KR790001650B1 - 세팔로스포린계열 항생제의 제조방법 - Google Patents

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Description

세팔로스포린계열 항생제의 제조방법

본 발명은 세팔로스포린 계열의 항생제를 제조하는 개량된 방법에 관한 것이다.

본 명세서내의 세팔로스포린 화합물은 미국 화학회지(J. Amer. Chem. Soc.) 1962, 84, 3400에 따라 "세팜"을 참조하여 명명되고, "세펨"이라는 말은 한개의 이중결합을 가진 기본적 세팜 구조를 뜻한다.

상당한 항균활성을 갖는 많은 세팔로스포린 화합물이 본 분야에서 공지되어 있으며, 이 화합물들은 △³불포화 결합을 가지며 보통 3-위치에서 메틸 또는 치환된 메틸기로, 7β-위치에서 아실아미도기로 치환되어 있다. 특수한 세프-3-엠-4-카복실산의 항생 특성은 주로 그의 7β-아실아미도기와 3-위치의 치환기의 성질에 의해 조절된다는 것이 이제 인정 되었으며, 특수한 성질을 갖는 항생제를 생성하는 이와 같은 기의 조합을 발견하기 위해 많은 연구가 행해져 왔다.

세팔로스포린 항생제는 인간 및 동물에서 병원성 세균에 의해 발생되는 질병의 치료, 예를들면 페니실린 화합물과 같은 다른 항생제에 대해 저항력이 있는 세균에 의해 발생되는 질병의 치료와 페니실린에 민감한 환자의 치료에 널리 사용된다. 많은 용도에서 그람양성 및 그람음성 미생물 둘 다에 대해 활성을 나타내는 세팔로스포린 항생제를 사용하는 것이 바람직하며, 개량된 광역 스펙트럼의 세팔로스포린 항생제를 발견하기위해 많은 연구가 진행되었다.

많은 수의 공지된 공업용 및 실험실용 세팔로스포린 항생제의 실제적 용도는 많은 세균에 의해 발생되는 β-락타마제에 대한 그들의 비교적 높은 감염성에 의해 제한된다. 따라서 광역스펙트럼 세팔로스포린 항생제의 바람직한 특성은 그것이 그람음성 미생물에 의해 생성된 것을 포함한 β-락타마제에 대해 실질적인 저항력을 나타내야 한다는 것이다.

치료 용도에 사용하고자 하는 많은 세팔로스포린 항생제의 또 다른 난점은 이들이 생체내에서 분해된다는 것이다. 따라서 많은 수의 공지된 세팔로스포린 항생제가 투여후 체내에 존재하는 효소(예 : 에스테라제)에 의해 종종 빠르게 분해되는 불리점이 있다는 것이 발견되었다.

수많은 세팔로스포린 화합물에 대해 연구를 계속한 결과, 이제 화합물에 대해 양호한 광역스펙트럼 활성과 높은 β-락타마제 안정성 및 양호한 생체내 안정성을 부여하는 7β-아실아미도기와 3-위치 치환기의 특수한 조합을 갖는 세팔로스포린 항생제균을 발견했다.

이 화합물은 7β-아실아미도기가 실질적으로 syn 백위에 있는 2-아릴-2-(에델화된 옥시이미노) 아세트아미도기이고 3-치환기가 카바모일 옥시메틸기인 것을 특징으로 한다.

따라서 본발명에 의해 구조식(I)의 항생화합물과 이산의 비독성유도체가 제공된다.

위식에서,

R¹은 푸릴, 티에닐 또는 페닐기이고,

R²는 C₁-C₄의 알킬기, C₃-C₇의 사이클로알킬기 또는 페닐기이다.

상기 화합물은 syn 이성체 이거나 또는 적어도 90%의 syn 이성체를 포함하는 syn과 anti 이성체의 혼합물로서 존재한다. 이 화합물은 상응하는 anti 이성체가 전혀 없는 syn 이성체인 것이 가장 바람직하다.

본 발명의 화합물은 카복스아미도기에 대한 OR²기의 배위에 관해 syn(cis)이성 형태를 갖는 것으로 정의된다.

본 명세서에서 syn 배위는 구조적으로 다음과 같이 표시된다.

syn 배위는 카나다 화학회지(can. J. Chem) 1961, 39, 1340에 기재된 아메드(Ahmad)와 스펜서(Spenser)의 논문에 근거를 두고 정했다.

본 발명 화합물의 유도체에 대해 사용한 "비독성"이라는 말은 이들이 투여되는 복용량에서 생리적으로 용납되는 유도체라는 것을 의미한다. 이와같은 유도체에는 예를들면 염, 생리적으로 용납되는 에스텔, 화합물의 1-옥사이드 및 용매화합물(특히 수화물)이 포함된다. 구조식(I)의 화합물로부터 형성될 수 있는 염에는 알카리금속(예 : 나트륨 및 칼륨), 알칼리토금속(예 : 칼슘)과 같은 무기염기염과 유기염기(예 : 프로케인, 페닐에틸벤질아민, 디벤질에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 및 N-메틸글루코스아민) 염이 있다. 염에는 또한, 예를들면 폴리스티렌수지 또는 아미노 또는 4급 아미노기를 포함하는 교차 결합된 폴리스티렌 디비닐벤젠 공중 합제에 의해 형성되는 수지산염도 포함된다.

구조식(I)에서 R¹이 푸릴기인 경우에는 푸르-2-일 또는 푸르-3-일 이고, R¹이 티에닐기인 경우에는 티엔-2-일 또는 티엔-3일이다. R¹기는 푸르-2-일기 인것이 바람직하다.

상기한 바와같이, 구조식(I)에서 R²기는 C₁-C₄의 알킬기, 예를들면, 메틸, 에틸 또는 t-부틸기; C₃-C₇의 사이클로알킬기, 예를들면 사이클로펜틸기; 또는 페닐기를 표시한다.

상기한 바와같이, 본 발명의 화합물은 광범위한 그람양성 및 그람음성 생물에 대해 높은 항균활성을 나타내는 특히 가치있는 성질을 갖는다. 활성스펙트럼의 넓이는 여러가지의 그람음성 생물에 의해 생성되는 β-락타마제에 대한 본 화합물의 특히 높은 안정성에 의해 항상된다.

본 화합물은 셍체 내에서, 특히 에스테라제에 대해 양호한 안정성을 갖는다는 유리한 성질을 나타낸다.

본 발명의 화합물이 갖는 특성으로 인해 본 화합물은 인간 및 동물 내의 병원성 세균에 의해 발생되는 여러가지의 질병을 치료하는데 유용하다.

본 발명의 중요한 화합물은 다음 구조식(Ⅱ)의 (6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도] 세프-3-엘-4-카복실산(syn 이성체)이다.

이 화합물은 알카리금속염, 특히 나트륨염의 형태가 편리하다. 이 화합물은 시험관내 및 생체내 시험에서 증명된 바와 같이, 광범위한 그람양성 및 그람음성 미생물, 예를들면 황색 포도상구균을 포함하는 포도상구균류와 화농연쇄상구균 및 녹색연쇄상구균, 폐염쌍구균, 인플루엔자(influenza), 나이세리아(Neisseria) 및 클로스트리디아(Clostridia) 종, 대장균, 클레브시엘라(Klebsiella), 프로테우스(Proteus) 및 엔터로박터(Enterobacter) 종에 대해 활성이다. 이 화합물은 10⁷생물체/ml

정도의 높은 접종물 수준에서 양호한 시험관내 활성을 나타내며, 인플루엔자, 임균 및 수막염균의 균주에 대해 특히 높은 시험관내 활성을 갖는다. 이 화합물은 예를들면 장내균류 및 엔테로박터 및 클레브시엘라 종과 같은 여러가지의 β-락타마제 생성균주에 대한 그의 시험관내 활성에 의해 증명된 바와같이, 광범위한 그람음성 생물에 의해 생성되는 β-락타마제에 대해 매우 높은 안정성을 갖는다. 이 화합물은 포유동물의 에스테라제의 작용에 대해 저항력이 있으며, 따라서 오줌 속에 변화되지 않은 화합물이 높은 수준으로 회수되는 것으로 증명되는 바와 같이 인간 및 동물의 체내에서 안정하다. 또한, 인간 및 동물에게 비경구적으로 투여한후 이 화합물은 높은 혈장 농도를 제공하며 한편 낮은 혈장결합을 나타낸다.

화합물의 매우 용해성이 큰 염기염(예 : 나트륨염과 같은 알카리 금속염)을 사용하는 것은 치료적 용도에서 매우 유리한데, 왜냐하면 주사에 의해 투여하면 화합물이 체내에 빠르게 분산되기 때문이다.

소디움(6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실레이트(syn 이성체)는 용매 화합물을 포함하여 여러가지의 상이한 결정형태로 존재한다는 것을 발견했으며, 이들은 모두 본 발명에 속한다.

소디움염은 극성 유기용매(예 : 디메틸아세트아미드)나 이와 같은 용매의 혼합물(예 : 디메틸아세트아미드/아세톤 또는 디메틸포름아미드/공업용 메틸화된 주정) 또는 수성의 극성유기용매 시스템(예 : 수성아세톤)내의 화합물(Ⅱ)의 용액을 적당한 유기용매(예 : 에탄올과 같은 알코올, 아세톤과 같은 케톤, 또는 메틸렌클로라이드와 같은 염소화된 탄화수소, 에틸아세테이트와 같은 에스텔, 디옥산과 같은 에텔)에 용해된 약간 과량의 소디옴 2-에틸헥사노에이트와 함께 편리한 주위 온도에서 접촉시킨 다음 필요에 따라서는 용액을 냉각(예 : 4℃까지)시킨후 침전된 염을 수집함으로써 가장 편리하게 제조한다.

이 방법에서 실질적으로 무수 용매를 사용하는 경우에는, 형태 I의 소디움(6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실레이트(syn 이성체)가 얻어지며, 이 물질은 약 1.5%의 물을 포함한다.

그러나 용매시스템이 약 2% 이상의 물을 포함하는 경우에는 형태 Ⅱ의 염이 얻어지며, 이것은 보통 약 2%의 물을 포함한다. 용매시스템이 약 60% 이상의 디옥산을 포함하는 경우에는 보통 형태 Ⅲ의 염이 얻어지며, 이 물질은 약 1몰의 디옥산을 포함하는 디옥산 용매 화합물을 함유한다. 형태 Ⅱ의 염은 습윤성 용매 시스템을 고온(예 : 60-80℃)에서 사용하는 경우에도 얻어진다. 무정형의 동결건조된 소디움(6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[2-(푸르-2-일)-메톡시이미노아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실레이트(syn 이성체)를 적당한 건조, 수분함유 또는 다량의 디옥산 함유 용매시스템으로부터 재결정 시키면 각각 형태 Ⅰ, 형태 Ⅱ 또는 형태 Ⅲ의 염이 유사하게 생성된다.

형태 I의 염을 수증기(예 : 75%의 상대습도)에 노출 시키면 염이 물을 더 흡수하여 결정형태가 변화되어 일반적으로 형태 IV의 염이 된다. 생성물질은 약 45%의 물(즉, 약 1몰)을 포함하며 수화물이라고 생각된다. 이러한 변화는 가역적이기 때문에 형태 IV의 염은 예를들면 오산화인과 같은 건조제상에서 진공 건조 시키면 형태 Ⅰ의 염으로 전환된다. 형태 Ⅱ의 염은 수증기에 노출시켰을 때는 더이상의 물을 흡수하지 않지만, 형태 Ⅱ 물질의 현탁액을 거의 끓는 메탄올 내에서 가열(예 : 약 5분간)하면 형태 I의 염으로 전환된다.

상기한 바와같이 화합물(Ⅱ)의 소디움 2-에틸헥사노에이트를 다량의 디옥산을 함유하는 용매시스템내에서 반응시켜 얻은 형태 Ⅲ의 염은 보통 겔로서 침전되며, 진공에서 건조시키면 매우 낮은 용적 밀도를 가지며 약간의 또는 전혀 결정성을 나타 내지 않는 고체가 된다. 그러나 형태(Ⅲ)의 결정성염은 소디움염의 수용액을 필요에 따라서는 소량의 에탄올과 함께 실질적으로 과량(예 : 약 8부피)의 디옥산으로 처리하고, 편리하게는 저온(예 : 4℃)으로 냉각시킨후 생성된 흰색의 침상결정을 수집하여, 이 생성물을 디옥산으로 세척한 다음 건조(예: 20℃)의 진공에서 시킴으로써 얻을 수 있다.

형태 Ⅲ의 염은 흡습성이며, 수증기(예 : 75%의 상대습도)에 노출 시키면 존재하는 디옥산을 모두 잃고 형태 IV의 물질을 형성하며, 이것은 건조(예 : 오산화인상에서) 시키면 형태 I의 염으로 된다. 결정성의 형태 Ⅲ의 물질을 이와같은 방법으로 처리하면 일련의 변환을 통해 생성물의 결정성은 그대로 보유된다. 형태 Ⅲ의 염은 또한 그의 현탁액을 거의 끓는 메탄올 내에서 가열하면 형태 I의 염으로 전환된다; 이 변환에서 결정성의 형태 Ⅲ의 물질을 사용하는 경우에는 결정성이 손실된다.

상기한 소디움(6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[2-(푸루-2-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실레이트(syn 이성체)의 4가지 형태는 다음과 같은 X-선 분말무늬(d-처리 및 강도)와 IR 스펙트럼 분석치로 특징 지워진다.

X-선 분말 무늬

카메라 : 드바이-쉐러(Debye-Scherrer) 반경 114.6mm

방사 : 구리 K_d=1.5418Å

보정된 표준과의 시각적 비교에 의한 강도(1)

형태 I

d I d I

8.33 80 3.05 4

7.44 4 2.93 14 (광역)

6.85 45 2.72 8 잘 분해

6.38 5 2.69 10 되지 않음

5.86 4 2.57 9

5.36 4 2.47 6

4.82 100 2.40 10

4.56 35 2.35 10

4.36 6 2.26 4

4.19 40 2.20 3

3.95 26 2.11 8 (광역)

3.82 24 2.04 3

3.62 28 1.94 4

3.47 28 1.89 5

3.32 10 1.82 6 (광역)

3.19 10 1.77 2

형태 Ⅱ

d I d I

8.78 60 3.49 14

7.81 9 3.07 6 (광역)

6.65 25 2.91 8

4.68 100 (광역) 2.77 6

4.45 10 2.32 3 (광역)

4.20 10 2.19 2

3.76 20 (광역) 2.08 2

형태 Ⅲ

d I d I

14.98 60 4.29 20

12.95 40 4.16 100

10.16 20 3.81 25 (광역)

8.23 45 3.60 20

7.52 5 3.47 5

6.61 65 3.32 10

6.08 3 3.26 30

5.57 20 3.13 17 (광역)

4.98 40 2.43 10

4.73 60 2.15 15

형태 IV

d I d I

8.85 70 3.75 35

7.80 6 3.10 1

7.15 25 2.93 4

6.01 20 2.76 12

5.06 18 2.62 1

4.65 100 2.41 2

43.0 25 2.30 3

4.01 25

IR 스펙트럼

스펙트로메타 : 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 521, 범위 4,000-650cm^-1뉴졸 멀(Nuiol mull)에 대해 기록한 스펙트럼(뉴졸(Nujol)과 겹치는 띠는 제외함)

형태 I

3520w *1590s 1262m 1004m

3460m 1556m 1248m 978m

3370m 1534s 1170m 918w

3265s 1480m 1152m 882s

1770sh 1410s 1134w 878sh

1752s 1400s 1112m 838w

1706s 1338s 1076m 814w

1660s 1328s 1054sh 790w

1620s 1284m *1042s 778w

754m

형태 Ⅱ

3526m 1544s 1152m 920w

3492w 1478m 1142m 882m

*3364m 1412s 1112m 878w

3250m 1398s 1080m 840w

1758s 1332s 1058m 818w

1695s 1284m *1045m 792w

1665s 1268m 1005m 752m

1642sh 1,240m 980m

1624s 1172m 954w

형태 Ⅲ

3465m 1532s 1155m 820w

3415m 1482m *1124s 800w

3345m 1412s 1078m 790w

3275m 1395s *1058s 768m

3200m 1326s 1048s 748m

1780s 1285m 1014m

1702s 1260m 985m

1660s 1230m 938w

1632m 1225m 888m

1618s 1196w 878s

1552m 1180m 836w

형태 IV

3585w 1594s 1264m 1008m 788w

3520w 1555m 1240m 980m 752m

3370m 1540m 1172w 956w

*3260s 1478m 1152m 920w

1758s 1410s 1114w 882m

1712s 1400s 1078m 878w

1664s 1330s 1058m 838w

1620s 1285m 1042m 818w

주

s=강함

sh=약간강함

m=중간

w=약함

*는 각 결정성 형태의 특징적인 띠를 표시한다.

화합물(I)의 불용성 염이 특수한 용도(예를들면 축적질 제조)에 사용 되는 경우에는, 이와 같은 염은 통상적 방법으로 예를들면 적당한 유기아민과 함께 형성할 수 있다.

본 발명의 또 다른 면에 의해 구조식(I)의 항생제와 그의 비독성 유도체(예 : 염, 에스텔, 1-옥사이드 및 용매 화합물)를 제조하는 방법이 제공되는데 구조식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 유도체(예 : 예를 들면 염산, 브롬화, 수소산, 황산, 질산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 메틸설폰산 또는 톨루엔 P-설폰산과 같은 유기산과 함께 형성된 산부가염 또는 N-실릴유도체)를 산(IV)에 상응하는 아실화제 또는 산(IV)의 선구물질이 되는 산에 상응하는 아실화제와 함께 축합시키고 : 카복실 차폐기 또는 N-보호기가 존재하면 제거하여 구조식(I)의 화합물 및 그의 비독성 유도체를 회수하는 단계로 구성된다.

위식에서,

R¹¹은 수소 또는 카복실차폐기, 예를 들면 에스텔-형성의 지방족 또는 치환족알콜 또는 에스텔-형성의 페놀, 실라놀 또는 스타나놀, 또는 적당한 산으로 부터 유도된 대칭 또는 혼합된 무수물기이고.

R¹²는 수소 또는 N-보호기, 예를 들면 아실기, 특히 아세틸과 같은 저급 알카노일기, 모노-, 디-또는 트리-클로로아세틸과 같은 할로치환 된 저급알카노일기, 또는 클로로설포닐기이다.

위식에서,

R¹과 R²는 상기한 것과 같다.

구조식(I)의 화합물의 비독성 유도체는 예를들면 사계에서 잘 알려진 방법과 같은 어떠한 편리한 방법으로도 형성할 수 있다. 따라서, 예를 들면 염기염은 세팔로스포린산을 소디움 또는 포타슘 2-에틸헥사노에이트와 함께 반응시켜 형성한다.

생리학적으로 용납될 수 있는 에스텔 유도체는 통상적 에스텔화제를 사용하여 형성할 수 있다. 1-옥사이드는 상응하는 세팔로스포린 설파이드를(예를들면 메타과요드산, 과초산, 모노과프탈산 또는 m-클로로과벤조산과 같은 과산 또는 t-부틸하이포클로라이트와 같은) 적당한 산화제로 편리하게는 피리딘과 같은 약염기 존재하에 형성할 수 있다.

구조식(I)의 화합물은 구조식(Ⅲ)의 화합물을 산(IV)에 상응하는 산할라이드, 특히 산클로라이드 또는 브로마이드와 같은 아실화제와 함께 축합시켜 편리하게 제조할 수 있다.

이와 같은 아실화는 -50-+50℃, 바람직 하게는 -20-+30℃의 온도에서 수행된다. 아실하는 수성 또는 비수성 매질 내에서 수행된다.

산할라이드에 의한 아실화는 아실화 반응에서 발생되는 할로겐화 수소를 결합하기 위한 산결합제(예 : 트리에틸아민 또는 디메틸아닐린과 같은 3급아민, 탄산칼슘 또는 중탄산나트륨과 같은 무기염기, 또는 옥시란, 바람직 하게는 에틸렌옥사이드 또는 프로필렌옥사이드와 같은 저급-1,2-알킬렌옥사이드)의 존재하에 수행한다.

구조식(IV)의 화합물의 유리산 형태를 그대로 아실화제로 사용 하기도 한다. 이와 같은 아실화는 예를들면 N, N'-디에틸-, 디프로필- 또는 디이소프로필카보디이미드, N, N'-디사이클로헥실-카보디이미드, 또는 N-에틸-N'-r-디메틸 아미노프로필카보디미이드와 같은 카보디이미드; 카보닐이미다졸과 같은 카보닐화합물; 또는 N-에틸-5-페닐이소옥사졸리늄-3'-설포네이트 또는 N-t-부틸-5-메틸이속사졸리늄 퍼클로레이트와 같은 이소옥사졸리늄염의 존재하에서 바람직하게 수행된다. 축합 반응은 예를 들면 메틸렌클로라이드, 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 무수반응 매질 내에서 바람직하게 수행된다.

이실화는 또한, 예를 들면 대칭 무수물 또는 혼합무수물(예 : 피발산, 또는 저급알킬 할로포르메이트와 같은 할로포르메이트와 형성됨)과 같은 유리산(IV)의 다른 아미드-형성 유도체와 함께 수행하기도 한다. 혼합 또는 대칭 무수물은 제 위치에서 생성된다. 따라서, 예를 들면 혼합 무수물은 N-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린을 사용하여 생성할 수 있다. 혼합무수물은 또한 인산(예를들면 인산 또는 아인산), 황산 또는 지방족 또는 방향족 설폰산(예를들면 P-톨루엔설폰산)으로 생성 할수도 있다.

구조식(Ⅲ)의 화합물의 4-카복시기를 치환하는 차폐기는 반응의 다음 단계에서 쉽게 분리될 수 있는 기가 바람직하며 1-20개의 탄소원자를 포함하는 기가 유리하다. 적당한 차폐 카복실기는 본문에서 잘 알려져 있다. 바람직한 차폐카복실기로는 P-메톡시벤질옥시카보닐, P-니트로벤질옥시카보닐 및 디페닐메톡시카보닐과 같은 아릴저급 알콕시카보닐기 : t-부톡시카보닐과 같은 저급알콕시카보닐기 : 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐과 같은 저급할로 알콕시카보닐기가 있다. 카복실차폐기는 다음에 문헌에 기재된 여하한 적당한 방법에 의해서도 제거된다. 따라서 예를들면 산 또는 염기 촉매 가수분해 및 효소촉매 가수분해가 가장 많이 사용된다.

본 발명에 따른 항생 화합물은 다른 항생제와 유사하게 어떠한 편리한 방법으로도 투여 형태로 제제 할 수 있으며, 따라서 구조식(I)의 화합물 또는 그의 비독성 유도체(예 : 염, 생리적으로 용납될 수 있는 에스텔, 1-옥사이드 또는 용매 화합물)을 포함하는, 인간 또는 수의학 약제에 사용하기 적합한 약제조성물도 역시 본 발명의 영역에 속한다. 이와같은 조성물은 사용할 수 있도록 필요한 약제담체 또는 부형제를 사용하여 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 항생화합물은 주사용으로 제제할 수 있고, 또한 첨가된 보존제와 함께 앰플내의 단위복용 형태 또는 다복용 용기내에 제제될 수 있다. 조성물은 오일 또는 수성매질 내에서 현탁액, 용액 또는 유탁액과 같은 형태를 이루며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제제화 시약을 포함한다. 또는 활성성분을 분말형태로 하여, 사용하기 전에 예를들면 발열물질이 없는 살균수와 같은 적당한 매질과 함께 재구성시키기도 한다.

수의 약제용으로는 조성물을 예를 들면 장기작용 또는 급속방출 기제의 유선내 제제로 조제한다.

일반적으로 조성물은 투여방법에 따라 0.1% 이하, 예를들면 0.1-100%, 바람직하게는 10-60%의 활성물질을 포함한다.

조성물이 복용단위로 되어 있을때는 각 단위는 50-1,500mg의 활성성분을 포함하는 것이 바람직하다.

성인의 치료에 사용되는 복용량은 1일 500-4,000mg이 바람직하며 투여경로와 회수에 따라 다르다.

본 발명의 화합물은 예를들면 페니실린, 다른 세팔로스포린 또는 테트라사이클린등의 항생제와 같은 다른 온화한 치료제와 함께 조합하여 투여할 수도 있다.

다음 실시예는 본 발명을 설명한다.

모든 온도는 섭씨이고, 융점은 코플러(Kofler) 블록상에서 측정되었다.

A) 출발물질의 제조

[제조예 1]

a) 디페닐메틸(6R, 7R)-7-(티엔-2-일아세트아미도)-3-트리클로로 아세틸카바모일옥시메틸세프-3-엠-4-카복실레이트

트리클로로아세틸 이소시아네이트(13.2g, 70m몰)를 20℃에서 무수아세톤(600ml) 내의 디페닐메틸(6R, 7R)-3-하이드록시메틸-7-(티엔-2-일아세트아미도) 세프-3-엠-4-카복실레이트(26.0g, 50m몰)의 교반 현탁액에 가했다.

고체가 곧 용해되면 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한후, 1시간 동안 냉각시키고 생성된 고체를 여과하여 에텔로 세척하여 제목 화합물(33.1g, 93%)을 얻었다.

융점 : 183-184℃

+24°(C, DMSO 내에서 0.95)

235nm(ε 14,500)

λ_max(EtOH) : 256nm(ε 8,820)

IR, NMR 및 미분석 데이타에 의해 구조가 제목 화합물의 것임이 확인되었다.

b) 디페닐메틸(6R, 7R)-7-아미노-3-트리클로로아세틸-카바모일옥시메틸세프-3-엠-4-카복실레이트 톨루엔-P-설폰산염

무수피리딘(31ml, 0.384몰)을 3℃에서 무수 디클로로메탄(300ml) 내의 오염화인(20g, 96m몰)의 용액에 가했다.

현탄액을 3℃에서 10분간 교반한 다음 디페닐메틸(6R, 7R)-7-(티엔-2-일아세트아미도)-3-트리클로로아세틸카바모일옥시메틸세프-3-엠-4-카복실레이트(22.5g, 32m몰)를 가했다.

반응 용액을 약 2℃에서 1시간 동안 교반했다. 짙은색의 용액을 메탄올(80ml)과 디클로로메탄(200ml)의 차거운(0℃) 무수혼합물에 온도를 5℃ 이하로 유지하면서 서서히 쏟아 부었다.

다음에 용액의 온도를 23℃까지 올리고 이 온도에서 용액을 1시간 동안 교반한 후(200ml)을 가했다. 유기층을 분리하여 2N-황산, 물, 중탄산나트륨용액 및 물로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조 시킨후 진공에서 증발 시켰다. 생성된 오일을 에틸아세테이트에 용해 시킨후 에틸아세테이트 내의 톨루엔 -P-설폰산 모노하이드레이트(6.0g, 31.5m몰)의 용액을 가했다. 용액(약 350ml)을 디에틸에텔(약 1ℓ)에 쏟아부운후 생성된 고체를 여과하여 진공 건조시켜 제목화합물(17.2g, 72%)을 얻었다.

융점 : 150-153℃

: +7.5°(C, DMSO 내에서 0.82)

λ_max(EtOH) : 237nm(ε 7,600)

λ_inf(EtOH) : 267nm(ε 7,350)

IR, NMR 및 미분석 데이타에 의해 구조가 제목 화합물의 것임이 확인되었다.

여과액을 증발 시킨후 잔류물을 에탄올과 함께 분쇄시키면 변화되지 않은 출발물질(3.2g, 14.2%)이 얻어진다.

c) 디페닐메틸(6R, 7R)-7-아미노-3-카바모일옥시메틸-세프-3-엠-4-카복실레이트톨루엔-P-설폰산염

디페닐메틸(6R, 7R)-7-아미노-3-트리클로로아세틸카바모일 옥시메틸세프-3-엠-4-카복실레이트(17.2g, 22.7, m 몰)의 톨루엔-P-설폰산염을 무수메타놀(900ml)과 아세틸 클로라이드(45ml)의 혼합물에 용해시킨 후 20℃에서 5시간 동안 방치 시켰다. 용매를 감압하에서 제거하여 오일을 얻은 후 이것을 디클로메탄내에 용해 시켰다. 이 용액을 중탄산트륨 수용액과 함께 진탕 시킨후 물로 세척했다. 톨루엔-P-설폰산 모노하이드 레이트(4.3g, 22.7m몰)을 가한후 용매를 진공에서 증발 시켰다. 잔류물을 뜨거운 이소프로판올(약 150ml) 내에 용해 시킨후 용액을 디이소프로필에텔(약 600ml)에 쏟아 부었다. 침전된 고체를 여과하여 진공에서 건조시켜 제목 화합물(8.9g, 64%)을 얻었다.

융점 : 110-112℃

: -14°(C, CHCl₃내에서 1.0)

λ_max(EtOH) : 259nm(ε 6, 120)

λ_inf(EtOH) : 227nm(ε 15,800)

IR, NMR 및 미분석 데이타에 의해 구조가 제목 화합물의 것임이 확인 되었다.

[제조예 2]

디페닐메틸(6R, 7R)-7-아미노-3-카바모일옥시메틸세프-3-엠-4-카복실레이트톨루엔-P-설폰산염

무수 디클로로메탄(1.5ℓ) 내의 오염화인(156g, 0.75몰)의 교반 현탁액을 빙욕에서 냉각 시킨후, 혼합물을 온도가 약 20-25℃로 유지되는 속도로 피리딘(60.5ml, 0.75몰)으로 처리했다.

혼합물을 교반하고 8℃로 냉각 시킨후 디페닐메틸(6R, 7R)-7-(티엔-2-일) 아세트아미도-3-트리클로로아세틸-카바모일옥시메틸세프-3-엠-4-카복실레이트(354.5g 0.5몰)을 조금씩 10분 간에 걸쳐 가했다. 혼합물을 약 8℃에서 1.75시간 동안 교반한 다음, 이것을 -20℃로 미리 냉각된 부탄 1,3-디올(225ml, 2.5몰)과 디클로로메탄(500ml)의 교반 혼합물에 혼합물의 온도가 -15-20℃로 유지되도록 하면서 10분 간에 걸쳐 가했다. 냉각욕을 치우고 혼합물을 약 -10℃에서 20분간 교반했다. 물(1ℓ)을 가하고 2층 혼합물을 30분간 교반했다. 수성층을 디클로로메탄(2×500ml)으로 추출하고, 유기층을 2N 염산(1ℓ)으로 차례로 세척한 후 함께 합쳐 갈색검이 되도록 증발 시켰다. 검을 메탄올(3.6ℓ)에 용해시키고 이 용액을 교반한후 포화탄산수소 나트륨 수용액(1.2ℓ)으로 10분 간에 걸쳐 처리했다. 혼합물을 약 20℃에서 1.5시간 동안 교반한후 소량의 갈색 고체를 여과하여 제거했다. 노랑색 여과액을 진공(욕의 온도는 40℃이하)에서 약 1.5ℓ가 되도록 농축 시킨후 물(1.5ℓ)를 가했다. 생성된 현탁액을 1시간 동안 냉동 시킨후, 노랑고체를 여과하여 물로 잘 세척하고 가능한한 잘 건조되도록 흡인 시킨후 40℃에서 진공에서 24시간 동안 건조 시켰다.

이와 같이 얻어진 유성고체인 톨루엔-P-설폰산 모노하이드레이트(81g, 0.425몰)를 교반된 클로로포름(2ℓ)에 가했다.

수분후 톨루엔-P-설폰산염이 결정화 되기 시작했다. 30분간 교반을 계속한 후, 부피를 2ℓ로 유지하도록 클로로포름을 계속 공급하면서 물을 진공에서 공비적으로 제거했다. 현탁액을 하루밤 동안 냉동 시킨후 생성물을 여과하여 클로로포름(2×250ml)로 세척한 다음, 재여과하여 클로로포름(250ml)으로 세척하고 40℃의 진공에서 건조시켜 흰색 결정성 고체의 제목 화합물(237.8g, 74.1%)을 얻었다.

λ_max(EtOH) : 262nm(ε 7,250)

NMR 스펙트럼(Me₂SO-d₆)은 0.25몰의 클로로포름이 존재하는 것을 나타냈다.

[제조예 3]

(6R, 7R)-7-아미노-3-카바모일옥시메틸세프-3-엠-4-카복실산

클로로포름 약 0.6몰에 용해된 디페닐메틸(6R, 7R)-7-아미노-3-카바모일옥시메틸세프-3-엠-4-카복실레이트 톨루엔-P-설폰산염(300.0g, 0.44몰)을 20℃의 수욕에 침잠된 트리플로로초산(300ml)과 아니솔(300ml)의 교반 혼합물에 조금씩 30분간에 걸쳐 가했다. 가할때 처음 20분간은 혼합물의 온도가 23에서 28℃로 상승하고 그 후에는 26°로 다시 떨어졌다. 노랑색 용액을 1시간 동안 교반한후 온도는 21℃로 강하하며, 다음에 빙욕에 침잠된 에틸아세테이트(1.5ℓ)와 물(1.5ℓ)의 교반 혼합물에 가했다. 교반혼합물의 pH를 암모니아용액(S.G. 0.880)으로 10분간 걸쳐 3.8로 조절했으며 온도는 38℃로 상승했다. 현탁액을 교반하고 1.25시간에 걸쳐 10℃로 냉각한 다음 여과했다. 크림형의 고체를 물(750ml)과 에틸아세테이트(4×200ml)로 세척한 후 진공 건조시켜 제목 화합물(115.6g, 96.2%)을 얻었다.

λ_max(pH 6인산염) : 265nm(ε 7,750)

HPLC에 의한 순도(고압액체 크로마토그라피) : 99.7% 미분석 데이타에 의해 구조가 제목 화합물의 것임이 확인 되었다.

[제조예 4]

a) (6R, 7R)-7-(R-5-벤조일아미노-5-카복시펜탄아미도)-3-하이드록시메틸세프-3-엠-4-카복실산

물(300ml)내의 (6R, 7R)-7-(R-5-아미노-5-카복시펜탄아미도)-3-하이드록시메틸세프-3-엠-4-카복실산 모노칼륨염(순수도 약 67%)(62.00g, 약 100m몰)의 교반용액을 +5℃로 냉각 시킨후, 아세톤(200ml) 내의 벤조일클로라이드(17.4ml, 15m몰)로 25분간에 걸쳐 처리했다. 반응 혼합물의 pH를 30%w/v의 수성 트리포타슘 오르토스포스페이트를 적당히 가해 8.2-8.5로 유지했다.

혼합물을 10분간 더 교반한후 에틸아세테이트(140ml)를 가하고 pH를 오르토인산으로 5.6으로 강하 시켰다. 층을 분리하여 수성층을 에틸아세테이트(2×400ml)로 세척했다. 수성층을 물(2ℓ)로 희석하고 에틸아세테이트(2ℓ)를 가한 다음, 오르토인산으로 교반 혼합물의 pH를 2.0으로 했다. 층을 분리하여 수성층을 에틸아세테이트(3×1,500ml)로 추출했다. 추출액을 모아 포화염수(800ml)로 세척하고 건조 시킨후 부피가 300-400ml가 되도록 진공에서 농축 시켰다. 생성슬러리를 에텔(2ℓ)과 함께 20분간 교반한후 여과했다. 고체를 모아 에텔(2×250ml)로 세척한후 진공(1mm)에서 건조시켜 흰색 고체의 제목 화합물(54.95g, 88.6 w/w)을 얻었다.

: +74°(C, 1.00, 디옥산)

λ_max(pH 6 완충액) : 231nm(

275),

265nm(굴절,

145)

NMR 스펙트럼(Me₂SO-d₆)은 약 20%의 락톤 불순물과 에틸아세테이트(약 0.4몰)가 존재함을 나타냈다.

b) (6R, 7R)-7-(R-5-벤조일아미노)-5-카복시펜탄아미도)-3-클로로아세틸카바모일옥시메틸세프-3-엠-4-카복실산 모노소디움염

상기(a)의 생성물(25.46g)을 무수아세톤(92ml) 내의 클로로아세틸이소시아네이트(9.00g, 75m몰)의 용액으로 처리했다.

생성용액을 약 20℃에서 25분간 교반한후 5분 간에 걸쳐 약 5℃로 냉각 시키고, 아세톤(51ml) 내의 소디움 2-에틸-헥사노에이트(8.47g, 51m몰)의 용액으로 처리했다.

결정성 현탁액을 약 5℃에서 5분간 교반한후, 고체를 여과하여 아세톤(80ml)과 에텔(250ml)로 세척한 다음 진공(1mm)에서 건조시켜 제목 화합물(27.23g, 107.0% w/w)을 얻었다.

: +72℃(C, 1.00, 3% NaHCO₃수용액)

λ_max(pH 6 완충액) : 227nm(

249),

261nm(굴절,

105)

NMR 스펙트럼(Me₂SO-d₆)은 약 35%의 락톤 불순물과 클로로아세트아미드(약 1.0몰)가 존재 한다는 것을 나타냈다.

c) (6R, 7R)-7-아미노-3-클로로아세틸카바모일옥시메틸세프-3-엠-4-카복실산

무수메틸렌클로라이드(320ml) 내의 상기(b)의 생성물(24.77g)의 현탁액을 질소하에서 교반 하면서 약 10℃로 냉각 시켰다.

다음에 피리딘(17.60ml, 218.0m몰), 디클로로메틸실란(16.80ml, 139.2m몰)을 가하고, 연갈색 현탁액을 약 20℃에서 20분간 교반한 다음 -17℃로 냉각 시켰다. 오염화인(10.84g, 52.0m몰)을 가하고 혼합물을 -17- -23℃에서 2시간 동안 교반했다. 피리딘(6.48ml, 80.4m몰)을 가하고 혼합물을 교반 용액의 온도가 -10℃를 초과하지 않는 속도로 메타놀(104ml+20ml 세척액, -35℃로 미리 냉각됨)에 가했다. 교반 용액을 25분간에 걸쳐 +2℃로 되도록 방치한후, 물을 가하고 암모니아 수용액(S.G 0.880)으로 혼합물의 pH를 0.6에서 3.8로 만들었다) 침전된 고체를 포함하는 2층 혼합물을 1시간동안 냉동시킨 다음 여과했다. 고체를 50v/v 메탄올수용액(100ml), 메탄올(80ml) 및 메틸렌클로라이드(40ml)로 차례로 세척한후 진공(1mm)에서 건조시켜 크림 분말의 제목 화합물(6.86g, 27.7% w/w)을 얻었다.

: 48℃(C, 1.04, Me₂SO)

λ_max(pH 6 완충액) : 237.5nm(

149),

261.5nm(

145)

[실시예 1]

a) 디페닐메틸(6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[2-푸르-2-일]-2-메톡시이미노아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실레이트(syn 이성체)

방법(i)

상응하는 3-트리클로로아세틸-카바모일옥시메틸화합물(25.0g, 0.33몰)로 부터 얻어진 조 디페닐메틸(6R, 7R)-7-아미노-3-카바모일옥시-메틸세프-3-엠-4-카복실레이트 톨루엔-P-설폰산염을 에틸 세테이트와 중탄산나트륨 수용액의 혼합물에 용해 시켰다. 유기층을 분리하여 물로 세척하고 황산마그네슘상에 건조 시킨후 회전 증발기 상에서 증발시켜 기포 형태의 디페닐메틸(6R, 7R)-7-아미노-3-카바모일옥시메틸 세프-3-엠-4-카복실레이트(11.5g, 0.262몰, 77%)을 얻었다.

무수 디클로로메탄(100ml) 내의 2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노초산(syn 이성체)(5.32g, 0.312몰)을 3℃로 냉각된 디클로로메탄(50ml)내의 상기 아민의 용액에 가한후, 10분 후에 다시 디클로로메탄(30ml) 내의 DL-디사이클로헥실 카보디이미드(6.5g, 0.312몰)의 용액을 가했다. 반응 혼합물을 빙욕에서 45분간 교반 했더니 이동안 고체(아마도 N, N'-디사이클로헥실요소)가 결정화 되었다.

이것을 여과하여 제거하고, 여과액을 중탄산나트륨 수용액과 물로 세척한 후 황산마그네슘상에서 건조시키고 마를 때까지 증발 시켰다. 잔류물을 에탄올과 함께 분쇄하여 조생성물(10.6g)을 얻은 다음 이것을 실리카겔(1kg) 상에서 크로마토그라피시켜 정제했다. 디클로로메탄내의 10% 아세톤으로 용출 시키면 비극성 불순물이 제거되고 디클로로메탄내의 20% 아세톤으로 용출시킨 부분은 제목 화합물(4.8g, 31%)이 얻어졌다.

융점 : 199-202℃

: +14°(C, DMSO에서 1.0)

λ_max(EtOH) : 277nm(ε 18,600)

λ_inf(EtOH) : 270nm(ε 17,900)

IR, NMR 및 미분석 데이타에 의해 구조가 제목 화합물의 것임이 확인 되었다.

방법(ii)

트리에틸아민(1.86g, 18.4m몰)을 2-(푸르-2-일)-2-메톡시-이미노초산(syn 이성체)(3.1g, 18.4m몰)의 디클로로메탄용액(35ml)에 가했다. 이 용액을 빙욕에서 5분간 냉각 시킨후 옥살릴클로라이드(1.57ml, 18.4ml몰)와 1방울의 N, N-디메틸포름아미드를 가했다. 0.5 시간후 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 진공에서 1시간 동안 건조 시켰다. 형성된 산염화물을 용해시키기 위해 무수 에텔(150ml)를 가한후 불용성 트리에틸아민 하이드로클로라이드(2.5g)를 여과했다. 에텔을 회전 증발기상에서 건조시키고 유성 잔류물을 디클로메탄에 다시 용해시켰다.

디페닐메틸(6R, 7R)-7-아미노-3-카바모일옥시메틸-세프-3-엠-4-카복실레이트 톨루엔-P-설폰산염(8,9g, 14.7m몰)을 무수 디클로로메탄에 용해시켰다. 이 용액을 중탄산나트륨 수용액과 함께 진탕 시킨후 물로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시켰다.

이 유리아민의 용액에 2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세톤 클로라이드(syn 이성체)와 프로필렌옥사이드(5ml)의 디클로로메탄 용액을 가했다. 10분후 결정성 고체(1.1g)를 여과했다. 이것은 디페닐메틸(6R, 7R)-7-아미노-3-카바모일옥시-메틸세프-3-엠-4-카복실레이트 염산염 임이 확인 되었다. 여과액을 2N황산, 물, 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조 시킨후 마를 때까지 증발시켜 제목 화합물(2.5g, 30.5%)을 얻었다.

이 화합물은 물리적 특성이 상기방법(i)의 생성물과 유사하다.

b) 소디움(6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[2-푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실레이트(syn 이성체)

트리클로로초산(20ml)을 빙욕에서 냉각된 아니슬(5ml)와 디페닐메틸(6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[2-푸르-2-일]-2-메톡시이미노아세트아미도]-세프-3-엠-4-카복실레이트(syn 이성체)(4.7g, 8m몰)의 혼합물에 서서히 가했다. 고체를 완전히 용해시키기 위해 플라스크를 10분간 가끔 흔들었다. 이것을 빙욕으로 부터 꺼낸후 과량의 트리클로로초산을 회전증발기 상에서 제거했다. 잔류물을 에틸아세테이트(5ml)와 함께 분쇄시켜(6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[2-푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실산(syn 이성체)(3.3g, 94%)의 고체를 얻은후 이것을 여과하여 디에틸에텔로 세척했다.

유리산을 아세톤 내에 용해 시킨후, 아세톤 내의 소디움 2-에틸헥사노에이트 약간과량(8.0ml)을 가했다.

반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음 제목 염(2.3g, 73%)을 여과했다. 이것을 또 다른 회분의 제목 화합물(0.8g)과 합쳐 수용액(250ml)을 에텔(2×100ml, 1×50ml)로 세척하여 정제했다. 수용액을 동결 건조시켜 소디움(6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[2-푸르-2-일]-2-메톡시이미노 아세트아미도]-세프-3-엠-4-카복실레이트(syn 이성체)(2.66g)을 얻었다.

: +73.5°(C, Me₂SO에서 1.06)

λ_max(pH 6 완충액) : 274nm(ε 16,500)

λ_max(Nujol) : 3450, 3330, 3250, (NH, NH₂및 H₂O), 1752(아제티딘-2-온) 및 1652 및 1,600cm^-1(카복실레이트)

(Me₂SO-d₆) 0.24(d, J8Hz, CONH)

2.12(d, J 2Hz, 푸릴 C₅-H),

3.25 및 3.30(m, 푸릴 C₃-H 및 C₄-H), 3.44(광역 s, CONH₂), 4.34(dd, 5 및 8Hz, C₇-H),

4.92(d, J 5Hz, C₆-H), 5.15(q, J 13Hz C₃-CH₂), 6.07(s, NOCH₃) 및 6.58(q, J 18Hz, C₂-H₂)

실측치 : C, 42.0 H, 3.8 : N, 12.1 : S, 7.2 C₁₆H₁₅N₄NaO₈S.O.5H₂O(455.37)에 대한

이론치 : C, 42.2 : H, 3.5 : N, 12.3 및 S, 7.0%

[실시예 2]

(6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실산(syn 이성체)

빙욕과 물(10ml)에 침전된 N, N-디메틸아세트아미드(75ml), 아세토니트릴(75ml), 트리에틸아민(42ml, 0.3몰) 및 (6R, 7R)-7-아미노-3-카바모일옥시메틸세프-3-엠-4-카복실산의 교반 혼합물을 빙욕에 담그고 물(10ml)을 가했다. 혼합물을 0-2℃에서 45분간 교반 했더니 고체가 서서히 용해하여 노랑색 용액이 되었다.

한편 무수 디클로로메탄(150ml)내의 오염화인(14.99g, 0.072몰)의 교반 현탁액을 0℃까지 냉각시키고 N, N-디메틸 아세트아미드(27.5ml)를 가했다. 산성용액을 -10℃로 다시 냉각시킨 다음 2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노초산(syn 이성체)(12.17g, 0.072몰)을 가했다. 혼합물을 -10℃에서 15분간 교반한 다음 분쇄된 얼음(35g)을 가했다. 혼합물을 0℃에서 10분간 교반한 후 밑층의 디클로로메탄을 상기에 제조된 세팔로스포린 용액에 10분간에 걸쳐 가한 다음, -10℃까지 냉각시켜 반응 온도가 서서히 0℃로 상승되도록 했다. 혼합물을 0-2℃에서 1시간 동안 교반한후 냉각욕을 치우고 반응 온도가 1시간에 걸쳐 20℃로 상승되도록 한다.

다음에 반응 혼합물을 5cc에서 차거운 물(1.15ℓ)로 희석된 2N 염산(100ml)에 서서히 가했다. 2층 혼합물의 pH를 2N 염산(10ml)으로 2 이하로 조절한 다음 혼합물을 교반하고 5℃로 재냉각 시켰다. 침전된 고체를 여과하여 디클로로메탄(100ml)와 물(250ml)로 세척하고 40℃의 진공에서 하루밤 동안 건조시켜 제목 화합물(22.04g, 86.6%)을 얻었다.

: +58°(C, 1.08 Me₂SO)

λ_max(pH 6인산염 완충액) : 274nm(ε 17,500)

λ_max(Nujol) : 3,480, 3,440, 3,367, 3,255 및 3,133(결합된 NH와 NH₂), 2,725 및 2,590(CO₂H), 1,760(아제더딘-2-온), 1,728, 1,712 및 1,698(OCONH₂및 CO₂H), 1,655 및 1,530cm^-1(CONH);

τ(Me₂SO-d₆) 0.25(d, J 8Hz CONH), 2.18(s, 푸릴 C₅-H), 3.28 및 3.4(m, 푸릴 C₄-H 및 C₃-H), 3.42(s, CONH₂), 4.19(dd, J 8 및 5Hz; C₇-H), 4.80(d, J 5Hz; C₆-H), 5.06 및 5.39(q, J 13Hz; C₃-CH₂), 6.09(s; NOCH₃), 6.44(붕괴됨 ABq : C₂-H₂), 및 7.99(0.03몰 CH₃CON(CO₃)₂).

[실시예 3]

a) (6R, 7R)-7-(R-5-벤조일아미노)-5-카복시펜탄아미도)-3-하이드록시메틸세프-3-엠-4-카복실산 모노퀴놀륨염 모노하이드레이트

물(93ml)에 (6R, 7R)-7-(R-5-아미노-5-카복시펜탄아미도)-3-하이드록시메틸세프-3-엠-4-카복실산, 모노칼륨염(18.45g, 30m몰)을 교반한 용액을 0-5℃ 얼음/물로 된 욕)로 냉각한 다음, 아세톤(63ml) 내의 벤조일클로라이드(5.19ml, 45m몰)의 용액으로 25분간에 걸쳐 처리했다. 30%w/v의 수성트리-포타슘 오르토포스포네이트(약 100ml)를 가하여 반응 혼합물을 pH 8.5(± 0.1)로 유지 시켰다. 혼합물을 5분간 더 교반한후 에틸아세테이트(150ml)를 가하고 pH를 오르토인산으로 5.6으로 낮추었다. 층을 분리하여 수성층을 에틸아세테이트(2×300ml)로 세척했다. 수성층과 세척액을 모아 물(600ml)로 희석하고 에틸아세테이트(600ml)를 가한 다음, 오르토인산을 사용하여 교반 혼합물의 pH를 2.0으로 만들었다. 유기층을 분리하고 에틸아세테이트(25ml) 내의 퀴놀린(10.64ml, 45m몰)을 교반 하면서 가했더니 흰색 침전이 생겼다. 수성층을 에틸아세테이트(3×30ml)로 추출하고 이것을 퀴놀린을 포함하는 현탁액에 가했다. 혼합물을 약 18℃에서 1시간 동안 교반한 다음 약 500ml가 되도록 진공에서 농축 시켰다. 에텔(900ml)을 교반 하면서 가하고 30분후 고체를 여과하여 모은 다음 에텔(5×200ml)로 세척하고 진공(1mm)에서 건조시킨 결과 흰색 분말의 제목 화합물(19,20g, 104.1% w/w)이 얻어졌다.

: +78°(C, 1.00, 디옥산)

λ_max(pH 6완충액) : 258nm(굴절,

185)

IR과 NMR 데이타에 의해 구조가 약 15%의 락톤 불순물과 소량의 에텔 및 에틸아세테이트를 함유하는 제목 화합물의 것임이 확인되었다.

b) (6R, 7R)-7-(R-5-벤조일아미노-5-카복시펜탄아미도)-3-트리클로로아세틸카바모일옥시메틸세프-3-엠-4-카복실산 모노퀴놀리늄염

상기 (a)의 생성물(4.24g, 7m 몰당량)을 그것이 부분적으로 용해하는 무수디옥산(100ml)으로 처리했다. 교반된 혼합물에 트리클로로아세틸 이소시아네이트(2.90ml, 24.5m몰)를 가했다. 생성된 용액을 30분간 교반한후 여과에 의해 정제하고 진공에서 증발시켜 노랑색 기포를 얻었다. 이것을 아세톤(약 40ml)에 용해 시킨후 교반된 이소프로필에텔(약 100ml)에 쏟아 부었다. 생성된 흰색 침전을 여과하여 진공(1mm)에서 건조시킨 결과 흰색분말(6.26g, 147.8% w/w)의 제목 화합물이 얻어졌다. NMR 데이타는 구조가 제목 화합물의 것임을 확인 했고, 또한 락톤(약 22%), 이소프로필에텔(0.75 몰), 디옥산(0.2몰)과 소량의 아세톤이 존재 한다는 것을 나타냈다.

(c) (6R, 7R)-7-아미노-3-트리클로로아세틸카바모일옥시메틸-세프-3-엠-4-카복실산

질소하에서 메틸렌클로라이드(40ml) 내의 상기(b)의 생성물(4.77g, 6m몰)의 용액을 교반 하면서 약 10℃까지 냉각 시켰다. 피리딘(2.20ml, 27.3m몰)과 디클로로디메틸실란(2.10ml, 17.4m몰)을 차례로 가한후 갈색 용액을 약 17℃에서 20분간 교반한 다음 -17℃까지 냉각시켰다. 오염화인(1.355g, 6.5m몰)을 가하고 혼합물을 약 -16℃에서 2시간 동안 교반했다. 피리딘(0.81ml, 10m몰)을 가한 다음, 교반 용액의 온도가 -10℃를 초과하지 않는 속도로 혼합물을 메탄올(13ml+2.5ml 세척액, -35℃로 미리 냉각됨)에 가했다. 교반 용액을 25분 간에 걸쳐 9℃로 상승되도록 한후 암모니아 용액(S.G. 0.880)을 사용하여 혼합물의 pH를 0.3-3.8로 만들었다. 침전된 고체를 포함하는 생성된 2층 혼합물을 1시간 동안 동결시킨 다음 건조 시켰다. 고체를 50% v/v 수성 메탄올(12ml), 메탄올(10ml) 및 메틸렌클로라이드(5ml)로 차례로 세척한 다음 진공(1mm)에서 건조시켜 크림색 분말의 제목 화합물(1.22g, 25.6% w/w)을 얻었다.

: +44°(C, 1.02, Me₂SO)

λ_max(pH 6완충액) : 240nm(

133)

263nm(

140)

NMR 데이타는 구조가 제목 화합물의 것이라는 것을 확인했다.

d) (6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실산(syn 이성체) 오염화인(4.5g, 21.5m몰)을 무수 메틸렌클로라이드에 용해 시킨후 교반 하면서 -15℃으로 냉각 시켰다. 온도를 10℃로 유지 하면서 N, N-디메틸아세트 아미드(9ml)를 서서히 가한후 혼합물을 10분간 교반했다. 2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노초산(syn 이성체) (3.66g, 21.5m몰)을 가한후 혼합물을 -15℃에서 15분간 교반했다. 혼합물의 온도가 -7℃를 초과하지 않도록 얼음조각(10g)을 조심 스럽게 가했다. 혼합물을 10분간 교반한후 유기층을 분리하여, 미리 -10℃로 냉각된 무수메틸렌클로라이드(90ml)와 트리에틸아민(5.5ml, 40m몰) 내의(6R, 7R)-7-아미노-3-트리클로로아세틸카바모일 옥시메틸세프-3-엠-4-카복실(7.52g, 18m몰)의 용액에 적가했다. 산염화물 용액을 20분간에 걸쳐 가한후 반응 혼합물의 온도를 -10℃~-8℃로 유지 시켰다. 혼합물을 80분간 교반한후(이동안 온도가 +3℃로 상승됨) 메타놀(6ml)을 가했다. 5분간 더 교반한 후 용액을 3%W/V 탄산수소나트륨용액(2×120ml)과 물(150ml)로 추출했다. 추출액을 모아 약 20℃에서 3.5시간 동안 방치 시킨후 에틸아세테이트(100ml)로 세척하고 진한 염산을 사용하여 pH 1.5로 산성화 시켰다. 생성된 오일을 에틸아세테이트(2×300ml)로 추출했다.

유기 부분을 모아 물(2×100ml)로 세척하고 건조(MgSO₄) 시킨후 진공에서 증발시킨 결과 노랑색 고체(7.1g)가 얻어졌다.

이것을 에텔(150ml)과 함께 교반한후 여과하여 진공(1mm)에서 건조시킨 결과 연노랑색 고체의 제목화합물(5.20g, 이론치의 68.2%)이 얻어졌다.

λ_max(pH 6완충액) : 275nm(

385)

IR과 NMR 데이타는 구조가 흔적량의 에텔을 포함하는 제목 화합물의 것이라는 것을 확인했다.

[실시예 4]

(6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[2-메톡시이미노-2-(티엔-2-일) 아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실산(syn 이성체)

실시예 2의 방법에 따라(6R, 7R)-7-아미노-3-카바모일옥시메틸세프-3-엠-4-카복실산(1.09g, 4m몰)과 소디움 2-메톡시이미노-2-(티엔-2-일) 아세테이트(syn 이성체) (923mg, 4.8몰)로 부터 제목 화합물(888mg, 50%)을 제조했다.

융점 : 157-163℃

: +57.3°(C 1.0, 디옥산)

R_PAC: 0.8^*, 용매시스템 A^*

λ_max(pH 6완충액) : 262.5nm(15.550), 235nm에서 굴절(ε 10,350)

τ(DMSO-d₆) 0.20(d, J 8Hz, NH), 2.29(dd, J 2 및 5Hz, 티에닐(C₅-H), 2.7-2.9(m, 디에닐 C₃-H 및 C₄-H), 3,40(S, CONH₂), 4.13(dd, J 5 및 8Hz, C₇-H), 4.75(d, J 5Hz, C₆-H) 5.01 및 5.34(AB-q, J 13Hz, C₃-CH₂), 6.08(S, NOCH₃), 및 6.42(붕괴된 AB-q, C₂-H₂),

ν_max(Nujol) 3,700-2,100(CO₂H), 3,480, 3,440, 3,365, 및 3,255(NH 및 NH₂) 1,760(아제티딘-2-온), 1,722(CO₂H), 1,709(OCONH₂) 및 1,652 및 1,530cm^-1(아미드).

*는 표 1 다음의 "주"를 볼것.

[실시예 5]

(6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[2-푸르-2-엠)-2-메톡시이미노아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실(syn 이성체)

N, N-디메틸아세트아미드(1.5ml)를 -10℃로 냉각된 무수 디클로로메탄(15ml) 내의 오염화인(750mg, 3.6m몰)의 용액에 가했다. 10분후 2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노초산(syn 이성체) (612mg, 3.6m몰)을 생성 현탁액에 가한후(곧 맑은 용액으로 된다) -10℃에서 15분간 교반했다. 얼음(3g)을 가하고 10분후 적가 깔대기에서 층을 분리했다. 유기층을 트리에틸아민(0.9ml, 6.5m몰)을 포함하는 디클로로메탄(15ml) 내의 (6R, 7R)-7-아미노-3-클로로아세틸카바모일옥시메틸세프-3-엠-4-카복실산(1.05g, 3m몰)의 냉각된 (-10℃) 용액에 서서히(5분간에 걸쳐) 가했다. 40분후 메탄올(1ml)을 가하고, 다시 5분간 반응 혼합물을 3% W/V 중탄산나트륨 수용액(150ml)로 2번 추출했다. 수성추출액을 에틸아세테이트(25ml)로 2번 세척한후 2N 염산으로 산성화시킨 다음 에틸아세테이트로 다시 3번 추출했다. 유기층을 모아 황산마그네슘 상에서 건조 시키고 활성목탄으로 탈색시킨 다음 진공에서 증발시킨 결과 연노랑색 고체(1.15g, 87%)가 얻어졌다. 이것을 디에틸에텔로 세척한후 여과하여 제목 화합물(0.91g, 71%)을 얻었다.

λ_max(pH 6 완충액) : 274nm(ε 17,300)

생성물의 IR과 NMR 스펙트럼은 진짜 샘플의 것과 일치했다.

[실시예 6]

형태 I의 소디움(6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실레이트(syn 이성체)

방법(i)

N, N-디메틸아세트아미드(400ml)/아세톤(1ℓ) 내의(6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실산(syn 이성체) (100g)을, 아세톤(200ml)내의 소디움 2-에틸헥사노에이트(40g)로 처리했다.

혼합물에 씨드(seed)를 넣고 환경 온도에서 1.25시간 동안 교반했다. 생성물을 여과하여 아세톤(500ml)으로 세척한 다음, 아세톤(3×300ml)으로 슬러리화 하고 최종적으로 에텔로 슬러리화 하여, 0.65몰 당량의 물을 포함하는(대기 중에서 평형 시킨후) 제목 화합물(101.4g, 92.5%)을 얻었다.

: +61°(C 0.5 pH 4.5 인산염완충액)

λ_max: 273nm

412(H₂O)

IR과 NMR 데이타는 구조가 제목 화합물의 것이라는 것을 확인 했고, IR 스펙트럼은 화합물이 형태 I의 염이라는 것을 나타냈다.

방법(ii)

세팔로스포린산을 N, N-디메틸아세트아미드/아세톤 대신에 N, N-디메틸포름아미드/공용을 메틸화된 주정에 용해시킨다는 것 외에는 방법(i)의 과정을 반복하여 방법(i)의 생성물과 성질이 유사한 제목화합물(80%)을 얻었다.

IR 스펙트럼은 화합물이 형태 I의 염이라는 것을 나타냈다.

방법(iii)

(6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[2-(푸르-2-일)-메톡시이미노아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실산(syn 이성체) (4.24g, 10m몰)을 분자랑(Linde 4A) 상에서 24시간 동안 건조시킨 N, N-디메틸아세트아미드(20ml)에 용해 시켰다. 여기에 분자망(Linde 4A) 상에서 24시간 동안 건조시킨 에틸아세이트(80ml) 내의 소디움 20에틸헥사노에이트(2.0g, 12m몰, 디옥산으로 부터 재 결정하여 오산화인상에서 건조시킨 것)의 용액을 가했다.

용액을 결정화가 시작될때까지 닫힌 용기 내에서 약 15분간 교반한 후 4℃까지 1시간 동안 냉각 시켰다. 용액을 여과하여 무수에틸아세테이트(~100ml)로 세척한 다음, 아직 용매로 젖어 있을 동안 오븐에 넣어 오산화인상에서 20℃의 진공에서 건조시켜 제목 화합물(3.89g%, 87%)을 얻었다.

생성물의 IR과 NMR 스펙트럴은 진짜 샘플의 것과 동일했다.

[실시예 7]

형태 Ⅱ의 소디움(6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실레이트(syn 이성체)

방법(i)

목탄(0.2g)을 아세톤(132ml)과 물(1.33ml)의 혼합물 내의 (6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[2-(푸르-2-일)-2-메톡시아미노아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산(syn 이성체)(4.00g, 9.42몰)의 용액에 가했다. 현탄액을 30분간 교반하고 카이절결 상에서 여과한후 여과상을 아세톤(10ml)으로 세척했다. 아세톤(20ml) 내의 소디움 2-에틸헥사노에이트(1.66g, 10m몰)의 여과 용액을 1시간에 걸쳐 교반된 여과액에 가했다. 생성현탁액을 10분간 더 교반한 다음 흰색 고체를 여과하여 아세톤(2×25ml)으로 세척한후 진공 여과하여 제목 화합물(4.06g, 93.0%)을 얻었다.

: +60°(C, 0.91, H₂O)

λ_max(H₂O) : 274nm(ε 17,400)

실측치 : C, 41.0, 41.2 : H, 3.45, 3.6 : N, 12.3, 12.4 Na, 5.2 : S, 6.6, 6.85 : H₂O, 2.7, 2.7, C₁₆H₁₅N₄NaO₈S·0.7H₂O(459.0)에 대한 이론치

C, 41.8 : H, 3.6 : N, 12.2 : Na, 5.0 : S, 7.0 : H₂O, 2.7%

순도 : 99.4%(HLPC에 의함)

생성물의 NMR 스펙트럼은 진짜 샘플의 것과 유사했고,

IR 스펙트럼은 생성물이 형태 Ⅱ의 염이라는 것을 나타냈다.

방법(ii)

(6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실산(syn 이성체) (16.98g, 40m몰)을 아세톤(333ml)과 물(8.5ml)의 교반 혼합물에 가했다. 목판으로 처리하고 용액을 여과 한후 아세톤(85ml) 내의 소디움 2-에틸-헥사노에이트(7.32g, 44m몰)을 1시간에 걸쳐 서서히 가했다. 반응 혼합물을 15분간 교반한후 여과하여 생성물을 아세톤(2×65ml)으로 세척한 다음 20℃의 진공에서 하루밤 동안 건조시켜 0.5몰의 H₂O를 포함하는 제목 화합물(17.95g, 98.5%)을 얻었다.

생성물의 NMR 스펙트럼은 진짜 샘플의 것과 일치했고, IR 스펙트럼은 생성물이 형태 Ⅱ의 염이라는 것을 나타냈다.

[실시예 8]

형태 Ⅲ의 소디옴(6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실레이트(syn 이성체)

소디움(6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[2-푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실레이트(syn 이성체(4.0g)를 물(20ml)에 용해 시켰다. 공업용 메틸화 된 주정(20ml)과 디옥산(160ml)을 가하고, 용액을 여과한후 4℃에서 결정화 되도록 방치 시켰다. 매우 흰색의 침상결정을 여과하여 디옥산(100ml)로 세척한 다음 아직 디옥산으로 젖어 있을 동안 오븐으로 옮겨 20℃의 진공에서 하루밤 동안 건조시켜 제목 화합물(3.96g, 78.5%)을 얻었다.

생성물의 IR과 NMR 스펙트럼은 진짜 샘플의 것과 일치했다.

[실시예 9]

형태 IV의 소디움(6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실레이트(syn 이성체)

각각 실시예 6의 방법(Ⅲ)과 실시예 8에 따라 제조된 형태 I과 형태 Ⅲ의 소디움-3-카바모일옥시메틸-7-[2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실레이트(syn 이성체)의 샘플을 3일간 수분(75%의 상대습도)에 노출시켜 제목 화합물을 얻었다. 생성물의 IR과 NMR 스펙트럼은 진짜 샘플의 것과 일치했다. 칼휘서(Karl-Fischer)의 수분 분석치는 각각 4.0과 3.85% 이었다(1몰 H₂O는 3.9%에 상당함)

[실시예 10]

a- t-부틸(6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[2-(푸르-2-일-2-메톡시이미노아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실레이트(syn 이성체)

무수 메틸렌클로라이드(200ml) 내의 (6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실산(syn 이성체) (4.4g)의 현탁액을 0-t-부틸-N, N'-디사이클로이소요소(6.6ml)로 처리하여 연노랑색 용액을 형성 시켰다.

23℃에서 24시간 후 출발물질이 그대로 있어서 이소요소(3.3ml)를 더 가했다. 48시간 후 혼합물을 여과하여 여과액을 감압하에서 증발 시켰다. 생성물질을 에텔/에틸아세테이트로 슬러리화 하여 나머지 디사이클로헥실 요소를 제거했다. 여과액을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 물로 세척 한후 건조 시키고 증발시켜 기포(5.2g)을 생성 시켰다.

톨루엔 : 에틸아세테이트=2:1을 용매로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피시켜 연노랑색 기포의 제목 화합물(3.9g)을 얻었다. λ_max(에탄올 : 275.5nm)ε 18,400) IR과 NMR 데이타는 구조가 제목 화합물의 것이라는 것을 확인했다.

b) t-부틸(1R, 6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실레이트 1-옥사이드(syn 이성체)

-45℃에서 피리딘(25ml)과 물(1ml)에 t-부틸(6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실레이트(0.98g)를 세게 교반한 용액에 t-부틸하이포클로라이드(0.3ml)를 가했다. 2분간 교반한후 2N 아황산(1ml)을 용액에 가하고 혼합물을 곧 20% W/V 오르토인산 수용액(100ml)에 쏟아 부었다. 용액을 에틸아세테이트로 추출한후 유기 추출액을 모아 NaHCO₃수용액(100ml)과 물(100ml)로 세척한 다음 건조(MgSO₄) 시키고 진공에서 농축시켰다.

조생성물을 용출제로 에틸아세테이트를 사용하여 실리카 젤판 상에서 크로마토그라피시킨 결과 소량의 s-옥사이드가 R-옥사이드 보다 빨리 진행했다. 느린 성분을 에틸아세테이트로 추출하여 제목 화합물(0.27g, 27%)을 얻었다.

IR과 NMR 데이타는 구조가 제목 화합물의 것이라는 것을 확인했다.

c) (1R, 6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미드] 세프-3-엠-4-카복실산 1-옥사이드(syn 이성체)

t-부틸(1R, 6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실레이트 1-옥사이드(syn 이성체) (0.42g)를 트리폴로로초산(5ml)에 용해시킨 다음 실온에서 8분간 교반했다. 용액을 붉은색 오일이 되도록 진공에서 증발 시킨후 에틸아세테이트 아세톤(1 : 1.5ml)에 용해 시키고 교반 하면서 석유에텔(60-80℃, 50ml)에 적가했다. 침전된 고체를 모아 데시케이터 내에서 건조 시켰다. 조생성물을 에틸아세테이트로 슬러리화 한 다음 액체상을 따라 내어 석유에텔(60-80℃, 50ml)에 적가한 결과 무색고체(150mg, 40%)의 제목 화합물이 얻어졌다.

λ_max(0.25N NaHCO₃) : 263.5(ε 15,000) 및 281nm(ε 13,700)

ν_max(Nujol: 1,799(β-락탐), 1,725 및 1,716(COOH 및 OCONH₂), 1,684 및 1,538(CONH)와 1,060 및 1,050cm^-1(S→O)

τ(Me₂SO-d₆) : 0.02(d, J 8Hz, CONH), 4.17(dd J 4 및 8Hz, 7-H), 4.99(d, J 4Hz, 6-H) 및 6.09(s, N-OCH₃).

[실시예 11]

(1S, 6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실산 1-옥사이드(syn 이성체)

물(25ml)에 소디움(6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실레이트(syn 이성체) (2.59g)를 교반한 용액에 소디움 메타퍼아이오데이트(1.93g)를 가했다.

용액을 환경 온도에서 30분간 교반한 다음 2N 염산수용액을 적가하여 산성화 시켰다. 생성된 침전을 모아 물, 에타놀 및 에텔로 차례로 세척한 다음 진공에서 건조시켜 흰색 분말의 제목 화합물(1.63g)을 얻었다.

: +113°(C, 0.86, Me₂SO)

λ_max(pH 6완충액) : 264.5(ε 17,200) 및 279nm(ε 15,600)

ν_max(Nujol) : 1,770(β-락탐), 1,740 및 1,716(CO₂H), 1,688, 1,654, 1,589와 1,530(CONH 및 OCONH₂) 및 1,030cm^-1(S→O)

τ(Me₂SO-d₆) 0.60(d, J 8Hz, NH), 2.11, 3.19, 3.31(다중선, 푸릴 프로톤), 4.08(q, J 5 및 8Hz, C-7H). 4.87 및 5.45(ABq, J 13Hz, CH₂OCONH₂), 4.96(d, J 5Hz, C -6H), 6,08(S, OCH₃), 6.10 및 6.42(ABq, J 18Hz, C-2CH₂).

[실시예 12]

(1R, 6R, 7R) 및 (1S, 6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아미도] 세프-3-엠-4-카복실산-1-옥사이드(syn 이성체)

물(10ml)에 소디움 퍼아이오데이트(1.93g)을 녹인 액용을, 물(25ml)에 소디움(6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실레이트(2.59g)를 교반한 용액에 가했다.

실온에서 30분간 계속 교반한 다음 2N 염산(2ml)으로 산성화 시켰다. 침전된 1S-옥사이드를 여과하여 에탄올(5ml)과 에텔(20ml)로 세척한 다음 데시케이터내에서 건조시킨 결과, 실시예 12의 생성물과 유사한 무색고체, [α]_D: +110°(C 1, Me₂SO), 1.59g이 얻어졌다.

모액을 소디움 클로라이드로 포화시킨 다음 여과하고 여과액을 에틸아세테이트(2×100ml)로 추출했다. 유기추출액을 모아 건조(MgSO₄) 시키고 진공에서 농축시킨 결과 노랑색 고체가 생성 되었다. 조생성물을 아세톤으로 세척 한후 물용물을 여과하여 제거했다. 여과액을 건조 될 때까지 증발 시키고 아세톤 세척을 반복하여 1R-옥사이드 380mg을 얻었다.

: -88°(C 1, Me₂SO),

τ(Me₂SO-d₆)는 실시예 10의 것과 유사했다.

[실시예 13]

a) 디페닐메틸(6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[2-(푸르-2-일)-2-페녹시이미노아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실레이트(syn 이성체)

무수 디클로로메탄(50ml) 내의 DL-디사이클로헥실카보디이미드(7.75g, 0.382몰)의 용액을 0℃에서 무수 디클로로메탄(200ml) 내의 디페닐메틸(6R, 7R)-7-아미노-3-카바모일옥시메틸세프-3-엠-4-카복실레이트(13.7g, 0.312몰)과 2-푸르-2-일)-2-페녹시이미노초산(syn 이성체) (8,8g, 0.382몰)의 용액에 10분 간에 걸쳐 가했다. 45분후 고체(아마도 N, N'-디사이클로헥실요소)를 여과하고, 여과액을 중탄산나트륨 수용액과 물로 세척한 다음 황산 마그네슘상에서 건조 시키고 회전 증발기상에서 증발 시켰다. 잔류물을 실리카겔(1kg) 칼럼 상에서 크로마토그라피 시켰다. 요구되는 생성물 보다 극성이 작은 불순물은 디클로로메탄(1ℓ), 아세톤 : 디클로로메탄=2.98(1ℓ), 아세톤 : 디클로로메탄=5 : 95(4ℓ)로 용출 시켰다. 아세톤 : 디클로로메탄=10 : 90과 아세톤 : 디클로로메탄=15 : 85로 용출된 부분을 증발시켜 검(11g)을 만든 후 이것을 디에틸에텔과 함께 분쇄시켜 고체(8.35g, 41%)를 얻었다. 이것을 여과한후 에타놀 수용액으로 부터 결정화 하여 정제시켜 제목 화합물(7.6g)을 얻었다.

융점 : 143-146℃

: +48℃(1.0, Me₂sO)

^α _max(EtOH) : 273nm(ε 18,700)

λ_inf(EtOH) : 271nm(ε 17,600)

λ_max(EtOH) : 254nm(ε 16,500)

IR, NMR 및 미분석치는 구조가 제목 화합물의 것이라는 것을 확인했다.

b) 소디움(6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[2-(푸르-2-일)-2-페녹시이미노아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실레이트(syn 이성체)

트리플로로초산(30ml)를, 아니솔(8ml)와 디페닐메틸(6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[2-(푸트-2-일)-2-페녹시이미노아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실레이트(syn 이성체) (7.4g, 11.4m몰)의 빙냉된 혼합물에 10분 간에 걸쳐 가했다. 0℃에서 5분간 더 둔 다음, 짙은 용액을 포화중탄산나트륨수용액과 에틸아세테이트의 혼합물에 조심스럽게 쏟아 부었다. 수용액을 분리하여 활성화 된 목탄으로 처리했다. 에틸아세테이트 층을 물로 세척 한후 수성 세척액을 중탄산나트륨 추출액과 합쳐 진한 염산으로 산성화 시켰다. 이 산성 용액을 에틸아세테이트와 디에틸에텔의 혼합물로 추출한 다음 물로 5번 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조 시킨후 진공에서 증발 시켰다. 잔류물을 디에틸에텔과 디이소프로필에텔로 세척하여 고체의 세팔로스로틴산(4.5g, 82%)을 얻었다.

이산을 에틸아세테이트(150ml)에 용해 시킨후, 여기에 에틸아세테이트(10ml, 10m몰을 포함) 내의 소디움 2-에틸헥사노에이트의 용액을 가했다. 용액을 빙욕에서 냉각 시키고 1.5시간 동안 교반한 결과 생성물(2.84g)이 결정화 되고 미전환된산(석유로 침전시켜 1.1g을 회수했다.

융점 : 60-80℃)이 용액 내에 남았다. 고체를 여과하여 제목 화합물을 얻었다.

제목 화합물의 물리적 상수는 이후의 표 1에 주어져 있다.

[실시예 14]

a) 디페닐메틸(6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-(2-메톡시이미노-2-페닐아세트아미도) 세프-3-엠-4-카복실레이트(syn 이성체)

디페닐메틸(6R, 7R)-7｜아미노 3-카바모일옥시메틸세프-3-엠-4-카복실레이트 P-톨루엔설폰산염(1.83g, 3m몰)을 포화중탄산나트륨 수용액(50ml)과 디클로로메탄(100ml)의 혼합물에 가했다.

혼합물을 진탕시켜 고체를 용해 시킨후 유기층을 분리하여 물로 2번 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨후 감압하에서 약 15ml까지 농축 시켰다. 이 용액을 0℃까지 냉각 시킨후, 무수 디클로로메탄(10ml) 내의 D,L-디사이클로헥실카보디이미드(824mg, 4m몰)의 용액과 무수 디클로로메탄(10ml) 내의 2-메톡시이미노-3-페닐초산(syn 이성체) (716mg, 4m몰)의 용액을 가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 70분간 교반한 다음 여과하여 2N-황산, 물, 포화중탄산나트륨수용액, 물 및 염수로 계속 세척한 다음 황산나트륨 상에서 건조 시키고 노랑색 고체(2.05g)로 될 때까지 증발 시켰다. 이것을 뜨거운 에틸아세테이트(25ml)에 용해 시킨후 냉각시키고 디사이클로헥실 요소를 여과했다. 여과액에 디이소프로필에텔을 가한후 생성된 고체를 여과하여 디이소프로필에텔과 함께 교반하여 세척한 다음, 다시 여과하여 최종적으로 디에틸에텔로 세척한 결과 제목 화합물(1. 10, 61.5%)이 얻어졌다.

융점 : 178-152℃

: +22.5°(C1, CHCl₃)

λ_max(EtOH) : 258.5nm(ε 18,500)

λ_inf(EtOH) : 295nm(ε 3,120)

IR, NMR 및 미분석치는 구조가 제목 화합물의 것이라는 것을 확인했다.

b) (6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-(2-메톡시이미노-2-페닐아세트아미도) 세프-3-엠-4-카복실산(syn 이성체)

상기(a)의 생성물을 실시예 1(b)의 방법에 따라 처리하여 제목 화합물(75%)을 얻은 다음, 조생성물을 에틸아세테이트(10ml)와 함께 분쇄하여 정제한 후 디에틸에텔(25ml와 10ml)로 2번 세척했다. (교반 하면서)

제목 화합물의 물리적 상수는 이후의 표 I에 주어져 있다.

[실시예 15]

a) 디페닐메틸(6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-(2-페녹시이미노-2-페닐아세트아미도) 세프-3-엠-4-카복실레이트(syn 이성체)

2-메톡시이미노-2-페닐초산 대신에 2-페녹시이미노-2-페닐초산(syn 이성체)을 사용 했다는 것 외에는 실시예14(a)의 방법을 반복하여 붉은색의 점성 기포를 얻었다. 이 조생성물을 수성아세톤으로부터 결정화하여 붉은색 고체(1.3g)을 얻은 다음 디에틸 에텔로 2번 세척하여(교반 하면서) 흰색 고체의 제목화합물(675mg, 34%)을 얻었다.

융점 : 138-140℃

: +44°(C1, CHCl₃)

λ_max(EtOH) : 264(ε 17,400)

λ_inf(EtOH) : 268 및 281nm(ε 16,850 및 14,000)

모액과 세척액을 증발 시킨후 얻은 잔류물을 에탄올로부터 결정화 하여 두 부분의 제목 화합물(431mg, 17%)을 더 얻은 다음 디에틸에텔로 교반하면서 세척했다.

IR, NMR 및 미분석치는 구조가 제목 화합물의 것이라는 것을 확인했다.

b) 소디움(6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-(2-페녹시이미노-2-페닐아세트아미도) 세프-3-엠-4-카복실레이트(syn 이성체)

상기(a)의 생성물을 실시예(b)의 방법에 따라 처리하여 조세팔로스포린산을 얻은 다음, 에틸아세테이트 및 포화중탄산나트륨 수용액과 함께 교반했다. 생성된 침전을 여과하여 아세톤과 에텔로 세척하여 제목화합물(66%)을 얻었다.

이 화합물의 물리적 상수는 이후의 표 I에 나타나왔다.

[실시예 16]

a) 디페닐메틸(6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-2-사이클로펜틸옥시이미노-2-(푸르-2-일)-아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실레이트(syn 이성체)

2-메톡시이미노-2-페닐초산(syn 이성체) 대신에 2-사이클로펜틸옥사이미노-2-(푸르-2-일) 초산(syn 이성체)을 사용 한다는 것 외에는 실시예 14(a)의 방법을 반복하여 기포(1.77g)을 얻은 후 에틸아세테이트와 함께 분쇄하여 연노랑색 고체의 제목 화합물(1.30g, 67%)을 얻었다.

융점 : 102-108℃

: +12.5°(C1, CHCl₃)

λ_max(EtOH) : 278nm(16,650)

b) (6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[2-사이클로펜틸옥시이미노-2-(푸르-2-일) 아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실산(syn 이성체)

상기(a)의 생성물을 실시예 1(b)의 방법에 따라 처리하여 조 세팔로스포린산을 얻은 다음, 디이소프로필에텔을 포함하는 에틸아세테이트로부터 침전시켜 제목 화합물(55%)을 얻었다.

이 화합물의 물리적 상수는 이후의 표 1에 주어져 있다.

[실시예 17]

a) 디페닐메틸(6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-(2-에톡시이미노-2-페닐아세트아미도) 세프-3-엠-4-카복실레이트(syn 이성체)

2-메톡시이미노-2-페닐초산(syn 이성체) 대신에 2-에톡시이미노-2-페닐초산(syn 이성체)을 사용한다는 것 외에는 실시예 14(a)의 방법을 반복했다. 조 생성물을 메탄올로부터 결정화 하여 3 부분의 제목 화합물(1.30g, 53%)을 얻었다.

융점 : 199-202℃

: +9.7°(C1, 디옥산)

λ_max(EtOH) : 259nm(ε 20,000)

λ_inf(EtOH) : 295nm(ε 3,700)

b) (6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-(2-에톡시이미노-2-페닐아세트아미도) 세프-3-엠-4-카복실산(syn 이성체)

상기(a)의 생성물을 실시예 1(b)의 방법에 따라 처리하여 조 세팔로스포린산을 얻은 다음, 에틸아세테이트(3ml)와 함께 분쇄 시키고 여과하여 에틸아세테이트(5ml)와 디에틸에텔(2×10ml)로 교반 하면서 세척하여 흰색 고체의 제목 화합물(413mg, 64%)을 얻었다. 여과액으로부터 더 이상의 화합물(180mg, 27%)을 결정화 시킨후 여과하여 디에틸에텔로 세척했다. 제목 화합물의 물리적 상수는 이후의 표 1에 주어져 있다.

[실시예 18]

a) 디페닐메틸(6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[2-t-부톡시이미노-2-(티엔-2-일 아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실레이트(syn 이성체)

2-메톡시이미노-2-페닐초산(syn 이성체) 대신에 2-t-부톡시이미노-2-(티엔-2-일) 초산(syn 이성체)을 사용 한다는 것 외에는 실시예 14(a)의 방법을 반복했다. 디이소프로필에텔내의 현탁액을 교반하여 조생성물을 정제한 결과 연분홍색 고체의 제목 화합물(1.90g, 73%)이 얻어 졌다.

융점 : 148-152℃

: +8.5°(C1, CHCl₃)

λ_max(EtOH) : 262 및 282nm(ε 14,500 및 13,200)

b) 소디움(6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[2-t-부톡시이미노-2-(티엔-2-일) 아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실레이트(syn 이성체)

상기(a)의 생성물을 실시예 1(b)의 방법에 따라 처리하여 검 형태의 세팔로스포린산을 얻은 다음, 디이소프로필에틸과 함께 분쇄시켜 고체의 조 생성물(1.20g, 94%)을 얻었다.

이 산의 일부(811mg, 1.68m몰)와 소디움 2-에틸헥사노에이트(282mg, 1.68m몰)을 n-부탄올(5ml)내에서 20℃에서 10분간과 0℃에서 20분간 교반했다. 생성된 노랑색 고체를 여과하여 차거운 n-부탄올(3ml)과 디이소프로필에텔(7ml)로 세척한 결과 제목 화합물(495mg, 58%)이 얻어졌다.

이 화합물의 물리적 상수는 이후의 표 1에 주어져 있다.

[표 1a]

[표 1b]

[표 1c]

[표 1d]

용매시스템(A)는 n-부탄올 : 에탄올 : 물=4 : 1 : 5

용매시스템(B)는 n-프로판올 : 물=7 : 3

(2) inf는 굴절을 표시한다.

(3) 트리플로로초산스펙트럼

Claims (1)

1. 구조식(Ⅲ)의 화합물 또는 그 산부가염 또는 N-실릴유도체를 구조식(IV)의 산에 상응하는 아실화제와 축합 시킨후 임의의 카복실보호기 또는 N-보호기를 제거하여 구조식(I)의 화합물 및 그 비독성 유도체를 제조하는 방법.

   

   위 식에서

   R⁶은 푸릴, 티에닐 또는 페닐기이고,

   R²는 C₁-C₄의 알킬기, C₃-C₇의 사이클로 알킬기 또는 페닐기이고,

   R¹¹은 수소 또는 카복실 보호기이고,

   R¹²는 수소 또는 N-보호기이다.