DK155187B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser i den syn-isomere form eller ugiftige salte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser i den syn-isomere form eller ugiftige salte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK155187B
DK155187B DK237372AA DK237372A DK155187B DK 155187 B DK155187 B DK 155187B DK 237372A A DK237372A A DK 237372AA DK 237372 A DK237372 A DK 237372A DK 155187 B DK155187 B DK 155187B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
syn
acid
compound
solution
Prior art date
Application number
DK237372AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK155187C (da
Inventor
Martin Christopher Cook
Gordon Ian Gregory
Janice Bradshaw
Original Assignee
Glaxo Lab Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26251025&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK155187(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxo Lab Ltd filed Critical Glaxo Lab Ltd
Publication of DK155187B publication Critical patent/DK155187B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK155187C publication Critical patent/DK155187C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/14—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

DK 155187 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte cephalosporinforbin-delser i den syn-isomere form og med den i indledningen til patentkravet viste almene formel I, hvor R, Ra og Q har de sam-5 mesteds angivne betydninger, eller ugiftige salte deraf. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i patentkravets kendetegnende del anførte.
De cephalosporinforbindelser der omtales i nærværende beskrivelse er navngivet ud fra stoffet cepham (J. Am. Chem.
10 Soc. 1962, 84, 3400). Benævnelsen cephem refererer til den grundliggende cephamstruktur med én dobbeltbinding.
Opfindelsens baggrund ^ Som bekendt er antibiotika af cephalosporinrækken 76- acylamidoceph-3-em-4-karboxylsyrer og deres forskellige ugiftige derivater såsom salte, estere, laktoner (hvis sådanne kan dannes), amider, hydrater eller tilsvarende sulfoxyder. Disse antibiotika kan indeholde forskellige substituenter navnlig 20 i 3-stillingen, herunder usubstitueret metyl og metylgrupper substitueret med forskellige substituenter som beskrevet i litteraturen.
I 1945 opdagedes det at en fra et kloakudløb på Sardinien isoleret stamme af slægten Cephalosporium kunne danne stof-2^ fer med nogen antimikrobiel virkning. Et i 1953 herfra isoleret stof blev benævnt cephalosporin C, og i 1961 var dets struktur påvist at være H3N+ CH (CH2 ) 3CONH SN.
3Q -ooc^ nxJ_ch2o.co.ch3 V
COOH
og det var også påvist at. man kunne hydrolysere cephalosporin C under milde sure betingelser til fjernelse af aminoadipoyl- gruppen i stilling 7, hvorved man vandt den såkaldte kerne, 7-aminocephalosporansyre, i hvilken der kunne indføres andre 7-substituenter.
35
DK 155187 B
2
Dette har stor betydning for cephalosporin C har alt for lav antibiotisk aktivitet til at være terapeutisk værdifuld, selv om det må anses for et bredspektret antibiotikum med nogen stabilitet mod laktamaser. Laktamaser, nærmere beteg-5 net penicillinaser fra især stafylokokker, er et stort problem især på hospitaler fordi bakterier der danner sådanne er resistente mod penicilliner. Indtil 1971 er der kommet fire cepha-losporinantibiotika i handelen, nemlig cephalotin og cephalo-ridin, der må indgives ved injektion; og cephalexin og cephalo 10 glycin der ganske vist har lidt svagere antibiotisk virkning, men har den fordel at kunne indgives oralt. Disse fire cepha-losporinforbindelser har formlerne
Cephalotin
CH2CO. NH -t-ζ S VI
Xs/ ^Ln^L_ch2o.co.ch3 COONa 20 Cephaloridin
\ / CH2CO .NH -VII
’ 0Ρ·Τ^-*Ο coo"
Cephalexin
-Ch!co.NH -^ VIII
COOH
35 3
DK 155187 B
Cephaloglycin
/ \- CH.CO.NH--IX
| J-N ^J—CK2O.CO.CR3
5 NH2 Cf T
COOH
I 1971 var der yderligere tre cephalosporinforbindelser under seriøs undersøgelse eller klinisk afprøvning, og de var alle til indgift ved injektion. Disse tre forbindelser 10 er kendt som cephacetrxl, cefazolin og cephapirin. Disse forbindelser har formlerne
Cephacetril NC.CH„.CO.NH --
15 2 X
J,_CH2O.CO.CH3 C) COONa 20
Cefazolin ? = N\ N—N yt
| N - CH- .CO .NH -f ^ . i XI
m = c' ^ i I I
\H n^h2s -vs^-ch3 25 0 COONa
Cephapirin 30 /—\ / %— SCHj.CO.NH -^ χΙΙ X=7 J_Nv^'— CH2O.CO.CH3
° I
COONa
Hvis man nærmere ser på arten af gruppen i 7-stillingen for hver enkelt af de syv forbindelser, vil det bemærkes at af de rester der er knyttet til den fælles CONH-gruppe, har to 35
DK 155187 B
4 af dem en tienylmetylgruppe, to af dem en enkelt optisk aktiv form af α-aminofenylmetylgruppen og de andre tre enten en simpel cyanmetylgruppe eller mere komplekse heterocykliske grupper. Der er intet træk som holder alle disse 7-sidekæder sammen, 5 intet fællestræk som sætter en i stand til at forudsige et særlig nyttigt område for videre forskning eller noget særligt område af særlig fremragende interesse.
Alle de ovennævnte cephalosporinantibiotika kan man under ét føre sammen under det der nu kaldes "første gene-10 ration" af cephalosporinantibiotika. Det var antibiotika som havde anderledes aktivitet end penicillinerne, en aktivitet der strakte sig ud over disses, men som stadig i hovedsagen var ineffektive mod β-laktamase-producerende gram-negative organismer.
15 Cephalosporinforskningen har op til 1971 især beskæf tiget sig med at finde nye antibiotika med bredt antibakteri-elt spektrum og højt aktivitetsniveau, især mod gram-negative organismer, eller med at tilvejebringe bedre cephalosporinantibiotika egnet til oral indgift. Cephaloridin er mere aktivt 20 mod gram-negative bakterier end cephalotin. Cefazolin har større aktivitet mod gram-negative organismer end cephaloridin. Man er blevet klar over at der findes en klasse gram-negative organismer som producerer β-laktamase, og at kendte cephalosporinantibiotika generelt er ineffektive mod gram-25 negative organismer af denne klasse. Det skyldes at de af organismerne producerede β-laktamaser ødelægger cephalosporinet. Omkring 1970 var der fundet cephalosporiner som er resistente mod B-laktamaser fra gram-negative organismer, men disse cephalosporiner har lav almen antibakteriel aktivitet, herunder 30 naturligvis mod de organismer som frembringer &-laktamaserne, så der kun er opnået fuldstændig resistens mod β-laktamaser frembragt af gram-negative organismer på bekostning af forbindelsens totale antibakterielle aktivitet. Man har søgt at overvinde dette problem klinisk ved at administrere en blanding 35 af antibiotika af hvilke i det mindste ét inhiberer og mindst ét andet har antibakteriel aktivitet, men intet sådant produkt kom nogen sinde på markedet.
DK 155187 B
5
Der foreligger derfor et meget påtrængende behov for at udvikle en cephalosporinforbindelse med høj aktivitetsniveau mod gram-positive og gram-negative bakterier (herunder B-laktamaseproducerende gram-negative bakterier) og som til-5 lige har resistens mod B-laktamaser frembragt af de gram-negative bakterier.
Opfindelsen ^ Det har nu vist sig at en lang række oxyiminosubstitue- rede 7B-acylamido-cephalosporinforbindelser ikke blot har høj grad af antibakteriel aktivitet mod gram-positive og gram-negative organismer, men også som gruppe betragtet har høj modstandsevne mod B-laktamaser frembragt af gram-negative orga-nismer. Disse forbindelser har mulighed for geometrisk isomer i (i modsætning til optisk isomeri), en mulighed som kun har foreligget for ganske få tidligere kendte cephalospori-ner og hvis konsekvens for de antibiotiske egenskaber aldrig før har været kendt og er ganske overraskende. Det viste sig nemlig at den maksimale antibakterielle aktivitet for de en- 20 kelte par, altså syn-isomer og anti-isomer, altid var hos syn-isomeren. Anti-isomererne havde ganske vist udmærket stabilitet mod B-laktamaser, men de udviste konsekvent lavere antibakteriel aktivitet end de tilsvarende syn-isomerer.
Den foreliggende opfindelse er således baseret på 25 den iagttagelse, dels at oxyiminosubstituerede 7B-acylamido-cephalosporiner har høj resistens mod 6-laktamaser frembragt af gramnegative organismer, dels at det med ganske ekstraordinær regelmæssighed er syn-isomeren der for hvert enkelt forbindelsespars vekommende udviser den maksimale antibakte-30 r rielle aktivitet med grarapositive og gramnegative bakterier i kombination med den høje B-laktamase-resistens.
De omhandlede forbindelser defineres som havende den syn-isomere form (cis-form) med hensyn til konfigurationen af gruppen -0Ra i forhold til karboxamidogruppen. I nærværende 35 „ beskrivelse vises syn-konfigurationen strukturelt pa følgende måde:
DK 155187 B
6 R.ij.CO.NH-
V
^ORa og anti-konfigurationen på denne måde: 5 R.C.CO.NH-
II
N
Disse konfigurationer er antaget på basis af et arbejde af 10 Ahmad og Spencer (Can. J. Chem. 1961, 39, 1340).
Til nærmere godtgørelse af syn-isomerernes højere aktivitet end anti-isomererne er der foretaget forsøg med samhørende forbindelsespar ved den velkendte rørfortyndingsprøve 5 for 10 kolonxdannende enheder, og med nogle typiske grampo-15 sitive og gramnegative bakteriestammer, nemlig tre stammer af Staphylococcus aureus (grampositive) og en stamme af hver af de gramnegative Escherichia coli, Salmonella typhimurium og Proteus mirabilis. De fundne værdier er opført i nedenstående tabel I (i). I denne såvel som efterfølgende tabeller 20 står - for ikke afprøvet.
I den efterfølgende tabel I (ii) er der foretaget en direkte sammenstilling af syn-isomerernes aktivitet i forhold til de tilsvarende anti-isomerers. Ved sammenligningen er der arbitrært tildelt anti-isomeren i hvert afprøvet isomer-25 par en talværdi på 0 (nul), og hvis syn-isomeren har lavere MIC-værdi (MIC: mindste inhiberende koncentration) end anti-isomeren, altså er mere aktiv, tildeles der den et positivt tal; har den højere MIC-værdi, altså lavere antibiotisk aktivitet, et negativt tal. Den faktiske størrelse af den tildelte 30 talværdi findes ved sammenligning af det antal rørfortyndinger, der adskiller de respektive MIC-værdier. For fx isomerparret A vedrørende Salmonella typhimurium ses det i tabel I(i) at MIC for anti-isomeren er 125, for syn-isomeren 16. Der er således tre ganges koncentrationsforskel (opspædning ved rør-35 fortyndingsbestemmelse sker geometrisk progressivt), og syn-isomeren får følgelig tildelt værdien +3.
For en del forbindelsers vedkommende er tillige anført β-laktamasestabiliteten i sammenligning med 8-laktamasestabili- 7
DK 155187 B
teten af cephaloridin, der arbitrært er ansat til værdien 1.
Det ses at syn-isomererne konsekvent er biologisk mere, i de fleste tilfælde væsentligt mere aktive end de tilsvarende anti-isomerer.
5 10 15 20 25 30 35 8
DK 155187 B
7 ^ *o nå α CO O pj li 3 σ σ' cd
• H
r^-i r-^__h EB μ- .....v1 - 1 k< 3
----—--- I
o = = o o v eb eb eb p> o to U) CO «fl
O
o ^ λ λ S
s to p> m øj in 3 EB 3 p *< tf r+ 3 r+ 3 H-
ØJ ^ H* '— H- '— I
3 CQ — ^ O
tf ·< 2 H- 3 g" __________________________ tø o o o o rj- EB EB EB 2 to to to 3 o o o 2 = n = o = o £ o o o tf
nsn CO
EB EB EB C+ CO tO CO H* _ _——--:--- r+ H S. aureus ? os cd to ^ CO o oo o 1414E g ^ £ cnoocnocn 130 Oj
„ *0 3-3 CD
H S. aureus o p. tf
σι to to o to o cn ø) *< O
..... 00Jil μ- 3 3 CD
oocnocn r+ 3 Pi *0 H- CD H- 3' m s· aureus J g, «2 h to ·μ oo 00 H 604E o CD 0 <.·.·. l ' ' *0 cn cn o o o to CD h *d cn 3 0 0 ---3- < 3 Η σ> «τι E. coli 9 5 2 cn o to oo to ^ ^ P> 3 3 ' ' > ' 573E øj cd cd tocncno 3 3^3 cn I -< h S.typhi- cd 3 cd cn o h oo h «Q M Pj ^ to to mur ium øj — to cn cn o R04F. tf ^ ου^ϋ μ- Hl o <03 CD 3 3 η o η h S oo Pr· mira- H h " ' - bilis ° ,, K 1/10 431E W " _cn____ v v v O O' ω u i i to ο P99 CD μ- i
O O O 0 Ό Η H
EB μ· øj
ØJ C+ kV
H CD tf tov co cn Ortø;
Co 11'·-· n--L. 3 3 o h to μ- p> oo Pi cn μ· cd 3 cn rf·
Η ΦΕΜ II CD
tb. v to <71 ii!jiyi i
'C0 II-'· H
tO O Ό CO
DK 155187 B
9 " a ή ^ μ σ *g £ ro h h tr σ cd • t—* i Γ=* /S 7n ? = υι = = == =ω =ο
v=J V vH
1 Hi I ·ό:::-ι ·ό ' t m -—> ro tn ro cn ^
WiD'-'P'CP'C il) — ~ ptOftiJrttJPin ro ^ rt- i-1- — (-1- — rt >-<; 3 03 H· 3 ^ ^ H· 13 rt >-< — — w w H- O O O ° æ æ a
to CO CO
o a o = = sn =ω = = sn o o o o a a _to__to_____ .
to Λ S. aureus κ o « Η Ο» W Η Μ O K> O *· H 1414E g, o to tn OOOO 130
_ T3 Η- H
S. aureus o & rt ο^ηομομηπο 663E η· 3 *3 m o to tn co co £ 3 Si
t n co t n t n u 3 L
S. aureus g cn oo Η H totoHtoo 604E Λ £ ' (0 ht Μ Μ Ο Η M tn 3 « _t n t n V _t n V___Cf ^ h to η ui η o h tn to E. coli P 2 2
mhm^oomooh 573E pi CD
tn tn - 3 H ^ ° I -< V V ~ V.
H to H to c tvnhi- (D g otoMHtntooMtno a.t-ypnj. >“ ^ co h tn o onto tn om murium ju ^ tn 804E £ v v O °
Μ M
Η σ> tn η o h tn to Pr. mira- i_i σ^ΜΟοοσΜσοΜ . · ·. 0
“* DlilS
w 431E
ί ί , - g & S & p 99 £ Il O O I J3* t-i. Qj 7 . ro rt *- ω t-> (D r+ η o rt ro o to I Μ H 'J tn JQ# w g -> * p-ro to η h tn oom acn
to O tC» tn p. (D
σ 3 cn rt i—i o i ό μ η σ TEM ^ ^
' ' ' n ' H
cn Μ Ό it» o |P oo
^ ΙΛ fS
10
DK 155187 B
Tabel I(ii). Sammenligning af syn- og anti-oximætersubstitue-rede cephalosporiner ifølge tabel I(i).
5 Rørfortyndingsprøver (γ/ml) for 10 5 kolonidannende enheder_
Gram-positive Gram-negative .p cd
--_P
r—I
Forb cq w w i i 3 p p p -H cd m
par ;øøø ή xi h (U
U U U H cu e -H H
PH p P Ο >1 P 6 0) H
-in (d">f (dH Id H UH-i->-HH -Η H
1 υ η η ηΜ'Φ'ΗΗ-Ρ , .-¾) id . o · r- p o Μ Ή n 0 \ CO i—t Mvo ωιο Hin ffigoo Eh A +4 +2 +3 +4 +5 +3 +21 B +4 +2 +3 +4 +5 +21 15 C +2 +3 +5 +6 +6 +4 +26 D +2 +2 +2 +4 +3 +4 +17 Ξ +1 +1 +2 +2 -1 +2 +7 20 F +3 +3 - +5 +6 +7 +24 G +1+10 +5 +3 +3 +13 H +2 +2 +1 +2 +1 +2 +10 25 _L___ 30 35 11
DK 155187 B
Nærmest beslægtet kendt teknik
Fra dansk patentansøgning nr. 381/72 (se DK patentskrift nr. 143.853) kendes der beslægtede forbindelser med den almene formel 5 R°. C. CONH__T"Sn1
il i XIII
V <Λ-γ-κ
COOH
^ hvor R° betegner fenyl, halogensubstitueret fenyl, naftyl el ler en heterocyklisk gruppe med 5 eller 6 ringatomer, hvoraf fo mindst ét er S, N eller 0, Ru et hydrogenatom, en eventuelt halogeneret alkanoylgruppe med indtil 7 kulstofatomer, en al-koxykarbonylgruppe med indtil 7 kulstofatomer, en benzoyl-^ eller nitrobenzoylgruppe eller en alkylkarbamoyl- eller halo-genalkylkarbamoylgruppe med 1-7 kulstofatomer i alkyldelen og R er metyl, vinyl eller -CI^Y hvor Y har lignende betydning som i formel I.
Disse kendte forbindelser er således, som det fremgår 2Q af definitionen på R , syn-hydroxy- og acyloxyiminoderivater af 7-acylaminocephalosporiner, altså med en alkohol- eller esterfunktion i 7-sidekæden, hvorimod de foreliggende forbindelser med formel I er syn-hydroxyiminoætere. Bortset fra denne vigtige strukturforskel, der ikke umiddelbart tillader for- udsigelser af den ene klasses biologiske egenskaber ud fra 2 5 kendskabet til den andens, så har de kendte estere den ulempe at være ustabile i humant serum og bindes til serum, mens de foreliggende ætere med formel I bindes mindre til serum og er langt mere stabile i serum. Dette fremgår af nedenstående 2Q tabel II for et antal rimeligt sammenlignelige forbindelsers vedkommende.
35
DK 155187 B
12
, , ,— j—, ,—» *xl Sd > B
/= /= / = /=] /=[ ir ir ir ir ir oh a Η Η Η H W g * » æ A Λ * i U4* t S ” SS P S 8 8 o I j A sj“ *
S3 II S
to k A ra η c+ æ i ro
“o S S
H V 1 p_ §§§§§§§§§ i
i_»2 oj co oj co oj u u w w H
2- 2 I ^
t \ I H
232 tr cn h h ro m VDOOVO^OOOCQOOOOCOiSb ui to CTlUlO OOOOOQig 5' i
iQ
rt td H· SU ill H
Η μη η < i i i i ^ ro o o O ΟΙ <+ b l'l b cn —- i /η /=]/η /=1/=1/=1^=1/^ * jj? o o o o o cn cn φ ro )=1 η η v=l )=J y=i y=· η φ Λ i A 6 ώ ώ ά W(* & -—' I I O’ S id id id j.
n to L.-* o<o to to co Hi
fcd O id Q Q Q
oj a oj a o b ^ oj ^ oj id 3
OJ OJ OJ
H
åAéåååéå >8 § § § § § § ί—t?; oj oj oj oj oj oj oj
3- 2 I
® 'hJ: 252 σ cn η· ro <y,tOOJNJOJOJOJOJ 3b cnooooooocooo pjg
i’ T
<3 rt a μ. il) p· vvvvvvvv <
|(1 '-'TO
(+ b ΪΙ b cn
^ I
13
DK 155187 B
Fra de danske patentansøgninger nr. 1240/68 (se DK patentskrift nr. 124.265) og 1239/68 kendes der især en række 7-glyoxamidocephalosporiner, men beskrivelserne omtaler også dannelse af α-karbonylderivater af disse forbindelser. Ifølge 5 eksempel 34 i ansøgning nr. 1240/6® (patentskrift 124.265) fremstilles der natrium-3-acetoxymetyl-7ø-(2'-metoxyiminofenylacet-amido)-ceph-3-em-4—karboxylat og ifølge eksempel 35 i ansøgning nr. 1239/68 natrium-3-azidometyl-7ø-(2'-metoxyiminofenyl-acetamido)-ceph-3-em-4-karboxylat. Det oplyses i begge de to 10 eksempler at der sandsynligvis er tale om blanding af syn-og anti-former af disse forbindelser, der bortset herfra er strukturelt nærbeslægtede med de foreliggende forbindelser med formel I, men der er i beskrivelserne ingen diskussion af disse geometriske isomeriforhold eller af ønskeligheden 15 af at adskille de to former, der er ingen anvisninger om hvorledes de rene syn- eller anti-former kan udvindes, og der er ingen antydning af det foran omtalte, overraskende faktum at syn-formerne har væsentlig højere antibiotisk aktivitet end anti-fornerne. Rent faktisk fører de i ovennævnte eksempler 20 f^a ansøgningerne nr. 1239/68 og 1240/68 til blandinger der overvejende indeholder anti-isomeren, nemlig med forholdet syn/anti hos nævnte 3-acetoxymetylforbindelse 47,6:52,4 og hos 3-azidometylforbindelsen på 29,8:70,2.
25 Biologisk dokumentation i øvrigt I nedenstående tabel III er anført den biologiske aktivitet, bestemt ved rørfortyndingsmetoden for 10^ kolonidannende enheder og udtrykt i Y/ml, for et antal af de ved fremgangs-måden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, herunder mange af de i omstående eksempler angivne. I tabellen er desuden optaget værdier for stabiliteten over for ø-laktamaser fra tre organismer der danner sådanne; herved er ø-laktamase-stabiliteten af cephaloridin arbitrært ansat til værdien 1.
^ De organismer, ved hvilke der er anført en x er S-laktamase-dannende.
DK 155187 B
14 I_! L_J L_, I—, 3 ^ H3 I—' Η Μ Μ hj o Q)
LOfOH O CO 00 Ο σ U1 i£> CO to (- »HCT
σ CD
__·_ M
ί"? H H'N) Η IH H 3 Μ H
W ID w -J '•J o 00 CO CJ1 σ CD <J\ CO
• cn • ... ......F2 % £d |j j y= 3 * ro
H
s ~ ~ æ η n o—o o o o » 'QQiæ^æiutCfo ^ sd OKW O Co W (o I to s Hi s - o
CO to to cn O O cn B
® ^ W O O co -J to to co to tr! ___ ® ffito co W Π tn
CO
o o o o n o o ... S S3 S K ffi tu = = s = to to to to to to O S o cn s o |> co > £-3 co > o O / I o
T
Γ3 o
X
co
to v σ oj cn O
H-tOO O Cn to HOOH to h to © 3 r+ H
' ' ' "* " - . ^iCkl-{0JjD
tocnoi σι cn to σ co to cn to mMtDtJS
cji to c^ cn σ σ d 3" TJ
cn · O cn ____H· ft v v ooff cn η· (-tOH M tO 00 1—1 t—1 tO 1—1 to H toCnC(+< ' - ' ' ' - , WHO) Φ
tocnto σ to σ cnWCDO
tJi cn cn d 3" cn ·
v v H 0) CO
Htoo t—1 to oo Hotot-* to co to**3rt ' ' - - - Η K Sil to σ σ σ σ σ cn £» Φ Ό cn to H d 3* cn · v cn pj cn o to ο o to co hooo co o to σ d r+
' ' ' " - - - „ .. CO II JU
σ'^σ σ σ σ to to to σ σ σ cn Μ Π> Ό to to to σ d 31 cn ·
DK 155187 B
15
3 ^ H
}—i }_i l-j f—j *10 OJ
ojnjh o lo oo < m ui lo to h · 2. S"
σ (D
__·_ H
-S : Γ H
OJHH LO CT> Ul CTiCOH H (O
tOCTiOi tO tO O ΜΗΟΊΟΟ CTi H (TiMH' hH
, .. lOMd ¢1 un cn w S 0 3 - K 4H 3 Mi H· (D 0 iQ Μ 0) rt -—------ — un pd r+ cn KJ Ό · H· 0» H LO LO Ul LO LO μ-ι H £ £ < f1" oooocri to to o: to μ tu co oo σι oo ΠΟ ii ^
H
H- -—-v“" ' oo 3 cn to od· LO μ-1 Lo 00 <Ti Un OOH h-J LO l·-1 t—1 Γ5 ΛΤ to on to to to o to σι oo σι to σι ™ £‘,!g 3 g ---w “ js. σ ^ KJ lo μ· Μ ω lo lo un σηση Η Η Η μ-1 |“! J"1 Σκι ^ to to oo ο w w æ οι σι ση σηΠΗ-^ „ ω μ1·
S
ι ν ιοιΏ M3 KJ U) ft) Μ υη μ-1 Η Η ν' g · Η to to μ-1 to ο ^ μ* ί> σι μ-1 σι σι g Μ / ι
---—“ μ-HQ hJ
Η to to μ-1 η AUi«‘m μ-* to ω υη m to ω to η σι un οο to ο ο υηπυηση σ> lo ση g υ g Μ tO » 2 H CD ffi H 3 · to Λ CON H·
O tO O O H U1 tOOJ^O O O
*,<« <« > ί -» KlfDr+i i— j—· t—> uj μ-< μ-1 oo t* to σι , υη ►ϋ ΤΒ 888 8 8 ση 88 .8 8 8 to Η β £ to ω μ ^ μ-> Q) ---—-—--- 0 3 Η μ-1 Η ω * ρ. g! •ο υι υι σι σι ιο κι ^ lo lo μ-·^ u: g - - - - - ' - - Η*, ro ο σι lo to μ-1 ο ω υι ιμ >μ σι υη μ-· Ε ιί.
LOLDcnuntocoLoun ----&---—--II D* Η Η -θΗυησ^.ιΡ·σι!| [^' ^ju>8 ω οο 8 to ο ω to οο υη ^ y C ΓΓ.
«*«· «· «» ^ * ^£1 Ο LH Ο <y\ LntOUl^J Ν) φ ** __ 16
DK 155187 B
3-¾ H
WtOWlNJI—1|—1|—1|—1 H 0 P> (OtOMOVDOO-JO'lLn iC. · 11 ff σ θ
_;__·_ M
Γ H
^ ^ Η ^ ω Η Η 3 W H
^ ^ ^ vj to I O ^ cn t"i Λ* H
• W • /=1/=1 /η κ+ /=1 /=i 50-¾° xn ψ co >·ζ o co o n* w g · yjg g · s s
H
11° o o n O » hh ‘ a i-1 l-1 co ω
OJ LO
o o n o "o o o o to to to to to to tu 10 = to to to s = to to to jV > /Lx o > W2 > /=f 0 CWJ § n °
Stj. * s® ? 01 2¾ o—o to to to
v σι PJ CO O
H1 H1 to t-1 to to I to O t, O G ft h ti pj Pj to to cn to cn LO Ol tO ® ^ ^
Ln in Ln tu C 3* -0 01 CO · 0 ω __H- ft A 00 pi CO H· (—1 to to to to 00 o to O O cn d Γ+ < - - „ > , , , , LO H P) fl) to in in in in Ln cn cn Μ2Έ
Ln G p tn ·
Λ Η* P) CO
I—1 H to to tO 00 O CO O O *^£5^
^ ·, „ „ I—1 PJ
totocncncn Ln ln oo £ £ Έ
Ln Ln H C
tn · v σι pj co ® O M t—1 tO CO O CO O t—1 ZiMnf σ> σι to to Ln Ln Ln cn uj to M £ Ή, to to Ln Ln cn 3 3^ v cn · --—
DK 155187 B
17 3 t i-3
MtOWMI—'1—‘I—‘1—‘1—1 ^2£· ΟΟΙΟΗΟΟΟΟΟ^ΐσΟΠ^ * g, g ____ I-·
I—i Η H
00 H tO H tO Η·~ Μ Ω W
4*. oo to co σι σι 4*> oo σ on h g · η μ φ Η Cl tu οο g Ο 3 ^ Η +Η 3 Η» *— μ- (0 Ο iQ Μ 0) ft -—- — “ υιΜ rt ω I—ι 'J · Η· 0) (_ι [Ο |_i|_iU>0<Jrl· σ 4=* οο σ σ σ σ MO^CD^-' Η·
--—----— ~ CO 3 CO
Ι_ι Η Ο C · Η Η 00 to Η 00 to *“ 4 4^σσοο^οπ4=*σΐ—'On·?3 I Ir μι ---- ~ 4*. σ *ΰ '
UH'H
Οο Η Η σ ηηΚ!^3 οο to co σ σ to οο οο σ ^ ra rø μ.
ν' S
— toiQ D
οο pi Μ o I—1 O O O 4=· O H JS> o ^3 ' ' » ' ' ·» ·» M"
σ Hfoui H on^'O
to σ oo o en ' 1 ..........——- — “ ~ HiQ *d σ λ σ οο μ* οι oo o 1-1 ° "o ή 4^ 4* to 4» oo o oo 4=* σ °Mtn(t> pi t-i
C
— “ "" H CD W
H 3 · A H oo n μ· o o o o o σ o o μ-· cn £ ^ oo4=.OHtoono £7 to to 4^ σ oo ~ ♦ti --s ro
sj O I
8 8 8 8 8 8.8 8 4=> 8 ^ ^ ω ^ * 0) rt
H SO
-----:- o 3
HHHHtO σ 2 μ. S
to η Η σι οο σ σ oo to H. nm ' ' " ' pi υι4*·>&>σσσΐΝ)ΐομ·'··ο o i.
to on 4^ sJOlOO Jj, ι-—- —-- ii σ to oo to η oo Jj! ,_, 2" 8 8 οο οο οο ο σ co 8 g ^ 'S' S'" ^ Γ.
00 to 00 00 4^ "J m 4^ 00 ™
DK 155187 B
18 ___ ^
UltOUlGJtOtUtUtOtOtO H{OP) OJ tO H o LO 00 © U1 >e> · l-( O' CT (0
__·_ H
H
to 3 Μ h
I I I I I I II I to 4 *· H
• tn /=1 /η n /=ι π »h 8 = = = O en = = en en en 01+ V=l H V=l Η Η I l H w
H
O I I O O I
'ώφ-Η ·ό ' z tu O to to
0 O Ω O O O
a z z z z tO tO tO tO s s SS Sto CQ o o z o 1 O O ω >
r=Z O O O
/ I 0=0 i ω a att S 0 z ω
λ ffi pi W O
o © o o o h o o o h1 o β ft ti ^ ^ ^ ^ ^ ^ <* it pi pi
Ui to to h1 to ui ui to to ' M (D *0 3
Ui ui to ui men d 3“ Ό ui en · o en ___H- (f λ æpi en η· O O O O O H O O o h-* Ul d Γ+ <
^ ^ ^ ^ > > > LO t| P) (P
Ul to H to to ui to to to M (D Ό
Ul to Ul Ul UlUlUl dd” ui t n · Λ f— d> 03 I—1 O O O O H O O O Η Ί1 d rt ^ ^ ^ ^ > s I—1 O pi
Ul to I-1 to Ul ui to to ** fl> *0 ui to ui m u, tdd tr ui en · Λ Λ Λ o Oi co Ο Ο Ο Ο Ο Ο ΟΟ Ο Ο ΟΙ d (+ ^ ^ ^ * ^ ^ ^ * <« W Μ Οι υι Η η η to υι uito η σι Η Π) *0 to to to Ul υι to to dd" ui ui ui ui en ·
DK 155187 B
19 3 t) t-3
COCOCOCOtOtOCOfOtOtO HOP
COtOHOC£>OO^J01Cn.t. · H 57
57 CD
__·_ H
H
H1 tjo (— !—1 H'-'MOH
co oo σ\ it. co h m m oo oo h i-3 · h h
®M0 P
co g o 3 — fd +f-* 3 l-h
ID O
iQ H
__________P ft -—--- cn W <+ w vj . μ· cd |—i CO CO O < f+ it- £. cr, to 00 t-1 00 00 it. it“ MOCD'-'
H
H· ---- ‘ oo 3 cn O c · Η σι HH H£H(t ,t.oocntoootocncrico<yi M HJ< - C Ό cn 3 3“ μ ι -—-- “ “ .t. er >ϋ
co μ· H
Η σι ω H HH- en oo oo to oo to μ· σι it* oo πμ·9 , οι μ· 01 * s
toifl D
Λ A μ->ΛΛ ω P Η ο ο ο >t> οο σι oo ο ο ^3.
, , , % >. - «. Η· 3 ΜΗΙΟ to μ- μ· U1 Η·0 to to en cn to to Η cn cn cn cn ——-- 1 HiQ >d ω μ· οι cn co H 'J 3 ‘
to ^ oo oo co h oooo oo cn HOP
, td 01 CD
σ.
— — h cd a H 3 · λαλλαΗλΗ ο ο ο ο ο σι οσι to o i ,,,,, , - w CD Hi
cn cn cn cn cn cn ο H
oo P
v v v v [S o' ? co co co co to '? ” 8 Ο Ο Ο O 8 . O 8 8 8 ^>§0^
u * X
co p rf
μ. P
-—-v----- 0 3
I—i (o « H P
Cn tO U3 CO O it. COCO U1 CH H H- (0
·* ^ N > N ^ * &* 'D
-J 00 to H 00 "J Cn H 2.
it. to H CO Η ΓΓ _____1*--- II ον v v Lj M.
CO CO CO μ- to H
co ο ο ο μ* it. it.cn 8 μ Ξ η η* , , ^ "« »S Η 00 to Η 00 00 Η t. CO 2.
_ it.___^
DK 155187 B
20 3 a f-a
t£- >c^ ^ oo ου oo oo oo oo HO C
.fc» 00 [O H O UD 00 Ό CT> ΟΠ ι£» ·Ι-ΐσ* θ' Π) __;_ Η Η NJ (J to (—1 to 3 Μ Η
I I I I I M O 00 I—i 00 i H * H
^ . 03 ---— ^
f » *fl H
= = = = = = = = == Ο 0Π- \ M cn Y=1 3 3 ' χ-'
H
— i i JL no Ω »
IΛ = = 0 ώ ϊ| J
tu I u> m a o to nonnon ο ο o a a a a a a a a = to to M to to to to to
O CO - CO CO o CO = o CO
o ^a j-zz'z j~dz o j^=a o ” n-a n-a co n-a n-a a\ >a \ * \_> a \ I a \. 1 00 y=-2to ZÆ! γ=Ζ ω 2½ 00 2¾ G n M-» l-i-t U) ^ U>
Λ V 0) W O
Ο Ο Η Ο Ο Ο Ο Η ΓΟΗ O OC (+ h
* ** ** ** "· χ* X* -X·«· X« ^ QJ
Hto ui ui σι os to αιΑο cji ^^^3
NJ ΙΠ ΓΟ DO CJI (Ji C“O
on tn · 0 ω __H- <+ 00 £1) CO H- o ο η ο o to t-> h to to o tn c rt <
N ^ ^ N \ ^ ^ ^ Co t*1 {1J [D
to to ononintoto οποπ W (D Ό on on on on Co 0) ·
i—1 SU CO
o o to h-1 O H H H 03 to H J^Cft * "" ^ χχ n 'x M £1> tv) Ln ui to to to ut £ 2 Ή-
Ul Ul (J1 OT w C 7 01 · /\ A v σ £U C/l ο ο ο ο ο ο o to (—* o as c ct * > "· x% O ** Χχ -X X* x. x, ηη cn to to (Tt oo as onto to M fi> *3 toto on on to μ to onon CCj on on w ·
DK 155187 B
21
""" ~ 3 %)] B
ifc· ifc> U> U) U> U) U) U> h O SU
^ootOHOcoooxJcrccniP» . h O' σ ro
__ H
H
l-1 ω σι H'-'HOh
CO 4^ t^> OO ifc> >£> CO to to Η B · Η H
" «Mt) Si ui wso 3 ·~* Μ 4H 3 Hi
w Η- fl> O
cQ H
__Q) rt wM f+ ω Ό · H- P) ω U) n < r+ 00|—I ifc> ifc» 00 (¢. 09 ^ (—1 H O IH '—
H
H· ‘ co 3 cn o c · H u> i—1 I—i *ε» H rt O') H CO tfc> ifc> (TI 00 00 00 <JI |—1 M p-C< C Ό 3 3* μι ί»!ΓΜ u> μ- Η HU) Η σι Η Η Η · tfc> »fs* >C* ΟΊ itu ι£> w O) to Η μ· 3 - tn μ· U1 Η Ρ) toifl )ϋ Λ Λ Η U) pj 1-( oo οο ο ο ο η ο ο οσι to cn 3 · > ·* χ > χ χ μ· g ΙΟ Η Η LT1 Η Η Η· 0 UI to to to U) η
cn cn toi I
— — - - — - — Η(β ^ co μ· cn H H U) U) -0 3· οοσι οο Oi. ,fc» σι ^ ιϋ» toto oo HOP)
W tn fD p) H C I
HOS! H 3 · Λ ΛΛΛ aOONH-
Oifc» O O O O O O O O O 4=» P) 3 • ' > X X X X x x x Mm Hl
cn cncncnHoooo^cn H
4^ to C
__IL
V v H3 Λ ro
U) U, CO 0 I
O LO 8 8 8 8 8.8 88 O co(DH
Ό p)
3* X
PJ ft __H Pi v v 0 3 LOU) f—* t—> f—> W Η P) 30 to U) U) U) O H UICP U) HH-Cfl
x x x X x x x x x · Di (D
Q3Hcnu>cntøtoto<n μ· M
HOcn co cn it» 3rH
__ib__p) v-v- v I! O' .o u> to h u) B h· 3 O 8 8 oo 8 8 8 tocno S1-11-1 - XX S -Ή· xj CO H <1- H to cn ro 00 ft ... ..... ..
DK 155187 B
22
Udførlig beskrivelse af opfindelsen
Gruppen Ra i formel I må være i stand til at danne den ønskede ætergruppe med det nabostillede oxygenatom. Eksempler på Ra er bl.a. alkylgrupper som metyl, ætyl, n-propyl, isopro-5 pyl/ n-butyl, isobutyl, s-butyl og t-butyl; alkenylgrupper såsom vinyl, allyl, isopropenyl og dimetylallyl; cykloalkylgrup-per såsom cyklopentyl og cyklohexyl. Ra kan være substitueret som angivet i kravindledningen.
Eksempler på den heterocykliske gruppe R er tien-2-yl, 10 tien-3-yl, furyl såsom fur-2-yl, pyridyl såsom pyrid-3-yl, pyr-rolyl, N-substitueret pyrrolyl såsom N-metylpyrrolyl, isotiazo-lyl og 3- eller 4-isoxazolyl.
Hvis Q er en substitueret metylgruppe med formlen -C^Y, kan Y være afledet af en lang række nukleofile substan-15 ser der udmærker sig ved at indeholde et nukleofilt nitrogen-, kulstof-, svovl- eller oxygenatom; sådanne er beskrevet i tidligere patentskrifter og anden litteratur om cephalosporinkemi.
Som anført i kravet kan forbindelserne om ønsket omdannes til ugiftige salte deraf.
20 Med udtrykket "ugiftig" i sammenhæng med derivater af de omhandlede forbindelser menes sådanne derivater som er fysiologisk acceptable i de doser hvori de indgives. Eksempler på sådanne salte er: a) uorganiske basesalte såsom alkalimetalsalte, fx natrium-25 og kaliumsalte, jordalkalimetalsalte såsom kalciumsalte og organiske basesalte såsom prokain-, fenylætylbenzylamin- og di-benzylætylendiaminsalte samt b) syreadditionssalte med fx saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre, salpetersyre, fosforsyre, toluen-p-sulfonsyre og 30 metansulfonsyre. Saltene kan også have form af resinater, fx dannet med en polystyrenharpiks indeholdende aminogrupper, kva-ternære aminogruppe eller sulfonsyregrupper, eller en harpiks indeholdende karboxylgrupper som fx en polyakrylsyreharpiks. Harpiksen kan eventuelt være tværbundet, fx være en copolymer 35 af styren og divinylbenzen indeholdende passende grupper. Desuden kan derivaterne have form af chelater med tungmetaller såsom jern eller kobber.
DK 155187 B
23
Hvis man ifølge opfindelsen kondenserer et acylerings-middel i syn-form og med den almene formel III med en amino-cephalosporanforbindelse med formel II, kan en karboxylbloke-rende gruppe fx være resten af en esterdannende alkohol 5 (alifatisk eller aralifatisk), fenol, silanol, stannanol eller syre; kondensationen udføres eventuelt i nærværelse af et kondensationsmiddel og om nødvendigt efterfølges den af fjernel-1 se af gruppen R .
Som reaktivt derivat af forbindelsen III til anvendel-10 se som acyleringsmiddel kan man fx anvende et syrehalogenid, navnlig et syreklorid eller syrebromid. Acyleringen kan udføres ved temperaturer mellem -50 og +50°C, fortrinsvis mellem -20 og +30°C. Acyleringsmidlet kan fremstilles ved at man omsætter syren III eller et salt deraf med et halogeneringsmiddel, fx 15 fosforpentaklorid, tionylklorid eller oxalylklorid. Anvendelse af oxalylklorid med natrium- eller kaliumsaltet af syren III foretrækkes fordi isomerisationen under disse omstændigheder bliver minimal. Acyleringen kan udføres i vandige eller ikke-vandige medier, og eksempler på egnede medier er vandige 20 ketoner såsom vandig acetone, estere såsom ætylacetat, amider såsom dimetylacetamid eller nitriler såsom acetonitril, eller blandinger deraf.
Acylering med et syrehalogenid af syren III kan udføres i nærværelse af et syrebindende middel, fx en tertiær amin så-25 som triætylamin eller dimetylanilin, en uorganisk base såsom kalciumkarbonat eller natriumbikarbonat eller et oxiran som binder hydrogenhalogenid der frigøres under acyleringsreaktio-nen. Oxiranet er fortrinsvis et lavere 1,2-alkylenoxyd som fx ætylenoxyd eller propylenoxyd.
30 Når man bruger den frie syre som forbindelse med den almene formel III kan som eksempler på hensigtsmæssige kondensationsmidler nævnes karbodiimider, fx N,Ν'-diætyl-, dipropyl-eller diisopropylkarbodiimid, N,N'-dicyklohexylkarbodiimid eller N-ætyl-N'-Y-dimetylaminopropylkarbodiimid; en karbonylfor-35 bindelse såsom karbonyldiimidazol; eller et isoxazoliniumsalt såsom N-ætyl-5-fenylisoxazolinium-3'-sulfonat eller N-t-butyl- 5-metylisoxazoliniumperklorat. Det er ønskeligt at udføre kondensationsreaktionen i et vandfrit reaktionsmedium, fx metylen
DK 155187 B
24 klorid, dimetylformamid eller acetonitril, da man derved mere præcist kan regulere reaktionsparametre såsom temperaturen.
Det er også muligt at udføre acyleringen med andre amiddannende derivater af den frie syre som fx et symmetrisk anhy-5 drid eller blandet anhydrid, fx med pivalinsyre eller dannet med et halogenformiat såsom et lavere alkylhalogenformiat. De blandede eller symmetriske anhydrider kan dannes in situ. Således kan et blandet anhydrid dannes under anvendelse af N-ætoxy-karbonyl-2-ætoxy-l,2-dihydroquinolin. Blandede anhydrider kan 10 også dannes med fosforholdige syrer, fx fosforsyre eller fosforsyrlinger, eller med svovlsyre eller alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer som fx p-toluensulfonsyre. Et yderligere hensigtsmæssigt reaktivt derivat af syren III er en aktiveret ester som fx en forbindelse med formlen 15
R.C.CO.L
L , XIV
^ORa hvor L fx er en azid-, oxysuccinimid-, oxybenztriazol-, pen-20 taklorfenoxy- eller p-nitrofenoxygruppe.
Et udgangsmateriale med formel II, hvor Q er vinyl kan fremstilles som beskrevet i BE patentskrift nr. 761.897.
Hvis Q i formel II er metyl kan forbindelsen fremstilles ved den metode der er beskrevet i GB patentskrift nr. 957.569 25 eller ud fra en penicillinforbindelse ved den metode der er beskrevet i US patentskrift nr. 3.275.626 og BE patentskrifter nr. 747.119 og 747.120.
Cephalosporinforbindelser II med en acyloxymetylgruppe som substituent i 3-stilling kan fremstilles ud fra et cephalo-30 sporin med en S-CH^Y-gruppe, hvor Y° betegner OH eller resten af en syre HY° som har en pKa-værdi på ikke over 4 og fortrinsvis på højst 3,5 (målt i vand ved 25°C).
Y° kan være klor, brom eller jod,og formyloxy eller ace-toxy med mindst én elektrontiltrækkende substituent på a-kul-35 stofatomet eller en kernesubstitueret benzoyloxygruppe hvor kernesubstituenten er af den elektrontiltrækkende type som beskrevet i GB patentskrift nr. 1.241.657, og den nukleofile udskiftningsreaktion til indførelse af den ønskede substituent
DK 155187 B
25 i 3-stillingen kan udføres som beskrevet i dette.
Hvis Y° er en hydroxygruppe kan det ønskede 3-acyloxy-metylcephalosporin også vindes ved en acylering analog med den der er beskrevet i GB patentskrift nr. 1.141.293, hvor der er 5 beskrevet en fremgangsmåde til fremstilling af Δ -cephalospori-ner med en 3-acyloxymetylsubstituent ud fra en tilsvarende 3-hydroxymetylanalog, bestående i at man aralkylerer 4-karboxy-gruppen, acylerer 3-hydroxymetylgruppen i den beskyttede forbindelse og derefter fjerner aralkylgruppen.
10 Acyleringen kan udføres på en hvilken som helst hen sigtsmæssig måde, fx under anvendelse af syreklorid, syreanhy-drid eller blandet syreanhydrid som acyleringsmiddel, fortrinsvis i nærværelse af syrebindende middel, fx en organisk base såsom pyridin eller et lavere alkylenoxyd såsom ætylenoxyd el-15 ler propylenoxyd, idet man udfører reaktionen i opløsning i et inaktivt vandfrit opløsningsmiddel som fx metylenklorid. Acyleringen kan også udføres i vandig acetone/natriumbikarbo-natopløsning. Det foretrukne acyleringsmdidel er syreklorid.
Acyleringsreaktionen bør udføres så hurtigt som muligt, 2 20 da der under acylermgsbetingelserne kan ske omlejring til Δ -derivatet.
Forbindelser med den almene formel III kan bruges i N-sHyleret aminoform eller som syreadditionssalt. Anvendelige syreadditionssalte er fx med saltsyre, brombrintesyre, svovl-25 syre, salpetersyre, fosforsyre, toluen-p-sulfonsyre eller metan-sulfonsyre.
En hvilken som helst beskyttelsesgruppe på en forbindelse med formel II er fortrinsvis dannet med en alkohol (alifa-tisk eller aralifatisk), fenol, silanol, stannanol eller syre, 30 som let kan fraspaltes på et senere trin i reaktionsfølgen.
Eksempler på egnede beskyttede karboxylgrupper er sådanne der som estergruppe indeholder en gruppe udvalgt fra nedenstående liste, der dog ikke kan anses for en udtømmende liste over mulige estergrupper.
35 (i) -COOCR^R^R*1 hvor mindst en af grupperne R^, R^ og R*1 er en elektrondonor som fx p-metoxyfenyl, 2,4,6-trimetylfenyl, 9-antryl, metoxy, acetoxy eller fur-2-yl. Den eller de resterende af symbolerne R^, R^ og R*1 kan betegne hydrogen eller
DK 155187 B
26 organiske substituerede grupper. Egnede estergrupper af denne type er bl.a. p-metoxybenzyloxykarbonyl og 2,4,6-trimetylben-zyloxykarbonyl.
(ii) -COOCR^R^R*1, hvor mindst en af grupperne R^, R9 og R*1 5 er en elektrontiltrækkende gruppe som fx benzoyl, p-nitrofenyl, 4-pyridyl, triklormetyl, tribrommety1, jodmetyl, cyanometyl, ætoxykarbonylmetyl, arylsulfonylmetyl, 2-dimetylsulfoniumætyl, o-nitrofenyl eller cyan. Det eller de resterende af symbolerne R , R° og Rn kan angive hydrogen eller organiske substitueren-10 de grupper. Eksempler på egnede estergrupper af denne type er benzoylmetoxykarbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl, 4-pyridylme-toxykarbony1, 2,2,2-triklorætoxykarbonyl og 2,2,2-tribromætoxy-karbonyl.
æ -r *u *F rr Vi (iii) -COOCR^R^R11 hvor mindst to af symbolerne R , R9 og Rn 15 er kulbrintegrupper som fx alkylgrupper såsom metyl eller ætyl eller arylgrupper såsom fenyl, mens det resterende af symboler-f cr h.
ne R , R9 og R , såfremt der er et resterende, betegner hydrogen. Egnede estergrupper af denne type er bl.a. t-butyloxykar-bonyl, t-amyloxykarbonyl, difenylmetoxykarbonyl og trifenylme-2 0 toxykarbonyl.
(iv) -COOR1 hvor r1 betegner adamantyl, 2-benzyloxyfenyl, 4-metyltiofenyl, tetrahydrofur-2-yl eller tetrahydropyran-2- yi.
(v) Silyloxykarbonylgrupper dannet ved omsætning af en kar-25 boxylgruppe med et derivat af en silanol. Derivatet af en sila- nol er hensigtsmæssigt en halogensilan eller en silazan med formlen R1:L-.SiD; R11 SiD„; R1* Si .NR11«; R11-Si.NH.SiR11-; 11 J 11 llz . 0 1± 11J 11 T 11
R ^Si.NH.COR ; R %Si.NH.CO.NH.SiR R NH.CO.NR .SiR
J 11 11 J 11 0 J eller R C(OSiR n):NSiR hvor D betegner et halogenatom og
J 11J
30 de forskellige grupper R , der kan være ens eller forskellige, betegner hydrogenatomer, alkylgrupper som fx metyl, ætyl, n-propyl eller isopropyl* arylgrupper såsom fenyl eller aralkyl-grupper såsom benzyl. Foretrukne derivater af silanoler er sily lklor ider som fx trimetylklorsilan og dimetyldiklorsilan.
35 Karboxylgruppen kan regenereres fra en ester på en hvil ken som helst af de sædvanlige måder, og fx er syre- og basekatalyseret hydrolyse i almindelighed anvendelig såvel som enzymatisk katalyseret hydrolyse. Vandige blandinger kan imidler
DK 155187 B
27 tid være dårlige opløsningsmidler for disse forbindelser og de kan bevirke isomerisationer, omlejringer, bireaktioner og almindelig ødelæggelse så at specielle metoder kan være ønskelige.
5 Fem velegnede metoder til deesterificering er: 1) Omsætning med Lewis-syrer.
Egnede Lewis-syrer til omsætning med estrene er bl.a. trifluoreddikesyre, myresyre, saltsyre i eddikesyre, zinkbromid i benzen og vandige opløsninger eller suspensioner af merkuri-10 forbindelser. Omsætningen med Lewis-syre kan lettes ved tilsætning af en nukleofil såsom anisol.
2) Reduktion.
Egnede systemer til gennemførelse af reduktion er zink/ eddikesyre, zink/myresyre, zink/lavtkogende alkohol, zink/pyri-15 din, palladiseret trækul og hydrogen samt natrium og flydende ammoniak.
3) Angreb af nukleofiler.
Egnede nukleofiler er sådanne der indeholder et nukleo-filt oxygenatom eller svovlatom fx alkoholer, merkaptaner og 20 vand.
4) Oxydative metoder, fx sådanne der indebærer anvendelse af hydrogenperoxyd og eddikesyre.
5) Bestråling.
25 Forbindelser med den almene formel I, hvor Q er en gruppe C^Y, kan også fremstilles ved at omsætte en forbindelse IV, hvor Y' er klor, brom eller jod, med en nukleofil svarende til gruppen Y.
Udgangsmaterialet med formel IV kan fremstilles som be-30 skrevet i BE patentskrifter nr. 719.711, 719.710, 734.532 og 734.533. Omsætningen af 3-halogenmetylcephalosporinet med nukleofiler inden for de i kravet angivne· rammer kan derefter ske som beskrevet i belgisk patentskrift nr. 719.711. Hvis Y er en hydroxygruppe, kan forbindelsen fremstilles ved de meto-35 der der er beskrevet i GB patentskrift nr. 1.121.308.
Ceph-3-em-udgangsforbindelserne IV kan fremstilles ved halogenering af et 7P-acylamido-3-metylceph-3-em-4-karboxylsy-reester-la-oxyd, efterfulgt af reduktion af lct-oxydgruppen sene-
DK 155187 B
28 re i reaktionsfølgen som beskrevet i BE patentskrift nr.
755.256.
De tilsvarende ceph-2-em-forbindelser kan fremstilles ved den fremgangsmåde der er angivet i offentliggjort NL pa-5 tentansøgning nr. 6902013 ved omsætning af en ceph-2-em-3-metyl-forbindelse med N-bromsuccinimid til dannelse af ceph-2-em-3-brorametylforbindelsen.
Syn- og anti-isomerer kan skelnes fra hinanden ved en passende teknik som fx ved forskelle i deres ultraviolette 10 spektre, ved tyndlagskromatografi eller papirkromatografi eller ved hjælp af deres kernemagnetiske resonansspektre. Fx udviser i opløsning i DMS0-d6 forbindelser med den almene formel I (syn-isomerer) dubletten for amid-NH i et lavere felt end de tilsvarende anti-isomerer. Disse faktorer kan udnyttes ved 15 overvågning af reaktionerne.
Forbindelserne kan oparbejdes til farmaceutiske præparater, der kan indeholde fra 0,1% af det virksomme stof og opefter, fortrinsvis 10-60% af det virksomme materiale i afhængighed af indgiftmetoden. Hvis præparaterne har form af dosisen-20 heder indeholder hver enhed fortrinsvis 50-500 mg af det virksomme stof. Den dosis som bruges til voksne mennesker vil fortrinsvis i almindelighed være på 100-3000 mg, fx 1500 mg om dagen, i afhængighed af indgiftvejen og hyppigheden.
Nogle eksempler tjener til nærmere belysning af frem-25 gangsmåden ifølge opfindelsen. Forud for dem er der en række eksempler på fremstilling af udgangsmaterialer.
Udgangsmateriale 1 2-Metoxyimino-(tien-2-yl)-eddikesyre, syn- og anti-isomer
En opløsning af 5,85 g metoxyamin-hydroklorid i 60 ml tør metanol neutraliseredes til fenolftalein med en opløsning af natriummetoxyd i metanol (fra 2,5 g natrium og 50 ml tør metanol). Det udfældede natriumklorid fjernedes ved filtrering og filtratet sattes til en opløsning af 10 g tien-2-ylglyoxyl-35 syre i 60 ml tør metanol. Den resulterende opløsning tilbage-svaledes i en time, afkøledes og inddampedes til en olie. Der tilsattes 100 ml æter, blandingen filtreredes og iltratet inddampedes til 13,06 g af en olie.
DK 155187 B
29 12,5 g af olien opløstes i 50 ml æter og der tilsattes en æterisk opløsning af diazometan indtil der var en permanent gul farve tilbage. Overskydende diazometan ødelagdes ved at man lod opløsningen henstå i sollys i en time. Inddampning af 5 denne opløsning frembragte 13,2 g af en olie.
10,33 g af olien rensedes ved præparativ pladekromatografi (kiselgel PF254 + 366^' idet der fremkaldtes tre gange med 75%s petroleumsæter (kogepunkt 60-80°C) i benzen. Herved fremkom 10 a) 3,44 g (27%) metyl-2-metoxyimino-2-(tien-2-yl)-acetat, syn-isomeren, Xmax (ætanol) 290 nm (e = 11250), xinfl 271 nm (e = 5400), vmax (CHBr^) 1738 og 1230 cm ^ (COOCH^i/x værdier (CDCl^) indbefatter 6,06 (s, C02CH3) og 5,78 (s, OCH^); og b) 1,21 g (9,5%) metyl-2-metoxyimino-2-(tien-2-yl)-acetat, 15 anti-isomer, xmax (ætanol) 221 og 288 nm (e = 5020 og 11000), vmax (CHBr^) 1732 og 1212 cm (COOCH^fT værdier (CDCl^) indbefatter 6,06 (s, COOCH^) og 6,00 (s, OCH^), samt yderligere fraktioner som var isomerblandinger.
8,27 ml 2N natriumhydroxyd sattes til en opløsning af 20 3,28 g af syn-isomeren'af metyl-2-metoxyimino-2-(tien-2-yl)- acetat i 50 ml metanol og opløsningen omrørtes ved stuetemperatur i 18 timer. Der tilsattes 20 ml vand og opløsningen inddampedes til fjernelse af metanol, hvorefter den vaskedes med ætylacetat. pH-værdien af opløsningen under ætylacetat (50 ml) 25 ændredes til 2 med 2N saltsyre. Lagene adskiltes og den vandige fase ekstraheredes med ætylacetat. De organiske ekstrakter forenedes, tørredes og inddampedes til 2,58 af et hvidt fast stof. Dette krystalliseredes fra cyklohexan, hvorved der fremkom 2,23 g (73%) af syn-isomeren af den i overskriften angivne for-30 bindelse, smp. 105,5°C, xmax (ætanol) 289 nm (ε = 10100), Xinfl 262 og 271 nm (e = 7750 og 8150),τ værdier (CDCl^) indbefatter 0,32 (OH) og 5,92 (OCH-j).
Tilsvarende hydrolyse af anti-metylesteren gav 0,85 g af anti-isomeren af 2-metoxyimino-(tien-2-yl)-eddikesyre med 35 xmax (ætanol) 286-287 nm (ε = 10200), τ værdier (CDCl^) indbefatter 1,31 (OH) og 5,73 (OCH^).
DK 155187 B
30
Udgangsmateriale 2
Syn-t-butoxyiminotien-2-yleddikesyre
En opløsning af 6,2 g tien-2-ylglyoxylsyre og 3,36 g natriumbikarbonat i 100 ml vand sattes dråbevis til en under 5 omrøring værende opløsning af 5,65 g t-butoxyamin-hydroklorid og 3,78 g natriurnbikarbonat i 100 ml vand ved 0-5°C, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 18 timer. Blandingen syr-nedes med 2N saltsyre til pH 2,0 og ekstraheredes med ætylacetat. De forenede ekstrakter vaskedes med vand, tørredes og kon-10 centreredes til 9,75 g af et fast stof. Omkrystallisation fra petroleumsæter med kogepunktsområde 60-80°C gav 4,0 g (44% af den i overskriften angivne forbindelse, smp. 106-107°C, xmax (ætanol) 290 nm (ε = 11600),τ værdier (CDCl^) indbefatter 2,46, 2,66, 298 (d dubletter, tienylprotoner), 8,60 (CiCH^ig).
15
Udgangsmateriale 3-10 2-Alkoxyiminoaryleddikesyrer, generel fremgangsmåde
En blanding af den substituerede glyoxylsyre og over-2Q skud (10 til 15%) af alkoxyamin-hydrokloridet suspenderedes i vand eller vandig ætanol og omrørtes, og blandingens pH-vær-di reguleredes til mellem 4 og 5 med natriumhydroxydopløsning (N til 10N). Der opretholdtes en klar opløsning med pH 4 til 5 under reaktionen ved yderligere tilsætninger af natriumhydroxydopløsning og ætanol efter behov. Reaktionsblandingen 25 holdtes ved stuetemperatur indtil al ketosyren var forbrugt (det kan være nødvendigt at tilsætte en yderligere portion af de mere flygtige alkoxyaminer). Reaktionens forløb fulgtes ved syrning af en portion, ekstraktion med ætylacetat og tyndlags-^ kromatografi af ekstrakten på silicaplader (fremkaldt med en blanding af kloroform/metanol/eddikesyre 18:2:1). Alkoxyimino-eddikesyrerne var mindre polære end de som udgangsmaterialer anvendte ketosyrer. Reaktionstiderne var 2 timer til 2 dage. Reaktionerne udførtes ved pH 7,8 og når reak-^ tionen var fuldført reguleredes blandingens pH-værdi til mellem 7 og 8, og ætanolen - hvis til stede - fjernedes ved afdampning. Den vandige blanding ekstraheredes med æter og ekstrakten kasseredes og den vandige fase syrnedes til en pH-vær- 31
DK 155187 B
di på under 2 med fortyndet saltsyre. Blandingen ekstraheredes med ætylacetat og ekstrakten tørredes og inddampedes til et råprodukt som rensedes på en af følgende måder: a) Krystallisation og omkrystallisation (hvis nødvendig) 5 fra et passende opløsningsmiddel.
b) Råproduktet opløst i æter behandledes med et lille overskud af en opløsning diazometan i æter. Overskydende reagens ødelagdes med eddikesyre og opløsningen vaskedes med natrium-bikarbonatopløsning og inddampedes til de rå metylestere.
10 Estrene adskiltes ved præparativ tyklagskromatografi eller søjlekromatografi på silica og hydrolyseredes derefter konventionelt med alkali til dannelse af den rene syn-syre.
c) Blandingen af metylestrene fremstilledes som under (b), og isomererne adskiltes ved krystallisation fra et passende 15 opløsningsmiddel og hydrolyseredes på lignende måde.
Disse metoder anvendtes til frembringelse af de mellemprodukter der er anført i tabel 1 (syn-isomerer) side 32.
Udgangsmateriale 11 20 n-Butoxyimino-tien-2-yleddikesyre, syn-isomer 0,6 ml 1-brombutan sattes til en opløsning af 1,0 g metyl-syn-hydroxyiminotien-2-ylacetat-natriumsalt (fremstillet (fortsættelse side 33) 25 30 35
DK 155187 B
32
H 3 !-i 3 cQ G B
o co co ό σι ^ ^ ju’ S' H (D iQ Φ
CD I m H
_ _—— ---- H
/=1/=1/=1/=1/=1 r=\ r=\ w co o O O co ω cn y=l y=l y=J y» ν=* y=* J3 m° g s s nP s ^ « uP uP S “ “n uP “ ^ Μ* /\ " 8 8 8
t« O
P) N .
__——-----——-- K
— — — 3 W
P) p) pJ P) CT P) PJ H'ffi >✓ '<—<· N—’*’ ''-μ· s—^ 13 3 cq tn
-O CD Η H 00 CD 00 H W
ifc·· Η Η H UI tO CO O ,3 - I H o I -CX3 Ό o co - - oo σ ui i · to Ui Ui —J IH - I co o
H «3 O
- o
UI
tow WN UW WM CON ---10(0--.10 H
0--Π- V
CTiCOUJHWHUlHCOtO SOOtO 0(31 S
UllUlOUltOOJOWU) ΚΟΙΌ OH h w to - - - - O - Η I π - T ω co fi >fc. OJ OJ U> tO Qi to - - H·
^ ^ > <J\ ·* KD CD
cd oo η σι ·» H Ί S "« ui ui oo σ ui ]— oo ui ui 3 0 > > ^ "»O Η* Ό
00 -J -J O m S ~J ~J CO .. Øi H
t-i eo o σ> Ji»cd to co to toQiQi > — O pi CD t n T -- H 3 oo CO cn o· Π Q ^ H· - — - σι ffl ffi 3
-o to to ·— Co to cQ
ui ui oo in to to to to to toto ffiB 3 ut-OO^Oo oooo rrm
00 ι£* UI UI CD CO CD PjX
S > ^ ^ p ui ui ui U1 0
Μ Η H to H HH
co ui σι H to to o
00 00 o UI to UI -J
o O Π O O O O <"> o o o o o o o
3 dP C
S' & cn
CO CD CO 00 -0 00 CD 3 g (J
CntOUlHO ΌΗ H‘ 3 (+
cQ
DK 155187 B
33 ved behandling af metyl-syn-hydroxyiminotien-2-ylacetat med 1 ækvivalent natriummetoxyd) i 15 ml benzen/dimetylformamid 2:1, og denne blanding omrørtes i 17 timer ved stuetemperatur og udhældtes derefter i vand. Den vandige opløsning ekstrahere-5 des med ætylacetat, vaskedes med vand, tørredes og inddampedes og gav 0,88 g af syn-metylesteren som en lysegul olie.
Der sattes 4,0 ml 2N natriumhydroxyd til en opløsning af 0,85 g af syn-metylesteren i 10 ml metanol, og blandingen henstod ved stuetemperatur i 18 timer. Metanolen fjernedes 10 ved afdampning; den vandige remanens fortyndedes med vand, vaskedes med æter og syrnedes til pH 2,0 med 2N saltsyre. Blandingen ekstraheredes med ætylacetat; de forenede ekstrakter vaskedes med vand, tørredes og inddampedes og gav 0,74 g (81%) af den i overskriften angivne forbindelse som en lysegul olie; 15 τ værdier (DMS0-d6) indbefatter 2,30, 2,7-3,0 (tien-2-yl-proto-ner), 5,84 (0CH2) og 9,10 (CH3).
Udgangsmateriale 12 2-Metoxymetoxyimino-(tien-2-yl)-eddikesyre, syn-isomer
En opløsning af natriummetoxyd i metanol (ca. 0,2M) sattes til 0,5 g af syn-isomeren af metyl-2-hydroxyimino-2-(tien-2-yl)-acetat, og den dannede opløsning inddampedes til en gul olie som ved azeotrop behandling med petroleumsæter (koge- punkt 40-60°C) gav 0,49 g (88%) af natriumsaltet af syn-isome- 2o ren af metyl-2-hydroxyimino-2-(tien-2-yl)-acetat. Til en under omrøring værende opløsning af 0,49 g af dette natriumsalt i 5 ml benzen/dimetylformamid 2:1 sattes 0,22 ml klordimetylæter.
Efter ti minutter udhældtes reaktionsblandingen i mættet natri- umbikarbonatopløsning og ekstraheredes med benzen. De forenede ekstrakter vaskedes med vand, tørredes over natriumsulfat og inddampedes til en gul olie i en mængde på 0,62 g (100%), syn- isomeren af metyl-2-metoxymetoxyimino-(tien-2-yl)-acetat,
Xmax (ætanol) 288 nm (ε = 10300), vmax (CHBr^) 1730 (C00CH3),
1660 cm ^ (-C=N-), τ værdier (CDCl^) indbefatter 2,61-2,83 (mul-35 J
tiplet, tien-2-yl), 4,83 (singlet,CH2), 6,06 (CC>2CH3), 6,56 (singlet, CH2OCH3).
En opløsning af 4 ml 2N natriumhydroxyd og metanol sattes til 0,4 g af metylesteren. Efter 30 minutter udhældtes
DK 155187 B
34 reaktionsblandingen i vand og vaskedes med ætylacetat. Det vandige lag syrnedes til pH 1 ved hjælp af 2N saltsyre og ekstraheredes med ætylacetat. Ætylacetatfasen tørredes og inddampedes til en farveløs olie som behandledes azeotropt med 5 petroleumsæter (kogepunkt 40-60°C) og gav 0,21 (55%) af et hvidt fast stof, syn-2-metoxymetoxyimino-(tien-2-yl)-eddikesyre, smp. 61,2°C, Xmax (ætanol) 286 nm (ε = 10400), vmax (nujol) 1732, 2600 cm 1 (COOH), τ (DMS0-d6) 2,26 (multiplet; tienyl H5), 2,7-2,9 (multiplet, tienyl og H4), 4,88 (sing-10 let, O-C^-), 6,6 (singlet, OCH^).
Udgangsmateriale '13
Syn-2-cyklopentyloxyimino-2-(fur-2-yl)-eddikesyre 2,80 g fur-2-ylglyoxylsyre og 3,3 g cyklopentyloxamin-15 hydroklorid opløstes i en blanding af 100 ml vand og 50 ml ætanol og opløsningens pH-værdi indstilledes til 5,0. Opløsningen omrørtes i 19 timer, alkoholen afdampedes og opløsningen syrnedes til pH 1,5 under ætylacetat. Den sure blanding 2Q ekstraheredes over i ætylacetat og de forenede ekstrakter vaskedes, tørredes og inddampedes hvorved der vandtes 4,38 g rå syre. Denne syre behandledes med trækul i benzen i 15 minutter og filtreredes og filtratet inddampedes og gav et fast stof som omkrystalliseredes to gange fra cyklohexan og gav 2,28 g (51%) af den i overskriften angivne syre med smp. 96,6- 25 q 97,7 C, xmax (ætanol) 277,5 nm (ε = 15600).
Udgangsmaterialer 14-16 2-Alkoxyimino-2-aryleddikesyrer 30 Generelle fremgangsmåder
En blanding af den substituerede glyoxylsyre og et overskud (10 til 15%) af alkoxyaminhydrokloridet suspenderedes i vand eller vandig ætanol og omrørtes og blandingens pH-værdi indstilledes til mellem 4 og 5 med natriumhydroxydopløsning 35 (n til 10N). Der opretholdtes en klar opløsning med en pH- værdi på 4-5 under reaktionen ved hjælp af yderligere tilsætninger af natriumhydroxydopløsning og ætanol om nødvendigt.
35
DK 155187 B
Reaktionsblandingen holdtes ved stuetemperatur indtil al keto-syre var forbrugt (det kan være nødvendigt at tilsætte en yderligere portion af de mere flygtige alkoxyaminer). Reaktionens fremadskriden fulgtes ved syrning af en prøve, ekstrak-5 tion med ætylacetat og tyndlagskromatografering af ekstrakten på silicaplader (fremkaldt med en blanding af kloroformimeta-nol:eddikesyre; 18:2:1). Alkoxyiminoeddikesyrerne var mindre polære end de som udgangsmateriale anvendte ketosyrer. Reaktionstiderne var to timer til to dage. Da reaktionen var fuld-10 ført indstilledes blandingens pH-værdi på mellem 7 og 8 og hvis der var ætanol til stede fjernedes den ved inddampning.
Den vandige blanding ekstraheredes med æter, ekstrakten kastedes bort og den vandige fase syrnedes til pH < 2 med fortyndet saltsyre. Blandingen ekstraheredes med ætylacetat eller 15 æter, ekstrakten tørredes og inddampedes og gav det rå produkt som rensedes ved en af følgende metoder: a) Krystallisation og omkrystallisation (om nødvendigt) fra et egnet opløsningsmiddel.
b) Det rå produkt opløst i æter behandledes med et lille 20 overskud af en opløsning af diazometan i æter. Overskudet af reagenset destrueredes med eddikesyre og opløsningen vaskedes med natriumbikarbonatopløsning og inddampedes hvorved der vandtes de rå metylestere. Estrene isoleredes ved præparativ tyklagskromatografi eller søjlekromatografi på silica og hydroly-25 seredes derpå på konventionel måde med alkali hvorved syrerne vandtes i syn-form, og rensedes ved krystallisation fra et egnet opløsningsmiddel.
Disse metoder anvendtes til fremstilling af de i tabel 2 viste mellemprodukter (syn-isomerer).
30 35
DK 155187 B
36 L_j ι_ι μ » 3 G ^ ® &
fD il) (D
l"S P H
H-iQ
i t n to _I_ /=i Ά /=i ” o—s o-a co
ωΜ v=l of y=I y=J
Sd 0· 2=( ” / \
O O
oT » o ^ pj to u> « —— —— 3—5« crju tr sk o o1 H-oro
CD ' CD - ^ ^ OjO S
£S P X CL· H t n N N H (D S 3 (D CD O Htn H- 3 P tr '-'S p
w CD H-iQ
X P
P) iQ
3 tn
—· I
Η Η Ό OO CO
ifc» Η H O 0 3
ΟΊ ifc» < P (D
I I to X H
H t-1 ft t+
Js* Η (D
vj Oi I
CTlOJOJOJ fflWWU oj to to JS—^
*1 V V * ^ ^ > v v v O
HfO-OO MOJOO Oviu S< σι © cn o m to o σ to coflj
v v * v > v O H
I Qi Oj h- ,--^ Φ oo σι co o ut Jd'-'hj
^ s ^ ^ ^ JD
(Ti N) Q\ *£> N> σ> i σι P v to to to SJ 3 3 00 00 V£> (+ P)
^ σ h pi X
- p
σι O
H
H HH
σι σ o • « * · n o to to o o o o o o 37
DK 155187 B
Udgangsmateriale 17
Propoxyiminotien-2-yleddikesyre, syn-isomer
En blanding af 3,12 g tien-2-ylglyoxylsyre, 2,8 g n-propoxyamin-hydroklorid, 75 ml ætanol og 75 ml vand regulere-5 des til pH 4,5-5 med 2N natriumhydroxydopløsning og omrørtes ved stuetemperatur. En klar opløsning med pH 4,5-5 holdtes ved yderligere tilsætninger af base og ætanol efter behov. Efter fire timer tilsattes der yderligere en portion på 1,4 g n-pro-poxyamin-hydroklorid og blandingen omrørtes i yderligere tre 10 timer (pH holdtes på 4,5-5) og henstod derefter natten over. Ætanolen afdampedes og den tilbageværende opløsning fortyndedes med vand og syrnedes og ekstraheredes med ætylacetat. Ind-dampning af den tørrede (MgS04) ætylacetatopløsning gav en blanding af syn- og anti-formen af den i overskriften angivne sy-15 re som en olie i en mængde på 4,8 g.
Syreblandingen forestredes på konventionel måde med di-azometan, hvorved der vandtes 3,175 g af en blanding af syn-og anti-metylesteren.
Esterblandingen i 50 ml metanol behandledes med 14 ml 20 2N natriumhydroxydopløsning i ti minutter ved stuetemperatur. Metanolen fjernedes hurtigt ved inddampning og remanensen i vand ekstraheredes med ætylacetat. Inddampning af den tørrede (MgSO^) ætylacetatopløsning gav 0,416 g af syn-metylesteren.
Denne ester i 10 ml metanol behandledes med 1,7 ml 2N natrium-25 hydroxydopløsning og holdtes på stuetemperatur i 26 timer. Konventionel isolering af surt materiale gav den i overskriften angivne forbindelse som 0,235 g af en olie. τ værdier (DMSO-d6) indbefatter 2,28, 2,7-2,9 (tienyl), 5,90 (O-CH^).
30 Udgangsmateriale 18
Generel metode til omdannelse af en 2-alkoxyiminoaryleddike- syre til dens syreklorid uden isomerisation_
En opløsning af en ækvivalent af den rene syn-(eller anti-)2-alkoxyiminoaryleddikesyre i metanol (ca. 2-4 ml/mmol) 3 5 behandledes med en ækvivalent natriummetoxyd i metanol ved 0-25°C, og blandingen afdampedes til dannelse af natriumsaltet, der kan tørres ved azeotrop behandling med nogle portioner ben-
DK 155187 B
38 zen,og/eller ved tørring i vakuum over fosforpentoxyd.
En ækvivalent af det vandfri natriumsalt suspenderedes i ca. 5 ml/mmol tørt benzen indeholdende nogle få dråber tørt dimetylformamid og behandles med 1-2,5 ækvivalenter frisk de-5 stilleret oxalylklorid. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i en time og inddampes derefter for at fjerne benzen. De resulterende syreklorider karakteriseredes ikke men opløstes i acetone eller metylenklorid og brugtes straks til acylering af vedkommende kærne i antibiotiket.
10 Følgende syrer omdannes til deres syreklorider på den ne måde: syn-2-metoxyimino-(tien-2-y1)-eddikesyre, syn-2-ætoxyimino-(tien-2-yl)-eddikesyre, syn-2-n-butoxyimino-(tien-2-yl)-eddikesyre, 15 syn-2-t-butoxyiminO-(tien-2-yl)-eddikesyre, syn-2-(2-bromætoxy)-imino-(tien-2-yl)-eddikesyre, syn-2-(2-t-butoxykarbonylaminoætoxy)-imino-(tien-2-yl)-eddikesyre, syn-2-metoxyimino-(fur-2-yl)-eddikesyre, 20 syn-2-t-butoxyimino-(fur-2-yl)-eddikesyre, syn-2-ætoxyimino-(fur-2-yl)-eddikesyre, syn-2-propoxyimino-(tien-2-yl)-eddikesyre, syn-2-ætoxyimino-(tien-3-yl)-eddikesyre.
25 Eksempel 1-2
Generel fremgangsmåde til fremstilling af 7B-(2-alkoxyimino-2-substitueret acetamido)-3-(substitueret)-metyl-ceph-3-em-4-karboxylsyrer under anvendelse af dicyklohexylkarbodiimid 3ø i) Fremstilling af den som mellemprodukt anvendte 4-karboxyl- syreester_______
Til en opløsning af t-butyl- eller difenylmetyleste-ren af 7B-amino-3-(substitueret)-metylceph-3-em-4-karboxylsyre (1 ækvivalent) og 1-1,2 ækvivalenter dicyklohexylkarbodiimid 35 i tørt metylenklorid (der har været anvendt med opløsningsmidler som fx' dimetylformamid eller dioxan) sattes der ved 0-20°C
DK 155187 B
39 en opløsning af 1 ækvivalent af den 2-alkoxyiminosubstituere-de eddikesyre (syn-form) i tørt metylenklorid. Efter omrøring i 3/4-3 timer ved stuetemperatur filtreredes blandingen, filtratet vaskedes successivt med 2N saltsyre, mættet natriumhy-5 drogenkarbonatopløsning, vand og saltlage, Den organiske fase tørredes og inddampedes og gav den ønskede ester som en olie eller et skum.
ii) Fi§rnelse_af_beskyttelsen_fra_mellemprgdukt-esteren 10 t-Butyl- eller difenylmetylesteren opløstes x trifluor-eddikesyre (5-10 ml/g ester) og henstod ved stuetemperatur i 5-10 minutter, hvorpå der inddampedes under nedsat tryk. Råproduktet blev optaget i æter eller ætylacetat, ekstraheret over i vandig natriumhydrogenkarbonatopløsning og vasket med ætyl- 15 acetat. Det vandige lag syrnedes med 2N saltsyre og ekstrahe-redes over i ætylacetat. Det organiske lag vaskedes, tørredes og inddampedes til dannelse af den ønskede syn-7P-(2-alkoxy-imino-2-substitueret acetamido)-3-(substitueret)-metylceph-3-em-4-karboxy1syre.
20
Eksempel 1 a) t-Butyl-3-acetoxymetyl-7P-[2-metoxyimino-2-(tien-2-yl)- acetamido]-ceph-3-em-4-karboxylat, syn-isomer_ 25 vandtes som et fast stof (85%), Xmax (ætanol.) 262-263 nm (ε = 14900), xinfl 280 nm (e = 13280), vmax (CHBr^) 3400 (NH), 1780 (P-laktam), 1738, 1120 (COOR) og 1684, 1514 cm"1 (CONH); τ (CDC13) 2,5-2,7, 2,95 (tienylprotoner), 5,97 (0CH3), 7,93 (OAc) og 8,48 (t-butyl). Fjernelse af beskyttelsen gav 30 den fri syre: b) 3-Acetoxymetyl-7P-[2-metoxyimino-2-(tien-2-yl)-acetamido]- ceph-3-em-4-karboxy1syre, syn-isomer,_ (56%) [a]^ = +60° (c = 0,8 i dioxan), xmax 262 nm (ε = 15700), 35 Xinfl 290 nm (ε = 10700), vmax 3275 (NH), 1768 (P-laktam), 1728 (OAc), 1700, 2600 (COOH) og 1648, 1520 cm"1 (CONH).T (DMSO-d6) 2,2-2,9 (tienyl), 6,08 (OCH-j), 0,13 (NH), 4,12, 4,76 (P-laktam), 6,28, 6,52 (J 18Hz; CH2 i ring), 4,94, 5,27
DK 155187 B
40 (J 13Hz; CH2OAc) og 7,94 (OAc).
Eksempel 2 5 a) t-Butyl-3-acetoxymetyl-78-[2-metoxymetoxyimino-2-(tien-2- yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-karboxylat, syn-isomer,_
Xraax (ætanol) 260 nm (ε = 12940), vmax (CHBr^) 1778 (B-lak-tam), 1688 og 1510 cm"1 (CONH), x (CDC13) 2,74 (dublet? NH), 4,76 (-OCH2OCH3), 6,49 (OCH2OCH3), 7,91 (OCOCH3), 8,44 (t-Bu), 10 fremstilledes ved metode i) og behandledes derefter med tri-fluoreddikesyre ved metode ii) hvorved der vandtes b) 3-Acetoxymetyl-7ø-[2-metoxymetoxyimino-2-(tien-2-yl)-acet- amido]-ceph-3-em-4-karboxylsyre, syn-isomer,_ 15 [ ot ] D = +51° (c = 0,8, DMSO), Xmax (pH 6 fosfatpuffer) 262,5 nm (ε = 16400), vmax (nujol) 1778 (S-laktam), 1670, 1530 cm 1 (CONH), τ (DMSO-d6) 0,11 (dublet; NH), 4,89 (OCH2OCH3), 6,62 (OCH2OCH3), 7,96 (OCOCH3).
20 Eksempel 3 3-Acetoxymetyl-78-(2-t-butoxyiminotien-21-ylacetamido)-ceph- 3-em-4-karboxylsyre, syn-isomer_ 7,5 ml 0,53N metanolisk natriummetoxyd sattes dråbevis til en under omrøring værende opløsning af 0,9 g syn-t-butoxy-25 q imino-txen-2-yleddikesyre i 10 ml tør metanol ved 0-5 C. Blandingen inddampedes for at fjerne metanol og tørredes ved azeo-trop behandling med tørt benzen. Der sattes 0,63 ml (0,95 g) oxalylklorid til en under omrøring værende suspension af na-^ triumsaltet og 3 dråber dimetylformamid i 40 ml tørt benzen. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i en time og inddampedes til fjernelse af benzen. Syrekloridet i 10 ml acetone sattes dråbevis til en under omrøring værende opløsning af 1,09 g 7S-aminocephalosporansyre og 0,672 g natriumbikarbonat i 20 ml acetone og 20 ml vand ved 0-5°C, og blandingen omrørtes ved 35
stuetemperatur i to timer. Den resulterende opløsning inddampedes til fjernelse af acetone og vaskedes med ætylacetat. Den vandige opløsning syrnedes i nærværelse af ætylacetat med 2N
DK 155187 B
41 saltsyre til pH 1,5 og ekstraheredes med ætylacetat. De forenede ekstrakter vaskedes med vand, tørredes og inddampedes hvorved der fremkom 1,15 g (61%) af den i overskriften angivne forbindelse som et lysegult skum, [a]^3 = +61° (c = 1,0 i 5 dioxan), Xmax (pH 6 fosfatpuffer) 260 nm (ε = 12500), vmax (nujol) 1780 (B-laktam), 1666 og 1620 cm ^ (CONH), τ værdier (DMSO-d6) indbefatter 0,28 (dublet, J 8Hz; NH), 2,36 (IH) og 2,84 (2H) (tien-2-ylprotoner), 7,98 (OAc), 8„68 (t-Bu).
10 Eksempel 4 3-Acetoxymetyl-7ø-(2-t-butoxyiminofur-2'-ylacetamido)-ceph-3- em-4-karboxylsyre, syn-isomer_. _ 2,11 g syn-t-butoxyiminofur-2-yleddikesyre behandledes ved stuetemperatur med 19,1 ml 0,525M natriummetoxyd. Metanolen fjernedes ved afdampning og det resulterende gulbrune pulver tørredes med fosforpentoxyd natten over. 933 mg af natriumsaltet i 10 ml tørt benzen indeholdende én dråbe dimetylformamid behandledes med 0,8 ml oxalylklorid ved stuetemperatur i en time. Opløsningsmidlet fjernedes ved afdampning og remanensen i 30 ml acetone sattes dråbevis til en opløsning af 1,09 g 7P-aminocephalosporansyre og 672 mg natriumbikarbonat i 50 ml vand ved 0-5°C. Den resulterende opløsning omrørtes ved stuetemperatur i 1 1/2 time. Acetonen fjernedes ved afdampning og den vandige fase reguleredes til pH 8 og vaskedes 2 5 med en smule æter. Det vandige lag syrnedes til pH 2,0 under æter og det organiske lag vaskedes med vand og tørredes og inddampedes til et lysegult skum. Dette tørredes over silica og kaliumhydroxydkugler, hvorved den i overskriften angivne forbindelse vandtes i en mængde på 1,6 g (86%) som et lysegult
J U Q
skum, [a]D = +62 (c = 1 i dioxan), xmax (pH 6 fosfatpuffer) 272 nm (e = 18600), vmax (CHBr^) 1780 (S-laktam), 1674 og 1510 cm ^ (CONH), τ værdier (DMSO-d6) indbefatter 0,34 (dublet; NH), 2,17 og 3,34 (fur-2-ylprotoner), 8,71 (t-Bu).
35
Eksempel 5-16 42
DK 155187 B
Generel fremgangsmåde til fremstilling af 3-substituerede me-tyl-76-(2-substitueret oxyimino-2-arylacetamido)-ceph-3-em-4- karboxylsyrer i syn-form_
5 Metode_A
En opløsning af vedkommende syn-2-substituerede oxyimi-no-2-arylacetylklorid (fremstillet ud fra 1 ækvivalent af det tilsvarende natriumsalt med oxalylklorid) opløstes i acetone og opløsningen sattes dråbevis til en under omrøring værende, iskold (0-5°C) opløsning af 76-aminocephalosporansyre eller 3-azidometyl-76-aminoceph-3-em-4-karboxylsyre (1 ækvivalent) i vand indeholdende 2-2,5 ækvivalenter natriumbikarbonat. Blandingen omrørtes i 30 minutter til 2 1/2 time idet man lod temperaturen stige til stuetemperatur. Acetone fjernedes ved af-^5 dampning ved nedsat tryk, pH-værdien reguleredes til 1,5-2,0 og produktet ekstraheredes over i ætylacetat (eller lejlighedsvis æter). Ekstrakterne vaskedes med vand eller mættet saltlage, tørredes og inddampedes til et skum eller et fast stof.
20 Metode_B
Som metode A, men produktet rensedes ved opløsning i vandigt natriumbikarbonat og genudfældedes ved syrning.
Metode C 25 --------
En opløsning af 1 ækvivalent af vedkommende syreklorid opløstes i tørt metylenklorid (ca. 5 ml/mmol), og opløsningen sattes til en suspension eller opløsning af 1 ækvivalent 76-aminocephalosporansyre eller 3-azidometyl-76-aminoceph-3-em-3 q 4-karboxylsyre og 3 ækvivalenter triætylamin i metylenklorid ved 0-5°C. Efter omrøring ved stuetemperatur i 1 1/2 time inddampedes opløsningen til tørhed, opløstes i vand og vaskedes med ætylacetat, og det vandige lag syrnedes til pH 1,5 under ætylacetat. Ætylacetatekstrakten vaskedes med vand og mættet . 35 saltlage og inddampedes til et skum eller fast stof.
DK 155187 B
43 I—1 t—1 I—1 I—1 M Jr3 (jOCOHOCDOO^JCCiCn ju,
_________________—----- H
/T=| /=] /=1/=1/^ 50 ω cn co o o co co co co oo Μ Η Η H >=> Η Η H W _ ~ 5 rg a a .a a 5 g j æ O Ed co co oo Q O Ed oo on oo cn O O on bri Ed to Ed •o ro Ed cd
Cd cn μ.
h _ — ^ / >>>>>>>>> £ Q 'θ S1 »* ——- / >r / / *<i — -κ^§ο cn 3 03 01 Ό <1 σι σ> <Tl σι σι 3 3 Ed Ed / H H| CO CO ·£. CO CO o CO CO to pj f
•»(—i·« > « ^ " X 0Ί Q
enen on cn cn ui ••'«Ed
_______ NJ
---—-—-- O
to I—’ (—1 t—1 Ml—1 Η HHH > oH1 σι co oo cn σι σι σ> cn o co to o co i—1 cn co cn σι ro n o o o o o o o o o o OOO O o o o o o o Η HHHH H HH HH Οι -Τ' < ?>
-»O Ό Ό ^0 —J Ό Ό Ό Ό Ό [DOS I
00 -J CD 00 ~J -J OCTtOOCTt HTS pj H
cn oo o ^ oo σι roooooo—'Η><^ g I S Ih I I faf. åsl lj. lj. bo ra cj. c_i- i_i. cj. 0 ej. n, h
O 0 t? i-iO O OOHO IH
l—i H <-0 00 Η Η Η H Co H
o OOOO O OOO <H
-s % > N > Ί N > Φ CO H CO HH Η HHH X£L<j oo ΌΗσ\ι& σι oococo ffi ----—-—- O Qi cn cDcn cn σι cnui itoooo ^ουι oocn σι !d oh· ·* -* ^ > > N > > ("}tQ ' ^ ^ P) (0
00 OVD ~*J O 0JU1 O^COCTi ffl <Ti oo o S H
i—j G\ o \D -sj O ID NJ iOCO cnto 00 ffi «« ί -»i /—s -— ”· "· N Hl
.» §8iSa?“ss-”S§ I
vj co Ό CO Ed Qo '-'CO to cu to P
cn co co Ccto Ed. O I ^w S.
' h - w Ed oo 53
^ ho - O
oo T
_ ___—-— --—— Q,
Ji, ip» iP> ifck rfi iP* il^ iJ^ tf^ Cl — Ί — — — **
Η O H HH H HHH
CD H LO O O H CO tO
-- --------— “ - - Cj & co oo^icnco cn oo -j ό o\p *<; (ji co cj o cj >p- -ο ό σ\ er rt
(D
DK 155187 B
44 Η Η H W 1-3 (Tv U1 vP=> X D).
cn er >— y— y^r W tP»
O) CO CO
h y h_ o η n » ^ to a ^ O tB to a <-n
u> M
---1 y^ a a n I % 8 - —i-zr / ~ σν ui ui ft* β Jr? CO CO co 6* Jr- ' ——f << ooo o α w
___§_ _M
_ ___Q—l ,co 8 )—t foto to to 3^¾. ffi / CO (Tv (Tv (Tv 3 3 s >
oo to ui to g! Q
λ σν a - - to ____— a ’- u>
ΗΗ Η H
ω to m 4=- *Μ m oi n ο o o o O O O o 5 5 ΰ frlTS?
g 3 g tÆSE
— — - j, _ rt g g s m § G. 5. Θ 0. h 0 0m i η Η Η
H
0 0 0 ^ s * Π) ,
tO Η Ο X O' S
Ul CO_CO__ ftj co coin cn 5¾ ® £· (Tv O 00 H § ^ 00 J^CO ° N l-h
Ss * ω to ^ -—--0j ^ £» |P* *<· O' Ν'»'
Ο Ο H
~0 CD O ___ -- "" c 9
Ul Ul Ul O CO Ul ro
Eksempel 17 45
DK 155187 B
a) t-Butyl-3-acetoxymetyl-7ø-(2-metoxyiminopyrid-3'-yl-acet- amido)-ceph-3-em-4-karboxylat, syn-isomer _
En suspension af 1,8 g 2-metoxyiminopyrid-3'-yleddike-5 syre i 50 ml diklormetan afkøledes til ca. -10°C og behandledes med 2,08 g fosforpentaklorid. Blandingen omrørtes og holdtes på ca. -10°C i 1 1/2 time, i løbet af hvilken periode det meste af suspensionen blev opløst. Den kolde blanding behandledes med 3,0 g t-butyl-70amino-3-aceto.xymetylceph-3-em-4-kar-10 boxylat og 2 ml propylenoxyd og omrørtes i yderligere 30 minutter. Opløsningen fordeltes mellem ætylacetat og mættet natri-umbikarbonatopløsning og ekstraheredes med ætylacetat. De forenede organiske ekstrakter vaskedes med vand og ekstraheredes derefter med 2N saltsyre. Uomdannet amin fjernedes ved tilsæt-15 ning af overskud af natriumnitrit til den afkøledes sure ekstrakt, efterfulgt af vask med ætylacetat efter ca. 5 minutters forløb ved 0°C. Den resulterende vandige fase neutraliseredes med mættet natriumbikarbonatopløsning og ekstraheredes med ætylacetat. Den organiske ekstrakt vaskedes med vand, tørredes 20 over magniumsulfat og inddampedes til en blanding af syn- og anti-isomeren af den i overskriften angivne forbindelse som et skum i en mængde på 1,33 g.
Kromatografi på silica under anvendelse af kloroform/me-tanol 99:1 gav 394 mg af anti-isomeren, efterfulgt af 683 mg 25 af syn-isomeren som et skum. Syn-isomeren opløstes i ætylacetat der udfældedes ved tilsætning af petroleumsæter (kp. 40-60°C). Det amorfe faste stof opsamledes, vaskedes med petroleumsæter og tørredes til frembringelse af 484 mg (10%) af den i overskriften angivne ester, [a]^ = +49° (c = 0,45, DMSO), 30 Xmax (ætanol) 255 nm (e = 16100), vmax (CHBr0) 3396 (NH), 1786 3 (B-laktam), 1735 (OAc), 1724 (COOR), 1682 og 1518 cm χ (CONH), τ (DMS0-d6) 0,14 (d, J 8Hz; NH), 1,26, 1,30, 2,03 og 2,48 (multipletter; aromatiske protoner), 4,10 (q, J 5 og 8 Hz; C-7H), 4,74 (d, J 5 Hz; C-6H), 5,03 og 5,36 (2d, J 13 Hz; C-3 CH2), 35 6,03 (s; OCH3) , 6,28 og 6,52 (2d, J 18 Hz; 02 H2), 7,97 (s; OCOCH3), 8,52 (s; C(CH3)3).
DK 155187 B
46 b) 3-Acetoxymetyl-7e-(2-metoxyiminopyrid-3'-ylacetamido)- ceph-3-em-4-karboxylsyre-trifluoreddikesyresalt, syn-isomer En opløsning af 440 mg t-butyl-3-acetoxymetyl-76-(2-metoxyiminopyrid-3-ylacetamido)-ceph-3-em-4-karboxylat-syn-5 isomer i 7 ml trifluoreddikesyre henstod ved 20°C i 15 minutter. Opløsningsmidlet fjernedes og remanensen inddampedes tre gange fra benzen. Denresulterende gummi opløstes i et ringe rumfang acetone og sattes langsomt til overskud af under omrøring værende petroleumsæter (kp. 40-60°C). Det faste stof op-10 samledes ved filtrering, vaskedes godt med petroleumsæter og tørredes, hvorved det i overskriften angivne syn-syresalt fremkom som et solvateret lysegult pulver i en mængde på 561 mg, [a]^® = +30° (c = 0,88 i DMSO), xmax (pH 6 puffer) 254 nm.(e = 14300), vmax (nujol) 3250 (NH), 2600 og 1720 (COOH), 1782 (P-15 laktam), 1736 (OAc), 1670 (CF3C02~), 1670 og 1550 cm”1 (CONH), τ (d6-DMS0) 0,08 (d, J 8 Hz; NH), 1,16, 1,22, 1,90 og 2,36 (multipletter; aromatiske protoner), 4,06 (g, J 5 og 8 Hz; C-7H), 4,73 (d, J 5Hz; C-6H), 4,93 og 5,26 (2d, J 13 Hz; C-3 CH2), 5,98 (s; OCH3), 6,26 og 6,49 (2d, J 18 Hz; C-2 H2), 7,94 20 (s; OCOCH3).
25 30 35
Eksempel 18 47
DK 155187 B
3-Acetoxymetyl-7 8-[2-aminoætoxyimino-(tien-2-y1)-acetamino]-ceph-3-em-4-karboxylsyre-trifluoracetatsalt, syn-isomer
En opløsning af syn-(2-t-butoxykarboxamido)-ætoxyimino-5 tien-2-ylacetylklorid (ud fra 314 mg af syren) i 10 ml acetone sattes dråbevis til en isafkølet og under omrøring værende opløsning af 272 mg 78-aminocephalosporansyre i 20 ml vand indeholdende 168 mg natriumbikarbonat. Opløsningen omrørtes i to timer hvorefter acetonen afdampedes. Den vandige blanding syr-10 nedes til pH 2,0 under ætylacetat og ekstraheredes med ætylacetat. De forenede ekstrakter vaskedes (vand, saltlage), tørredes og inddampedes til tørhed, hvorved der vandtes 540 mg (95%) 3-acetoxymetyl-78-[2-t-butoxykarboxamido-ætoxyimino-tien-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-karboxylsyre, τ værdier (DMSO-d6) indbe-15 fatter 0,27 (d; NH), 7,96 (s; OCOCH3), 8,62 (s; C(CH3)3).
500 mg af den rå syre opløstes i 5 ml trifluoreddikesyre og opløsningen henstod ved stuetemperatur i fem minutter og inddampedes derefter til tørhed ved stuetemperatur. Der sattes 25 ml tørt benzen til remanensen og blandingen geninddam-20 pedes til tørhed. Den olieagtige remanens tritureredes med æter og gav 346 mg (64%) af den i overskriften angivne forbindelse som et farveløst fast stof, [α]^ = +39° (c = 0,97 i dioxan),
Xmax (pH 6 fosfatpuffer) 283 nm (ε = 16500), vmax (nujol) 1780 cm "'", τ (DMSO-d6) værdier indbefatter 0,31 (c’iublet, J 8 Hz; 25 NH), 1,98 (NH3), 4,08 (07 proton), 5,66 (-OCHj), 6,8 (-CH2-N<), 7,96 (0C0CH2).
Eksempel 19 3q 78-[2-t-Butoxyimino-2-(tien-2-yl)-acetamido]-3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometylceph-3-em-4-karboxylsyre, syn-isomer
En opløsning af 2-(t-butoxyimino)-2-(tien-2-yl)-eddikesyre i metylenklorid/dimetylformamid 5:1 sattes til en opløsning af difenylmetyl-78-amino-3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometylceph-3-em-4-karboxylat i metylenklorid. Derefter sattes
DK 155187 B
48 en opløsning af dicyklohexylkarbodiimid i metylenklorid til nævnte, under omrøring værende opløsning ved 20°C. Blandingen henstod ved 5°C i adskillige timer og filtreredes derefter. Filtratet vaskedes med 2N saltsyre, tynd natriumbikarbonatop-5 løsning, vand og saltlage, tørredes over MgSO^ og koncentreredes under nedsat tryk til dannelse af dei rå difenylmetylester af den i overskriften angivne forbindelse. Den rå difenylme-tylester opløstes i anisol og der behandledes med trifluored-dikesyre. Efter nogle få minutter ved 20°C koncentreredes op-10 løsningen under nedsat tryk. Remanensen opløstes i ætylacetat og opløsningen koncentreredes på ny. Remanensen fordeltes mellem ætylacetat og tynd natriumbikarbonatopløsning og ætylace-tatlaget ekstraheredes med tynd natriumbikarbonatopløsning.
De forenede ekstrakter vaskedes med ætylacetat, dækkedes derpå 15 med ætylacetat og bragtes til pH 2 med koncentreret saltsyre.
Lagene skiltes og det vandige lag ekstraheredes med ætylacetat. De forenede ætylacetatekstrakter vaskedes med vand og saltlage, tørredes og koncentreredes under vakuum til et lille rumfang. Derefter sattes opløsningen dråbevis til omrørt petroleumsæter 20 (kp· 40-60°C) og bundfaldet opsamledes og vaskedes med petroleumsæter. Den i overskriften angivne syre vandtes i et udbytte på 58%, [a]D = -76° (c = 1 i DMSO), xmax (pH 6 fosfatpuffer) 271 nm (ε = 14400), vmax (nujol) indbefatter 1780 (6-laktam) og 1670 og 1530 cm ^ (CONH), τ værdier (DMSO-d6) indbefatter 25 0,26 (d, J 8 Hz; NH), 2,38 + 2,80 (ms; tienylprotoner), 4,08 (dd, J 8 og 5 Hz; H-7), 4,73 (d, J 5 Hz; H-6), 5,38 + 5,73 (2ds, J 13 Hz; C-3 CH2), 6,10 + 5,36 (2ds, J 18 Hz; 02 CH2), 7,27 (s; CH3) og 8,64 (s; C(CH3)3).
30 Eksempel 20 a) t-Butyl-3-acetoxymetyl-7&-(2-ætoxyiminopyrid-4-yl-acetami- do)-ceph-3-em-4-karboxylat, syn-isomer_
En opløsning af 1,15 g af syn-isomeren af t-buty1-3-^ acetoxymetyl-7P-(2-hydroxyiminopyrid-4-ylacetamido)-ceph-3-em- 4-karboxylat i 20 ml tetrahydrofuran behandledes med overskud af diazoætan ved 20°C i 40 minutter. Blandingen fortyndedes med æter, vaskedes med vand og ekstraheredes med 2N saltsyre.
Den vandige ekstrakt neutraliseredes med mættet natriumbikar-
DK 155187 B
49 bonatopløsning og ekstraheredes med ætylacetat. Inddampning af den tørrede organiske ekstrakt gav den i overskriften angivne ester som et skum i en mængde på 0,84 g (69%), [a]D = +47° (c = 0,84 i DMSO), Xmax (ætanol) 259 nm (e = 15450), vmax 5 (nujol) 3300 (NH), 1788 (ø-laktam), 1740 (OAc), 1724 (COOR), 1678 og 1540 cm ^ (CONH), τ værdier (d6-DMSO) indbefatter 0,12 (d, J 8 Hz; NH), 1,26 og 2,42 (multipletter; aromatiske protoner), 5,69 (q, J 7 Hz; OCH2CH3), 7,93 (s; OCOCH3), 8,50 (s; (CH3)3) og 8,69 (t, J 7 Hz; OCH2CH3).
10 b) 3-Acetoxymetyl-73-(2-ætoxyiminopyrid-4-ylacetamido)-ceph- 3-em-4-karboxylsyre-trifluoreddikesyresalt, syn-isomer 0,75 g t-butyl-3-acetoxymetyl-73-(2-ætoxyiminopyrid-4-ylacetamido)-ceph-3-em-4-karboxylat fik beskyttelsen fjernet 15 med 10 ml trifluoreddikesyre på sædvanlig måde, hvorved det i overskriften angivne salt vandtes som et pulver i en mængde på 0,61 g (73%), [a] = +30° (c = 0,4 i DMSO), xmax (pH 6 puf fer) 257 nm (ε = 12800), vmax (nujol) 3300 (NH), 2600 og 1720 (COOH), 1782 (3-laktam), 1740 (OAc), 1680 (CF-.COO"), 1670 og
-1 J 20 1552 cm (CONH), τ værdier (d6-DMSO) indbefatter 0,06 (d, J
8 Hz; NH), 1,20 og 2,28 (multipletter; aromatiske protoner), 5,65 (q, J 7 Hz; OCH2CH3), 7,92 (s; 0C0CH3) og 8,64 (t, J 7
Hz; OCH2CH3).
25 Eksempel 21-26
Generelle fremgangsmåder til fremstilling af 3-acetoxymetyl- 73-(2-substituerede oxyimino-2-arylacetamido)-ceph-3-em-4- karboxylsyrer i syn-form ____
Metode A 30 --------
En opløsning af vedkommende syn-2-substituerede oxyimi-no-2-arylacetylklorid (fremstillet ud fra 1 ækvivalent af det tilsvarende natriumsalt med oxalylklorid) opløstes i acetone og opløsningen sattes dråbevis til en under omrøring værende 35 kold (0-5°C) opløsning af 1 ækvivalent 73-aminocephalosporan-syre i vand indeholdende 2-2,5 ækvivalenter natriumbikarbonat. Blandingen omrørtes i 1/2 til 2 1/2 time, idet man lod temperaturen stige til stuetemperatur. Acetone fjernedes ved afdamp-
DK 155187 B
50 ning under nedsat tryk, der tilsattes ætylacetat, pH-værdien reguleredes til 1,5-2,0 og produktet ekstraheredes over i ætylacetat. Ekstrakterne vaskedes med vand og mættet saltlage, tørredes og inddampedes til et skum eller et fast stof.
5
Metode_B
Som metode A, men produktet ekstraheredes over i æter. Cephalosporinderivater fremstillet på disse måder er anført i nedenstående tabel 5.
10 15 20 25 30 35
DK 155187 B
51
! tO N) tO to to tO S
σι cn ifc* to to h CO jr 7=j 7=T~7= /=i ~β r=T *
ti0 ^=ιω® )=J y=l y=l y=i y=J
Ω O Hi Hi Q
— , as rN ro ro » O co [ I p s S3 I-‘ i-· >3 1¾
U) Η H
>—*·
---1 J
ω ' to > > > > jf / \
Q O O
i »* g ^_______ - p~j + + + + + + c· / °b “b “b “o “o. jfo“ Λ-/? 0 S- t ---=— o^M, tO tO [Ο tO M tO CON) tOtO „ „ _ P \v / ~~ι ο σι o σι ό οσι o «ο 3 2? 12, ‘SU /- O CO -J »£> to cn O1C0 01 O 3 3* ®/
U1 U1 ^ f S
_____ to -—--o H HH ΜΗ H HH HH i? cn tocotoui σι o σι co „ u co co o co -o oo -o to co -j n O OO OO O OO O U1 0 OO OO O oo oo Η Η Η Η H1 t—1 ό -o -o -o -j -j ro o 3 i S g s s s g % 1 i f I I s |s| ro m i_i- <_i. cj. i_i. C?j , Η π 0 0 0 0 1 H· CO CO I—> (—1 {—< (—> _ Il
o OOOOO
*- S'"1 cn to CO Η H w ™ ^
σ> o σι co £» ^ « & S
_______ (- π o Qj co σι oo cn 00 cn to to S°n. 0 £·
·- > > « ^ *« VJ \U
cn HOtOON) JS- Js- O ^ I cn I 00 I i g< 00 — co— to to N x> ·»*>.- y σι σι oo oo “ σ _ ? ---------------Qi .p* ^ ^ ^ Kai ·* N ^ ^ ^ >
(—1 Η Η H o O
cn 00 o <n_h_tN___ — g
Ό -OOOOO
o cn cn 00 σι 00 j^.
ro
Eksempel 27-32 52
DK 155187 B
Generel fremgangsmåde til fremstilling af 73-(2-substituerede oxyimino-2-arylacetamido)-3-(substituerede)-ceph-3-em-4-karbo-xylsyrer i syn-form under anvendelse af dicyklohexylkarbodi-5 imid_ i) Til en opløsning af en difenylmetylester af 7B-amino- 3-(substitueret)-ceph-3-em-4-karboxylsyre (1 ækvivalent) og 1-1,2 ækvivalenter dicyklohexylkarbodiimid i tørt metylenklorid sattes der ved 0-20°C en opløsning af 1 ækvivalent af syn- 10 2-alkoxyimino-2-aryleddikesyre i tørt metylenklorid. Efter omrøring i 45 minutter til tre timer ved stuetemperatur filtreredes blandingen og filtratet inddampedes til tørhed. Remanensen i ætylacetat vaskedes successivt med natri-umbikarbonatopløsning, vand og saltlage. Den organiske fase 15 tørredes og inddampedes til et skum eller et fast stof. Den resulterende ester rensedes ved krystallisation eller kromato-grafering på silica og karakteriseredes ved protonmagnetisk resonansspektrum eller tyndlagskromatografi.
ii) Fra de således frembragte estere fjernedes beskyttelsen 20 ved at de blev opløst i en blanding af trifluoreddikesyre (3-10 ml) pr. g ester) og anisol (1-5 ml pr. g ester) og hen-stod ved stuetemperatur i fem til ti minutter, hvorefter opløsningsmidlerne fjernedes ved inddampning under nedsat tryk.
Den rå syre rystedes med æter eller ætylacetat og overskud af 25 vandigt natriumbikarbonat, og det vandige lag vaskedes med ætylacetat. Den vandige fase fraskiltes, dækkedes med ætylacetat og syrnedes til pH 1-2 med 2N saltsyre. Det organiske lag vaskedes, tørredes og inddampedes til den ønskede syn-7B-(2-.alkoxyimino-2-arylacetamido)-3-(substituerede)-ceph-30 3-em-4-karboxylsyre, og de på denne måde vundne forbindelser er anført i omstående tabel 6.
35
DK 155187 B
53 X | to to lo to to to μ 1-3 tO I—' O Ό 00 Ό g g* G · ft e* ------r *: % /=1 ΠΛ r=\ r=\ r=\ r=\ * <* r+ cn ω o cn o cn * y=l y=l yj yj y=l y=Å 8 g ,__/* t £ - ** /*\ S- = s I—1 = s g 'g
U) (o Ϊ0 Q
cn w , -- ft g -r?
Q CO CO W X
S ____v / ~ ff G S . ° Is £ to* f In z4 $ 8 S v q-/ cn r+ W Q-a I tu / S A CO® to
S
S’ s ι-i to H-J C--~ ~ ___.. i-1
0 QJ B
F o + 111(1 o
H D ¢- tfc» 00 -J t£> 00 (DO
H- S ιΡ» o oo cn to CT
5 ©O OOOOO Q
tQ O 3 cn ft 1 —_______
o ’" „ M
IQ to 3 ^ to to to to to 3 σιοΦ^-ο-ο^σ 3 3 5! ft O (—> CT to CO H 00 0)
Hl —' ft » ·· X σ tf i cn cn tn ——------—1 1 ~~
X" H (- tO t-1 tO H
K cn -o to oo H cn ft O tO CO I—‘tO CD Π rt o o o o o o
(D O OOOOO
H tn (D--—-——-- cn l-i ^ Η Λ(_ι·^·Η'-'Η-^Η ^-(-1
(D n-J 3-J 30 3>j 5 —i P- O 3 I
ft (i oo tcoøooCoopoo c oo Qi tn ft (- V i_j. oo Øfi u.o u.io uo cj. σ Qi3 X !» r+ 0 Ρ 0 0 0 0 ft H- g H- (- to i— t— i—* (—1 i-* 3 -o rt 0 — ^ w o-- ^ O ft 3 t n 53 g
ft II
1 -—---
O OOOO o < H
____ *» ^ ** (D
Qj to totototo CO X & <! (D to to to o to σ ft! m h
Ml O Qi o - o F- p „ ro
ω oo oococnoocn oo oo 2M
5 > ' -- ' - ' > Ρ3Π3 Ό cn to to to to cn σι ft n Hi < o σ to cn to to to 0
P- M
tn _
ft--S
ft 3
OOtfatOrfs.J^tO'-'Cn^CJl'Ott' ·0 O' — CQ
c+ * ^ * * * » O·* O ” O' O-* O O
H HOOcocn-otdoUSotao ffio i μ. it» it» oocnto tootocntocn Qj p w — ^ σι p. .
ft a O cn cn js» cn to cn o\o σ
iq o φ» σ to cn Ό HK
H· I
H-
Eksempel 33 54
DK 155187 B
(6R,7R)-7-[2-(Fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-3-pyridinium- metylceph-3-em-4-karboxylat (syn-isomer)_~
En opløsning af 4,89 g af syn-isomeren af (6R,7R)-3-5 acetoxymetyl-7-[2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-ceph- 3-em-4-karboxylsyre i 50 ml vand og 4,0 ml pyridin opvarmedes til 80°C i 70 min. Den afkølede reaktionsblanding inddampedes under nedsat tryk til et ringe rumfang for at fjerne overskydende pyridin. Blandingen fortyndedes med vand til 10 ca. 70 ml og vaskedes successivt med 2 x 30 ml metylenklorid, en opløsning af 5 ml "Amberlite" w LA2 harpiks i 50 ml metylenklorid og 3 x 30 ml metylenklorid. Vaskevæskerne vaskedes selv med 30 ml vand, de vandige faser forenedes og inddampedes til en gul glas i en mængde på 2,17 g under nedsat tryk ved <40°C.
15 Råproduktet begyndte ved opvarmning med 10 ml dimetylacet-amid at krystallisere, og processen fuldførtes ved fortynding med 10 ml acetone og køling i køleskab i 16 timer, hvorved der fremkom 1,68 g af et solvat af den i overskriften angivne forbindelse, (pH 6 puffer) 260 nm (e = 18.800); ΙΐΙαΧ η 20 vmax (nujol) 1770 (3-laktam), 1678 og 1550 (CONH og 1620 cm (CO2 ); (D20; 100 MHz) 0,98, 1,39, 1,87 (pyridinprotoner), 2,30, 3,15, 3,38 (furylprotoner, syn-isomer), 4,15 (d, J4Hz; 7-Η), 4,72 (d, J4Hz; 6-Η), 6,04 (s; CH3), 6,33, 6,80 (dd, J 18Hz; 2-H2), 4,38, 4,63 (dd, J14Hz; CH2N+), 6,96, 7,10, 7,93 25 (dimetylacetamido, 0,7 mol) og 7,78 (acetone, 0,15 mol).
Eksempel 34 (6R,7R)-7-[2-Cyklopentyloxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3- 30 pyridiniummetylceph-3-em-4-karboxylat (syn-isomer)_
Omsætning af 8,3 g af syn-isomeren af (6R,7R)-3-acetoxymetyl-7-[2-cyklopentyloxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-karboxylsyre med 5,5 ml pyridin i 120 ml vand gav 2,71 g fast stof. 2,0 g af dette i 25 ml vand behandledes . 35 med en vandig opløsning af perklorsyre (60 vægt%) til pH 1,2.
Det udfældede salt opsamledes, vaskedes med en smule iskoldt vand og tørredes til 1,7 g fast stof. 1,5 g af dette faste stof
DK 155187 B
55 opløst i det mindst mulige rumfang Ν,Ν-dimetylacetamid (ca.
3,0 ml) behandledes med 0,45 ml triætylamin, tritureredes og henstod i køleskab i 16 timer. Krystallerne opsamledes, vaskedes med iskold Ν,Ν-dimetylacetamid og derpå med æter, hvor-5 ved der vandtes 1,23 g af den i overskriften angivne forbindelse. Omkrystallisation af en portion på 1,0 g af dette materiale fra en blanding af acetone og vand (3,0 ml, blandingsforhold 85:15) gav 0,68 g af den rene, i overskriften angivne forbindelse, λ (pH 6 puffer) 260 og 282 nm (ε = 18.000;
IILclX
10 18.600); V (d^-DMSO; 100 MHz) 0,32 (d, J 8Hz; NH), 0,55, 1,32
O
og 1,74 (pyridinprotoner), 2,15 og 3,36 (furylprotoner, syn-isomer), 4,17 (dd, J 5 og 8 Hz; 7-H), 4,78 (d, J 5 Hz; 6-H), 4,26 og 4,60 (dd, J 14 Hz; C^N*), 5,28 og 8,0-8,6 (cyklo-pentylprotoner), 6,34 og 6,76 (dd, J 18 Hz; 2-H2)· 15
Eksempel 35 (6R,7R)-7-[2-Metoxyimino-2-(tien-2-yl)-acetamido]-3-pyridini- ummetylceph-3-em-4-karboxylat (syn-isomer)_ 2Q En opløsning af 10,0 g af syn-isomeren af (6R,7R)-3- acetoxymetyl-7-[2-metoxyimino-2-(tien-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-karboxylsyre i 100 ml vand indeholdende 8 ml pyridin omrørtes i 1 time ved 80°C. Reaktionsblandingen afkøledes og inddampedes derefter til et ringe rumfang for at fjerne over-25 skydende pyridin. Blandingen fortyndedes med vand til ca.
200 ml og uopløseligt materiale frafiltreredes. Filtratet opbevaredes i et køleskab nogle dage og mere fast stof frafil-treredes og kasseredes. Filtratet vaskedes successivt med (R) 2 x 60 ml metylenklorid, en opløsning af 10 ml "Amberlite"^ 3q LA2 harpiks i 100 ml metylenklorid og 3 x 60 ml metylenklorid, og vaskevæskerne vaskedes selv med 60 ml vand. Den forenede vandige fase inddampedes under nedsat tryk ved en temperatur <40°C og gav 3,6 g af en gul glas. Råproduktet opløstes i 16 ml varmt dimetylacetamid og behandledes dråbevis med ace-tone indtil der ikke udfældede sig mere fast stof. Ved filtrering ændredes det faste stof til en gummi; denne genopløstes i vand og inddampedes til tørhed’ som foran, hvorved der vandtes 2,35 g mørkegult fast stof. Der tilberedtes en
DK 155187 B
56 kolonne af XAD-2 harpiks (500 g; 4 x 80 cm), og den vaskedes med ca. 1 liter vand. Råproduktet i 100 ml vand indeholdt en smule ætanol indførtes i kolonnen og elueredes med vand og derpå med vand indeholdende stigende mængder ætanol. Sepa-5 rationens fremadskriden fulgtes ved UV spektrometri. De fraktioner som elueredes med ætanol/vand 1:1 forenedes og inddampedes til et ringe rumfang under nedsat tryk ved en temperatur <40°C og frysetørredes til slut, hvorved der fremkom den i overskriften angivne forbindelse som et hvidt skum 10 i en mængde på 0,25 g, λ (pH 6 puffer) 259 nm (ε = 16.700); f 3.X _1 vmax (nu7°-*-) 1778 (β-laktam), 1670 og 1550 (CONH) og 1620 cm (C02“);*(dg-DMSO; 100 MHz) 0,22 (NH), 0,52, 140, 184 (pyri- diniumprotoner), 2,36 og 2,80-3,0 (tienylprotoner, syn-isomer), 4,27 (7-H), 4,86 (6-H), 4,27 og 4,82 (2d, J 14 Hz; CH2N+), 15 6,14 (s; CH3) og 6,39 og 6,90 (2d, J18 Hz; 2.H2).
Eksempel 36 (6R,7R)-3-(3-Karboxypyridiniummetyl)-7-[2-(fur-2-yl)-2-meto-2Q xyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-karbxoylat-natriumsalt (syn- isomer)_
Omsætning af 2,46 g nikotinsyre med 4,45 g af syn-isomeren af natrium-(6R,7R)-3-acetoxymetyl-7-[2-(fur-2-yl)- 2-metoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-karboxylat gav 1,51 g 25 af den i overskriften angivne forbindelse, ^=+69° (c=l i H20); max (pH 6 puffer) 270 nm (ε = 17.600) τ (D20; 100 MHz) 0,69, 0,96, 1,11 og 1,88 (pyridinprotoner), 2,32, 3,16 og 3,39 (furylprotoner, syn-isomer) 4,12 (d, J4Hz; 7-H), 4,68 (d, J4Hz; 6-H), 4,32 og 4,60 (2d, J14Hz; -CH2N), 6,01 (s; 30 CH3) og 6,29 og 6,76 (2d, Jl8Hz; 2-H2).
Eksempel 37 (6R,7R)-3-(3-Karboxymetylpyridiniummetyl)-7-[2-(fur-2-yl)- 2-metoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-karboxylat, natriumsalt 35 (syn-isomer)_-
Omsætning af 2,74 g pyrid-3-yleddikesyre med 4,45 g af syn-isomeren af natrium-(6R,7R)“3-acetoxymetyl-7-[2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-karboxylat 57
DK 1S 518 7 B
gav 0,91 g af den i overskriften angivne forbindelse med « = +76° (c = 1 i Ho0); λ (pH 6 puffer) 270 nm (ε =
U £ ulciX
20.000); τ (D20; 100 MHz) 1,20, 1,59 og 2,02 (pyridiniumpro-toner), 2,37, 3,19, 3,41 (furylprotoner, syn-isomer), 4,12 5 (d, J 4Hz; 7-H), 4,76 (d, J 4Hz; 6-H), 4,46 og 4,70 (2d, J14Hz; CH2S), 6,05 (s; CH3), 6,24 (s; CH2Co“), 6,38 og 6,82 (2d, J18Hz; 2-H2).
Eksempel 38 (6R,7R)-3-(2-Karboxypyridiniummetyl)—7—[2—(fur-2-yl)-2-me-toxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-karboxylat, natriumsalt (syn- isomer)__
Omsætning af 2,46 g 2-karboxypyridin med 4,45 g natrium- (6R,7R)-3-acetoxymetyl-7-[2-(fur-2-yl)-2-metoxyimino-^ acetamido]-ceph-3-em-4-karboxylat (syn-isomer) gav den i overskriften angivne forbindelse i en mængde på 0,21 g, λ (pH 6 puffer) 275 nm (ε = 19.900); τ (Do0; 100 MHz) 1,12, 1,46, 1,96, 2y)01 (pyridinprotoner) 2,34, 3,16, 3,40 (furylprotoner, syn-isomer), 4,16 (d, J 5Hz; 7-H), 4,41 (s; 20 CH2S), 4,76 (d, J5Hz; 6-H), 6,03 (s; CH3), 6,43 og 6,79 (2d, J18Hz; 2-H2).
Eksempel 39 25 · (6R, 7R)-7-[2-(Fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-3-(2-metyl- pyridiniummetyl)-ceph-3-em-4-karboxylat (syn-isomer)_ 3,47 g pyrid-2-yleddikesyre-hydroklorid opløstes i ca. 25 ml vand og behandledes med natriumhydroxydopløs-ning til pH 7. Opløsningen inddampedes til næsten tørhed 30 under nedsat tryk og omsattes med 4,45 g natrium-(6R,7R)- 3-acetoxymetyl-7-[2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-karboxylat. Herved vandtes 0,68 g af den i overskriften angivne forbindelse med λ (pH 6 puffer) 271 nm (ε = 19.400); v (nujol) 1768 (B-laktam), 1658 og 1526 (CONH)
IH 3.X
35 og 1600 (C02 ); τ (D20; 100 MHz) 1,29, 1,63, 2,12 og 2,16 (pyridinprotoner), 2,33, 3,18 og 3,41 (furylprotoner, syn-isome.r), 4,16 (d, J5Hz; 7-H), 4,76 (d, J5Hz; 6-H), 4,45 og 4,70 (2d, J 15Hz; CH^), 6,03 (s; OCH3), 7,18 (s; CH3) og 6,50 og 6,80 (2d, J18Hz; 2-H2).
DK 155187 B
58
Natrium- og kaliumsalte af de ifølge eksemplerne fremstillede forbindelser fremstilledes på konventionel måde ved omsætning med henholdsvis natrium- og kalium-2-ætylhexanoat.
For at belyse en sådan saltdannelse beskrives fremstilling af 5 natrium-(6R,7R)-3-acetoxymetyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxy- iminoacetamido]-ceph-3-em-4-karboxylat.
En opløsning af ca. 42 g syn-(6R,7R) -acetoxymetyl-7-[ (Z) -2-f ur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-karboxylsyre, frembragt i 545 ml vådt ætylacetat (ca. 1,7% H20), onrørtesog der tilsattes 10 en opløsning af 18,3 g natrium-2-ætylhexanoat i 180 ml ætylacetat. Opløsningen omrørtes i 30 minutter til frembringelse af en tyk suspension. Produktet isoleredes ved filtrering, vaskedes med 4 x 50 ml ætylacetat og tørredes ved 40°C i vakuum til dannelse af det ønskede natriumsalt i en mængde 15 o på 35,4 g og indeholdende 4,4% m/m vand (ved Karl Fischer / analyse).
20 25 30 .35

Claims (2)

  1. 5 R.C.CO.NH —- I I [ Λ —n-Aq ORa I COOH 1q hvor R betegner en umættet heterocyklisk gruppe med fem eller seks ringled, hvor højst to af ringleddene er udvalgt blandt S, N og 0 og som eventuelt er substitueret med et halogenatom eller en hydroxy-, C1_6alkyl-, nitro-, amino-, C-^_galkylamino-, di-(C^_galkyl)-amino-, C1_6alkanoyl, (C^_6al-15 kanoyl)-amido-, C^_galkoxy- eller C^galkyltiogruppe, Ra alkyl, C2_^ alkenyl, 1-propynyl, propargyl, C^_g cykloalkyl eller fenyl eller en hvilken som helst af disse grupper substitueret med én af substituenterne hydroxy, metoxy, ætoxy, brom, nitro, amino, karboxy og benzoyl, og 20 Q er metyl, vinyl eller gruppen -CI^Y, hvor Y er (i) resten af en pyridinbase udvalgt blandt py'ridin, karbamoylpyridin og alifatisk substituerede pyridiner med højst 8 kulstofatomer, (ii) azido, 6 6 25 (iii) gruppen -SR , hvor R er alkyl eller en umættet hetero cyklisk gruppe med en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring hvor højst fire af ringleddene er udvalgt blandt O, N og S, og som er usubstitueret eller substitueret med en metylgruppe, (iv) hydroxy, 9 9 20 (v) gruppen -O.CO.R , hvor R er alkyl, vinyl, prope- nyl, fenyl eller C^_g cykloalkyl, (vi) gruppen -O.CO.NH(CH2)mX/ hvor X er hydrogen, fluor, klor, brom eller jod og m er et helt tal 1-4, (vii) karbamoyloxy eller pyridylkarbamoyloxy, 25 eller ugiftige salte deraf, kendetegnet ved at man a) kondenserer en forbindelse, der eventuelt kan foreligge DK 155187 B i N-silyleret amino- eller syreadditionssalt-form, med den almene formel
  2. 5 H2N -1-Τ'Ί COOR1 1. hvor P har den ovenfor angivne betydning og R1 er et hydrogenatom eller en karboxylblokerende gruppe, med en syre i den syn-isomere form og med den almene formel R.C.COOH 15. ii III N \ a-OR ci * hvor R har den ovenfor angivne betydning og R har den samme betydning som Ra eller er et hydrogenatom, eller et reaktivt derivat deraf, eller b) omsætter en forbindelse i den syn-isomere form og med den almene formel R.C.CO.NH —-^ 25 || IV \ , / "ν^Η,Υ· OR3 COOR1· 30 a' 1 hvor R, R og R har de ovenfor angivne betydninger og Y' er et klor-, brom- eller jodatom eller en acetoxygruppe, med en nukleofil svarende til gruppen Y, hvorpå man om ønsket og efter behov gennemfører en eller 35 flere af følgende reaktioner: a * (I) forætrer en dannet forbindelse hvor R er et hydrogen- 3 * atom til dannelse af en forbindelse med formel I, hvor R er £ R med den ovenfor angivne betydning, DK 155187 B (II) på i og for sig kendt måde deacylerer en forbindelse hvor Q er en gruppe -CH2Y og Y heri er en acyloxygruppe, til dannelse af en forbindelse med formel I hvor Q er gruppen -CE^Y og Y heri en hydroxygruppe, 5 (III) på i og for sig kendt måde acylerer en forbindelse hvor Q er gruppen -CH2Y og Y heri en hydroxygruppe til dannelse af en forbindelse med formel I hvor Q er gruppen -CH2Y og Y heri en acyloxy- eller karbamoyloxygruppe, og (IV) fjerner eventuelt tilstedeværende karboxylbeskyttende 10 grupper, hvorpå man udvinder den ønskede forbindelse med formlen I, eventuelt efter omdannelse til et ugiftigt salt deraf. 15 20 25 30 35
DK237372A 1971-05-14 1972-05-12 Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser i den syn-isomere form eller ugiftige salte deraf DK155187C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1508271 1971-05-14
GB1508271A GB1399086A (en) 1971-05-14 1971-05-14 Cephalosporin compounds
GB4588471 1971-10-01
GB4588471 1971-10-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK155187B true DK155187B (da) 1989-02-27
DK155187C DK155187C (da) 1989-07-17

Family

ID=26251025

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK237372A DK155187C (da) 1971-05-14 1972-05-12 Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser i den syn-isomere form eller ugiftige salte deraf

Country Status (22)

Country Link
JP (3) JPS531280B1 (da)
AT (1) AT336786B (da)
BE (1) BE783449A (da)
CA (1) CA1027554A (da)
CH (1) CH591497A5 (da)
CS (2) CS245754B2 (da)
CY (1) CY971A (da)
DE (2) DE2265234C2 (da)
DK (1) DK155187C (da)
ES (2) ES402651A1 (da)
FR (2) FR2137899B1 (da)
GB (1) GB1399086A (da)
HK (1) HK66078A (da)
IE (1) IE38172B1 (da)
IL (1) IL39429A (da)
KE (1) KE2895A (da)
MY (1) MY7800466A (da)
NL (1) NL166688C (da)
NO (1) NO154797C (da)
PH (1) PH11205A (da)
SE (1) SE457795B (da)
YU (2) YU41807B (da)

Families Citing this family (124)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4064346A (en) * 1971-05-14 1977-12-20 Glaxo Laboratories Limited 3-Acetoxymethyl-7β-(2-carboxy-methoxyimino-2-arylacetamido)ceph-3-em-4-carboxylic acids and salts thereof
US4079178A (en) * 1971-05-14 1978-03-14 Glaxo Laboratories Limited Cephalosporins having (α-etherified oximino) acylamido groups at the 7-position
US4138555A (en) 1971-05-14 1979-02-06 Glaxo Laboratories, Limited (6R,7R)-7-[2-aryl-2-(etherified oximino)acetamido]-3-carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carboxylic acid 1-oxides
GB1399086A (en) * 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
US4033950A (en) * 1971-05-14 1977-07-05 Glaxo Laboratories Limited 3-Hydroxymethyl-7β-(2-alkoxy-or benzyloxyimino-2-arylacetamido)ceph-3-em-4-carboxylic acids and salts thereof
GB1445979A (en) * 1972-10-25 1976-08-11 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin derivatives
AR208283A1 (es) * 1973-03-15 1976-12-20 Fujisawa Pharmaceutical Co Un procedimiento para la preparacion de derivados de acido 2-alquil-2-o 3-fefem-4-carboxilico
US4095021A (en) 1973-12-21 1978-06-13 Glaxo Laboratories Limited 3-Carbamoyloxymethyl or N-methyl-carbamoyloxymethyl-7-[2-carboxymethoxyimino-2-(fur-2-yl or thien-2-yl)acetamido]ceph-3-em-4-carboxylic acids and derivatives thereof
US4144392A (en) 1973-12-21 1979-03-13 Glaxo Laboratories Limited Cephalosporins having at position-7 a carboxy substituted α-etherified hydroxyimino-arylacetamido group and at position-3 the residue of a sulphur nucleophile
DK674674A (da) * 1973-12-21 1975-09-08 Glaxo Lab Ltd
GB1512957A (en) * 1974-08-23 1978-06-01 Glaxo Lab Ltd Gephalosporin antibiotics
DK154939C (da) * 1974-12-19 1989-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
US4200746A (en) 1974-12-20 1980-04-29 Glaxo Laboratories, Ltd. Cephalosporins
GB1522140A (en) * 1974-12-20 1978-08-23 Glaxo Lab Ltd Syn-7-(2-hydroxyiminoacetamido)-3-pyridiniummethyl cephalosporins methods for their preparation and compositions containing them
OA05233A (fr) * 1975-02-04 1981-02-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Procédé de préparation d'acides (7-acétamido Disubstitue)-3- substitue-3- cephem-4-carboxyliques et nouveaux produits industriels.
GB1555471A (en) * 1975-06-19 1979-11-14 Glaxo Lab Ltd 7 carbamoylalkoxyimino acetamido 3 em 4 carboxylic acidsand derivatives thereof
SE440655B (sv) * 1976-01-23 1985-08-12 Roussel Uclaf Sett att framstella nya oximderivat av 7-amino-tiazolyl-acetamido-cefalosporansyra
DE2760123C2 (de) 1976-01-23 1986-04-30 Roussel-Uclaf, Paris 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
GB1575803A (en) 1976-03-09 1980-10-01 Fujisawa Pharmaceutical Co 3,7 disubstituted 3 cephem 4 carboxylic acid compounds andprocesses for the preparation thereof
IE44888B1 (en) * 1976-03-09 1982-05-05 Fujisawa Pharmaceutical Co 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for the preparation theroef
US4165430A (en) 1976-03-19 1979-08-21 Glaxo Laboratories Limited Cephalosporins having a 7-carboxy substituted α-etherified oximinoarylacetamido) group
FR2345153A1 (fr) * 1976-03-25 1977-10-21 Roussel Uclaf Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US4166115A (en) * 1976-04-12 1979-08-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn 7-oxoimino substituted derivatives of cephalosporanic acid
DK162391C (da) * 1976-04-12 1992-03-09 Fujisawa Pharmaceutical Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser
DE2760484C2 (da) * 1976-04-14 1992-12-03 Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, Jp
US4066762A (en) * 1976-07-12 1978-01-03 Smithkline Corporation Derivatives of 7-(2-substituted-2-hydroxyiminoacetamido)-3-(1-substituted tetrazol-5-ylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid
US4278670A (en) * 1976-07-12 1981-07-14 Smithkline Corporation 7-Alpha-oxyiminoacylcephalosporins
FR2361895A1 (fr) * 1976-08-20 1978-03-17 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-carbamoyloxymethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
GB1592149A (en) * 1976-10-08 1981-07-01 Fujisawa Pharmaceutical Co 3 7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for preparation thereof
JPS53103493A (en) * 1977-02-18 1978-09-08 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivatives and process for their preparation
FR2381053A1 (fr) * 1977-02-18 1978-09-15 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-thiadiazolyl thiomethyl 7-aminothiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
PH17188A (en) 1977-03-14 1984-06-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use
FR2384779A1 (fr) * 1977-03-25 1978-10-20 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-chloro ou 3-methoxy 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
SE439312B (sv) 1977-03-25 1985-06-10 Roussel Uclaf Sett att framstella nya oximderivat av 3-acetoximetyl-7-aminotiazolylacetamido cefalosporansyra
DE2716677C2 (de) 1977-04-15 1985-10-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
GB1599232A (en) * 1977-06-03 1981-09-30 Hoffmann La Roche 7-(2-oximinoacetamido)-cephalosporin derivatives
IT1192287B (it) * 1977-11-14 1988-03-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Derivati di acido cefalosporanico ad azione farmaceutica e relativo procedimento di preparazione
SE445350B (sv) * 1978-04-14 1986-06-16 Roussel Uclaf Oximderivat av 3-azidometyl-7-amino-tiazolyl-acetamido-cefalosporansyra och dess anvendning som antibiotika
FR2438051A2 (fr) * 1978-10-05 1980-04-30 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-azidomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
AR229883A1 (es) 1978-05-26 1983-12-30 Glaxo Group Ltd Procedimiento para la preparacion de antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)-acetamido)-3-(1-piridinometil)-cef-3-em-4-carboxilato
DE2822861A1 (de) * 1978-05-26 1979-11-29 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2822860A1 (de) * 1978-05-26 1979-11-29 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4268509A (en) * 1978-07-10 1981-05-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New cephem compounds and processes for preparation thereof
US4284631A (en) * 1978-07-31 1981-08-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Substituted cephem compounds and pharmaceutical antibacterial compositions containing them
IE49207B1 (en) * 1978-11-15 1985-08-21 Glaxo Group Ltd Cephalosporin antibiotics
DE2914327A1 (de) * 1979-04-09 1980-10-30 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
EP0088454B1 (en) * 1979-09-03 1986-03-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New starting compounds for preparing cephem compounds and processes for their preparation
US4341777A (en) * 1979-09-10 1982-07-27 Glaxo Group Limited Cephalosporin antibiotic
DE3069364D1 (en) * 1979-10-12 1984-11-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0076528B1 (fr) * 1980-02-18 1990-05-23 Roussel-Uclaf Nouvelles oximes dérivées de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkylthiométhyl 7-amino thiazolylacétamido céphalosporanique et leur préparation
FR2476087A1 (fr) * 1980-02-18 1981-08-21 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkyl-thiomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
EP0037797A3 (de) * 1980-03-11 1981-12-16 Ciba-Geigy Ag Cephalosporinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung
ZA813787B (en) * 1980-06-18 1982-07-28 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds and processes for preparation thereof
GR75644B (da) * 1980-06-18 1984-08-02 Fujisawa Pharmaceutical Co
IL63207A (en) * 1980-07-24 1985-09-29 Lonza Ag Process for the preparation of 2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetic acid esters
US4443444A (en) * 1980-08-11 1984-04-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
DE3175156D1 (en) * 1980-08-29 1986-09-25 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds and processes for preparation thereof
US4416879A (en) * 1980-09-08 1983-11-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
NZ198350A (en) * 1980-09-25 1985-02-28 Toyama Chemical Co Ltd Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions
IL63965A (en) * 1980-10-10 1985-01-31 Sparamedica Ag 7-(2-(2-amino-4-selenazoyl)acetamido)cephalosporin derivatives,and intermediates therefor,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2494279A1 (fr) * 1980-11-20 1982-05-21 Rhone Poulenc Ind Nouvelles oxacephalosporines, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR2494274A2 (fr) * 1980-11-20 1982-05-21 Rhone Poulenc Ind Nouvelles thiovinyl-3 cephalosporines, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR2494280A1 (fr) * 1980-11-20 1982-05-21 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives de la cephalosporine et leur preparation
FR2494275A2 (fr) * 1980-11-20 1982-05-21 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives de vinyl-3 cephalosporines et leur preparation
FR2494276A2 (fr) * 1980-11-20 1982-05-21 Rhone Poulenc Ind Nouvelles vinyl-3 cephalosporines, et leur preparation
GR76342B (da) * 1981-02-02 1984-08-06 Fujisawa Pharmaceutical Co
FR2499995A1 (fr) * 1981-02-13 1982-08-20 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkylthiomethyl 7-amino thiazolylacetamido cephalosporanique, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus.
JPS6011917B2 (ja) * 1981-04-09 1985-03-28 山之内製薬株式会社 新規なセファロスポリン化合物
FR2505338A1 (fr) * 1981-05-11 1982-11-12 Rhone Poulenc Sante Nouvelles oxacephalosporines et leur preparation
FR2505339A1 (fr) * 1981-05-11 1982-11-12 Rhone Poulenc Sante Nouvelles oxacephalosporines et leur preparation
EP0070803A3 (de) * 1981-07-16 1984-05-02 Ciba-Geigy Ag Antibiotisch wirksame Aminotriazolyl-Cephalosporinderivate und ihre Herstellung
IL66726A0 (en) * 1981-09-08 1982-12-31 Lilly Co Eli Improvements in or relating to thieno and furopyridinium-substituted cephalosporin derivatives
JPS5859992A (ja) * 1981-09-14 1983-04-09 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規セフエム化合物およびその製造法、並びに細菌感染症予防・治療剤
US4521413A (en) * 1981-09-14 1985-06-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
MA19602A1 (fr) * 1981-09-30 1983-04-01 Ciba Geigy Ag Composes d'amino-oxazolyle, procede pour leur preparation, preparations pharmaceutiques qui contiennent ces composes, et leur application
US4401668A (en) * 1981-10-02 1983-08-30 Eli Lilly And Company Pyrazinium substituted cephalosporins
US4474954A (en) * 1981-12-07 1984-10-02 Bristol-Myers Company Intermediates for cephalosporin derivatives
US4394503A (en) 1981-12-07 1983-07-19 Bristol-Myers Company Cephalosporin derivatives
US4406899A (en) 1982-03-04 1983-09-27 Bristol-Myers Company Cephalosporins
US4457929A (en) * 1982-03-29 1984-07-03 Bristol-Myers Company 3-Quaternary ammonium methyl)-substituted cephalosporin derivatives
PH19163A (en) * 1982-04-06 1986-01-16 Daiichi Seiyaku Co Cephalosporin derivatives
DE3374410D1 (en) 1982-06-28 1987-12-17 Bristol Myers Co Cephalosporin derivatives, a process for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing said derivatives
US4500526A (en) * 1982-06-28 1985-02-19 Bristol-Myers Company Cephalosporin derivatives
GB2125033B (en) * 1982-07-23 1985-08-29 Servipharm Ltd Cephalosporins
IL69246A (en) * 1982-08-07 1986-07-31 Tanabe Seiyaku Co 7-((2-aminothiazolyl-2-pyrrolidonyl or(piperidonyl)-oxyimino)acetamido)cephem carboxylic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4546101A (en) * 1982-09-10 1985-10-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New cephem compounds useful for treating infectious diseases in human being and animals and processes for preparation thereof
FR2533216A1 (fr) * 1982-09-22 1984-03-23 Toyama Chemical Co Ltd Nouvelles cephalosporines, et leurs sels
JPS5973043A (ja) * 1982-10-19 1984-04-25 House Food Ind Co Ltd 易溶性ゲル化剤の製造法
US4486586A (en) * 1983-02-10 1984-12-04 Bristol-Myers Company Cephalosporin derivatives
US4525473A (en) * 1983-03-30 1985-06-25 Bristol-Myers Company Cephalosporins
US4482553A (en) * 1983-04-12 1984-11-13 Eli Lilly And Company Benzothienylglycyl cephalosporin derivatives
US4492694A (en) * 1983-04-12 1985-01-08 Eli Lilly And Company Indolylglycyl cephalosporin derivatives
US4492693A (en) * 1983-04-12 1985-01-08 Eli Lilly And Company Benzothienylglycyl cephalosporin derivatives
GB2137993A (en) * 1983-04-12 1984-10-17 Lilly Co Eli Improvements in or relating to naphthylglycyl cephalosporin derivatives
DE3330605A1 (de) * 1983-08-25 1985-03-14 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS60190783A (ja) * 1983-12-21 1985-09-28 Sumitomo Seiyaku Kk セフエム系化合物
JPS60132983A (ja) * 1983-12-21 1985-07-16 Tanabe Seiyaku Co Ltd チアゾ−ル酢酸誘導体及びその製法
DE150507T1 (de) * 1983-12-29 1987-02-26 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate.
JPS60142987A (ja) * 1983-12-29 1985-07-29 Mochida Pharmaceut Co Ltd セフアロスポリン誘導体
GB8411954D0 (en) * 1984-05-10 1984-06-13 Glaxo Group Ltd Cephalosporin antibiotics
FI851934L (fi) * 1984-05-30 1985-12-01 Ici Plc Kefalosporinderivat.
IE58487B1 (en) * 1984-09-07 1993-09-22 Kaisha Maiji Seika New cephalosporin compounds and the production thereof
EP0182633A3 (en) * 1984-11-20 1987-09-02 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
JPS61145186A (ja) * 1984-12-20 1986-07-02 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規セフエム化合物及びその製造法
EP0452987B1 (en) * 1984-12-27 1995-03-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Isoindoline derivatives
US4840945A (en) * 1985-04-01 1989-06-20 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
US4874856A (en) * 1985-06-24 1989-10-17 Bristol-Myers Company 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof
US4708955A (en) * 1985-06-24 1987-11-24 Bristol-Myers Company 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof
US4814328A (en) * 1986-03-19 1989-03-21 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives, and antibacterial agents
DE3623921A1 (de) * 1986-07-16 1988-01-21 Basf Ag Oximether und diese enthaltende fungizide
ZA877987B (en) * 1986-11-12 1988-08-31 Ici Pharma Antibiotic compounds
US4880798A (en) * 1986-11-25 1989-11-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
JPS63132893A (ja) * 1986-11-25 1988-06-04 Mochida Pharmaceut Co Ltd 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤
EP0272827A3 (en) * 1986-12-23 1990-02-07 ZENECA Pharma S.A. 3-heterocyclicthiomethyl cephalosphorins
US5262410A (en) * 1986-12-23 1993-11-16 Ici Pharma 3-heterocyclic thiomethyl cephalosporins
US5189157A (en) * 1987-06-16 1993-02-23 Hoffmann La Roche Inc. Antibacterial cephalosporin compounds
ATE130299T1 (de) * 1987-07-23 1995-12-15 Zeneca Pharma Sa Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische präparate.
EP0300665B1 (en) * 1987-07-23 1995-12-20 ZENECA Pharma S.A. Cephalosporin compounds, process for their preparation and their pharmaceutical compositions
KR900006811B1 (ko) * 1988-05-11 1990-09-21 주식회사 럭 키 신규 세팔로스포린 유도체 및 그의 제조방법
US5202315A (en) * 1989-05-11 1993-04-13 Lucky, Ltd. Cephalosporin compounds
GB8927871D0 (en) * 1989-12-08 1990-02-14 Beecham Group Plc Novel compounds
IN189046B (da) 1998-03-30 2002-12-14 Ranbaxy Lab Ltd
WO2000053609A1 (en) * 1999-03-09 2000-09-14 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of cefuroxime

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK124265B (da) * 1967-03-23 1972-10-02 Glaxo Lab Ltd Analogifremgangsmåde til fremstilling af cephalosporanderivater eller α-karbonylderivater eller salte deraf eller af α-karbonylderivaterne.
DK143853B (da) * 1971-01-29 1981-10-19 Glaxo Lab Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser eller utoxiske salte eller hydrater deraf

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE311519B (da) * 1962-12-14 1969-06-16 Astra Ab
GB1208015A (en) * 1967-03-23 1970-10-07 Glaxo Lab Ltd Cephalosporins
GB1241657A (en) * 1967-08-21 1971-08-04 Glaxo Lab Ltd Improvements in or relating to cephalosporin compounds
GB1279402A (en) * 1968-06-14 1972-06-28 Glaxo Lab Ltd Improvements in or relating to cephalosporin derivatives
US3641021A (en) * 1969-04-18 1972-02-08 Lilly Co Eli 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds
GB1399086A (en) * 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK124265B (da) * 1967-03-23 1972-10-02 Glaxo Lab Ltd Analogifremgangsmåde til fremstilling af cephalosporanderivater eller α-karbonylderivater eller salte deraf eller af α-karbonylderivaterne.
DK143853B (da) * 1971-01-29 1981-10-19 Glaxo Lab Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser eller utoxiske salte eller hydrater deraf

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5328141A (en) 1978-03-16
CH591497A5 (da) 1977-09-30
NO154797C (no) 1986-12-29
NL166688C (nl) 1985-01-16
IL39429A (en) 1978-04-30
CY971A (en) 1978-12-22
FR2137899A1 (da) 1972-12-29
KE2895A (en) 1978-11-10
DE2223375A1 (de) 1972-11-23
BE783449A (fr) 1972-11-13
DE2265234C2 (de) 1983-02-10
JPS531280B1 (da) 1978-01-17
GB1399086A (en) 1975-06-25
DE2265234A1 (de) 1976-12-30
FR2137900B1 (da) 1976-04-16
AT336786B (de) 1977-05-25
ATA420872A (de) 1976-09-15
NL166688B (nl) 1981-04-15
IL39429A0 (en) 1972-07-26
DK155187C (da) 1989-07-17
FR2137900A1 (da) 1972-12-29
YU41807B (en) 1988-02-29
JPS6324993B2 (da) 1988-05-23
IE38172B1 (en) 1978-01-18
MY7800466A (en) 1978-12-31
CA1027554A (en) 1978-03-07
YU126772A (en) 1982-02-28
HK66078A (en) 1978-11-24
ES402651A1 (es) 1975-11-01
NO154797B (no) 1986-09-15
JPS54135792A (en) 1979-10-22
CS245754B2 (en) 1986-10-16
ES430104A1 (es) 1976-10-01
SE457795B (sv) 1989-01-30
DE2223375C2 (de) 1985-05-15
CS245753B2 (en) 1986-10-16
YU321379A (en) 1982-02-28
PH11205A (en) 1977-10-28
NL7206403A (da) 1972-11-16
FR2137899B1 (da) 1976-08-20
IE38172L (en) 1972-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK155187B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser i den syn-isomere form eller ugiftige salte deraf
US3974153A (en) 7-Hydrocarbonoxy imino-acetamido-3-carbamoyloxy methylceph-3-em-4 carboxylic acids
FI67555C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart (6 7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboxiprop-2-oxi imno)-acetamido)-3-(1-pyridiniummetyl)-cef-3-em-4-karboxyla t
CA1039270A (en) 3-thio-substituted cephalosporin antibiotics
JPH0365350B2 (da)
DD202720A5 (de) Verfahren zur herstellung von cephalosporinderivaten
JPS6220191B2 (da)
DK147683B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser eller ugiftige salte, biologisk acceptable estere, 1-oxyder eller solvater deraf
US4144393A (en) 3-Acetoxymethyl cephalosporins having at position-7 a carboxy substituted α-etherified hydroxyiminoarylacetamido group
JPH0359070B2 (da)
US4165430A (en) Cephalosporins having a 7-carboxy substituted α-etherified oximinoarylacetamido) group
FI65258C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en antibiotiskt verkande 7-eta-acylamidocef-3-em-4-karboxylsyra
JPH0350754B2 (da)
US4138555A (en) (6R,7R)-7-[2-aryl-2-(etherified oximino)acetamido]-3-carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carboxylic acid 1-oxides
US4144392A (en) Cephalosporins having at position-7 a carboxy substituted α-etherified hydroxyimino-arylacetamido group and at position-3 the residue of a sulphur nucleophile
EP0266060A2 (en) Cephalosporins, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA1074297A (en) Cephalosporins
KR830001891B1 (ko) 세팔로스포린 항생물질의 제조방법
US4060686A (en) Cephalosporins having a 7-(carboxy substituted α-etherified oximinoarylacetamido) group
NO800828L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av cefalosporinantibiotika
US4020058A (en) Improvements in or relating to cephalosporin antibiotics
US4162360A (en) 3-Carbamoyloxymethyl-7-substituted oximino acetamido cephalosporanic acid derivatives
US4200746A (en) Cephalosporins
US4560683A (en) Cephalosporin antibiotics
EP0280240B1 (en) Cephalosporin derivatives, process for their preparation and antibacterial agents