CS245754B2 - Production method of 7beta-acylamido-3-cefem-4-carboxyl acids - Google Patents

Production method of 7beta-acylamido-3-cefem-4-carboxyl acids Download PDF

Info

Publication number
CS245754B2
CS245754B2 CS72839A CS83975A CS245754B2 CS 245754 B2 CS245754 B2 CS 245754B2 CS 72839 A CS72839 A CS 72839A CS 83975 A CS83975 A CS 83975A CS 245754 B2 CS245754 B2 CS 245754B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkyl
formula
phenyl
Prior art date
Application number
CS72839A
Other languages
English (en)
Inventor
Martin Ch Cook
Gordon I Gregory
Janice Bradshaw
Original Assignee
Glaxo Lab Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26251025&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CS245754(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxo Lab Ltd filed Critical Glaxo Lab Ltd
Publication of CS245754B2 publication Critical patent/CS245754B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/14—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nového antibiotika cefalosporinové řady.
Nomenklatura ·cefalosporínových ·' sloučenin, tak . jak · je ' užívána v popisu, je v souhlasu s · (J. Amer. Chem. Soc. · 1962, 84
400). Název ,.cefem‘ £ · se tedy tyká 'zásadité cefamové struktury s jednou dvojnou vazbou.
Je známo, že cefalosporinová antibiotika jsou například kyseliny 7/3acylamidocef-3-em-4-karboxylové a různé jejich netoxické deriváty, například · soli, estery, laktony, v případě, ' že je · lže _ vytvořit, amidy, hydráty a odpovídající ' sulfoxidy. Tato antibiotika mohou nést různé substltuenty, a to zejména v poloze 3 včetně substituovaných nebo nesubstituovaných methylových skupin, které mohou dále nést různé substltuenty, jak již bylo v literatuře popsáno.
Nové sloučeniny podle vynálezu mají tu vlastnost, že acylamidovou skupinou cefalosporinového· antibiotika je skupina (a-etherifikovaná oximinojacylamidová, přičemž sloučeniny mohou být syn-isomery nebo se vyskytují ve směsích, v nichž převažuje forma syn-isomeru.
Podle jednoho· z provedení způsobu podle vynálezu lze získat sloučeninu ze skupiny kyselin 7 /-acylamidocef-3'em-4-karboxylO'a vých, v nichž acylamido-skupina -má strukturu
R—C—CONH—
II N \ ORa kde
R znamená atom vodíku nebo· organický zbytek a
Ra znamená etherifikovanou monovalentní organickou skupinu, která je vázána na atom kyslíku atomem uhlíku, přičemž celá sloučenina může být ve tvaru syn-isomeru nebo ve směsi, která obsahuje alespoň 75 % syn-isomeru. Je výhodné, aby směs isomerů obsahovala alespoň 90 % syn-isomeru a nejvýše 10 % anti-isomeru#
Sloučeniny podle vynálezu mají syn-(cis)isomerní formu, pokud jde· o konfiguraci skupiny ORa vzhledem ke karboxamidové skupině. Za syn-isomer je pokládána konfigurace
R—C—CO—NH—
II
N \ ORa a za anti-isomer je pokládána konfigurace
R—C—CO—NH—
II
N /
RaO
Tyto konfigurace jsou pojmenovány podle Ahmada a Spencera (Can. J. Chem., 1961, 39, 1 340].
Sloučeniny podle vynálezu lze vyjádřit obecným vzorcem I
COOH (I) kde
R a Ra mají výše uvedený význam,
B znamená atom síry nebo S-0 a
Z znamená skupinu, v níž 2 atomy uhlíku jsou vázány na atom síry, obsažený v jádře a uhlíkový atom, který nese karboxylovou skupinu a zároveň je Δ3 nenasycený.
Předmětem vynálezu je· tedy způsob výroby kyselin 7(3-acylamido-3-cefem-4-karboxylových obecného- vzorce I
(i) kde
R znamená atom vodíku nebo skupinu Ru, kde
Ru znamená arylovou skupinu s uhlíkatým kruhem s 6 až 12 atomy uhlíku, například fenylovou nebo naftylovou skupinu, pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou arylovou skupinu obsahující alespoň jeden hetencattom zvolený ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo takovou hetenocyklickou skupinu kondenzovanou s benzenovým kruhem, například 2-thienylovou, 3-thienylovou, furylovou, pyridylovou, pyrrolylovou, N^^ethylpyi^j^oy/k-vou, N-benzyloxymethylpyrrolylovou, isothiazolylovou, thiadiazolylovou, oxadiazolylovou, 3- nebo
4-ósoxazylolovou, 3-fenyl- nebo· 3-halogen fenyl-5-methyl-4-isoxazolylovou, benzothienylovou, benzofurylovou, indolylovou nebo sydnonovou skupinu, cykloalkyÓovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, například cykloper^l^yrot^^-ou nebo· cyklohexylovou skupinu, přičemž kterákoli ze svrchu uvedených skupin j‘e popřípadě substituována atomem halogenu, hydTOxyskupřniou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nitnoškupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylamidoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo cyklohexadienylovou skupinu nebo znamená R skupinu vzorce
Ru(CH2)mQr(CH2)p, kde
Ru má svrchu uvedený význam, m znamená 0 nebo celé číslo 1 až 4, n znamená 0 nebo 1, p je celé číslo 1 až 4 a
Q znamená atom síry, atom · kyslíku nebo skupinu =NR2, kde
R2 znamená atom vodíku, nebo znamená R skupinu · vzorce
CnHžn+1 kde n · znamená celé číslo 1 · až 7, přičemž tyto· skupiny mají přímý nebo rozvětvený řetězec a popřípadě jsou přerušeny atomem kyslíku nebo atomem síry . nebo skupinou =NR2, kde ......
R2 má výše· uvedený význam, nebo je popřípadě tato skupina substituována kyanoskupinou, karboxyskupinou, · alkoxykarbonylovou skupinou se 2 . až 7 atomy uhlíku, hydτoxyskupinou nebo· karboxykarbonytovou skupinou vzorce
HOOO-COnebo atomem halogenu nebo R znamená skupinu · vzorce
CJH^-l, kde n je celé číslo 2 až 7, kde tato skupina je · přímá nebo rozvětvená, popřípadě přerušená atomem kyslíku nebo atomem síry nebo skupinou = NR2, kde
R2 má výše uvedený význam nebo· R znamená skupinu vzorce
CpH2n -3) kde n je celé číslo 2 až 7, nebo R znamená kyanoskupinu, amidoskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 2 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části,
Ra znamená alkylovou skupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, například methylovou, ethylovou, propylovou, butylovou, oktylovou nebo1 dodecylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 16 atomy uhlíku, například vinylovou, allylovou, isopropenylovou nebo dimethylallylovou skupinu, alkinylovou skupinu s 2 až 16 atomy uhlíku, například propargylovou skupinu, · cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, například cyklopropylovou, cyklopeontylovou nebo· cyklohexylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, například cyklopentenylovou, cyklohexenylovou, cyklopentadienylovou nebo cyklohexadienylovou skupinu, arylovou skupinu s uhlíkatým kruhem s 6 až 12 atomy uhlíku, například fenylovou nebo naftylovou skupinu, heterocyklickou skupinu s pětičlenným nebo šestičlenným kruhem, obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík nebo síru, která je popřípadě kondenzovaná s benzenovým kruhem nebo další takovou heterocyklickou skupinou, například pyridylovou, pyrimidylovou, furylovou, thienylovou, thiazolylovou, diazolylovou, triazolylovou, tetrazolylovou, thiatriazolylovou, oxazolylovou, oxadíazolylovou, benzímídazolylovou, benzoxazolylovou nebo purinylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituovaná arylem s uhlíkatým nebo· heterocyklickým kruhem jak jsou vymezeny výše, například benzylovou, fenylethylovou, difenylmethylovou, trifenylmethylovou, thienylmethylovou, furylmethylovou, pyridylmethylovou nebo pyrrolylmethylovou · skupinu, přičemž každá taková skupina · je popřípadě substituována atomem halogenu, jako chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, altoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, například methoxyskupinou, ethoxyskupinou nebo· propoxyskupinou, aryloxyskupinou s 6 až 12 atomy uhlíku, například fenoxyskupinou, fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, například benzyloxyskupinou, merkaptoskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, například methylthioskupinou nebo ethylthioskupinou, arylthioskupinou s 6 až 12 atomy uhlíku, fenylalkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, například methylaminoskupinou nebo· ethylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, například dimethylaminoskupinou, nitroskupinou, azidoskuptnou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 2 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části, například methoxykarbonylovou nebo ethoxykarbonylovou, benzyloxykarbonylovou, formylovou skupinou, acylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, například acetylovou, pnopíonylovou nebo benzoylovou skupinou, · acyloxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, například acetoxyskupinou, propionyloxyskupinou nebo pivaloyloxyskupinou, kyanoskupinou, ftalimidoskupinou, acylamidoskupinou s 1 až 10 · atomy uhlíku, například acetamidoskupinou nebo benzamidoskupinou, alkioxxkarbonylaminoskupinou se 2 až · 7 ·atomy uhlíku v alkoxylové části, například methoxykarbonylaminoskupinou, nebo· · . fenylalkoxykarbornylammoskupinou se· 2 až · 5 atomy · uhlíku v alkoxylové části, například benzyloxykarbonylaminoskupinou,
Y znamená zbytek pyridinové báze, N-pyrimidinový, N-purinový, N-pyridazinový, N-pyrazinový, N-pyrazolový, N-imidazolový, N-triazolový nebo· N-thiazolový kation, které jsou popřípadě substituovány alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou· skupinou s 6 až 12 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxymethylovou skupinou s 2 až 7 atomy uhlíku, formylovou skupinou, acyloxyskupinoiu s 1 až 8 atomy uhlíku, acyloxymethylovou skupinou se 2 až 9 atomy uhlíku v acylové části, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části, benzyloxykarbonylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinou s 6 až 12 atiolny uhlíku, fenylalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylthioskupinou s 6 až 12 atomy uhlíku, fenylalkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, karbamoylovou skupinou, N-rnonoalkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 6 · atomy uhlíku v každé alkylové části, N-hydroxyalkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo karbamoylalkylovou skupinou s 1 · až 6 atomy uhlíku v alkylové části, azidoskupinu, aminoskupinu nebo acylamidoskupinu s 1 až 8 · atomy uhlíku, skupinu odvozenou od derivátu získaného reakcí sloučeniny, v níž Y znamená azidoskuplnu s dipolarofilní acetylenovou nebo· ethylenovou skupinou nebo kyanoskupinou,
24S754
R3 —C—CO—R5 kde
R3 a R4, které jsou stejné nebo různé, značí atom vodíku, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, halogenfenylovou skupinu, alkylfenylovou skupinu s 11 až 6 atomy uhlíku v alkylové · ' části, alkoxyfenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, nitrofenylovou skupinu, aminofenylovou skupinu, alkylaminofenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, mono- nebo· difenylalkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkairbonylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu s 5 nebo’ 6 atomy uhlíku a
R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, halogenfenylovou skupinu, alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyfenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, nitrofenylovou skupinu, aminofenylovou skupinu, alkylaminofenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo· cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku, dále Y znamená skupinu vzorce
-S(O)nR®, kde
R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylovou skupinu s· uhlíkatým kruhem se 6 až 12 atomy uhlíku, nebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo· heterocyklickou skupinu vymezenou výše, například thiadiazolylovou, diazolylovou, triazolylovou, tetrazolylovou, thiazolylovou, thiatriazolylovou, oxazolylovou, oxadiazolylovou, benzimldazxHylovou, benzoxazolylovou, benzothiazolylovou, triazolopyridinylovou, purinylovou, pyridylovou nebo pyrimidylovou skupinu nebo kteroukoli z těchto skupin substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinou nebo· nitroskupinou, n znamená 0, 1 nebo . 2, s výhodou 0, dále Y znamená skupinu vzorce —OR‘, kde
R‘ znamená atom vodíku, acetoxyskupinu, skupinu vzorce —O—COR9, kde
R9 znamená organickou skupinu o atomové hmotnosti alespoň 16, která se volí ze souboru zahrnujícího skupinu vzorce
CnH2n + b kde n znamená celé číslo 1 až 7 a skupina má přímý nebo rozvětvený řetězec, přičemž je popřípadě přerušena atomem kyslíku nebo atomem síry nebo iminoskupinou nebo substituována kyanoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxyskupinou, karboxykarbonylovou skupinou, atomem halogenu nebo aminoskupinou, skupinu vzorce
Cnhbn _i, kde n znamená celé číslo 2 až 7 a skupina má přímý nebo rozvětvený řetězec popřípadě přerušený atomem kyslíku, atomem síry nebo iminoskupinou, skupinu vzorce
Rv, kde
Rv znamená arylovou skupinu s uhlíkatým kruhem se 6 až 12 atomy uhlíku, například · fenylovou nebo naftylovou skupinu, pětičlennou nebo šestičlennou heterocykliokou arylovou skupinu obsahující alespoň jeden heteroatom ze souboru zahrnujícího atom síry, dusíku a kyslíku, nebo takovou heterocyklickou skupinu kondenzovanou s benzenovým kruhem, například 2-thienovou,
3- thienovou, furylovou, pyridylovou, pyrro- různých onemocnění, která jsou způsobexymethylpyrrolylovou, isothiazolylovou, thiadiazolylovou, oxadiazolylovou, 3- nebo
4- isoxazolylovou, 3-fenyl- nebo 3-haliogenfenyl-5-methyl-4-isoxazolylovou, benzothienylovou, benzofurylovou, indolylovou nebo· sydnonovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, například cyklopentylovou nebo· cyklohexylovou skupinu, přičemž kterákoli ze svrchu uvedených skupin je popřípadě substituována atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, ntroskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylamidoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinou s 1 až 6 a9 torny uhlíku v alkylové části nebo cyklohexadienylovou skupinou, nebo skupinu vzorce
RV-(CH2U kde
Rv má význam uvedený výše a m je celé číslo 1 až 4, skupinu vzorce —O -CO—AR9a, kde
A znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu =NH a
R9a znamená atom vodíku, methylovou skupinu R9, která má význam uvedený výše, skupinu vzorce —O—CO—NH(CH2)1TlD, kde
D znamená atom halogenu, například atom chloru, bromu, jodu nebo fluoru a m je celé číslo 1 až 4, tedy například 2-chlorethylaminokarbonyloxyskupinu nebo atom chloru, bromu nebo jodu, jakož i jejich netoxických farinnceubcky přijatelných solí a sulfoxidů.
Termín netoxický znamená deriváty sloučenin podle vynálezu, které jsou z fyziologického hlediska přijatelné v dávkách, v nichž se tyto sloučeniny podávají.
Soli, které lze ze sloučenin podle vynálezu vytvořit jsou například
a) soli s anorganickou zásadou, například alkalickým kovem, jako sodíkem neboi draslíkem, kovem alkalických zemin, jako vápníkem a organickou zásadou jako prokainem, fenylethylbenzylaminem a dibenzylethylendiaminem,
b) adiční soli s kyselinami, například s kyselinou solnou, bromovodíkovou, sírovou, dusičnou, fosforečnou, para-toluensulfonovou a methansulfonovou.
Soli mohou mít rovněž tvar resinátů, vytvořených například s polystyrénovou pryskyřicí, která obsahuje aminoskupiny, kvartérní amoniovou skupinu nebo zbytek kyseliny sulfonové, nebo s pryskyřicí, která obsahuje karboxylové skupiny, například s polyakrylátem. Lze užít i pryskyřice, která obsahuje příčné můstky, například kopolymeru styrenu a divinylbenzenu, který obsahuje některou ze svrchu uvedených skupin. Mimoto- mohou mít deriváty sloučenin podle vynálezu tvar chelátu s těžkým kovem, například se železem nebo s mědí.
Sloučeniny podle vynálezu i jejich netoxické deriváty mají vysokou antibakteriální účinnost proti celé řadě gram-pozitivních i gram-negativních mikroorganismů a záro veň velmi vysokou stabilitu vzhledem к enzymům β-laktamázám, které jsou produkovány různými gram-negativními mikroorganismy.
Stabilita vzhledem к β-laktamázám se stanoví například srovnáním s cefaloridinem, jehož rychlost rozkladu se stanoví jako jedna vzhledem к použitému mikroorganismu.
Vlastnosti sloučenin podle vynálezu umožňují použití těchto sloučenin к léčbě různých onemocnění, která jsou způsobena pathogenními bakteriemi u lidí i u zvířat.
Výhodné cefalosporinové sloučeniny podle vynálezu lze vyjádřit obecným vzorcem ΙΓ
kde
R, Ra а В znamenají totéž co svrchu a
P znamená organický zbytek nebo jde o ne toxické deriváty těchto sloučenin. Ve vzorci Ι.Γ znamená В s výhodou atom dvojmocné síry.
Vynález zahrnuje rovněž cefalosporinové sloučeniny, které nespadají specificky do obecného vzorce ΙΓ, například 2-methylcefalosporin a 2-ethylencefalosporin.
Skupinou ve významu Ra může být ve svrchu uvedeném vzorci jakákoli skupina, která obsahuje atom uhlíku s jednou volnou valencí, takže tato skupina může s atomem uhlíku vytvořit žádanou etherickou skupinu. Skupina Ra neobsahuje více než 16 atomů uhlíku.
Ra může například znamenat alkyl o 1 až 16 atomech uhlíku, zejména nižší alkyl o až 8 atomech uhlíku, například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyí, isobutyl, sek.butyl-, terc.butyl, oktyl nebo dodecyl, alkenyl oí 2 až 16 atomech uhlíku, s výhodou 2 až 8 atomech uhlíku, jako vinyl, allyl, isopropenyl, nebo dimethylalkyl, alkinyl o 2 až 16 atomech uhlíku, s výhodou až 8 atomech uhlíku, například propinyl nebo propargyl, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, jako cyklopropyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl, cykloalkenyl o 4 až 7 atomech uhlíku, jako cyklopentenyl, cyklohexenyl, cyklopentadienyl nebo cyklohexadienyl, aryl, obsahující karboxylovou skupinu, jako fenyl nebo naftyl, heterooyklickou skupinu, zvláště s 5 nebo 6-čienným kruhem, obsahující alespoň jeden hetoroatom a to kyslík, dusík, nebo síru jako pyridyl, pyrimidyl, furyl, íhienyl, thiazolyl, thiadiazolyl,
24S754 diazOlyl, triazolyl, terazolyl, thiatriazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, benzimidaziolyl, benzoxyzolyl nebo purinyl, nebo nižší alkyl, dále substituovaný arylem, obsahujícím karboxylovou skupinu nebo heterocyklickým zbytkem, přičemž alkylové část této skupiny obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, například benzyl, fenylethyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, thienylmethyl jako thien-2-ylmethyl, furylmethyl jako furfuryl, pyridylmethyl nebo pyrrolylmethyl.
Skupina Ra může být nesubstituovaná nebo může nést 1 nebo více substituentů, například hydroxyl, alkoxyskupinu, jako' methoxyl, ethoxyl, n-propoxyl nebo isopropioxyl, methoxymethyl nebo 1-ethoxyethyl, dále aryloxylovou skupinu, například fenoxyl, arylalkoxylovou skupinu, například benzyloxyl, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu, jako methylthioskupinu nebo ethylthioskupinu nebo ethylthioskupinu, arylthioskupinu, arylalkylthioskupinu, aminoskupinu, jako· 2-aminoethyl, substituovanou aminoskupinu, jako methylaminoskupinu nebo ethylaminoskupinu nebo dimethylaminoskupinu, atom halogenu, jako chlor nebo brom, takže vzniká například 2-bromethyl, nitroskupinu, azidovou skupinu, karboxylovou skupinu, esterifikovanou karboxylovou skupinu, například nižší alkoxykarbonyl jako methoxykarbonyl nebo etboxykarbonyl; benzyloxykarbonyl, formyl, acyl jako acetyl, propionyl nebo benzoyl, acyloxyl jako· acetoxyskupinu, piropionyloxyskupinu nebo pivaloyloxyskupinu, kyanoskupinu, ftalimidovou skupinu, acylamidoskupinu, například acetamidoskupinu nebo benzamidoskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, například methoxykarbonylaminoskupinu nebo· ethoxykarbonylamínoskupinu, nebo arylalkoxykarbonylaminoskupinu, například benzyloxykarbonylaminoskupinu.
Skupina R ve svrchu uvedeném vzorci může mít následující význam. Tento význam není uveden jako naprosto omezující:
i) atom vodíku, ii) skupinu Ru, kde Ru znamená aryl a to s uhlíkovým kruhem nebo heterocyklickým, cykloalkyl, substituovaný aryl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkandienyl, nebo nearomatickou skupinu nebo skupinu obsahující amfoterní ion. Příkladem těchto skupin mohoiu být, fenyl, naftyl, jako nafth-l-yl, fenyl nebo naftyl dále substituovaný atomem halogenu, například atomem chloru nebo bromu, takže vzniká například o-chlorfenyl, hydroxyskupinu, nižší alkyl jako methyl, nitroskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, například methylaminoskupinu, dl(nižší) alkylaminoskupinu jako· dimethylaminoskupinu, nižší -alkanoyl, například acetyl, nižší alkanoylamidoskupinu, nižší alkoxyl, jako methoxyl nebo ethoxyl, nižší alkylthioskupinu, jako· methylthioskupinu. Ru může také znamenat 5-členný nebo 6-členný heterocyklický kruh, který obsahuje alespoň jeden heteroatom a to síru, dusík ne bo kyslík, například thien-2-yl, thien-3-yl, furyl jako fur-2-yl, pyridyl jako pyrid-3-yl, pymolyl, N-substituovaný pyrrolyl, jako N-methylpyrrolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, 3- nebo 4-isoxazolyl, substituovaný 3- nebo 4-isoxazolyl, jako 3-aryl-5-methylisoxazol-4-yl, kde aryl znamená fenyl nebo halogenfenyl, kondenzované heterocyklické skupiny, které obsahují alespoň jeden heteroatom ze skupiny síra, dusík a kyslík, jako benzothienyl, například benzothien-3-yl, benzofuryl, indolyl, cyklohexyl, cyklopentyl, sydnon a cyklohexadienyl.
iii) Ru(CH2)mQn(CH2)p, kde Ru má svrchu uvedený význam, m znamená O nebo celé číslo 1 až 4, n znamená 0 nebo 1, p je celé číslo 1 až 4 a Q znamená atom síry, atom kyslíku nebo' skupinu NR, kde R znamená atom vodíku nebo organickou skupinu, například alkyl jako methyl nebo aryl jako· fenyl. Příkladem těchto skupin mohou být methyl, ethyl, nebo butyl, substituované skupinami Ru tak jak byly uvedeny v odstavci ii), napříkílad benzyl a příslušným způsobem substituovaný benzyl.
iv) CnHín+ь kde n znamená celé číslo 1 až 7. Tyto skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec a popřípadě mohou být přerušeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou NR, kde R znamená atom vodíku nebo organickou skupinu, například alkyl jako methyl nebo aryl jako fenyl, nebo může být tato skupina substituovaná kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, hydroxykarbonylovou skupinou nebo· karboxykarbonylovou skupinou nebo atomem halogenu. Příkladem těchto skupin může být hexyl, heptyl, butylthiomethyl, kyanomethyl nebo trihalogenmethyl.
v) СпНгп-ь kde n je celé číslo 2 až 7. Tato skupina může být přímá nebo rozvětvený methyl a ethyl, z nenasycených organicnebo síry nebo skupinou NR, kde znamená atom vodíku nebo· organickou skupinu, například alkyl jako methyl nebo aryl jako fenyl. Příkladem těchto skupin může být vinyl nebo pnopenyl.
vi) CnH2n-3, kde n je celé číslo 2 až 7. Příkladem těchto skupin je ethinyl.
vii) Různé organické skupiny, vázané na atom uhlíku, například kyanoskupina, amidoskupina nebo nižší alkoxykarbonyl.
Substituentem v poloze 3 svrchu uvedených sloučenin obecného vzorce ΙΓ může být jakákoli organická skupina, protože podstatnou skupinou pro vlastnosti sloučenin podle vynálezu je skupina v poloze, může tedy jít o· organickou skupinu nasycenou nebo nenasycenou, substituovanou nebo nesubstltuovanou o 1 až 20 atomech uhlíku. Z nasycených organických skupin je výhodná, popřípadě přerušena atomem kyslíku kých skupin vinyl a substituované vinylové skupiny obecného vzorce
R3 / —СН-=С \ R4 kde
R3 a R4, které mohou být stejné nebo- různé, znamenají atom vodíku nebo substituovanou nebo · nesubstituovanou .alifatickou skupinu [alkyl, s výhodou alkyl o· 1 až 8 atomech uhlíku, jako methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl atd.J, cykloalifatickou skupenu o 5 až 7 atomech uhlíku, jako cyklopentyl nebo cyklohexyl, arylalifatickou skupinu ό 7 až 10 atomech uhlíku, například·· benzyl nebo· fenylethyl, aromatickou skupinu o 6 až 12 atomech uhlíku (například fenyl nebo nitrofenyl] dále nitril nebo nižší alkcxykarbonyl.
Znamená-Π substituent v poloze 3 substituovaný methyl, lze tuto skupinu vyjádřit vzorcem —CllzY kde
Y znamená atom nebo· skupinu, například zbytek nukleofilu nebo zbytek substituovaného· nukleofilu.
Y tedy může být odvozeno od široké skupiny nukleofilních látek, které jsou vyznačeny tím, že obsahují nukleofilní atom dusíku, uhlíku, síry nebo kyslíku. Tyto sloučeniny byly již dříve široce popsány v patentové literatuře a v literatuře týkající se chemie cefalosporinu. Příkladem nukleofilních skupin mohou být:
Nukleofily .obsahující dusík
Příkladem těchto sloučenin mohou být terciární alifatické, aromatické, arylalifatické a cyklické aminy jako trialkylaminy, například triethylamin, pyridinové zásady jako pyridin a alkylpyridiny, hetemocyklické aminy o více než jednom heteroatomu, přičemž alespoň jedním z těchto heteroato mů je atom dusíku jako pyrimidiny, puriny, pyridaziny, pyraziny, pyrazoly, imidazoly, triazoly a thiazoly.
Výhodnou skupinou nukleofilů obsahujících atom dusíku jsou sloučeniny obecného vzorce
0.-(R“k v němž n znamená 0 nebo· celé číslo 1 až 5 a
Rd, které v případě, že n je 2 až 5 může znamenat skupiny stejné nebo· různé, znamená alifatickou skupinu, například· nižší alkyl jako methyl, ethyl, n-propyl, isopnopyl atd., aryl, jako fenyl, arylalifatickou
243754 skupinu, jako fenyl, substituovaný nižším alkylem tj. benzyl, fenylethyl, apod., alkoxymethyl, jako methoxymethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, isopropoxymethyl a tak dále, acyloxymethyl jako· alkanoyloxymethyl například acetoxymethyl, formyl, karbamoyl, acyloxyl jako alkanoyloxyl například acetoxyl, esterifikovaný karboxyl, alkoxyl jako methoxyl. ethoxyl, n-propoxyl, isopropoxyl apod., arytoxyl například fenoxyl, arylalkoxyl jako benzyloxyl, alkylthiioiskupinu jako methylthioskupinu a ethyltlroskupiru, arylthioskupinu, arylalkylthioskupinu, kyanoskuplnu, hydroxyl, N-mono(nižší alkyljkarbamoyl jako< N-methylkarbamoyl, N-eth-ylkarbamoyl apod., N,N-di(nižší alkyljkarbarnoyl, jako N,N-dimethylkarbamoyl, Ν,Ν-diethylkarbamoyl apod., N-hydroxy(nižší alkyljkarbarnoyl, jako N(hydroxymethyl) karbamoyl, N-(hydroxyethyl)karbamoyl atd., karbamoyl(nižší alkyl] jato karbamOylmethyl, karbamoyletyl apod.
Další vhodnou skupinou těchto látek jsou azidy, například s alkalickými kovy, jako azid sodíku.
V případě, že Y znamená derivát nebo zbytek nukleofilu, může znamenat aminoskupinu nebo acylamidoskupinu. Sloučeniny? v nichž Y znamená aminoskupinu, lze odvodit redukcí odpovídajícího azidu, například katalytickou hydrogenací azidu, přičemž jako katalyzátoru se užije drahého kovu, jako paládia nebo· platiny.
Aminoskupinu lze podrobit acylaci, čímž vzniká sloučenina, která obsahuje acylaminomethylovou skupinu v poloze 3. Tyto sloučeniny lze vytvořit jakýmkoli způsobem, který je vhodný k acylaci aminocefalorinu, například reakcí S-aminomethyloivé sloučeniny s chloridem kyseliny, anhydridem kyseliny, smíšeným anhydridem nebo· s kyselinou jejíž acyl je žádoucí skupinou. Зmminomelhyl·évé sloučeniny lze rovněž uvést v reakci se substituovaným isokyanátem nebo isothiokyanátem za vzniku derivátů močoviny nebo· thiomočovrny. Další sloučeniny, v nichž Y znamená derivát nebo zbytek nukleofilu lze získat tak, že se uvedou v reakci 3-azidomethylové sloučeniny s dipolarofilm skupinou. Výhodnou skupinou dipolarofilních látek jsou sloučeniny typu acetylenu, ethylenu a sloučeniny, obsahující kyanovou skupinu.
Dipolarofilm skupiny acetylenového typu lze vyjádřit obecným vzorcem
R1—C=C—R2 kde
R1 a R2 které mohou být stejné nebo různé, znamenají atomy nebo< skupiny.
Je výhodné, aby R1 a s výhodou i R2 byly elektnoregativrí povahy. Příkladem takových skupin může být kyanoskupina, skupiny COzR3, COR3 (kde R3 znamená napři245754 klad nižší alkyl, aryl nebo nižší arylalkyl), a trihalogenmethyl jako trifluormethyl.
R1 a s výhodou i R2 mohou však být i elektropozitivní povahy, mohou například znamenat alkoxyskupinu nebo alkylaminoskuplnu.
R1 a R2 mohou spolu vytvářet kruh, takže vznikne , například arin.
V případě, že R1 a R2 jsou od sebe oddělené atomy nebo1 skupiny které jsou však stejné, vznikne při reakci s azidocefalosporinem sloučenina, která je jediného typu. V případě, že tyto symboly mají význam od sebe různý, získá se obvykle směs polohových isomerů.
Dipolarofilní skupiny ethylenového typu lze vyjádřit obecným vzorcem
1S
Uhlíkaté nukleofily
Pod tímto názvem se rozumí organické kyanidy, pyrroly a substituované pyrroly, například indoly a sloučeniny, které mohou být zdrojem stálých · aniontů jejichž podkladem je atom uhlíku, například acetyleny a sloučeniny, které obsahují (í-diketonově skupiny, jako například estery kyseliny acetonové a malonové, cyklohexan-l,3-diony, enaminy, inaminy nebo enoly.
Tyto skupiny mohou dát vznik cefalosporinovým sloučeninám, majícím v poloze 3 substituent, v němž je karbonylová skupina vázána na cefalosporinové jádro dvěma atomy uhlíku. Tyto sloučeniny mají tedy v poloze 3 skupinu obecného vzorce
R2
I —CHa—C—CO—R4
kde
R5, R®, R7 a R8 mohou být stejné nebo různé a znamenají atomy nebo skupiny.
Přestože skupiny R5, R®, R7 a R8 mohou všechny znamenat atom vodíku, samotný ethylen, stejně jako acetylen, reaguje s azidovými skupinami jen pomalu. R5 a R7 spolu mohou tvořit kruh, například uhlíkový, v němž mohou být i dvě dvojné vazby vedle sebe. Příkladem skupin, které obsahují zřetězené dvojné vazby mohou být norborneny, trans-cykloalkeny a acenaftalen.
Další dipolarofilní sloučeniny ethylenického typu, jichž lze užít zahrnují v sobě sloučeniny' typu R5R®—C=CR7R8, kde alespoň jedna, ze skupin R5, R6, R7 a R8 je elektronegativní skupina. R5 a R7 mohou znamenat stejné elektronegativní skupiny a R® a R8 jiné negativní skupiny podle požadavků. R6 a R8 mohou spolu tvořit kruh. Příkladem takových skupin mohou být benzochinon a na jádře substituovaný benzochinon, jakož i imid kyseliny maleinové. Všechny skupiny R5, R®, R7 a R8 mohou znamenat stejné elektronegativní skupiny. Skupiny, jichž je možno užít zahrnují v sobě ty, které již byly uvedeny při vypočítávání dipolarofilních látek acetylenového typu. Jejich příkladem mohou být dikyanoethylen a nižší mono- a dialkoxykarbonylethyleny.
Jedna nebo· více ze skupin R5, R®, R7 a R® může být elektropozitivní.
Kyanosloučeniny, zvláště ty, které jsou aktivovány tltktrontgativními skupinami mohou působit jako dipolarofilní látky, obsahující kyanoskupiny. Příkladem těchto skupin může být kyanogen a nižší alkoxykarbonylkyanidy.
kde
R2 a R3, které mOhou být stejné nebo různé znamenají atom vodíku, kyanoskupinu, nižší alkyl, jako methyl nebo ethyl, fenyl, substituovaný atomem halogenu, nižším alkylem, nižším alkoxylem, nitroskupinou, aminoskupinou nebo nižší alkylaminoskupinou, nižší alkoxykarbonyl, mono- nebo diaryl(nižší alkoxyjkarbonyl, (nižší . alkyljkarbonyl, aryl(nižší alkyl) nebo· cykloalkyl o 5 až 6 atomech uhlíku a
R4 znamená atom vodíku, nižší alkyl jako methyl nebo ethyl, fenyl, fenyl substituovaný atomem halogenu, nižším alkylem, nižším alkoxylem, nitroskupinou, aminoskupinou nebo nižší alkylaminoskupinou, aryl(nižší alkyl) nebo· cykloalkyl o 5 až 6 atomech uhlíku.
Nukleofily obsahující síru
Příkladem nukleofilních skupin s obsahem síry mohou být thiomočovina a thiomočoviny, substituované skupinami alifatickými, aromatickými, arylalifatickými, allicyklickými a htitrocyklickými diihiokarbamáty, aromatické alifatické a cyklické thioamidy, například thioacetamid a ihiostmikařbazid, thiosírany, thioly, thiofenoly, thlokyseliny, například kyselina thiobenzoová nebo thlopikolinová a dithiokystlina.
Výhodnou skupinou jsou ty látky, které lze vyjádřit vzorcem
R1-S(O)„H kde
R1 znamená alifatickou skupinu, například nižší alkyl jako· methyl, ethyl, n-propyl atd., alicyklickou skupinu, jako cyklohexyl, cyklopentyl apod., aromatickou skupinu, jako· fenyl, naftyl apod., skupinu aryl alifatickou, například benzylovou nebo· skupinu heterocyklickou, n znamená celé číslo 0, 1 nebo 2.
Zvláště výhodnou třídou těchto sloučenin jsou látky, které lze vyjádřit obecným vzorcem
R6SH kde
R6 znamená alifatickou skupinu, například methyl, ethyl, n-propyl apod., arylalifatickou skupinu jako· fenyl, substituovaný nižším alkylem, tj. benzyl, fenylethyl apod. nebo· substituovaný fenyl, dále substituovaný nižším alkylem, alicyklické skupiny například cyklopentyl nebo cyklohexyl, aromatické skupiny jako fenyl nebo substituovaný fenyl nebo 5- až 6clenný heterocyklický kruh obsahující alespoň 1 atom ze skupiny kyslík, dusík a síra, například triadiazolytové skupiny, zejména 5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl, diazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, thiatrlazol, oxazolyl, oxadiazolyl, pyridyl a pyrimidyl, nebo substituovanou heterocyklickou skupinou, včetně skupin, které jsou substituovány divalentními skupinami, čímž vzniká kondenzované jádro, například benzimidazolyl, benzoxazolyl, triazolopyridyl a purrinyl.
Nukleofily obsahující kyslík
Příkladem těchto sloučenin může být voda, alkoholy, například akanoly jako methanol, · · éthanol, propanol a butanol a kyseliny, odvozené · od · nižšíqh alkanů a alkenů.
Termín „nukleofily· obsahující kyslík“ zahrnuje sloučeniny · obecného vzorce
ROH kde
Rl · znamená · nižší · alkyl, jako methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl atd., nižší alkenyl, například allyl, nižší alkinyl, · například propinyl atd., nižší cykloalkyl, · například cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, atd., nižší cyktoalkyl (nižší alkyl), · například cyklopropylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylethyl apod., aryl jako · fenyl nebo naftyl, aryl (nižší alkyl), jako· behzyl, heterocyklická skupina, nižším alkylem substituovaná •heterocyklická skupina jako furfuryl nebo kterákoli z těchto skupin dále substituovaná například jednou nebo více nižšími alkoxylovými skupinami jako· je methoxyl, ethoxyl apod., nižší alkylthioskupinou jako· methylthio- nebo ethylthioskupňnou apod., atomem halogenu, například chloru, bromu, jodu nebo· fluoru, nižším · alkylem jako methylem, ethylem a podobně, nitroskupinou, hydroxylem, acyloxylem, karboxylem, karboloxylem, nižším alkylkarbonylem, nižším alkylsulfonylem, nižším·.....alkoxysulfonylem, aminoskupinou, nižší alkylaminoskupinou nebo acylaminoskupinou.
V případě, že nukleofilní skupinou s obsahem kyslíku je voda, získá se 3-hydroxymethylcefalosporin, který lze vyjádřit obecným vzorcem A
R a Ra znamenají totéž co· svrchu.
Sloučeniny obecného vzorce A a . jejich netoxické deriváty mají antibakteriální účinek a v zásadě mohou být metabolity sloučenin obecného· vzorce II‘, v nichž B znamená atom síry a P znamená acetoxymethyl. Sloučeniny obecného vzorce A lze acylovat na deriváty, které obsahují skupiny
3-CH2—O—CO—R9 nebo
3-CH2—O—CO—AR10 kde
A znamená atom kyslíku, síry nebo skupinu NH,
R9 znamená methyl nebo organickou skupinu o atomové hmotnosti alespoň 16 a
R10 znamená atom vodíku nebo R9.
Skupina R9CO— nebo RWACO— může být některou ze široké skupiny zbytků, které byly popsány v literatuře a obsahují až 20 atomů uhlíku. Skupina R9 může tedy znamenat uhlovodíkový zbytek, který může být popřípadě substituován jedním nebo více atomy nebo jednou nebo několika skupinami. Skupiny R9 je možno volit například ze skupin, které jsou dále · uvedeny:
(i) CnH2n+i, kde n znamená celé číslo 1 až 7, například 2 až 4. Skupina může mít řetězec přímý nebo rozvětvený a je-li to· žádoucí. může být přerušena atomem kyslíku nebo síry nebo iminoskupinou, nebo může být substituována kyanoskupinou, karboxylem, alkoxykarbonylem, hydroxylem, karboxykarbonylem, atomem halogenu, například chloru, bromu nebo jodu, nebo aminoskupinou. Příkladem těchto skupin mohou být ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, terc.butyl, sek.butyl a 2-chlorethyl.
(ii) CnH^-i, kde n znamená celé čisto· 2 až 7. Skupina může mít přímý nebo rozvětvený řetězec a je-li to žádoucí, může být . přerušena atomem kyslíku nebo síry nebo iminoskupinou. Příkladem těchto skupin je vinyl nebo propeny!.
(iii] Rv, kde Rv znamená ethyl, a to s uhlíkovým kruhem nebo1 heterocyklický, cykloalkyl, substituovaný aryl nebo substituovaný cykloalkyl. Příkladem těchto skupin může být fenyl, substituovaný fenyl jako hydroxyfenyl, chlorfenyl, fluorfenyl, 'tolyl, nitrofenyl, aminofenyl, methoxyfenyl nebo methylthiofenyl, dále trien-2-yl a trien-3-yí, pyridyl, cyklohexyl, cyklopentyl, cyklopropyl, sydnon, naftyl, substituovaný naftyl jako 2-ethoxynaftyl.
(iv) Rv(CH2jm, kde Rv má svrchu uvedený význam a m znamená celé číslo· 1 až 4. Příkladem těchto skupin může být methyl, ethyl nebo· butyl, substituovaný různými skupinami Rv tak jak jsou uvedeny v odstavci (iii] například benzyl a příslušně substituované benzylové skupiny.
Důležitou skupinou cefalosporinových sloučenin jsou ty, které obsahují skupinu 3-CHzHal, kde Hal znamená atom chloru, bromu nebo jodu. Tyto sloučeniny jsou také velmi cennými meziprodukty při výrobě účinných cefalosporinových sloučenin.
Důležitou skupinu antibiotik, které je možno vyrobit způsobem podle vynálezu a které mají široké spektrum antibiotické účinnosti včetně účinnosti proti různým kmenům Haemphilus influenzae spolu se stabilitou k β-laktamáze, která je produkována různými gram-negativními organismy, lze vyjádřit obecným vzorcem B
COOH (в) nebo jde o netoxické deriváty těchto ' sloučenin. Ve vzorci B znamená Ru fenyl, naftyl, thienyl, furyl, benzothienyl, benzofuryl nebo. pyridyl . nebo kteroukoli z těchto· skupin, ještě dále substituovanou atomem halogenu, a to chloru, bromu, · jodu nebo fluo ru, hydíOxyskupinou, nižším alkylem, nitroskupinou, aminoskupinou, nižší alkylaminoskupinou, di(nižší alkyl j aminoskupinou, nižším alkanoylem, nižší alkanoylamidoskupinou, nižším alkoxylem, nižší alkylthioskupinou nebo karbamoylem, Rb znamená nižší alkyl, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku nebo· aryl s uhlíkovým nebo· heterocyklickým kruhem, nižší alkyl nebo kteroukoli z těchto skupin dále substituovanou hydroxylem, karboxylem, esterlfikovaným karboxylem, amidoskupinou, kyanoskupinou, · alkanoylem, aminoskupinou, substituovanou aminoskupinou, atomem halogenu nebo nižším alkoxylem. Skupiny Y se volí ze· skupiny zahrnující (a) acetoxyskupinu, (b) zbytek nukleofilu obsahující · dusík obecného vzorce
kde
Rd a n mají svrchu uvedený význam, v tomto případě je skupinou v poloze 4 sloučeniny obecného vzorce B skupina -CC2~, (cj skupinu —SW, kde W znamená thiadiazolyl, s výhodou 5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl, diazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl,· thiatriazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, triazolopyridin, purinyl, pyridyl nebo pyrinidyl, (dj nižší alkylthioskupinu · o 1 až 4 atomech uhlíku, (e) skupinu —O—CO—R9, kde R9 · znamená alkyl o 2 až 4 atomech uhlíku nebo alkenyl o· 2 až 4 atomech uhlíku, (f) skupinu —O—CO—NH—(CH2)mD, kde m znamená celé číslo 1 ·až · 4 ·a · D · znamená atom- chloru, bromu, jodu nebo fluoru a (g) · azidoskupinu.
Zvláště. · důležitou skupinou sloučenin obecného vzorce B vzhledem k šířce . antibiotického· spektra včetně účinnosti proti · různým kmenům Pseudomionas pyocyanea jsou sloučeniny · · obecného vzorce C
R-C-CO-NH II
N n XOff
COOH (c)
kde
Rx znamená fenyl, nafty 1? · thienyl, furyl, benzothienyl nebo benzopuryl a
Rc znamená alkyl o· 2 až 4 atomech uhlíku, benzyl, fenylethyl, thienylmethyl nebo furylmethyl a jakož i netoxické deriváty těchto sloučenin. Důležitými sloučeninami, které spadají do rozsahu sloučenin obecného vzorce C j'sou následující sloučeniny ve své syn-isomerní formě:
kyselina 3-acetoxymethyl-75-
- {2-ethoxyimino-2-f enylacetamido j cef-3-em-4-karboxylová, kyselina 3-aceto'xymethy--7/3-
- [ 2-t-butoxyimino-2- (2-thienyl) acetamido ] cef-3-em-4-karboxylová, kyselina 3-acetoxymethy-’73-
- [ 2- (2-thienyl )methoxyimino-2-
- (2-thienyl) acetamido· ] cef-3-em-4-karboxylová, kyselina 3-acetoxymethy--7l3-
- [ 2-t-butoxyimino-2- (2-f uryl) acetamido] cef-3-em-4-karboxylová, kyselina 3-acetoxymethy--78-
- [ 2-benzyloxyimino-2- (2-thienyl) acetamido] cef-3-em-4-karboxylová, kyselina 3-acetoxymethy 1-7/3-
- [ 2-t-butoxyimino-2- (1-naf tyl) acetamido ] cef-3-em-4-karboxylová, a kyselina β-βοθίοχ^β^--?^
- [ 2-n-butoxyimino-2- ·( 2-thienyl) acetamido]cef-3--em-4-karbo)xylová, zvláště ve formě svých sodných nebo draselných solí. Důležitou skupinou sloučenin, které spadají pod obecný vzorec B vzhledem ke svému širokému antibiotickému spektru spolu s vysokou účinností proti různým kmenům Maernophilus influenzae jsou sloučeniny obecného vzorce D
X
R-O~O0-NH II N \
CH^T
CO OH (o)
0Rb kde
Rx a Rb mají svrchu uvedený význam a
T znamená acetoxyskupinu, azidovou skupinu, zbytek nukleofilu obsahující dusík o vzorci kde
Rd a n mají shora uvedený význam, nebo skupinu —O—CO—R9, kde R9 znamená alkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku nebo· fenyl, jakož i netoxické deriváty těchto sloučenin.
Další důležitou skupinou sloučenin spadajících pod obecný vzorec B s velkým absorbčním koeficientem při perorálním podání v pokusech •na zvířeti a se širokým spektrem účinnosti jsou sloučeniny obecného vzorce E kde
Rx a Rb mají svrchu · uvedený význam,
V znamená nižší alkylthioskupinu 1 až 4 atomech uhlíku, alkanoyl o 2 až 4 atomech uhlíku nebo alkenoyl o 2 až 4 atomech uhlíku, jakož i netoxické deriváty těchto sloučenin.
Další důležitou skupinou sloučenin spadajících pod obecný vzorec B s vysokým stupněm účinnosti proti různým gram-pozitivním a gram-negativním mikroorganismům· i s vysokou stabilitou vzhledem k účinku fi-laktamáz produkovaných různými mikroorganismy jsou sloučeniny obecného vzor-
CHhOCOOH3 (F) kde
Rx znamená totéž co· svrchu ve vzorci C, jakož i netoxické deriváty těchto· sloučenin.
Zvláště výhodnou sloučeninou obecného vzorce F je kyselina 3-acetoxymethy 1-7/3(2-meLhoxyimino-2-f enylacetamido· )cef-3-em-4-karboxylová ve formě svého syn-isomeru, zvláště jako· sadná nebo draselná sůl.
Sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich netoxické farmaceuticky přijatelné soli a sulfoxidy se podle vynálezu vyrábějí tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného· vzorce II
/ kde
R a Ra< mají svrchu uvedený význam, В znamená skupinu >S nebo· >S-»O, R10 znamená atom vodíku nebo skupinu chránící karboxyskupinu,
Y* znamená atom chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu nebo acetoxyskupinu, s nukleofilní sloučeninou zavádějící do sloučeniny obecného vzorce II skupinu Y, kde
Y má svrchu uvedený význam, nebio s reaktivním derivátem této sloučeniny, jako solí nebo acylačním činidlem, například chloridem nebo anhydridem kyseliny, načež se odstraní skupina R10 chránící karboixyskupinu a v případě, že В znamená >S-»0, takto získaný produkt se popřípadě redukuje na odpovídající sulfid a žádaná sloučenina obecného vzorce I se izoluje ve formě isiomerní směsi s obsahem alespoň 75 %, s výhodou alespoň 90 % synisomeru nebo s výhodou ve formě syn-isomeru prostého odpovídajícího anti-isomeru, popřípadě po převedení původně získané sloučeniny obecného vzorce I na svou netoxickou farmaceuticky přijatelnou sůl nebo sulfoxid, například reakcí s bází jako 2-ethylhexanoátem sodným nebo draselným.
Obvykle je výhodné kondenzovat acylační činidlo, odpovídající kyselině obecného vzorce VII
R—С—COOH
II
N \
ORa (VII), kde
R a Ra mají výše uvedený význam, s aminosloučeninou obecného vzorce III
(Ifl) kde
В znamená atom dvojmocné síry nebo skupinu \
/S-*O,
Z znamená skupinu, v níž 2 atomy uhlíku jsou vázány jednak na atom síry v jádře, jednak na atom, který nese karboxylovou skupinu, přičemž skupinu je A3-nenasycená
R10 je atom vodíku nebo skupina blokující karboxyl, například zbytek alkoholu, tvořícího ester, a to alifatického nebo arylalifatického, fenol, silanol, stannanol nebo kyselina, přičemž kondenzace může být prováděna za přítomnosti kondenzačního činidla a může být v případě potřeby následována odstraněním skupiny R10.
V případě výroby výhodných cefalosporinových sloučenin obecného vzorce II může mít aminosloučenina obecného vzorce III obecný vzorec VIII
Rio, В a Y mají svrchu uvedený význam.
Lze rovněž užít derivátů těchto· aminosloučenin, například jejich soli jako tosylátu.
Sloučeniny obecného vzorce I lze tedy vyrobit tak, že se jako acylačního činidla užije halogenidu kyseliny, zvláště chloridu nebo bromidu. Acylace se provádí při teplotách —50 až +50 °C s výhodou —2 až +30 CC. Acylační činidlo lze vyrobit tak, že se uvede v reakci kyselina obecného vzorce VII nebo její sůl s halogenačním činidlem, například s chloridem fosforečným, thionylchloridem nebo oxalylchloridem. Použití oxalylchloridu spolu se sodnou nebo draselnou solí kyseliny obecného vzorce VII je výhodné, protože za těchto podmínek je isomerace minimální. Acylaci lze provádět ve vodném i nevodném prostředí jako je směs vody a ketonu, například směs vody a acetonu, estery jako ethylacetát, amidy, jako dimethylacetamid, nebo nitrily jako acetonitril nebo směs těchto rozpouštědel.
Acylace s halogenidem kyseliny se provádí s výhodou za přítomnosti činidla, které váže kyselinu, například terciárního aminu jako· triethylaminu nebo dimethylanilinu, anorganické zásady jako uhličitanu vápenatého nebo hydrogenuhličitanu sod ného nebo oxiranu, čímž se váže halogenovo'dík, který se uvolní v acylační reakci. Oxiranem je s výhodou nižší 1,2-alkylenoxid, například ethylenoxid nebo propylenoxid.
V případě, že se užije kyseliny obecného vzorce VII ve volné formě, jsou vhodnými kondenzačními činidly pro výrobu sloučenin podle vynálezu karbodiimidy, jako· N,N‘-diethyl-, dipropyl- nebo diisopropalkarbodiimid, N,N‘-dicyklohexylkarbod<imid, nebo Nmthyl-N‘-yTimcthylammopiOpylkarbodiimid. Vhodnou karbonylovou sloučeninou je například karbonyidnmidazΌΊ nebo jeho isoxazoliniová sůl, například N-ethyl-5-fenylisoxazolinium-SCsulfanát a N-íerc-butyl-5-теШу Kondenzační reakce se s výhodou provádí v bezvodém reakčním prostředí, například v methylenchloridu, dimethylformamidu nebo acetonitrilu, protože v tomto případě lze daleko lépe ovládat reakční podmínky, například teplotu.
Acylaci lze provádět rovněž při použití jiných derivátů kyselmy, které jsou schopné tvořit amidy, jako je například symetrický anhydrid nebo· smíšený anhydrid například s pivalovou kyselinou nebo s halogenmravenčanem, například nižším alkylhalogenmravenčanem. Smíšený nebo symetrický anhydrid může být vytvořen in šitu. Smíšený anhydrid lze například vytvořit při použití N-ethoxykarbonyl-2-e!hoxy-l,2-dihydrochinolinu. Smíšené anhydridy lze rovněž vytvořit při použití kyselin fosforečných, například kyseliny fosforečné nebo fosforite, kyseliny sírové nebo alifatických a aromatických sulfonový-ch kyselin, například kyseliny para-toluensulfonové. Dalším výhodným ' acylačním činidlem je aktivovaný ester, například sloučenina obecného vzorce IX
R-C-CO-L ’ II
N (IX) kde
L znamená například azid, oxysukcinimid, oxybenztriazol, pentachlorfenoxyskupina nebo p-nitrofenoxyskupina.
Sloučeniny obecného· vzorce I lze vyrobit rovněž ze sloučenin obecného vzorce V
(V)
R10 mají svrchu uvedený význam, že R10 nemůže znamenat atom vokde
B, Z a až na. to, díku, tak, že se tato· sloučenina uvede v reakci s kyselinou obecného vzorce VII nebo s prekursorem této· kyseliny, načež se odstraní skupina R1°, jak bylo již uvedeno například v belgickém patentu č. 76° 494.
Reakce sloučeniny obecného vzorce III nebo V může být prováděna v jednom stupni, takže dalšími reakcemi, které je nutno provést jsou již jenom odstranění ochranných skupin a čištění.
Je-li to žádoucí, je možno· nejprve vyrobit sloučeninu obecného vzorce X
COOR fX) kde
R, R1°, B a Z znamená totéž co svrchu načež · se · provede reakce se sloučeninou vzorce X .· se sloučeninou RaO—NHž, kde Ra má svrchu uvedený význam a dodatečně se v případě potřeby odstraní skupina R1°. Reakční produkt lze izolovat tak, že se získá žádaný syn-ísomer před odstraněním nebo po odstranění skupiny R1°.
Vhodným prekursorem žádané skupiny
R—C—CO—
II
N
ORa je odpovídající 2-hydroxyiminoacylová skupina vzorce
R-C-COII
OH protože tyto- skupiny lze snadno převést ua žádanou skupinu etherifikací. Sloučeniny obecného- vzorce I lze tedy vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce XI
R, R10, B a Z mají svrchu uvedený význam, s etherifikačním činidlem, které slouží k zavedení skupiny _ _ Ra, načež se v případě potřeby provede kterákoli z reakcí D (ii) až (vili), které byly svrchu popsány a sloučenina vzorce I se oddělí po- rozdělení na isomery, je-li to nutné.
Etherifikačním činidlem může být například organický hatogenid nebo síran, popřípadě sulfonan, jako tosylát. Dalšími etherifikačními činidly mohou být diazoalkany, jako diazomethan nebo diazoethan, alkylfluorsulfonáty jako methylfluorsulfonát a alkyloxoniumtetrafluorboritany jako triethyloxoniumtetrafluoroborát a difenyloxoniumbromid. Etherifikace při použití diazosloučenin, fluorsulfonanů nebo- tetrafluorbobritanů mohou vyžadovat ještě pomocné činidlo1, například Lewisovu kyselinu, například BF3.
Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R znamená aktivační skupinu jako- kyanoskupinu nebo 2- nebo 4-pyridyl lze vyrobit nitrozací a etherifikací výsledného -oximu. Je možno· podrobit nitrozací sloučeninu, která obsahuje acylamidovou skupinu
R—CH2CONH— nebo
R—CH—CO—NH—
I
COOH například použitím kyseliny dusité, kterou lze vyrobit přímo v reakční směsi reakcí dusitanu alkalického kovu se slabou kyselinou, například s· kyselinou octovou, dále je možno použít nitrosylchlorid nebo- organické nitrozační činidlo, například alkyldusitan, cyloalkyldusitan nebo· arylalkyldusitan. V případě nitrozace sloučeniny, která obsahuje skupinu
R—CH—CO—NH—
I
COOH dojde k dekarboxylaci. Po nitrozací - nebo etherifikací lze provést v případě potřeby rozdělení produktu na syn-isomer a - anti-isomer.
Je-li to žádoucí, lze provést záměnu skupinu CH2Y za jinou výhodnější skupinu po acylaci 7-a-minosloučeniny nebo 7-isokyanátové sloučeniny. Zvláště lze zavést skupinu Y způsobem v literatuře popsaným. Sloučeniny, v nichž Y znamená atom- halogenu, etherickou skupinu nebo thioetherickou skupinu, lze vyrobit způsobem - popsaným v belgických patentech číslo- 719 711, 719 710, 734 532 a 734 533. Sloučeniny, v nichž Y znamená zbytek nukleofilu - lze rovněž vyrobit reakcí 3-acetoxymethylcefatosporinové kyseliny s nukleofilem, například s pyridinem nebo jiným terciárním aminem, jak bylo již popsáno, dále se sírou a atom dusíku obsahujícím nebo- anorganickým nukleofilem, jak bylo- popsáno v britském patentu č. 1 059 562, 1 101423 a 1 206 305 jakoži i v britském patentu č. 1 012 943 nebo s dusík obsahujícím nukleofilem, jak bylo popsáno- v -britských patentech č. 1 030 630, 1 082 943 a 1 082 962.
Sloučeniny, v nichž Y - znamená derivát zbytku nukleofilu, například -aminoskupinu nebo acylamidovou skupinu, odvozenou oid azidoskupiny lze - - vyrobit způsobem popsaným v britských patentech č. 1 057 883 a 1211 694. Tyto- patenty -dále popisují reakci sloučenin, v nichž Y znamená azldoskupinu s dipolarofilní sloučeninou. Sloučeniny podle vynálezu v nichž Y znamená zbytek nukleofilu lze vyrobit rovněž reakcí 3z výše uvedených nukleofilů, například- způ-halogenmethylcefalosporinu - a kterýmkoli sobem popsaným v belgickém patentu čís. 719 711. V případě, že Y znamená hydroxylovou skupinu, lze sloučeniny vyrobit způsobem podle britského patentu č. 1 121 308.
Sloučeniny, obsahující v poloze 3 - vinylovou nebo substituovanou vinylovou skupinu lze vyrobit způsobem podle belgického patentu č. 761 897.
V případě, že Y znamená atom halogenu, například chlor, brom nebo jod, lze - vyrobit výchozí cef-3-emové sloučeniny halogenací esteru 1/J-oxidu kyseliny 70-acylamido-3-methylcef-3-em-4-karboxylové s následnou redukcí 1/S-oxidové skupiny tak, jak to bylo popsáno v belgickém patentu číslo 755 256.
Odpovídající cef-2-emové, sloučeniny lze vyrobit způsobem podle publikované nizozemské patentové přihlášky č. 6-902 013 reakcí cef-2-em-3-methylované sloučeniny s N-bromsukcinimidem, čímž se získá cef-2-em-3-brommethylovaná sloučenina.
V případě, že Y znamená atom vodíku, lze vyrobit tyto sloučeniny podle britského· patentu č. 957 569 nebo z penicilinu způsobem popsaným v US patentu č. 3 275 626 a belgických patentech č. 747 119 a 747 120.
Cefalosporinové sloučeniny, obsahující v poloze 3 acyloixymethylovou skupinu lze vyrobit jakýmkoli vhodným způsobem, například z cefalosporinu, který obsahuje v poloze 3 skupinu — CHsY, v níž Y = OH nebo zbytek kyseliny HY o· pKa ne vyšším než 4,0 a s výhodou nižším než 3,5 ve vodě při 25 °C.
Skupina Y může znamenat atom chloru, bronzu nebo jodu, formyloxyl nebo acetoxyl, obsahující alespoň jeden substituent, který váže elektron na «-uhlíkovém atomu nebo· na benzyloxyskupině substituované na jádře, přičemž substituentem na jádře je opět substituent, který váže alespoň jeden elektron, tak jak byly popsány v britském patentu č. 1 241 657, a reakce, která odstraňuje nukleofilní skupinu k zavedení žádaného· substituentu může být prováděna způsobem podle výše zmíněného britského patentu č. 1 241 657.
V případě, že Y znamená hydroxyskupinu, lze vyrobit žádaný 3-acyloxymeťhyicefalosporin acylaci způsobem podle britského patentu č. 1 141 293, ve stejném spise je rovněž popsán způsob výroby A3-cefalosporinu, který rovněž obsahuje acyloxymethyl v poloze 3 z 3-hydroxymethylového· analogu, a to tak, že se na karboxyskupinu v poloze 4 naváže arylalkylová skupina, pak se acyluje 3-hydroxymethylová skupina takto chráněné sloučeniny a nakonec se odstraní ochranná arylalkylová skupina.
Acylace se provádí jakýmkoli vhodným způsobem, například chloridem kyseliny, anhydridem kyseliny nebo smíšeným anhydridem kyseliny nebo smíšeným anhydridem jako acylačním činidlem, a to s výhodou za přítomnosti činidla, které váže kyselinu, například organické zásady jako· pyridinu nebo nižšího· alkylenoxidu jako· ethylenoxidu nebo· propylenoxidu, přičemž tato· -reakce se s výhodou provádí v inertním bezvodém rozpouštědle, například v methylenchloridu. Acylaci je možno provádět rovněž ve směsi vody, acetonu a vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Výhodným acylačním činidlem je chlorid kyseliny.
Acylační reakci je nutno provést co· nejrychleji, protože jinak může dojít za podmínek vhodných pro acylaci i k vytvoření A2-derivátu, zvláště tehdy, je-li zaváděn a ryloxyl do> methylenové skupiny v poloze 3, která není vázána přímo· na atom jádra.
Sloučeniny obecného* vzorce III mohou být užity ve formě esteru, sloučeniny vzorce V již mají esterickou formu. Rovněž lze užít volnou aminoskyselinu nebo adiční sůl volné aminokyseliny nebo její ester. Ze solí, které je možno užít uvádíme adiční soli s kyselinou solnou, bromovodíkovou, sírovou, dusičnou, fosforečnou, p-toluensulfonovou a methansulfonovou.
Estery mohou být tvořeny s alkoholem, fenolem, silanolem nebo- stannanolem o až 20 atomech uhlíku, protože tyto· skupiny lze velmi snadno· opět odloučit v pozdějším stadiu reakce.
Esterifikující skupina, která má substituovat 4-karboxylovou skupinu ve sloučeninách vzorce III, V a X je s výhodou tvořena alkoholem, alifatickým nebo · arylalifatickým · fenolem, silanolem, stannanolem nebo kyselinou, protože tyto· skupiny lze snadno odloučit v pozdějším reakčním stupni.
Vhodnými estery jsou tedy sloučeniny, které obsahují jako esterickou skupinu skupinu volenou z následujícího seznamu sloučenin, je však možno· užít ještě dalších esterických skupin.
(i) Skupina — COOCRíRgRh, kde alespoň jeden ze symbolů Ff, Rg a Rh je donorem elektronů, například p-methoxyfenyl, 2,4,6-trimethylfenyl, 9-anthryl, methoxyl, acetoxyl nebo· fur-2-yl. Zbylé symboly Rf, Rg a Rh mohou znamenat atom vodíku nebo organické skupiny. Vhodnými esterickými skupinami tohoto typu jsou p-methoxybenzyloxykarbonyl a 2,4,6-trimethylbenzyloxykarbonyl.
(ii) Skupina — COORfRRRh, kde alespoň jeden ze symbolů Rf, Rg a Rh je příjemcem elektronu, například benzoyl, p-nitrofenyl,
4-pyridyl, trichlormethyl, tribrommethyl, jodmethyl, kyanomethyl, ethoxykar^bo^nylmethyl, arylsulfonylmethyl, 2-dimethylsulfoniumethyl, o-nitrofenyl nebo kyanoskupinu. Zbylé symboly Rf, R® a Rh mohou znamenat atom vodíku nebo organickou skupinu. Vhodnými estery tohoto typu jsou benzoylmethoxykarbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl, 4-^^-yiridylmethoxykarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl a 2,2,2-tribromethoxykarbonyl.
(iii) Skupina —COOCRfRgRh, kde alespoň dvě ze skupin Rf, R® a Rh znamenají uhlovodíkový zbytek, například methyl, ethyl, nebo· aryl jako· fenyl a zbylé symboly Rf, R® a Rh mohou znamenat rovněž uhlovodíkový zbytek nebo atom vodíku. Vhodnými estery tohoto typu jsou terc.butyloxykarbonyl, terc.amyloxykarbonyl, difenylmethoxykarbonyl a trifenylmethoxykarbonyl.
(iv) Skupina —COOR\ kde R znamená adamantyl, 2-benzyloxyfenyl, 4-methylthiofenyl, tetrahydrofur-2-yl nebo tetrahydropyrar^-2-yl.
(v) Silyloxykarbonylové skupiny získané reakcí karboxylové skupiny s derivátem silanolu. Derivátem silanolu je s výhodou halogensilan nebo silazan o vzorci
R311SiD;
R+SiDz;
R3lxSi—NRz11;
R311Si—NH—SIR511;
R3uSi—NH—COR11;
Rs^Si—NH—CO—NH—S1R311; RnNH—CO—NR11SiR311 nebo R11C(OSiR311)NSiR311, kde
D znamená atom halogenu, a skupiny
R11, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alkyl, například methyl, ethyl, n-propyl-isopropyl, aryl jato fenyl, arylalkyl jato benzyl.
Výhodnými deriváty silanolů jsou silylchloridy, například dimethylchlorsilan a trimethylchlorsilan.
Karboxylové skupiny mohou být regenerovány z esteru jakýmkoli běžným způsobem, například hydrolýzou, katalyzovanou použitím kyseliny nebo zásady nebo· hydrolýzou enzymatickou. Může se však stát, že vodné roztoky jsou pro tyto sloučeniny špatnými rozpouštědly a že z tohoto· důvodu dochází к isomeraci, přestavbám v molekule, postranním reakcím a rozkladu, takže je nutno užít zvláštních způsobů.
Vhodným způsobem deesterifikace svrchu uvedených sloučenin je
1) Reakce s Lewisovými kyselinami
Vhodnými kyselinami tohoto typu jsou kyselina trifluoroctová, mravenčí, solná a octová, bromid zinečnatý v benzenu a ve vodných roztocích nebo suspenze sloučenin trojmocné mědi. Reakce s kyselinami může být usnadněna přidáním nukleofilu, například anisolu.
2) Redukce
Vhodnými systémy pro provádění redukce jsou směsi zinku a kyseliny octové, zinku a kyseliny mravenčí, zinku a nižšího alkoholu, zinku a pyridinu, aktivní uhlí s vázaným paládiem a vodíkem, jakož i směs sodíku a kapalného amoniaku.
3) Účinek nukleofilů
Vhodnými nukleofily jsou ty, které obsahují nukleofilní atom kyslíku nebo síry, například alkoholy, merkaptany a voda.
4) Oxidační metody, například ty, které v sobě zahrnují použití peroxidu vodíku a kyseliny octové
V případě, že produktem reakce jsou sloučeniny, v nichž В znamená S-0 a je nutné získat sloučeninu, v níž В znamená \
S, je možno provést přeměnu například /
redukcí odpovídající acyloxysulfoniové nebo alkyloxysulfoniové soli, která se připraví přímo v reakční směsi působením například acetylchloridu v případě, že má být připravena acetoxysulfoniová sůl, redukce se provede například dithioničitanem sodným nebo jodinovým iontem, například roztokem jodidu draselného v rozpouštědle, které je mísitelné s. vodo-u, například kyselině octové, tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethylformamidu nebo dimethylacetamidu. Reakci lze provádět při teplotě —20 až Ц-50°С.
Redukci 1-sulfinylové skupiny lze provést rovněž chloridem nebo bromidem fosforitým v rozpouštědle jako je methylenchlorid, dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, s výhodou při teplotě —20 až ψ50 °C.
V případě, že výslednou sloučeninou je
4-estercef-2-emu, je možno získat žádanou cef-3-emovou sloučeninu působením zásady.
Kyselina vzorce IV, která je acylačním činidlem, může být vyrobena reakcí glyoxylové kyseliny vzorce
R—CO—COOH kde
R má svrchu uvedený význam, nebo jejího esteru se sloučeninou typu RaO—NH2, kde Ra má svrchu uvedený význam.
Výsledná kyselina nebo ester se pak popřípadě rozdělí na jednotlivé isomery krystalizací, chromatografií nebo destilací s následnou hydrolýzou esteru, je-li to nutné.
Zvláště v případě esterů kyseliny 2-alkoxyiminoaryloctové, tzn. těch esterů kyseliny vzorce IV, kde R znamená arylovou skupinu s uhlíkovým nebo heterocyklickým kruhem a Ra znamená alkyl, lze provést oddělení obou isomerů selektivní hydrolýzou esteru, protože anti-isomer lze rychleji zmýdelnit a tedy lépe odstranit ve formě volné kyseliny, takže ve směsi zbývá čištěný synester. Oddělený syn-isomer v esterické formě lze pak kdykoli převést na odpovídající acylační činidlo.
Kyselina vzorce IV může být rovněž připravena O-alkylací nebo O-arylací, přičemž reakce je typu, při níž se užije sloučeniny vzorce
R-C-COOH
N
ÓH
5) Ozáření například 2-hydroxyiminokyseliny, výhodnější je užití esteru této kyseliny. Reakci je možno provádět působením organického halogenidu, síranu nebo sulfonátu, například sloučeniny vzorce RaJ, kde Ra má svrchu uvedený význam a J znamená atom halogenu, síranovou nebo sulfonanovou skupinu jako tosylát. 2-Hydnoxyiminokyselina nebo její ester je rovněž možno uvést v reakci s diazoalkanem, například diazomethanem, alkylfluorsulfonanem, například methylfluorsulfonanem, alkyloxoniumtetrafluorboritanem, například trialkyloxoniumtetrafluorboritanem jako trimethyloxoniumtetrafluorboritanem, čímž vzniká žádaná alkoxyiminokyselina vzorce VII nebo její ester, nebo reakcí s difenyljodoniumbromidem za vzniku žádané fenoxyiminokyseliny vzorce VII.
Tyto· reakce s diazosloučeninami, fluorsulfonanem nebo tetrafluorboritanem mohou vyžadovat pomocnou přísadu, například Lewisovu kyselinu BF3.
Při převádění kyseliny vzorce IV na acylační činidlo je nutno uvést, že jakákoli aminoskupina, přítomná v substituentu R nebo Ra by měla být chráněna, aby nedocházelo к nežádoucím postranním reakcím, podobná ochrana aminoskupin je žádoucí také v případě, že se acylační činidlo uvádí v reakci se sloučeninami vzorce III nebo V.
Syn-isomer a anti-isomer mohou být od sebe rozlišeny vhodným způsobem, například ultrafialovým absorbčním spektrem, tenkovrstvou nebo papírovou chromatografií nebo nukleární magnetickou resonancí. Sloučenina obecného vzorce I v roztoku dimethylsulfoxidu-d6 má apříklad dublet pro amid NH při nižším poli v případě syn-isomeru nebo v případě anti-isomeru. Tyto faktory mohou být užity i pro monitorní reakce.
Antibakteriální sloučeniny podle vynálezu lze včlenit do přípravků pro podávání jakýmkoli vhodným způsobem analogicky se způsoby podání ostatních antibiotik a do oboru vynálezu tedy spadají i farmaceutické přípravky, které mají jako účinnou složku sloučeniny vzorce I nebo jejich netoxické deriváty, například jejich soli. Tyto přípravky jsou vhodné pro použití v lidském i veterinárním lékařství. Účinných látek se v těchto přípravcích užije obvykle spolu s farmaceutickým nosičem.
Sloučeniny podle vynálezu lze včleňovat do injekčních přípravků, do ampulí nebo větších nádob s přidáním konzervační látky. Tyto přípravky mohou mít formu suspenze, roztoku, emulze v kapalině olejovitého nebo vodného typu a mohou obsahovat pomocné látky, například látky napomáhající vzniku suspenze, stabilizační činidla a/nebo dispergační činidla. Účinná látka může mít také tvar prášku a těsně před přípravou se smísí s vhodným kapal ným nosičem, například se sterilní bezpyrrogenní vodou.
Přípravky mohou být také ve formě, vhodné ke vstřebávání v zažívacím ústrojí. Tablety a kapsle pro perorální podání mohou mít formu jednotkových dávek a mohou obsahovat další pomocné látky, například pojidla jako sirupy, akaciovou pryž, želatinu, sorbitol, tragantovou pryž nebo polyvinylpyrrolidon, dále mohou obsahovat plnidla, jako laktózu, cukry, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin, mazadla jako stearan hořečnatý, mastek, polyethylenglykol, kysličník křemičitý, popřípadě bramborový škrob, jakož i přijatelná smáčedla jako laurinsulfát sodný. Tablety mohou být povlékány známým způsobem. Kapalné přípravky pro perorální podání mohou mít formu suspenze ve vodě nebo· v oleji, roztoku, emulzí, sirupu, elixírů apod. nebo mohou být podávány ve formě prášku к rekonstituci ve vodě nebo v jiném kapalném nosiči těsně před použitím. Tyto přípravky mohou obsahovat obvykle pomocné přísady jako činidla napomáhající vzniku suspenze, například sorbitolový sirup, methylcelulózu, sirup, sestávající ze směsi glukózy a třtinového cukru, želatinu, hydroxyethylcelulózu, karboxymethylcelulózu, gel stearanu hlinitého nebo hydrogenované poživatelné tuky, emulgační činidla, například lecitin, monooleát, sorbitanu nebo akáciovou pryž. V přípravcích je možno užít i kapalin nevodné povahy, například poživatelných olejů jako mandlového oleje, kokosového oleje, estery olejů, propylenglykol, popřípadě ethylalkohol, konzervační činidla, jako jsou například methyl- nebo prupyl-p-hydroxybenzoáty nebo sorbinová kyselina. Čípky sestávají z obvyklého· základu, například kakaového másla nebo· jiných triglyceridů.
Lze vyrobit i přípravky, vhodné pro absorpci sliznicí nosu, nosohltanu nebo bronchiální sliznicí, tyto přípravky mají formu prášku nebo aerosolu a užívají se jako inhalační prostředky, spraye. longety apod. V případě, že je nutno přípravku použít к léčbě očních nebo ušních onemocnění lze vyrobit přípravky ve formě kapslí v kapalné nebo polotuhé formě nebo ve formě kapek. Pro· aplikaci na kůži může přípravek mít formu masti, krému, prášku, pasty v hydrofobním nebo v hydrofilním základu.
Při použití ve veterinárním lékařství lze vyrobit přípravky například jako jsou intramammarní přípravky, a to buď s rychlým nebo· pomalým uvolňováním účinné látky.
Přípravky obsahují alespoň 0,1 %, s výhodou 10 až 60 % účinné sloučeniny v závislosti na způsobu podání. V případe, že přípravek je složen z jednotlivých dávek, obsahuje každá dávka s výhodou 50 až 500 miligramů účinné složky. Dávkování pro dospělé se pohybuje v rozmezí 100 až 3 000 miligramů, například 1 500 mg denně, v závislosti na cestě podání a na četnosti podávání.
Sloučeniny podle vynálezu lze podávat i spolu s dalšími léčebnými látkami, například antibiotiky jako jinými cefalosporiny, pen:cilmy nebo tetracykliny.
Vynález bude osvětlen řado-u následujících příkladů.
Příklad 1
7β- (2-methoxylmino-2-fenylacetamido) -3-pyridmiummethylcef-3-em-4-karboxylát ve formě syn-isomeru g kyseliny 3-acetoxymethyl-7^-(2-methoxyimino-2-fenylacetamido)cef-3-em-4-karboxylové ve formě syn-isomeru v roztoku ve směsi 30 ml vody, 30 ml acetonu a
2,8 ml pyridinu se zahřívá na 50 CC 4 hodiny. Pak se prclá ještě 2,8 ml pyridinu a roztok se při pH 5 zahřívá na 50 °C 16 hodin. Tmavě hnědý roztok se slije z pryžovitého zbytku, odpaří se к odstranění acetonu a promyje methylenchloridem. Přebytek rozpouštědla se odstraní odpařením a roztok se nechá projít sloupcem iontoměničové pryskyřice (Dowex-1 v acetátovém cyklu), sloupec se vymývá vodou. Eluát se lyofilizuje a výsledná pevná látka se rozetře s acetonem, čímž se získá 0,84 g výsledného produktu jako béžová pevná látka o [a]D 23 — 6,4° (c = 0,94 ve vodě) Amax (pH 6,0 fosfátový pufr) 257 nm (ε 19 900),
Amax (nuj<o-l) 1 770 (^-laktam), 1 660, 1 540 (CONH) a 1 604 cm'1 (COz), τ (DžO) hodnoty včetně 1,03, 1,90 a 1,40 (α, β a у-protony v pyridiniovém kruhu),
2,2-2,6 (multiplet, Ph),
5,99 (singlet, ОСНз), (DMSO-de) hodnoty ukazují 0,27 (dublet,
J 8 Hz, NH),
6,10 (singlet, ОСНз).
Příklad 2
7/M2-methO'Xymiino-2-fenylacetamido>)-3- (4-karbamoylpyridiniummethyl) cef-3-em-4-karboxylát ve formě syn-isomeru g kyseliny 3-acetoxymethyl-7/?-(2-methoxyimino-2-fenylacetamido|)cef-3-em-4-karhoxylové ve formě syn-isomeru a 4,2 g isonikotinamidu se uvedou do směsi 150 ml vody a 30 ml acetonu a suspenze se zahřívá na 50 °C 20 hodin. Směs se zchladí, zfiltruje, odpaří к odstranění acetonu a vodný roztok se nechá projít sloupcem iontoměniče (Doiwexu-1 o rozměrech 3 X 16 cm v acetátovém cyklu). Sloupec se promyje vodou a eluát se lyofilizuje, výsledná pevná látka se mísí s 250 ml acetonu 30 minut, suspenze se zfiltruje, čímž se získá 1,4 g výsledného produktu [a]D 23 — 50 CC (c — = 1,06 v DMSO),
Amax (pH 6 pufr) 260 nm (ε 20 900), Amax (nujol) 1 770 (/3-laktam), 1 675 a 1560 (CONH) a 1 605 cm'1 (COz“), τ (DMSO-d6) hodnoty ukazují 0,33, 1,49 (a a ^-protony v pyridiniovém kruhu),
1,19 a 1,74 (— CONHz),
2,4 až 2,6 (multiplet, Ph),
0,26 (j, 8 Hz, NH),
6,10 (singlet, ОСНз).
Příklad 3
3-hydroxymethyl-7^-
- (2-methoxyimino-2-fenylacetamido cef-3-em-4-karboxylát sodný ve formě synisomeru
2,0 g kyseliny 3-acetoxyrnethyl-7^-(2-methoxyimino-2-feny lacetamido) cef-3-em-4-karboxylové ve formě syn-isomeru se rozpustí v minimálním množství nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a roztok se zředí 160 ml vody a zahřeje na 37 stupňů Celsia. Přidá se 15 g tuku zbavených pšeničných otrub a směs se míchá 3,5 hodiny při pH 7,4. Pak se směs vlije do 200 mililitrů acetonu a zfiltruje přes infusoriovou hlinku. Aceton se odpaří za sníženého tlaku při 30 °C a vodný roztok se překryje vrstvou ethylacetátu, uvede na pH 2,7 přidáním koncentrované kyseliny solné, načež se vrstvy oddělí a vodná vrstva se znovu extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se slijí, promyjí vodou, načež se к extraktu přidá větší množství vody a pH se uvede na 7 opatrným přidáváním 2 N roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva se pak dále extrahuje vodou a slité vodné roztoky se promyjí ethylacetátem a etherem, zbaví se plynu a lyofilizují, čímž se ve výtěžku 82 % získá 1,52 g výsledného methoximu ve formě pevné hnědé látky o [a]D + 104° (c = 1,1, DMSO)
Amax (pH 6, fosfátový pufr) 258,5 nm (ε 14 100)
Amax (nujol) 1 730 (0-laktam), 1 5701 (COO ), 1 640 a 1 520 спг1 (CONH), τ (D2O, m 100 MHz)
2,2 až 2.6 (multiplet, aromatické protony),
4,16 (dublet, I 4 Hz, C-7H),
4,79 (dublet, J 4 Hz, C-6H),
5,72 (singlet, С-2 CH2),
5,97 (singlet, NOCH3),
6,32 a 6,59 [2 dublety (části kvartetu),
J 18 Hz, С-3 СН2].
Příklad 4
Kyselina 3-hydroxymethyl-7^-
- (2-benzyloxyiminothien-2‘-ylacetamido)€ef-3-em-4-karboxylová ve formě syn-isomeru
К suspenzi 1,0 g kyseliny 3-acetoxyme
243734 thyl-7/h(2-benzyloxyiminothicn-2‘-ylacctamido) cef-3-em-4-karboxyl.ové v 50 ml vody se přidá dostatečné množství nasyceného· roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby došlo k rozpuštění pevné látky a roztok se uvede na pH 7,0. Přidá se 8,0 g tuku zbavených pšeničných klíčků a směs se míchá 21 hodin při pH 6,8 až 7,0. pH se udržuje přidáváním kyseliny octové. Po 5 hodinách se pH již nemění a tenkovrstevnou chronatografií (CHCI3 : CH3 : kyselina octová = 18 : 2 : 1] bylo* prokázáno, že reakce je téměř dovršena.
Směs se zfiltruje a pH filtrátu se upraví na 4,5. Filtrací infusoriovou hlinkou se získá žlutý roztok, jehož pH se upraví na 2,5 pod vrstvou ethylacetátu. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem a slité extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, zbaví se vody a odpaří se dosucha na hnědou pevnou látku. Rozetřením této látky s methylenchloridem se * získá 480 mg bezbarvé pevné látky, jejíž spektrum v nukleární magnetické resonanci odpovídá spektru pro hydroxymethylový derivát.
366 mg této pevné látky se rozpustí v 10 mililitrech 50% vodného roztoku ethanolu a směs se opatrně neutralizuje 0,1 N roztokem hydroxidu sodného (přibližně 3,02 ml). Ethanol se odpaří a vodná směs se třikrát extrahuje etherem. Odpařením vodného roztoku se získá 132 mg sodné soli 3-hydroxyn!ethyl-7;S(2-benzy]oxylminothien-2‘f -ylacetamido)cef-3-en-4-karboxylátu ve formě dihydrátu, [ajo + 88° (c = 0,89,
DMSO,)
Amax (pH 6, fosfátový pufr) 262 nm (ε 16 100)
Amax (nujol) 1 744 (/3-akkam),
650 a 1 522 (CONH),
580 (CO2-) cm Λ τ (DMSO-d6) hodnoty ukazují 0,13 (dublet,
NH),
2,54 (Ph),
4,76 (CHaPh),
4,26 (kvartet, 7-proton).
Příklad 5
Kyselina
3- (2-chlorethylkarbamoyloxymethyl) -7/3- (2-methoxyiminof enylacetamido )cef-3-cn-4-karboxylová ve formě syn-isomeru
Roztok 0,35 g kyseliny 3-hydroixymethyl-7/3- (2-methoxyiminolenylacetamido) cef-3-en-4-karboxylové ve formě syn-isomeru, 0,097 g 2-chlorethylísokyanátu a 1,79 g triethylaminu v 10 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Reakční směs se vlije do* nasyceného· roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodná fáze se promyje ethylacetátem, okyselí a extrahuje ethylacetátem. Extrakty se slijí, zbaví se vody a koncentrují na objem přibližně 5 mililitrů, načež se po* kapkách za stálého· míchání přidají do 250 ml petroletheru. Výsledná pevná látka se zfiltruje a usuší, čímž se ve výtěžku 35 % získá výsledná kyselina v množství 1,157 g,
Amax (pH 6 pufr) 258 nm (ε 16 800),
Amax (nujol) 3 250 (NH), 2 600 a 1715 (CO2H), 1 700 a 1 530 (NHCO2R), 1 660 a 1 540 cm-1 (CONH), τ (DMS0-d6) hodnoty ukazují 0,22 (dublet
J 9 Hz, 7/S-NH),
2,3 až 2,6 (multiplet, aromatické protony), 6,05 (singlet, OCH3),
6,40 (muttiptet , (--2 CH· a —CH2CI),
6,65 (multlpeet, —NHCH2).
Příklad 6
Terc.butyl-3-krotonyloxymethyl-73-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido ] cef-3-en-4-karbo*xylát (syn-is.omer)
Roztok 1,39 g terc.butyl-7/3-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido· 1 -3-hydroxynethylcee-3-em-4-karboxylátu (syn-isorner) v 15 ml bezvodého· tetrahydrofuranu se smísí s 1,4 ml, to· je přibližně 5 ekvivalenty krotonylchloridu při teplotě 20 °C. Pak se za stálého míchání přidá 1,18 ml, to je přibližně 5 ekvivalentů pyridinu a směs se míchá 45 minut. Výsledná suspenze· se vlije do* 30 ml vody a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se oddělí a promyje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 2 N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným· roztokem chloridu sodného, načež se vysuší a odpaří. Výsledná olejovitá kapalina se extrahuje etherem a nerozpustný materiál (lakton) se oddělí filtrací. Ether se odstraní ve vakuu, čímž se získá 1,32 g surového krotonátu ve formě pěnovitého· produktu. Tento materiál se čistí chronatografií na silikagelu (Merck Kieselgel 60) v množství 40 g, přičemž se tento* materiál postupně vymývá směsí toluenu a ethylacetátu v poměru 20 : 1, 10 : 1 a nakonec 5 : 1. Frakce s obsahem materiálu o· Rf 0,6 (při použití systému 3) se slijí a odpaří ve vakuu. Roztok pěnovitého odparku v ethylacetátu se pak extrahuje pctrolcthcrcn a vysrážený materiál se oddělí filtrací. Tímto způsobem se získá 450 miligramů amorfního· výsledného produktu o teplotě tání 68 až 88 °C za rozkladu. [.alD- 4- 43° (c = 1,8, CHCI3), Amax (C2H5OH) 275,5 nm (ε 16 844).
Příklad 7
3-Kr otonoyloxymethy--7S- [ 2- (fur^y!)-
- 2 -ncthoxyt minoa c etamido ] cef-3-em-4 knrboxylová kyselina (syn-isomer)
Roztok 1,06 g terc.butyl-3-krotonoyloxymethyl-7/3-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido ] cef-3-em-4-karboxylátu (syn-isomer) se smísí s 1 ml anisolu a 4 ml kyseliny trifluoroctové při teplotě 20 °C a směs se 5 minut míchá. Pak se rozpouštědlo· odstraní ve vakuu a odparek se dělí mezi ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného!. Organická fáze obsahuje ještě malé množství výchozího esteru. Z tohoto důvodu se olejovitý zbytek po odpaření rozpouštědla znovu smísí s kyselinou trifluoroctovou a anisolem svrchu popsaným způsobem. Fáze v roztoku hydrogenuhličitanu se slijí a pH se upraví na 2, načež se po· úpravě pH koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou tato fáze převrství 400 ml ethylacetátu. Pak se ethylacetátová vrstva oddělí a promyje se 20 ml vody a 20 ml roztoku chloridu sodného, vysuší a odpaří ve vakuu. 795 mg pánovitého odparku v 10 mililitrech ethylacetátu se smísí se 400 ml petroletheru, čímž se získá 660 mg výsledného produktu ve formě amorfní pevné látky o t. t. 75 až 100 CC za rozkladu.
Ив22 4- 47,5° (c - 1,3, dioxan), Amax 273 nm (ε 17 970).
Příklad 8
Kyselí na 7β- [ 2- (fur-2-yl) -2-methoxyiminoacetamido ]-3-methylsulfonylmethylcef-3-em-4-karboxylová (syn-isomer)
Roztok 1,00 g (2,36 nunciu) kyseliny 3-acetoxymethyl-7/3- [ 2- (f ur-2-yl) -2-methoxyiminoacetamido ] cef-3-em-4-karboxylové (syn-isomer) a 0,866 g (4,73 mmolů) methylsiilfonylmagnesiumbromldu ve 25 ml fosfátového pufru o koncentraci 0,2 M při pH 6,4 se míchá při teplotě 60 °C 5 hodin v dusíkové atmosféře. Roztok, jehož pH je 5,0 se po této· době vyčeří, promyje se pětkrát 50 ml ethylacetátu a pak se okyselí kyselinou chlorovodíkovou na pH 1,7, načež se extrahuje třikrát 75 ml ethylacetátu. Extrakty se slijí, promyjí se dvakrát 100 mililitry vody a 25 ml nasyceného· vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se rozetře s etherem, čímž se získá výsledná karboxylová kyselina v množství 0,563 g ve formě bledě žluté pevné látky.
[alD + 41°, Rpac 0,84, (ethanol : n-butanol : voda = 1:4:5 ),
Amax (pH 6,0 pufr) 279 nm (ε 16 850).
Příklad 9
Difenylmethyl-7^- [ 2-f enoxyimino-2-
- (f ur-2-yl) acetamido ] -3-
- (2-thiazolin-2-ylthiomethyl) cef-
З-ет-4-karboxylát (syn-isomer)
Roztok 1,721 g difenylfenyl-7/3-[2-fenoxyimino-2- (f ur-2-yl) acetamido] -3-brom methylcef-3-em-4-karboxylát-l/3-oxidu (synisomer) a 298 mg 2-merkaptothiazolmu v 15 ml bezvodého dimethylformamidu se míchá při teplotě 0 °C a současně se přidává roztok 0,346 ml triethylaminu v 5 ml dimethylformamidu po kapkách v průběhu 5 minut. Výsledný roztok se míchá 30 minut za současného zahřívání na 23 °C v případě, že chromatografií na tenké vrstvě se prokáže, že reakce proběhla pouze částečně: Pak se přidá 200 ml 2-merkaptothiazolinu a směs se míchá ještě 3 hodiny. Přidá se 1,66 g jodidu draselného, suspenze se zchladí na —15 °C a pomalu se přidá 0,355 mililitru acetylchloridu, načež se směs ještě hodinu míchá při současném zahřívání na teplotu 23 °C. Pak se přidá 150 ml vodného roztoku metasiřičitanu sodného a suspenze se míchá 10 minut, načež se extrahuje dvakrát 50 ml ethylacetátu. Extrakt se promyje 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vodným roztokem chloridu sodného vždy po· 50 ml, vysuší a odpaří na 2,0 g pěnovltého produktu. Tento produkt se čistí chromatografií na 70 g silikagelu (při použití benzenu a ethylacetátu = 10 : 1).
Příklad 10
Kyselina 7β- [ 2-f enoxyimino-2- [ fur-2-yl) acetamido 1 -3- (2-thiazolin-2-ylthiomethyl) cef-3-em-4-karboxylová (syn-isomer)
500 mg difenylmethy 1-7/3- [2-fenoxyimino-2- (f ur-2-yl) acetamido] -3- (2-thiazolin-2-ylthiomethyl) cef-3-em-4-karboxylátu (synisomer) se rozpustí v 0,5 ml anisolu, přidají se 2 ml kyseliny trifluoroctové, roztok se udržuje 5 minut na teplotě 20 °C a pak se rozpouštědlo- odpaří za teploty 40 °C při tlaku 266 Pa. Odparek se uvede v suspenzi ve 40 ml etheru a suspenze se extrahuje 60 ml hydrogenuhličitanu sodného a vody v poměru 1:1a směsí hydrogenuhličitanu sodného a vody v poměru 1 : 5, přičemž se vždy užije dvakrát 50 ml každého· z uvedených roztoků.
Vodné extrakty se slijí, promyjí sé 40 mililitry etheru a zfiltrují. Roztok se převrství 100 ml ethylacetátu a okyselí na pH 2 přidáním 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Extrakt se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vždy po 50 ml, vysuší a odpaří na 290 mg pěno-vitého- produktu. Tento materiál se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se petroletherem, čímž se získá výsledný produkt v množství 192 mg ve formě špinavě bílé amorfní pevné látky o teplotě tání 120 až 130°C (za rozkladu).
Příklad 11
Terc.butyl-3-benzoyloxymethyl-7/3245754
- [ 2-methoxyimino-2- (f ur-2-yl) acetamido] cef-3-em-4-karboxylát (syn-isomer)
Roztok 1,393 g terc.butyl-7/3-[2-methoxyimino-2- (f ur-2-yl) acetamido ] -3-hydroxymethylcef-3-em-4-karboxylátu (syn-isomer ) v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu se míchá při teplotě 23 °C, přičemž se přidává
1,69 ml benzoylchloridu. Pak se přidá 1,18 mililitru pyridinu a po několika minutách je možno pozorovat vznik suspenze. Po, 1 hodině je výchozí ester spotřebován. Pevná látka se oddělí filtrací a filtrát se odpaří na olejovitou kapalinu. Tato kapalina se rozpustí ve 40 ml ethylacetátu a vlije se za míchání do směsi vody a nasyceného hydrogenuhličitanu sodného v poměru 1:1a v množství 40 ml. Žlutý roztok zčervená. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 40 ml ethylacetátu. Organické fáze se slijí, promyjí se vždy 40 ml směsi vody a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného v poměru 1 : 1, 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a roztokem chloridu sodného, načež se roztok vysuší a odpaří na 3 g olejovité kapaliny.
Ro-zto-k této kapaliny v toluenu se čisti chromátografií na silikagelu (Kieselgel 60 Merck na sloupci o rozměru 3 X 14 cm s obahem 50 g tohoto, materiálu), elučním činidlem je směs toluenu a ethylacetátu v poměru 20 : 1 a směs týchž látek v poměru 5 : 1. Frakce o Rf 0,7, získané vymýváním sloupce směsí toluenu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 se slijí, vysuší a odpaří na
1,79 g pěnovitého produktu.
Amax (C2H5OH) 227 E11 361.
Příklad 12
Kyselina 3-benzoyloxymethyl-7/3-(2-methoxyimino-2-(fur-2-yl)acetamido ] cef-3-em-4-karboxylové (syn-isomer)
1,63 g terc.butyl-3-benzoyhoxymethyl-7/3-[2-methoxyimino-2- (flur-2-yl Jacetamido]cef-3-em-4-karboxylátu (syn-isomer) se rozpustí ve směsi 1,7 ml anisolu a 6,8 ml anisolu a 6,8 ml kyseliny trifluoroctové při teplotě 20 °C. Vznikne purpurově zbarvený roztok. Po 1 hodině se rozpouštědlo odpaří při teplotě 40 °C a tlaku 266 Pa. Přidá se dvakrát 25 ml ethylacetátu a toto rozpouštědlo* se odstraní při teplotě 40 °C a tlaku 266 Pa. Výsledný pryžovitý produkt se rozpustí ve 20 ml ethylacetátu a roztok se smísí se 150 ml směsi vody a nasyceného hydrogenuhličitanu sodného v poměru 1 : 1. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se promyje 20 ml ethylacetátu. Vodná fáze se převrství 750 ml ethylacetátu a okyselí na pH 2 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 50 ml ethylacetátu. Organické fáze se slijí, promyjí se 25 ml vody, ml roztoku chloridu sodného-, vysuší se a odpaří na 1,164 g pěnovitého- produktu. Roztok tohoto produktu v 10 ml ethylacetátu se po kapkách přidá к 250 ml petroletheru. Výsledná sraženina se odfiltruje a usuší ve vakuu, čímž se získá 963 mg výsledného produktu o teplotě tání 85 až 105 stupňů Celsia za rozkladu.
Příprava
Difenylmethyl-3-brommethyl-7^- [ 2-f enoxyimino-2- (f ur-2-yl) acetamido] cef-3-em-4-karboxylát-1^-oxid (syn-isomer)
Suspenze 11,126 g difenylmethyl-7^-amlno-3-brommethylcef-3-em-4-karboxylátu Ιβ-oxidu ve formě hydrobromidu (syn-isomer) v 1 litru methylenchloridu se míchá 30 minut při teplotě 20 °C se směsí hydrogenuhličitanu sodného a vody v poměru 1 : 1 v množství 1 litr. Přidá se 500 ml methylendichloridu a suspenze se míchá dalších 15 minut. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje čtyřikrát 500 ml methylendichloridu. Organické fáze se slijí, promyjí se 600 ml roztoku chloridu sodného, vysuší a odpaří na 18,8 g pevné látky·
Tato pevná látka se uvede v suspenzi v 550 ml bezvodého- methylendichloridu, přidá se 4,583 g dicyklohexylkarbodiimidu a suspenze se dále míchá při teplotě 20 °C. Pak se poi kapkách v průběhu 30 minut přidá roztok 5,136 g kyseliny 2-fenoxyimino-2- (fur-2-y1 poctové ve formě syn-isomeru ve 300 ml bezvodého methylendichloridu. Výsledný roztok se míchá 16 hodin přes noc při teplotě 20 °C. Chromatografií na tenké vrstvě při použití směsi benzenu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 je možno prokázat, že reakce úplně proběhla. Pevný podíl se oddělí filtrací a filtrát se promyje 150 mililitry směsi nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vody v poměru 1 : 1, 150 ml vody, 150 ml ro-ztoku chloridu sodného, vysuší se a odpaří na pevnou látku. Tato látka se .uvede v suspenzi ve 200 ml ethylacetátu a pevný podíl se oddělí filtrací. Filtrát se odpaří, čímž se získá 15,67 g pevné látky.
Tato pevná látka se rozpustí ve 30 ml methylenchloridu a čistí se chromatografií na 400 g silikagelu Kieselgel 60 ve sloupci o* rozměrech 5 X 38 cm při použití 1,2 litru směsi methylendichloridu a acetonu v poměru 200 : 1, potom směsi methylendichloridu a acetonu v poměru 100 : 1 a směsi methylendichloridu a acetonu v poměru 50 : 1. Frakce o- Rf 0,4 (fenol : ethylacetát se rovná 5 : 1) se slijí, vysuší a odpaří na 12 g pěnovitého produktu. Tento produkt se rozpustí ve 130 methylendichloridu a po kapkách se přidá za stálého míchání do 600 ml diethyletheru. Výsledná sraženiím se odfiltruje a usuší ve vakuu, čímž se získá 5,32 g výsledného produktu.
Filtrát se odpaří na 3,0 g pevné látky, která se uvede v sjuspenzi v 10 ml acetonu, načež se za energického míchání po kapkách přidá 100 ml diethyletheru. Suspenze se zfiltruje, pevná látka se promyje 20 ml diethyletheru a usuší ve vakuu na 2,19 g produktu.
Filtrát se odpaří na 700 mg pěnového produktu o teplotě tání 125 až 145 °C za rozkladu.
Příklad 13
Difenylmethy 1-3-( 3,4-dimethyl-l,2,4-triazoI-5-y Ithiomethyl] -7 β- [ 2-f enoxyimino-2-(f ur-2-yl) acetamido] cef-3-em-4-karboxy lát (syn-isomer)
Roztok 1,97 g difenylmethyl-3-brommethyl-7/3- [ 2-f enoxyimino-2-(fur-2-yl) acetamido ]cef-3-em-4-karboxylát-l/3-oxidu (syn-isomer) a 444 mg 1,2-dimethyltriazolin-5-thionu v 7 ml bezvodého dimethylformamidu se míchá 20 hodin při teplotě 20 °C, po této době je možno chromatografií na tenké vrstvě při použití směsi methylendichloridu a acetonu v poměru 2 : 1 prokázat, že reakce úplně proběhla. Přidá se
1,9 g jodidu draselného a roztok se zchladí na teplotu 10 °C. Přidá se po kapkách ještě 0,41 ml acetylchloridu v průběhu 2 minut a roztok se nechá oteplit na 20 °C stáním na 60 minut. Pak se roztok po kapkách přidá к roztoku 3 g metasiřičitanu sodného ve 150 ml vody v průběhu 5 minut při teplotě 0 °C. Vzniklá suspenze se extrahuje třikrát 50 ml ethylacetátu, extrakty se slijí, promyjí se 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného· vždy po 75 ml, vysuší se a odpaří na 2,22 g pěnovitého produktu. Získaná pěna se rozpustí v 15 ml benzenu a čistí chromatografií na 70 g silikagelu (Kieselgel 60, sloupec má rozměry 3 X 17 cm) a jako elučního činidla se užije směsi benzenu a ethylacetátu v poměru 5 : 1, 2 : 1, 1 : 1 a nakonec čistého· ethylacetátu. Frakce o· Rf 0,24, v nichž se při chromatografií na tenké vrstvě při použití CH2CI2 : (CHsjzCO = 2:1 zjistí výsledný produkt se slijí, vysuší a odpaří na 1,549 g pěnovitého produktu. Tento materiál se rozpustí v 7 ml ethylacetátu a roztok se po kapkách přidá za stálého míchání ke 100 mililitrům petroletheru v průběhu 5 minut. Vznikne sraženina, která se oddělí filtrací a vysuší ve vakuu, čímž se získá 1,267 g výsledného produktu o teplotě tání 115 až 135 °C (za rozkladu).
Příklad 14
Kyselina 3-(3,4-dimethyhl,2,4-tiriazol-5-y Ithiomethyl) -7/3-
- [ 2-f enoxyimino-2- (f ur-2-yl) acetamido ] cef-3-em-4-karboxylové (syn-isiomer)
1,128 g difenylmethyl-3- (3,4-dimethyl-1,2,4-triazol-5-ylthiomethyl )-7/3- [2-f enoxyimino-2-(fur-2-yl) acetamido ]cef-3-em-4-karboxylátu (syn-isomer) se rozpustí,ve směsi 1,13 ml anisolu a 4,52 ml kyseliny trifluoroctové. Po 5 minutách se rozpouštědlo odpaří při teplotě 40 °C a tlaku 266 Pa. Přidá se 100 ml diethyletheru a 190 ml směsi vody a nasyceného hydrogenuhličitanu sodného v poměru 3:1a roztok se míchá ještě 40 minut. Vodná fáze se oddělí a organická fáze se extrahuje 50 ml směsi vody a nasyceného hydrogenuhličitanu sodného v poměru 9 : 1. Vodné fáze se slijí, převrství se 150 ml ethylacetátu a okyselí na pH 2 přidáním 2 N kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 2 X 100 ml ethylacetátu.
Organické fáze se slijí, promyjí se 100 mililitry vody a dvakrát 50 ml roztoku chloridu sodného a pak se odpaří na 1,07 g olejovité kapaliny.
Tento materiál se rozetře s 20 ml ethylacetátu, pevný podíl se oddělí filtrací a usuší ve vakuu na 600 mg produktu.
Filtrát se odpaří na 278 mg olejovité kapaliny, která se rozpustí v methylendichlorldu a po· kapkách se přidává za stálého míchání ke 100 ml petroletheru. Vznikne sraženina, která se oddělí filtrací a usuší ve vakuu, čímž se získá 128 mg výsledného produktu o teplotě tání 110 až 140 °C (za rozkladu).
Příklad 15
Difenylmethyl-7/3- [ 2- (f ur-2-yl) -2-f enoxyiminoacetamido j-3-
- (5-methyl-l,2,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl) cef-3-em-4-karboxylát (syn-isomer)
Roztok 2,123 g difenylmethyl-7/3-[2-(fur- 2 - у 1) -2-f enoxyiminoacetamido ] -3-brommethylcef-3-em-4-karbloxylát-l/3-oxidu (syn-isomer) a 359 mg 2-methyl-l,3,4-oxadiazolin-5-thtonu v 8 ml bezvodého dimethylformamidu se míchá při teplotě 20 °C po dobu 40 hodin, po této době je reakce dovršena. Přidá se 2,047 g jodidu draselného, roztok se zchladí na —10 °C a přidá se po kapkách v průběhu 2 minut 0,44 ml, to- je 2 ekvivalenty acetylchloridu.
Směs se míchá 60 minut při teplotě 23 °C, načež se roztok po kapkách přidá za stá lého míchání к roztoku 3 g metasiřičitanu sodného ve 150 ml vody o teplotě 0 °C. Výsledná suspenze se extrahuje třikrát 50 ml ethylacetátu. Extrakty se slijí, promyjí se 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného vždy po) 75 ml vysuší a odpaří na 2,318 g pěnovitéhio produktu. Tento produkt se rozpustí v 7 ml benzenju a čistí se chromatografií na sloupci o rozměru třikrát 22 cm s obsahem 75 g silikagelu (Kieselgel 60) při použití směsi benzenu a ethylacetátu v poměru 10 : 1 jako elučního činidla. Frakce o Rf 0,52 se slijí, vysuší a odpaří na 1,22 g pěnovitého· produktu. Tento materiál se rozpustí v 8 ml ethylacetátu a po kapkách se přidá za stálého míchání ke 100 ml petroletheru v průběhu 5 minut. Výsledná sraženina se oddělí filtrací a usuší ve vakuu, čímž se získá 943 mg výsledného produktu o teplotě tání 90 až 130°C (za rozkladu).
Příklad 16
Kyselina 7/3- [ 2-fenoxyimino-2- (f ur-2-yl) acetamido ] -3- (5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl) cef-3-em-4-karboxylová (syn-isomer)
806 mg difenylmethyl-7^-[2-(fur-2-yl)-2-f enoxyiminoacetamido ] - 3 - (5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)cef-3-em-4-karboxylátu (syn-isomer) se rozpustí ve směsi 0,81 ml anísolu a 3,3 ml kyseliny trifluioroctové. Po 5 minutách se rozpouštědlo odpaří při teplotě 40 °C a tlaku 266 Pa. Přidá se 100 ml etheru a 150 ml směsi vody a nasyceného hydrogenuhličitanu sodného v poměru 3:1a směs se 10 minut míchá. Vodná fáze se oddělí a organická fáze se extrahuje 50 ml směsi vody a nasyceného hydrogenuhličitanu sodného v poměru 3 : 1. Vodné fáze se slijí a převrství se 150 ml ethylacetátu, načež se okyselí na pH 2 přidáním 2 N kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou a roztokem chloridu sodného vždy po 60 ml, načež se vysuší a odpaří na 647 mg pěnovitého produktu. Tento produkt se rozpustí v 60 ml acetonu, za stálého míchání se přidá aktivní uhlí a bezvodý síran hořečnatý. Pak se suspenze zfiltruje vrstvou infusoriové hlinky a výsledný roztok se odpaří na pěnovitý produkt, který se rozpustí v 6 ml ethylacetátu a roztok se po kapkách přidá v průběhu 5 minut za stálého míchání ke 200 ml petroletheru. Výsledná sraženina se oddělí filtrací a usuší ve vakuu, čímž se získá 390 mg produktu o teplotě tání 120 až 135 °C.
Příklad 17
2-[4<-difenylmethoxykarbonyl-7/?‘-
-/2- (f ur-2-yl) -1- (methoxyimino ·) acetamido/cef-3‘-em-4‘-ylmethylthio ] -1-methylpyridiniumbromid a -trifluoracetát (syn-isomer)
1,25 g difenylmethyl-3-brommethyl-7/3-[2-[fur-2-yl j-2-methoxyiminoacetamido]cef-S-em-í-karboxylát-l^oxidu (syn-isomer] ve 2 ml dimethylformamidu se smísí se 375 mg l-methylpyridyl-2-thioinu. Roztok se míchá 2 hodiny a pak se po kapkách přidá za stálého míchání к ethylacetátu. Výsledná sraženina se promyje ethylacetátem a vysuší, čímž se získá 1,48 g výsledného bromidu. vmax v nujolu 3 400, 3 250, 1 785, 1 715, 1 705, 1 670, 1 615, 1 570, 1 535 cm1.
1,33 g tohoto materiálu v 5 ml dimethylformamidu se smísí při teplotě —10 °C s
1,33 g jodidu draselného a pak s 0,28 ml acetylohloridu. Vzniklá suspenze se míchá 55 minut při teplotě —10 až 0°C, načež se po kapkách přidá к 50 ml vody $ obsahem 1 g metasiřičitanu sodného. Pak se suspenze ještě 10 minut míchá, načež se výsledná sůl oddělí filtrací, promyje se velkým množstvím vody a vysuší kysličníkem fosforečným. Výsledný materiál se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu a roztok se nanese na vrchol sloupce s obsahem pryskyřice [Deacidite FF (CFsCCh-forma) v dichlormethanu]. Frakce eluátu, které obsahují materiál, absorbující v ultrafialovém světle se slijí a odpaří a odparek se rozetře s etherem, čímž se získá 1,17 g výsledného trifluoracetátu.
vniax v nujolu 3 300, 1 775, 1 715, 1 680. 1 620, 1 570, 1 560, 1 505 cm“1.
Příklad 18
2- [ 4‘-karboxy-7/3‘-/2- (f ur-2-yl ] -
-2- (methoxyimino· ] acetamido/cef-3ť-em-3‘-ylmethylthi'O'] -1-methylpyridiniumtrifluoracetát (syn-isomer)
1,07 g 2- [ 4‘-difenylmethoxykarbony 1-7^-/2-( f ur-2-yl) -2- (methoxyimino) acetamido/cef-3ť-em-3‘-ylmethylthio]-l-methylpyridiniumtrifluoracetátu (syn-isbmer) a 1 mililitr anísolu se protřepává se 4 ml kyseliny trifluoroctové 5 minut. Roztok se odpaří ve vakuu, odparek se protřepe s ethylacetátem a odpaření se opakuje. Odparek se rozetře s etherem a pevný podíl se odfiltruje a usuší. Surová sůl se čtyřikrát extrahuje vodiou, extrakty se promyjí ethylacetátem a etherem, pak se odpaří krátkou dobu na rotačním odpařovači a lyofilizují. Výsledný materiál se rozetře s etherem, čímž se získá 615 mg výsledné látky.
v nujolu 3 250, 1 775 1 700, 1 680, 1 625, 1 570, 1 505 cm-1.

Claims (10)

1. Způsob výroby kyselin 7/3-acylamido-3-cefem-4-karboxylových obecného vzorce I fr-C~CO~^H ~η < S
А ол-у-с/ W со он (i) kde
R znamená atom vodíku nebo skupinu Ru, kde
Ru znamená arylovou skupinu s uhlíkatým kruhem s 6 až 12 atomy uhlíku, například fenylovou nebo naftylovou skupinu, pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou arylovou skupinu obsahující alespoň jeden heteroatom volný ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo takovou heterocyklickou skupinu kondenzovanou s benzenovým kruhem, například 2-thienorvou, 3-thienylovou, furylovou, pyridylovou, pyrrblylovou, N-methylpyrrolylovou, N-benzyloxymethylpyrrolylovou, isothiazolylovou, thiadiazolylovou, oxadiazolylovou, 3nebo 4-isoxazolylovou, 3-fenyl- nebo 3-halogenfenyl-5-methyl-4-iSGxazolylovou, benzotienylovou, benzof urylovou, indolylovou nebo sydnonovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, například cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, přičemž kterákoli ze svrchu uvedených skupin je popřípadě substituována atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylamidoskupiniou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo cyklohexadienylovou skupinu nebo znamená R skupinu vzorce
Ru[CH2)inQn(CH2)p, kde
Ru má svrchu uvedený význam, m znamená 0 nebo celé číslo 1 až 4, n znamená 0 nebo 1, p je celé číslo 1 až 4 a
Q znamená atom síry, atom kyslíku nebo skupinu —NR2, kde
R2 znamená atom vodíku, nebo znamená R skupinu vzorce
CnH2n + i kde n znamená celé číslo' 1 až 7, přičemž tyto skupiny mají přímý nebo rozvětvený řetězec a popřípadě jsou přerušeny atomem kyslíku nebo atomem síry nebo skupinou —NR2, kde
R2 má výše uvedený význam, nebo je popřípadě tato skupina substituována kyanoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo karbonylovou skupinou vzorce HOOC—CO— nebo atomem halogenu, nebo· R znamená skupinu vzorce
СцНзп _ i, kde n je celé číslo 2 až 7, kde tato skupina je přímá nebo rozvětvená, popřípadě přerušená atomem kyslíku nebo atomem síry nebo skupinou — NR2, kde
R2 má výše uvedený význam nebo R znamená skupinu vzorce
CnH2n-3, kde n je celé číslo 2 až 7, nebo kyanoskupínu, amidoskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 2 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části,
Ra znamená alkylovou skupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, například methylovou, ethylovou, propylovou, butylovou, oktyliovou nebo dodecylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 16 atomy uhlíku, například vinylovou, allylovou, isopropenylovou nebo dimethylallylovou skupinu, alkinylovou skupinu s 2 až 16 atomy uhlíku, například propargylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku. například cyklopropylioviou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, například cyklopentenylovou, cyklohexenylovou, cyklopentadienylovou nebo cyklohexadienylovou skupinu, arylovou skupinu s uhlíkatým kruhem s 6 až 12 atomy uhlíku, například fenylovou nebo naftylovou skupinu, heterooyklickou skupinu s pětičlenným nebo šestičlenným kruhem, obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený ze souboru zahrnujícího’ kyslík, dusík nebo síru, která je popřípadě kondenzovaná s benzenovým kruhem nebo· další takovou heterocyklickou skupinou, například pyridylovou, pyrimidylovou, furylovou, thienylovou, thiazolylovou, thiadiazolylovou, diazolylovou, triazolyliovou, tetrazolylovou, thiatriazolylovou, oxazolylovou, oxadiazolylovou, benzimidazolylovou, benzoxazolylovou nebo· purinyLovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituovaná arylem s uhlíkatým nebo heterocykhckým kruhem jak jsou vymezeny výše, například benzylovou, fenylethylovou, difenylmethylovou, trifenylmethylovou, thienylmethylovou, furylmethylovou, pyridylmethylovou nebo pyrrolylmethylovou skupinu, přičemž každá taková skupina je popřípadě substituována atomem halogenu, jako chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, například methoxyskupinou, ethoxyskupinou nebo propoxyskupihou, aryloxyskupinou s 6 až 12 atomy uhlíku, například fenoxyskupinou, fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, například benzyloxyskupinou, inerkaptoskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, například methylthioskupinou nebo ethylthioskupinou, arylthioskupiniou s 6 až 12 atomy uhlíku, fenylalkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, .aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, například methylaminoskupinou nebo ethylaminoskupinou, dialkylammoskupínou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, například dimethylaminoskupinou, nitroskupinou, azidoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 2 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části, například methoxykarbonylovou nebo ethoxykarbonylovou, benzyloxykarbonylovou, formylovou skupinou, acylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, například acetylovou, propionylovou nebo benzoylovou skupinou, acyloxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, například acetoxyskupinou, propionyloxyskupinou nebo pivaloyloxyskupinou, kyanoskupinou, ftalimidoskupinou, acylamidoskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, například acetamidoskuplnou nebo benzamidoskupinou, alkoxykarbonylaminoskupinou se 2 . až 7 atomy uhlíku, v alkylové části, například methoxykarbonylaminoskupinou, nebo fenylalkoxykarbonylaminoskupinou se 2 až 5 atomy uhlíku v alkoxylové části, například benzyloxykarbonylaminoskupinou,
Y znamená zbytek pyridinové báze, N-pyrimidinový, N-purinový, N-pyridazinový, N-pyrazinový, N-pyrazotový, N-imidazolový, N-triazolový nebo· N-thiazolový kati on, které jsou popřípadě substituovány alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinou s 6 až 12 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části( alkoxymethylovou skupinou s
2 až 7 atomy uhlíku, formylovou skupinou, acyloxyskupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, acyloxymethylovou skupinou se 2 až 9 atomy uhlíku v acylové části, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části, benzyloxykarbonylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinou s 6 až 12 atomy uhlíku, fenylalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylthioskupinou s 6 až 12 atomy uhlíku, fenylalkyithioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, karbamoylovou skupinou, N-monoalkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-d.’alkylkarbamoylovou. skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-hydroxyalkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo· karbamůylalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, azidoskupinu, aminoskupinu nebo acylamidoskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu odvozenou od derivátu, získaného reakcí sloučeniny, v níž Y znamená azidoskupinu s dipolanofilní acetylenovou nebo ethylenovou skupinou nebo· kyanoskupinou, skupinu
R3
I —C—CO—R5 !
R4 kde
R3 a R4, . které jsou stejné nebo různé, značí atomy vodíku, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, halogenfenylovou skupinu, alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyfenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, nitrofenylovou skupinu, aminofenylovou skupinu, alkylaminofenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, mono- nebo difenylalkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkarbonylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku .a
R5 znamená atom vodíku, alkylovou .skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, halogeufe^n^ylovou skupinu, alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyfenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, nitrofenylovou skupinu, aminofenylovou skupinu, alkylaminofenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v aíkylové části nebo cykloalkylovou skupinu s 5 nebo· 6 atomy uhlíku, dále Y znamená skupinu vzorce —S(O)nR6, kde
R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylovou skupinu s uhlíkatým kruhem se 6 až 12 atomy uhlíku, nebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo· heterocyklickou skupinu, vymezenou výše, například thiadiazolylovou, diazolylovou, tri azoly levou. tetrazolylovou, thiazolylovou, thiatriazo-lylovou, oxazolylovou, oxadlazolylovou, benzimidazoly^o^von, benzoxazolylovou, benzothiazolylovou, triazolopyridinylovou, purinylovou, pyridylovou nebo py-imidylovou skupinu nebo· kteroukoli z těchto skupin substituovanou alkylovou skupinou s 1 až
6 atomy uhlíku, fenylovou skupinou nebo nitroskupinou, n znamená 0, 1 nebo 2, s výhodou 0, dále Y znamená skupinu vzorce —OR‘, kde
Rl znamená atom vodíku, acetoxyskupinu, skupinu vzorce —O—COR9, kde
R9 znamená organickou skupinu o·· atomové hmotnosti alespoň 16, která se volí ze souboru· zahrnujícího skupinu vzorce
Cn^n + 1, kde n znamená celé číslo· 1 až 7 a skupina má přímý nebo rozvětvený řetězec, přičemž je popřípadě přerušena atomem kyslíku nebo atomem· síry nebo- iminoskupinou nebo· substituována kyanoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až
7 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxyskupinou, karboxykarbonylovou skupinou, atomem halogenu nebo aminoskupinou, skupinu vzorce
CnHnn-b kde n znamená celé číslo 2 až 7 a skupina má přímý nebo· rozvětvený řetězec popřípadě přerušený atomem kyslíku, atomem síry nebo iminoskupinou, skupinu vzorce
Rv, kde
Rv znamená arylovou skupinu s uhlíka tým kruhem se 6 až 12 atomy uhlíku, například fenylovou nebo naftylovou skupinu, pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou arylovou skupinu obsahující alespoň jeden heteroatom ze souboru zahrnujícího atom síry, dusíku a kyslíku, nebo- takovou heterocyklickou skupinu kondenzovanou s benzenovým kruhem, například 2-thienovou,
3- thienovou, furylovou, pyridylovou, pyrro- lylovou, N-methylpyrrolylovou, N-benzyloxymethylpyrrolylovou , isothiazolylovou, thiadiazolylovou, · oxadiazolylovou, 3- nebo
4- isoxazolylovou, 3-fenyl- nebo· 3-halogenfenyl-5-methyl-4-isoxazolylo.vou, benzothienylovou, benzofurylovou, indolylovou nebo sydnonovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, například cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, přičemž kterákoli ze svrchu uvedených skupin je popřípadě substituována atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylamidoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinou · s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo cyklohexadienylovou skupinou, nebo skupinu vzorce
RV—(C№U kde
Rv má význam uvedený výše a m je celé číslo 1 až 4, skupinu vzorce —O—CO—AR9a, kde
A znamená · atom kyslíku, atom síry nebo skupinu —NH a
R9a znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo· skupinu R9, která má význam uvedený výše, skupinu vzorce —O--CO—NH(CHžjmD, kde
D znamená atom halogenu, například βίαιη chloru, bromu, jodu nebo fluoru a m je celé číslo 1 až 4, tedy například 2-chlortthylaminokarbonyloxyskupinu nebo atom chloru, bromu nebo- jodu, jakož i jejich netolických farmaceuticky přijatelných solí a sulfoxidů, vyznačující se tím, že se uvede v reakci chránící kiarboxyskupinu, r-c-co-nh II N \
'0RÁ „ Λ cr Ύ <-Hť 1 10
COOR kde
R a Ra mají svrchu uvedený význam,
\ \ B znamená skupinu S nebo S-O, / /
R!0 znamená atom vodíku nebo skupinu chránící karboxyskupinu,
Y‘ znamená atom chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu nebo aoetoxyskupinu s nukleofilní sloučeninou zavádějící do sloučeniny obecného vzorce II skupinu Y, kde
Y má svrchu uvedený význam, nebo s reaktivním derivátem této sloučeniny, jako solí nebo· acylačním činidlem, například chloridem nebo anhydridem kyseliny, načež se odstraní skupina Rw chránící karboxyskupinu a v případě, že B znamená S->0, takto získaný produkt se popří/ pádě redukuje na odpovídající sulfid a žádaná sloučenina obecného vzorce I se izoluje ve formě isomerní směsi s obsahem alespoň 75 °/o, s výhodou alespoň 90 % syn-isomeru nebo s výhodou ve formě syn-isomeru prostého odpovídajícího· anti-lsomerm popřípadě po převedení původně získané sloučeniny obecného· vzorce I na svou netolickou farmaceuticky přijatelnou sůl nebo sulfoxid, například reakcí s bází, jako 2tethylhexanetem sodným nebo· draselným.
2. Způsob podle bodu 1, pro výrobu sloučenin obecného· vzorce Γ pargylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, trifenyl.metУylovQU, thienylmethylovou, furylmethylovou nebo' pyridylmethylovou skupinu, přičemž tyto skupiny jso^lu popřípadě substituovány alespoň · jedním substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující Уydroxyskupinu, methoxyskupinu, etУoxyskupinu, atom bromu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu nebo· benzoylovou skupinu a
Y“ znamená pyridiniový zbytek, karbamoylpyridiniový zbytek, nebo zbytek heterocyklického aminu, který obsahuje více než jeden luternatom, přičemž alespoň jedním heteroat^omem je atom dusíku, azidoskupinu, skupinu vzorce — S(O)nR6‘, kde
R6‘ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklmkou skupinu obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru a n znamená 0, 1 nebo· 2, hydroxyskupinu, skupinu vzorce —-O—CO—R9‘, kde
R9‘ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, vinylovou, propenylovou, fenylovou nebo· cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce —O—CO—NH(CHz)mD‘, kde
D‘ znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu a m znamená celé číslo 1 až 4 nebo karbamoyloxyskupinu nebo· pyridylkarbamoyloxyskupinu, jakož i jejich netoxických farmaceuticky přijatelných solí a sulfoxidů těchto· látek, vyznačující se tím, · že se uvede v reakci sloučenina obecného· vzorce
R-C-COWH /
CO OR kde
R‘ znamenná arylovou pětičlennou nebo šestičlennou Уeterooyklickou skupinu obsahující alespoň jeden je atom síry, dusíku nebo kyslíku,
Ra‘ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 5 atomy uhlíku, propinylovou skupinu, prokde
R a Ra< mají svrchu uvedený význam, \ \
B znamená skupinu S nebo S-»O, / /
R!0 znamená atom vodíku nebo· skupinu chránící karboxyskupinu,
Y* znamená atom chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu nebo acetoxyskupinu, s nukleofilní sloučeninou zavádějící do výchozí sloučeniny skupinu Y“, nebo s reaktivním derivátem této sloučeniny, a potom se, je-li zapotřebí, odstraní se skupina R10 chránící karboxyskupinu a v \ případě, že В znamená S->0, takto získaný produkt se popřípadě redukuje na odpovídající sulfid a žádaná sloučenina obecného vzorce I se izoluje ve formě isomerní směsi s obsahem alespoň 75 % syn-isomeru nebo jako syn-isomeru prostý odpovídající anti-isomer, popřípadě po- převedení původně získané sloučeniny obecného- vzorce I na svou netoxickou farmaceuticky přijatelnou sůl nebo sulfoxid.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije sloučeniny obecného vzorce II, kde
R znamená atom vodíku nebo skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího Rua, kde
Rua znamená fenylovou, hydroxyfenylovou, chlorfenytovou, fluorfenylovou, tolylovou, nitrofenylovou, aminofenylovou, methoxyfenylovou, methylthiofenylovou, naftylovou nebo 2-ethoxynaftylovou skupinu, pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru, například 2-thienyloivou, 3-thienylovou, furylovou, pyridylovou, 4-isoxazoJylovou, 3-fenyl- nebo 3-halogenfenyl-5~ -methyl-4-isoxazolylovou nebo, sydnonovo-u skupinu, nebo cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, skupinu vzorce
Rua (CH2)mQn (CH2)P, kde
Rua má svrchu uvedený význam, m znamená 0 nebo celé číslo 1 až 4, n znamená 0 nebo 1, p je celé číslo 1 až 4 a
Q znamená atom síry, atom kyslíku nebo skupinu =NH, nebo znamená skupinu vzorce
СпНгп+ь kde n znamená celé číslo 1 až 7, přičemž tyto skupiny mají přímý nebo» rozvětvený řetězec a popřípadě jsou přerušeny atomem kyslíku nebo atomem síry, nebo je popřípadě tato skupina substituována kyanoskupinou, karboxyskupinou, hydroxy- nebo karboxykarbonylovou skupinou nebo atomem halogenu, nebo znamená skupinu
СпНзп-!, kde n je celé číslo 2 až 7, kde tato skupina je přímá nebo rozvětvená, popřípadě přerušená atomem kyslíku nebo atomem síry, nebo znamená skupinu vzorce
СпН2п.-з, kde n je celé číslo 2 až 7 a kyanoskupinu nebo- amidoskupinu,
Ra znamená skupinu Raa, znamenající alkylovou skupinu o 1 až 8 atomech uhlíku, například methylovou, ethylovou, propylovou nebo butylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, karboxyskupinou, amidoskupinou, kyanoskupinou, acetylovou skupinou nebo aminoskupinou, nebo znamenající benzylovou, fenethylovou, fenylovou nebo- naftylovou skupinu, a a zbývající substituenty mají význam vymezený v bodě 1, a nukleofilní sloučeniny zavádějící do výchozí sloučeniny skupinu Y nebo reaktivní derivát této sloučeniny, kde
Y je skupina zvolená ze souboru zahrnujícího- pyridinovou bázi, N-pyrimidinový, N-purinový, N-pyridazinový, N-pyrazinový, N-pyrazolový, N-imidazolový, N-triazolový nebo N-thiazolový kation, přičemž tyto zbytky jsou popřípadě substituovány alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinou se 6 až 12 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxymethylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části, formylovou skupinou, acyloxyskuplnou s 1 až 8 atomy uhlíku, acyloxymethylovou skupinou s 2 až 9 atomy uhlíku v acylové části, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části, benzyloxykarbonylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinou se 6 až 12 atomy uhlíku, fenylalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylthioskupinou se 6 až 12 atomy uhlíku, fenylalkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, karbamoylovou skupinou, N-monoalkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-hydroxyalkylkarbamoylovoiu skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo· karbamoylalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, azidoskupinu, skupinu odvozenou od derivátu získaného reakcí sloučeniny, v níž Y“ znamená azidoskupinu s dipolarofilní acetyleno-vou nebo ethylenovou skupinou nebo· kyanoskupinou, skupinu vzorce
R3 —С—CO—R5
I
R4 kde
R3 a R4, které jsou stejné nebo různé, znamenají atomy vodíku, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou, halogenfenylovou, alkylfenylovo-u skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyfenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, nitrofenyl :> vou, aminofenylovou nebo alkylaminofenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 2 až 7 atomy uhlíku, mono- nebo difenylalkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkarbonylo vou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku a
R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou, halogenfenylovou, alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyfenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, nitrofenylovou, aminofenylovou, alkylaminofenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenylalkybovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije sloučeniny obecného vzorce II, kde
R a Ra mají význam uvedený v bodu 3,
Y‘ znamená hydroxyskupinu a a zbývající substituenty mají význam vymezený v bodě 1, a nukleofilní sloučeniny zavádějící do výchozí sloučeniny skupinu Y nebo reaktivní derivát této sloučeniny, kde
Y znamená skupinu vzorce
- S(O)nR6 kde
R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylovou skupinu s uhlíkatým kruhem s 6 až 12 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinou nebo nitroskupinou a/nebo kondenzovanou s benzenovým kruhem nebo další heterocykli-ckou skupinou vymezenou výše, například thiadiazolylovou, diazolylovou, triazolylo vou, tetrazolylovou, thiazolylovou, thiatriazolylovou, oxazolylovou, oxadiazolylovou, benzimidázolylovou, pyridylovou nebo pyrimidylovou skupinou nebo některou z těchto skupin substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinou nebo nitroskupinou a n znamená 0, 1 nebo 2, s výhodou 0.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije sloučeniny obecného vzorce II, kde
R znamená skupinu Rub zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylovou, naftylovou, thienylovou, furylovou, benzothienylovou, benzofurylovou, pyridylovou skupinu nebo některou z těchto skupin substituovanou atomem halogenu, jako· chloru, bromu, jodu nebo fluoru, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinou. aminoskupinou, alkylaminoskupino-u s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atorny uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo karbamoylovou skupinou,
Ra znamená skupinu Rb zvolenou ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou arylovou skupinou se 6 až 12 atomy uhlíku nebo pětičlennou nebo· šestičlennou heterocyklickou arylovou skupinou obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, nebo některou z těchto skupin substituovanou hydroxyskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku, benzyloxykarbonylovou skupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, alkanoylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylamincskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, atomem halogenu nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,
Y‘ znamená atom chloru, bromu nebo jodu nebo acetoxyskupinu, a zbývající skupiny mají význam uvedený v bodě 1, a nukleofilní sloučeniny, kde
Y znamená skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího pyridinium, popřípadě substituované alkylovou skup:nou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, fenylalkylovo-u skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxymethylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku, formylovou skupinou, acyloxyskupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, acyloxymethylovou skupinou se 2 až 9 atomy uhlíku v acylové části, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku, benzyloxykarbonylovou skupí nou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinou se 6 až 12 atomy uhlíku, fenylalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoskupinu, hydroxyskupinou, karbamoylovou skupinou, N-monoalkylkarbamoylovo-u skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-hydroxyalkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo karbamoylalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, azidoskupinu, skupinu — SW, kde
W znamená thiadiazolylovou, diazolylovou, triazolylovou, tetrazolylovou, thiazolylovou, thiatriazolylovou, oxazolylovou, oxadiazolylovou, benzimidazolylovou, benzoxazolylovou, benzothiazolylovou, triazolopyridylovou, purinylovou, pyridylovou nebo pyrimidylovou skupinu nebo některou z těchto skupin substituovanou methylovou, ethylovou nebo fenylovou skupinou nebo nitroskupinou, například 5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylovou skupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce —O—CO—R9 kde
R9 znamená alkylovou nebo alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo· fenylovou skupinu, a skupinu vzorce —O—CO—NH—(CH2)mD, kde m znamená celé číslo 1 až 4 a
D znamená atom chloru, bromu nebo jodu.
6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se použije výchozí sloučeniny obecného vzorce II kde
Rub znamená skupinu Rx zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylovou, naftylovou, thíenylovou, furylovou, benzothienylovOu a benzofurylovou skupinu a zbývající substituenty mají význam vymezený v bodě 1, a nukleofilní sloučeniny zavádějící do· výchozí sloučeniny skupinu Y nebo reaktivního derivátu této· sloučeniny, kde
Y znamená · skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího pyridinium, popřípadě substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinou · se 6 až 12 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxymethylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku, formylovou skupinou, acyloxyskupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, acyloxymethylo vou skupinou se 2 až 9 atomy uhlíku v acylové části, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části, benzyloxykarbonylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinou se 6 až 12 atomy uhlíku, fenylalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylthioskupinou se 6 až 12 atomy uhlíku, fenylalkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, karbamoylovou skupinou, N-monoalkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 6 · atomy uhlíku v každé alkylové části, N-hydroxyalkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo· karbamoylalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, azidoskupinu a skupinu vzorce —O—CO—R9 kde
R9 znamená alkylovou · nebo alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo· fenylovou skupinu.
7. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se použije sloučeniny obecného vzorce II, kde R1’ znamená skupinu Rx, zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylovou, naftylovou, thíenylovou, furylovou, benzothienylovou a benzofurylovou skupinu a zbývající substituenty mají význam vymezený v bodě 1, a nukleofilní sloučeniny zavádějící do· výchozí sloučeniny skupinu Y nebo· reaktivního derivátu této sloučeniny, kde
Y znamená skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu se 2 · až 4 atomy uhlíku a alkenylcxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku.
8. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se použije sloučeniny obecného vzorce II, kde R · znamená skupinu Rub zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylovou, naftylovou, thíenylovou, furylovou, benzothienylovou, benzofurylovou nebo pyridylovou skupinu nebo některou z těchto· skupin substituovanou atomem halogenu, jako· chloru, bromu, · jodu nebo fluoru, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo karbamoylovou skupinou,
Ra znamená skupinu Rb, zvolenou ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou arylovou skupinou se 6 až 12 atomy uhlíku nebo pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou arylovou skupinou obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, nebo některou z těchto skupin substituovanou hydroxyskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku, benzyk)xykarbonylovou skupinou, aminiOiskupinou, kyanoskupinou, alkanoylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylamino-skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, atomem halogenu nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,
Y‘ znamená hydroxyskupinu a zbývající substituenty mají vymezený význam v bodě 1, a jako nukleofilní sloučeniny nebo jejího reaktivního derivátu se použije acylačního prostředku odpovídajícího kyselině obecného vzorce
HY, kde
Y znamená skupinu vzorce —O—CO—R9, kde
R9 znamená alkylovou nebo alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu.
9. Způsob podle bodu 8, vyznačující se tím, že se použije sloučeniny obecného vzorce II, kde
Rub znamená skupinu Rx zvolenou ze souboru zahrnujícího- fenylovou, naftylovou, thienylovou, furylovou, benzothienylovou a benzofurylovou skupinu a zbývající substituenty mají význam vymezený v bodě 1.
10. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije sloučeniny obecného vzorce II, kde
R znamená skupinu Rx zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylovou, naftylovou, thienylovou, furylovou, benzothienylovou a benzofurylovou skupinu,
Ra znamená skupinu Rb, zvolenou ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s
1 až 4 atomy uhlíku substituovanou arylovou skupinou se 6 až 12 atomy uhlíku nebo pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou arylovou skupinou obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, nebo některou z těchto skupin substituovanou hydroxyskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku, benzyloxykarbonylovou skupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, alkanoylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupino-u s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, atomem halogenu nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,
Y‘ znamená hydroxyskupinu a zbývající substituenty mají vymezený význam v bodě 1, a jako nukleofilní sloučeniny nebo jejího reaktivního derivátu se použije acylačního prostředku odpovídajícího kyselině obecného vzorce
HY, kde
Y znamená skupinu vzorce Va, kde
Va znamená alkanoyloxyskupinu o 2 až 4 atomech uhlíku nebo alkenoylo-xyskupinu o
2 až 4 atomech uhlíku.
CS72839A 1971-05-14 1972-05-12 Production method of 7beta-acylamido-3-cefem-4-carboxyl acids CS245754B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1508271A GB1399086A (en) 1971-05-14 1971-05-14 Cephalosporin compounds
GB4588471 1971-10-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS245754B2 true CS245754B2 (en) 1986-10-16

Family

ID=26251025

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS72839A CS245754B2 (en) 1971-05-14 1972-05-12 Production method of 7beta-acylamido-3-cefem-4-carboxyl acids
CS723209A CS245753B2 (en) 1971-05-14 1972-05-12 Production method of 7 beta-acylamido-3-cefem-4-carboxyle acids

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS723209A CS245753B2 (en) 1971-05-14 1972-05-12 Production method of 7 beta-acylamido-3-cefem-4-carboxyle acids

Country Status (22)

Country Link
JP (3) JPS531280B1 (cs)
AT (1) AT336786B (cs)
BE (1) BE783449A (cs)
CA (1) CA1027554A (cs)
CH (1) CH591497A5 (cs)
CS (2) CS245754B2 (cs)
CY (1) CY971A (cs)
DE (2) DE2223375C2 (cs)
DK (1) DK155187C (cs)
ES (2) ES402651A1 (cs)
FR (2) FR2137899B1 (cs)
GB (1) GB1399086A (cs)
HK (1) HK66078A (cs)
IE (1) IE38172B1 (cs)
IL (1) IL39429A (cs)
KE (1) KE2895A (cs)
MY (1) MY7800466A (cs)
NL (1) NL166688C (cs)
NO (1) NO154797C (cs)
PH (1) PH11205A (cs)
SE (1) SE457795B (cs)
YU (2) YU41807B (cs)

Families Citing this family (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4138555A (en) 1971-05-14 1979-02-06 Glaxo Laboratories, Limited (6R,7R)-7-[2-aryl-2-(etherified oximino)acetamido]-3-carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carboxylic acid 1-oxides
US4064346A (en) * 1971-05-14 1977-12-20 Glaxo Laboratories Limited 3-Acetoxymethyl-7β-(2-carboxy-methoxyimino-2-arylacetamido)ceph-3-em-4-carboxylic acids and salts thereof
GB1399086A (en) * 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
US4079178A (en) * 1971-05-14 1978-03-14 Glaxo Laboratories Limited Cephalosporins having (α-etherified oximino) acylamido groups at the 7-position
US4033950A (en) * 1971-05-14 1977-07-05 Glaxo Laboratories Limited 3-Hydroxymethyl-7β-(2-alkoxy-or benzyloxyimino-2-arylacetamido)ceph-3-em-4-carboxylic acids and salts thereof
GB1445979A (en) * 1972-10-25 1976-08-11 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin derivatives
AR207341A1 (es) * 1973-03-15 1976-09-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Un procedimiento para la preparacion de derivados de acido 2-alquil-2 o 3-cefem-4-carboxilico
US4144393A (en) 1973-12-21 1979-03-13 Glaxo Laboratories Limited 3-Acetoxymethyl cephalosporins having at position-7 a carboxy substituted α-etherified hydroxyiminoarylacetamido group
JPS5844675B2 (ja) * 1973-12-21 1983-10-04 グラクソ ラボラトリ−ス リミテツド コウセイブツシツカゴウブツノ セイホウ
US4144392A (en) 1973-12-21 1979-03-13 Glaxo Laboratories Limited Cephalosporins having at position-7 a carboxy substituted α-etherified hydroxyimino-arylacetamido group and at position-3 the residue of a sulphur nucleophile
GB1512957A (en) * 1974-08-23 1978-06-01 Glaxo Lab Ltd Gephalosporin antibiotics
DK154939C (da) * 1974-12-19 1989-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
US4200746A (en) 1974-12-20 1980-04-29 Glaxo Laboratories, Ltd. Cephalosporins
GB1522140A (en) * 1974-12-20 1978-08-23 Glaxo Lab Ltd Syn-7-(2-hydroxyiminoacetamido)-3-pyridiniummethyl cephalosporins methods for their preparation and compositions containing them
DK43476A (da) * 1975-02-04 1976-08-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Fremgangsmade til fremstilling af cephemcarboxylsyrer
GB1555471A (en) * 1975-06-19 1979-11-14 Glaxo Lab Ltd 7 carbamoylalkoxyimino acetamido 3 em 4 carboxylic acidsand derivatives thereof
SE440655B (sv) * 1976-01-23 1985-08-12 Roussel Uclaf Sett att framstella nya oximderivat av 7-amino-tiazolyl-acetamido-cefalosporansyra
IE44888B1 (en) * 1976-03-09 1982-05-05 Fujisawa Pharmaceutical Co 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for the preparation theroef
US4165430A (en) 1976-03-19 1979-08-21 Glaxo Laboratories Limited Cephalosporins having a 7-carboxy substituted α-etherified oximinoarylacetamido) group
FR2345153A1 (fr) * 1976-03-25 1977-10-21 Roussel Uclaf Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US4166115A (en) * 1976-04-12 1979-08-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn 7-oxoimino substituted derivatives of cephalosporanic acid
DK162391C (da) * 1976-04-12 1992-03-09 Fujisawa Pharmaceutical Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser
GR63088B (en) * 1976-04-14 1979-08-09 Takeda Chemical Industries Ltd Preparation process of novel cephalosporins
US4066762A (en) * 1976-07-12 1978-01-03 Smithkline Corporation Derivatives of 7-(2-substituted-2-hydroxyiminoacetamido)-3-(1-substituted tetrazol-5-ylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid
US4278670A (en) * 1976-07-12 1981-07-14 Smithkline Corporation 7-Alpha-oxyiminoacylcephalosporins
FR2361895A1 (fr) * 1976-08-20 1978-03-17 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-carbamoyloxymethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
GB1592149A (en) * 1976-10-08 1981-07-01 Fujisawa Pharmaceutical Co 3 7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for preparation thereof
FR2381053A1 (fr) * 1977-02-18 1978-09-15 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-thiadiazolyl thiomethyl 7-aminothiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JPS53103493A (en) * 1977-02-18 1978-09-08 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivatives and process for their preparation
FR2384779A1 (fr) * 1977-03-25 1978-10-20 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-chloro ou 3-methoxy 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
SE439312B (sv) * 1977-03-25 1985-06-10 Roussel Uclaf Sett att framstella nya oximderivat av 3-acetoximetyl-7-aminotiazolylacetamido cefalosporansyra
DE2716677C2 (de) 1977-04-15 1985-10-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
NL7805715A (nl) * 1977-06-03 1978-12-05 Hoffmann La Roche Werkwijze voor het bereiden van acylderivaten.
IT1192287B (it) * 1977-11-14 1988-03-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Derivati di acido cefalosporanico ad azione farmaceutica e relativo procedimento di preparazione
FR2438051A2 (fr) * 1978-10-05 1980-04-30 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-azidomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
SE445350B (sv) * 1978-04-14 1986-06-16 Roussel Uclaf Oximderivat av 3-azidometyl-7-amino-tiazolyl-acetamido-cefalosporansyra och dess anvendning som antibiotika
DE2822861A1 (de) * 1978-05-26 1979-11-29 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2822860A1 (de) * 1978-05-26 1979-11-29 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
AR228726A1 (es) 1978-05-26 1983-04-15 Glaxo Group Ltd Procedimiento para la preparacion del antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)acetamido)-3-(1-piridiniometil)cef-3-em-4-carboxilato
US4268509A (en) * 1978-07-10 1981-05-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New cephem compounds and processes for preparation thereof
US4284631A (en) * 1978-07-31 1981-08-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Substituted cephem compounds and pharmaceutical antibacterial compositions containing them
NL7908318A (nl) * 1978-11-15 1980-05-19 Glaxo Group Ltd Nieuwe verbindingen met antibiotische eigenschappen, werkwijze voor de bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten die deze bevatten.
DE2914327A1 (de) * 1979-04-09 1980-10-30 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
EP0025199B1 (en) * 1979-09-03 1984-10-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4341777A (en) * 1979-09-10 1982-07-27 Glaxo Group Limited Cephalosporin antibiotic
EP0027599B1 (en) * 1979-10-12 1984-10-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2476087A1 (fr) * 1980-02-18 1981-08-21 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkyl-thiomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
EP0076528B1 (fr) * 1980-02-18 1990-05-23 Roussel-Uclaf Nouvelles oximes dérivées de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkylthiométhyl 7-amino thiazolylacétamido céphalosporanique et leur préparation
EP0037797A3 (de) * 1980-03-11 1981-12-16 Ciba-Geigy Ag Cephalosporinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung
GR75644B (cs) * 1980-06-18 1984-08-02 Fujisawa Pharmaceutical Co
ZA813787B (en) * 1980-06-18 1982-07-28 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds and processes for preparation thereof
IL63207A (en) * 1980-07-24 1985-09-29 Lonza Ag Process for the preparation of 2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetic acid esters
US4443444A (en) * 1980-08-11 1984-04-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
EP0046964B1 (en) * 1980-08-29 1986-08-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New cephem compounds and processes for preparation thereof
US4416879A (en) * 1980-09-08 1983-11-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
NZ198350A (en) * 1980-09-25 1985-02-28 Toyama Chemical Co Ltd Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions
US4458072A (en) * 1980-10-10 1984-07-03 Hoffmann-La Roche Inc. Acyl derivatives
FR2494274A2 (fr) * 1980-11-20 1982-05-21 Rhone Poulenc Ind Nouvelles thiovinyl-3 cephalosporines, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR2494280A1 (fr) * 1980-11-20 1982-05-21 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives de la cephalosporine et leur preparation
FR2494275A2 (fr) * 1980-11-20 1982-05-21 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives de vinyl-3 cephalosporines et leur preparation
FR2494276A2 (fr) * 1980-11-20 1982-05-21 Rhone Poulenc Ind Nouvelles vinyl-3 cephalosporines, et leur preparation
FR2494279A1 (fr) * 1980-11-20 1982-05-21 Rhone Poulenc Ind Nouvelles oxacephalosporines, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
GR76342B (cs) * 1981-02-02 1984-08-06 Fujisawa Pharmaceutical Co
FR2499995A1 (fr) * 1981-02-13 1982-08-20 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkylthiomethyl 7-amino thiazolylacetamido cephalosporanique, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus.
JPS6011917B2 (ja) * 1981-04-09 1985-03-28 山之内製薬株式会社 新規なセファロスポリン化合物
FR2505338A1 (fr) * 1981-05-11 1982-11-12 Rhone Poulenc Sante Nouvelles oxacephalosporines et leur preparation
FR2505339A1 (fr) * 1981-05-11 1982-11-12 Rhone Poulenc Sante Nouvelles oxacephalosporines et leur preparation
EP0070803A3 (de) * 1981-07-16 1984-05-02 Ciba-Geigy Ag Antibiotisch wirksame Aminotriazolyl-Cephalosporinderivate und ihre Herstellung
IL66726A0 (en) * 1981-09-08 1982-12-31 Lilly Co Eli Improvements in or relating to thieno and furopyridinium-substituted cephalosporin derivatives
JPS5859992A (ja) * 1981-09-14 1983-04-09 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規セフエム化合物およびその製造法、並びに細菌感染症予防・治療剤
US4521413A (en) * 1981-09-14 1985-06-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
MA19602A1 (fr) * 1981-09-30 1983-04-01 Ciba Geigy Ag Composes d'amino-oxazolyle, procede pour leur preparation, preparations pharmaceutiques qui contiennent ces composes, et leur application
US4401668A (en) * 1981-10-02 1983-08-30 Eli Lilly And Company Pyrazinium substituted cephalosporins
US4394503A (en) 1981-12-07 1983-07-19 Bristol-Myers Company Cephalosporin derivatives
US4474954A (en) * 1981-12-07 1984-10-02 Bristol-Myers Company Intermediates for cephalosporin derivatives
US4406899A (en) 1982-03-04 1983-09-27 Bristol-Myers Company Cephalosporins
US4457929A (en) * 1982-03-29 1984-07-03 Bristol-Myers Company 3-Quaternary ammonium methyl)-substituted cephalosporin derivatives
PH19163A (en) * 1982-04-06 1986-01-16 Daiichi Seiyaku Co Cephalosporin derivatives
US4500526A (en) * 1982-06-28 1985-02-19 Bristol-Myers Company Cephalosporin derivatives
ATE30724T1 (de) 1982-06-28 1987-11-15 Bristol Myers Co Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen die sie enthalten.
GB2125033B (en) * 1982-07-23 1985-08-29 Servipharm Ltd Cephalosporins
IE55406B1 (en) * 1982-08-07 1990-09-12 Tanabe Seiyaku Co Novel cephalosporin compounds and preparation thereof
US4546101A (en) * 1982-09-10 1985-10-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New cephem compounds useful for treating infectious diseases in human being and animals and processes for preparation thereof
FR2533216A1 (fr) * 1982-09-22 1984-03-23 Toyama Chemical Co Ltd Nouvelles cephalosporines, et leurs sels
JPS5973043A (ja) * 1982-10-19 1984-04-25 House Food Ind Co Ltd 易溶性ゲル化剤の製造法
US4486586A (en) * 1983-02-10 1984-12-04 Bristol-Myers Company Cephalosporin derivatives
US4525473A (en) * 1983-03-30 1985-06-25 Bristol-Myers Company Cephalosporins
US4492694A (en) * 1983-04-12 1985-01-08 Eli Lilly And Company Indolylglycyl cephalosporin derivatives
AU2673884A (en) * 1983-04-12 1984-10-18 Eli Lilly And Company Naphthylglycyl cephalosporin derivatives
US4492693A (en) * 1983-04-12 1985-01-08 Eli Lilly And Company Benzothienylglycyl cephalosporin derivatives
US4482553A (en) * 1983-04-12 1984-11-13 Eli Lilly And Company Benzothienylglycyl cephalosporin derivatives
DE3330605A1 (de) * 1983-08-25 1985-03-14 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS60132983A (ja) * 1983-12-21 1985-07-16 Tanabe Seiyaku Co Ltd チアゾ−ル酢酸誘導体及びその製法
JPS60190783A (ja) * 1983-12-21 1985-09-28 Sumitomo Seiyaku Kk セフエム系化合物
JPS60142987A (ja) * 1983-12-29 1985-07-29 Mochida Pharmaceut Co Ltd セフアロスポリン誘導体
EP0150507B1 (en) * 1983-12-29 1992-08-05 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives, processes for producing the same and compositions containing them
GB8411954D0 (en) * 1984-05-10 1984-06-13 Glaxo Group Ltd Cephalosporin antibiotics
FI851934L (fi) * 1984-05-30 1985-12-01 Ici Plc Kefalosporinderivat.
IE58487B1 (en) * 1984-09-07 1993-09-22 Kaisha Maiji Seika New cephalosporin compounds and the production thereof
EP0182633A3 (en) * 1984-11-20 1987-09-02 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
JPS61145186A (ja) * 1984-12-20 1986-07-02 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規セフエム化合物及びその製造法
CA1267647A (en) * 1984-12-27 1990-04-10 Ryosuke Ushijima Cephalosporin derivatives
US4840945A (en) * 1985-04-01 1989-06-20 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
US4708955A (en) * 1985-06-24 1987-11-24 Bristol-Myers Company 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof
US4874856A (en) * 1985-06-24 1989-10-17 Bristol-Myers Company 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof
US4814328A (en) * 1986-03-19 1989-03-21 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives, and antibacterial agents
DE3623921A1 (de) * 1986-07-16 1988-01-21 Basf Ag Oximether und diese enthaltende fungizide
ZA877987B (en) * 1986-11-12 1988-08-31 Ici Pharma Antibiotic compounds
US4880798A (en) * 1986-11-25 1989-11-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
JPS63132893A (ja) * 1986-11-25 1988-06-04 Mochida Pharmaceut Co Ltd 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤
EP0272827A3 (en) * 1986-12-23 1990-02-07 ZENECA Pharma S.A. 3-heterocyclicthiomethyl cephalosphorins
US5262410A (en) * 1986-12-23 1993-11-16 Ici Pharma 3-heterocyclic thiomethyl cephalosporins
US5189157A (en) * 1987-06-16 1993-02-23 Hoffmann La Roche Inc. Antibacterial cephalosporin compounds
ATE130299T1 (de) * 1987-07-23 1995-12-15 Zeneca Pharma Sa Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische präparate.
ATE131824T1 (de) * 1987-07-23 1996-01-15 Zeneca Pharma Sa Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische präparate
KR900006811B1 (ko) * 1988-05-11 1990-09-21 주식회사 럭 키 신규 세팔로스포린 유도체 및 그의 제조방법
US5202315A (en) * 1989-05-11 1993-04-13 Lucky, Ltd. Cephalosporin compounds
GB8927871D0 (en) * 1989-12-08 1990-02-14 Beecham Group Plc Novel compounds
IN189046B (cs) 1998-03-30 2002-12-14 Ranbaxy Lab Ltd
WO2000053609A1 (en) * 1999-03-09 2000-09-14 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of cefuroxime

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE311519B (cs) * 1962-12-14 1969-06-16 Astra Ab
GB1208014A (en) * 1967-03-23 1970-10-07 Glaxo Lab Ltd Cephalosporins
GB1208015A (en) * 1967-03-23 1970-10-07 Glaxo Lab Ltd Cephalosporins
GB1241657A (en) * 1967-08-21 1971-08-04 Glaxo Lab Ltd Improvements in or relating to cephalosporin compounds
GB1279402A (en) * 1968-06-14 1972-06-28 Glaxo Lab Ltd Improvements in or relating to cephalosporin derivatives
US3641021A (en) * 1969-04-18 1972-02-08 Lilly Co Eli 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds
ZA72568B (en) * 1971-01-29 1972-10-25 Glaxo Lab Ltd Improvements in or relating to antibiotics
GB1399086A (en) * 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DK155187B (da) 1989-02-27
CY971A (en) 1978-12-22
SE457795B (sv) 1989-01-30
NO154797C (no) 1986-12-29
GB1399086A (en) 1975-06-25
ES430104A1 (es) 1976-10-01
DE2265234C2 (de) 1983-02-10
NL7206403A (cs) 1972-11-16
CS245753B2 (en) 1986-10-16
DE2223375C2 (de) 1985-05-15
FR2137900B1 (cs) 1976-04-16
YU126772A (en) 1982-02-28
CH591497A5 (cs) 1977-09-30
DE2223375A1 (de) 1972-11-23
PH11205A (en) 1977-10-28
JPS54135792A (en) 1979-10-22
NL166688B (nl) 1981-04-15
IE38172B1 (en) 1978-01-18
HK66078A (en) 1978-11-24
ES402651A1 (es) 1975-11-01
JPS531280B1 (cs) 1978-01-17
JPS6324993B2 (cs) 1988-05-23
FR2137900A1 (cs) 1972-12-29
YU41807B (en) 1988-02-29
JPS5328141A (en) 1978-03-16
MY7800466A (en) 1978-12-31
CA1027554A (en) 1978-03-07
KE2895A (en) 1978-11-10
YU321379A (en) 1982-02-28
BE783449A (fr) 1972-11-13
DK155187C (da) 1989-07-17
IE38172L (en) 1972-11-14
NL166688C (nl) 1985-01-16
IL39429A (en) 1978-04-30
AT336786B (de) 1977-05-25
NO154797B (no) 1986-09-15
FR2137899B1 (cs) 1976-08-20
ATA420872A (de) 1976-09-15
FR2137899A1 (cs) 1972-12-29
DE2265234A1 (de) 1976-12-30
IL39429A0 (en) 1972-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS245754B2 (en) Production method of 7beta-acylamido-3-cefem-4-carboxyl acids
US3971778A (en) Cephalosporins having (α-etherified oximino)acylamido groups at the 7-position
US4024133A (en) 7β-[2-Etherified oximino-2-(thienyl-,furyl- or pyridylacetamido)]cephalosporins
US4007174A (en) Cephalosporin compounds
US4033950A (en) 3-Hydroxymethyl-7β-(2-alkoxy-or benzyloxyimino-2-arylacetamido)ceph-3-em-4-carboxylic acids and salts thereof
US3966717A (en) 7-β-Acylamido-3-carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carboxylic acids and salts thereof
US4024137A (en) 7β-[2-Etherified oximino-2-(phenyl- or naphthylacetamido)] cephalosporins
US4103084A (en) 7-(Carboxy substituted α-etherified oximino arylacetamido) cephalosporins having a 3-vinyl or substituted vinyl group
US4093803A (en) 7β-[2-Etherified oximino-2-(thienyl-, furyl- or pyridylacetamido)] cephalosporins
DE2204060A1 (de) Cephalosporin- und Penicillin-Antibiotika
US4074047A (en) 7 2-(Aminocarbonylalkoxyimino)acetamido! derivatives of cephalosporin
NO744621L (cs)
EP0397511B1 (en) Novel cephalosporin compounds and processes for preparation thereof
US4091209A (en) 7β-[2-Etherified oximino-2-(phenyl or naphthylacetamido)]cephalosporins having a 2-haloalkylcarbamoyloxymethyl group at the 3-position
EP0016296A1 (de) Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Präparate und Zwischenprodukte sowie deren Herstellung
US4079178A (en) Cephalosporins having (α-etherified oximino) acylamido groups at the 7-position
US4385177A (en) Cephalosporins having a carbamoylalkoxyiminoarylacetamido group at 7-position
EP0000500B1 (de) Cephalosporinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren pharmazeutische Präparate
US4064346A (en) 3-Acetoxymethyl-7β-(2-carboxy-methoxyimino-2-arylacetamido)ceph-3-em-4-carboxylic acids and salts thereof
US3926957A (en) Penicillin antibiotics
DE2262500A1 (de) 3-oxyiminomethylcephalosporinverbindungen
KR870000611B1 (ko) 세팔로스포린의 제조방법
US3936443A (en) Penicillin antibiotics
US4209616A (en) Syn isomers of cephalosporins having α-hydroximino- or α-acyloxyiminoacylamido groups at position-7
US4076936A (en) 7β-(2-Aryl-2-hydroxyiminoacetamido)ceph-3-em-4-carboxylic acids carrying a 7α-lower alkoxy substituent