DE3854804T2 - Cephalosporinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents
Cephalosporinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische PräparateInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
- Die Erfindung betrifft Cephalosporin-Derivate mit antibakterieller Wirkung.
- In dieser Beschreibung (einschließlich der Ansprüche) umfaßt die Bezeichnung Cephalosporin-Derivat ungeachtet der tatsächlichen Abstammung einer derartigen individuellen Verbindung die Cephalosporine und die 7α-Methoxy-, 7α- Formamido- und 1-Oxid-Derivate davon (wobei die 1-Oxide die R- oder S-Konfiguration haben können) und Analoge der obigen Verbindungen, bei denen das Schwefelatom oder die Sulfinyl-Gruppe in 1-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder eine Methylen-Gruppe ersetzt ist.
- Die Cephalosporin-Derivate, auf die hier Bezug genommen wird, sind im allgemeinen in Übereinstimmung mit der "Cephem" Nomenklatur und dem in J. Amer. Chem. Soc. 1962, 84, 3400 vorgeschlagenen Numerierungssystem benannt.
- Die EP-A-0 269 298, die nach dem Prioritätsdatum der vorliegenden Erfindung offengelegt wurde, offenbart Cephalosporin-Verbindungen mit einem sich in 3-Stellung befindlichen Substituenten mit der Formel -CH-Y-Q, in der Q insbesondere für Ringsysteme steht, unter anderem für Benzol, das mit zwei Hydroxy-Gruppen substituiert ist, die sich zueinander in ortho-Stellung befinden, und Y u. a. für -NR&sup4;-Y'- steht, wobei R&sup4; unter anderem für Heteroaryl steht. Die EP-A-0 182 633 offenbart Cephalosporin-Verbindungen mit einem Substituenten in 3-Stellung, der u. a. eine Phenyl-Gruppe enthalten kann.
- Die Formeln, auf die durch römische Ziffern Bezug genommen wird, sind im folgenden angegeben.
- Erfindungsgemäß wird ein Cephalosporin-Derivat mit antibakterieller Wirkung mit der Formel Ia bereitgestellt, in der:
- Q ein 5- bis 10-gliedriges mono- oder bicyclisches heterocyclisches Ringsystem darstellt, das an das Amino-Stickstoffatom über ein Kohlenstoffatom gebunden ist und zusätzlich zu dem positiv geladenen Stickstoffatom 0 bis 5 weitere unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthält und gegebenenfalls folgendermaßen substituiert ist:
- an einem Kohlenstoffatom oder -atomen, die zur Substitution zur Verfügung stehen, durch 1, 2 oder 3 Gruppen R5, wobei R5 für folgendes steht: Halogen, (1-6C)Alkyl, Carboxy, (2-6C)Alkoxycarbonyl, (2-6C)Alkoxycarbonyl (1-4C)alkyl, (1-6C)Alkoxy, (1-6C)Alkylthio, Cyano, (1-4C)Cyanoalkyl, Amino, (1-6C)Alkylamino, (2-8C)Dialkylamino, Phenyl- (1-4C)alkylamino, Nitrophenyl-(1-4C)alkylamino, Heteroaryl- (1-4C)alkylamino (wobei Heteroaryl für einen 5- oder 6- gliedrigen Ring steht, der 1, 2 oder 3 unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthält), (3-6C)Alkenylamino, Amino-(1-6C)alkylamino, (1-6C)Alkoxy- (1-6C)alkylamino, Hydroxy-(1-6C)alkylamino, Hydroxy, Mercapto, Carbamoyl, (2-6C)Alkylcarbamoyl, (3-10C)Dialkylcarbamoyl, Phenylthio und Heteroarylthio (wobei Heteroaryl wie oben definiert ist), wobei, sofern mehr als eine Gruppe R5 vorhanden ist, diese gleich oder unterschiedlich sein können;
- an einem ungeladenen Stickstoffatom, das zur Substitution verfügbar ist, durch eine Gruppe R6, wobei R6 für (1-6C)Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht;
- R7 für folgendes steht: Wasserstoff, (1-6C)Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Carboxy, (1-6C)Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-(1-4C)alkylcarbamoyl, Hydroxy, (1-4C)Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(1-4C)alkylamino, (1-4C)Alkanoyl, Benzoyl, Cyano, Carboxyaminocarbonyl, (1-6C)Alkoxycarbonylaminocarbonyl, (1-4C)Alkoxy- (2-4C)alkoxy oder Phenyl), (1-6C)Alkoxy, Phenyl- (1-6C)alkoxy, Amino, (1-6C)Alkylamino, (3-6C)Cycloalkyl, (3-6C)Cycloalkenyl, Cyano-(3-6C)cycloalkenyl, (2-6C)Alkenyl (gegebenenfalls substituiert durch (1-6C)Alkyl, Halogen, Cyano, Carbamoyl, Mono- oder Di-(1-4C)alkylcarbamoyl, Piperidinocarbonyl oder Morpholinocarbonyl), 2-Ureidoethyl, 2-Thioureidoethyl, 2-(Thioacetylamino)ethyl, Sulfamoyl, 2- Amino-2-carboxyethyl, Acetylaminomethyl, Phthalimidomethyl, 4-5-Dihydro-imidazol-2-yl-methyl, 3,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-ylmethyl, 2-(1,2,3,6-Tetrahydro-2,6-dioxopurin- 7-ylethyl, 2-Hydroxyiminopropyl (syn oder anti) [(1-4C)Alkoxyimino]propyl (syn oder anti) oder Phenyl, oder
- R7 die Formel -(CH)-N R8R9R10 hat, in der R8, R9 und R10 für (1-4C)Alkyl stehen, oder
- R7 die Formel -(CH)s-R11 hat, in der s für 0-2 steht und R11 für folgendes steht: Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, 1,2,5,6-Dihydro-5,6-dioxo-1,2,4-triazin, 2- [(1-4C)Alkyl]-1,2,5,6-dihydro-5,6-dioxo-1,2,4-triazin, 1- [(1-4C)Alkyl]tetrazol, Furan, Thiophen, Pyrrol, 1- [(1-4C)Alkyl]pyrrol, Oxazol, Thiazol, Imidazol, 1- [(1-4C)Alkyl]imidazol, Isoxazol, Isothiazol, Pyrazol, 1,2,3-Thiadiazol, 1-[(1-4C)Alkyl]pyrazol, Benzfuran, Benzthiophen, Indol, Oxindol, 1-[(1-4C)Alkyl)indol, Benzoxazol, Benzthiazol, Benzimidazol, 1-[(1-4C)Alkyl]benzimidazol oder 3,4-Dihydro-4-oxo-2H-benzo[e]oxazin (wobei jedes dieser Ringsysteme durch Kohlenstoff an (CH)s gebunden ist und jedes Ringsystem gegebenenfalls durch folgendes substituiert ist: Halogen, (1-6C)Alkyl, (1-4C)Halogenalkyl, (3-6C)Cycloalkyl, (3-6C)Cycloalkyl- (1-4C)alkyl, (2-6C)Alkenyl, Carboxy, (2-6C)Alkoxycarbonyl, (1-6C)Alkoxy, Cyano, (2-6C)Cyanoalkenyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-(1-4C)alkylcarbamoyl, (1-4C)Alkanoylamino, Guanidino, Hydroxy, Nitro oder Amino), oder
- R7 für 2-Guanidinothiazol-4-ylmethyl, Hydroxybenzoylmethyl, 2-Thenyl, 2-Imidazolylmethyl oder Cinnamyl steht (jeweils gegebenenfalls durch Halogen, (1-6C)Alkyl, Hydroxy, (1-4C)Alkoxy, Carboxy, (2-6C)Alkoxycarbonyl, Nitro oder Carbamoyl substituiert) oder
- R7 für -(CH)tNHCOR12 oder (CH)tS(O)u-R12 steht, wobei t für 1-6 steht, u für 0, 1 oder 2 steht und R12 für (1-6C)Alkyl oder (1-6C)Alkoxy steht, oder
- R7 die Formel (CH)N=CR13NR14R15 oder (CH)vC(=NR13)NR14R15 hat oder ein Tautomer davon ist, in der v für 1-6 steht und R13, R14 und R15 für Wasserstoff oder (1-4C) Alkyl stehen,
- (wobei, sofern R7 eine Phenyl-Gruppe darstellt oder enthält, die Phenyl-Gruppe gegebenenfalls durch eine oder zwei Gruppen substituiert ist, die unter Halogen, (1-6C)Alkyl, (1-6C)Alkoxy, Amino, Carboxy, Nitro, Carbamoyl, Cyano, Trifluormethyl, Aminomethyl, (1-4C) Alkanoyl, (1-4C)Alkanoylamino, Halogen-(1-4C)alkyl, (2-6C)Alkoxycarbonyl, Mono- oder Di-(1-4C)alkylcarbamoyl, Mesyl, Vinyl, Sulfo, Sulfamoyl oder Mono- oder Di-(1-4C)alkylsulfamoyl) ausgewählt sind), oder
- R7 fehlt, wenn das positiv geladene Stickstoffatom sich an der Verbindungsstelle zwischen kondensierten Ringen befindet;
- Y für unverzweigtes oder verzweigtes (1-6C)Alkylen steht, das gegebenenfalls durch Cyano, Carboxy, (1-4C)Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen, Carbamoyl, Mono- oder Di- (1-4C)alkylcarbamoyl oder Trifluormethyl substituiert ist;
- oder Y für -CHCHNHCO- oder für eine Bindung steht;
- P folgendes darstellt:
- (i) einen Benzol-Ring, der gegebenenfalls an folgendes kondensiert ist: an einen weiteren Benzol-Ring (so daß eine Naphthyl-Gruppe gebildet wird) oder an eine 5- oder 6- gliedrige heterocyclische aromatische Gruppe, die 1, 2 oder 3 unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthält, wobei das Ringsystem durch die Gruppen W und Z substituiert ist, die sich zueinander in ortho- Stellung befinden, und wobei W für Hydroxy oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester steht und Z für Hydroxy oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon steht;
- (ii) eine Gruppe mit der Formel II; oder
- (iii) eine Gruppe mit der Formel III und Tautomere davon, in der M Sauerstoff oder NRb darstellt, wobei Rb Wasserstoff oder (1-4C)Alkyl darstellt;
- wobei das Ringsystem P gegebenenfalls durch folgendes weiter substituiert ist: (1-4C)Alkyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Mono- oder Di- (1-4C)alkylamino, Formyl, (1-4C)Alkanoyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkanoyloxy, Carbamoyl oder Mono- oder Di-(1-4C)alkylcarbamoyl;
- X für Schwefel, Sauerstoff, Methylen oder Sulfinyl (R- oder S-Konfiguration) steht;
- R1 beispielsweise für 2-Aminothiazol-4-yl oder 2-Aminooxazol-4-yl steht, die jeweils gegebenenfalls in 5-Stellung durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sind, oder R1 für 5-Aminoisothiazol-3-yl, 5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl, 3- Aminopyrazol-5-yl, 3-Aminopyrazol-4-yl, 2-Aminopyrimidin-5- yl, 2-Aminopyrid-6-yl, 4-Aminopyrimidin-2-yl, 2-Amino- 1,3,4-thiadiazol-5-yl oder 5-Amino-1-methyl-1,2, 4-triazol- 3-yl steht;
- A beispielsweise die Formel =N.O.R2 (mit der syn- Konfiguration an der Doppelbindung) hat, in der R2 für folgendes steht: Wasserstoff, (1-6C)Alkyl, (3-8C)Cycloalkyl, (1-3C)Alkyl-(3-6C)cycloalkyl, (3-6C)Cycloalkyl- (1-3C)alkyl, (3-6C)Alkenyl, gegebenenfalls substituiert durch Carboxy, (5-8C) Cycloalkenyl, (3-6C)Alkinyl, (2-5C)Alkylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Benzylcarbamoyl, Di- (1-4C)alkylcarbamoyl-(1-4C)alkyl, (1-4C)Halogenalkylcarbamoyl-(1-4C)alkyl, (1-3C)-Halogenalkyl, (2-6C)Hydroxyalkyl, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkyl, (1-4C)Alkylthio- (2-4C)alkyl, (1-4C)Alkansulfinyl-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkansulfonyl-(1-4C)alkyl, Amino-(2-6C)alkyl, Azido-(2-6C)alkyl, Ureido-(2-6C)alkyl, (1-4C)Alkylamino-(1-6C)alkyl, (2-8C)Dialkylamino-(2-6C)alkyl, (1-5C)Cyanoalkyl, 3-Amino-3- carboxypropyl, 2-(Amidino)ethyl, 2-(Amidinothio)ethyl, 2- (N-Aminoamidinothio)ethyl, Tetrahydropyran-2-yl, Thietan-3- yl, 2-Oxopyrrolidinyl oder 2-Oxotetrahydrofuranyl,
- oder in der -R2 die Formel IV haben kann, in der q für 1 oder 2 steht und R24 und R25 für Wasserstoff oder (1-4C)Alkyl stehen,
- oder in der -R2 die Formel V haben kann, in der r für 0-3 steht, R32 für Wasserstoff, (1-3C)Alkyl oder Methylthio steht, R33 für Wasserstoff, (1-3C)Alkyl, (3-7C)Cycloalkyl, Cyano, Carboxy, (2-5C)Carboxyalkyl oder Methansulfonylamino steht, oder in der R32 und R33 verbunden sind, so daß sie zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen (3-7C)carbocyclischen Ring bilden, und R34 für Hydroxy, Amino, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylamino steht oder die Formel NHOR35 hat, in der R35 für Wasserstoff oder (1-4C)Alkyl steht; oder
- A die Formel =CH.R3 haben kann, in der R3 für Wasserstoff, Halogen, (1-6C)Alkyl, (3-7C)Cycloalkyl, (2-6C)Alkenyl, (3-7C)Cycloalkenyl, Phenyl oder Benzyl steht;
- R4 zweckmäßigerweise für Wasserstoff, Methoxy oder Formamido steht;
- und die mit Säuren und Basen, die pharmazeutisch geeignete Anionen bzw. Kationen liefern, gebildeten Salze.
- Es wird darauf hingewiesen, daß in der obigen Formel Ia und überall in der Bescheibung die dargestellte Stereochemie des Ceph-3-em-Kerns und der wahlfreien Modifikationen an der 1-Stellung die absolute Konfiguration ist. Da der Ring Q einen quartären Stickstoff enthält, wird ferner darauf hingewiesen, daß die Verbindungen der Erfindung gewöhnlich in zwitterionischer Form vorliegen, die sich durch den quartären Stickstoff und die Carboxy-Gruppe ergibt. Wenn die Verbindung der Erfindung weitere saure oder basische Substituenten enthält, ist klar, daß die Möglichkeit besteht, daß sich eine Verbindung mit doppelter zwitterionischer Form ergibt. Alternativ können von außen stammende Anionen oder Kationen eingeführt werden, um pharmazeutisch geeignete Basenadditions- oder Säureadditionssalze zu bilden, nämlich wie oben definiert.
- Ferner wird darauf hingewiesen, daß hier Bezugnahmen auf ein bestimmtes Stickstoffatom, das eine positive Ladung trägt, und auf andere ungeladene Stickstoffatome lediglich zur bequemen Definition der Verbindungen der Erfindung dienen, und daß alle möglichen Resonanzhybride der so definierten Strukturen im Rahmen der Erfindung liegen.
- Eine besondere Bedeutung für R2 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclopropyl, Methylcyclobutyl, Methylcyclopentyl, Methylcyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Allyl, Cyclopentyl, Cyclohexenyl, Propargyl, Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Benzylcarbamoyl, 2-Chlorethyl, 2-Fluorethyl, 2-Bromethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2- Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, 2-Methylthioethyl, 2-Methansulfinylethyl, 2-Methansulfonylethyl, 2-Aminoethyl, 3- Aminopropyl, 2-Methylaminoethyl, 2-Dimethylaminoethyl, Cyanomethyl, 2-Cyanoethyl, Azidomethyl, 2-Azidoethyl, Ureidomethyl, 3-Amino-3-carboxypropyl, 2-(Amidino)ethyl, 2- (N-Aminoamidino)ethyl, Tetrahydropyran-2-yl, Thietan-3-yl, 2-Oxopyrrolidinyl oder 2-Oxotetrahydrofuran-3-yl, oder, sofern R2 die Formel IV hat, in der q für 1 oder 2 steht, stehen bei einer besonderen Bedeutung für R2 R24 und R25 für Wasserstoff oder Methyl,
- oder, sofern R2 die Formel V aufweist, gilt für eine besondere Bedeutung für R2 r=0 und R32 steht für Wasserstoff, Methyl oder Methylthio, R33 für Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyano, Carboxy, Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl oder Methansulfonylamino, oder R32 und R33 sind verbunden, so daß sie zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropan-, Cyclobutan-, Cyclopentan-, Cyclohexan- oder Cycloheptan-Ring bilden, und R34 steht für Hydroxy, Amino, Methoxy, Ethoxy, Methylamino, Ethylamino oder die Formel NHOR35, in der R35 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht.
- Vorzugsweise steht R² für (1-6C)Alkyl, beispielsweise Methyl oder Ethyl, 1-Carboxycyclobutyl, 1-Carboxycyclopentyl oder 2-Carboxyprop-2-yl.
- Besondere Bedeutungen für R3 sind Wasserstoff, Methyl oder Chlor.
- Eine besondere Bedeutung für R4 ist Wasserstoff.
- Eine besonderes, durch den Ring Q dargestelltes, Ringsystem ist ein 5- oder 6-gliedriger Ring, der NR7 und 0 bis 3 weitere unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthält und gegebenenfalls mit einer verfügbaren Kohlenstoff-Kohlenstoff- oder Kohlenstoff-Stickstoff- Bindung an einen Benzol-Ring oder einen Ring mit der Formel (VI) kondensiert ist, wobei T, U und V unter Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff, Kohlenstoff, -NH- und -CH- ausgewählt sind, und der gegebenenfalls, sofern möglich, durch oben definierte Gruppen R5 und R6 substituiert ist.
- Weitere durch den Ring Q dargestellte besondere Ringsysteme sind die mit den Formeln VII-XIV, wobei eines der Symbole D, D', E und E' NR7 darstellt und der Rest ungeladene Stickstoffatome darstellt.
- Weitere durch den Ring Q dargestellte besondere Ringsysteme sind die mit den Formeln XV und XVI, wobei R37 Wasserstoff oder eine oben definierte Gruppe R6 darstellt, und XVII-XXI.
- Weitere durch den Ring Q dargestellte besondere Ringsysteme sind die mit den Formeln XXII (wobei T wie oben definiert ist) und XXIII-XXVI.
- Jeder der Ringe VII-XXVI kann, sofern dies möglich ist, gegebenenfalls substituiert sein, und zwar durch eine oder mehrere oben definierte Gruppen R5 und R6.
- Wenn der Ring Q einen oben definierten 5- oder 6-gliedrigen Ring darstellt, sind besondere Bedeutungen dafür Pyridin oder Pyrimidin, das gegebenenfalls an einen Benzol-Ring kondensiert ist, oder an einen Ring mit der Formel VI, bei dem es sich um eine Thienyl-Gruppe handelt.
- Besondere Bedeutungen für die Gruppe R5 sind Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Methoxy, Ethoxy, Methylthio, Ethylthio, Cyano, Cyanomethyl, 2-Cyanoethyl, Amino, Methylamino, Ethylamino, Isopropylamino, Dimethylamino, Benzylamino, Nitrobenzylamino, Allylamino, 2-Aminoethylamino, 2-Methoxyethylamino, 2-Hydroxyethylamino, Hydroxy, Mercapto, Carbamoyl, Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Dimethylcarbamoyl, Phenylthio und Heteroarylthio, wobei der Heteroaryl-Ring ein Furan, Thiophen, Imidazol, Thiazol, Pyrazol, Thiadiazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin oder Pyridazin ist.
- Besondere Bedeutungen für die Gruppe R6 sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Phenyl oder Benzyl.
- Besondere Bedeutungen für R37 sind Wasserstoff und die oben für R6 angegebenen besonderen Bedeutungen.
- Besondere Bedeutungen für die Gruppe R7 sind Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, t-Butyl, Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, Methoxycarbonylmethyl, 2-Methoxycarbonylethyl, Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl, Mono- und Dimethylcarbamoylmethyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, Methoxymethyl, 2-Methoxyethyl, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 2-Methylaminoethyl, 2-Dimethylaminoethyl, Acetylmethyl, Propionylmethyl, Benzoylmethyl, Cyanomethyl, 2-Cyanoethyl, 3-Cyanopropyl, Carboxyaminocarbonylmethyl, 2-(Carboxyaminocarbonyl)ethyl, Methoxycarbonylaminocarbonylmethyl, 2 - (Methoxycarbonylaminocarbonyl)ethyl, 2-Methoxyethoxymethyl, Benzyl, 2-Phenethyl, Methoxy, Ethoxy, Benzyloxy, 2-Phenylethoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, 3-Cyanocyclopent-2- enyl, Vinyl, Allyl, 2,4-Pentadienyl, 3-Chlorallyl (cis und trans), 3-Cyanoallyl, 2-Ureidoethyl, 2-Thioureidoethyl, 2- Thioacetylamino)ethyl, Sulfamoyl, 2-Amino-2-carboxyethyl, Acetylaminomethyl, Phthalimidomethyl, 4,5-Dihydroimidazol- 2-ylmethyl, 3,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-ylmethyl, 2- (1,2,3,6-Tetrahydro-2,6-dioxopurin-7-yl)ethyl, 2-Hydroxyiminopropyl (syn oder anti), 2-(Methoxyimino)propyl (syn oder anti), 2-(Ethoxyimino)propyl (syn oder anti) oder Phenyl,
- oder, wenn R7 die Formel -(CH)-N R8R9R10 aufweist, in der R8, R9 und R10 für Methyl oder Ethyl stehen,
- oder, wenn R7 die Formel -(CH)s-R11 aufweist, in der s für 0-2 steht und R11 für folgendes steht: Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, 1,2,5,6-Dihydro-5,6-dioxo- 1,2,4-triazin, 2-(Methyl- oder -Ethyl)-1,2,5,6-dihydro-5,6- dioxo-1,2,4-triazin, 1-(Methyl oder -Ethyl) tetrazol, Furan, Thiophen, Pyrrol, 1-(Methyl- oder -Ethyl)pyrrol, Oxazol, Thiazol, Imidazol, 1-(Methyl- oder -Ethyl)imidazol, Isoxazol, Isothiazol, Pyrazol, (1-Methyl- oder -Ethyl)pyrazol, 1,2,3-Thiadiazol, Benzfuran, Benzthiophen, Indol, 1-(Methyl- oder -Ethyl)indol, Oxindol, Benzoxazol, Benzthiazol, Benzimidazol, 3,4-Dihydro-4-oxo-2H-benzo[e]oxazin, 1-(Methyl- oder -Ethyl)benzimidazol, wobei jedes dieser Ringsysteme durch Kohlenstoff an (CH)s gebunden ist und jedes Ringsystem gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Trifluormethyl, Cyclopropylmethyl, Formamido, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methoxy, Ethoxy, Cyano, 3-Cyanoallyl, Carbamoyl, Methylcarbamoyl, Dimethylcarbamoyl, Hydroxy, Guanidino, Nitro oder Amino substituiert ist,
- oder, wenn R7 für 2-Guanidinothiazol-4-ylmethyl, 3- Hydroxybenzoylmethyl, 2-Thenyl, 2-Imidazolylmethyl oder Cinnamyl steht, die jeweils gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxycarboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Carbamoyl substituiert sind,
- oder, wenn R7 die Formel -(CH)t-NH-CO-R12 oder (CH)t-S(O)s-R12 aufweist, in der t für 1-6 steht, s für 0, 1 oder 2 steht und R12 für Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy steht,
- oder, wenn R7 die Formel (CH)N=CR13NR14R15 oder (CH)C(=NR13)NR14R15 aufweist, in der R13, R14 und R15 für Wasserstoff oder Methyl stehen,
- (wobei, sofern R7 für eine Phenyl-Gruppe steht oder eine solche enthält, die Phenyl-Gruppe gegebenenfalls durch eine oder zwei Gruppen substituiert ist, die unter Fluor, Chlor, Brom, Amino, Carboxy, Nitro, Carbamoyl, Cyano, Trifluormethyl, Aminomethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Acetyl, Acetamido, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylcarbamoyl, Dimethylcarbamoyl, Diethylcarbamoyl, Mesyl und Sulfo ausgewählt sind).
- Besondere Bedeutungen für Y sind beispielsweise (1-6C)Alkylen, z. B. Methylen(-CH), Ethylen(-CHCH-) und Propylen(-CHCHCH-). Vorzugsweise stellt Y Methylen, Ethylen, CHCHNHCO- oder eine Bindung dar, so daß der Ring P dierekt an die 3'-Amino-Gruppe gebunden ist.
- Vorzugsweise stellt P einen Benzol-Ring dar, der durch die Gruppen W und Z substituiert ist, und gegebenenfalls durch Halogen wie beispielsweise Brom weiter substituiert ist. W steht für Hydroxy oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon. In vivo hydrolysierbare Ester sind solche pharmazeutisch geeigneten Ester, die im menschlichen oder tierischen Körper unter Bildung der Hydroxy-Elternverbindung hydrolysieren. Derartige Ester können identifiziert werden, indem einem Versuchstier, beispielsweise intravenös, die zu untersuchende Verbindung verabreicht wird und anschließend die Körperflüssigkeiten des Versuchstiers untersucht werden. Geeignete in vivo hydrolysierbare Ester sind beispielsweise C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy, z. B. Acetoxy, Propionyloxy, Pivaloyloxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyloxy, z. B. Ethoxycarbonyloxy, und Phthalidyloxy. Vorzugsweise steht Z für Hydroxy oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon. Vorzugsweise haben W und Z den gleichen Wert und stehen beide für Hydroxy oder beide für in vivo hydrolysierbare Ester, beispielsweise beide für Acetoxy oder Pivaloyloxy.
- Eine besondere Säure, die ein pharmazeutisch geeignetes Anion liefert, ist beispielsweise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Schwefel-, Citronen- oder Maleinsäure.
- Eine besondere Base, die ein pharmazeutisch geeignetes Kation liefert, ist beispielsweise eine ein Alkalimetall (z. B. Natrium oder Kalium) oder ein Erdalkalimetall (z. B. Calcium oder Magnesium) enthaltende Base, oder ein primäres, sekundäres oder tertiäres organisches Amin (z. B. Triethylamin, Morpholin, N-Methylpiperidin, N-Ethylpiperidin, Procain, Dibenzylamin oder N,N'-Dibenzylethylendiamin), oder ein anderes Amin, das zur Bildung von Salzen mit Cephalosporinen verwendet wird.
- Die Verbindungen mit der Formel Ia können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden, die weitere Aspekte der Erfindung darstellen, und in denen die Gruppen R1, A, R2, R3, R4, R5, Q, P, X und Y die ihnen bereits zugeordneten Bedeutungen haben.
- (A) Ein Cephalosporin-Derivat mit der Formel (XXXV) wird mit einer nukleophilen Verbindung umgesetzt, die zur Bildung der Gruppe mit der Formel Ia dient.
- Eine nukleophile Verbindung, die zur Bildung der Gruppe mit der Formel Ia dient, kann beispielsweise eine Verbindung mit der Formel XXVII oder XXVIII sein. Besondere Bedeutungen für die Austrittsgruppe L sind beispielsweise C&sub1;&submin;&sub4;- Alkanoyloxy (z. B. Acetoxy) und Halogen (z. B. Chlor oder Jod).
- (B) Ein Cephalosporin-Derivat mit der Formel (XXXVI) wird mit einer Verbindung mit der Formel XXIX (wobei R39 für eine Austrittsgruppe steht), umgesetzt.
- Besondere Bedeutungen für die Austrittsgruppe R39 sind beispielsweise (1-4C)Alkylthio (z. B. Methylthio), (1-4C)Alkylsulfoxy (z. B. Methylsulfoxy) und Halogen (z. B. Chlor).
- (C) Ein Cephalosporin-Derivat mit einer Gruppe mit der Formel XXX wird mit einer Verbindung mit der Formel XXXI umgesetzt, wobei J und K in den obigen Formeln XXX und XXXI derart sind, daß die Umsetzung unter Bildung der Verknüpfung -Y- zwischen dem Ring P und dem Amino-Stickstoffatom stattfindet. Beispielsweise kann die Verbindung mit der Formel XXX eine Verbindung sein, bei der J für Wasserstoff steht, oder es kann sich um eine deprotonierte Form einer derartigen Verbindung handeln, oder J kann für -CHCHNH stehen und K kann für -COCl stehen, so daß die Gruppen J und K unter Bildung einer Verknüpfung mit der Formel -CHCHNHCO- zwischen P und dem Amino-Stickstoffatom reagieren.
- (D) Aus einer entsprechenden Verbindung, bei der die Hydroxyl-Gruppen W und Z durch Hydroxyl-Schutzgruppen geschützt sind, werden die Schutzgruppen abgespalten (wenn eine Verbindung erwünscht ist, bei der W und Z für Hydroxy- Gruppen stehen)
- (E) Eine Verbindung, bei der W und Z für Hydroxy- Gruppen stehen, wird mit einer geeigneten Säure oder einem reaktiven Derivat davon umgesetzt (wenn eine Verbindung benötigt wird, bei der W und Z für in vivo hydrolysierbare Ester-Gruppen stehen). Besondere in vivo hydrolysierbare Ester-Gruppen sind (1-4C)Alkanoyloxy-Gruppen.
- Ein reaktives Derivat einer (1-4C)Alkansäure kann beispielsweise ein Säurechlorid sein.
- (F) Aus einer entsprechenden Verbindung, die eine geschützte Carboxy-Gruppe enthält, wird die Schutzgruppe abgespalten (wenn eine Verbindung mit der Formel Ia mit einer freien Carboxyl-Gruppe benötigt wird).
- (G) Eine Verbindung mit der Formel Ia mit einer freien Säure- oder Basen-Gruppe wird mit einer pharmazeutisch geeigneten Base oder Säure umgesetzt (wenn ein Salz einer Verbindung mit der Formel Ia benötigt wird).
- (H) Aus einer entsprechenden Verbindung mit einer geschützten Amino-Gruppe wird die Schutzgruppe abgespalten (wenn eine Verbindung mit der Formel Ia mit einer freien Amino-Gruppe benötigt wird).
- (I) Die entsprechende Cephalosporin-Verbindung wird mit üblichen Mitteln oxidiert (wenn eine Verbindung mit der Formel Ia benötigt wird, bei der es sich um Cephalosporin- 1-oxid handelt).
- (J) Das entsprechende 1-Oxid wird mit üblichen Mitteln reduziert (wenn eine Verbindung mit der Formel Ia benötigt wird, in der S sich in der 1-Stellung befindet).
- (K) (K) (a) Eine Verbindung mit der Formel XXXII wird mit einer Säure mit der Formel XXXIII oder einem reaktiven Derivat davon umgesetzt.
- (K) (b) Eine Verbindung mit der Formel XXXIV wird mit einer Verbindung mit der Formel R2-O-NH umgesetzt.
- (K) (c) Eine Verbindung mit der Formel Ia, bei der R2 für Wasserstoff steht, wird mit einer Verbindung mit der Formel R40-R41, in der R40 für eine Austrittsgruppe steht und R41 eine der für R2 angegebenen Bedeutungen hat, wobei Wasserstoff ausgenommen ist, umgesetzt wird (wenn eine Verbindung mit der Formel Ia benötigt ist, bei der R2 für etwas anderes als Wasserstoff steht).
- (K) (d) Eine Gruppe R1 wird durch Cyclisierung eines geeigneten Vorläufers davon gebildet.
- Beispielsweise kann eine 2-Aminothiazol-4-yl-Gruppe durch Umsetzung einer Verbindung mit der Formel XXXV (wobei R42 eine Austrittsgruppe ist) mit einer Verbindung mit der Formel XXXVI (wobei R43 für Amino oder geschütztes Amino steht) und anschließende Entfernung der Amino-Schutzgruppe, sofern vorhanden, gebildet werden. Einige Cephalosporin- Verbindungen, die als Ausgangssubstanzen zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind in unseren offengelegten europäischen Patentanmeldungen 127 992 und 164 944 beschrieben, oder können nach Verfahren hergestellt werden, die den in diesen Anmeldungen beschriebenen analog sind.
- Nach einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung als Ausgangssubstanzen zur Herstellung von antibiotischen Verbindungen mit der Formel I die folgenden neuen Verbindungen bereit, nämlich wie oben definiert:
- 1. Eine Verbindung mit der Formel XXXII und Derivate davon, wobei die 7-Amino-Gruppe geschützt ist,
- 2. eine Verbindung mit der Formel XXXIV,
- 3. eine Verbindung mit der Formel XXXV.
- Die Verbindungen mit den Formeln XXXII, XXXIV oder XXXV oder die geschützten Derivate davon werden auf eine Weise hergestellt, die der zur Herstellung der Verbindungen mit der Formel Ia beschriebenen analog ist.
- Sofern auf Schutzgruppen Bezug genommen wird, die sich an einer beliebigen Stelle in den hier beschriebenen Verbindungen befinden, können derartige Schutzgruppen im allgemeinen unter allen Gruppen ausgewählt werden, die in der Literatur beschrieben sind oder die dem fachkundigen Chemiker als geeignet zum Schutz der fraglichen Gruppe bekannt sind, und diese können nach üblichen Verfahren eingeführt werden.
- Die Schutzgruppen können nach jedem zweckmäßigen Verfahren entfernt werden, das in der Literatur beschrieben ist oder dem fachkundigen Chemiker als zur Entfernung der fraglichen Schutzgruppe geeignet bekannt ist, wobei diese Verfahren so ausgewählt werden, daß die Entfernung der Schutzgruppe unter minimaler Störung der sich an anderer Stelle in dem Molekül befindlichen Gruppen erfolgt.
- Konkrete Beispiele für Schutzgruppen werden im folgenden aus zweckmäßigkeitsgründen angegeben, wobei "nieder" anzeigt, daß die Gruppe, auf die es angewendet wird, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Es wird darauf hingewiesen, daß diese Beispiele nicht erschöpfend sind. Wenn im folgenden konkrete Beispiele für Verfahren zur Entfernung von Schutzgruppen angegeben werden, sind diese ebenfalls nicht erschöpfend. Die Anwendung von Schutzgruppen und Verfahren zur Schutzgruppenabspaltung, die nicht konkret erwähnt sind, liegen natürlich ebenfalls im Rahmen der Erfindung.
- Eine Carboxyl-Schutzgruppe kann der Rest eines esterbildenden aliphatischen oder araliphatischen Alkohols oder eines ester-bildenden Phenols, Silanols oder Stannanols sein (der Alkohol, das Phenol, Silanol oder Stannanol enthält vorzugsweise 1-20 Kohlenstoffatome).
- Beispiele für Carboxy-Schutzgruppen sind unverzweigte oder verzweigte (1-12C)Alkyl-Gruppen (z. B. Isopropyl, t-Butyl); Halogenniederalkyl-Gruppen (z. B. 2-Jodethyl, 2,2,2-Trichlorethyl); Niederalkoxyniederalkyl-Gruppen (z. B. Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Isobutoxymethyl); niederaliphatische Acyloxyniederalkyl-Gruppen (z. B. Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl); Niederalkoxycarbonyloxyniederalkyl-Gruppen (z. B. 1-Methoxycarbonyloxyethyl, 1-Ethoxycarbonyloxyethyl); Arylniederalkyl-Gruppen (z. B. p-Methoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p- Nitrobenzyl, Benzhydryl und Phthalidyl); Tri(niederalkyl)silyl-Gruppen (z. B. Trimethylsilyl und t-Butyldimethylsilyl); Tri(niederalkyl)silylniederalkyl-Gruppen (z. B. Trimethylsilylethyl); und (2-6C)Alkenyl-Gruppen (z. B. Allyl und Vinylethyl).
- Besonders geeignete Verfahren zur Entfernung von Carboxyl- Schutzgruppen sind beispielsweise die Säure-, Basen-, Metall- oder enzymatisch katalysierte Hydrolyse.
- Beispiele für Hydroxyl-Schutzgruppen sind Niederalkoxycarbonyl-Gruppen (z. B. t-Butoxycarbonyl), Halogenniederalkoxycarbonyl-Gruppen (z. B. 2-Jodethoxy-carbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl), Arylniederalkoxycarbonyl- Gruppen (z. B. Benzoyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, o-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl); Triniederalkylsilyl- (z. B. Trimethylsilyl, t- Butyldimethylsilyl) und Arylniederalkyl (z. B. Benzyl)- Gruppen.
- Eine (1-4C)Alkanoyl-Gruppe (z. B. Acetyl) kann außerdem im Zusammenhang mit den Verbindungen der Erfindung als Hydroxyl-Schutzgruppe angesehen werden, weil Verbindungen mit der Formel I, bei denen W und/oder Z (1-4C)Alkanoyloxy (z. B. Acetoxy)-Gruppen darstellen (die selber Verbindungen der Erfindung sind) ohne weiteres mit üblichen Mitteln in die entsprechenden Hydroxy-Verbindungen umgewandelt werden können.
- Beispiele für Amino-Schutzgruppen sind Formyl-, Aralkyl- Gruppen (z. B. Benzyl und substituiertes Benzyl, z. B. p- Methoxybenzyl, Nitrobenzyl und 2,4-Dimethoxybenzyl und Triphenylmethyl), Di-p-anisylmethyl- und Furylmethyl- Gruppen, Acyl-(z. B. Alkoxycarbonyl und Aralkoxycarbonyl, z. B. t-Butoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl), Trialkylsilyl- (z. B. Trimethylsilyl und t-Butyldimethylsilyl), Alkyliden-(z. B. Methylliden), Benzyliden- und substituierte Benzyliden-Gruppen, und die Phthalimido-Gruppe.
- Wie oben erwähnt, haben die Cephalosporin-Derivate der Erfindung antibakterielle Eigenschaften. Sie sind daher als antibakterielle Mittel verwendbar und haben ein breites Invitro-Wirkungsspektrum gegen Gram-negative und Grampositive Standard-Laboratoriumsmikroorganismen, die zur Durchmusterung auf Wirkung gegen pathogene Bakterien verwendet werden. Das antibakterielle Spektrum und die Stärke einer bestimmten Verbindung kann mit einem Standard- Testsystem ermittelt werden. Die Verbindungen haben eine besonders hohe In-vitro-Wirksamkeit gegen Pseudomonasaeruginosa-Stämme.
- Die antibakteriellen Eigenschaften der Verbindungen der Erfindung können ferner in vivo mit üblichen Maus-Schutztests demonstriert werden.
- Cephalosporin-Derivate haben sich im allgemeinen als verhältnismäßig untoxisch für Warmblüter erwiesen, und diese Verallgemeinerung trifft auch auf die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu. Eine Anzahl Verbindungen wurde in Dosen an Mäuse verabreicht, welche die zum Schutz gegen bakterielle Infektionen erforderliche überstieg, und es waren keine den verabreichten Verbindungen zuordenbaren offenkundigen toxischen Symptome oder Nebenwirkungen erkennbar.
- Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die ein Cephalosporin-Derivat der Erfindung in Verbindung mit einem pharmazeutisch geeigneten Streckmittel und Trägermittel enthält.
- Die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung kann beispielsweise in einer Form vorliegen, die zur oralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung geeignet ist, wobei sie für diese Zwecke mit auf dem Fachgebiet bekannten Maßnahmen beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, dispergierbaren Pulvern, Suppositorien oder sterilen injizierbaren wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen formuliert werden kann.
- Abgesehen von dem Cephalosporin-Derivat mit der Formel Ia, kann die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung ferner ein oder mehrere bekannte Arzneistoffe enthalten oder zusammen damit verabreicht werden, die unter anderen klinisch verwendbaren antibakteriellen Mitteln (beispielsweise anderen β-Lactamen oder Aminoglycosiden), Inhibitoren von β-Lactamase (beispielsweise Cavulansäure), Blockierungsmitteln der Nierentubuli (z. B. Probenicid) und Inhibitoren von metabolisierenden Enzym (z. B. Inhibitoren von Peptidasen, z. B. Z-2-Acylamino-3-substituierte Propenoate) ausgewählt sind.
- Eine bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung ist zur intravenösen, subkutanen oder intramuskulären Injektion geeignete, und zwar handelt es sich beispielsweise um eine sterile injizierbare Zusammensetzung, die zwischen 1 und 10 Gew.-% des Cephalosporin- Derivats enthält, oder es handelt sich um eine zur oralen Verabreichung in Dosiereinheitsform geeignete Zusammensetzung, beispielsweise um eine Tablette oder Kapsel, die zwischen 100 mg und 1 g des Cephalosporin-Derivats enthält.
- Die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung wird dem Menschen gewöhnlich zur Bekämpfung von durch Bakterien verursachten Infektionen verabreicht, und zwar auf die gleiche allgemeine Art und Weise, die bei Cephalothin, Cefoxitin, Cephradin und anderen bekannten klinisch verwendeten Cephalosporin-Derivaten zur Anwendung kommt, wobei bei den Dosiermengen die Stärke der Cephalosporin-Derivate der vorliegenden Erfindung im Verhältnis zu bekannten klinisch verwendeten Cephalosporinen berücksichtigt wird. So erhält jeder Patient eine tägliche intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Dosis von 0,1 bis 50 g, vorzugsweise 0,5 bis 10 g, des Cephalosporin-Derivats, wobei die Zusammensetzung 1 bis 4mal am Tag verabreicht wird. Die intravenöse, subkutane und intramuskuläre Dosis kann in Form einer Bolus-Injektion verabreicht werden. Alternativ kann die intravenöse Dosis während eines Zeitraums durch kontinuierliche Infusion verabreicht werden. Alternativ kann jeder Patient eine tägliche orale Dosis erhalten, die ungefähr äquivalent zur täglichen parenteralen Dosis ist. So beträgt eine bevorzugte tägliche orale Dosis 0,5 bis 10 g des Cephalosporin-Derivats, wobei die Zusammensetzung 1 bis 4mal am Tag verabreicht wird.
- Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele ohne Beschränkung veranschaulicht, in denen die folgenden Abkürzungen verwendet werden:
- AcOH = Essigsäure
- DMF = Dimethylformamid
- DMSO = Dimethylsulfoxid
- EtOAc = Ethylacetat
- EtOH = Ethanol
- HPLC = Hochleistungsflüssigkeitschromatographie
- MeOH = Methanol
- NMR = kernmagnetische Resonanzspektroskopie
- TEA = Triethylamin
- TFA = Trifluoressigsäure.
- Die NMR-Spektren wurden bei 90 MHz aufgenommen und es sind die δ-Werte in Teile pro Million Teile (ppm) bezüglich Tetramethylsilan (δ = 0) angegeben.
- Bei den angegebenen NMR-Daten bedeuten s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, m = Mulitplett und br = breit. J = Kopplungskonstante.
- Hinsichtlich der Beschreibung von Verfahren, die sich zur Herstellung einer der in den folgenden Beispielen verwendeten Cephalosporin-Ausgangssubstanzen eignen, und die nicht anderweitig in der chemischen Literatur bekannt sind, sei auf unsere offengelegten europäischen Patentanmeldungen 127 992 und 164 944 verwiesen.
- Zu einer Lösung von 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(Z)ethoxyiminoacetamido]-3-(3,4-diacetoxybenzyl)aminomethylceph-3-em-4-carbonsäure (500 mg) und 1-Methyl-4- methylthiopyrimidiniumtetrafluorborat (250 mg) in DMF (8 ml) wurde tropfenweise Triethylamin (0,165 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 16 h gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand (die Di-acetoxy-Verbindung) wurde in HO (40 ml) und MeOH (10 ml) aufgenommen, und der pH-Wert wurde auf 8,5 eingestellt und dort gehalten. Nach 4 h wurde das Gemisch mit wäßriger HCl (2N) auf pH 2,0 angesäuert, zur Trockene eingedampft und auf einer Diaion HP 20 SS-Harzsäule unter Verwendung von MeOH/HO-Gemischen mit ansteigenden Anteilen MeOH, die AcOH (1%) enthielten, gereinigt. Durch Eindampfen und Gefriertrocknen der richtigen Fraktionen ergaben sich die in Tabelle I und Tabelle II detailliert angegebenen Produkte.
- Das allgemeine Verfahren von Beispiel 1 wurde angewendet, um die Verbindungen der Beispiele 2-21 herzustellen, nämlich wie in den Tabellen I und II im Detail angegeben. Tabelle I Tabelle Beispiel Ausbeute Fußnoten Tabelle I (Fortsetzung) Beispiel Ausbeute Fußnoten Tabelle I (Fortsetzung) Beispiel Ausbeute Fußnoten Tabelle I (Fortsetzung) Beispiel Ausbeute Fußnoten Tabelle I (Fortsetzung) Beispiel Ausbeute Fußnoten
- 1. Bei der Herstellung dieser Verbindungen wurde die Umsetzung nach dem ersten Abdampfen des Lösungsmittels beendet, und die sich anschließenden Schritte wurden unter Erhalt der Verbindung in Form des 2,3-Diacetoxy- Derivats weggelassen.
- 2. Bei der Herstellung dieser Verbindungen wurde die Diacetoxy-Zwischenproduktverbindung vor der Schutzgruppenabspaltung bei pH 8,5 auf Diaion HP20SS-Harz gereinigt.
- 3. Reaktionszeit 1 h 15 min.
- 4. Reaktionszeit 2 h 30 min.
- 5. Reaktionszeit 3 h 30 min. Tabelle II NMR-Daten für die Verbindungen der Beispiele 1-21 in DMSOd&sub6; + CD&sub3;COD + TFAd. Beispiel Nr. Tabelle II (Fortsetzung) Beispiel Nr. Tabelle II (Fortsetzung) Beispiel Nr. Tabelle II (Fortsetzung) Beispiel Nr. Tabelle II (Fortsetzung) Beispiel Nr.
- Zu einer Lösung von 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((Z)-1- carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-[N-(1-methyl-4- pyridinio)-N-(2-amino) ethylaminomethyl]ceph-3-em-4- carboxylat (140 mg, 0,145 mmol) und TEA (0,081 ml, 0,55 mmol) in 10 ml MeOH wurde unter Rühren bei Raumtemperatur in kleinen Portionen 3,4-Diacetoxybenzoylchlorid (37 mg, 0,145 mmol) gegeben. Nach 30 min bei Raumtemperatur wurde das Gemisch durch Zugabe von AcOH neutralisiert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC unter Verwendung von MeOH/AcOH/Wasser 35/1/65 gereinigt, und die Titelverbindung (36 mg) ergab sich nach dem Eindampfen und der Lyophilisation.
- NMR (DMSOd&sub6;, AcOHd, TFA): 1,2 (s, 3H); 1,5 (s, 6H); 2,8 (s, 6H); 2,8-4,25 (m, 6H); 3,9 (s, 3H); 4,7 (m, 2H); 5,2 (d, 1H); 5,8 (d, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,1-7,5 (m, 3H); 7,6 (s, 1H); 7,8 (d, 1H); 8,25 (d, 2H).
- Die in Tabelle III im Detail angegebenen und in den Beispielen 1-21 verwendeten Cephalosporin-Ausgangssubstanzen sind neue Verbindungen. Tabelle III Beispiele Ausbeute Fußnoten
- Die Ausgangssubstanz für die Beispiele 1-5 und 18-21 wurde folgendermaßen hergestellt:
- Zu einer Lösung von 3-Aminomethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4- yl)-2-((Z)-ethoxyimino)acetamido]ceph-3-em-4-carbonsäure (320 mg) und 3,4-Diacetoxybenzaldehyd (190 mg) in MeOH (20 ml) und Wasser (1 ml), die bei pH 5,5-6,0 gehalten wurde, wurde portionsweise Natriumcyanoborhydrid (50 mg) gegeben.
- Nach 8 h wurde das Gemisch bis fast zur Trockene eingedampft und dann mit Wasser (50 ml) versetzt, um das Produkt auszufällen, das abfiltriert und getrocknet wurde.
- Diese allgemeine Verfahren wurde auch zur Herstellung der Ausgangssubstanzen für die Beispiele 6-17 angewendet. Einige Verbindungen (durch (Fußnote 1) in Tabelle III gekennzeichnet) wurden auf einer Diaion HP 20 SS-Harzsäule unter Verwendung von MeOH/HO-Gemischen, die AcOH (1%) enthielten, weiter gereinigt.
- Die NMR-Daten der obigen Ausgangssubstanzen sind in Tabelle IV angegeben. Tabelle IV NMR-Daten der Ausgangssubstanzen von Tabelle III in DMSOd&sub6; + CD&sub3;COD + TFAd.
- Die heterocyclischen Ausgangs substanzen sind aus der Literatur bekannt oder können nach ähnlichen Verfahren hergestellt werden. Insbesondere wird auf EP-A 127 992 und EP-A 164 944 verwiesen.
- Im allgemeinen wurde der geeignete Chlormethyl-Heterocyclus mit 4-Methylthiopyrimidin oder 4-Methylthiopyridin gemischt, und zwar in einem polaren Lösungsmittel wie Methanol, oder ohne Lösungsmittel. Das Gemisch wurde auf 100ºC erhitzt, und nach Beendigung der Umsetzung wurde das Gemisch gekühlt und das Produkt ausgefällt. Diese Rohprodukte wurden entweder in diesem Zustand verwendet oder auf einer HP20SS-Harzsäule gereinigt. Die Produkte konnten durch NMR charakterisiert werden, beispielsweise: (DMSO-d&sub6;/CD&sub3;COD/TFA-d&sub6;)
- 2,5 (s, 3H); 5,65 (s, 2H); 7,8-8,1 (m, 2H); 8,5 (d, 1H); 9,55 (s, 1H).
- 2,7 (s, 3H); 5,85 (s, 2H); 8,05 (d, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,9 (m, 1H); 9,6 (s, 1H). Einfach- oder Doppelbindung
Claims (7)
1. Verbindung mit der Formel Ia, in der:
Q ein 5- bis 10-gliedriges mono- oder bicyclisches
heterocyclisches Ringsystem darstellt, das an das
Amino-Stickstoffatom über ein Kohlenstoffatom gebunden
ist und zusätzlich zu dem positiv geladenen
Stickstoffatom 0 bis 5 weitere unter Stickstoff, Sauerstoff
und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthält und
gegebenenfalls folgendermaßen substituiert ist:
an einem Kohlenstoffatom oder -atomen, die zur
Substitution zur Verfügung stehen, durch 1, 2 oder 3
Gruppen R5, wobei R5 für folgendes steht: Halogen,
(1-6C)Alkyl, Carboxy, (2-6C)Alkoxycarbonyl,
(2-6C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkyl, (1-6C)Alkoxy,
(1-6C)Alkylthio, Cyano, (1-4C)Cyanoalkyl, Amino,
(1-6C)Alkylamino, (2-8C)Dialkylamino, Phenyl-
(1-4C)alkylamino, Nitrophenyl-(1-4C)alkylamino,
Heteroaryl-(1-4C)alkylamino (wobei Heteroaryl für
einen 5- oder 6-gliedrigen Ring steht, der 1, 2 oder 3
unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte
Heteroatome enthält), (3-6C)Alkenylamino, Amino-
(1-6C)alkylamino, (1-6C)Alkoxy-(1-6C)alkylamino,
Hydroxy-(1-6C)alkylamino, Hydroxy, Mercapto,
Carbamoyl, (2-6C)Alkylcarbamoyl,
(3-10C)Dialkylcarbamoyl, Phenylthio und Heteroarylthio (wobei
Heteroaryl wie oben definiert ist), wobei, sofern mehr
als eine Gruppe R5 vorhanden ist, diese gleich oder
unterschiedlich sein können;
an einem ungeladenen Stickstoffatom, das zur
Substitution verfügbar ist, durch eine Gruppe R6,
wobei R6 für (1-6C)Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht;
R7 für folgendes steht: Wasserstoff, (1-6C)Alkyl
(gegebenenfalls substituiert durch Carboxy,
(1-6C)Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-
(1-4C)alkylcarbamoyl, Hydroxy, (1-4C)Alkoxy, Amino,
Mono- oder Di-(1-4C)alkylamino, (1-4C)Alkanoyl,
Benzoyl, Cyano, Carboxyaminocarbonyl,
(1-6C)Alkoxycarbonylaminocarbonyl, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkoxy oder
Phenyl), (1-6C)Alkoxy, Phenyl-(1-6C)alkoxy, Amino,
(1-6C)Alkylamino, (3-6C)Cycloalkyl,
(3-6C)Cycloalkenyl, Cyano-(3-6C)cycloalkenyl, (2-6C)Alkenyl
(gegebenenfalls substituiert durch (1-6C)Alkyl,
Halogen, Cyano, Carbamoyl, Mono- oder
Di-(1-4C)alkylcarbamoyl, Piperidinocarbonyl oder
Morpholinocarbonyl), 2-Ureidoethyl, 2-Thioureidoethyl,
2-(Thioacetylamino)ethyl, Sulfamoyl, 2-Amino-2-carboxyethyl,
Acetylaminomethyl, Phthalimidomethyl,
4-5-Dihydroimidazol-2-yl-methyl, 3,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-
ylmethyl, 2-(1,2,3,6-Tetrahydro-2,6-dioxopurin-7-
ylethyl, 2-Hydroxyiminopropyl (syn oder anti)
[(1-4C)Alkoxyimino]propyl (syn oder anti) oder Phenyl,
oder
R7 die Formel -(CH)-N R8R9R10 hat, in der R8, R9 und
R10 für (1-4C)Alkyl stehen, oder
R7 die Formel -(CH)&sub5;-R11 hat, in der s für 0-2
steht und R11 für folgendes steht: Pyridin, Pyridazin,
Pyrimidin, Pyrazin, 1,2,5,6-Dihydro-5,6-dioxo-1,2,4-
triazin, 2-[(1-4C)Alkyl]-1,2,5,6-dihydro-5,6-dioxo-
1,2,4-triazin, 1-[(1-4C)Alkyl]tetrazol, Furan,
Thiophen, Pyrrol, 1-[(l-4C)Alkyl]pyrrol, Oxazol, Thiazol,
Imidazol, 1-[(1-4C)Alkyl)imidazol, Isoxazol,
Isothiazol, Pyrazol, 1,2,3-Thiadiazol,
1-[(1-4C)Alkyl]pyrazol, Benzfuran, Benzthiophen, Indol, Oxindol, 1-
[(1-4C)Alkyl]indol, Benzoxazol, Benzthiazol,
Benzimidazol, 1-[(1-4C)Alkyl]benzimidazol oder 3,4-
Dihydro-4-oxo-2H-benzo[e]oxazin (wobei jedes dieser
Ringsysteme durch Kohlenstoff an (CH)&sub5; gebunden ist
und jedes Ringsystem gegebenenfalls durch folgendes
substituiert ist: Halogen, (1-6C)Alkyl,
(1-4C)Halogenalkyl, (3-6C)Cycloalkyl, (3-6C)Cycloalkyl-(1-4C)alkyl,
(2-6C)Alkenyl, Carboxy, (2-6C)Alkoxycarbonyl,
(1-6C)Alkoxy, Cyano, (2-6C)Cyanoalkenyl, Carbamoyl,
Mono- oder Di-(1-4C)alkylcarbamoyl,
(1-4C)Alkanoylamino, Guanidino, Hydroxy, Nitro oder Amino), oder
R7 für 2-Guanidinothiazol-4-ylmethyl,
Hydroxybenzoylmethyl, 2-Thenyl, 2-Imidazolylmethyl oder Cinnamyl
steht (jeweils gegebenenfalls durch Halogen,
(1-6C)Alkyl, Hydroxy, (1-4C)Alkoxy, Carboxy,
(2-6C)Alkoxycarbonyl, Nitro oder Carbamoyl
substituiert) oder
R7 für -(CH)tNHCOR12 oder (CH)tS(O)u-R12 steht,
wobei t für 1-6 steht, u für 0, 1 oder 2 steht und
R12 für (1-6C)Alkyl oder (1-6C)Alkoxy steht, oder
R7 die Formel (CH)N=CR13NR14R15 oder
-(CH)vC(=NR13)NR14R15 hat oder ein Tautomer davon
ist, wobei v für 1-6 steht und R13, R14 und R15 für
Wasserstoff oder (1-4C) Alkyl stehen,
(wobei, sofern R7 eine Phenyl-Gruppe darstellt oder
enthält, die Phenyl-Gruppe gegebenenfalls durch eine
oder zwei Gruppen substituiert ist, die unter Halogen,
(1-6C)Alkyl, (1-6C)Alkoxy, Amino, Carboxy, Nitro,
Carbamoyl, Cyano, Trifluormethyl, Aminomethyl,
(1-4C)Alkanoyl, (1-4C)Alkanoylamino, Halogen-
(1-4C)alkyl, (2-6C)Alkoxycarbonyl, Mono- oder Di-
(1-4C)alkylcarbamoyl, Mesyl, Vinyl, Sulfo, Sulfamoyl
oder Mono- oder Di-(1-4C)alkylsulfamoyl) ausgewählt
sind), oder
R7 fehlt, wenn das positiv geladene Stickstoffatom
sich an der Verbindungsstelle zwischen kondensierten
Ringen befindet;
Y für unverzweigtes oder verzweigtes (1-6C)Alkylen
steht, das gegebenenfalls durch Cyano, Carboxy,
(1-4C)Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen, Carbamoyl, Mono-
oder Di-(1-4C)alkylcarbamoyl oder Trifluormethyl
substituiert ist; oder Y für -CHCHNHCO- oder für
eine Bindung steht;
P folgendes darstellt:
(i) einen Benzol-Ring, der gegebenenfalls an
folgendes kondensiert ist: an einen weiteren Benzol-
Ring (so daß eine Naphthyl-Gruppe gebildet wird) oder
an eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische
aromatische Gruppe, die 1, 2 oder 3 unter Stickstoff,
Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome
enthält, wobei das Ringsystem durch die Gruppen W und
Z substituiert ist, die sich zueinander in ortho-
Stellung befinden, und wobei W für Hydroxy oder einen
in vivo hydrolysierbaren Ester steht und Z für Hydroxy
oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon steht;
(ii) eine Gruppe mit der Formel II; oder
(iii) eine Gruppe mit der Formel III und
Tautomere davon, in der M Sauerstoff oder NRb
darstellt, wobei Rb Wasserstoff oder (1-4C)Alkyl
darstellt;
wobei das Ringsystem P gegebenenfalls durch folgendes
weiter substituiert ist: (1-4C)Alkyl, Halogen,
Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Mono-
oder Di-(1-4C)alkylamino, Formyl, (1-4C)Alkanoyl,
(1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkanoyloxy,
Carbamoyl oder Mono- oder Di-(1-4C)alkylcarbamoyl;
X für Schwefel, Sauerstoff, Methylen oder Sulfinyl
steht;
R1 für 2-Aminothiazol-4-yl oder 2-Aminooxazol-4-yl
steht, die jeweils gegebenenfalls in 5-Stellung durch
Fluor, Chlor oder Brom substituiert sind, oder R1 für
5-Aminoisothiazol-3-yl, 5-Amino-1, 2, 4-thiadiazol-3-yl,
3-Aminopyrazol-5-yl, 3-Aminopyrazol-4-yl,
2-Aminopyrimidin-5-yl, 2 -Aminopyrid-6-yl, 4-Aminopyrimidin-2-
yl, 2-Amino-1,3,4-thiadiazol-5-yl oder 5-Amino-1-
methyl-1,2,4-triazol-3-yl steht;
A die Formel =N.O.R2 (mit der syn-Konfiguration an der
Doppelbindung) hat, in der R2 für folgendes steht:
Wasserstoff, (1-6C)Alkyl, (3-8C)Cycloalkyl,
(1-3C)Alkyl-(3-6C)cycloalkyl, (3-6C)Cycloalkyl-
(1-3C)alkyl,
(3-6C)Alkenyl, gegebenenfalls
substituiert durch Carboxy, (5-8C)Cycloalkenyl,
(3-6C)Alkinyl, (2-5C)Alkylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl,
Benzylcarbamoyl, Di-(1-4C)alkylcarbamoyl-(1-4C)alkyl,
(1-4C)Halogenalkylcarbamoyl-(1-4C)alkyl, (1-3C)-
Halogenalkyl, (2-6C)Hydroxyalkyl, (1-4C)Alkoxy-
(2-4C)alkyl, (1-4C)Alkylthio-(2-4C)alkyl,
(1-4C)Alkansulfinyl-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkansulfonyl-(1-4C)alkyl,
Amino-(2-6C)alkyl, Azido-(2-6C)alkyl, Ureido-
(2-6C)alkyl, (1-4C)Alkylamino-(1-6C)alkyl,
(2-8C)Dialkylamino-(2-6C)alkyl, (1-5C)Cyanoalkyl, 3-Amino-3-
carboxypropyl, 2-(Amidino)ethyl, 2-(Amidinothio)ethyl,
2-(N-Aminoamidinothio)ethyl, Tetrahydropyran-2-yl,
Thietan-3-yl, 2-Oxopyrrolidinyl oder
2-Oxotetrahydrofuranyl,
oder in der -R2 die Formel IV haben kann, in der q für
1 oder 2 steht und R24 und R25 für Wasserstoff oder
(1-4C)Alkyl stehen,
oder in der -R2 die Formel V haben kann, in der r für
0-3 steht, R32 für Wasserstoff, (1-3C)Alkyl oder
Methylthio steht, R33 für Wasserstoff, (1-3C)Alkyl,
(3-7C)Cycloalkyl, Cyano, Carboxy, (2-5C)Carboxyalkyl
oder Methansulfonylamino steht, oder in der R32 und
R33 verbunden sind, so daß sie zusammen mit dem
Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
(3-7C)carbocyclischen Ring bilden, und R34 für
Hydroxy, Amino, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylamino steht,
oder die Formel NHOR35 hat, in der R35 für Wasserstoff
oder (1-4C)Alkyl steht; oder
A die Formel =CH.R3 haben kann, in der R3 für
Wasserstoff, Halogen, (1-6C)Alkyl, (3-7C)Cycloalkyl,
(2-6C)Alkenyl, (3-7C) Cycloalkenyl, Phenyl oder Benzyl
steht;
R4 für Wasserstoff, Methoxy oder Formamido steht;
und die mit Säuren und Basen, die pharmazeutisch
geeignete Anionen bzw. Kationen liefern, gebildeten
Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X für Schwefel steht
und R&sup4; für Wasserstoff steht.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R¹ für 2-
Aminothiazol-4-yl steht und A für eine Gruppe =NOR²
steht, in der R² für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, 1-Carboxy-
(C&sub3;&submin;&sub7;) cycloalkyl oder 2-Carboxyprop-2-yl steht.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Q
für einen Pyridin- oder Pyrimidin-Ring steht, der
gegebenenfalls substituiert ist und gegebenenfalls an
einen Benzol- oder Thienyl-Ring kondensiert ist.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei -Y-
für -CH- steht.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung
nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und ein
pharmazeutisch geeignetes Trägermittel enthält.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach
Anspruch 1, bei dem:-
a) ein Cephalosporin-Derivat mit der Formel
(XXXV) mit einer nukleophilen Verbindung umgesetzt
wird, die zur Bildung der Gruppe mit der Formel I
dient, oder
b) ein Cephalosporin-Derivat mit der Formel
(XXXVI) mit einer Verbindung mit der Formel XXIX, in
der R39 für eine Austrittsgruppe steht, umgesetzt
wird, oder
c) ein Cephalosporin-Derivat mit einer Gruppe mit
der Formel XXX mit einer Verbindung mit der Formel
XXXI umgesetzt wird, wobei J und K in den obigen
Formeln XXX und XXXI derart sind, daß die Umsetzung
unter Bildung der Verknüpfung -Y- zwischen dem Ring P
und dem Amino-Stickstoffatom stattfindet, oder
d) wenn eine Verbindung erwünscht ist, bei der W
und Z Hydroxy-Gruppen sind, aus einer entsprechenden
Verbindung, bei der die Hydroxyl-Gruppen W und Z mit
Hydroxy-Schutzgruppen geschützt sind, die
Schutzgruppen abgespalten werden, oder
e) wenn eine Verbindung benötigt wird, bei der W
und Z in vivo hydrolysierbare Ester-Gruppen sind, eine
Verbindung, bei der W und Z Hydroxy-Gruppen sind, mit
einer geeigneten Säure oder einem reaktiven Derivat
davon umgesetzt wird, oder
f) wenn eine Verbindung mit der Formel Ia
benötigt wird, die eine freie Carboxyl-Gruppe hat, aus
einer entsprechenden Verbindung, die eine geschützte
Carboxy-Gruppe enthält, die Schutzgruppe abgespalten
wird, oder
g) wenn ein Salz der Verbindung mit der Formel Ia
benötigt wird, eine Verbindung mit der Formel Ia mit
einer freien Säure- oder Basen-Gruppe mit einer
pharmazeutisch geeigneten Base oder Säure umgesetzt
wird, oder
h) wenn eine Verbindung mit der Formel Ia mit
einer freien Amino-Gruppe benötigt wird, aus einer
entsprechenden Verbindung mit einer geschützten Amino-
Gruppe die Schutzgruppe abgespalten wird, oder
i) wenn eine Verbindung mit der Formel Ia, die
ein Cephalosporin-1-oxid ist, benötigt wird, die
entsprechende Cephalosporin-Verbindung oxidiert wird,
oder
j) wenn eine Verbindung mit der Formel Ia mit S
in 1-Stellung benötigt wird, das entsprechende 1-Oxid
reduziert wird, oder
k) eine Verbindung mit der Formel XXXII mit einer
Säure mit der Formel XXXIII oder einem reaktiven
Derivat davon umgesetzt wird, oder
l) eine Verbindung mit der Formel XXXIV mit einer
Verbindung mit der Formel R²-O-NH umgesetzt wird,
oder
m) zur Herstellung einer Verbindung mit der
Formel Ia, bei der R² für etwas anderes als
Wasserstoff steht, eine Verbindung mit der Formel Ia, bei
der R² für Wasserstoff steht, mit einer Verbindung mit
der Formel R&sup4;&sup0;-R&sup4;¹, in der R&sup4;&sup0; für eine
Austrittsgruppe
steht und R&sup4;¹ für eine Gruppe R² steht, bei der
es sich nicht um Wasserstoff handelt, umgesetzt wird,
oder
n) eine Gruppe R¹ durch Cyclisierung eines
geeigneten Vorläufers davon gebildet wird.
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