метанола . Добавл ют 45,3 г (54О ммолей) paciTBopa бикарбоната натри в 6ОО мл воды, затем (4,5 г) активированного древесного угл , и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 2 i. Древесный уголь удал ют фильтрацией через Кизельгур, и рН светло-желтого фильтрата цсжод т до 4,5 разбавленной сол ной кислотой. Раствор концентрируют до половины объема под пониженным давлением и добавл ют равный объем воды, рН довод т до 2,0 разбавленной сол ной кислотой и продукт отце- л ют фильтрованием, промывают водой (Зх 15О мл) и сушат при 4О С в течение 16 ч в вакууме. Выход продукта 37,46 г (73,5%); d}J63,7 С (с 1,0; О,2 М рТ-1 7, фосфатный буфер);Af,, 6, фосфатный буфер) 274 нм ( 176ОО), чистота 98%, Результаты ИК и ЯМР и микроаналитического анализа подтверждают структуру вышеназванного соединени , П р и м е р 2, 3,81 г (9,55 ммолей) шлама (6R, 7 I )(фyp-2-«л -2-мeтoкcииминoaцeтaмидo3-3-оксиметилцеф-3- ем-4-карбоновой кислоты (син-изомер) в смеси 70 мл дихлорметага и 25 мл тетрагидрофурана при 5 С обрабатывают . 2,6 мл (25 ммолей) дихпорацетипизоцианата . Затем реакционную смесь обрабатывают по примеру 1. Выход продукта 3,36 г (83,0%) 63°; 73,5 нм (37800); ИК и ЯМР спектры такие же, как и у продукта примера 1, чистота 1ОО%, Примерз, 19,О5 г (5Оммолей) шлама (6R, 7R )-7-Г2-(фур-2-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-оксиметилцеф-3- м -4 арбонрвой кислоты (син-иэомер) в 25О мл cyxoio ацетонитрила обрабатывают при 5-10 С 6,33 мл (75ммолей) хлорсульфонилизоцианата в 8О мл ацетонитрила« /-Реакционную смесь перемешивают при О-5°С в течение 10 мин, а затем добавл ют 50 мл Boai. Смесь перемешивают при 2О С и через 2О мин белое кристаллическое твердое вещество отдел ют, выпаривают и фильтруют. Выход продукта 18,17 г (85,7%);Cd3i + 62,5 С; ,5нм ( 1782О); ИК и ЯМР спектры аналогичны примеру 1, чистота 98%. Вторичный быход продукта 1,88 г (8,6%) с такими же константами получаюу .выааршзанием маточного раствора, П р и м е р 4. Получение натриевой соли (6R , 7Р)-3-карбамоилоксиметил7- 2- (фур-2-ил)-2-мeтoкcииминoaцeтaми дo -«eф-3 «м-4-карбоновой кислоты (син изомера) с содержанием 1,5% воды. 1ОО г (6R, 7Н)-3-карбамоилоксиме- тил-7-.(;2-(фур-2-ил)-2метоксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-«арбоновой кислоты (син-изомер) в смеси 4ОО мл N, К -дим тнаацетамида и 1 л ацетона обрабатывают 40 г 2-втилгексаната натри в 2ООм ацетона. Смесь получают и перемешивают при комнатной температуре в течение 1,25 ч. Продукт отфильтровывают, промывают 50О мл ацетона, а затем замешивают с ацетоном (ЗхЗООмл) и наконец с эфиром. Выход продукта 1О1,4 г (92,5%), чистота 99%. Продукт содержит после уравновешивани с атмосферой О,65 моль-эквивалентов воды. (с 0,5, рН 4,5, фосфатный буфер) и нм; Е;7;412 (). ИК и ЯМР спектры подтверждают стр туру названного соединени , а ИК спектр показывает, что соединение содержит 1,5 воды. П р и м е р 5. Пример 5 повтор ют, но цефалоспорановую кислоту сначала раствор ют в смеси N , W нзиметилформ- амида и промьш1ленного метилированного спирта вместо смеси М , N - иметилацетамида и ацетона. Выход продукта 78,89 г (8О%), чистота 98%, ИК спектр показы вает, что соединение содержит 1,5%воды Примере. 4,24г(1О ммолей) (6t, 7R)-3-карбамоилоксиметил-7- 2- 1(фур-|2-ил)-2-метоксииминоацетамидоЗ-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты (син-из мер) раствор ют в 20 мл N,N -диметил ацетамида, который сушат над молекул р ным ситом ( Linde 4 А) в течение 24 ч. К нему добавл ют 2,0 г (12 ммолей) раствора 2-втилгексаната натри , (перекристаллизованного из диокеана и высушенного над п тиокисью фосфора) в 8Омл этилацетата, который высушивают над молекул рным ситом ( Uinde 4А) в течение 24 ч. Раствор перемешивают в замкнутом сосуде в течегше 15 мин до кристаллизации , а затем охлаждают до 4 С в течение одного часа. Продукт отфильтровывают , промывают 100 мл сухого этилацетата и, все еше оставл сырым в этом растворе его перенос т в печь и сушат при 2О С в вакууме над п тиокисью фосфора в течение ночи. Выход продукта 3,89 г (87%), чистота 9О%. ИК и ЯМР спектры продукта соответствуют спектрам искомого образца. П р и м е р 7. Получение натриевой соли (6R, 7R)-З-карбамоилоксиметил-7р- (фур-2-ил) -2-метоксииминоацетами до) - «еф-3-ем-4-карбоноБОЙ кислоты (син-изомер ), содержащей 2% воды. 0,2 г древесного, угл добавл ют к 4,О г (9,42 ммол ) раствора (6R, 71)-3-карбамоилоксиметйл-7-Г2- (фур-2-ил)-2-метоксииминоадетамидо}-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты (симметричный изомер ) в смеси 132 мл ацетона и 1,33 мл воды. Суспензию перемешивают в течение 30 мин, отфильтровывают через слой Кизельгура, затем слой на фильтре про- мываюТ 10 мл ацетона 1,66 г (1О ммолей ) отфильтрованного раствора 2-«тил- гексаната натри в 20 мл ацетона добавл ют в течение 1 ч к перемешиваемому фильтрату. Полученную суспензию перемешивают еше 1О мин, белое твердое вещество отфильтровывают, промывают ацетоном (2x25 мл) и сушат в вакууме. г (93,О%), чистрВыход продукта 4.Об та С () ); () 274 нм ( € 17400); Вычислено, %: С 41,8; Н 3,6; Ы 12,2; No 5,0; S 7.0; HjjO 2,7. C gH gN NaOaS . 0,7 H,jO (459,О). Найдено, %: С 41,0; 41,2; Н 3,45; 3,6; N 12,3; 12,4; Ыа 5,2; S 6,6; 6,85; 2,7; 2,7. Чистота по HPtC (жидкостна хроматографи высокого давлени ) 99,4%, ЯМР, спектр продукта похож на спектр искомого образца, а ИК спектр указыва .ет, что продукт содержит 2% . П р и м е р 8. 16,98 г (4О ммолей) (6R , 7R )-3-карбамоилоксиметил-7-. -2