CS204989B2 - Method of producing cephalosporin antibiotics - Google Patents
Method of producing cephalosporin antibiotics Download PDFInfo
- Publication number
- CS204989B2 CS204989B2 CS745783A CS591678A CS204989B2 CS 204989 B2 CS204989 B2 CS 204989B2 CS 745783 A CS745783 A CS 745783A CS 591678 A CS591678 A CS 591678A CS 204989 B2 CS204989 B2 CS 204989B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- isomer
- compound
- formula
- syn
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title claims description 19
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title claims description 18
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title claims description 13
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title claims description 13
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 63
- -1 3-cephem compound Chemical class 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 230000002252 carbamoylating effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-8-one Chemical compound S1C=CCN2C(=O)C[C@H]21 SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 3
- JFPVXVDWJQMJEE-QMTHXVAHSA-N Cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(=NOC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000021235 carbamoylation Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- ICZOIXFFVKYXOM-YCLOEFEOSA-M cefamandole nafate Chemical compound [Na+].CN1N=NN=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](OC=O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 ICZOIXFFVKYXOM-YCLOEFEOSA-M 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N methanediol Chemical compound OCO CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- XBHXKLVFFPMQEC-CUNSMIICSA-N (5s,6r,7r)-3-(carbamoyloxymethyl)-7-[[2-(furan-2-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-5,8-dioxo-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@@H]1[S@](CC(COC(N)=O)=C2C(O)=O)=O)=O)C(=O)C(=NOC)C1=CC=CO1 XBHXKLVFFPMQEC-CUNSMIICSA-N 0.000 description 1
- MAFIPFSQYBWLAM-BAFYGKSASA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1C=CS[C@@H]2CC(=O)N12 MAFIPFSQYBWLAM-BAFYGKSASA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetyl isocyanate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)N=C=O GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVPVPCIFAVVLAU-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloroacetyl isocyanate Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N=C=O TVPVPCIFAVVLAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(N)(CN)CC1=CC=CC=C1 GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTZISDEZDIBCA-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexanoic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.CCCCC(CC)C(O)=O YKTZISDEZDIBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101100240517 Caenorhabditis elegans nhr-11 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001112696 Clostridia Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005169 Debye-Scherrer Methods 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007765 cera alba Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012374 esterification agent Substances 0.000 description 1
- NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOC(C)=O NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 125000004993 haloalkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940006461 iodide ion Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- QSNBIXOLKHEACL-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylacetamide;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CN(C)C(C)=O QSNBIXOLKHEACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSZCJVZRHXPCIA-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-ethylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(CC)CC1=CC=CC=C1 HSZCJVZRHXPCIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 229940036310 program Drugs 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N silanol Chemical compound [SiH3]O SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- URDOHUPGIOGTKV-WUCQATPYSA-M sodium (6R)-3-(carbamoyloxymethyl)-7-[[2-(furan-2-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(N)(=O)OCC=1CS[C@H]2N(C=1C(=O)[O-])C(C2NC(C(=NOC)C=1OC=CC=1)=O)=O.[Na+] URDOHUPGIOGTKV-WUCQATPYSA-M 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- URDOHUPGIOGTKV-BWTUWSSMSA-M sodium;(6r,7r)-3-(carbamoyloxymethyl)-7-[[2-(furan-2-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)C(=NOC)C1=CC=CO1 URDOHUPGIOGTKV-BWTUWSSMSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- AAMCVENDCXWDPJ-UHFFFAOYSA-N sulfanyl acetate Chemical class CC(=O)OS AAMCVENDCXWDPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
ČESKOSLOVENSKA SOCIALISTICKÁ
REPUBLIKA
(19J
POPIS VYNÁLEZU
K PATENTU 204989 (Π) (B2)
(22) Přihlášeno 20 08 74 (21) (PV 5916-78) (32) (31) (33) Právo přednosti od 21 08 73(39645/73) Velká Británie (40) Zveřejněno 31 07 30 (51) Int. Cl.3C 07 D 501/60C 07 D 501/04//A 81 K 31/545
ÚŘAD PRO VYNÁLEZYA OBJEVY (45) Vydáno 15 12 83 (72) COOX MARIIN CHRISTOPHER, LIVERPOOL, GREGORY GORDON IAN,Autor vynálezu CHALFONT ST. PETER a BRADSHAW JANICE, HARROW (Velká
Británie) (73)
Majitel patentu GLAXO OPERATIONS UK LIMITED, GREENFORD (Velká Británie) (54) Způsob výroby cefalosporinových antibiotik 1
Vynález se týká způsobu výroby antibio-tik cefalosporinové řady.
Tyto sloučeniny jsou v průběhu přihláš-ky pojmenovány podle nomenklatury s po-užitím zkratky „cefam” podle j. Am. Chem.Soc., 1962, 84, 3400, přičemž termín „če-řeni” se vztahuje na základní cefamovoustrukturu s jednou dvojnou vazbou.
Je známa řada cefalosporinových slouče-nin s různým stupněm antibakteriální účin-nosti, přičemž tyto sloučeniny mají dvojnouvazbu v poloze 3 a obvykle jsou v poloze 3substituovány methylovou skupinou nebosubstituovanou methylovou skupinou a v po-loze 7/3-acylamidovou skupinou. Je dobřeznámo, že antibiotické vlastnosti určitýchkyselin 3-cefem-4-karboxylových jsou pře-vážně určovány povahou substituentů v po-loze 7β a v poloze 3. Byly vyvíjeny snahynalézt vhodné kombinace těchto skupin,které by dávaly vznik sloučeninám s dob-rými antibiotickými vlastnostmi.
Cefalosporinová antibiotika mají široképoužití u lidí i u zvířat, například při léčběonemocnění, která jsou způsobena bakterie-mi odolnými k jiným antibiotikům, napří-klad penicilinovým sloučeninám a k léčběnemocných, přecitlivělých na penicilín, čas-to je žádoucí užít cefalosporin, účinný pro-ti grampozitivním i gramnegativním mik- 2 roorganismům, přičemž je stále nutno na-lézat cefalosporinová antibiotika s širším aširším spektrem.
Praktické použití řady cefalosporinovýchantibiotik je omezeno poměrně vysokou cit-livostí na /3-laktamázy různých bakterií.Další nevýhodou cefalosporinových antibio-tik je, že podléhají rozkladu in vivo. Řadaznámých antibiotik tohoto typu je deakti-vována tímto způsobem, často velmi rychle,převážně působením enzymů, například es-teráz lidského nebo živočišného organismu.
Další potíž s mnoha cefalosporiny pro te-rapeutické užití spočívá v tom, že podléha-jí degradaci in vivo. Tak byl zjištěn u znač-ného počtu známých cefalosporinových an-tibiotik nedostatek v tom, že jsou po po-dání, často rychle, desaktivovány enzymy(například esterázami).
Bylo zjištěno, že určitá skupina antibio-tik se zvláštní kombinací 7/3-acylamidosku-pin a substituentu v poloze 3 má širokéspektrum účinnosti a zároveň velkou stá-lost proti (3-laktamázám i dobrou stálost vorganismu. Tyto sloučeniny mají jako 7-acyl-amidovou skupinu 2-aryl-2-(etherifikovanáoxyiminoskupina) acetamidoskupinu, kteráse nachází v podstatě ve formě syn-isome-ru, přičemž v poloze 3 se nachází karba-moyloxymethylová skupina. 204989 204989 4
R«NCO
Vynálezem je tedy způsob výroby anti-biotik obecného vzorce I (III) OR*
kde R1 znamená furyl, thienyl nebo fenyl, R2 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlí-ku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku ne-bo fenyl,
Ra znamená vodík nebo esterotvornouskupinu, poskytující fyziologicky neškodnéestery, ve formě syn-isomeru nebo ve směsi syn--isomeru a anti-isomeru s obsahem alespoň90 o/o syn-isomeru, jakož i jejich fyziolo-gicky neškodných solí v případě, kde Raznamená vodík, nebo 1-oxidů.
Nejvýhodnějšími sloučeninami podle vy-nálezu jsou syn-isomery obecného vzorce I,v podstatě prosté odpovídajících anti-iso-merů.
Způsob výroby se podle tohoto vynálezuprovádí tak, že se uvádí při teplotě —50až +50 °C do reakce sloučenina obecnéhovzorce II
kde
Acyl znamená skupinuRi . co . co— N. \ OR2 ve které R1 a R2 mají svrchu uvedený význam, B znamená S nebo S -> O, R11 znamená vodík nebo skupinu bloku-jící karboxyl, jako například difenylmethylnebo terc.butyl, přerušovaná čára mezi polohami 2, 3 a 4 molekuly značí, že sloučenina může být 2- -cefemovou nebo 3-cefemovou sloučeninou, s karbamoylačním činidlem, kterým je iso-
kyanát obecného vzorce III kde R13 značí labilní skupinu, jako napříkladmono-, di- nebo trichloracetyl, nebo chlor-sulfonyl, provede se převedení A2-isomeru na poža-dovaný AMsomer a/nebo se odstraní skupi-na, blokující karboxyl nebo N-ochrannáskupina, a/nebo se redukuje sulfoxid cefa-losporinu na odpovídající sulfid, a poslézese izoluje sloučenina obecného vzorce I,popřípadě po oddělení syn-isomeru a anti--isomeru a popřípadě po převedení slouče-niny obecného vzorce I na její 1-oxid (vpřípadě, kde Ra značí vodík) nebo na jejífyziologicky neškodné soli, nebo estery.
Způsob podle vynálezu se výhodně pro-vádí tak, že se sloučenina obecného vzor-ce I nebo její fyziologicky neškodná sůl(v případě, že Ra je vodík) nebo její 1-oxidse izoluje ve formě syn-isomeru, prostéhopřítomnosti anti-isomeru. K výrobě výhodných sloučenin obecnéhovzorce I, kde R1 značí 2-furyl, se jako vý-chozí látky používá sloučeniny vzorce II,kde R1 znamená 2-furyl. Při výrobě jiných výhodných sloučeninobecného vzorce I, kde R2 znamená ethyl,terc.butyl, cyklopentyl nebo fenyl, se ob-dobně postupuje tak, že jako výchozí látkyse používá sloučeniny obecného vzorce II,kde R2 má zmíněný výše uvedený význam.
Sloučeniny podle vynálezu se nacházejív syn(cis)isomerní formě vzhledem ke kon-figuraci skupiny —OR2 ke karboxamidosku-pině. V popise tohoto vynálezu znamenátedy konfigurace syn tuto strukturu: R1 . C . CONH—
N \ OR2 .
Konfigurace syn je tímto způsobem vy-značena, podle publikace Ahmad a Spenserv Can. J. Chem. 1961, 39, 1340.
Solemi sloučenin obecného vzorce I mo-hou, být soli s anorganickými zásadami, na-příklad alkalickými kovy, jako sodíkem adraslíkem, kovy alkalických zemin,, jakovápníkem nebo soli s organickými zásada-mi, jako prokainem, fenylethylbenzylami-nem, dibenzylethylendiaminem, ethanolami-nem, diethanolaminem, triethanolaminem aN-methylglukosaminem. Soli mohou být ta-ké ve formě resinátů, například s· polysty-rénovou pryskyřicí nebo kopolymerem po-lystyrenu a divinylbenzenu s příčnými můst-ky a s obsahem aminoskupin nebo kvartér -ních aminoskupin. V případě, že R1 ve vzorci I znamená fu- ryl, může jít o 2-furyl nebo 3-furyl, v pří- padě, že jde o thienyl, může jít o 2-thienyl 204989
S nebo 3-thienyl. Výhodným významem R1 je2-furyl.
Jak již bylo uvedeno, znamená substitu-ent R2 ve vzorci I alkyl o 1 až 4 atomechuhlíku, například methyl, ethyl nebo terc.-butyl, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku,například cyklopentyl nebo fenyl.
Sloučeniny podle vynálezu mají cennévlastnosti, a to vysokou účinnost proti vel-kému množství grampozitivních a gramne-gativních mikroorganismů a současně vy-sokou stálost proti /3-laktamázám různýchgramnegativních organismů a dobrou stá-lost in vivo, zejména v případě působeníesteráz.
Sloučeniny podle vynálezu je možno vý-hodně užít k léčbě různých onemocnění li-dí i zvířat, způsobených bakteriemi. Důležitou sloučeninou podle vynálezu jekyselina [6R,7R) -3-karbamoyloxymethyl-7-
- [ 2- (f ur-2-yl) -2-methoxyiminoacetamido ] --3-cefem-4-karboxylová ve formě syn-iso-meru, kterou lze vyjádřit obecným vzor-cem IV
r Η H jL-C. CONH —j—-kSxi XOCH3 O COOH flV) obvykle ve formě soli s alkalickým kovem,zejména ve formě sodné soli. Tato slou-čenina je účinná na velkou řadu gramne-gativních a grampozitivních mikroorganis-mů, například Staphylococcus aureus, Strep-tococcus pyogenes a Streptococcus vilidans,Diplococcus pneumoniae, Haemophilus in-fluenzae, Neisseria a Clostridia species,Escherichia coli, Klebsiella, Próteus a Ente-robacter species, jak bylo prokázáno in vitroi in vivo. Sloučeniny mají in vitro vysokouúčinnost zejména proti Haemophilus influ-enzae, Neisseria gonorrhoeae a Neisseriameningitidis. Sloučenina je velmi stálá pro-ti β-laktamázám řady gramnegativních or-ganismů, jak bylo prokázáno například invitro proti enzymům různých kmenů Esche-richia, Enterobacter a Klebsiella. Sloučeni-na je odolná k působení esteráz savců atedy stálá v lidských i v živočišných orga-nismech, jak je možno prokázat vysokouhladinou nezměněné sloučeniny v moči. Mi-moto dochází ke vzniku vysokých hladintěchto sloučenin v séru po parenterálnímpodání u lidí i u zvířat, přičemž slouče-nina se málo váže na sérum. Užití vysoce rozpustných zásaditých so-lí, například sodných solí, je výhodné, pro-tože tyto soli se velmi rychle rozmístí pocelém těle po podání.
Bylo zjištěno, že (6R,7R)-3-karbamoyloxy- methyl-7- [ 2- (fur-2-yl) -2-methoxyiminoacet- amido ]-3-cefem-4-karboxylát sodný ve for- mě syn-isomeru se vyskytuje v celé řaděrůzných krystalických forem, včetně solvá-tů, přičemž všechny tyto soli spadají dooboru vynálezu.
Sodná sůl se obvykle vyrábí tak, že seroztok sloučeniny obecného vzorce IV uve-de v reakci v polárním rozpouštědle, jakodimethylacetamidu, ve směsi těchto rozpouš-tědel, jako ve směsi dimethylacetamidu aacetonu nebo dimethylamidu a formamidu,nebo v polárních směsích vody a organic-kých rozpouštědel, například ve směsi vo-dy a acetonu s malým molárním přebyt-kem 2-ethylhexanoátu sodného, a to ve for-mě roztoku ve vhodném alkoholu, jakoethanolu, v ketonu, jako acetonu, v chlo-rovaném uhlovodíku, jako methylenchlori-du, v esteru, jako ethylacetátu, nebo vetheru, jako dioxanu, obvykle při teplotěmístnosti a vysrážená sůl se oddělí po pří-padném zchlazení roztoku, například na 4 °C. V případě, že se užije v podstatě bezvo-dých rozpouštědel, získá se forma I (6R,-7R) -3-kar bamoyloxymethyl-7- [ 2- [f ur-2-yl) --2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-kar-boxylátu sodného ve formě syn-isomeru.Tento materiál obsahuje přibližně 1,5 %vody. V případě, že rozpouštědlo obsahujevíce než 2 °/o vody, je výsledkem reakcesůl formy II, která také obsahuje přibliž-ně 2 % vody. V případě, že rozpouštědloobsahuje více než 60 % dioxanu, získá sesůl formy III, tento materiál je solvátemdioxanu s obsahem přibližně 1 mol dioxa-nu. Formu II je možno získat také tak, žese užije rozpouštědla s obsahem vody přiteplotě 60 až 80 °C. Krystalizací téže slou-čeniny z lyofilizované formy v příslušnémbezvodém, vodu obsahujícím nebo dioxanobsahujícím rozpouštědle je rovněž možnozískat formu I, II nebo III. V případě, že se forma I vystaví působe-ní vodních par, například při relativní vlh-kosti 75 %, absorbuje sůl další množstvívody a její krystalická forma se mění naformu, IV, která obsahuje přibližně 4 %vody, tj. přibližně 1 mol a jde tedy prav-děpodobně o hydrát. Tato forma je rever-zibilní, takže formu IV je možno převéstzpět na formu I, například sušením ve va-kuu kysličníkem fosforečným. Forma IIneabsorbuje další množství vody, lze ji všakpřevést na formu I zahříváním suspenzeformy II ve vroucím methanolu.
Formu II je možno vysrážet ve forměgelu, který je pak možno sušit ve vakuu,čímž se získá pevná látka, která má velmivysokou hustotu, je velmi málo krystalic-ká nebo je amorfní. Krystalickou formu IIIje však možno také získat tak, že se navodný roztok sodné soli působí velkým pře-bytkem [například 8 objemů) dioxanu, po-případě za přítomnosti malého množstvíethanolu a pak se oddělí výsledné bílé jeh-ličkovité krystalky po případném zchlaze-ní na 4 °C, po promytí produktu dioxanem 204989 a tyto krystalky se suší například ve va-kuu při 20 °C.
Forma III je hygroskopická a při vysta-vení vlivu vodních par například při vlh-kosti 75 % ztrácí tato forma dioxan a mě-ní se na formu IV, kterou je pak možnosušit, například kysličníkem fosforečnýmna formu I. V případě, že se tímto způso-bem zpracovává krystalická forma III, krys-talická forma se nemění. Formu III je mož- Čtyři formy sodné soli (6R,7R)-3-karba-moy loxymethyl-7- [ 2- (f ur-2-) -2-methoxyimi-noacetamido ] cef-3-em-4-karboxylátu (syn- -isomer), tak, jak byly svrchu popsány, by-ly charakterizovány v rtg záření ve forměprášku (d-vzdálenosti a intenzity) a spek-trem v infračerveném světle:
Rentgenoskopické hodnoty práškovýchvzorků:
no převést na formu I zahříváním v horkémmethanolu, pak dojde ke ztrátě krystalické Kamera: Debye-Scherrer, rádius 114,6 mmzáření: měď Ka = 1,5418 10~10 mintenzita (I) při vizuálním srovnání s kalib-rovaným standardem: I formy v případě,krystalické formě Forma I d že forma III byla v této užita. I d 8,33 80 3,05 4 7,44 4 2,93 14 (široký) 6,85 45 2,72 8 špatně oddělený 6,38 5 2,69 10 špatně oddělený 5,86 4 2,57 9 5,36 4 2,47 6 4,82 100 2,40 10 4,56 35 2,35 10 4,36 6 2,26 4 4,19 40 2,20 3 3,95 26 2,11 8 (široký) 3,82 24 2,04 3 3,62 28 1,94 4 3,47 28 1,89 5 3,32 10 1,82 6 (široký) 3,19 10 1,77 2 Forma II d I d I 8,78 60 3,49 14 7,81 9 3,07 6 (široký) 6,65 25 2,91 8 4,68 100 (široký) 2,77 6 4,45 10 2,32 3 (široký) 4,20 10 2,19 2 3,76 20 (široký) 2,08 2 Forma III d I d I 14,98 60 4,29 20 12,95 40 4,16 100 10,16 20 3,81 25 8,23 45 3,60 20 7,52 5 3,47 5 6,61 65 3,32 10 6,08 3 3,26 30 5,57 20 3,13 17 4,98 40 2,43 10 4,73 60 2,15 15 (široký) (široký) 204989
Forma IV
IQ
d I
d I 8,85 70 7,80 6 7,15 25 6,01 20 5,06 18 4,65 100 4,30 25 4,0.1 25 IR spektrum Spektrometr — Perkin-Elmer 521, oblast Forma I 3520 w +1590 s 1262 m 3460 m 1556 m 1248 m 3370 m 1534 s 1170 m 3265 s 1480 m 1152 m 1770 sh 1410 s 1134 w 1752 s 1400 s 1112 m 1706 s 1338 s 1076 m 1660 s 1328 s 1054 sh 1620 s 1284 m +1042 s Forma II 3526 m 1544 s 3492 w 1478 m +3364 m 1412 s 3250 m 1393 s 1758 s 1332 s 1695 s 1284 m 1665 s 1268 m 1642 sh 1240 m 1624 s 1172 m Forma III 3465 m 1532 s 3415 m 1482 m 3345 m 1412 s 3275 m 1395 s 3200 m 1326 s 1780 s 1285 m 1702 s 1260 m 1660 s 1230 m 1632 m 1225 m 1618 s 1196 w 1552 m 1180 m Forma IV 3585 w 1594 s 1264 m 3520 w 1555 m 1240 m 3370 m 1540 m 1172 w +3260 s 1478 m 1152 m 1758 s 1410 s 1114 w 1712 s 1400 s 1078 m 1664 s 1330 s 1058 m 1620 s 1285 m 1042 m 3,75 35 3,10 1 2,93 4 2,76 12 2,62 1 2,41 2 2,30 3 4000—650 cm- 1 spektra zaznamenána v nu jolovém mulu (pruhy pro nujol byly vylou ceny) 1004 m 754 m 978 m918 w882 s878 sh838 w814 w790 w778 w 1152 m 920 w 1142 m 882 m 1112 m 878 w 1080 m 840 w 1058 m 818 w +1045 m 792 w 1005 m 752 m 980 m 954 w 1155 m 820 w +1124 s 800 w 1078 m 790 w +1058 s 768 m 1048 s 748 m 1014 m 985 m 938 w 888 m 878 s 836 w 1008 m 788 w 980 m 752 m 956 w 920 w 882 m 878 w 838 w 818 w 11 12 s =silný sh = hrb m = střední w = slabý -j- = pruhy, charakteristické, pro určitoukrystalickou formu V případě, že sloučenina I má být pro ně-které použití přítomna ve formě nerozpust-né soli, je možno tuto sůl připravit běžnýmzpůsobem, například reakcí s příslušnýmaminem.
Ve sloučenině obecného vzorce II uvede-ném výše R11 znamená atom vodíku neboskupinu blokující karboxyl, jako zbytek ali-fatického nebo aralifatického alkoholu tvo-řícího ester, fenolu, silanolu nebo stanna-nolu nebo symetrickou nebo smíšenou an-hydridovou skupinu, odvozenou od přísluš-né kyseliny. Výše uvedené fyziologicky neškodné deri-váty karboxylových kyselin obecného vzor-ce 1 (v případě, kde Ra je vodík) je možnovyrobit jakýmkoli známým způsobem. Solise zásadami je možno vytvořit například re-akcí cefalosporinové kyseliny s 2-ethylhe-xanoátem sodným nebo draselným. Biologic-ky přijatelné estery je možno získat použi-tím běžných esterifikačních činidel. 1-oxi-dy je možno získat tak, že se na odpovídají-cí sulfidy působí oxidačním činidlem, napří-klad perkyselinou jako kyselinou rnetajo-distou, peroctovou, monoperftalovou nebon-chlorperbenzoovou, terc.butylhypochlori-deim, například za přítomnosti slabé zásadyjako pyridinu.
Toto karbamoylační činidlo obecnéhovzorce III slouží k vytváření (v poloze 3 ce-falosporinové sloučeniny) N-ochranné kar-bamoyloxymethylové skupiny obecnéhovzorce —CH2O.CO.NHRi3 kde R13 má svrchu uvedený význam, a tuto skupinu je pak možno převést na žá-danou nesubstituovanou 3-karbamoyloxyme-thylovou skupinu odštěpení skupiny R13, na-příklad hydrolýzou. Snadno odštěpitelnýmiskupinami ve významu R13 jsou napříkladchlorsulfonyl, bromsulfonyl, arylalkylovéskupiny jako benzyl, p-methoxybenzyl a di-fenylmethyl, terc.butyl, halogenované nižšíalkanoylové skupiny jako dichloracetyl atrichloracetyl a halogenované nižší alkoxy-karbonylové skupiny jako 2,2,2-trichloretho-xykarbonyl. Skupiny R13 tohoto typu s vý-jimkou arylalkylových skupin jako difenyl-methylové skupiny je obvykle možno odště-pit kyselou nebo zásaditou hydrolýzou, na-příklad zásaditou hydrolýzou za použitíhydrogenuhličitanu sodného. Halogenovanéskupiny jako chlorsulfonyl, trichloracetyl a2,2,2-trichlorethoxykarbonyl je rovněž mož-no štěpit redukcí, kdežto chloracetyl je možno odštěpit působením thloamidů jakomočoviny. Arylalkylové skupiny, jako dife-nylmethyl je možno odštěpit kyselinou, na-příklad silnou organickou kyselinou jakokyselinou trifluoroctovou.
Karbamoylační činidlo vzorce III účelněse používá v přebytku (například alespoň1,1 mol vzhledem ke sloučenině vzorce II).Karbamoylaci je možno usnadnit přítomnos-tí báze, například terciární organické báze,jako nižšího trialkylaminu, (například tri-ethylaminu) nebo použitím kyseliny vzorceII ve formě soli s alkalickým kovem (na-příklad sodíkem), ačkoli takové usnadňová-ní nemusí být nutné v případě, že se užijeaktivnějších isokyanátů, například slouče-nin vzorce III, v nichž R13 znamená skupi-nu, silně odebírající elektrony, jako je na-příklad chlorsulfonyl nebo trichloracetyl.Karbamoylační reakce volných kyselin vzor-ce II se přebytkem isokyanátů vzorce III,kde R13 je chlorsulfonyl nebo trichlorace-tyl jsou tedy zvláště výhodné pro svou jed-noduchost, protože v tomto případě nenínutné dočasně blokovat a pak odblokovatkarboxylovou skupinu v poloze 4 cefalospo-rinového jádra a také proto, že je možno vel-mi snadno odstranit skupinu R13 ve výsled-ném cefalosporinu, například hydrolýzou vevodném roztoku hydrogenuhličitanu sodné-ho.
Je třeba uvést, že může být žádoucí u-držet nebo i zavést N-substituující skupinuR13 v průběhu přeměny na meziprodukty 3--karbamoyloxymethylových sloučenin, pro-tože pak nedochází k nežádoucím vedlej-ším reakcím, zahrnujícím karbamoyloxyme-thylovou skupinu. 3-hydroxymethylové výchozí látky propoužití k provádění způsobu podle vynálezuje možno vyrobit způsobem, popsaným na-příklad v britském patentu č. 1 121 308 abelgickém patentu č. 783 449.
Jako blokující skupina na 7-karboxylovéskupině sloučenin obecného vzorce II je žá-doucí skupina, kterou je možno pozdějisnadno odstranit, s výhodou skupina o 1 až20 atomech uhlíku, například některá z dob-ře známých skupin, k tomuto účelu, tak jakbyly uvedeny například ve svrchu uvede-ném belgickém patentu č. 783 449. Výhodný-mi skupinami jsou například nižší arylalko-xykarbonylové skupiny jako p-methoxyben-zyloxykarbonylová, p-nitrobenzyloxykarbo-nylová a difenylmethoxykarbonylová, nižšíalkoxykarbonylové skupiny jako terc.buto-xykarbonylová a nižší halogenalkoxykarbo-nylové skupiny, jako 2,2,2-trichlorethoxy-karbonylová skupina. Tuto skupinu je pakmožno odstranit známým způsobem, napří-klad kyselou, zásaditou nebo enzymatickykatalyzovanou hydrolýzou. V případě, že se na konci reakce žíská sulfoxid sloučeniny obecného vzorce I, je možno provést reakci na odpovídající sulfid například tak, že se redukuje odpovídající acyloxysulfoniová sůl nebo alkyloxysulfo- 204989 13 14 niová sůl, připravená přímo v reakční smě-si reakcí například s acetylchloridem v pří-padě acetoxysulfoniové soli, přičemž tatoredukce se provádí například dithionidemsodíku nebo jodidovým iontem, napříkladroztokem jodidu draselného v rozpouštědle,mísitelném s vodou, jako jsou kyselina oc-tová, tetrahydrofuran, dioxan, dimethyl-formamid nebo dimethylacetamid. Reakcese provádí při teplotě —20 až +50 °C. V případě, že reakčním produktem je es-ter kyseliny 2-cefem-4-karboxylové, je mož-no získat žádanou 2-cefemovou sloučeninupůsobením zásady.
Antibiotické sloučeniny získané podle vy-nálezu je možno zpracovávat na farmaceu-tické přípravky pro vhodné způsoby podá-vání způsobem obdobným jako u jiných an-tibiotik; ze sloučenin vyráběných podle vy-nálezu je zejména možno zpracovávat slou-čeniny obecného vzorce I nebo jejich fyzio-logicky neškodné soli (v případech, značí-liRa v obecném vzorci I vodík) nebo uprave-né pro použití v humánní nebo veterinárnímedicíně. K podávání se jich užívá spolu sběžnými farmaceutickými nosiči nebo po-mocnými látkami.
Antibiotika podle vynálezu mohou být proinjekční podání v ampulích nebo ve většíchnádobách s konzervačním činidlem. Můžejít o suspenze, roztoky nebo emulze v olejinebo ve vodném prostředí za případnéhopoužití činidel, usnadňujících vznik suspen-ze, stabilizátorů a/nebo dispergačních čini-del. Účinná látka může mít také formu práš-ku, který se rozpouští těsně před podánímnapříklad ve sterilní, bezpyrogenní vodě.
Ve veterinárním lékařství může napříkladjít i o intramamární přípravky (pro podánído mléčné žlázy) buď v dlouhodobě neborychle působících vehikulech. Přípravky obvykle obsahují minimálně 0,1procenta, například 0,1 až 99 %, s výhodou10 až 60 % účinné látky v závislosti na způ-sobu podávání. Jednotlivá dávka obsahujes výhodou 50 až 1500 mg účinné látky. Udospělých lidí se podává výhodně 500 až4000 mg denně, v závislosti na frekvenci po-dávání.
Sloučeniny podle vynálezu je také možnopodávat v kombinaci s jinými kompatibilní-mi léčivy, jako antibiotiky, například peni-ciliny, jinými cefalosporiny nebo tetracykli- ny.
Vynález bude osvětlen řadou následují-cích příkladů. Všechny teploty jsou uvede-ny ve stupních Celsia, teploty tání byly sta-noveny na Kofíerově bloku. Příklad 1
Syn-isomer kyseliny (6R,7R)-3- -karbamoyloxymethyl-7- [ 2- (f ur-2-yl) -2- -methoxyiminoacetamido]-3-cef em-4- -karboxylové
Metoda (i) 750 ml acetonu se zchladí na 0 °C a půso-bí se na něj 28,8 ml trichloracetylisokyaná-tu (250 mmol) a výsledný roztok se znovuzchladí. Přidá se 45,6 g (120 mmol) syn-iso-meru kyseliny (6R,7R)-7-(2-(fur-2-yl)-2-me-thoxyiminoacetamido ] -3-hydroxymethyl--3-cefem-4-karboxylové k promíchanému i-sokyanátovému roztoku po částech v 5 mi-nutových intervalech tak, aby teplota re-akce nepřekročila 6 °C. Žlutý roztok se dal-ších 15 minut míchá a přidá se 4,5 ml me-thanolu. Roztok se koncentruje na 60 ml akoncentrovaný roztok se rozpustí v 750 mlmethanolu. Přidá se hydrogenuhličitan sod-ný (45,3 g, 540 mmol) ve vodě (600 ml),což je sledováno přidáním aktivního uhlí(4,5 g) a vzniklá suspenze se míchá 2 ho-diny při teplotě místnosti. Aktivní uhlí seodstraní filtrací přes infusoriovou hlinku,pH světle žlutého filtrátu se upraví zředě-nou kyselinou chlorovodíkovou na pH 4,5.Roztok se za sníženého tlaku koncentrujena poloviční objem a přidá se stejný díl vo-dy. Zředěnou kyselinou chlorovodíkovou sepH upraví na 2,0 a produkt se izoluje filt-rací, promyje se vodou (3X 150 ml) a sušípři 40 °C ve vakuu 16 hodin. Získá se výsled-ná sloučenina (37,46 g, 74,5%), [ía]D20+63,7° (c 1,0, 0,2 M pH 7 fosfátový pufr),Amax (pH 6 fosfátový pufr) 274 nm (ε17 600 ). Údaje získané infračervenou a NMR-spek-troskopií potvrzují strukturu výsledné slou-čeniny.
Metoda (ii)
Na kyselinu tvořenou syn-isomerem(6R,7R )-7-(2-( fur-2-yl) -2-methoxyimino-acetamido) ~3-hydroxymethyl ] -3-cef em-4--karboxylové (3,81 g, 9,55 mmol) ve směsi70 ml dichlormethanu a 25 ml tetrahydrofu-ranu se při teplotě 5 °C působí dichlorace-tylisokyanátem (2,6 ml, 25 mmol). S reakč-ní směsí se pak zachází stejným způsobemjako v metodě (i) a získá se výsledná slou-čenina (3,36 g, 83,0%), [α]η2θ +63°, Arnux 273,5 nm (ε 17 800) s podobným infračerve-ným a NMR-spektrem jako produkt vzniklýpodle metody (i).
Metoda (iii)
Na kyselinu tvořenou syn-isomerem kyse-liny (6R,7R) -7- [ 2- (f ur-2-yl) -2-methoxyimi- noacetamido j -3-hydroxymethyl-3-cef em--4-karboxylové (19,05 g, 50 mmol) v bezvo-dém acetonitrilu (250 ml) se působí při tep-lotě mezi 5 až 10 °C chlorsulfonylisokyaná-tem (6,33 g, 75 mmol] v acetonitrilu (80mililitrů).
Reakční směs se míchá při teplotě mezi 0 až 5 °C 10 minut a přidá se 50 ml vody.
Směs se míchá při asi 20 °C a po 20 minu- tách se oddělí bílá krystalická tuhá látka. 204989 15 16
Odpaření a filtrace poskytují výslednousloučeninu, (18,17 g, 85,7%, [ ce ] D20 +62,5°,Amax 273,5 nm (ε 17 820), s infračerveným aNMR-spektrem podobným spektru produktuzískaném podle metody (i). Druhý výtěžek(1,88 g, 8,6 %) produktu s podobnými kon-stantami se získá odpařením materské te-kutiny. Příklad 2
Forma I syn-isomeru (6R,7R)-3- -karbamoyloxymethyl-7-[2-(fur-2-yl)-2- -methoxyiminoacetamido ]-3-cefem-4- -karboxylátu sodnéhoMetoda (i)
Na 100,0 g syn-isomeru kyseliny (6R,7R)--3-karbamoyloxymethyl-7- [ 2- (fur-2-yl) -2--methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4--karboxylové ve směsi N,N-dimethylacetami-du (400 ml) s 1 litrem acetonu se působí 40gramy 2-ethylhexanoátem sodným ve 200 mlacetonu. Směs se zakládá a třepe se při tep-lotě okolí po 1,25 hodiny. Produkt se odfilt-ruje, promyje se acetonem (500 ml) a pakse vysráží acetonem (3X 300 ml) a nako-nec se vysráží etherem a získá se výslednásloučenina (101,4 g, 92,5%) obsahující poekvilibraci v atmosféře 0,65 molekvivalentůvody. Produkt má [w]D20 +61° (c 0,5, pH 4,5 fosfátový pufr) a Amax 273 nm 1 % E lcZ^ 412 (H2O). Údaje infračervené a NMR-spektroskopiepotvrzují strukturu výsledné sloučeniny ainfračervené spektrum indikuje, že slouče-nina je solí formy I.
Metoda (11)
Způsob podle metody (i) se opakuje s vý-jimkou, že cefalosporinová kyselina se zpo-čátku rozpustí ve směsi N,N‘-dimethylacet-amidu s ethanolem denaturovaným metha-nolem namísto směsi N,N-dimethylacetami-du s acetonem a získá se výsledná slouče-nina (80%) s vlastnostmi podobnými pro-duktu získanému způsobem podle metody(i). Infračervené spektrum indikuje, žesloučenina je solí formy I.
Metoda (iii) 4,24 g (10 mmol) syn-isomeru kyseliny(6R,7R) -3-karbamoyloxymethyl-7- (2- (fur--2-yl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3--cefem-4-karboxylové se rozpustí v N,N-di-methylacetamidu (20 ml), který se sušil mo-lekulárním sítem (Lindě 4A) po 24 hodin.K němu se přidá roztok 2-ethylhexanoátufosforečným) v ethylacetátu (80 ml), kterýsodného (2,0 g, 12 mmol, rekrystalizované-ho z dioxanu a sušeného nad kysličníkembyl zbaven vody molekulárním sítem (Lin-dě 4A) sušením po 24 hodin. Roztok se v u- zavřené nádobě promíchává asi 15 minut,dokud nezačne krystalizace a pak se při 4°Celsia jednu hodinu chladí. Produkt se od-filtruje, promyje s bezvodým ethylacetátem(asi 100 ml) a pokud je ještě vlhký roz-pouštědly se přenese do pece a při 20 °C su-ší ve vakuu nad kysličníkem fosforečnýmpřes noc, aby vznikla výsledná sloučenina(3,89 g, 87%).
Infračervená a NMR-spektra produktusouhlasí se spektry autentického vzorku.Příklad 3
Forma II syn-isomeru (6R,7R)-3- -karbamoyloxymethyl-7- [ 2- (fur-2-yl) -2- -methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4- -karboxylátu sodnéhoMetoda (i) 0,2 g aktivního uhlí se přidá k roztokusyn-isomeru kyseliny (6R,7R)-3-karbamoyl-oxymethyl-7- [ 2- (fur-2-yl) -2-methoxy-iminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylové(4,00 g, 9,42 mmol) ve směsi 132 ml acetonua 1,33 ml vody. Suspenze se 30 míchá a filt-ruje přes lůžko s infusoriovou hlinkou, filt-rační lůžko se promyje 10 ml acetonu. Filt-rovaný roztok 2-ethylhexanoátu sodného(1,66 g, 10 mmol) v acetonu (20,0 ml) sepo hodině přidá k míchanému filtrátu. Vý-sledná suspenze se míchá dalších 10 minuta bílá sraženina se odfiltruje, promyje ace-tonem (2X 25 ml) a suší ve vakuu, abyvznikla výsledná sloučenina (4,06 g, 93,0 %)[«Id20 +60° (c 0,91, H2O), Amax (H2O) 274nm (ε 17 400), [nalezeno: C: 41,0, 41,2, H: 3,45, 3,6, N: 12,3, 12,4,Na: 5,2, S: 6,6, 6,85, H2O: 2,7, 2,7 %.
Pro CieHtsNéNaOeS . 0,7 H2O (459,0)vypočteno: C: 41,8, H: 3,6, N: 12,2, Na: 5,0, S: 7,0,H2O: 2,7 %], čistota pomocí HPLC 99,4 %. NMR-spektrum výsledné sloučeniny odpo-vídalo autentickému vzorku a infračervenéspektrum indikovalo, že produkt je formouII soli antibiotika.
Metoda (ii)
Syn-isomer kyseliny (6R,7R)-3-karbamoyl-oxymethyl-7- [ 2- (f ur-2-yl) -2-methoxy-iminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylové(16,98 g, 40 mmol) se přidá k promícháva-né směsi 333 ml acetonu a 8,5 ml vody. Popůsobení aktivním uhlím a filtrací tohotoroztoku se pomalu během hodiny přidá 2--ethylhexanoát sodný (7,32 g, 44 mmol) vacetonu (85 ml). Reakční směs se míchá 15 204989 17 18 minut, filtruje se a produkt se promyje a-cetonem (2X 65 ml) a suší ve vakuu při 20°Celsia přes noc, aby vznikla výsledná slou-čenina (17,95 g, 93,5%) obsahující 0,5 molFkO. NMR-spektrum produkt se potvrzuje,že souhlasí se spektrem autentického vzor-ku, infračervené spektrum indikuje, že pro-dukt je solí formy II. Přikládá
Forma III syn-isomeru (6R,7R)-3- -karbamoyloxymethyl-7- [ 2- (f ur-2-yl) -2- -methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4- -karboxylátu sodného 4,0 g syn-isomeru (6R,7R)-3-karbamoyl-oxymethyl-7- [ 2- (f ur-2-yl) -2-methoxy-iminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylátusodného se rozpustí ve 20,0 ml vody. 20 mlmeťhanolu a 160 ml dioxanu se přidá a roz-tok se filtruje a pak se ponechá při 4 °C vy-krystalizovat. Velmi bílé, jehlovité krystalkyse odfiltrují, promyjí 100 ml dioxanu a po-kud jsou ještě dioxanem zavlhlé se přene-sou do pece a suší se při 20 °C ve vakuupřes noc, aby vznikla výsledná sloučenina(3,96 g, 78,5%). Infračervené a NMR-spek-tra produktu odpovídají spektru autentické-ho vzorku. Příklad 5
Forma IV syn-isomer (6R,7R)-3- -karbamoyloxymethyl-7- [ 2- (f ur-2-yl) -2- -methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4- -karboxylátu sodného
Vzorky formy I a formy III syn-isomeru3-karbamoyloxymethyl-7- [ 2- (f ur-2-yl) -2--methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4--karboxylátu sodného připravené podle me-tody (iii) příkladu 2 a 4 se ponechají zvlh-nout (na 75% relativní vlhkosti), čímžvznikne výsledná sloučenina. Infračervenáa NMR-spektra produktů souhlasila s auten-tickým vzorkem. Stanovení vody podle KarlFischera dává 4,0 respektive 3,85 % (1 molHžO je ekvivalentní 3,9 % ). Příklad 6 a) Syn-isomer terc.butyl-(6R,7R)-3- -karbamoyloxymethyl-7- [ 2- (f ur-2-yl) -2- -methoxyiminoacetamido]-3-cef em-4- -karboxylátu
Suspenze 4,4 g syn-isomeru kyseliny(6R,7R) -3-karbamoyloxymethyl-7- [ 2- (fur--2-yl) -2-methoxyimino acetamido) -3--cefem-4-karboxylové ve 200 ml bezvodéhomethylenchloridu se vystaví účinku 6,6 mlO-terc.butyl-N,N‘-dicyklohexylisomočoviny,aby se vytvořil bledě žlutý roztok. Po 24hodinách při 23 °C, výchozí materiál zůstá-vá a přidá se ještě 3,3 ml isomočoviny. Po48 hodinách se směs filtruje a filtrát za sní- ženého tlaku se odpaří. Výsledný materiálse rozmíchá se směsí etheru a ethylacetátu,aby se odstranila zbývající dicyklohexylmo-čovina. Filtrát se promyje nasyceným vod-ným roztokem hydrogenuhličitanu sodnéhoa vodou, pak se suší a odpaří, aby vzniklapěna (5,2 g). Chromatografií na silikageluse směsí toluen : ethylacetát v poměru 2 : 1jako rozpouštědla se získá výsledná slouče-nina (3,9 g) jako bledě žlutá pěna, Amax (e-thanol) 275,5 nm (ε Í8 400). b) Syn-isomer terc.butyl-(lR,6R,7R)-3- -karbamoyloxymethyl-7- [ 2- (f ur-2-yl) - -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4- -karboxylát-l-oxidu 0,3 ml terc.butylhypochloritu se přidá ksilně promíchávanému roztoku 0,98 g terc.-butyl- (6R,7R) -3-karbamoyloxymethyl-7-- [ 2- (f ur-2-yl) -2-methoxyiminoacetamido) --3-cefem-4-karboxylátu ve 25 ml pyridinu a1 ml vody při —45 °C. Po dvouminutovémmíchání se přidá 1 ml 2 N kyseliny sírovéa směs se ihned vlije do 100 ml 20% (hmot-nost/objem) kyseliny ortofosforečné. Roztokse extrahuje ethylacetátem (2X 100 ml) akombinované organické extrakty se promyjíroztokem hydrogenuhličitanu sodného (100mililitrů) a vodou (100 ml) a suší se síra-nem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Suro-vý produkt se chromatografuje na silikage-lových preparačních deskách s užitím ethyl-acetátu jako eluátu, menší složka S-oxidupředbíhá R-oxid. Extrakcí pomalejší složkys ethylacetátem se získá výsledná sloučeni-na (0,27 g, 27 %). Údaje infračervené a NMR-spektroskopiepotvrzují strukturu výsledné sloučeniny. c) Syn-isomer 1-oxid kyseliny (lR,6R,7R)-3- -karbamoyloxymethyl-7- [ 2- (f ur-2-yl) -2- -methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4- -karboxylové 0,42 g syn-isomeru terc.butyl-(lR,6R,7Rj--3-karbamoyloxymethyl-7- [ 2- (f ur-2-yl) -2--methoxyiminoacetamido]-3-cef em-4--karboxylát-l-oxidu se rozpustí v 5 ml kyse-liny trifluoroctové a míchá se při teplotěmístnosti 8 minut. Roztok se odpaří ve va-kuu na červený olej, rozpustí se v 5 ml smě-si ethylacetátu s acetonem (1:1) a přidáse po kapkách za míchání k 50 ml petrole-theru (50 až 80 °C). Usazená tuhá látka sebo zátek, přidržovaných aluminiovými těs-nícími kroužky, čímž se předchází výměněshromáždí a suší se v exsikátoru. Surovýprodukt se rozmíchá s ethylacetátem a te-kutá fáze se oddělí a po kapkách přidá k50 ml petroletheru (60 až 80 °C), aby vznik-la výsledná sloučenina jako bezbarvá tuhálátka (150 mg, 40 %), Amax (0,25 N NaHCOs) 263,5 (s 15 000) a 281 nm (ε 13 700), vmax(nujol) 1,799 (/3-laktam), 1725 a 1716(COOH a OCONH2), 1684 a 1538 (CONH) a1060 a 1050 cm"1 (S — O), τ (MezSO-de) 204989 19 hodnoty zahrnuje 0,02 (d, J8Hz, CONH), 4,17(dd, }4 a 8Hz, 7-H), 4,99 (d, J4Hz, 6-H) a6,09 (s, N-OCHs). P ř í k 1 a d 7
Syn-isomer 1-oxid kyseliny (lS,6R,7R)-3- -karbamoyloxymethyl-7- [ 2- (f ur-2-yl) -2- -methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4- -karboxylové K promíchávanému roztoku syn-isomeru(6R,7R) -3-karhamoyloxymethyl-7- [ 2- (fur--2-y1) -2-methoxyiminoacetamido ] -3--cefem-4-karboxylátu sodného (2,59 g) vevodě (25 ml) se přidá 1,93 g metaperjodátusodného. Roztok se míchá po 30 minut přiteplotě okolí a pak se okyselí 2 N kyselinouchlorovodíkovou přidávanou po kapkách.Výsledná sraženina se shromáždí, postupněpromyje vodou, ethanolem a etherem a u-suší se ve vakuu, a získá se výsledná slouče-nina jako bílý prášek (1,63 g) [ajn20 +113°(c 0,86, MezSO), Amax (pH 6 pufr) 264,5 (ε17 200) a 279 nm (ε 15 600), umax (nujol)1770 (č-laktam), 1740 a 1716 (CO2H), 1688,1654, 1589 a 1530 (CONH a OCONH2) a 1039cm-1 (S -> O), τ (MezSQ-de) 0,60 (d, J8Hz,NH), 2,11, 3,19, 3,31 (multiplet, furylovéprotony), 4,08 (q, J5 a 8Hz, C-7H), 4,87 a5,45 (ABq, J13Hz, CH2OCONH2), 4,96 (d,J5Hz, C-6H), 6,08 (s, OCH3], 6,10 a 6,42 (ABq, J18HZ, C-2 CH2). Příklad 8
Syn-isomer kyseliny (1R,6R,7R)- a (1S,6R,7R) -3-karbamoyloxymethyl-7- [ 2- - (fur-2-yl) -2-methoxyiminoacetamido ] - -3-cefem-4-karboxylové
Roztok 1,93 g jodistanu sodného v 10 mlvody se přidá k promíchávanému roztoku(6R,7R) -3-karbamoyloxymethyl-7- [ 2- (f ur-- 2-y 1) -2-methoxyiminoacetamido ] -3--cefem-4-karboxylátu (2,59 g) ve vodě (25mililitrů). V míchání se pokračuje 30 mi-nut při teplotě místnosti a roztok se pak 0-kyselí 2 N kyselinou chlorovodíkovou (2mililitry). Usazený lS-oxid se odfiltruje,promyje se ethanolem (5 ml) a etherem(20 ml) a suší se v exsikátoru a získá se1,59 g bezbarvé tuhé látky, [*x]D +110° (c1, MezSO), odpovídající produktu popsané-mu v příkladu 7.
Matečné tekutiny se nasytí chloridemsodným a filtrují se. Filtrát se extrahujeethylaeetátem (2X 100 ml). Organické ex- ao trakty se spojí, suší se síranem hořečnatyma koncentrují ve vakuu, přičemž vzniknežlutá tuhá látka. Surový produkt se promy-je acetonem a nerozpustný materiál se od-straní filtrací. Filtrát se odpaří dosucha apromytí acetonem se opakuje za vzniku 380miligramů lR-oxidu, [a]D —88° (c 1,Me2SO), τ (Me2SO-d6) s podobnými údaji ja-ko jsou uvedené v příkladu 6.
Příklady výroby farmaceutických přípravkůPříklad A
Suchý prášek pro přípravu injekčního roz-toku
Sterilní syn-isomer (6R,7R)-3-karbamoyl-oxymethyl-7- [ 2- (f ur-2-y 1) -2-methoxy-iminoacetamido ]-3-cef em-4-karboxylátusodného se naplní do skleněných ampulí,označený obsah je 500 mg nebo 1,0 g cefa-losporinové sloučeniny. Plnění se provádíasepticky pod vrstvou dusíku. Fiolky se u-zavírají s použitím gumových kotoučků ne-plynů nebo vzniknutí mikroorganismů. Pro-dukt je určen k rozpuštění vodou pro injek-ce nebo jiným vhodným sterilním vehikulemtěsně před aplikací.
Příklad B
Intramammární injekce (pro skot)
Procentuální složení (hmot./hmot. °/o)
Syn-isomer (6R,7R) -3-karbamoyloxy-methyl-7-[2-(fur-2-yl)-2--methoxyiminoacetamido]-3-cef em- -4-karboxylát sodný 8,33 vehikulum do 100,00 vehikulum (složení):
Tween 60 3,00 bílý včelí vosk 6,00 podzemnicový olej 91,00
Poslední tři složky se spolu zahřívají na150 °C jednu hodinu a pak se za míchání o-chladí na teplotu místnosti. Sterilní antibio-tikum, jemně práškované, se přidá aseptickyk tomuto vehikulu a produkt se jemně roz-ptýlí na vysokorychlostním mixéru. Preparátse plní asepticky do sterilních deformova-telných hliníkových tub s náplní o hmotnos-ti 3,0 g; každá tuba obsahuje 250 mg cefa-losporinové sloučeniny. Výrobek je určen kaplikaci do mléčné žlázy mlékovodem.
Claims (5)
- 204989 21 22 PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby cefalosporinových anti-biotik obecného vzorce I Η H ' * S ríc- conu -—i—r "-OR1 ° (W (ij kde R1 znamená furyl, thienyl nebo fenyl R2 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlí-ku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku nebofenyl a Ra znamená vodík nebo esterotvornouskupinu, poskytující fyziologicky neškodnéestery, ve formě syn-isomeru nebo směsi syn-isome-ru a anti-isomeru s obsahem alespoň 90 %syn-isomeru, jakož i jejich fyziologicky ne-škodných solí v případě, kde Ra znamenávodík, nebo 1-oxidů, vyznačující se tím, žese uvádí při teplotě —50 až +50 °C do re-akce sloučenina obecného vzorce IIkde Acyl znamená skupinu Rl.C.CO- N \ OR2 ve které R1 a R2 mají výše uvedený význam, B znamená síru nebo S -> O, R11 znamená vodík nebo skupinu, blokují- cí karboxyl, jako například difenylmethylnebo terc.butyl, přerušovaná čára mezi polohami 2, 3 a 4molekuly značí, že sloučenina může být 2--cefemovou nebo 3-cefemovou sloučeninou,s karbamoylačním činidlem, kterým je iso-kyanát obecného vzorce III R13NCO, (III), kde R13 značí labilní skupinu, jako napříkladmono-, di- nebo tríchloracetyl nebo chlor-sulfonyl, provede se převedení A2-isomeru na poža-dovaný A3-isomer a/nebo se odstraní skupi-na, blokující karboxyl nebo N-ochranná sku-pina, a/nebo se redukuje sulfoxid cefalospo-rinu na odpovídající sulfid, a posléze se i-zoluje sloučenina obecného vzorce I, popří-padě po oddělení syn-isomeru a anti-isome-ru a popřípadě po převedení sloučeniny najejí 1-oxid v případě, jestliže Ra značí vo-dík nebo na její fyziologicky neškodné solinebo estery.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující setím, že se sloučenina obecného vzorce I ne-bo její fyziologicky neškodná sůl, v případě,že Ra je vodík, nebo se její 1-oxid izolujeve formě syn-isomeru, prostého přítomnostianti-isomeru.
- 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2 k výroběsloučenin obecného vzorce I, kde R1 značí2-furyl, vyznačující se tím, že se jako výcho-zí látky používá sloučeniny vzorce II, kdeR1 znamená 2-furyl, a ostatní obecné sym-boly mají výše uvedený význam.
- 4. Způsob podle bodu 1 nebo 2 k výroběsloučenin obecného vzorce I, kde R2 značímethyl, ethyl, terc.butyl, cyklopentyl nebofenyl, vyznačující se tím, že jako výchozílátky se používá sloučeniny obecného vzor-ce II, kde R2 má v tomto bodě udaný vý-znam a ostatní obecné symboly mají výšeuvedený význam.
- 5. Způsob podle bodu 1 až 4 k výroběsloučeniny obecného vzorce I, kde R1 zna-mená 2-furyl, R2 znamená methyl a Ra zna-mená vodík, vyznačující se tím, že jako vý-chozí sloučeniny se používá sloučeniny o-becného vzorce II, kde R1 znamená 2-furyla R2 znamená methyl a ostatní obecné sym-boly mají výše uvedený význam. Severografia, n. p., závod 7, Most
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3964573A GB1453049A (en) | 1973-08-21 | 1973-08-21 | Cephalosporing antibiotics |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS204989B2 true CS204989B2 (en) | 1981-04-30 |
Family
ID=10410683
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS745783A CS204989B2 (en) | 1973-08-21 | 1974-08-20 | Method of producing cephalosporin antibiotics |
| CS745783A CS204988B2 (en) | 1973-08-21 | 1974-08-20 | Process for preparing cephalosporine antibiotics |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS745783A CS204988B2 (en) | 1973-08-21 | 1974-08-20 | Process for preparing cephalosporine antibiotics |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS562077B2 (cs) |
| AR (2) | AR212076A1 (cs) |
| AT (1) | AT340042B (cs) |
| AU (1) | AU473550B2 (cs) |
| BE (1) | BE819004R (cs) |
| BG (2) | BG25801A3 (cs) |
| CA (1) | CA1057283A (cs) |
| CH (2) | CH613975A5 (cs) |
| CS (2) | CS204989B2 (cs) |
| CY (1) | CY945A (cs) |
| DD (1) | DD114417A5 (cs) |
| DE (2) | DE2439880C3 (cs) |
| DK (1) | DK147683C (cs) |
| ES (2) | ES429388A1 (cs) |
| FI (1) | FI65623C (cs) |
| FR (1) | FR2241318B2 (cs) |
| GB (1) | GB1453049A (cs) |
| GT (1) | GT198302370A (cs) |
| HK (1) | HK17378A (cs) |
| HU (1) | HU170000B (cs) |
| IE (1) | IE39764B1 (cs) |
| IL (1) | IL45505A (cs) |
| KE (1) | KE2816A (cs) |
| LU (2) | LU88269I2 (cs) |
| MY (1) | MY7800188A (cs) |
| NL (1) | NL154741B (cs) |
| NO (1) | NO152751C (cs) |
| PL (2) | PL98962B1 (cs) |
| RO (2) | RO69607A (cs) |
| SU (1) | SU633483A3 (cs) |
| YU (2) | YU36737B (cs) |
| ZA (1) | ZA745331B (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1555471A (en) * | 1975-06-19 | 1979-11-14 | Glaxo Lab Ltd | 7 carbamoylalkoxyimino acetamido 3 em 4 carboxylic acidsand derivatives thereof |
| CA1093549A (en) * | 1976-02-16 | 1981-01-13 | Michael Gregson | Cephalosporin antibiotics |
| FR2345153A1 (fr) * | 1976-03-25 | 1977-10-21 | Roussel Uclaf | Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| GB1576625A (en) * | 1976-04-12 | 1980-10-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Syn isomer 3,7 disubstituted 3 cephem 4 carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof |
| FI771866A7 (cs) * | 1976-06-28 | 1977-12-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | |
| GB1598568A (en) * | 1977-04-19 | 1981-09-23 | Glaxo Lab Ltd | Esters of(6r,7r)-3-carbamoyloxymethyl-7-((z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylic acid |
| FR2414509A1 (fr) * | 1978-01-17 | 1979-08-10 | Glaxo Group Ltd | Procede de cristallisation de cefuroxime sodique |
| DE2804040C3 (de) * | 1978-01-31 | 1981-03-19 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen |
| US4341777A (en) * | 1979-09-10 | 1982-07-27 | Glaxo Group Limited | Cephalosporin antibiotic |
| IT1190734B (it) * | 1982-03-11 | 1988-02-24 | Opos Biochimica Srl | Procedimento per la preparazione di cefuroxima e intermedi impiegati in tale procedimento |
| GB8320520D0 (en) * | 1983-07-29 | 1983-09-01 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
| GB8400024D0 (en) * | 1984-01-03 | 1984-02-08 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin antibiotics |
| GB8810394D0 (en) * | 1988-05-03 | 1988-06-08 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
| WO2000053609A1 (en) * | 1999-03-09 | 2000-09-14 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of cefuroxime |
| CA2506194A1 (en) * | 2002-11-22 | 2004-06-10 | The Johns Hopkins University | Target for therapy of cognitive impairment |
| WO2004050663A2 (en) * | 2002-12-05 | 2004-06-17 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | An improved process for the preparation of cefuroxime sodium |
| JP2008275173A (ja) * | 2008-08-04 | 2008-11-13 | Toshiba Corp | 分岐配管 |
| EP2741750A1 (en) | 2011-08-12 | 2014-06-18 | Dhanuka Laboratories Ltd. | Pharmaceutical composition comprising cefuroxime |
| WO2013038323A1 (en) | 2011-09-13 | 2013-03-21 | Unimark Remedies Ltd. | Taste masked pharmaceutical compositions of cefuroxime axetil |
| KR101497420B1 (ko) | 2013-07-05 | 2015-03-03 | 삼성중공업 주식회사 | 증발가스 저감용 액화천연가스 수송장치 |
| CN105884799A (zh) * | 2015-09-23 | 2016-08-24 | 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 | 一种新的头孢呋辛钠化合物 |
-
1973
- 1973-08-21 GB GB3964573A patent/GB1453049A/en not_active Expired
-
1974
- 1974-08-13 CY CY945A patent/CY945A/xx unknown
- 1974-08-19 RO RO7486148A patent/RO69607A/ro unknown
- 1974-08-19 RO RO7479828A patent/RO64129A/ro unknown
- 1974-08-20 ZA ZA00745331A patent/ZA745331B/xx unknown
- 1974-08-20 PL PL1974173581A patent/PL98962B1/pl unknown
- 1974-08-20 CS CS745783A patent/CS204989B2/cs unknown
- 1974-08-20 NO NO742986A patent/NO152751C/no unknown
- 1974-08-20 ES ES429388A patent/ES429388A1/es not_active Expired
- 1974-08-20 BE BE147745A patent/BE819004R/xx active
- 1974-08-20 IE IE1735/74A patent/IE39764B1/xx unknown
- 1974-08-20 DK DK443274A patent/DK147683C/da active
- 1974-08-20 BG BG027524A patent/BG25801A3/xx unknown
- 1974-08-20 NL NL747411095A patent/NL154741B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-08-20 BG BG031288A patent/BG23903A3/xx unknown
- 1974-08-20 CH CH1135374A patent/CH613975A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-08-20 CA CA207,441A patent/CA1057283A/en not_active Expired
- 1974-08-20 JP JP9545674A patent/JPS562077B2/ja not_active Expired
- 1974-08-20 FI FI2456/74A patent/FI65623C/fi active
- 1974-08-20 AU AU72531/74A patent/AU473550B2/en not_active Expired
- 1974-08-20 DD DD180622A patent/DD114417A5/xx unknown
- 1974-08-20 PL PL1974196434A patent/PL115805B1/pl unknown
- 1974-08-20 IL IL45505A patent/IL45505A/xx unknown
- 1974-08-20 CS CS745783A patent/CS204988B2/cs unknown
- 1974-08-20 DE DE2439880A patent/DE2439880C3/de not_active Expired
- 1974-08-20 LU LU88269C patent/LU88269I2/xx unknown
- 1974-08-20 DE DE19742462376 patent/DE2462376A1/de active Pending
- 1974-08-20 AT AT676374A patent/AT340042B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-08-20 AR AR255247A patent/AR212076A1/es active
- 1974-08-20 YU YU2283/74A patent/YU36737B/xx unknown
- 1974-08-20 LU LU70765A patent/LU70765A1/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1974-08-21 FR FR7428750A patent/FR2241318B2/fr not_active Expired
- 1974-08-21 HU HUGA1166A patent/HU170000B/hu unknown
-
1975
- 1975-04-30 ES ES437269A patent/ES437269A1/es not_active Expired
- 1975-05-13 AR AR258764A patent/AR212156A1/es active
-
1976
- 1976-04-08 SU SU762343055A patent/SU633483A3/ru active
-
1978
- 1978-02-06 KE KE2816A patent/KE2816A/xx unknown
- 1978-03-30 HK HK173/78A patent/HK17378A/xx unknown
- 1978-09-28 CH CH1013378A patent/CH615931A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-31 MY MY1978188A patent/MY7800188A/xx unknown
-
1980
- 1980-05-28 JP JP7210780A patent/JPS5649388A/ja active Pending
-
1981
- 1981-02-05 YU YU307/81A patent/YU41231B/xx unknown
-
1983
- 1983-05-30 GT GT198302370A patent/GT198302370A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3974153A (en) | 7-Hydrocarbonoxy imino-acetamido-3-carbamoyloxy methylceph-3-em-4 carboxylic acids | |
| CS204989B2 (en) | Method of producing cephalosporin antibiotics | |
| FI56686C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-aminocefalosporansyraderivat med antibiotisk verkan | |
| US4168309A (en) | Cephalosporins having a 7-(carboxy substituted α-etherified oximinoarylacetamido) group | |
| CS209878B2 (en) | Method of making the new alcyloxime derivatives of the 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)acetamido/cephalosporan acid | |
| KR830000835B1 (ko) | 세팔로스포린 항생제의 제조방법 | |
| JPH0365350B2 (cs) | ||
| US4175125A (en) | Method for treating methicillin resistant staphylococcus aureus | |
| CA1225390A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| US4138555A (en) | (6R,7R)-7-[2-aryl-2-(etherified oximino)acetamido]-3-carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carboxylic acid 1-oxides | |
| US5202315A (en) | Cephalosporin compounds | |
| US4132789A (en) | 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-sulfoacetamido]cephalosporins and antibacterial compositions containing them | |
| CA1074297A (en) | Cephalosporins | |
| IE911729A1 (en) | Processes for preparation of novel cephalosporin compounds | |
| US3878204A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4200746A (en) | Cephalosporins | |
| US4560683A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| KR930007814B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| US4075337A (en) | Methods of combatting bacterial infections in warm-blooded animal with cephalsporin R-sulfoxide | |
| US4056676A (en) | Halogenated phenylthioacetamido cephalosporins | |
| KR920002848B1 (ko) | 신규한 세팔로스포린 화합물과 그의 제조방법 | |
| KR920002868B1 (ko) | 신규한 세팔로스포린 화합물과 그의 제조방법 | |
| KR910007980B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 | |
| KR790001651B1 (ko) | 세팔로스포린계열 항생제의 제조방법 | |
| CA1070673A (en) | 7.beta.-(2-ARYL-2-(ETHERIFIED OXIMINO) ACETAMIDO) -3-N-SUBSTITUTED CARBAMOYLOXYMETHYLCEPH-3-EM-4-CARBOXYLIC ACIDS |