JPH0193594A - セフアロスポリン誘導体、その製造方法および該誘導体を含有する抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、抗菌活性を有するセファロスポリン誘導体、
その製造法およびＩ＊誘誘導体金含有る抗菌剤に関する
＠ 本明細書（特許請求の範囲を含む）中で、用語′セファ
ロスポリン誘導体”とは、全ての個個のこのような化合
物の実際の誘導に関係なく、セファロスポリンおよびそ
の７α−メトキシ、７α−ホルムアミドおよび１−オキ
シド誘導体（文だし、１−オキシドはＲまたはＢ配置含
有することができる）、および１位の硫黄分子ま光はス
ルフィニル基が酸素原子またはメチレン基により置換さ
れている上記化合物の類似体を包含する。

本明細書中で呼称されるセファロスポリン誘導体は、一
般に１ジヤーナル・オシ・デ・アメリカン・ケミカル令
ソサエティ（ｔＴ＠Ａｍ・Ｔ。

ｃｈｅｍ、　ｓｏｃ、　）　１９６２年、第８４巻、第
３４００頁に提案され九１セフェム“命名法および番号
付システムに従って命名てれている。

ローマ数字によって呼称される式は、下記に詳説されて
いる。

〔発明を達成するための手段〕

本発明によれば、６位の置換基が式１ｔ−有することを
特徴とする抗菌活性を有するセファロスポリン誘導体： 〔式中、Ｑは、炭素原子を介してアき）窒素原子に結合
された、正電荷ｔ−有する窒素原子に対して付加的に、
窒素、酸素および硫黄から選択された０〜５個の別のへ
テロ原子を有する５員〜１０員の単環ま九は双環のへテ
ロ環系を表わし、該環系は場合によって次のように、即
ち置換に利用しうる１個または数個の炭素原子において
は、１．２ま念は３個の基Ｒｅ　Ｋより（ただしＲ″′
はハロゲン、（ｉ−ｓｃ）アルキル、カルボキシ、（２
−６０）アルコキシカルボニル、（２−６０）アルコキ
シカルボニル（１−４０）アルキル、（１−６０）−ア
ルコキシ、（１−６０）アルキルチオ、シアノ、（１−
４０）シアノアルキル、アミノ、（１−６０）アルキル
アミノ、（２−８０）ジアルキルアミノ、フェニル（１
−４０）アルキルアミノ、ニトロフェニル（１−４０）
アルキルアミノ、ヘテロアリール（１−４０）アルキル
アミノ（九だしヘテロアリールは窒素、酸素および硫黄
から選択された１、２ま九は３個のへテロ原子ＶＷする
５−または６員環である）、（３−６０）アルケニルア
ミノ、アミノ（１−６０）アルキルアミノ、（１−６０
）アルコキシ（１−６０）プルキルアミノ、ヒドロキシ
（１−６０）アルキルアミノ、ヒドロキシ、メルカプト
、カルバモイル、（２−６０）アルキルカルバモイル、
（３−１０Ｃ）ジアルキルカルバモイル、フェニルチオ
およびヘテロアリールチオ（ただしヘテロアリールは前
記のものを表わす）であり、また１個よりも多い基Ｒ５
が存在する場合に、これらの基は同じか′！たは異なっ
ていてもよい）　； 置換に利用しうる電荷を有しない窒素原子においては基
Ｒ６（基Ｒ６は（１−６Ｃ）アルキル、フェニルまたは
ベンジルである）Ｋよって置換されており； Ｒ？は水素、（１−６０）アルキル（場合によりカルボ
キシ、（１−６０）アルコキシカルボニル、カルバモイ
ル、モノ−またハシ−（１−４Ｃ）フルキルカルバモイ
ル、ヒドロキシ、（１−４０）アルコキシ、アミノ、七
ノーまたはジー（１−４Ｃりアルキルアミノ、（１−４
Ｃ）アルカノイル、ベンゾイル、シアノ、カルボキシア
ミノカルボニル、（１−６０）アルコキシカルボニルア
ミノカルボニル、（１−４０）アルコキシ（２−４０）
アルコキシまたはフェニルにより置換されている）、（
１−６０）アルコキシ、フェニル（１−５０）アルコキ
シ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、（３−６０
）シクロアルキル、（３−＋５０）シクロアルケニル、
シアノ（５−６Ｃ）シフ党アルケニル、（２−６０）ア
ルケニル（場合により（１−６０）アルキル、ハロゲン
、シアノ、カルバモイル、モノ−ま九はジー（１−４Ｃ
）アルキルカルバモイル、ぜベリジノカルボニルまｔは
モルホリノカルボニルにより置換されている）、２−ウ
レイドエチル、２−チオウレイドエチル、２−（チオア
セチルアミノ）−エチル、スルファモイル、２−アミノ
−２−カルボキシエチル、アセチルアミノメチル、フタ
ルイミドメチル、４−５−ジヒドロ−イミダゾール−２
−イル−メチル、５．４．５．６−チトラヒドロリリミ
ジンー２−イルメチル、２−（１，２，３，６−テトラ
ヒドロ−２，６−シオキソプリンーフーイルエチル、２
−ヒドロキシイはノプロｔル（シンまたはアンチ）、［
（１−４Ｃりアルコキシイさ〕〕プロぜル（シンま九は
アンチ）またはフェニルであるか、または Ｒ〒は式： ％式％ （ただしＲ８，Ｒ９およびＲＩＯは（１−４０）アルキ
ルである）のものであるか、またはＲ〒は式： ％式％ （九だしＳは０〜２であり、Ｒｌｍはぜリジン、ピリダ
ジン、ピリミジン、ピラジン、１．２゜５．６−シヒド
ロー５．６−シオキソー１．２゜４−トリアジン、２−
（（１−４Ｃ）アルキル〕−１，２，５，６−シヒドロ
ー５．６−シオキンー１．２．４−　）リアジン、１−
（（１−４Ｃ）アルキルコテトラゾール、フラン、チオ
フェン、ビロール、１−（（１−４０）アルキルツーロ
ール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、１−
（（１−４０）アルキル〕イミダψ−ル、イソオキサゾ
ール、インチアゾール、ぎラデール、１．２．３−チア
ジアゾール、１−（（１−４０）アルキル〕ぎうψ−ル
、ベンズフラン、ベンズチオフェン、インドール、オキ
シインドール、１−Ｃ（１−４０）アルキルコインドー
ル、ベンズオキサ１戸−ル、ベンズチア・戸−ル、ベン
ズイミダテール、１−（（１−４Ｃ）アルキル〕ベンズ
イミダゾール、または３．４−ジヒドロ−４−オキソ−
２Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕オキサジンであり、その際これらの
環系のそれぞれは、炭素により（ＣＨｓ）ｅに結合され
ておりかつそれぞれの環系は場合によりハロゲン、（１
−６０）アルキル、（１−４）ハロアルキル、（５−６
０）シクロアルキル、（３−６０）シクロアルキル（１
−４０）アルキル、（２−６０）アルケニル、カルボキ
シ、（２−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）
アルコキシ、シアノ、（２−６Ｃ）−シアノアルケニル
、カルバモイル、モノ−またはジー（１−４０）アルキ
ル−カルバモイル、（１−４０）アルカノイルアミノ、
グアニジノ、ヒドロキシ、窒素またはアミノにより置換
されている）のものであるか、−！たは Ｒマは、２−グアニジノ−チアチール−４−イルメチル
、ヒドロキシペンテイルメチル、２−テニル、２−イミ
ダゾリルメチルまたはシンナミル（それぞれ場合に“よ
りハロゲン、（１−６０）アルキル、ヒドロキシ、（１
−４０）アルコキシ、カルボキシ、（２−６０）−アル
コキシカルボニル、ニトロま九はカルバモイルにより置
換されている）であるか、まｔはＲフは、−（ＣＩ（、
）ｔＮＨＣＯＲ１２まｔは−（ＣＨ２）ｔｓ（０）ｕ−
Ｒｌａ（式中、ｔは１〜６であり、Ｕは０．１または２
であり、Ｒ１２は（１−６Ｃ’）アルキルまたは（１−
６０）アルコキシである）であるか、または Ｒフは、式（ＣＨｓ）＊Ｎ■ＣＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５ま
九は−（ＣＨ２）ｖＣ（−ＮＲ１３）　ＮＲ１４Ｒ１５
のもの（友だし、マは１〜６であり、Ｒ１３、Ｒ１４、
Ｒ１５は水素まｔは（１−４Ｃ）アルキルである）また
はその互変異性体である（ただし　Ｒ７がフェニル基で
あるかま九はフェニル基上官する場合、このフェニル基
は場合によりハロゲン、（１−＜ＳＣ）フルキル、（１
−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、カルボキシ、ニトロ、カ
ルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、アミノメチ
ル、（１−４０）アルカノイル、（１−４０）−アルカ
ノイルアミノ、ハａ（１−４０）アルキル、（２−６０
）アルコキシカルボニル、モノ−またはジー（１−４０
）アルキルカルバモイル、メシル、ビニル、スルホ、ス
ルファモイルまたはモノ−またはジ（１−４Ｃ）アルキ
ルカルバモイルから選択嘔れ九１〜２個の基により置換
されている）か、ま九は 縮合環の間の結合に正電荷ｔ−有する窒素原子が生じる
場合、Ｒ？は存在しないものとする）；Ｙは、場合によ
ってシアノ、カルボキシ、（１−４０）フルコキシカル
ボニル、ニトロ、ハロゲン、カルバモイル、モノ−また
はジー（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル１＊ハ）！Ｊ
フルオロメチルによって置換されている直鎖−または分
枝鎖（１−６０）アルキレンであるか；またはＹは−Ｃ
Ｈ２ＣＨ，Ｎ）ＩＣＯ−または単結合であり： Ｐは、 （１）　　場合によってもう１つのベンゼン環に縮合（
こうしてナフチル基が形成）ま九は窒素、酸素および硫
黄から選択された１、２または３個のへテロ原子を有す
る５員または６員の複素環式芳香族基に縮合され九ペン
ぜン環を表わし、該環系は互いにオルト位にある基Ｗお
よび２によって置換され、Ｗはヒドロキシまたは生体内
で加水分解可能なそのエステルであり、２はヒドロキシ
、その生体内加水分解可能なエステル、カルボキシ、ス
ルホ、ヒドロキシメチル、−ＮＨ３０，ＣＭ、　”！　
タは−ＮＨＣＯＮＨ，？あるか；（１）　　式ｎの基；
または Ｈ （ＩＩ）　　式ｍ： （式中、Ｍは酸素ま九はＮＲｔ−表わし、その際ｘｂは
水素または（１−４０）アルキルを表わす）で示される
基マ九はその互変異性体を表わし； 環系Ｐは、場合によりさらＫ（１−４０）アルキル、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニ
トロ、アミノ、モノ−またはジー（１−４Ｃ）アルキル
アミノ、ホル建ル、（１−４０）アルカノイル、（１−
４０）アルコキシ、（ｉ−４ｃ）アルキルチオ、（１−
４０）アルカノイルオキシ、カルバモイルマ九はモノ−
またはジー（１−４０）アルキルカルバモイルにより置
換されている〕および該誘導体の化学的に可能なＮ−オ
キシド、およびそれぞれ薬学的に許容しうる陰イオンお
よび陽イオンを生じる酸および塩基により形成される塩
が提供される。

本発明による化合物の特別な１つのグループは、式１ａ Ｒ′ （１！Ｌ） 〔式中、Ｑ、　ＹおよびＰは前記のものを表わし、Ｘは
硫黄、酸素、メチレンまたはスルフィニル（Ｒまｔは８
配置）であり、Ｒ１，Ｒ４および人は抗菌性セファロス
ポリンの種類で公知の基で　　□ある〕で示される化合
物およびそれらの塩である。

ＨＡは、たとえば、それぞれ場合によって５位がフッ素
、塩素または臭素によって置換されている２−アミノチ
アナール−４−イルｔｅは２−アミノオキサテール−４
−イルであるか、ま九はＲ１は５−アミノ−イソチアゾ
ール−３−イル、５−アミノ−１，２，４−チアシアテ
ール−３−イル、６−アミノぜラブ−ルー５−イル、３
−アミノビラテール−４−イル、２−アミノ−ピリミジ
ン−５−イル、２−アミノピリド−６−イル、４−アミ
ノｆリミジンー２−イル、２−アミノ−１，３，４−チ
アジアゾール−５−イルまたは５−アミノ−１−メチル
−１，２，４−）リアデールー３−イルである。

Ａはたとえば、式−Ｎ、Ｏ，Ｒ”（二重結合については
シン配置を有する）のもの（式中、Ｒ２は水素、（１−
６０）アルキル、（５−８０）シクロアルキル、（１−
３０）アルキル（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６
０）シクロアルキル（１−！ＩＣ）アルキル、場合によ
りカルボキシにより置換されている（３−６０）アルケ
ニル、（５−８０）シクロアルケニル、（３−６０）ア
ルキニル、（２−５０）アルキルカルバモイル、フェニ
ルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、ジ（１−４０
）アルキル−カルバモイル（１−４０）アルキル、（１
−４０）ハロアルキルカルバモイル（１−４０）−フル
キル、（１−３Ｃ）ハロアルキル、（２−６０）ヒドロ
キシアルキル、（１−４Ｃ’）アルコキシ（２−４０）
アルキル、（１−４Ｃ’）アルキルグ・オ（２−４０）
アルキル、（１−４０）アルカンスルフィニル（１−４
０）アルキル、（１−４０）アルカン−スルホニル（１
−４０）アルキル、アミノ（２−＋ＳＣ）アルキル、ア
ジド（２−（ＳＣ）アルキル、ウレイド（２−６０）ア
ルキル、（１−４Ｃ）−アルキルアミノ（１−６０）ア
ルキル、（２−８Ｃりジアルキルアミノ（２−６０）ア
ルキル、（１−５０）シアノアルキル、３−アミノ−３
−カルボキシプロぜル、２−（アミジノ）エチル、２−
（アミジノチオ）エチル、２−（Ｎ−アミノアミジノチ
オ）エチル、テトラヒドロビラン−２−イル、チエタン
−３−イル、２−オキソぎロリジエル、ま九は２−オキ
ソテトラヒドロフラニルであるか、まｔは−Ｒ２は式■
： （式中、ｑは１または２であり、Ｒ２４およびＲ２５は
水素ま几は（１−４Ｃ）アルキルである）のものであっ
てもよく、または−Ｒ２は、式Ｖ：３ａ −Ｃ−（Ｃ）！、）ｒ−Ｃ０Ｒａ４ Ａ”　　　　　　　（Ｖ） （式中、ｒは０〜３であり、ｐ、３ｍは水素、（１−３
０）アルキルま九はメチルチオであり、Ｒ３３は水素、
（１−３０）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、
シアノ、カルボキシ、（２−５０）カルボキシアル中ル
またはメタンスルホニルアミノであるか、１九はＨｏｇ
とＲ３３は連結して、このＲ３２とＲ３３が結合される
炭素と一緒に（３−７０）炭素環を形成し、Ｒ３４はヒ
ドロキシ、アミノ、（１−４０）アルコキシ、（１−４
０）アルキルアミノであるか、ま九は式：　ＮＨＯＲ”
　（式中、１３５１は水素または（１−４０）アルキル
含有する）のものであってもよい）であるか；または Ａは、式−Ｃ）Ｉ・Ｒ３（式中、Ｒ３は水素、ハロゲン
、（１−６Ｃ）アルキル、（り−７０）シクロアルキル
、（２−６０）アルケニル、（３−７０）シクロアルケ
ニル、フェニルマ九はベンジルである）のものであって
もよい。

Ｒ４は有利には水素、メトキシま九はホルムアミドであ
る； 上記式ｌにおいてかつ本明細Ｖｔ−通じて、セフ−３−
エム核の記載された立体化学、およびその１位での随意
の変態は絶対配置であると解することができる。１九、
環Ｑが第四窒素を有するので、本発明の化合物は通常、
第四窒素およびカルボキシ基金含む双性イオンの形で存
在すると解することもできる。本発明の化合物がさらに
酸性ま九は塩基性置換基を有する場合、この化合物の二
重双性イオン形の可能性が生じると解することができる
。また、上記に走義したような製薬学と認容しうる塩基
−付加ま九は酸付加塩を形成するために、外因性アニオ
ンまたはカチオンが含まれていてもよい。

正電荷を帯びる特定の窒素原子および他の電荷を有しな
い２素原子に関する本明細書中の引用は本発明の化合物
を定義するにあたって便宜上なされたものでありかつこ
うして定義された構造の全ての可能な共鳴混成体は本発
明の範囲内に含まれていると解することもできる。

ＲＩＡの特別な例は、水素、メチル、エチル、イソプロ
ぜル、ｔ−エチル、シクロプロ、ビル、クロロエチル、
シフ關ペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロプロぜ
ル、メチルクロロエチル、メチルシクロペンチル、メチ
ルシクロヘキシル、シクロプロぎルメチル、クロロエチ
ルメチル、シクロペンチルメチル、アリル、シ／Ｅｌイ
ンテニル、シクロヘキセニル、グロパルイル、メチルカ
ルバモイル、エテルカルバモイル、フェニルカルバモイ
ル、ベンジルカルバモイル、２−クロロエチル１．２−
フルオロエテル、２−デロモエテル、２−ヒドロキシエ
チル、３−ヒドロキシプロピル、２−’メトキシエチル
、２−エトキシエチル、２−メチルチオ−エチル、２−
メタンスルフィニルエチル、２−メタンスルホニル−エ
チル、２−アミノエチル、３−アミノプロぎル、２−メ
チルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、シアノ
メチル、２−シアノエチル、アジドメチル、２−アジド
エチル、ウレイドメチル、３−アミノ−３−カルボキシ
プロピル、２−（アミジノ）エチル、２−（Ｎ−アミノ
アζジノ）−エテル、テトラヒドロピラン−２−イル、
チエタン−３−イル、２−オΦソビロリジニルまたは２
−オキソ−ナト２ヒドロフランー３−イルであるか、 １几はＲ２が式■中、 ｑが１または２であるものである場合には　ｐ＜２の特
別な例はＲ２４およびＲ２ｌ５が水素またはメチルであ
るものであるか、 −ｊたはＲ２が式■： −　Ｃ−（ＣＭ、、）ｒ−Ｃ’ＯＲ” Ｒ３３（ｖ） ｔ−有する場合には、Ｒ２の特別な例は、ｒ−０および
Ｒ３２が水素、メチルまたはメチルチオであり、Ｒ３３
が水素、メチル、シクロプロぜル、クロロエチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シアノ、カルボキシ、カ
ルボキシメチル、２−カルボキシエテルま九はメタンス
ルホニルアミノであるか、または１３ｇとＲ３３が連結
して、この１３ｇと１３１が結合される炭素と一緒にシ
クロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロ
ヘキサン”！九はシクロヘプタンの環を形成し、Ｒ３４
がヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、メチルア
ミノ、エテルアミノであるがまｔは式ＮＨＯＲ３ＩＳ〔
式中、Ｒ３５は水素、メチルまｔはエチルである〕を有
するようなものである。

有利なＲ２は、（１−５０）アルキル、たとえばメチル
またはエチル、１−カルボキシシクロエチル、１−カル
ボキシシクロペンチルまたは２−カルボキシプロプ−２
−イルである。

Ｒ’（Ｄ％別の例は、水素、メチルまたはクロリンであ
る。

Ｒ４の特別の例は、水素である。

環Ｑによって表わされる特別の環系は、ＮＲ〒および窒
素、酸素および硫黄から選択された０〜３個の別のへテ
ロ原子を有し、かつ場合によって有効な炭素−炭素また
は炭素−窒素結合においてベンゼン環ま九は式■： 〔式中、Ｔ、ＵおよびＶは、酸素、硫黄、窒素、炭素、
−Ｎ）！−および一〇！（−から選択される〕に縮合さ
れた、場合によって可能な場所で上記に定義したような
基Ｒ５およびＲ６によって置換されている５ｔ７ｔは６
員環である。

嘔らに環Ｑによって示される特別の環系は、式■、■、
Ｗ、　Ｘ％ＸＩ、■、ＸＩｎオよヒＸＩＶ：（■）　　
　　　　　　　　　　　　　　（Ｖわ（Ｗ）　　　　　
　　　　　　　（Ｘ）（Ｍ）（店） 〔式中％Ｄ％　ゴ、Ｅおよびｒの１つはＮＲ？を表わし
、残りは電荷を有しない窒素原子を表わす〕で示される
環系である。

なおさらに環ＱＫよって示される特別の環系は、式Ｘｖ
およびＸ■： （ＸＶ）　　　　　　　　　（ＸＶＩ）〔式中　Ｈ３？
は水素かま九は上記に定義したような基Ｒ６ヲ表わす〕
で示される環系、および式Ｘ■、ＸＶＩＩ、　ＸＩ、　
Ｘ）ｌよヒＸＸ１：（Ｘ■）　　　　　　　　　　０■
） Ｒ’ （ＸＩ　）　　　　　　　　　　　（ＸＸ　）で示され
る環系である。

なおさらに環Ｑによって示される特別の環系は、式ＸＸ
Ｉ　： （ＸＸＩ） 〔式中、Ｔは前記のものを表わす〕、および式ｘｘｍ％
ｘｘ■、ＸＸＶ　オよヒＸＸ■：二−単結合または二重
結合 （ＸＸ１ｎ） で示される環系である。

環■〜ＸＸＶＩの全ては、場合により、可能な場所で、
前記に定義し九ような１個または数個の基Ｒ５およびＲ
６により置換されていてもよい。

環Ｑが上記に定義しｔような５−まｔは６員環を表わす
場合、環Ｑの特別の例は、場合によってベンゼン環また
はチエニル基である式■の環に縮合され比ピリジンま九
はピリミジンである。

基Ｒ５の特別の例は、フッ素、塩素、臭素、メチル、エ
チル、ｎ−プロぜル、イソプロぜル、カルボキシ、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボ
ニルメチル、エトキシカルボニルメチル、メトキシ、エ
トキシ、メチルチオ、エチルチオ、シアノ、シアノメチ
ル、２−シアノエチル、アミノ、メチルアミノ、エチル
アミノ、インプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ベンジ
ルアミノ、ニトロベンジルアミノ、アリルアミノ、２−
アミノエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、２−
ヒドロキシ−エチルアミノ、ヒドロキシ、メルカプト、
カルバモイル、メチル−カルバモイル、エチルカルバモ
イル、ジメチルカルバそイル、フェニルチオ、およびヘ
テロアリール環がフラン、チオフェン、イミダプール、
チアゾール、ｔ−ｙ〜戸−ル、チアジアゾール、ピリジ
ン、ピリミジン、ピラジンまたはぎリダジンであるヘテ
ロアリールチオである。

基Ｒ６の特別な例は、メチル、エチル、ｎ＋プロピル、
イソプロピル、フェニルまたはベンジルである。

Ｈ３’Ｆの特別の例は、水素およびＲ６に関して上記に
示され九個である〇 基Ｒ〒の特別の例は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｔ−１チル、カルボキシメチル、
２−カルボキシエチル、メトキシカルボニルメチル、２
−メトキシカルボニルエチル、カルバモイルメチル、２
−カルバモイルエチル、モノ−およびジメチルカルバモ
イルメチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル
、メトキシメチル、２−メトキシエチル、アミノメチル
、２−７ミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−ジ
メチルアミノエチル、アセチルメチル、プロピオニルメ
チル、ペンテイルメチル、シアノメチル、２−シアノエ
チル、３−シアノプロピル、カルポキシアミノカルボニ
ルメ手ル、２−（カルボキシアミノカルボニル）エチル
、メトキシカルボニル−アミノカルボニルメチル、２−
（メトキシカルボニル−アミノカルボニル）エチル、２
−メトキシエトキシメチル、ベンジル、２−フェネチル
、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、２−フェニル
エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、シク
ロプロぜル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペ
ンテニル、３−シアノシクロベント−２−エエル、ビニ
ル、アリル、２．４−ペンタジェニル、３−クロロアリ
ル（シスおよびトランス）、３−シアノアリル、２−ウ
レイドエチル、２−チオフレイドエチル、２−（チオア
セチルアミノ）エチル、スルファモイル、２−アミノ−
２−カルボキシエチル、アセチルアミノメチル、フタル
イミドメチル、４゜５−ジヒドロイミダゾール−２−イ
ルメチル、５．４．５．６−チトラヒドロリリミジンー
２−イルメチル、２−（１，２，３，６−テトラヒドロ
−２，６−シオキソプリンーフーイル）−二チル、２−
ヒドロキシイミノプロピル（シンまたはアンチ）、２−
（メトキシイミノ）プロピル（シンま九はアンチ）、２
−（エトキシイミノ）プロピル（シンまたはアンチ）ま
たはフェニルであるか、 ■ またはＲ〒は式ニー（Ｃ）！２）、−ＮＲ８Ｒ’Ｒ１’
中、Ｒ８、Ｒ９およびＲＩＯがメチルまたはエチルであ
るものであるか、 またはＲフは式：　（ＣＨｓ）ｅ−Ｒ１１中、ｅが０〜
２であり　１１１がピリジン、ピリダジン、ピリミジン
、ピラジン、１，２．５．６−シヒドロー５，６−シオ
キソー１．２．４−トリアジン、２−（メチルま九はエ
チル）−１、２，５，６−シヒドロー５．６−シオキソ
ー１．２．４−トリアジン、１−（メチルま九はエチル
）テトラテール、フラン、チオフェン、ピロロ、１−（
メチルマ九はエチル）セロ口、オキサゾール、チアゾー
ル、イミダプール、１−（メチルまたはエチル）イミダ
ゾール、イソキサナール、イソチアゾール、ぜうψ−ル
、１−（メチルマ九はエチル）Ｖ！うψ−ル、１．２．
５−チアシアケール、ベンズフラン、ベンズチオフェン
、インドール、１−（メチルまたはエチル）インドール
、オキシインドール、ベンズオキサゾール、ベンズチア
ゾール、ベンズイミダゾール、３゜４−ジヒドロ−４−
オキソ−２Ｈ−ベンψ（６）オキサジン、１−（メチル
マタは二チル）ベンズイミダゾールであり、その際これ
らの環系の各々が炭素を通じて（ＣＨ２）、に結合され
ておりかつそれぞれの環系が、場合によりフッ素、塩素
、臭素、メチル、エチル、ｎ−プロぜル、イソプロピル
、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル、ホルム
アミド、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、メトキシ、エトキシ、シアノ、３−シアノア
リル、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカ
ルバモイル、ヒドロキシ、グアニジノ、ニトロま九はア
ミノにより置換されているものであるか、 マ九はＲ？は、それぞれ場合によってフッ素、塩素、臭
素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ヒ
ドロキシ、メトキシ、エトキシカルボヤシ、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニルマ九はカルバモイルによ
って置換されている２−グアニジノチアテール−４−イ
ルメチル、３−ヒドロキシベンチイルメチル、２−テニ
ル、２−イミダゾリルメチルま九はシンナミルであるも
のであるか、 ま几はＲフは式ニー（ＣＨ，）、−Ｎ）！−Ｃｏ−Ｒ”
または（ＣＨ雪）ｔ−８（０）、−Ｒ１２中、ｔが１〜
６であり、８が０．１ｔたは２であり　１（ＩＪがエチ
ル、エチル、メトキシまたはエトキシであるものである
か、 またはＲ）は式：　（ＣＨ詣）諺Ｎ　−ＣＲ１３ＮＲ１
４１１Ｉ５または（ＣＭ、）２Ｃ（−ＮＲ１”）ＮＲ１
４Ｒ１３中、Ｒ工３、Ｒ１４およびＲ１１ｌが水素また
はメチルであるものである（ただし　Ｒ？がフェニル基
であるか、またはフェニル基上官する場合には、このフ
ェニル基は、場合によりフッ素、塩素、臭素、アミノ、
カルボキシ、ニトロ、カルバモイル、シアノ、トリフル
オロメチル、アミツメ千ル、メチル、エチル、メトキシ
、エトキシ、アセチル、アセトアミド、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、メチルカルバモイル、ジメ
チルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、メシルおよ
びスルホから選択された１個または２個の基により置換
されている）。

Ｙの特別な例は％　Ｃ１−６アルキレン、たとえばメチ
レン（−ＣＨ５）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）およ
びプロぜレン（−ＣＨ，ＣＩ（２ＣＨｓ−）　’ｔ’包
含する。

好ｔｔ、＜は、ｙはメチレン、エチレン、ＣＦＩ、ＣＨ
，Ｎ！（Ｃｏ−または単結合であるので、環Ｐは３′−
アオノ基に直接結合されている。

好ましくはＰは、基Ｗおよび２によって置換されかつ場
合によってさらにハロ、たとえばブロモによって置換さ
れているペンゼｙ環である。

Ｗは、ヒドロキシまたはその生体内加水分解可能なエス
テルである。生体内加水分解可能なエステルとは、人体
ま九は動物の体内で加水分解して原ヒドロキシ化合物を
生じるような製薬宇土認容しうるエステルである。この
ようなエステルは、たとえば試験動物に試験下の化合物
を静脈投与し、引き続き試験動物の体液を検査すること
により確認することができる。適当な、生体内加水分解
しうるエステルは、Ｃ１−ｅｌアルカノイルオキシ、九
とえはアセトキシ、プロｔオニルオキシ、ピパロイルオ
キシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルオキシ、たとえば
エトキシカルボニルオキシ、およびツタリジルオキシを
包含する。好ましくは、２はヒドロキシま九はその生体
内加水分解しうるエステルである。有利にはＷおよび２
は同じ価を有しかつ両方共ヒドロキシであるか、または
両方共、生体内加水分解可能なエステルであり、九とえ
ばＷと２は、両方共アセトキシｌｅｔはピパロイルオキ
シである。

製薬学上認容しうるアニオンを供給する特別な酸は、九
とえは塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫ｅま九はマレイン
酸である。

製薬学上認容しうるカチオンを供給する特別な塩基は、
アルカリ金＠（たとえばナトリウムまたはカリウム）ま
たはアルカリ土類金属（九とえばカルシウムまたはマグ
ネシウム）を有する塩基、ま九は第一、第二または第三
有機アミン（たとエバトリエチルアミン、モルホリン、
Ｎ−メチル−ベリジン、Ｎ−エチルぜベリジン、プロカ
イン、ジベンジルアミン１念はＮ、Ｎ’−ジベンジルエ
チレンジアミン）、マ九はその他の、セファロスポリン
と塩を形成する九めに使用されているアミンである。

式１ａの化合物は、本発明の他の対象をなす次の方法に
よシ製造することができ、その除晶Ｒ”　、Ａ　、　Ｒ
”　、　Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ６、Ｑ、　Ｐ％Ｘｊ？工び
Ｙは、既にこれらに対して規定され几意味を有する。

（Ａ）３位に式−ＣＨ２Ｌ　（式中、Ｌは脱離基である
〕で示される基を有するセファロスポリン誘導体と、式
■の基を形成するのに役立つ求核化合物との反応。

式！の基を形成するのに役立つ求核化合物は、タトエば
式Ｘ″ｘｖ！１１Ｆ２：　ｔｒｉ　Ｘｍ　；Ｒ？　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｒ
？（ＸＸ％ＩＩ）　　　　　　　　　　（Ｘ（資）で示
される化合物であってよい。脱離基Ｌ（Ｄ４？別な例は
、Ｃ１−４１ルカノイルオ中シ（＊ト、ｔばアセト呼シ
）およびハＱ（九とえばクロロま７？、はヨード）ｔ−
包含する。

（Ｂ）３位に基−ＣＨ１ｌＮＨ−Ｙ−Ｐ　ｔ’有するセ
ファロスポリン誘導体と弐■； 〔式中、Ｒ３９は脱離基である〕で示される化合物との
反応。

脱離基Ｒａ９の特別な例は、（１−４０）アル中ルチオ
（九とえはメチルチオ）、（１−４０）−アル中ルスル
ホ牟シ（２とえばメチルスルホ中シ）およびハロゲン（
九とえは塩素）ｔ−包含する。

（Ｃ）３位に弐ｍで示される基を有するセファロスポリ
／誘導体と弐ＸＸＷで示される化合物との反応； 〔上記式ｍおよびｘｘｌ中、ＪおよびＫは、反応が環Ｐ
とアミノ窒素原子との間に結合−Ｙ−を形成するように
行われるようなものである〕。

九とえば、式■の化合物は、Ｊ＝水素である化合物か、
ま九はこのような化合物の脱プロトンされｔ形であって
もよいか、を友はＪは−ＣＩ（２Ｃ１！、ＮＨｓであっ
てもよくかつＫは一〇〇Ｃｊであってもよ−ので、基Ｊ
とＫは反応して、Ｐとアミノ窒素原子との間に式−ＣＨ
ｌ１Ｃ！）！、ＮＨＣＯ−で示される結合を形成する。

（Ｄ）（Ｗおよび２がヒドロ中シ基である化合物が所望
される場合）ヒドロ中クル基Ｗおよび２がヒドロ中７保
護基によって保護されている相応する化合物の脱保護。

（２））　　（Ｗおよび２が生体内加水分解可能なエス
テル基である化合物が所望される場合）ＷおよびＺがと
ドロ牟７基である化合物と、適当な酸またはその反応性
誘導体との反応。特別な生体内加水分解可能なエステル
基は、（１−４０）アルカノイルオキシ基である。

（１−４）アルカン酸の反応性誘導体は、九とえば識塩
化物であってよい。

（Ｆ）（遊離カルボ牟クル基を有する式！ａの化合物が
所望される場合）保護カルボ中シ基を有する相応する化
合物の脱保護。

（Ｇ）（式Ｉａの化合物の塩が所望される場合）遊離酸
性ま７？、は塩基性基を有する式ｌの化合物と、製薬宇
土認容しうる塩基ｔｚは酸との反応。

（Ｈ）（遊離アミノ基を有する式１ａの化合物が所望さ
れる場合）保護アミノ基を有する相応する化合物の脱保
護。

（１）（セファロスポリン１−オ中シトである式Ｉａの
化合物が所望される場合）常法による相応するセファロ
スポリン化合物の酸化。

σ）　（１位にｓｔ−有する式１ａの化合物が所望され
る場合）常法による相応する１−オ千シトの還元。

（Ｋ）　　セファロスポリ／誘導体の７位における基の
導入ｔｙｅは変性。たとえば、式！ａの化合物は、次の
方法の１つにニジ製造することができる。

匹）（ａ）　　式罵； で示される化合物と、式■■； Ｒ１，Ｃ，Ｃ０ＯＨ （ＸＸＸＩ） で示される酸またはその反応性誘導体との反応。

（イ）（ｂｌ　　式Ｘ）ＯＧＶ　； で示される化合物と、式：　Ｒ”１ｌ−ｏ−ＮＨ２で示
される化合物との反応。

（イ）（０）（Ｒ”が水素とは異なっている式Ｉａの化
合物が所望される場合）Ｒ２が水素である式Ｉａの化合
物と、式：　Ｒ４０−Ｒ４１［式中、Ｒ４０は脱離基で
ｓＤ、ｕａｌは水素とは異なるＲ２に関して与えられ比
例の１つである］との反応。

（イ）（、ｉ）　　Ａ当な的駆物質の環化による基Ｒ１
の形成。

九とえば２−アミノチアゾール−４−イル基は、式：ｘ
ｘｘｖ 〔式中、Ｒ４２は脱離基である〕で示される化合物を式
ｘＸｘ■ Ｒ４”−Ｃ−Ｎｉ（。

（℃α■） 〔式中、Ｒ４３はアミノまｔは保護アミノである〕で示
さｎる化合物と反応させ、場合によって引き続きアミノ
保護基を除去することによシ形成することができる。本
発明による化合物を製造する場合に出発物質として便用
さｎる特定のセファロスポリ／化合物は、欧州特許出願
公開第１２７９９２号明細書および同第１６４９４４号
明細書（出願人ＩＣＩ　Ｐｈａｒｍａ社）に記載されて
いるか、ま九は曲記欧州特許出願公開明細書に記載され
上方法と同様の方法によシ製造することができる。

本発明のもう１つの目的は、式Ｉａの抗生化合物の工業
用出発物質として、上記に定義され比法の新規化合物上
提供することである；１、式ＸＸＸＩ　； で示される化合物および７−アミノ基が保護されている
その誘導体； Ｒフ （ＸＸＸｆｆ） で示される化合物。

６、式豆茸 で示される化合物； 式ＸＸＸ［［、ＸＸＸ［Ｖまｋは■ｖの化合物ま禽はそ
れらの保護誘導体は、式Ｉａの化合物の製造のために記
載しｔものと同様の方法で製造することかで籾るり 本明細書中に記載され九化合物中の全ての位置に存在す
る保護基に関しては、このような保護基は一般に文献に
記載されているかまたは尋問の化学者に、当該の基の保
護に適当であると知られている全ての基から選択するこ
とができ、かつ常法により導入することができる。

保護基は、文献に記載されているかまたは尋問の化学者
に、当該の保護基の除去に適当であると知られζいるよ
うな全ての常法によシ除去することができ、その際この
ような方法は、保護基の分離を分子中の他の場所の基の
最小限の妨１１’を伴なうだけで行なうように選択され
る。

便宜上、保護基の詳細な例は、以下に示されておシ、そ
の際“低級（１ｏｖｅｒ　）”とは、用語“低級”が適
用さｎている基が好ましくは１〜４個の炭素原子を有す
ることを意味する。これらの例は完全ではないことがわ
かる。保護基を除去する九めの方法の詳細な例が以下に
示されているが、これらの例も同様に完全ではない。

詳説されない保護基および脱保護法ｔ−便用することも
、もちろん本発明の範囲内である。

カルボキシル保鎮基は、エステルを形成する脂肪族まｔ
は芳香脂肪族アルコールの残分か、またはエステルを形
成するフェノール、ンラノ−ルまたはスタ／ナノールの
残分てあってよい（７ｔだし前記アルコール、フェノー
ル、シラノールｔたはスタンナノールは好ましくは１〜
２０個の炭素原子を有する）。

カルボキシル保ａ基の例は、直鎚または分枝−（１〜１
２Ｃ）アル中ル基（九とえばイソプロピル、ｔ−エチル
）；ハロ低級アル中ル基（たとえば２−ヨードエチヘｉ
２，２−トリクロロエチル）；低級アルコ争シ低級アル
中ル基（たとえばメトキクメチル、エトキシメチル、イ
ソブト中７メチル）；低級脂肪族アシルオ中７低級アル
中ル！（＊とえばアセト中７メチル、プロピオニルオキ
シメチル、プチリールオ中ジメチル、ビパロイルオ千７
メチル）；低級アルコ千シカルポニルオ中シ低級アル中
ル基（＊トえば１−メト中シーカルボニルオ中ジエチル
、１−エトキクカルボニルオ中ジエチル）；アリール低
級アル９ル基（たとえばｐ−メト中７ベ／ジル、旦−ニ
トロペンシル、■−ニトロペンシル、ベンズヒトリール
およびフタリジル）ニトリ（低級アル中ル）シリル基（
九とえばトリメチルシリルおよびｔ−エチルジメチルシ
リル）；トリ（低級アル中ル、）シリル低級アルキル基
（九とえばトリメチルシリルエチル）；および（２−６
Ｃ）アルケニル基（−とえばアリルおよび♂ニルエチル
）を包含する。

カルボキシル保膿基の除去に特に適当な方法は、九とえ
ば酸−１塩基、金属−または酵素接触加水分解を包含す
る。

ヒドロ中シル保膿基の例は、低級アルコ中シカルホニル
基（九とえはヱーデト＝？ジカルボニル）；ハロ低級ア
ルコ中ジカルボニル１（７ｅ、！：、ｔば２−ヨーｒエ
トキシーカルボニル、２゜２．２−トリクロロエト中ジ
カルボニル）ニアリール低級アルコ中ジカルボニル基（
りとえばぺ／ゾイルオ中ジカルボニル、ｐ−メトキシベ
シリルオ中ジカルボニル、０−ニトロペシリルオ中ジカ
ルボニル、ｐ−ニトロベンジルオ中シカル献ニル）；ト
リ低級アル中ルシリル（りとえばトリメチルシリル、ｔ
−ブチルジメチルシリル）およびアリール低級アル中ル
（たとえばペンシル）基を包含する。

Ｗおよび／または２が（１〜４Ｃ）−アルカノイルオ苧
シ（九とえばアセト中７）基を表わす式１ａの化合物（
それ自体本発明の化合物である）ｔ−常法によシ容易に
相応するヒトａ牟シ化合物に変換することのできるとい
う、本発明の化合物の関係においては、（１−４０）ア
ルカノイル基（九とえばアセチル）も、ヒトａａｌシル
保護基とみなすことができる。

アミノ保護基の例は、ホルミル、アラル中ル基（九とえ
ばぺシリルおよび置換ぺシリル、たとえば１−メト中７
ベンジル、ニトロペン９ルおｘび２．４−ジメトｅシベ
／ジル、およびトリフェニルメチル）ニジ−ｐ−アユシ
ルメチルおよびフリルメチル基；アシル（九とえばアル
コ中りカルボニルお工びアラルコ牟ジカルボニル、たと
えば１−デｌ？ジカルボニルおよびベンジルオキシカル
ボニル）；トリアル中ルシリル（たとえばトリメチルシ
リルおよび１−エチルジメチルシリル）；アル中リゾ／
（たとえばメチリデン）；ぺ／ジリデンおよび置換ぺ／
ジリデン基；お工びツタルイミド基を包含する。

紡述したように、本発明のセファロスポリン誘導体は抗
菌作用を有する。し九がってこれらの誘導体は病原菌に
対する活性をスクリーニングするために使用される標醜
実験室微生物（ダラム陰性菌およびダラム陽性菌の共方
）に対し試験管内で広い活性スペクトルを有する有用な
抗菌剤である。特別な化合物の抗菌性スペクトルおよび
効力は、標準試験系で測定することができる。これらの
化合物は、緑膿菌 （Ｐｓ＠ｕａｏｍｏｎａｓ　ｄ＠ｒｕｇｉｎｏａａ　）
の菌株に対して試験管中で特に高い活性を有する。

本発明の化合物の抗菌性は、生体内で慣用のマウス保護
テストで証明することもできる。

セファロスポリ／誘導体は、一般に温血動物に対して比
較的無毒であることが判明しており、この通則は本発明
の化合物についても当てはまる。多数の化合物は、マウ
スに細菌感染に対する保Ｉｉヲ与えるのに必要とされる
量の過剰の用量で投与され、かつ投与され九化合物に帰
因しうる明白な中毒症状ｔｇは副作用は認められなかっ
た〇 本発明のもう１つの思想によれば、製薬学的に認容しう
る希釈剤または担体と共同して本発明のセファロスポリ
ン誘導体を含有する抗菌剤ないしは医薬組成物が提供さ
れる。

本発明の医薬組成物は、たとえば経口、肛門または非経
口的投与に適しｔ形であってよく、この目的のためには
、この組成物を公知水準の手段にニジ、九とえば錠剤、
カプセル、水性ま九は油性の溶液ま九は懸濁液、乳剤、
分散性粉末、座薬および滅菌注射可能な水性または油性
の溶液ｔｚは＠濁液の形に調製することができる０ 式Ｉａのセファロスポリン誘導体に加えて、本発明の医
薬組成物は、他の臨床的に有用な抗菌性剤（九と見ば他
のβ−ラクタムｔ７ｅはアミノグリコシド）、β−ラク
タマーゼ抑制剤（九とえばクラプラン酸（ａｌａｖｕｌ
ａｎｉａ　ａａｌ　）　）。

腎細管再吸収遮断剤（たとえばプロベネシド）および代
謝酵素の抑制剤（たとえばペプチダーゼの抑制剤、九と
えはｚ−２−アシルアミノ−６−置換プロペノエート）
から選択され九１種または数種の公知の薬剤を含有する
か、ｔ７ｅはそれと一緒に投与することができる。

本発明の有利な医薬組成物は、静脈内、皮下まｋは筋肉
内注射に適当であシ、たとえばセファロスポリ／誘導体
１〜１０　％　（Ｗ／Ｗ　）　ｔ−含有する滅菌注射液
、まｍは単位用量形の経口投与に適当なもの、九とえは
セファロスポリ／誘導体１００ダ〜１ｇを含有する錠剤
ま壽はカプセルである。

本発明の医薬組成物は、通常、用量レベルの点で公知の
臨床的に使用されるセファロスポリ／に対応する本発明
のセファロスポリン誘導体の効力が許容されているｍめ
、細菌によって惹起された感染と戦うためには、セファ
ｃ２７／（ａ＠ｐｈｒｌｏｔｈｉｎ　）、セｙオｑり’
ｙ”ｙ（ｃｅｆＯＸｉｔｉｎ　）、セフラジン（ｏ＠ｐ
ｈｒａｄｉｎ・）および臨床的に使用される他の公知セ
ファロスポリン誘導体に使用されるものと同じ一般的方
法でヒトに投与される。こうして各患者は、セファロス
ポリン誘導体０．１〜５０ｇ、有利に０．５〜１０ｇの
静脈内、皮下を九は筋肉内注射の１日量を摂取し、その
際この組成物は１日に１〜４回投与される。静脈内、皮
下および筋肉内用量は、ポーラス注射によシ与えること
ができる。を九、静脈内用量は、ある時間にわたり連続
的注入に工り与えることがで色る。ｔｇ、各患者は、非
経口的１日量にほぼ一致する経口的１日量を摂取する。

すなわち、有利な８０的１　日ｉ１ｄセファクスポリ／
誘導体０．５〜１０１ｉであり、その際、組成物は１日
に１〜４回投与される。

例１５．１６．１７．１９．２０．２１．２２によるセ
ファロスポリン誘導体の薬理効果を次の次表に掲げる。

：　　（Δ６１５１０１１５）　　　　　　　−次の実
施により本発明を説明するが、本発明はこれに制限され
るものではなく、例中では次の略語が使用される： ＡｃＯＨ＝酢酸 ＤＭＦ　　＝　　ジメチルホルムアミドＤＭＳＯ＝　　
ジメチルスルホキシＰ ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル ＥｔＯＨ＝　エタノール ＨＰＬＣ＝高性能の液体クロマトグラフィーＭｅＯＨ＝
　メタノ−尤 ＮＭＲ＝核磁気共鳴スペクトル ＴＥＡ＝）リエチルアミン ＴＦＡ＝）リフルオロ酢酸 ＮＭＲスペクトルは９０ＭＨｚでとられ、かつテトラメ
チルシラン（デルタ＝０＞に対する１×１０６（ｐｐｍ
）　　部でのデルタ値により示される。

ＮＭＲデータの記載において、Ｓ＝−重線、ｄ＝二重線
、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線およびｂｒ＝広
幅である。Ｊ＝結合定数である。

下記の実施例において使用された全てのセファロスポリ
ン出発物質の製造に適当な方法の記載については、欧州
特許出願公開第１２７９９２号明細書および同１６４９
４４号明細書を引用することができ、さもなければ化学
文献に公知である。

〔実施例〕

例　　１ ＤＭＦ　（１３肩ｌ）中の７（２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−エトキシイミノアセト
アミド）−３−（３，４−ジアセトキシベンジル）−ア
ミノメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸（５００■
）および１−メチル−４−メチルチオピリミジニウムテ
トラフルオロポレート（２５（］１１９ｇの溶液に、ト
リエチルアミン（０−１６５ｄ）ｔ−滴加し、かつこの
混合物を１６時間攪拌し友。溶剤を蒸発させ、残分（ジ
ーアセト中７化合物）２Ｈ２ｏ（４０ｄ）およびＭａｏ
Ｈ（１０ｍｊ　）中に引取シ、かつＰＨｔ−８，５に調
節しかつこれで維持した。４時間後に、この混合物を水
性ａｃｊ（２工）で−２，０まで酸性にし、蒸発乾固し
、かつＭｅＯＨの割合の増大するＭｅＯＨ／　［２０混
合物を使用しかつＡ　ｏＯＨ（１９Ｇ）ｔ−含有するダ
イヤイオン（Ｄｉａｌｏｎ　）ＨＰ　２３８Ｂ樹脂カラ
ムによシ精製し友。適正画分を蒸発させかつ凍結乾燥す
ると、表！および■に示されたような生成物が生じた。

例２〜２１ 例１の一般的方法を使用して、表■およびＩに記載した
ような例２〜２１の化合物を製造し九〇 ＴＡＢＬＥ　１ 脚注 １．　これらの化合物の製造において、反応を溶剤の第
−蒸発後に中止し、後続の工ｉ　ｋ’省略すると、２．
５−ジアセト中シ誘導体の形の化合物を生じた。

２、　これらの化合物の製造において、中間のジアセト
中７化会物ｔ％−８，５での脱保護に先立ち、ダイヤイ
オン（ＤｉａｉＯｎ　）　ＨＰ　’Ｉ　Ｑ　８８樹脂上
で精製し禽。

３０反応時間　１時間１５分。

４、反応時間　２時間３０分。

５、反応時間　３時間３０分。

表■ ０Ｍ８０ｄ、　＋　ＣＤ３ＣＤｌＩＤ　＋　ＴＦＡｄで
の例１〜２１の化合物のＮＭＲデータ 例２２ ３．４−ジアセト中シペノゾイルクロリド（５７１１９
，０，１４５ミリモル）を、小量で、ｕｅｏＨｌ　０−
中の７−　（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（（Ｚ）−１−カル１１ｅ中シー１−メチルエト
牟シーイミノ）アセトアミド３−５−ＣＮ−（１−メチ
ル−４−ピリルニオ）−Ｎ−（２−アミノ）エチルアミ
ノメチル〕セブー３−エム−４−カルメ中７レート（１
４０Ｉｖ、　０−１４５（す４　＃　）　オ、ＣびＴｌ
１ｉａ（０，０８１ｄ、０．５５ミリモル）の溶液に室
温で攪拌しながら添加した。室温で３０分後に、この混
合物’（Ｉ−ＡＯＯＨＯ＠加によシ中和しかつ蒸発させ
た。残分子　、　ＭｅＯＨ／　ＡａＯＨ／水＝３５／１
／６Ｆｌ用いてｉ＠離する分別ＨＰＬＣＫ　ｚり精製す
ると、蒸発お工び凍結乾燥後に表題化合物（３６ダ）を
得たＣ ＮＭＲ（ＤＭＳＯａ６　、ＡａＯＨ４、ＴＦＡ　）　ｉ
　、２（ｓ　、　！ＩＦり　；１．５（ａ　、　６Ｈ）
　；　２．ＢＣａ　％　６）り　；　２．８−４．２５
（ｍ　。

６Ｈ）　；　３．９　ＣＢ　％　５Ｈ＞　；　４．７（
ｍ、　２Ｈ）　；　５．２（ｃｌ、ＩＨ）　；　５．８
（ａ　、　ＩＨ）　；　７．０（ｓ　ｓ　１１（）　；
　７．１−７．５（０，５）Ｉ）　；　７．６（ａ　％
　１１（）　；　７．８（４％　ＩＨ）：　８．２５Ｃ
Ｌ１％　２）Ｉ）。

出発物質の製造 例１〜２１で使用された、表直に示されたセファロスポ
リ／出発物質は、新規化合物である＠ＴＡＢＬＥ　　１ 例１〜５お工び例１８〜２１の出発物質は次のように製
造し九二 …５．５〜６．０で維持され九ＭｏＯＨ（２Ｄ瓜りお＝
び水（１ｒｔ＝１　）中の６−アミノメチル−７−［２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（Ｚ）
−エトＩ？フイミノ）アセトアミド〕セフー３−エム−
４−力／Ｉ／１１ｅｙｔＲ（３２（１９）および６．４
−ジアセト中クーベンズアルデヒド（１９０ＷＩ９）の
溶液に、シアノホウ水素化ナトリウム（５０Ｉｎｇ）ｔ
−少量ずつ添加し九０８時間後にこの混合物ｔはぼ蒸発
乾固させかつ水（５０＋１１４）ｔ−添加して生成物上
沈殿させ、この生成物ｔ−濾過しかつ乾燥させ九〇この
一般的方法を、例６〜１７の出発物質を製造する丸めに
も便用した。幾つかの化合物（表■脚注にニジ示し−ｆ
ｃ、）を、さらにＡａＯＨ（１１に含有する）ＪｅＯＨ
／　Ｈ２０混合物を便用するダイヤイオン（Ｄｉａｌｏ
ｎ　）　ＨＰ　２０８Ｂ樹脂カラム上で精製し丸。

上記出発物質の８但データは、表■に示されている。

表■ ＤＭＢＯｄ６　＋　Ｃ！Ｄ３Ｇｏ、Ｄ　＋　ＴＦＡ（１
での表皿の出発物質のＭデータ ヘテロ環式出発物質は文献から公知であるか、ｔｚはこ
れらのものと類似の方法により製造される。特に欧州蒔
許出願公開＄１２７９９２号明細書および同第１６４９
４４号明細書が引用される。

一般に、適当なりロロメチルへテロ環と４−メチルチオ
ｔり叱ジンｔ７−ｃは４−メチルチオ−リジンと會、溶
剤なしにか一！πはメタノールのような極性溶剤中で混
合し丸。この混合物を１００℃まで加熱し、かつ反応の
完結する際に１合物を冷却し、生成物を沈殿させた。こ
れらの粗生成物ｔ１そのまま使用するか、またはＨＰ　
２０８Ｂ樹脂カラム上で精製した。生成物は並によシ規
定することができ九。九とえば：（ＤＭ８（Ｍ６　／　
ＣＤ３Ｃｏ、Ｄ　／　ＴＦＡ−ａｓ　）２．５（ａ１３
）１）　；　５．６５（Ｓ、　２）り　；　７．８−８
．１（１１１％　２Ｈ）　；　８．５（ａ、　ＩＨ）　
；　９．５５ＣＩ！、　１）り。

２．７（Ｓ、３Ｈ）；５．８５（Ｓ、２Ｈ）；８．０５
（ｄ、ＬＨ）；ａ、４５　（ｓ、　ＬＨ）　；８．９　
（ｍ、　ＬＨ）　；９．６　（ｓ、　ＬＨ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、３位の置換基が式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） を有するセフアロスポリン誘導体；〔上記式中、Ｑは炭
   素原子を介してアミノ窒素原子に結合された、正電荷を
   有する窒素原子に対して付加的に、窒素、酸素および硫
   黄から選択された０〜５個の別のヘテロ原子を有する５
   〜１０員の単環または双環のヘテロ環系を表わし、該環
   系は場合により次のように、即ち置換に利用しうる１個
   または数個の炭素原 子においては、１、２または３個の基Ｒ＾５により、｛
   ただし、Ｒ＾５はハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、カ
   ルボキシ、（２−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−
   ６Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル、（
   １−６Ｃ）−アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、
   シアノ、（１−４Ｃ）シアノアルキル、アミノ、（１−
   ６Ｃ）−アルキルアミノ、（２−８Ｃ）ジアルキルアミ
   ノ、フエニル（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ニトロフェ
   ニル（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ヘテロアリール（１
   −４Ｃ）アルキルアミノ（ただし、ヘテロアリールは窒
   素、酸素および硫黄から選択された１、２または３個の
   ヘテロ原子を有する５−または６−員環である）、（３
   −６Ｃ）アルケニルアミノ、アミノ（１−６Ｃ）アルキ
   ルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキ
   ルアミノ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ヒ
   ドロキシ、メルカプト、カルバモイル、（２−６Ｃ）ア
   ルキルカルバモイル、（３−１０Ｃ）ジアルキルカルバ
   モイル、フェニルチオおよびヘテロアリールチオ（ただ
   し、ヘテロアリールは上記のものを表わす）であり、ま
   た１個よりも多い基Ｒ＾５が存在する場合、これらの基
   は同じかまたは異なつていてもよい｝； 置換に利用しうる電荷を有しない窒素原子においては、
   基Ｒ＾６（基Ｒ＾６は、（１−６Ｃ）アルキル、フェニ
   ルまたはベンジルである）によつて置換されており； Ｒ＾７は水素、（１−６Ｃ）アルキル（場合によりカル
   ボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモ
   イル、モノ−またはジ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモ
   イル、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、
   モノ−またはジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−
   ４Ｃ）アルカノイル、ベンゾイル、シアノ、カルボキシ
   アミノカルボニル、（１−６Ｃ）アルコキシ−カルボニ
   ルアミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ（２−４
   Ｃ）アルコキシまたはフェニルにより置換されている）
   、（１−６Ｃ）アルコキシ、フェニル（１−６Ｃ）アル
   コキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ）、（３
   −６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルケニ
   ル、シアノ（３−６Ｃ）シクロアルケニル、（２−６Ｃ
   ）アルケニル（場合により（１−６Ｃ）アルキル、ハロ
   ゲン、シアノ、カルバモイル、モノ−またはジ−（１−
   ４Ｃ）アルキルカルバモイル、ピペリジノカルボニルま
   たはモルホリノカルボニルにより置換されている）、２
   −ウレイドエチル、２−チオウレイドエチル、２−（チ
   オアセチルアミノ）−エチル、スルファモイル、２−ア
   ミノ−２−カルボキシエチル、アセチルアミノメチル、
   フタルイミドメチル、４−５−ジヒドロ−イミダゾール
   −２−イル−メチル、３，４，５，６−テトラヒドロピ
   リミジン−２−イルメチル、２−（１，２，３，６−テ
   トラヒドロ−２，６−ジオキソプリン−７−イルエチル
   、２−ヒドロキシイミノプロピル（シンまたはアンチ）
   、〔（１−４Ｃ）アルコキシイミノ〕プロピル（シンま
   たはアンチ）またはフェニルであるか、または Ｒ＾７は式：−（ＣＨ＿２）＿２−Ｎ＾■Ｒ＾８Ｒ＾９
   Ｒ＾１＾０（ただしＲ＾８、Ｒ＾９およびＲ＾１＾０は
   （１−４Ｃ）アルキルである）のものであるか、または Ｒ＾７は式：−（ＣＨ＿２）＿ｓ−Ｒ＾１＾１（ただし
   ｓは０〜２であり、Ｒ＾１＾１はピリジン、ピリダジン
   、ピリミジン、ピラジン、１，２，５，６−ジヒドロ−
   ５，６−ジオキソ−１，２，４−トリアジン、２−〔（
   １−４Ｃ）アルキル〕−１，２，５，６−ジヒドロ−５
   ，６−ジオキソ−１，２，４−トリアジン、１−〔（１
   −４Ｃ）アルキル〕テトラゾール、フラン、チオフェン
   、ピロール、１−〔（１−４Ｃ）アルキル〕ピロール、
   オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、１−〔（１
   −４Ｃ）アルキル〕イミダゾール、イソオキサゾール、
   イソチアゾール、ピラゾール、１，２，３−チアジアゾ
   ール、１−〔（１−４Ｃ）アルキル〕ピラゾール、ベン
   ズフラン、ベンズチオフェン、インドール、オキシイン
   ドール、１−〔（１−４Ｃ）アルキル〕インドール、ベ
   ンズオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイミダゾ
   ール、１−〔（１−４Ｃ）アルキル〕ベンズイミダゾー
   ル、または３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−ベン
   ゾ〔ｅ〕オキサジン（その際、これらの環系の各々は、
   炭素によつて（ＣＨ＿２）＿ｓに結合しておりかつそれ
   ぞれの環系は場合によりハロゲン、（１−６Ｃ）アルキ
   ル、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（３−６Ｃ）シクロア
   ルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アル
   キル、（２−６Ｃ）アルケニル、カルボキシ、（２−６
   Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、
   シアノ、（２−６Ｃ）−シアノアルケニル、カルバモイ
   ル、モノ−またはジ−（１−４Ｃ）アルキル−カルバモ
   イル、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、グアニジノ、
   ヒドロキシ、ニトロまたはアミノにより置換されている
   ）のものであるか、または Ｒ＾７は、２−グアニジノ−チアゾール−４−イルメチ
   ル、ヒドロキシベンゾイルメチル、２−テニル、２−イ
   ミダゾリルメチルまたはシンナミル（それぞれ場合によ
   り、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（
   １−４Ｃ）アルコキシ、カルボキシ、（２−６Ｃ）−ア
   ルコキシカルボニル、ニトロまたはカルバモイルにより
   置換されている）であるか、または Ｒ＾７は、−（ＣＨ＿２）＿ｔＮＨＣＯＲ＾１＾２また
   は−（ＣＨ＿２）＿ｔＳ（Ｏ）＿ｕ−Ｒ＾１＾２（式中
   、ｔは１〜６であり、ｕは０または２であり、Ｒ＾１＾
   ２は（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキ
   シである）であるか、または Ｒ＾７は、式 （ＣＨ＿２）＿２Ｎ＝ＣＲ＾１＾３ＮＲ＾１＾４Ｒ＾１
   ＾５または−（ＣＨ＿２）＿ｖＣ（＝ＮＲ＾１＾３）Ｎ
   Ｒ＾１＾４Ｒ＾１＾５のもの（ただしｖは１〜６であり
   、Ｒ＾１＾３、Ｒ＾１＾４、Ｒ＾１＾５は水素または（
   １−４Ｃ）アルキルである）またはその互変異性体であ
   る、（ただしＲ＾７がフェニル基であるかまたはフェニ
   ル基を有する場合、このフェニル基は場合により、ハロ
   ゲン、（１−６Ｃ）アルキル、（１− ６Ｃ）アルコキシ、アミノ、カルボキシ、ニトロ、カル
   バモイル、シアノ、トリフルオロメチル、アミノメチル
   、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカノイ
   ルアミノ、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）ア
   ルコキシカルボニル、モノ−またはジ−（１−４Ｃ）、
   アルキルカルバモイル、メシル、ビニル、スルホ、スル
   ファモイルまたはモノ−またはジ−（１−４Ｃ）アルキ
   ルスルファモイルから選択された１個または２個の基に
   より置換されているか、あるいは縮合環の間の結合に正
   電荷を有する窒素原子が生じる場合Ｒ＾７は存在しない
   ものとする）； Ｙは、場合によつてシアノ、カルボキシ、 （１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロゲン
   、カルバモイル、モノ−またはジ−（１−４Ｃ）アルキ
   ルカルバモイルまたはトリフルオロメチルによつて置換
   されている直鎖または分枝鎖（１−６Ｃ）アルキレンで
   あるか；またはＹは−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＮＨＣＯ−また
   は単結合であり； Ｐは、 （ｉ）場合によつてもう１つのベンゼン環に縮合（こう
   してナフチル基が形成）または窒素、酸素および硫黄か
   ら選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する５
   員または６員の複素環式芳香族基に縮合されたベンゼン
   環を表わし、該環系は互いにオルト位にある基Ｗおよび
   Ｚによつて置換され、Ｗはヒドロキシまたは生体内加水
   分解可能なそのエステルであり、Ｚはヒドロキシ、生体
   内加水分解可能なそのエステル、カルボキシ、スルホ、
   ヒドロキシメチル、−ＮＨＳＯ＿２ＣＨ＿３または−Ｎ
   ＨＣＯＮＨ＿２であるか； （ｉｉ）式IIの基： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ；または （ｉｉｉ）式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｍは酸素またはＮＲ＾６を表わし、その際Ｒ＾
   ６は水素または（１−４Ｃ）アルキルを表わす）で示さ
   れる基およびその互変異性体を表わし； 環系Ｐは、場合によりさらに（１−４Ｃ） アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオ
   ロメチル、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−（１−４
   Ｃ）アルキルアミノ、ホルミル、（１−４Ｃ）アルカノ
   イル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキル
   チオ、（１−４Ｃ）アルカノイルオキシ、カルバモイル
   またはモノ−またはジ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモ
   イルにより置換されている〕および化学的に可能なその
   Ｎ−オキシド、およびそれぞれ薬学的に許容しうる陰イ
   オンおよび陽イオンを生じる酸および塩基により形成す
   る塩。 ２、式 I ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 〔式中、Ｒ＾７、Ｑ、ＹおよびＰは前記のものを表わし
   、Ｘは硫黄、酸素、メチレンまたはスルフィニルであり
   、Ｒ＾７は、それぞれ場合によつて５位がフツ素、塩素
   または臭素によつて置換されている２−アミノチアゾー
   ル−４−イルまたは２−アミノオキサゾール−４−イル
   であるか、またはＲ＾１は５−アミノ−イソチアゾール
   −３−イル、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
   −３−イル、３−アミノピラゾール−５−イル、３−ア
   ミノピラゾール−４−イル、２−アミノ−ピリミジン−
   ５−イル、２−アミノピリド−６−イル、４−アミノピ
   リミジン−２−イル、２−アミノ−１，３，４−チアジ
   アゾール−５−イルまたは５−アミノ−１−メチル−１
   ，２，４−トリアゾール−３−イルであり；Ａは式＝Ｎ
   ＯＲ＾２（二重結合についてはシン配置を有する）のも
   の、｛式中Ｒ＾２は水素、（１−６Ｃ）アルキル、（３
   −８Ｃ）シクロアルキル、 （１−３Ｃ）アルキル（３−６Ｃ）シクロアルキル、（
   ３−６Ｃ）シクロアルキル（１−３Ｃ）アルキル、場合
   によつてカルボキシによつて置換されている（３−６Ｃ
   ）アルケニル、（５−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−
   ６Ｃ）アルキニル、（２−５Ｃ）アルキルカルバモイル
   、フェニルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、ジ（
   １−４Ｃ）アルキル−カルバモイル（１−４Ｃ）アルキ
   ル、（１−４Ｃ）ハロアルキルカルバモイル（１−４Ｃ
   ）−アルキル、（１−３Ｃ）ハロアルキル、 （２−６Ｃ）ヒドロキシアルキル、（１−４Ｃ）アルコ
   キシ（２−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルチオ
   （２−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカンスルフィ
   ニル（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカン−ス
   ルホニル（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（２−６Ｃ）ア
   ルキル、アジド（２−６Ｃ）アルキル、ウレイド（２−
   ６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）−アルキルアミノ（１−
   ６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）ジアルキルアミノ（２−
   ６Ｃ）アルキル、（１−５Ｃ）シアノアルキル、３−ア
   ミノ−３−カルボキシプロピル、２−（アミジノ）エチ
   ル、２−（アミジノチオ）エチル、２−（Ｎ−アミノア
   ミジノチオ）エチル、テトラヒドロピラン−２−イル、
   チエタン−３−イル、２−オキソピロリジニルまたは２
   −オキソテトラヒドロフラニルであるか、または Ｒ＾２は式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、ｑは１または２であり、Ｒ＾２＾４およびＲ＾
   ２＾５は水素または（１−４Ｃ）アルキルである）のも
   のであつてもよく、または Ｒ＾２は式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、ｒは０〜３であり、Ｒ＾３＾２は水素、（１−
   ３Ｃ）アルキルまたはメチルチオであり、Ｒ＾３＾３は
   水素、（１−３Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアル
   キル、シアノ、カルボキシ、（２−５Ｃ）カルボキシア
   ルキルまたはメタンスルホニルアミノであるか、または
   Ｒ＾３＾２とＲ＾３＾３は結合して、それらが結合して
   いる炭素と一緒に（３−７Ｃ）炭素同素環を形成し、Ｒ
   ＾３＾４はヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルコキ
   シ、（１−４Ｃ）アルキルアミノであるわ、または式：
   ＮＨＯＲ＾３＾５（式中Ｒ＾３＾５は水素または（１−
   ４Ｃアルキル）を有する）ものであつてもよい｝である
   か；またはＡは、式＝ＣＨ・Ｒ＾３（式中、Ｒ＾３は水
   素、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シ
   クロアルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（３−７Ｃ）
   シクロアルケニル、フェニルまたはベンジルである）の
   ものであつてもよく； Ｒ＾４は水素、メトキシまたはホルムアミドである〕で
   示される請求項１記載の化合物。３、Ｘが硫黄でありか
   つＲ＾４が水素である、請求項２記載の化合物。 ４、Ｒ＾１が２−アミノチアゾール−４−イルでありか
   つＡは基＝ＮＯＲ＾２中、Ｒ＾２がＣ＿１＿−＿６アル
   キル、１−カルボキシ（Ｃ＿３＿−＿７）シクロアルキ
   ルまたは２−カルボキシプロプ−２−イルであるもので
   ある、請求項２または３記載の化合物。 ５、Ｑが、場合によつて置換されておりかつ場合によつ
   てベンゼン環またはチエニル環に縮合されているピリジ
   ン環またはピリミジン環である、請求項１から４までの
   いずれか１項記載の化合物。 ６、−Ｙ−が−ＣＨ＿２−である、請求項１から５まで
   のいずれか１項記載の化合物。 ７、請求項１記載の化合物の製造方法において、３位に
   式：−ＣＨ＿２Ｌ〔式中、Ｌは脱離基である〕の基を有
   するセフアロスポリン誘導体を、式 I の基を形成する
   のに役立つ求核化合物と反応させることを特徴とする、
   セフア ロスポリン誘導体の製造法。 ８、請求項１記載の化合物の製造方法において３位に基
   −ＣＨ＿２ＮＨ−Ｙ−Ｐを有するセフアロスポリン誘導
   体を、式ＸＸIX： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸIX 〔式中、Ｒ＾３＾９は脱離基である〕で示される化合物
   と反応させることを特徴とする、セフアロスポリン誘導
   体の製造法。 ９、請求項１記載の化合物の製造方法において３位に式
   ＸＸＸで示される基を有するセフアロスポリン誘導体を
   、式ＸＸＸ I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸＸ▲数式、化学
   式、表等があります▼ＸＸＸ I 〔上記式中、ＪおよびＫは、反応が環Ｐとアミノ窒素原
   子との間に結合−Ｌ−を形成するように行なわれるよう
   なものである〕で示される化合物と反応させることを特
   徴とする、セフアロスポリン誘導体の製造法。 １０、ＷおよびＺがヒドロキシ基である請求項１記載の
   化合物の製造方法において、ヒドロキシル基ＷおよびＺ
   がヒドロキシ保護基によつて保護されている相応する化
   合物の保護基を脱離することを特徴とする、セフアロス
   ポリン誘導体の製造法。 １１、ＷおよびＺが生体内加水分解可能なエステル基で
   ある請求項１記載の化合物の製造方法において、Ｗおよ
   びＺがヒドロキシ基である化合物を、適当な酸またはそ
   の反応性誘導体と反応させることを特徴とする、セフア
   ロスポリン誘導体の製造法。 １２、遊離カルボキシル基を有する請求項１記載の化合
   物の製造方法において式 I ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） で示される保護カルボキシ基を有する化合物の保護基を
   脱離することを特徴とする、セフアロスポリン誘導体の
   製造法。 １３、遊離酸性−または塩基性基を有する式 I ａ：▲
   数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） で示される化合物と薬理学的に許容しうる塩基または酸
   とを反応させる、請求項１記載の化合物の塩の製造法。 １４、遊離アミノ基を有する請求項１記載の化合物の製
   造方法において、保護アミノ基を有する式 I ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） で示される化合物の保護基を脱離することを特徴とする
   、セフアロスポリン誘導体の製造法。 １５、セフアロスポリン１オキシドである請求項１記載
   の化合物の製造方法において、式 I ａ：▲数式、化学
   式、表等があります▼（ I ａ） で示されるセフアロスポリン誘導体を酸化することを特
   徴とする、セフアロスポリン誘導体の製造法。 １６、１位にＳを有する請求項１記載の化合物の製造方
   法において、式 I ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物の相応する１−オキシドを還元するこ
   とを特徴とする、セフアロスポリン誘導体の製造法。 １７、式 I ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） で示される請求項２記載の化合物の製造方法において、
   式ＸＸＸII： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＸII） で示される化合物を、式ＸＸＸIII： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＸIII） で示される酸またはその反応性誘導体と反応させること
   を特徴とする、セフアロスポリン誘導体の製造法。 １８、式 I ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） で示される請求項２記載の化合物の製造方法において、
   式ＸＸＸIV： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＸIV） で示される化合物を、式： Ｒ＾２−Ｏ−ＮＨ＿２ で示される化合物と反応させることを特徴とする、セフ
   アロスポリン誘導体の製造法。 １９、Ｒ＾２が水素以外のものである式 I ａ：▲数式
   、化学式、表等があります▼（ I ａ） で示される請求項２記載の化合物の製造方法において、
   Ｒ＾２が水素である式 I ａの化合物を、式： Ｒ＾４＾０−Ｒ＾４＾１ 〔式中、Ｒ＾４＾０は脱離基であり、Ｒ＾４＾１は水素
   とは異なる基Ｒ＾２である〕で示される化合物と反応さ
   せることを特徴とする、セフアロスポリン誘導体の製造
   法。 ２０、式 I ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） で示される請求項２記載の化合物の製造方法において、
   基Ｒ＾１を、このために適当な前駆物質の環化により形
   成することを特徴とする、セフアロスポリン誘導体の製
   造法。 ２１、請求項１から６までのいずれか１項記載の化合物
   および薬学的に認容しうる担体を含有することを特徴と
   する抗菌剤。