JPS63185985A

JPS63185985A - セフアロスポリン化合物、その製法および該化合物を含有する抗菌剤

Info

Publication number: JPS63185985A
Application number: JP62321636A
Authority: JP
Inventors: フレデリク・アンリ・ユング; アニー・アントワネツト・オリヴエ
Original assignee: ICI Pharma SA
Current assignee: AstraZeneca SAS
Priority date: 1986-12-23
Filing date: 1987-12-21
Publication date: 1988-08-01
Also published as: EP0272827A2; US5057511A; EP0272827A3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、セファロスポリン、詳言すればカテコール又
は相応する基を有するかかる化合物に関する。更に、本
発明は、前記化合物の製法、該化合物を製造するための
先駆物質、前記化合物を治療剤に使用する用途および該
化合物を含有する製薬学的組成物に関する。本発明によ
る化合物は抗菌物質でありかつ例えばヒトを含む捕乳動
物の細菌感染を治療する場合に常法により抗菌剤によっ
て治療される任意の疾病の治療に使用することができる
。また、本発明による化合物は、常法で工業的に使用す
ることができるような治療以外の用途を有し、例えば本
発明による化合物は、消毒剤および食品防腐剤として使
用することができる。しかし、本発明による化合物は、
望ましい作用範囲および殺菌作用時間を示すので第１に
治療のために重要である。

従来の技術新規のセファロスポリンを研究することは、過去２５年
間に亙って数千の特許明細書および学術論文が刊行され
たりで激烈なものであった。市販されているセファロス
ポリンに関する特殊な問題点は、プソイドモナス（Ｐｓ
ｅｕｄｏｍｏｎａｓ）に対する効果が不十分であること
にある。

米国特許第４２７８７９３号明細書は、式：し式中、Ｙ
は求核性化合物の基、有利には硫黄、窒素または酸素求
核性化合物の基であってよいコで示される３位の置換基
を有するセファロスポリンを開示した。英国特許第１４
９６７５７号明細書は、式：［式中、Ｙは求核性化合物の基であってよい］で示され
る３位の置換基を有するセファロスポリンを開示した。

この明細書には、窒素、炭素、酸素および硫黄求核性化
合物が記載されている。Ｙの多数の可能な基も挙げられ
ている。これらの特許明細書は、セファロスポリンの３
位に対してメチレン基を介して結合された求核性原子団
を有するセファロスポリンを開示した多くの明細書の典
型的なものである。

発明の構成しかしながら、長時間に亙って熱心にνサーチしたにも
拘わらず、本発明による化合物の教示もしくは示唆は存
在しなかった。本発明は、新規の３位の置換基を有する
セファロスポリン誘導体を提供し、該誘導体は特にプソ
イドモナス菌株に対して良好な抗菌作用を有する。これ
らはヒドロキシ基を有しかつ互いに対してオルト位に当
該置換基を有することを特徴とする環系を含有する。こ
れらの従来開示されなかった環系は、プソイドモナスの
菌株に対して特に良好な作用を向上させる。

従って、本発明は、式（Ｉ）ニ −ＣＨ２−８−Ｑ　　（Ｙ）ｎ−Ｐ［式中、Ｑは酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される
１〜４個の複素原子養育する５または６員の複素環（該
ベンゼン環はベンゼン環またはもう１つの複素環に縮合
されていてよい）を表し、該Ｑは可能であれば、正の電
荷を有することができかつ利用可能な炭素原子または窒
素原子でカルボキシ基、スルホ基、ｃ、−ｃ４−アルコ
キシカルボニル基またはｃ　１−　ｃ　４−アルキル基
（該アルキル基はそれ自体カルボキシ基またはスルホ基
または０１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル基によって置
換されていてもよい）によって置換されていてもよい、Ｐはｉ）ベンゼン環（該ベンゼン環はもう１つのベンゼン環
（従って、ナフチル基を形成する）または窒素原子、酸
素原子および硫黄原子から選択される１、２または３個
の複素原子を含有する５または６員の複素環式芳香族基
に縮合されていてもよい）、該ベンゼン環（またはナフ
チルの場合には、いずれかのベンゼン環）は互いに対し
てオルト位にあるＲ１およびＲ２によって置換されてお
り、前記Ｒ１はヒドロキシ基またはその生体内で加水分
解可能なエステルを表しかっＲ２はヒドロキシ基、その
生体内で加水分解可能なエステル基、カルボキシ基、ス
ルホ基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホアミド基ま
たは尿素基を表す、電ｉ　）　式　（■　）　：で示される基またはｉｉｉ　）式（■）：［式中、Ｍは酸素原子または基ＮＲ３を表し、該Ｒ３は
水素原子または０１〜Ｃ４−アルキル基を表す〕で示さ
れる基を表し、環Ｐ（または環Ｐがベンゼン環でありかつ別のベンゼン
環に縮合されている場合には、いずれかのベンゼン環）
は、更にＣ１〜Ｃ４−アルキル基、ハロゲン原子、ヒド
ロキシ基、ヒドロキシ０１〜Ｃ４−アルキル基、シアノ
基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１
〜ｃ４−アルキルアミノ基、ジー０１〜Ｃ４−アルキル
アミノ基、アミノ０１〜Ｃ４−アルキル基、０１〜Ｃ４
−アルキルアミノ０１〜Ｃ４−アルキル基、ジーＣ，〜
Ｃ４−アルキルアミノＣ１〜ｃ４−アルキル基、Ｃ！〜
Ｃ４−アルカノイル基、０１〜Ｃ４−アルコキシ基、ｃ
、−Ｃ４−アルキルチオ基、Ｃ菫〜Ｃ４−アルカノイル
オキシイル基、Ｃ　Ｉ　””　Ｃ　４−アルキルカルバモイル
基、ジーＣｍ−Ｃ４−アルキルカルバモイル基、カルボ
キシ基、カルボキシ０１〜Ｃ４−アルキル基、スルホ基
、スルホｃ　１−　ｃ　４−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４−
アルカンスルホンアミド基、０１〜ｃ４−アルコキシカ
ルボニル基、０１〜ｃ４−アルカノイルアミノ基、ニト
ロソ基、チオウレイド基、アミジノ基、アンモニウム基
、モノ−、ジーまたはトリーＣｌ〜ｃ４ーアルキルアン
モニウムピリジニウム基、または１．２または３個の０
１’−Ｃ４−アルキル基または０１〜ｃ４−アルコキシ
基によって置換されていてもよい、酸素原子、窒素原子
および硫黄原子から選択される、１〜４個の複素原子を
有する５員の複素環を表し、ｎ＝１または２であり、そ
の際ｎ＝１の場合には、ＹはＱとＰの間の共有結合、ま
たはカルボキシ基またはスルホ基によって置換されてい
てもよい（１〜４Ｃ）アルキレン基を表すがまたはＹは
基ニー（ＣＨ２　）ｍ−Ｙ’− 表し、該式中ｍ＝１または２でありがっＹｏは一Ｏ．Ｃ
Ｏ−または一ＮＨ．ＣＯ− を表し；かっｎ−０である場合には、ＱおよびＰの両者
は利用可能な炭素−炭素または炭素−窒素結合に縮合さ
れている単環式環を表す］で示される３位の置換基を有
するセファロスポリン化合物を提供する。

特殊な！実施態様では、−（Ｙ）ｎ−は場合によりカル
ボキシ基によって置換されたｃｌ−Ｃ４−アルキレンで
ある。もうＩっの特殊な実施態様では、−（Ｙ）ｎ−は
また、環ＱとＰが縮合して２環式系を形成するものであ
る。有利なｌ実態様では、Ｙは共有結合またはメチレン
またはエチレン結合である。

■実施態様においては、環Ｐは以下に定義するようなＲ
１およびＲ２によって置換されたベンゼン環である。Ｒ
１はヒドロキシ基またはその生体内で加水分解可能なエ
ステルである。生体内で加水分解可能なエステルは、ヒ
トまたは動物の体内で加水分解して出発ヒドロキシ基を
形成するような、製薬学的に許容されるエステルである
。このようなエステルは、試験化合物を試験動物に投与
する、例えば静脈内投与し、かつ引き続き試験動物の体
液を試験することによって同定することができる。適当
な、生体内で加水分解可能なエステルは、０１〜Ｃ６−
アルカノイルオキシ基、例えばアセトキシ、プロピオニ
ルオキシ、ピバロイルオキシ、Ｃ１〜ｃ４−アルコキシ
カルバモイルオキシ基、例えばエトキシカルバモイルオ
キシ、フェニルアセトキシおよびフタリジルを包含する
。

好ましくはＲ１とＲ２の両者は同じものでありかつ両者
ともヒドロキシ基であるかまたは両者とも加水分解可能
なエステルであり、例えばこれらは両者ともアセトキシ
または両者ともピバロイルオキシ基である。

有利な実施態様では、Ｐは場合により別のベンゼン環に
縮合してナフチル基を形成することができる。前記のよ
うに、いずれかのベンゼン環はＲ１およびＲ２およびそ
の他の任意の置換基によって置換されていてもよい。特
殊な任意の置換基は、ｃｌ−Ｃ４−アルキル基例えばメ
チル、エチルまたはイソプロピル、ハロゲン原子例えば
クロロ、ブロモまたはフルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキ
シｃ１−ｃ４−アルキル基例えばヒドロキシメチル、ア
ミノ、イミノ、ニトロ、ｃｌ−Ｃ４−アルコキシ基例え
ばメトキシまたはエトキシ、カルボキシ０１〜Ｃ４−ア
ルキル基例えばカルボキシメチル、Ｃ１−０４−アルカ
ノイルアミノ基例えばアセトアミド、トリフルオロメチ
ル、カルボキシ基、カルバモイル基、シアノ基、スルホ
基、ｃ、−Ｃ４−アルカンスルホンアミド例えばメタン
スルホンアミド、ｃｉ−０４−アルカノイル基例えばア
セチル、ｃｌ〜ｃ４−アルカノイルオキシ基例えばアセ
トキシまたはプロピオンオキシ、およびＣ！〜ｃ４−ア
ルコキシカルボニル基例えばメトキシカルボニルである
。これらのうちでも、有利な置換基は、スルホ基、カル
ボキシメチル基、メチル基、エチル基、メトキシ基、ブ
ロモ、クロロ、フルオロおよびニトロ基である。

当業者にとっては、Ｐがベンゼン環である場合には３個
までの任意の置換基が可能であり、ナフチル環が形成さ
れていれば、より多くの置換基が可能でありかつ２また
は３個の置換基が式（ｎ）および式（Ｉ［）の環との結
合が可能である。一般に、２個までの置換基が有利であ
り、該基は同じかまたは異なっていてもよい。

Ｑが５員環を表す場合の特別のものは、ピラゾール、イ
ミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾ
ール、トリアゾールおよびテトラゾールである。−面で
は、Ｑはイミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、
トリアゾールまたはテトラゾールである。他面では、Ｑ
はチアジアゾール、チアゾールであり、その際Ｙは場合
によりカルボキシまたはスルホ基によって置換されたＣ
ｍ−Ｃ４−アルキレン基であるか、またはＹは前記に定
義したような基ニー　（ＣＨ２）Ｉｌｌ−Ｙ　’　− を表す。

もう１つの実施態様では、Ｑは６員環例えば！−”　　
ＩＩ　　：ｊ　　’／　　−ビ　ＩＩ　　ゲ　ＸＪ　　
ソー　　　　）−’　　ＩＩ　　　さ　　Ｓノ　・ｉ　
　ｈ　　）　　ｒｇ　　）”ｙジンであり、この際ｎ＝
１およびＹはＱの炭素原子または窒素原子に結合され七
いてもよく、またはｎ−０および環ＱおよびＰは縮合さ
れている。Ｙ　１１　Ｑ炭素原子に結合されているか、
またはＱとＰが縮合されている場合には、Ｑは無電荷で
あってよく、またはＱの窒素原子が例えば０１〜Ｃ４−
アルキル基例えばメチル基によって置換されている場合
には、正の電荷を有していてもよい。Ｙがそのような基
Ｑの窒素原子に結合されている場合には、Ｑは正の電荷
を有することができる。

−９−Ｑ−の表す特別のものは、以下に式■〜Ｘ■に記
載の構造式を有する環である：前記のように、本発明は
新規の３位の置換基を有するセファロスポリンに関する
。本発明に包含されるセファロスポリンの特別のものは
、式（ＸＩ［［）　：［式中、Ｑ、Ｙ、Ｐおよびｎは前記に定義したものを表
し、Ｘは硫黄原子、酸素原子、メチレン基またはスルフィニ
ル基を表し、Ｒ４は水素原子、メトキシ基またはホルムアミド基を表
し、Ｒ５はそれぞれ５位で弗素原子、塩素原子または臭素原
子によって置換されてもよい２−アミノチアゾール−４
−イル基または２−アミノオキサゾール−４−イル基で
あり、またはＲ５は５−アミソイソイチアゾール−３−
イル基、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル基、３−アミノピラゾール−５−イル基、３−ア
ミノピラゾール−４−イル基、２−アミノピリミジン−
５−イル基、２−アミノピリド−６−イル基、４−アミ
ノピリミジン−２−イル基、２−アミノ−１，３，４−
チアゾール−５−イル基または５−アミノ−１−メチル
−１，２，４−チアゾール−３−イル基であり、Ｒ６は
式：＝Ｎ、Ｏ，Ｒ７（二重結合の回りにシン配置を有す
る）を表し、該式中Ｒ７は水素原子、（１〜６Ｇ）アル
キル基、（３〜８Ｃ）シクロアルキル基、（１〜３Ｃ）
アルキル（３〜６Ｇ）シクロアルキル基、（３〜６Ｃ）
シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキル基、カルボキシ基
によって置換されていてもよい（３〜６Ｃ）アルケニル
基、（５〜８Ｇ）シクロアルケニル基、（３〜６Ｃ）ア
ルキニル基、（２〜５Ｃ）アルキルカルバモイル基、フ
ェニルカルバモイル基、ベンンジルカルバモイル基、（
１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル（１〜４Ｇ）アルキル
基、ジ（１〜４Ｇ）アルキルカルバモイル（１〜４Ｃ）
アルキル基、（１〜４Ｇ）ハロアルキルカルバモイル（
１〜４Ｇ）アルキル基、（１〜３Ｃ）ハロアルキル基、
（２〜６Ｇ）ヒドロキシアルキル基、（１〜４Ｃ）アル
コキシ（２〜４Ｇ）アルキル基、（１〜４Ｇ）アルキル
チオ（２〜４Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｇ）アルカンス
ルフィニル（１〜４Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｃ）アル
カンスルホニル（ｌ〜４Ｇ）７１１．４１１．！　　／
Ｑ、Ｑｒ）？：／？＋ＬＡ＋ＬＪｉＣ（１〜４Ｃ）アル
キルアミノ（ｌ〜６Ｇ）アルキル基、（２〜８Ｃ）ジア
ルキルアミノ（２〜６Ｃ）アルキル基、（１〜５Ｃ）シ
アノアルキル基、３−アミノ−３−カルボキシプロピル
基、２−（アミジノチオ）エチル基、２−（Ｎ−アミノ
アミジノチオ）エチル基、テトラヒドロピラン−２−イ
ル基、チェクン−３−イル基、２−オキソピロジニル基
、また４よ２−オキソテトラヒドロフラニル基であり　
Ｒ７は式（ＸＩＶ）：［式中、ｑは１または２でありか
つＲ８およびＲ９は相互に無関係に水素原子または０１
〜Ｃ４−アルキル基を表す］を有し、またはＲ７は式（
）：％式％）［式中、ｒは０〜３であり、ＲＩＧは水素原子、（１〜
３Ｃ）アルキル基またはメチルチオ基を表し、Ｒ１１は
水素原子、（１〜３Ｇ）アルキル基、（３〜７Ｇ）シク
ロアルキル基、シアノ基、カルボキシ基、（２〜５Ｇ）
カルボキシアルキル基またはメタンスルホニルアミノ基
を表し、またはＲＩＧおよびａｌｌは結合してそれらが
結合された炭素原子と一緒に（３〜７Ｃ）炭素環を形成
し、かつ　Ｒ１２はヒドロキシ基、アミノ基、（１〜４
Ｃ）アルコキシ基、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ基また
は式：ＮＨＯＲ１３を表し、該式中Ｒ１３は水素原子ま
たは（１〜４Ｃ）アルキル基を表すコを有し、またはＲ６は式：＝ＣＨ，Ｒ”を有することができ、該
式中Ｒ１４は水素原子、ハロゲン原子、（ｌ〜ｅｃ）ア
ルキル基、（３〜７Ｇ）シクロアルキル基、（２〜６Ｃ
）アルケニル基、（３〜７Ｃ）シクロアルケニル基、フ
ェニル基またはベンジル基を表す］で示される、特許請
求の範囲第１項から第５項までのいずれか１項に記載の
化合物またはその塩またはエステルである。

Ｒ７が表す特別のものは、水素原子、メチル、エチル、
イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロ
プロピル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル
、メチルシクロヘキシル、シクロプロピルメチル、ツク
ロブチルメチル、シクロベンチルメチル、アリル、シク
ロペンテニル、シクロへキセニル、プロパルギル、メ、
チルカルバモイル、エチルカルバモイル、フェニルカル
バモイル、ベンジルカルバモイル、２−クロロエチル、
２−フルオロエチル、２−ブロモエチル、２−ヒドロキ
シエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチ
ル、２−エトキシエチル、２−メチルチオ−エチル、２
−メタンスルフィニルエチル、２−メタンスルホニル−
エチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−
メチルアミノ−エチル、２−ジメチルアミノエチル、シ
アノメチル、２−シアノエチル、アジドメチル、２−ア
ジドエチル、ウレイドメチル、３−アミノ−３−カルボ
キシプロピル、２−（アミジノ）エチル、２−（Ｎ−ア
ミノアミジノ）−エチル、テトラヒドロピラン−２−イ
ル、チェタン−３−イル、２−オキソピロジニルおよび
２−才キソテトラヒド口フラン−３−イル、またはＲ７は、ｑが１または２である式Ｘ■で示される
基を表し、Ｒ７が表す特別のものはＲ８及びＲ９が水素
原子またはメチル基を表す式ＸＶＩの基である、またはＲ７は、式Ｘ■で示される基を表し、Ｒ７が表す
特別のものは、ｒ＝０及びＲＩＱが水素原子、メチル基
またはメチルチオ基、Ｒ１１が水素原子、メチル基、シ
クロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、
シクロヘキシル基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキ
シメチル基、２−カルボキシエチル基またはメタンスル
ホニルアミノ基を表すか、またはＲＩＯお°　よびＲ１
１が結合して、それらに結合された炭素ン環、シクロペ
ンタン環、シクロヘキサン環またはシクロへブタン環を
形成しかつＲ１２がヒドロキシ基、アミノ基、メトキシ
基、エトキシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基を表
す、式ＸＶで示される基、または式：ＮＨＯＲ１３（該
式中、ＲＩ３は水素原子、メチル基またはエチル基を表
す）で示される基である。

有利なＲ７は、０１〜ＣＢ−アルキル基例えばメチルま
たはエチル、１−カルボキシシクロブチル、ｌ−カルボ
キシシクロペンチル、または２−カルボキシプロピ−２
−イルである。特にＲ７は２−カルボキシプロピ−２−
イルである。

Ｒ１４の特別のものは、水素原子、メチル、エチルまた
は塩素原子である。

本明細書で採用するセファロスポリン誘導体は、“セフ
ェム”命名法およびＪ、Ａ、Ｃ，Ｓ、１９６２、８４．
３４００に提案された番号付けに基づき一般的に命名し
た。

勿論、本発明は前記化合物の総ての異性体および互変異
性体を包含するものと見なされるべきである。例えば式
（［［）の環はピラノンまたはヒドロキシピリジンの形
であってよい。

既述の通り、本発明による化合物は、第１に治療で使用
することを目的とする。従って、有利な実施態様におい
ては、本発明は式■の３位の置換基を有するセファロス
ポリン化合物またはその製薬学的に許容される塩または
エステルを提供する。適当な塩は、酸付加塩例えば塩酸
塩、臭酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩および燐酸およ
び硫酸と形成される塩を包含する。もう１つの実施態様
によれば、適当な塩は塩基性塩例えばアルカリ金属塩、
例えばナトリウムまたはカリウムの塩、またはアルカリ
土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウムの塩
、有機アミン塩例えばトリエチルアミン、モルホリン、
Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカ
イン、ジベンジルアミンまたはＮ、Ｎ−ジベンジルエチ
ルアミンの塩が適当である。

本発明による化合物またはその製薬学的に許容される塩
またはエステルをヒトを含む動物を治療するために、特
に感染の治療において使用するためには、一般に標準的
製薬学的実地に基づき製薬学的組成物に製剤される。

従って、もう１つの見地において、本発明は、式Ｉの３
位の置換基を有するセファロスポリン化合物またはその
製薬学的に許容される塩またはエステルと、製薬学的に
許容可能な賦形剤とから成る製薬学的組成物を提供する
。

本発明の製薬学的組成物は、治療することが望まれる疾
病状態のために標準的方法、例えば経口、直腸または非
経口投与形式によって投与することができる。これらの
目的のためには、当業者にとって周知の方法に基づき例
えば錠剤、カプセル、水性もしくは油性溶液または懸濁
液、エマルジョン、分散可能な粉末、坐薬及゛び無菌注
射可能な水性もしくは油性溶液または懸濁液の形に製剤
することができる。

本発明による製薬学的組成物はまた、本発明による製薬
学的に許容されるセファロスポリン誘導体の他に、別の
臨床的に有効な抗生物質（例えば（別のベーターラクタ
ムまたはアミノグリコシド）、ベーターラクタマーゼの
抑制剤（例えばクラプラン酸）、胃管遮断剤（例えばプ
ロベニサイド）および代謝酵素の抑制剤（例えばペプチ
ダーゼの抑制剤、例えばＺ−２−アシルアミノ−３−置
換プロペノエート）から選択される１種以上の公知の薬
剤を含有することができ、または−緒に投与することが
できる。

本発明の有利な製薬学的組成物は、静脈内、皮下もしく
は部内注射のために好適なもの、例えばセファロスポリ
ン誘導体１〜５０重量％を含有する無菌注射可能なもの
、または単位投与形で経口投与可能なもの、例えばセフ
ァロスポリン誘導体１００ｕ〜１ｇを含有するものであ
る。

本発明の製薬学的組成物は、一般的に細菌によって誘発
された感染を治療するために、例えばセファロチン、セ
フオキシチン、セフニラジン、セフタジジムおよびその
他の臨床的に使用されるセファロスポリン誘導体のため
に適用されると同じ方法でヒトに投与すべきである、そ
の際当然公知の臨床的に使用されるセファロスポリンに
比較して本発明によるセファロスポリン誘導体に効果に
関して投与水準を膳酌すべきである。従って、該セファ
ロスポリン誘導体を患者に１日当り０．０５〜３０ｇ、
有利にはｏ、ｌ−ｔ’ｂｙの静脈内、皮下、または筋内
用蛍を投与する、その際該組成物は１日当り１〜４回、
有利には１日当り！または２回で投与すべきである。静
脈内、皮下および筋向用量は、大型注射によって投与す
ることができる。選択的に静脈内用量は、長時間に亙つ
′て連続的注入によって投与することもできる。選択的
に、患者−人当りに、１日腸管外用量にほぼ等しい１日
経口用量を投与する。従って有利な１日経口用量はセフ
ァロスポリン誘導体０．５〜１０９であり、該組成物を
１日当り１〜４回で投与する。

本発明のもう１つの対象によれば、式Ｉの３位の置換基
を有するセファロスポリン化合物を製造するための方法
が提供され、該方法は、ａ）式：［式中、Ｌは離脱基を表す］で示される３位の置換基を
有するセファロスポリン化合物を式：％式％）［式中、Ｙ、Ｑ、Ｐおよびｎは前記のものを表す］で示
される基を有する化合物と反応させる、またはｂ）式：％式％で示される３位の置換基を有するセファロスポリン化合
物を式：％式％）［式中、Ｙ、Ｑ、Ｐおよびｎは前記のものを表す］で示
される基を有する化合物と反応させる、またはＣ）式：％式％示される３位の置換基を有するセファロスポリン化合物
を式；［式中、ＱおよびＰは前記のものを表し、ＪとＫは、反
応してＱとＰとの間に−（Ｙ）ｎ−を形成するような基
を表し、Ｙおよびｎは前記のものを表す］で示される化
合物と反応させる、またはｄ）前記式（ＸＶＩ）の化合物を製造するために、　　
□式（Ｘ■）：［式中Ｒ４、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｐおよびｎは前記のものを表
す］で示される化合物を式（Ｘ■）：Ｒ５−Ｃ−Ｃ０Ｏ
ＨＲｅ　　　　　（ＸＶＩ＋）［式中、Ｒ５，Ｒ８は前記のものを表すコで示される化
合物又はその反応性誘導体と反応させる、またはｅ）Ｒ’が＝ＮＯＲフである前記式（ＸＩＩ［）の化合
物を製造するために、式（Ｘ■）：［式中、Ｒ４、Ｒ５
、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｐ及びｎは前記のものを表すコで示され
る化合物を式：％式％［式中、Ｒ７は前記のものを表すコで示される化合物と
反応さる、またはｆ）Ｒｅが基＝ＮＯＲ７でありかっＲ７が水素原子以外
のものを表す、前記式（ＸＩＩＩ）の化合物を製造する
ために、Ｒ６が基：　−ＮＯＨを表す、前記に定義した
式（ＸｎＩ）の化合物を式（ＸＩＸ）：ｌＲ１５［式中、Ｌｌは離脱基を表しかっＲＩ５は水素原子以外
の前記の基Ｒ７を表すコで示される化合物と反応させ、
またはｇ）式（Ｘｌｌｌ）の化合物を製造するために、該化合
物の適当な先駆物質を環化することにより基Ｒ５を形成
させ、かつ任意の官能性基を場合により保護し、かつその後に
必要に応じて、ｉ）任意の保護基を除去し、１１）生体内で加水分解可能なエステルを形成するため
に、相応するヒドロキシ基をエステル化し、ｉｉｉ　）　ＸがＳである化合物を、Ｘがスルフィニル
基である化合物に転化し、またはその逆の転化を行い、ｉｖ　）、製薬学的に認容される塩を形成させることに
より製造することができる。

式ニーＣＨ２１，の３位の置換基を育するセフアロスポ
リン化合物と、式ニー５−Ｑ−（Ｙ）ｎ−Ｐを供給する化合物との反応においては、好ましくはＬは
ハロゲン原子例えばヨード、ブロモまたはクロロのよう
な離脱基、またはＣ１〜ｃ４−アルカノイルオキシ基例
えばアセトキシ基である。典型的には、−９−Ｑ−（Ｙ
）ｎ−Ｐの供給源はメルカルプト誘導体：ｌ−１９−Ｓ−Ｑ−（Ｙ）ｎ−Ｐである。このような化合物は公知あるかまたは常法で当
業者にとって周知の公知方法に基づき製造される。特に
この場合、セファロスポリン誘導体の３位の離脱基を多
種多様な硫黄求核性基で置換する確立された技術を参照
すべきである。類似した方法で、式：　−ＣＨ，、、ｓ
　Ｈの３位の置換基を有するセファロスポリン化合物を
式％式％）（式中、Ｌ′は離脱基を表す）で示される化合物と反応
させることができる。

これらの反応のためのセファロスポリン出発物質は、当
業者にとって公知であるかまたはそれに類似した方法に
基づき製造することができる（ヨーロッパ特許公開第１
２７９９２号明細書及びヨーロッパ特許公開第１６４９
４４号明細書参照）。

式（ＸＶｆ）と式（Ｘ■）の化合物間の反応は、セファ
ロスポリン技術において常用の条件下で、例えば標準的
アシル化条件下で、この際には例えば酸を酸臭素化物、
酸塩化物、無水物または活性化したエステルとして活性
化することにより実施するかまたは反応をジシクロへキ
シルカルボ−ジイミドのようなカップリング剤の存在下
に実施する。

式（Ｘ■）の化合物は、式（Ｉ）の化合物に関して記載
した方法に類似して製造することができ、その際、場合
により７位のアミノ基を保護する。

式（Ｘ■）の化合物とＲ７０ＮＨ２との間の反応は、一
般的化学的および／またはセファロスポリン技術におい
て標準的な条件下で実施する。式（Ｘ■）の化合物は、
式（Ｉ）の化合物に関して記載した方法に類似して製造
することができる。

Ｒ６が基：　＝ＮＯＨである化合物と式（ＸＩＸ）の化
合物との間の反応は、一般的化学的お上び／またはセフ
ァロスポリン技術において標準的な条件下で実施する。

基Ｒ５は、適当な先駆物質を環化することにより形成さ
せることができる。例えば式（ＸＸ）と（ＸＸＩ）　：およびＮＨ２ＣＮＨ２［式中、Ｒ４、Ｒ６，Ｘ、Ｙ、Ｑ、ＰおよびｎはｆＩλ
Ｐに定ｍＩ、たｔ、のを寿りかっＩ７２は離脱基を表す
］で示される化合物は、２−アミノチアゾール−４−イ
ル基を形成させるために反応させることができる。この
環化の間に、場合によリチオ尿素の窒素原子を保護する
ことができる式（ＸＸ）の化合物は、式■の化合物に関
して記載した方法に類似した方法に基づき製造すること
ができる。

式（Ｘ■）、（Ｘｌｌおよびｒ（７ＯＮＨ２の化合物は
一般的化学および／またはセファロスポリン技術から公
知であるかまたは公知方法に基づいて製造することがで
きる。

式（ＸＶＩ）、（Ｘ■）および（ＸＸ）の化合物は新規
物質であり、従って本発明の別の対象を構成する。

本発明の方法においては、任意の官能性基を、所望に基
づき場合により保護することができる。このような保護
基は、一般的に当該の基を保護するために適当であると
して文献に記載されているかまたは当業者にとって公知
である基から任意に選択することができ、かつ常法によ
って導入することができる。

保護基は文献に記載されているかまたは当該に保護基を
除去するために適当であることが当業者に公知である常
法によって除去することができ、このような方法は分子
内の別の位置に存在する基を殆ど妨害せずに保護基を有
効に除去することができるように選択すべきである。

保護基の特別の例を以下に便宜的に記載する、この場合
“低級”は有利には１〜４個の炭素原子を有するものを
表す。これらの例は排他的なものではない除理解される
べきでる。保護基を除去するための特殊な方法が記載し
てあっても、それは同様に排他的なものではない。特別
に記載されていない保護基および保護基を除去する方法
も、勿論本発明の範囲内に包含される。

カルボキシル保護基は、エステル形成脂肪族または芳香
族または芳香脂肪族アルコールの残基またはエステル形
成フェノール、シラノールまたはスタンナノール（前記
アルコール、フェノール、シラノールまたは有利には１
〜２０個の炭素原子を有するスタンナノール）の残基で
あってよい。

カルボキシル保護基の例は、直鎖状または枝分れ鎖状（
１−１２Ｇ）アルキル基（例えばイソプロパツール、ｔ
−ブチル）、ハロゲン原子置換低級アルキル基（例えば
２−ヨードエチル、２，２．２−）リクロロエチル）、
低級アルコキシ低級アルキル基（例えばメトキシメチル
、エトキシメチル、イソブトキシメチル）、低級脂肪族
アシルオキシ低級アルキル基（例えばアセトキシメチル
、プロピオニルオキシメチエル、ブチリルオキシメチル
、ピバロイルオキシメチル）、低級アルコキシカルボニ
ルオキシ低級アルキル基（Ｉ−メトキシ−カルボニルオ
キシエチル、ｌ−エトキシカルボニルオキシエチル）、
アリール低級アルキル基（例えばｐ−メトキシベンジル
、０−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒ
ドリルおよびフタリジル）、トリ（低級アルキル）シリ
ル基（例えばトリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチ
ルシリル）、トリ（低級アルキル）シリル低級アルキル
基（例えばトリメチルシリルエチル）および（２〜６Ｃ
）アルケニル基（例えばアリルおよびビニリエチル）を
包含する。

カルボキシル保護基を除去するために特に適当な方法は
、例えば酸、塩基、金属または酵素触媒加水分解を包含
する。

ヒドロキシル保護基の例は、低級アルカノイル基（例え
ばアセチル）、低級アルコキシカルボニル基（例えばｔ
−ブトキシカルボニル）、ハロゲン原子置換低級アルコ
キシカルボニル基（例えば２−ヨードエトキシカルボニ
ル、２゜２．２〜トリクロロエトキシカルボニル）、ア
リール低級アルコキシカルボニル基（例えばベンゾイル
オキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル、０−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）、トリ低級アルキルシリ
ル（例えばｋ　Ｉｌ−壬ル’／　Ｉｌ　Ｉｌ、−ｔ−プ
羊ｌシ・ブメ手）しＳノ１１ル）およびアリール低級ア
ルキル基（例えばベンジル）基を包含する。付加的に、
例えばカテコール原子団内の、隣接した炭素原子上で置
換された２つのヒドロキシ基は、メチレンジオキシ原子
団のような環式アセタールの形で保護されていてもよい
。

アミノ保護基の例は、ホルミル基、アラルキル基（例え
ばベンジルおよび、置換されたベンジル、例えばｐ−メ
トキシベンジル、ニトロベンジルおよび２．４−ジメト
キシベンジル、およびトリフェニルメチル）、シーｐ−
アユシルメチルおよびフリルメチル基、アシル基（例え
ばアルコキシカルボニルおよびアラルコシカルボニル、
例えばＬ−ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカ
ルボニル）、トリアルキルシリル基（例えばトリメチル
シリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）、アルキリデ
ン基（例えばメチリデン）、ベンジリデン基および置換
されたベンジリデン基、およびフタルイミド基を包含す
る。

生体内で加水分解可能なエステルを形成させるためのヒ
ドロキシ基（即ちＲ１およびＲ２）のエステル化は、常
法で実施することができる。セファロスポリンスルホキ
シドのセファロスポリンへの還元およびスルホキシドの
スルフィドへの酸化は、自体公知方法で実施することが
できる。

本発明を説明するために、以下に生物学的試験法、デー
タおよび実施例を記載する。

抗菌作用本発明による製薬学的に認容されるセファロスポリン化
合物は、標準的実験室用微生物、グラム陰性およびグラ
ム陽性菌の双方に対して試験管内で広い作用スペクトル
を有する抗菌剤であり、この場合これらの菌は、病原菌
に対する作用を予見するために使用される。特殊な化合
物の抗菌スペクトルおよび有用性は、標準試験系で測定
することができる。この化合物は、ピソイドモナスーア
エルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏ
ｓａ）に菌株に対して試験管内で特に高い活性を呈する
。

また、本発明による化合物の抗菌作用は、常用のマウス
保護試験において生体内で証明することができる。

セファロスポリン誘導体は、一般に温血動物対して比較
的非毒性である、この一般論は本発明による化合物に関
しても当て嵌まる。本発明による化合物の代表的化合物
を細菌感染に対して保護するのに必要とされるよりも過
剰の用量でマウスに投与した、その際投与した化合物に
起因しうるような明白な毒性兆候または副作用は認めら
れなかった。

以下の結果は、アイソセンシテスト（ｌｓｏｓｅｒ＋ｓ　１ｔｅｓｔ）寒天媒体を使用するこ
とにより、標準試験管内試験系で代表的化合物に対して
得られたものである。抗菌活性は！０４ＣＦＵ／スポッ
トの接種物サイズで寒天希釈技術によって確認された最
低抑制濃度（ＭＩＣ）で示す。

実施例番号微　　生　　物　　　　　　　１　　　　　　　５　　
　　　　９ＰＵ２１　（Ａ８１０１０２８）　　０．０
６　０．２５　０．１２５Ｅｎｔ、クロアカニＰ９９　（Ａ８４０１０５４）　　　　　　０．１２５
　　　　　Ｇ、ｌａ　　　　　１Ｓｅｅｒ、マルセセン
ス（Ａ８４２１００３）　　　　　　　　０．０３　　　
　　０．０１５　　　０．２５Ｐｒ、モルガニイ（Ａ８４３３００１）　　　　　　　　０．０３　　　
　　０．１２５　　　０．５Ｋｌｅｂ、アエロゲネス（Ａ８３９１０２７）　　　　　　　　　０．０１５　
　　　０．００８　　　０．１２５Ｅ、コリーＤＣＯ（Ａ８３４１０９８）　　　　　　　０．００８
　　　　　０．００８　　　　０．０３ＳＬ、アウレウ
ス１４７Ｎ　（Ａ８６０ＬＯ５２）　　　　　　４２　　
　　　　＞１２８Ｓ、デュブリン（Ａ８３６９００１）　　　　　　　　０．０３　　　
　０，００８　　　０．１２５Ｓｔｒｅｐ、ピロゲネス（Ａ６８１０１ｇ）　　　　　　　　　　　　　　　　
　０・０３０・５次の実施例では、次の略語を使用する
＝７−ＡＣＡ＝　７−アミノセファロスポラン酸ＡｃＯ
Ｈ−酢酸ＢＳＡ　　−ビストリメチルシリルアセトアミドＤＭＦ
　　−ジメチルホルムアミドＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシドＥｔＯＨ＝エタノールＢＰＬＣ−高圧液体クロマトグラフィＭｅＯＨ＝メタノールＴＥＡ−トリエチルアミンＴＦＡ−トリフルオロ酢酸。

ＮＭＲスペクトルは、９０ＭＨ！でとられかつテトラメ
チルシラン（デルタ−〇）に対する百分率でのデルタ値
によって記載される。使用された溶剤は、別記しない限
り、ＤＮＳｏ、１６／ＣＤ３ＣＯＯＤ／ＴＦＡであった
。Ｎ［データの記載において、Ｓ−一重項、ｄ−二重項
、を−三重項、ｑ−四重項、ｍ−多重項、ｂ「−広幅で
ある。

実施例７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（（Ｚ）−１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ
）アセトアミド］−３−［２−（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）　−１，３，４−ｆアジアゾール−５−イル
チオメチルルボン酸（ａ）　　メチル−３，４−ジヒドロキシベンゾエート
（６ｇ）をヒドラジン水和物（３．４ｍＡ）と−緒に、
撹拌しながら１１０℃で１５分間、加熱した。冷却する
際に形成された固形物をエタノールで擦し、結晶を濾過
することにより、３．４−ジヒドロキシ安息香酸のヒド
ラジド５９（８３％）を得た、ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ４６
＋ＡｃＯＤ）　　：　６　、７　　（ｄ。

１１１）　　、　７．２　（ｄｄ，１１）　　；　７．
３　（ｄ，１Ｂ）。

（ｂ）　　無水エタノール中の蒸気（、ａ）からの生成
物（４．５９）に、ＫＯ■（５．６９）および二硫化炭
素（２．４１１１１１）を添加した。撹拌を２０時間、
継続した。溶剤を蒸発させ、粗生成物（カリウム３，４
−ジヒドロキシ−ペンジイルジチオ力ルバゼート９ｇ）
を、次の工程で使用した。

（ｃ）上記（ｂ）の生成物を小量ずつ、撹拌しながら、
５℃よりも低く冷却された濃ｎ２ｓｏ４　（４０ｍｌｌ
）に、３０分間にわたって添加した。粗生成物を、破砕
された氷上に注ぎ、沈澱物を濾過しかつ水で洗浄した。

次いでこの沈澱物をエーテルに溶解し、かつ水で洗浄し
て中性にした。エーテルを蒸発させ、固形物をジクロロ
メタンに溶解し、ジクロロメタンを蒸発させた後に不溶
性物質を濾別し、２−メルカプト−５−（３。

４−ジヒドロキシフェニル）−１．３．４−チアジアゾ
ール（１．２９）を得た、ＮＭＲ　（　ＤＭＳＯｄＱ、
　−ＡｃＯＤ％ＴＦＡ）　　：　６．８　４　（ｄ．Ｌ
Ｈ）　　；　７　、０　４　（ｄａ、ＬＨ）　　；　７
．１　５　（ｄ，１■）。

（ｄ　）　　７　−［２　−　（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（　（Ｚ）−１−カルボキシ−１−
メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−アセトキ
シメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸（５２７ｍｇ
）、上記（ｃ）の生成物（２７０ｍｇ）および水５ｍＩ
ｌ中のｐＨ６　、５　〜７のヨウ化ナトリウム（１．５
ｇ）を、６５℃で５．５時間、加熱した。ｐＨを、反応
の間にＡｃＯＨまたはＮ１■ｃｏ３を添加することによ
り、７で維持し、引き続き　ＩＩＰＬｃにかけた。反応
を完結した後に、溶剤を蒸発させ、粗生成物を、ＭｅＯ
ＨバＮ■４）２ＣＯ３緩衝液３０／７０を用いて溶離す
る分別ＨＰＬＣによって精製することにより表題化合物
（５８ｍｇ）が得られた。ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ　、Ａ
ｃＯＤ　、　ＴＦＡ）　：　１　、５　６　（５．６１
１）　；３、７　（ｍ，２１）　；　４．４　（ｍ，２
Ｈ）　；　５．２　（ｄ。

ＩＨ）　　；５．９　（ｄ，１１１）　　；　６．８　
５　（ｄ，１１）　　ｉ７、０　５　（ｓ，ＩＨ）　　
；　７．１　（ｄｄ，ＩＨ）　　；　７．３　５（ｄ，
ｔ■）。

例２７−　［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（　（Ｚ）−エトキシイミノ）アセトアミド］−３−
［２−（３．４−ジヒドロキシフェニル）−１、３，４
−チアジアゾール−５−イルチオメチル、］］セフー３
ーエムー４ーカルボン酸−アミノ−３−［２−（３．４−ヒドロキシフェニル
）−１．３．４−チアジアゾール−５−イルチオメチル
］セフー３ーエム−４−カルボン酸１尚蚤を、ビストリ
メチルシリルアセトアミド４当量を用いて、無水ジクロ
ロメタン中で室温で３時間、シリル化した。アルゴン下
にｏｏｃに冷却されたこの溶液に、ジクロロメタン中の
２−［（Ｚ）−エトキシイミノ−２−（１−ジチルアミ
ノチアゾール−４ーイル）酢酸塩化物（相応する酸１当
量から製造）１当量、ＰＣ４５　１当量およびＴＥＡ１
当量およびＴＥＡ　１当量を、０℃で２時間、添加し、
引き続き溶剤および全てのＰＯＣｌ２を蒸発させ、ジク
ロロメタンに再溶解した。０℃で数分後に、溶剤を蒸発
させ、全ての保護基を、粗製反応混合物をＴＦ＾／水を
用いて室温で１時間処理することにより除去した。溶剤
を蒸発させ、粗生成物をＭｅＯＨに溶解し、かつエーテ
ル中に沈澱させた。さらに精製をＭＰＬＣにより実施す
ることにより表題化合物（７％）が得られた、ＮＭＲ　
（　ＤＭＳＯ４ａ、ＡｃＯＤ，　ＴＦＡ）　：　１　、
２　５　（ｔ，３１）；　３　、７　（＋ｍ，２Ｈ）　
；　４　、２および４．２５（２ｄ。

２１１）　、　４．４　（ｑ．２Ｈ）　、　５．１　５
　（＋１，１■）；５、７　５　（ｄ，１Ｂ）　；　６
．８　５　（ｄ，１■）　：　７　（ｓ。

ＩＨ）　　；　　７．１５　　（ｄ、１Ｂ）　　；　　
７．３　　（ｓ、１ｆｌ）　　。

例３７−［１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−１−
（Ｚ）−プロペンカルボキシアミド］−３−［（２−（
３，４−ジヒドロキシフェニル）　−１，３。

４−チアジアゾール−５−イルチオメチル］セフー３−
エム−４−カルボン酸一５０℃のＤＭＣ（３ａｎ）中の（Ｚ）−１−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−プロペン−１−カルボン
酸（３７０μｍｇ、２ミリモル）（欧州特許出願公開第
０１０７１３８号明細書に記載されたと同様に製造）８
よびＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（３８０μｍ、
２．２ミリモル）の溶液に、塩化メチルスルホニル（Ｃ
ＨａＳＯ２ＣＩ）　　（１７０μｍ、２ミリモル）を添
加した。混合物を、−５０℃で１時間撹拌した。次いで
溶液を迅速に、７−アミノ−３−［（２−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）　−１，３，４−チアジアゾール
−５−イルチオメチル］セフー３−エム−４−カルボン
酸（３００ｍｇ、２ミリモル）およびＴＥＡ　（５６０
ｔｔ　Ｑ、　０ＭＦ２　ｍｆｌおよび水０．５ｍＱ中、
４ミリモル）の低温（０℃）溶液に添加した。撹拌を、
室温で３０分間継続した。溶剤を蒸発させ、かつ生成物
を、ＭｅＯＨ／　（Ｎｆｌ＋）ｔｃＯ３緩衝液３０／７
０を用いて溶離する分別１１ＰＬｃにより精製すること
により、表題化合物（５０ｍｇ）が得られた、ＮＭＲ（
３００ＭＢ２）　（ＤＭＳＯ４ｅ、Ａｃ０Ｄ、　ＴＦＡ
）　：１．８　（ｄ、３Ｈ）　、　３．６　（ａ、２１
１）　、　４〜４．５（ｍ、２［［）　；　５．１　（
ｄ、ＩＩＩ）　；　５．７　（ｄ、Ｉｎ）；６−６．４
　（ｍ、１１１）　、６．８　（ｓ、ｌ１１）　、６．
７〜７．３　（ｍ、３１１）。

出発物質の製造７−アミノ−３−［（２−（３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）　−１，３，４−チアジアゾール−５−イルチオ
メチル］セフー３−エム−４−カルボン酸（例２および
３のための出発物質）を次のように製造した：水（１０ｍｌ）およびＤＭＦ　（３ａｎ）中の２−メル
カプト−５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１，
３，４−チアジアゾール（６９５１１１９）の溶液に、
Ｎａ１ｌＣＯａ（１，０３ｙ　）　、引き続き７−アミ
ノ−３−イオドメチルセフー３−エムー４−カルボン酸
（１，２９）を添加した。撹拌を、室温で２時間継続し
た。混合物をｐＨ３，５〜４まで酸性化し、表題化合物
（１，１ｇ）が沈澱物として得られ、この沈澱物を濾別
し、かつ乾燥した。ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ８、　Ａｃ０Ｄ
、　　ＴＦＡｄ）　　３　．７　５　　（＋＋＋、２　
Ｈ）　　；４　．２〜４．６　（履、２１１）　　；　
　５．１　　（ｄ、ＩＨ）　　；５．２　　（ｄ。

ＩＨ）　；６．８５　（ｄ、ＩＩＩ）　；７．１５　（
ｄ、ＩＨ）　；７．３　（ｄ、ＩＨ）。　　　１例４７−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−ｉ−
（ｚ）−ブテンカルボキシアミド］−３−［（２−（３
，４−ジヒドロキシフェニル）　−１，３，４−チアジ
アゾール−５−イルチオメチル〕セフー３−エム−４−
カルボン酸の（Ｅ）−および（Ｚ）−異性体を形成する
ために、例３の方法を、（２）−１−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）ブテン−１−カルボ゛ン酸［（Ｅ）
異性体約２５％および（Ｚ）！性体約７５％を内容とす
る欧州緋詐出願公開第０１０７１３８号明細書に記載さ
れたと同様に製造］から出発して、繰り返した。

最終生成物の異性体を、ＭｅＯＨ４０％が５０％まで増
加するリン酸アンモニウム緩衝液／ＭｅＯ■を用いる分
別ＨＰＬＣを使用して分離することにより、０ＭＳＯ４
６、ＩＣＥＤ、　ＴＦＡ中の次のＮＭＲを有する（Ｚ）
異性体（１９０ｍｇ；１６％）および（Ｅ）異性体（２
７肩り；３％）が得、られな：（Ｚ）−異性体（３００
ＭＨｚ）：１．０５（Ｌ３■）ｉ２．２５（■、２１＋）、３．６
５（ｄ、ｌ１ｌ）　：　３．８　（ｄ、１■）　；　４
．２５　（ｄ、ＩＨ）；　４．５５（ｄ、ＩＨ）；　５
．１５（ｄ、ＩＨ）　；　５．７５（ＬＩＨ）　；６．
２５　（ｔ、１１）　；　６．５５　（ｓ、ＩＨ）　；
　６．８５　（ｄ、ＩＩＩ）　ｉ　７．１５　（ｄｄ、
ＩＩＩ）　；７．３５　（ｄ、１１１）。

（Ｅ）−異性体（９０Ｍ［Ｉり：１．０５　（ｔ、３Ｂ）　；　２．２　（ｍ、２Ｈ）　
；　３．７（鳳、２１１）　　；　　４．２　４　　（
ｄ、ＩＨ）　　；　　４．５　２　　（ｄ、ＩＩＩ）　
；　５．１　（ｄ、ＩＩＩ）　；　５．７　（ｄ、ＩＩ
Ｉ）　；　６．７〜７．４　（鳳、５■）。

例５７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（（Ｚ）−メトキシイミノ）アセトアミド］−３−（（
６，７−シヒドロキシキナゾリンー４−イル）チオメチ
ル］セフー３−エムー４−カルボン酸。

（ａ　）　　（Ｉ　Ｘ５９）［相応するオキソ化合物か
ら、アセトニトリル中のローソン試薬（Ｌａｖｅｓｓｏ
ｎ’　ｓｒｅｉｇｅｎｔ）を使用して製造］を、ＢＳＡ
　（１７ｍｆｆ１）の添加物を有するジクロロメタン（
無水）（７５ｍｉｔ）中に溶解した。溶液にＢＢｒ３　
（１３ｍｌ）を、０°Ｃで添加した。反応混合物を、室
温で一晩中、撹拌した。ジクロロメタンを蒸発させ、残
分をＭｅＯＨに溶解し、蒸発させ、かつＨＰ２０ＳＳク
ロマトグラフィにより精製した。ジヒドロキシ生成物（
２，６ｇ）を得た：　ＮＭＩｉ　（ＤＭＳＯ４ａ／　Ｔ
ＦＡ）；７．１３（ｓ、１■）；　７．９２（ｓ、１■
）；８．”９１（ｓ、１■）。

（ｂ）　　アセトニトリル（１０ｍｌ）中の７−アミノ
セファロスポラン酸（１，４９）および三フフ化ホウ素
エトキシレート（４ｍＡ）を、（２Ｘｌ）を用いて室温
で２．５時間、処理した。アセトニトリルを蒸発させ、
粗製反応混合物を水に注入し、沈澱物を濾過しかつ乾燥
した。粗生成物（１，９９）が得られ、これをＩＩＩ’
！ＱＳＳ　ＩＩ脂上でのクロマトグラフィにより精製し
、その際、ＡｃＱｔｌ　１％を含有する水および比率の
変化するＭｅＯＨを用いて溶離した。こうして２つのセ
ファロスポリン誘導体を得た。ＭｅＨ５％で溶離された
より高い極性め誘導体（３Ｘ２８０１９）およびＭｅＯ
Ｈ１０％（３３０ｍｇ）で溶離されたより少ない極性の
誘導体（３３０１９）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６、ＴＦＡ）　（より高い極性の誘
導体）：３．６４（ｄ、１ｌｌ）・；　３．８８（ｄ、
ＩＩＩ）　；　４．３２（ｄ、１■）；　４．９６　（
ｄ、Ｉ　Ｈ）　；　５．２　（ｓ、２　ｆｌ）；７．３
７（Ｓ、１１１）　；　７．４５（ｓ、ＩＨ）　；　９
．１１（ｓ、１■）。

（ｃ）　　ＤＭＦ（３ｍｌり中のセファロスポリン（３
）（２００ｍｇ）、メルカプトベンズチアゾリル２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノアセテート（１７４１１１９）およびＥｔ３Ｎ（３５
μｅ）を、室温で２時間撹拌した。次いで、溶剤を蒸発
させ、生成物を１ＩＰ２０ｓｓ樹脂上でのクロマトグラ
フィにより精製し、その際ＭｅＯＨ量が増加する炭酸ア
ンモニウム緩衝液／ＭｅＯＩｌをれた、ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ４６、ＴＦＡ、　Ａｃ０１ｌ）　　：　３．５５　（
ｄ、ＩＨ）　　；　　３．８５（ｄ、ＩＩＩ）　　；　
　３．９５（ｓ、３Ｈ）　　；４．２　５　　（ｄ、１
ｔｌ）　　；　　４．９　５（ｄ、ＬＨ）　　；　　５
．１　５（Ｌｌｌり　　；　　５．７５　　（ｄ、１１
り　　；　　６．９５　　（５，ＩＨ）　　；７．３５
　　（ｓ、ＩＨ）　　；７．４５　　（ｓ、１１）　　
；・　９．０　５　　（ｓ、１■）。

例６７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（、（Ｚ）−１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［６，７−シヒドロキシキナ
ゾリンー４−イルチオメチル］セフー３−エム−４−カ
ルボン酸。

（Ｂ）（Ｄ）（Ｂ）＋　（Ｄ）（ａ）　　チオエステル（Ａ）を、ジクロロメタン（２
ａＮ）中に室温で溶解し、かつトリメチルシリルイオジ
ド（２５０μｉ）を添加した。混合物をアルゴン下に室
温で４時間撹拌することにより、ジクロロメタン中のシ
リル化された化合物（Ｂ）の溶液を得た。

（ｂ）ジクロロメタン（２ｒａｌ）中のセファロスポリ
ン（ｃ　ＸＩ　Ｏ６ｒａｇ）　（例５（ｂ）におけると
同様に得た）を、ｌｌ５Ａ（５１４μｌ）と−緒にアル
ゴン下に４０℃で１時間、撹拌し、こうしてジクロロメ
タン中のシリル化セファロスポリン（Ｄ）の溶液を形成
した。

（ｃ）’（ｂ）で得られた（Ｄ）の溶液を、（ａ）で得
られた（Ｂ）の溶液に添加し、撹拌を室温で２時間、継
続した。次に、溶剤を蒸発させ、粗生成物を、溶離剤と
してＭｅＯＩＩの比率が２０％から３５％に変化する炭
酸アンモニウム／ＭｅＯＨを使用する　ＩＩＰＬＣによ
って精製することにより、表題化合物（４８ａ＋ｇ）が
得られた、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ４６、Ａｃ０Ｄ　、　ＴＦ
Ａ）　：　１．５　（ｓ、６Ｈ）　；３．５２　（ｄ、
ＩＨ）　；　３．８１ｊ、１１）　；　４．２４（ｄ、
１ｆｌ）　；　４．９２　（ｄ、ＩＨ）　；　５．１６
　（ｄ、ＩＩＩ）；　５．８４（ｄ、ＩＨ）　；　７．
０　（ｓ、ＩＩＩ）　；　７．３２（ｓ、４１１）　；
　７．４　（ｓ、ＩＩＩ）　；　９．０４　（ｓ、ＬＨ
）。

例７７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（ＣＺ）−メトキシイミノ）アセトアミド１−３−　［
（１−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル
）テトラゾール−５−イル）チオメチル−セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸。

（ａ）　　ドーパミンヒドロクロリド（３，８ｇ）を、
ＥｔＯＨ（４０Ｉｌ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ　（４，０、
ａ　ｇ）、引き続き　Ｃ５ｇ（１，５２９）を室温で添
加した。

混合物を室温で２時間、全ての出発物質が消滅する（　
ＴＬＣにより）まで撹拌することにより、（１）を形成
した。

（ｂ）　　ヨウ化メチル（２，８４９）を、溶液中の（
ａ）の生成物に添加し、その際室温で２時間、撹拌した
。溶剤を蒸発させ、粗生成物を、ジクロロメタン／エー
テルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィによ
って精製することにより、チオエステル（２）　（４，
３９）を得た、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ４ｅ）　２．５　（ｓ
、３　Ｉｆ）　　；　２．７　（ｔ、２　Ｈ）；３．５
〜３．９（■、２Ｈ）、６．３〜６．７（ｍ、３１１）
；　８．５６（ｓ、Ｉ　Ｈ）　　；　８．６８（ｓ、２
Ｈ）　　；　９．９（ｔ、ｉｎ）。

（ｃ）チオエステル（２）（４９）を、水（２０ｍＡ）
およびＥｔＯＩＩ（２０ａｌｌ）に溶解した。溶液にＮ
ｌＮ５（１、６９）を添加し、次いでこの溶液を１時間
４５分間、還流させた。溶剤を蒸発させ、粗生成物を、
ＣＩＩｚＣｌｇ　−Ｍｅｏｌｌ（１００＋５０−５０）
を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィにより精
製することにより、化合物（３）（１，４９ｇ）を得た
、ＮＭＲ（ＤＮＳ０４６）　　：　２．９　（ｔ、２　
Ｍ）；４．３　（ｔ、２　Ｉｔ）　；　６．３〜６．７
（ｍ、３Ｈ）。

（ｄ）　　化合物（３）　（２３８ｍｇ）を、ＢＦ３／
　Ｅｔ２０（１，３ｍｇ）を有する　ＣＨａＣＮ　（３
ｍＡ）中で　７−ＡＣＡ（２７２１１１ｇ）と４０℃で
３０分間、縮合させた。溶剤を蒸発させ、混合物を、Ｍ
ｅＯＩＩ／１１２０を用いて溶離する　１１ＨＯ５Ｓク
ロマトグラフイにより精製し、その際、ＭｅＯＨの勾配
液を使用した。セファロスポリン（４）を得た、ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ４ｅ、ＡＣＯＤ　、　ＴＦＡ）　２．９４　
（ｔ、２Ｈ）　　：　３．７　（ｓ。

２１１）、４．１〜４．５　（ａ、４１１）　　；　５
．１　（ｓ、２Ｈ）；６．２〜６．７　（ｍ、３１１）
。

Ｃｅ）セファロスポリン（４）　（１２０１９）を、Ｄ
ＭＦ　（３＋＊１）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ　（２６ｍｇ）
、引き続きチオエステル（５）　（９１１９）を添加し
た。混合物を、室温で２．５時間、撹拌した。溶剤を蒸
発させ、粗生成物を、ＭｅＯＨの勾配を用い■２０／Ｍ
ｅＯ■で溶離する　■Ｐｒｅｓｓクロマトグラフィを使
用して精製することにより、表題化合物（１２０ｍｙ）
が得られた、ＮＭＲ（０ＭＳＯ４６、Ａｃ０Ｄ　。

ＴＦＡ）：　２．９２　（ｔ、２１１）　；　３．５２
　（ｄ、ＩＨ）　；Ｑ　　　７Ａ　　（ｄ−１ｆｌ）　
　！　　１．９６　　（電−３１１）　　：４．１〜４
．６　（量、４１１）　　；　　５．１　　（ｄ、ＬＨ
）　　；　　５．７　６（ｄ、ＩＨ）　　；　　６．２
〜７（ｍ、４１１）　　。

例８７−　（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）１−
２−（（Ｚ）−１−カルボキシ−１−メチルエトキシイ
ミノ）アセトアミドｌ−３−Ｅｌ−（２−カルボキシ−
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル）テトラ
ゾール−５−イルチオメチル］−セフー３−エム−４−
カルボン酸１）　　ｘタノール（５，ＯＩＩｍ）中のり、　Ｌ−ド
ーパ（５ｇ）の懸濁液に、トリエチルアミン（７肩Ｌ）
、引き続き　Ｃ５２（１，５１１１１）を添加した。混
合物を室温で２時間、撹拌し、水（２０ｍＡ）を、添加
し、撹拌をさらに１２時間、継続した。ヨウ化メチル（
１，５５ｍ１）を添加し、混合物をさらに２時間撹拌し
、溶剤を蒸発させ、混合物に、シリカ上で、ＣＨ２Ｃｌ
１２／ＣＨ３０Ｈ（１００：　Ｏ→７０：３０）を用い
て溶離するクロマトグラフィ処理を行なうことにより、
チオエステル（３）（６，２６９）を得た、ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯｄ９　／　ＴＦＡｄ）２．５３　（ｓ、３Ｈ）　
；　３．１４　（ｄ、２Ｈ）　　；　５．１（ｔ、ＩＨ
）　　；　　６．４〜６．８　（鳳、３Ｈ）。

ｂ）　メタノール（８０ｍ１１）およびアセトニトリル
（８０ｍ１１）中のチオエステル（３）（３−５４９）
に、ｐ−トルエンスルホン酸（１，２５９）を添加し、
次いで徐々に、過剰量のジアゾジフェニルメタンを添加
した。この混合物を、４０℃で３時間および室温でさら
に１６時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、混合物をジクロ
ロメタンに溶解し、カッシリカ上テＣｌＩ２Ｃ１２／　
Ｃ１１３０１１（Ｚｏｏ：Ｏ→９０：１０）を用いて溶
離するクロマトグラフィにより精製することにより、エ
ステル（４）（２，８ｇ）を得た、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ１
ａ）２．５　９　　（ｓ、３１）　　；　　３．１　０
−３．３（ｍ、２ｆ［）　　；４．７〜５．２　（ｍ、
１ｔｌ）　　；　６．１３　（ＣＩＨ）　；６．２９（
ｄｌ、ｌ１ｌ）；　６．５６（ｄ、Ｉｌり；　６．９３
　（ｓ、Ｉ　Ｈ）　；　７．３１　（’２　ｓ、ｌ０Ｈ
）。

Ｃ）　エタノール（１０ｍＪｌ）中のエステル（４）（
２，６６９）に、水（５１ｍ１）中のアジ化ナトリウム
（５６５履ｇ）を、室温で添加した。混合物を、還流下
に１時間撹拌し、溶剤を蒸発させ、残分ヲ、シｊＪ　左
上テＣＨ２ＣＡ２　／　Ｃｌ１３０１１（１００：０→
６０：４０）を用いて溶離するクロマトグラフィにより
精製することにより、化合物（５）（１，５ｙ）を得た
、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，Ｈｅ）　３．４１（ｄ、２Ｈ）；
　ｓ、ｓ　Ｏ（ｔ、Ｉ　Ｈ）　　；　６．４６．６．５
４．６．６１（３ｓ、３Ｈ）；　６．８（ｓ、１Ｂ）；
　７．３１（ｓ、ｌ０Ｈ）。

ｄ）　化合物（５）（８３０ｍｇ）を、トリフルオワ酢
酸／アニソール中に室温で溶解した。４０分後に、溶剤
を蒸発させ、粗製酸（６）を得た。この酸（６）（５１
８ｍｇ）および７−ＡＣＡ（４８９１１１９）を、アセ
トニトリル（６１ｌｌ）に懸濁させ、ＢＦ３Ｅｔ２０　
（２、４ｍｌ）を撹拌しながら添加した。混合物を、４
０℃で３５分間撹拌し、溶剤を蒸発させ、残分をエーテ
ル下に擦することにより固形物が得られ、この固形物を
、ｌｌＰ２Ｏ５Ｓ樹脂上で■２０／Ｃ１１３０１１（１
００：　０→９０：１０）を用いて溶離して精製するこ
とにより、セファロスポリン（７８４９７１９）を得た
、ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ１３／　ＣＤ３ＣＯＯＤ）　３．
３　（ｄ、２Ｈ）　；　３．６７　（ｓ、２１１）ｉ４
．１６．４．４８　（２ｄ、２Ｈ）　；　５．１３　（
ｓ、２Ｈ）　；　５．４８　（ｔ、ＩＨ）　；　６．２
〜６．６　（ｍ、３■）。

ｅ　）　　ＤＭＦ（４ｍ１１）中のセファロスポリン（
７）（１６５ｍｇ）に、トリエチルアミン（４６μｔ）
および化合物Ａ（１５９ｍｇＸ例６に記載したと同様）
を添加した。混合物を、室温で２．５時間撹拌し、溶剤
を蒸発させ、残分をＴＦＡ（４ｍＡ）を用いて室温で１
時間処理した。ＴＦＡを蒸発させ、残分を、［２０／　
ＡｃＯＨ／　ＣＨ３０Ｈ（８０：　１：２０＋６５：１
：３５）を用イテ溶離する　ＨＰＬＣによって精製する
ことにより、表題化合物（１１１＋Ｂ）　カ’４ラレタ
、ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ８　／　ＣＤ３ＣＯＯＤ／　ＴＦ
Ａ−ｄ）　１．５３　（ｓ、６Ｈ）　；　３．３８（ｄ
、２Ｈ）；　３．６（ｓ、２Ｈ）；　４．１６〜４．１
８（２ｄ、２Ｈ）；　５．１２（ｄ、ＩＨ）　；　５．
８４（ｄ、１１）　；　５．５（ｔ、ＩＨ）；　６．２
〜６．７（ｍ、３［［）；　７．０４　（ｓ、１１１）
。

例９７−　［２−（−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（（Ｚ）−力ルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）ア
セトアミド］　−３−［（１−（２−カルボキシメチル
−４，５−ジヒドロキシフェニル）テトラゾール−５−
イル）チオメチル］−セフー３−エム−４−カルボン酸
。

ａ）　　３．４−ジメトキシフェニル酢酸（７，８４ｇ
）を、エーテル（１００ｍｌｌ）およびＡｃ０ｔ［（２
０ａｎ）中に可溶化した。発煙ＨＮＯ３（１、６８ｍＭ
）を、溶液に滴下法で添加した。撹拌を、室温で１６時
間維持した。沈澱物を濾過し、エーテルで洗浄しかつ乾
燥することにより、化合物（１）（４，１９ｇ）を得た
、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ４ａ）　３．８８　（ｓ、３１）　
；　３．８０　（ｓ、３１１）　；　３．９７　（ｓ、
２Ｈ）；　７．１５　（ｓ、１■）　；７．７０　（ｓ
、ＩＨ）。

ｂ）　化合物（１）（４，１９９）を、メタノール（２
００ｍｌ）およびＴＦＡ　（２ｍｇ）中に可溶化した。

ｌＯ％Ｐｄ／Ｃ（２００１９）を添加し、混合物を室温
および大気圧で２時間、水素添加した。

触媒を濾別し、溶剤を蒸発させることにより、（２）を
粗製残分として得た。

Ｃ）　化合物（２）（３，６ｇ）を、アセトニトリル（
３５ｍｌ）および水（３５ｒａｎ）中で、トリエチルア
ミン（３，６ａｎ）の存在で可溶化した。混合物を、水
浴中で０℃に冷却し、チオホスゲン（１，６ｍ１）を滴
下法で添加し、数分後に混合物を、　２　ＮＨＣＬを用
いて酸性にし、エーテル中に抽出することにより、イン
チオシアネート（３８２，３９）が得られた。このイソ
チオシアネートを、エタノール（６０ｍ１ｌ）および炭
酸水素ナトリウム（８３０Ｉ１１９）を含有する水（３
０ｉｎ）中に溶解した。水（３０ｍｆｆ１）中のアジ化
ナトリウム（８９７ｍ９）の水溶液を添加し、混合物を
４０°Ｃで３１７２時間維持し、冷却し、２　ＮＨＣ！
ｌを用いて酸性にし、蒸発させかつ残分をＮ　ｆ１２０
／ＡｃＱＨ（１００：ｔ：Ｏ−＋２５：１ニア５）を用
いて溶離するＩＩＰＩ！Ｏ３Ｓクロマトグラフィによっ
て精製することにより、化合物（４０９６０ｍｇ）を得
た、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ４ａ）３．５１　（ｓ、　３　Ｈ
）　；　３．７８．３．８６　（２ｓ、６Ｈ）　；　７
．１２　（ｓ、２１１）。

ｄ）　ジクロロメタン（５（ｌａＡ）中の化合物（４）
（９００１１９）に、ＢＳム（１，５ｍ１）を添加した
。

この溶液を、０℃に冷却し、ＢＢｒ３　（２ｍｌ）を３
１７２時間撹拌しながら添加した。溶剤を蒸発させ、残
分を、水中に０℃で注入することにより加水分解した。

生じる反応混合物を、ｌｌＰ２Ｏ５Ｓ樹脂上で、［２０
／　ＡｃＯＨ／　ＣＨ３０１１（１００：　１　：０→
８０：１：２０）を用いて溶離するクロマトグラフィに
よって精製することにより、ジヒドロキシ化合物（５）
　（７００ｔｇｙ）を得た、ＮＭＲ３，３３（ｓ、２Ｈ
）　　；　６．７９．６．８７（２ｓ、２■）。

ｅ）　アセトニトリル（２５ｍ１１）中のジヒドロキシ
化合物（５）　（６５０１９）および７−ＡＣＡ　（６
５５肩ｇ）に、室温でＢＦａ、Ｅｔ２０（４肩ｔ）を撹
拌しながら添加した。４０℃で３０分間撹拌した後に、
溶剤を蒸発させ、残分をエーテル下に擦しかつ８２０　
／　ＡｃＯＨ／　ＣＨ３０１１（１００：　１　：　０
→８０：１：２０）を用いて溶離する　ＨＰ２０５５樹
脂クロマトグラフィによって精製することにより、セフ
ァロスポリン（６）（６２２１１９）を得た、ＮＭＲ（
ＤＭＳＯｄａ　／　ＴＦＡｄ）　３．２２　（ｓ、２　
Ｈ）　　；３．８０（ｓ、２Ｈ）　　；　４．２８　（
ｄ、１Ｂ）；　５．１９（ｓ、２Ｈ）；　６．８１．６
．９２　（２ｓ、２Ｈ）。

ｆ　）　　ＩＩＮＦ（４ｍ’ｉ）中のセファロスポリン
（６）（ｘ６０＋ｇ）に、トリエチルアミン（４６μｌ
）および化合物Ａ（１５９ｍ９）　（例６に記載したと
同様）を添加した。混合物を、室温で４時間撹拌し、溶
剤を蒸発させ、残分をＴＦＡ　（４ａｌｌ）に溶解しか
つ２１７２時間撹拌した。ＴＦＡを蒸発させ、残分を、
！＋２０　／　ＡｃＯＨ／　ＣＨ３０１！　（１００：
　１　：０→４０：１：６０）を用いて溶離するｌｌＰ
２Ｏ５Ｓ樹脂クロマトグラフィによって精製することに
より、表題化合物（１２０＋１１９）が得られた、ＩＩ
ＭＲ（ＤＭＳＯｄ６　／　ＴＦ口）　１．５３　（ｓ、
６Ｈ）　；　３．２１（ｓ、２１）；　３．７０（ｓ、
２Ｈ）　；　４．２０（ｄ、ＩＩＩ）；４．６０（ｄ、
ＩＩＩ）　；　５．１６（ｄ、ＩＨ）　５．８３（ｄ。

ｌ■）；６．７８．６．９０（２ｓ、２Ｈ）　；　７．
０５（ｓ、１ｆｌ）。

例１０７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）＝２−
（（Ｚ）−１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ
）アセトアミド−３−［（１−（２−（３゜４−ジヒド
ロキシフェニル）エチル）テトラゾール−５−イル）チ
オメチル］セフ−３−エム−４−カルボン酸。

ＤＩａＦ中の溶液のセファロスポリン（１）（１３５Ｉ
１１９）（例７参照）に、ＥｔａＮ　（４２μｉ）、引
き続き化合物Ａ（１７４肩ｇ）（例６に記載したと同様
）を、室温で添加した。撹拌を％２’／２時間継続し、
溶剤を蒸発させ、残分をＴＦ＾（３ａｔａ）に溶解し、
室温で１時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残分を、ｌｌ
Ｐ２Ｏ５Ｓ樹脂上でＨ２Ｏ／　ＡｃＯＨ／　ＣＨ２Ｏ［
１（４５：　１　：　５５）を用いて溶離するクロマト
グラフィにかけることにより、表題化合物（９８ｒａｇ
）が得られた、ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６、ＣＤ３ＣＯＤ、
　ＴＦＡｄ）　１．５５（ｓ、６Ｈ）　；　２．９５　
（ｔ、２Ｈ）　　；　３．５〜３．８　　（ｍ、２１１
）　　；　　４．１　〜４．６　（鳳、４１１）；５．
１５．６．８５　（２ｄ、２Ｈ）；　６．２〜６．７（
鳳、３Ｈ）　　；　　７．０　５　　（ｓ、１■）　　
。

Claims

【特許請求の範囲】１、式（ I ）： −ＣＨ＿２−Ｓ−Ｑ−（Ｙ）ｎ−Ｐ［式中、Ｑは酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個の複素原子を有する５または６員
の複素環（該ベンゼン環はベンゼン環またはもう１つの
複素環に縮合されていてよい）を表し、該Ｑは可能であ
れば、正の電荷を有することができかつ利用可能な炭素
原子または窒素原子でカルボキシ基、スルホ基、Ｃ＿１
〜Ｃ＿４−アルコキシカルボニル基またはＣ＿１〜Ｃ＿
４−アルキル基（該アルキル基はそれ自体カルボキシ基
またはスルホ基またはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシカル
ボニル基によって置換されていてもよい）によって置換
されていてもよい、Ｐはｉ）ベンゼン環（該ベンゼン環はもう１つのベンゼン環
（従って、ナフチル基を形成する）または窒素原子、酸
素原子および硫黄原子から選択される１、２または３個
の複素原子を含有する５または６員の複素環式芳香族基
に縮合されていてもよい）、該ベンゼン環（またはナフ
チルの場合には、いずれかのベンゼン環）は互いに対し
てオルト位にあるＲ＾１およびＲ＾２によって置換され
ており、前記Ｒ＾１はヒドロキシ基またはその生体内で
加水分解可能なエステルを表しかつＲ＾２はヒドロキシ
基、その生体内で加水分解可能なエステル基、カルボキ
シ基、スルホ基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホア
ミド基または尿素基を表す、ｉｉ）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）で示される基またはｉｉｉ）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）［式中、Ｍは酸素原子または基ＮＲ＾３を表し、該Ｒ＾
３は水素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基を表す
］で示される基を表し、環Ｐ（または環Ｐがベンゼン環でありかつ別のベンゼン環に縮合されている場合には、いずれかの
ベンゼン環）は、更にＣ＿１〜Ｃ＿４−、アルキル基、
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ＿１〜Ｃ＿
４−アルキル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニ
トロ基、アミノ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノ基
、ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノ基、アミノＣ＿
１〜Ｃ＿４−アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルア
ミノＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４
−アルキルアミノＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、Ｃ＿１
〜Ｃ＿４−アルカノイル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキ
シ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルチオ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿
４−アルカノイルオキシ基、カルバモイル基、Ｃ＿１〜
Ｃ＿４−アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４
−アルキルカルバモイル基、カルボキシ基、カルボキシ
Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、スルホ基、スルホＣ＿１
〜Ｃ＿４−アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルカンスル
ホンアミド基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシカルボニル
基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルカノイルアミノ基、ニトロソ
基、チオウレイド基、アミジノ基、アンモニウム基、モ
ノ−、ジ−またはトリ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアン
モニウムピリジニウム基、または１、２または３個のＣ
＿１〜Ｃ＿４−アルキル基またはＣ＿１−Ｃ＿４−アル
コキシ基によって置換されていてもよい、酸素原子、窒
素原子および硫黄原子から選択される、１〜４個の複素
原子を有する５員の複素環を表し、ｎ＝１または２であり、その際ｎ＝１の場合には、ＹはＱとＰの間の共有結合、またはカルボキシ
基またはスルホ基によって置換されていてもよい（１〜
４Ｃ）アルキレン基を表すかまたはＹは基： −（ＣＨ＿２）ｍ−Ｙ′− 表し、該式中ｍ＝１または２でありかつＹ′は −０．ＣＯ−または−ＮＨ．ＣＯ− を表し；かつｎ＝０である場合には、ＱおよびＰの両者
は利用可能な炭素−炭素または炭素−窒素結合に縮合さ
れている単環式環を表す］で示される３位の置換基を有
するセファロスポリン化合物。２、Ｐが互いに対してオルト位に存在する基Ｒ＾１およ
びＲ＾３によって置換されたベンゼン環であり、前記Ｒ
＾１およびＲ＾２は相互に無関係にヒドロキシ基または
その生体内で加水分解可能なエステル基であり、前記ベ
ンゼン環は更に置換されていてもよい、特許請求の範囲
第１項記載の化合物。３、−（Ｙ）ｎ−が基ＱとＰの間の共有結合を表す、特
許請求の範囲第１項または第２項記載の化合物。４、−（Ｙ）ｎ−がメチレン基またはエチレン基を表す
、特許請求の範囲第１項または第２項記載の化合物。５、−Ｓ−Ｑ−が式VI〜ＸII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）▲数式、化学
式、表等があります▼（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII）▲数式、化
学式、表等があります▼（IX） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）▲数式、化学
式、表等があります▼（Ｘ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII）を有する、特許請求の範囲第１項から第４項までのいず
れか１項に記載の化合物。６、式（ＸIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII）［式中、Ｑ、Ｙ、Ｐおよびｎは前記のものを表し、Ｘは硫黄原子、酸素原子、メチレン基またはスルフィニル基を表し、Ｒ＾４は水素原子、メトキシ基またはホルムアミド基を
表し、Ｒ＾５はそれぞれ５位で弗素原子、塩素、原子または臭
素原子によって置換されてもよい２−アミノチアゾール
−４−イル基または２−アミノオキサゾール−４−イル
基であり、またはＲ＾５は５−アミノイソイチアゾール
−３−イル基、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル基、３−アミノピラゾール−５−イル基、
３−アミノピラゾール−４−イル基、２−アミノピリミ
ジン−５−イル基、２−アミノピリド−６−イル基、４
−アミノピリミジン−２−イル基、２−アミノ−１，３
，４−チアゾール−５−イル基または５−アミノ−１−
メチル−１，２，４−チアゾール−３−イル基であり、Ｒ＾６は式：＝Ｎ．Ｏ．Ｒ＾７（二重結合の回りにシン
配置を有する）を表し、該式中Ｒ＾７は水素原子、（１
〜６Ｃ）アルキル基、（３〜８Ｃ）シクロアルキル基、
（１〜３Ｃ）アルキル（３〜６Ｃ）シクロアルキル基、
（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキル基、
カルボキシ基によって置換されていてもよい（３〜６Ｃ
）アルケニル基、（５〜８Ｃ）シクロアルケニル基、（
３〜６Ｃ）アルキニル基、（２〜５Ｃ）アルキルカルバ
モイル基、フェニルカルバモイル基、ベンンジルカルバ
モイル基、（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル（１〜４
Ｃ）アルキル基、ジ（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル
（１〜４Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｃ）ハロアルキルカ
ルバモイル（１〜４Ｃ）アルキル基、（１〜３Ｃ）ハロ
アルキル基、（２〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル基、（１
〜４Ｃ）アルコキシ（２〜４Ｃ）アルキル基、（１〜４
Ｃ）アルキルチオ（２〜４Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｃ
）アルカンスルフィニル（１〜４Ｃ）アルキル基、（１
〜４Ｃ）アルカンスルホニル（１〜４Ｃ）アルキル基、
（２〜６Ｃ）アミノアルキル基、（１〜４Ｃ）アルキル
アミノ（１〜６Ｃ）アルキル基、（２〜８Ｃ）ジアルキ
ルアミノ（２〜６Ｃ）アルキル基、（１〜５Ｃ）シアノ
アルキル基、３−アミノ−３−カルボキシプロピル基、
２−（アミジノチオ）エチル基、２−（Ｎ−アミノアミ
ジノチオ）エチル基、テトラヒドロピラン−２−イル基
、チエタン−３−イル基、２−オキソピロジニル基、ま
たは２−オキソテトラヒドロフラニル基であり、Ｒ＾７
は式（ＸIV）； ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV）［式中、ｑは１または２でありかつＲ＾８およびＲ＾９
は相互に無関係に水素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿４−アル
キル基を表す］を有し、またはＲ＾７は式（ＸＶ） −Ｃ＾１＾０Ｒ＾１＾１−（ＣＨ＿２）ｒ−ＣＯＲ＾１
＾２（ＸＶ）［式中、ｒは０〜３であり、Ｒ＾１＾０は
水素原子、（１〜３Ｃ）アルキル基またはメチルチオ基
を表し、Ｒ＾１＾１は水素原子、（１〜３Ｃ）アルキル
基、（３〜７Ｃ）シクロアルキル基、シアノ基、カルボ
キシ基、（２〜５Ｃ）カルボキシアルキル基またはメタ
ンスルホニルアミノ基を表し、またはＲ＾１＾０および
Ｒ＾１＾１は結合してそれらが結合された炭素原子と一
緒に（３〜７Ｃ）炭素環を形成し、かつＲ＾１＾２はヒ
ドロキシ基、アミノ基、（１〜４Ｃ）アルコキシ基、（
１〜４Ｃ）アルキルアミノ基または式：ＮＨＯＲ＾１＾
３を表し、該式中Ｒ＾１＾３は水素原子または（１〜４
Ｃ）アルキル基を表す］を有し、またはＲ＾６は式：＝ＣＨ．Ｒ＾１＾４を有することが
でき、該式中Ｒ＾１＾４は水素原子、ハロゲン原子、（
１〜６Ｃ）アルキル基、（３〜７Ｃ）シクロアルキル基
、（２〜６Ｃ）アルケニル基、（３〜７Ｃ）シクロアル
ケニル基、フェニル基またはベンジル基を表す］で示さ
れる、特許請求の範囲第１項から第５項までのいずれか
１項に記載の化合物またはその塩またはエステル。７、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２（（Ｚ）−１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［２−（３，４−ジヒドロキ
シフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル
チオメチル］セフ−３−エム−４−カルボン酸、７−［
２−（２−アミノチアゾール−４− イル）−２（（Ｚ）−エトキシイミノ）アセトアミド］
−３−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１，
３，４−チアジアゾール−５−イルチオメチル］セフ−
３−エム−４−カルボン酸、７−［１−（２−アミノチアゾール−４− イル）−１−（Ｚ）−プロペンカルボキシアミド］−３
−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１，３，
４−チアジアゾール−５−イルチオメチル］セフ−３−
エム−４−カルボン酸、７−［１−（２−アミノチアゾール−４− イル）−１−（Ｚ）−ブテンカルボキシアミド］−３−
［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１，３，４
−チアジアゾール−５−イルチオメチル］セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸、７−［１−（２−アミノチアゾール−４− イル）−１−（Ｅ）−ブテンカルボキシアミド］−３−
［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１，３，４
−チアジアゾール−５−イルチオメチル］セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸、７−［２−（２−アミノチアゾール−４− イル）−２−（（Ｚ）−メトキシイミノ）アセトアミド
］−３−［（６，７−ジヒドロキシキナゾリン−４−イ
ル）チオメチル］セフ−３−エム−４−カルボン酸、７−［２−（２−アミノチアゾール−４− イル）−２−（（Ｚ）−１−カルボキシ−１−メチルエ
トキシイミノ）アセトアミド］−３−［６，７−ジヒド
ロキシキナゾリン−４−イル）チオメチル］セフ−３−
エム−４−カルボン酸、７−［２−（２−アミノチアゾール−４− イル）−２−（（Ｚ）−１−メトキシイミノ）アセトア
ミド］−３−［（１−（２−（３，４−−ジヒドロキシ
フェニル）エチル）テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル］セフ−３−エム−４−カルボン酸、７−［２−（２−アミノチアゾール−４− イル）−２−（（Ｚ）−１−カルボキシ−１−メチルエ
トキシイミノ）アセトアミド］−３−［１−（２−カル
ボキシ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル
）テトラゾール−５−イル）チオメチル］セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸、７−［２−（２−アミノチアゾール−４− イル）−２−（（Ｚ）−１−カルボキシ−１−メチルエ
トキシイミノ）アセトアミド］−３−［（１−（２−カ
ルボキシメチル−４，５−ジヒドロキシフェニル）テト
ラゾール−５−イル）チオメチル］セフ−３−エム−４
−カルボン酸、または７−［２−（２−アミノチアゾール−４− イル）−２−（（Ｚ）−１−カルボキシメチルエトキシ
イミノ）アセトアミド］−３−［１−（２−（３，４−
ジヒドロキシフェニル）エチル）テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル］セフ−３−エム−４−カルボン酸であ
る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。８、式（ I ）： −ＣＨ＿２−Ｓ−Ｑ−（Ｙ）ｎ−Ｐ［式中、Ｑは酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個の複素原子を有する５または６員
の複素環（該ベンゼン環はベンゼン環またはもう１つの
複素環に縮合されていてよい）を表し、該Ｑは可能であ
れば、正の電荷を有することができかつ利用可能な炭素
原子または窒素原子でカルボキシ基、スルホ基、Ｃ＿１
〜Ｃ＿４−アルコキシカルボニル基またはＣ＿１〜Ｃ＿
４−アルキル基（該アルキル基はそれ自体カルボキシ基
またはスルホ基またはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシカル
ボニル基によって置換されていてもよい）によって置換
されていてもよい、Ｐはｉ）ベンゼン環（該ベンゼン環はもう１つのベンゼン環
（従って、ナフチル基を形成する）または窒素原子、酸
素原子および硫黄原子から選択される１、２または３個
の複素原子を含有する５または６員の複素環式芳香族基
に縮合されていてもよい）、該ベンゼン環（またはナフ
チルの場合には、いずれかのベンゼン環）は互いに対し
てオルト位にあるＲ＾１およびＲ＾２によって置換され
ており、前記Ｒ＾１はヒドロキシ基またはその生体内で
加水分解可能なエステルを表しかつＲ＾２はヒドロキシ
基、その生体内で加水分解可能なエステル基、カルボキ
シ基、スルホ基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホア
ミド基または尿素基を表す、ｉｉ）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）で示される基またはｉｉｉ）式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）［式中、Ｍは酸素原子または基ＮＲ＾３を表し、該Ｒ＾
３は水素原子またはＣ＿１−Ｃ＿４−アルキル基を表す
］で示される基を表し、環Ｐ（または環Ｐがベンゼン環でありかつ別のベンゼン環に縮合されている場合には、いずれかの
ベンゼン環）は、更にＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、ハ
ロゲン原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ＿１〜Ｃ＿４
−アルキル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニト
ロ基、アミノ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノ基、
ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノ基、アミノＣ＿１
〜Ｃ＿４−アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミ
ノＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−
アルキルアミノＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、Ｃ＿１〜
Ｃ＿４−アルカノイル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ
基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルチオ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４
−アルカノイルオキシ基、カルバモイル基、Ｃ＿１〜Ｃ
＿４−アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−
アルキルカルバモイル基、カルボキシ基、カルボキシＣ
＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、スルホ基、スルホＣ＿１〜
Ｃ＿４−アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルカンスルホ
ンアミド基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシカルボニル基
、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルカノイルアミノ基、ニトロソ基
、チオウレイド基、アミジノ基、アンモニウム基、モノ
−、ジ−またはトリ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアンモ
ニウムピリジニウム基、または１、２または３個のＣ＿
１〜Ｃ＿４−アルキル基またはＣ＿１−Ｃ＿４−アルコ
キシ基によって置換されていてもよい、酸素原子、窒素
原子および硫黄原子から選択される、１〜４個の複素原
子を有する５員の複素環を表し、ｎ＝１または２であり、その際ｎ＝１の場合には、ＹはＱとＰの間の共有結合、またはカルボキシ
基またはスルホ基によって置換されていてもよい（１〜
４Ｃ）アルキレン基を表すかまたはＹは基： −（ＣＨ＿２）ｍ−Ｙ′− 表し、該式中ｍ＝１または２でありかつＹ′は −Ｏ、ＣＯ−または−ＮＨ、ＣＯ− を表し；かつｎ＝０である場合には、ＱおよびＰの両者
は利用可能な炭素−炭素または炭素−窒素結合に縮合さ
れている単環式環を表す］で示される３位の置換基を有
するセファロスポリン化合物および製薬学的に認容され
る賦形剤を含有する抗菌剤。９、式（ I ）： −ＣＨ＿２−Ｓ−Ｑ−（Ｙ）ｎ−Ｐ［式中、Ｑは酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個の複素原子を有する５または６員
の複素環（該ベンゼン環はベンゼン環またはもう１つの
複素環に縮合されていてよい）を表し、該Ｑは可能であ
れば、正の電荷を有することができかつ利用可能な炭素
原子または窒素原子でカルボキシ基、スルホ基、Ｃ＿１
〜Ｃ＿４−アルコキシカルボニル基またはＣ＿１〜Ｃ＿
４−アルキル基（該アルキル基はそれ自体カルボキシ基
またはスルホ基またはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシカル
ボニル基によって置換されていてもよい）によって置換
されていてもよい、Ｐはｉ）ベンゼン環（該ベンゼン環はもう１つのベンゼン環
（従って、ナフチル基を形成する）または窒素原子、酸
素原子および硫黄原子から選択される１、２または３個
の複素原子を含有する５または６員の複素環式芳香族基
に縮合されていてもよい）、該ベンゼン環（またはナフ
チルの場合には、いずれかのベンゼン環）は互いに対し
てオルト位にあるＲ＾１およびＲ＾２によって置換され
ており、前記Ｒ＾１はヒドロキシ基またはその生体内で
加水分解可能なエステルを表しかつＲ＾２はヒドロキシ
基、その生体内で加水分解可能なエステル基、カルボキ
シ基、スルホ基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホア
ミド基または尿素基を表す、ｉｉ）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）で示される基またはｉｉｉ）式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）［式中、Ｍは酸素原子または基ＮＲ＾３を表し、該Ｒ＾
３は水素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基を表す
］で示される基を表し、環Ｐ（または環Ｐがベンゼン環でありかつ別のベンゼン環に縮合されている場合には、いずれかの
ベンゼン環）は、更にＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、ハ
ロゲン原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ＿１〜Ｃ＿４
−アルキル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニト
ロ基、アミノ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノ基、
ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノ基、アミノＣ＿１
〜Ｃ＿４−アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミ
ノＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−
アルキルアミノＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、Ｃ＿１〜
Ｃ＿４−アルカノイル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ
基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルチオ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４
−アルカノイルオキシ基、カルバモイル基、Ｃ＿１〜Ｃ
＿４−アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−
アルキルカルバモイル基、カルボキシ基、カルボキシＣ
＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、スルホ基、スルホＣ＿１〜
Ｃ＿４−アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルカンスルホ
ンアミド基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシカルボニル基
、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルカノイルアミノ基、ニトロソ基
、チオウレイド基、アミジノ基、アンモニウム基、モノ
−、ジ−またはトリ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアンモ
ニウムピリジニウム基、または１、２または３個のＣ＿
１〜Ｃ＿４−アルキル基またはＣ＿１−Ｃ＿４−アルコ
キシ基によって置換されていてもよい、酸素原子、窒素
原子および硫黄原子から選択される、１〜４個の窒素原
子を有する５員の複素環を表し、ｎ＝１または２であり、その際ｎ＝１の場合には、ＹはＱとＰの間の共有結合、またはカルボキシ
基またはスルホ基によって置換されていてもよい（１〜
４Ｃ）アルキレン基を表すかまたはＹは基： −（ＣＨ＿２）ｍ−Ｙ’− 表し、該式中ｍ＝１または２でありかつＹ’は −０．ＣＯ−または−ＮＨ．ＣＯ− を表し：かつｎ＝０である場合には、ＱおよびＰの両者
は利用可能な炭素−炭素または炭素−窒素結合に縮合さ
れている単環式環を表す］で示される３位の置換基を有
するセファロスポリン化合物またはその塩またはエステ
ルを製造する方法において、式： −ＣＨ＿２Ｌ［式中、Ｌは離脱基を表す］で示される３位の置換基を
有するセファロスポリン化合物を式： −Ｓ−Ｑ−（Ｙ）ｎ−Ｐ［式中、Ｙ、Ｑ、Ｐおよびｎは前記のものを表す］で示
される基を有する化合物と反応させ、かつ任意の官能性
基を場合により保護し、かつその後に必要に応じて、ｉ）任意の保護基を除去し、ｉｉ）生体内で加水分解可能なエステルを形成するため
に、相応するヒドロキシ基をエステル化し、ｉｉｉ）ＸがＳである化合物を、Ｘがスルフィニル基で
ある化合物に転化し、またはその逆の転化を行い、ｉｖ）製薬学的に容認される塩を形成させることを特徴
とするセファロスポリン化合物の製法。１０、式（ I ）： −ＣＨ＿２−Ｓ−Ｑ−（Ｙ）ｎ−Ｐ［式中、Ｑは酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個の複素原子を育する５または６員
の複素環（該ベンゼン環はベンゼン環またはもう１つの
複素環に縮合されていてよい）を表し、該Ｑは可能であ
れば、正の電荷を有することができかつ利用可能な炭素
原子または窒素原子でカルボキシ基、スルホ基、Ｃ＿１
〜Ｃ＿４−アルコキシカルボニル基または、Ｃ＿１〜Ｃ
＿４−アルキル基（該アルキル基はそれ自体カルボキシ
基またはスルホ基またはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシカ
ルボニル基によって置換されていてもよい）によって置
換されていてもよい、Ｐはｉ）ベンゼン環（該ベンゼン環はもう１つのベンゼン環
（従って、ナフチル基を形成する）または窒素原子、酸
素原子および硫黄原子から選択される１、２または３個
の複素原子を含有する５または６員の複素環式芳香族基
に縮合されていてもよい）、該ベンゼン環（またはナフ
チルの場合には、いずれかのベンゼン環）は互いに対し
てオルト位にあるＲ＾１およびＲ＾２によって置換され
ており、前記Ｒ＾１はヒドロキシ基またはその生体内で
加水分解可能なエステルを表しかつＲ＾２はヒドロキシ
基、その生体内で加水分解可能なエステル基、カルボキ
シ基、スルホ基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホア
ミド基または尿素基を表す、ｉｉ）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）で示される基またはｉｉｉ）式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）［式中、Ｍは酸素原子または基ＮＲ＾３を表し、該Ｒ＾
３は水素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基を表す
］で示される基を表し、環Ｐ（または環Ｐがベンゼン環でありかつ別のベンゼン環に縮合されている場合には、いずれかの
ベンゼン環）は、更にＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、ハ
ロゲン原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ＿１〜Ｃ＿４
−アルキル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニト
ロ基、アミノ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノ基、
ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノ基、アミノＣ＿１
〜Ｃ＿４−アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミ
ノＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−
アルキルアミノＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、Ｃ＿１〜
Ｃ＿４−アルカノイル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ
基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルチオ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４
−アルカノイルオキシ基、カルバモイル基、Ｃ＿１〜Ｃ
＿４−アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−
アルキルカルバモイル基、カルボキシ基、カルボキシＣ
＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、スルホ基、スルホＣ＿１〜
Ｃ＿４−アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルカンスルホ
ンアミド基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシカルボニル基
、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルカノイルアミノ基、ニトロソ基
、チオウレイド基、アミジノ基、アンモニウム基、モノ
−、ジ−またはトリ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアンモ
ニウムピリジニウム基、または１、２または３個のＣ＿
１〜Ｃ＿４−アルキル基またはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコ
キシ基によって置換されていてもよい、酸素原子、窒素
原子および硫黄原子から選択される、１〜４個の複素原
子を有する５員の複素環を表し、ｎ＝１または２であり、その際ｎ＝１の場合には、ＹはＱとＰの間の共有結合、またはカルボキシ
基またはスルホ基によって置換されていてもよい（１〜
４Ｃ）アルキレン基を表すかまたはＹは基： −（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｙ’− 表し、該式中ｍ＝１または２でありかつＹ’は −０．ＣＯ−または−ＮＨ．ＣＯ− を表し；かつｎ＝０である場合には、ＱおよびＰの両者
は利用可能な炭素−炭素または炭素−窒素結合に縮合さ
れている単環式環を表す］で示される３位の置換基を有
するセファロスポリン化合物またはその塩またはエステ
ルを製造する方法において、式： −ＣＨ＿２ＳＨで示される３位の置換基を有するセファロスポリン化合
物を式： −Ｑ−（Ｙ）ｎ−Ｐ［式中、Ｙ、Ｑ、Ｐおよびｎは前記のものを表す］で示
される基を有する化合物と反応させ、かつ任意の官能性
基を場合により保護し、かつその後に必要に応じて、ｉ）任意の保護基を除去し、ｉｉ）生体内で加水分解可能なエステルを形成するため
に、相応するヒドロキシ基をエステル化し、ｉｉｉ）ＸがＳである化合物を、Ｘがスルフィニル基で
ある化合物に転化し、またはその逆の転化を行い、ｉｖ）製薬学的に認容される塩を形成させることを特徴
とするセファロスポリン化合物の製法。１１、式（ I ）： −ＣＨ２−Ｓ−Ｑ−（Ｙ）ｎ−Ｐ［式中、Ｑは酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個の複素原子を有する５または６員
の複素環（該ベンゼン環はベンゼン環またはもう１つの
複素環に縮合されていてよい）を表し、該Ｑは可能であ
れば、正の電荷を有することができかつ利用可能な炭素
原子または窒素原子でカルボキシ基、スルホ基、Ｃ＿１
〜Ｃ＿４−アルコキシカルボニル基またはＣ＿１〜Ｃ＿
４−アルキル基（該アルキル基はそれ自体カルボキシ基
またはスルホ基またはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシカル
ボニル基によって置換されていてもよい）によって置換
されていてもよい、Ｐはｉ）ベンゼン環（該ベンゼン環はもう１つのベンゼン環
（従って、ナフチル基を形成する）または窒素原子、酸
素原子および硫黄原子から選択される１、２または３個
の複素原子を含有する５または６員の複素環式芳香族基
に縮合されていてもよい）、該ベンゼン環（またはナフ
チルの場合には、いずれかのベンゼン環）は互いに対し
てオルト位にあるＲ＾１およびＲ＾２によって置換され
ており、前記Ｒ＾１はヒドロキシ基またはその生体内で
加水分解可能なエステルを表しかつＲ＾２はヒドロキシ
基、その生体内で加水分解可能なエステル基、カルボキ
シ基、スルホ基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホア
ミド基または尿素基を表す、ｉｉ）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）で示される基またはｉｉｉ）式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）［式中、Ｍは酸素原子または基ＮＲ＾３を表し、該Ｒ＾
３は水素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基を表す
］で示される基を表し、環Ｐ（または環Ｐがベンゼン環でありかつ別のベンゼン環に縮合されている場合には、いずれかの
ベンゼン環）は、更にＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、ハ
ロゲン原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ＿１〜Ｃ＿４
−アルキル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニト
ロ基、アミノ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノ基、
ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノ基、アミノＣ＿１
〜Ｃ＿４−アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミ
ノＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−
アルキルアミノＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、Ｃ＿１〜
Ｃ＿４−アルカノイル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ
基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルチオ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４
−アルカノイルオキシ基、カルバモイル基、Ｃ＿１−Ｃ
＿４−アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−
アルキルカルバモイル基、カルボキシ基、カルボキシＣ
＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、スルホ基、スルホＣ＿１〜
Ｃ＿４−アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルカンスルホ
ンアミド基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシカルボニル基
、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルカノイルアミノ基、ニトロソ基
、チオウレイド基、アミジノ基、アンモニウム基、モノ
−、ジ−またはトリ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアンモ
ニウムピリジニウム基、または１、２または３個のＣ＿
１〜Ｃ＿４−アルキル基またはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコ
キシ基によって置換されていてもよい、酸素原子、窒素
原子および硫黄原子から選択される、１〜４個の複素原
子を有する５員の複素環を表し、ｎ＝１または２であり、その際ｎ＝１の場合には、ＹはＱとＰの間の共有結合、またはカルボキシ
基またはスルホ基によって置換されていてもよい（１〜
４Ｃ）アルキレン基を表すかまたはＹは基： −（ＣＨ＿２）ｍ−Ｙ’− 表し、該式中ｍ＝１または２でありかつＹ’は −０．ＣＯ−または−ＮＨ．ＣＯ− を表し；かつｎ＝０である場合には、ＱおよびＰの両者
は利用可能な炭素−炭素または炭素−窒素結合に縮合さ
れている単環式環を表す］で示される３位の置換基を有
するセファロスポリン化合物またはその塩またはエステルを製造する方法において、式： −ＣＨ＿２Ｓ−Ｑ−Ｊ示される３位の置換基を有するセファロスポリン化合物
を式：Ｋ−Ｐ［式中、ＱおよびＰは前記のものを表し、Ｊとには、反
応してＱとＰとの間に−（Ｙ）＿ｎ−を形成するような
基を表し、Ｙおよびｎは前記のものを表す］で示される
化合物と反応させ、かつ任意の官能性基を場合により保
護し、かつその後に必要に応じて、ｉ）任意の保護基を除去し、ｉｉ）生体内で加水分解可能なエステルを形成するため
に、相応するヒドロキシ基をエステル化し、ｉｉｉ）ＸがＳである化合物を、Ｘがスルフィニル基で
ある化合物に転化し、またはその逆の転化を行い、ｉｖ）製薬学的に認容される塩を形成させることを特徴
とするセファロスポリン化合物の製法。１２、式（ I ）： −ＣＨ＿２−Ｓ−Ｑ−（Ｙ）ｎ−Ｐ［式中、Ｑは酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個の複素原子を有する５または６員
の複素環（該ベンゼン環はベンゼン環またはもう１つの
複素環に縮合されていてよい）を表し、該Ｑは可能であ
れば、正の電荷を有することができかつ利用可能な炭素
原子または窒素原子でカルボキシ基、スルホ基、Ｃ＿１
〜Ｃ＿４−アルコキシカルボニル基またはＣ＿１〜Ｃ＿
４−アルキル基（該アルキル基はそれ自体カルボキシ基
またはスルホ基またはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシカル
ボニル基によって置換されていてもよい）によって置換
されていてもよい、Ｐはｉ）ベンゼン環（該ベンゼン環はもう１つのベンゼン環
（従って、ナフチル基を形成する）または窒素原子、酸
素原子および硫黄原子から選択される１、２または３個
の複素原子を含有する５または６員の複素環式芳香族基
に縮合されていてもよい）、該ベンゼン環（またはナフ
チルの場合には、いずれかのベンゼン環）は互いに対し
てオルト位にあるＲ＾１およびＲ＾２によって置換され
ており、前記Ｒはヒドロキシ基またはその生体内で加水
分解可能なエステルを表しかつＲ＾２はヒドロキシ基、
その生体内で加水分解可能なエステル基、カルボキシ基
、スルホ基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホアミド
基または尿素基を表す、ｉｉ）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）で示される基またはｉｉｉ）式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）［式中、Ｍは酸素原子または基ＮＲ＾３を表し、該Ｒ＾
３は水素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基を表す
］で示される基を表し、環Ｐ（または環Ｐがベンゼン環でありかつ別のベンゼン環に縮合されている場合には、いずれかの
ベンゼン環）は、更にＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、ハ
ロゲン原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ＿１〜Ｃ＿４
−アルキル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニト
ロ基、アミノ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノ基、
ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノ基、アミノＣ＿１
〜Ｃ＿４−アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミ
ノＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−
アルキルアミノＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、Ｃ＿１〜
Ｃ＿４−アルカノイル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ
基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルチオ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４
−アルカノイルオキシ基、カルバモイル基、Ｃ＿１〜Ｃ
＿４−アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−
アルキルカルバモイル基、カルボキシ基、カルボキシＣ
＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、スルホ基、スルホＣ＿１〜
Ｃ＿４−アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルカンスルホ
ンアミド基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシカルボニル基
、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルカノイルアミノ基、ニトロソ基
、チオウレイド基、アミジノ基、アンモニウム基、モノ
−、ジ−またはトリ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアンモ
ニウムピリジニウム基、または１、２または３個のＣ＿
１〜Ｃ＿４−アルキル基またはＣ＿１−Ｃ＿４−アルコ
キシ基によって置換されていてもよい、酸素原子、窒素
原子および硫黄原子から選択される、１〜４個の複素原
子を有する５員の複素環を表し、ｎ＝１または２であり、その際ｎ＝１の場合には、ＹはＱとＰの間の共有結合、またはカルボキシ
基またはスルホ基によって置換されていてもよい（１〜
４Ｃ）アルキレン基を表すかまたはＹは基： −（ＣＨ＿２）ｍ−Ｙ’− 表し、該式中ｍ＝１または２でありかつＹ’は −０．ＣＯ−または−ＮＨ．ＣＯ− を表し；かつｎ＝０である場合には、ＱおよびＰの両者
は利用可能な炭素−炭素または炭素−窒素結合に縮合さ
れている単環式環を表す］で示される３位の置換基を有
するセファロスポリン化合物またはその塩またはエステ
ルを製造する方法において、式（ＸVI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVI）［式中Ｒ＾４、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｐおよびｎは前記のものを
表す］で示される化合物を式（ＸVII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVII）［式中、Ｒ＾５、Ｒ＾６は前記のものを表す］で示され
る化合物又はその反応性誘導体と反応させ、かつ任意の
官能性基を場合により保護し、かつその後に必要に応じ
て、ｉ）任意の保護基を除去し、ｉｉ）生体内で加水分解可能なエステルを形成するため
に、相応するヒドロキシ基をエステル化し、ｉｉｉ）ＸがＳである化合物を、Ｘがスルフィニル基で
ある化合物に転化し、またはその逆の転化を行い、ｉｖ）製薬学的に認容される塩を形成させることを特徴
とする、セファロスポリンの製法。１３、式（ＸIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII）［式中、Ｑは酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個の複素原子を有する５または６員
の複素環（該ベンゼン環はベンゼン環またはもう１つの
複素環に縮合されていてよい）を表し、該Ｑは可能であ
れば、正の電荷を有することができかつ利用可能な炭素
原子または窒素原子でカルボキシ基、スルホ基、Ｃ＿１
〜Ｃ＿４−アルコキシカルボニル基またはＣ＿１〜Ｃ＿
４−アルキル基（該アルキル基はそれ自体カルボキシ基
またはスルホ基またはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシカル
ボニル基によって置換されていてもよい）によって置換
されていてもよい、Ｐはｉ）ベンゼン環（該ベンゼン環はもう１つのベンゼン環
（従って、ナフチル基を形成する）または窒素原子、酸
素原子および硫黄原子から選択される１、２または３個
の複素原子を含有する５または６員の複素環式芳香族基
に縮合されていてもよい）、該ベンゼン環（またはナフ
チルの場合には、いずれかのベンゼン環）は互いに対し
てオルト位にあるＲ＾１およびＲ＾２によって置換され
ており、前記Ｒ＾１はヒドロキシ基またはその生体内で
加水分解可能なエステルを表しかつＲ＾２はヒドロキシ
基、その生体内で加水分解可能なエステル基、カルボキ
シ基、スルホ基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホア
ミド基または尿素基を表す、ｉｉ）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）で示される基またはｉｉｉ）式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）［式中、Ｍは酸素原子または基ＮＲ＾３を表し、該Ｒ＾
３は水素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基を表す
］で示される基を表し、環Ｐ（または環Ｐがベンゼン環でありかつ別のベンゼン環に縮合されている場合には、いずれかの
ベンゼン環）は、更にＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、ハ
ロゲン原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ＿１〜Ｃ＿４
−アルキル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニト
ロ基、アミノ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノ基、
ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノ基、アミノＣ＿１
〜Ｃ＿４−アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミ
ノＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−
アルキルアミノＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、Ｃ＿１〜
Ｃ＿４−アルカノイル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ
基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルチオ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４
−アルカノイルオキシ基、カルバモイル基、Ｃ＿１〜Ｃ
＿４−アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−
アルキルカルバモイル基、カルボキシ基、カルボキシＣ
＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、スルホ基、スルホＣ＿１〜
Ｃ＿４−アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルカンスルホ
ンアミド基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシカルボニル基
、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルカノイルアミノ基、ニトロソ基
、チオウレイド基、アミジノ基、アンモニウム基、モノ
−、ジ−またはトリ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアンモ
ニウムピリジニウム基、または１、２または３個のＣ＿
１〜Ｃ＿４−アルキル基またはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコ
キシ基によって置換されていてもよい、酸素原子、窒素
原子および硫黄原子から選択される、１〜４個の複素原
子を有する５員の複素環を表し、ｎ＝１または２であり、その際ｎ＝１の場合には、ＹはＱとＰの間の共有結合、またはカルボキシ
基またはスルホ基によって置換されていてもよい（１〜
４Ｃ）アルキレン基を表すかまたはＹは基： −（ＣＨ＿２）ｍ−Ｙ’− 表し、該式中ｍ＝１または２でありかつＹ’は −０．ＣＯ−または−ＮＨ．ＣＯ− を表し；かつｎ＝０である場合には、ＱおよびＰの両者
は利用可能な炭素−炭素または炭素−窒素結合に縮合さ
れている単環式環を表し、Ｘは硫黄原子、酸素原子、メチレン基またはスルフィニル基を表し、Ｒ＾４は水素原子、メトキシ基またはホルムアミド基を
表し、Ｒ＾５はそれぞれ５位で弗素原子、塩素原子または臭素
原子によって置換されてもよい２−アミノチアゾール−
４−イル基または２−アミノオキサゾール−４−イル基
であり、またはＲ＾５は５−アミノイソイチアゾール−
３−イル基、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル基、３−アミノピラゾール−５−イル基、３
−アミノピラゾール−４−イル基、２−アミノピリミジ
ン−５−イル基、２−アミノピリド−６−イル基、４−
アミノピリミジン−２−イル基、２−アミノ−１，３，
４−チアゾール−５−イル基または５−アミノ−１−メ
チル−１，２，４−チアゾール−３−イル基であり、Ｒ＾６は式：＝Ｎ．Ｏ．Ｒ＾７（二重結合の回りにシン
配置を有する）を表し、該式中Ｒ＾７は水素原子、（１
〜６Ｃ）アルキル基、（３〜８Ｃ）シクロアルキル基、
（１〜３Ｃ）アルキル（３〜６Ｃ）シクロアルキル基、
（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキル基、
カルボキシ基によって置換されていてもよい（３〜６Ｃ
）アルケニル基、（５〜８Ｃ）シクロアルケニル基、（
３〜６Ｃ）アルキニル基、（２〜５Ｃ）アルキルカルバ
モイル基、フェニルカルバモイル基、ベンンジルカルバ
モイル基、（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル（１〜４
Ｃ）アルキル基、ジ（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル
（１〜４Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｃ）ハロアルキルカ
ルバモイル（１〜４Ｃ）アルキル基、（１〜３Ｃ）ハロ
アルキル基、（２〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル基、（１
〜４Ｃ）アルコキシ（２〜４Ｃ）アルキル基、（１〜４
Ｃ）アルキルチオ（２〜４Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｃ
）アルカンスルフィニル（１〜４Ｃ）アルキル基、（１
〜４Ｃ）アルカンスルホニル（１〜４Ｃ）アルキル基、
（２〜６Ｃ）アミノアルキル基、（１〜４Ｃ）アルキル
アミノ（１〜６Ｃ）アルキル基、（２〜８Ｃ）ジアルキ
ルアミノ（２〜６Ｃ）アルキル基、（１〜５Ｃ）シアノ
アルキル基、３−アミノ−３−カルボキシプロピル基、
２−（アミジノチオ）エチル基、２−（Ｎ−アミノアミ
ジノチオ）エチル基、テトラヒドロピラン−２−イル基
、チエタン−３−イル基、２−オキソピロジニル基、ま
たは２−オキソテトラヒドロフラニル基であり、Ｒ＾７
は式（ＸIV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV）［式中、ｑは１または２でありかつＲ＾８およびＲ＾９
は相互に無関係に水素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿４−アル
キル基を表す］を有し、またはＲ＾７は式（ＸＶ）： −Ｃ＾１＾０Ｒ＾１＾１−（ＣＨ＿２）ｒ−ＣＯＲ＾１
＾２（ＸＶ）［式中、ｒは０〜３であり、Ｒ＾１＾０は
水素原子、（１〜３Ｃ）アルキル基またはメチルチオ基
を表し、Ｒ＾１＾１は水素原子、（１〜３Ｃ）アルキル
基、（３〜７Ｃ）シクロアルキル基、シアノ基、カルボ
キシ基、（２〜５Ｃ）カルボキシアルキル基またはメタ
ンスルホニルアミノ基を表し、またはＲ＾１＾０および
Ｒ＾１＾１は結合してそれらが結合された炭素原子と一
緒に（３〜７Ｃ）炭素環を形成し、かつＲ＾１＾２はヒ
ドロキシ基、アミノ基、（１〜４Ｃ）アルコキシ基、（
１〜４Ｃ）アルキルアミノ基または式：ＮＨＯＲ＾１＾
３を表し、該式中Ｒ＾１＾３は水素原子または（１〜４
Ｃ）アルキル基を表す］を有する］で示される、３位の
置換基を有するセファロスポリン化合物またはその塩ま
たはエステルを製造する方法において、式（ＸVIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVIII）［式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｐ及びｎは前記
のものを表す］で示される化合物を式：Ｒ＾７ＯＮＨ＿２［式中、Ｒ＾７は前記のものを表す］で示される化合物
と反応させ、かつ任意の官能性基を場合により保護し、
かつその後に必要に応じて、ｉ）任意の保護基を除去し、ｉｉ）生体内で加水分解可能なエステルを形成するため
に、相応するヒドロキシ基をエステル化し、ｉｉｉ）ＸがＳである化合物を、Ｘがスルフィニル基で
ある化合物に転化し、またはその逆の転化を行い、ｉｖ）製薬学的に認容される塩を形成させることを特徴
とする、セファロスポリン化合物の製法。１４、式（ＸIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII）［式中、Ｑは酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個の複素原子を有する５または６員
の複素環（該ベンゼン環はベンゼン環またはもう１つの
複素環に縮合されていてよい）を表し、該Ｑは可能であ
れば、正の電荷を有することができかつ利用可能な炭素
原子または窒素原子でカルボキシ基、スルホ基、Ｃ＿１
〜Ｃ＿４−アルコキシカルボニル基またはＣ＿１〜Ｃ＿
４−アルキル基（該アルキル基はそれ自体カルボキシ基
またはスルホ基またはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシカル
ボニル基によって置換されていてもよい）によって置換
されていてもよい、Ｐはｉ）ベンゼン環（該ベンゼン環はもう１つのベンゼン環
（従って、ナフチル基を形成する）または窒素原子、酸
素原子および硫黄原子から選択される１、２または３個
の複素原子を含有する５または６員の複素環式芳香族基
に縮合されていてもよい）、該ベンゼン環（またはナフ
チルの場合には、いずれかのベンゼン環）は互いに対し
てオルト位にあるＲ＾１およびＲ＾２によって置換され
ており、前記Ｒ＾１はヒドロキシ基またはその生体内で
加水分解可能なエステルを表しかつＲ＾２はヒドロキシ
基、その生体内で加水分解可能なエステル基、カルボキ
シ基、スルホ基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホア
ミド基または尿素基を表す、ｉｉ）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）で示される基またはｉｉｉ）式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）［式中、Ｍは酸素原子または基ＮＲ＾３を表し、該Ｒ＾
３は水素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基を表す
］で示される基を表し、環Ｐ（または環Ｐがベンゼン環でありかつ別のベンゼン環に縮合されている場合には、いずれかの
ベンゼン環）は、更にＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、ハ
ロゲン原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ＿１〜Ｃ＿４
−アルキル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニト
ロ基、アミノ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノ基、
ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノ基、アミノＣ＿１
〜Ｃ＿４−アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミ
ノＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−
アルキルアミノＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、Ｃ＿１〜
Ｃ＿４−アルカノイル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ
基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルチオ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４
−アルカノイルオキシ基、カルバモイル基、Ｃ＿１〜Ｃ
＿４−アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−
アルキルカルバモイル基、カルボキシ基、カルボキシＣ
＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、スルホ基、スルホＣ＿１〜
Ｃ＿４−アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルカンスルホ
ンアミド基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシカルボニル基
、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルカノイルアミノ基、ニトロソ基
、チオウレイド基、アミジノ基、アンモニウム基、モノ
−、ジ−またはトリ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアンモ
ニウムピリジニウム基、または１、２または３個のＣ＿
１〜Ｃ＿４−アルキル基またはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコ
キシ基によって置換されていてもよい、酸素原子、窒素
原子および硫黄原子から選択される、１〜４個の複素原
子を有する５員の複素環を表し、ｎ＝１または２であり、その際ｎ＝１の場合には、ＹはＱとＰの間の共有結合、またはカルボキシ
基またはスルホ基によって置換されていてもよい（１〜
４Ｃ）アルキレン基を表すかまたはＹは基： −（ＣＨ＿２）ｍ−Ｙ’− 表し、該式中ｍ＝１または２でありかつＹ’は −０．ＣＯ−または−ＮＨ．ＣＯ− を表し；かつｎ＝０である場合には、Ｑおよびｐの両者
は利用可能な炭素−炭素または炭素−窒素結合に縮合さ
れている単環式環を表し、Ｘは硫黄原子、酸素原子、メチレン基またはスルフィニル基を表し、Ｒ＾４は水素原子、メトキシ基またはホルムアミド基を
表し、Ｒ＾５はそれぞれ５位で弗素原子、塩素原子または臭素
原子によって置換されてもよい２−アミノチアゾール−
４−イル基または２−アミノオキサゾール−４−イル基
であり、またはＲ＾５は５−アミノイソイチアゾール−
３−イル基、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル基、３−アミノピラゾール−５−イル基、３
−アミノピラゾール−４−イル基、２−アミノピリミジ
ン−５−イル基、２−アミノピリド−６−イル基、４−
アミノピリミジン−２−イル基、２−アミノ−１，３，
４−チアゾール−５−イル基または５−アミノ−１−メ
チル−１，２，４−チアゾール−３−イル基であり、Ｒ＾６は式：＝Ｎ．Ｏ．Ｒ＾７（二重結合の回りにシン
配置を有する）を表し、該式中Ｒ＾７は、（１〜６Ｃ）
アルキル基、（３〜８Ｃ）シクロアルキル基、（１〜３
Ｃ）アルキル（３〜６Ｃ）シクロアルキル基、（３〜６
Ｃ）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキル基、カルボキ
シ基によって置換されていてもよい（３〜６Ｃ）アルケ
ニル基、（５〜８Ｃ）シクロアルケニル基、（３〜６Ｃ
）アルキニル基、（２〜５Ｃ）アルキルカルバモイル基
、フェニルカルバモイル基、ベンンジルカルバモイル基
、（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル（１〜４Ｃ）アル
キル基、ジ（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル（１〜４
Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｃ）ハロアルキルカルバモイ
ル（１〜４Ｃ）アルキル基、（１〜３Ｃ）ハロアルキル
基、（２〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル基、（１〜４Ｃ）
アルコキシ（２〜４Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｃ）アル
キルチオ（２〜４Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｃ）アルカ
ンスルフィニル（１〜４Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｃ）
アルカンスルホニル（１〜４Ｃ）アルキル基、（２〜６
Ｃ）アミノアルキル基、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ（
１〜６Ｃ）アルキル基、（２〜８Ｃ）ジアルキルアミノ
（２〜６Ｃ）アルキル基、（１〜５Ｃ）シアノアルキル
基、３−アミノ−３−カルボキシプロピル基、２−（ア
ミジノチオ）エチル基、２−（Ｎ−アミノアミジノチオ
）エチル基、テトラヒドロピラン−２−イル基、チエタ
ン−３−イル基、２−オキソピロジニル基、または２−
オキソテトラヒドロフラニル基であり、Ｒ＾７は式（Ｘ
IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV）［式中、ｑは１または２でありかつＲ＾８およびＲ＾９
は相互に無関係に水素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿４−アル
キル基を表す］を有し、またはＲ＾７は式（ＸＶ）： −Ｃ＾１＾０Ｒ＾１＾１−（ＣＨ＿２）ｒ−ＣＯＲ＾１
＾２（ＸＶ）［式中、ｒは０〜３であり、Ｒ＾１＾０は
水素原子、（１〜３Ｃ）アルキル基またはメチルチオ基
を表し、Ｒ＾１＾１は水素原子、（１〜３Ｃ）アルキル
基、（３〜７Ｃ）シクロアルキル基、シアノ基、カルボ
キシ基、（２〜５Ｃ）カルボキシアルキル基またはメタ
ンスルホニルアミノ基を表し、またはＲ＾１＾０および
Ｒ＾１＾１は結合してそれらが結合された炭素原子と一
緒に（３〜７Ｃ）炭素環を形成し、かつＲ＾１＾２はヒ
ドロキシ基、アミノ基、（１〜４Ｃ）アルコキシ基、（
１〜４Ｃ）アルキルアミノ基または式：ＮＨＯＲ＾１＾
３を表し、該式中Ｒ＾１＾３は水素原子または（１〜４
Ｃ）アルキル基を表す］を有する］で示される、３位の
置換基を有するセファロスポリン化合物またはその塩ま
たはエステルを製造する方法において、式（ＸIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII）［式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｘ、Ｑ、Ｙ、Ｐおよびｎは前
記のものを表し、かつＲ＾６は基：＝ＮＯＲ＾７を表しかつＲ＾７は水素原子以外の前記の
ものを表す］で示される化合物を式（ＸIX）：Ｌ＾１−Ｒ＾１＾５［式中、Ｌ＾１は離脱基を表しかつＲ＾１＾５は水素原
子以外の前記の基を表す］で示される化合物と反応させ
、かつ任意の官能性基を場合により保護し、かつその後
に必要に応じて、ｉ）任意の保護基を除去し、ｉｉ）生体内で加水分解可能なエステルを形成するため
に、相応するヒドロキシ基をエステル化し、ｉｉｉ）ＸがＳである化合物を、Ｘがスルフィニル基で
ある化合物に転化し、またはその逆の転化を行い、ｉｖ）製薬学的に認容される塩を形成させることを特徴
とするセファロスポリン化合物の製法。１５、式（ＸIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII）［式中、Ｑは酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選
択される１〜４個の複素原子を有する５または６員の複
素環（該ベンゼン環はベンゼン環またはもう１つの複素
環に縮合されていてよい）を表し、該Ｑは可能であれば
、正の電荷を有することができかつ利用可能な炭素原子
または窒素原子でカルボキシ基、スルホ基、Ｃ＿１〜Ｃ
＿４−アルコキシカルボニル基またはＣ＿１〜Ｃ＿４−
アルキル基（該アルキル基はそれ自体カルボキシ基また
はスルホ基またはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシカルボニ
ル基によって置換されていてもよい）によって置換され
ていてもよい、Ｐはｉ）ベンゼン環（該ベンゼン環はもう１つのベンゼン環
（従って、ナフチル基を形成する）または窒素原子、酸
素原子および硫黄原子から選択される１、２または３個
の複素原子を含有する５または６員の複素環式芳香族基
に縮合されていてもよい）、該ベンゼン環（またはナフ
チルの場合には、いずれかのベンゼン環）は互いに対し
てオルト位にあるＲ＾１およびＲ＾２によって置換され
ており、前記Ｒ＾１はヒドロキシ基またはその生体内で
加水分解可能なエステルを表しかつＲ＾２はヒドロキシ
基、その生体内で加水分解可能なエステル基、カルボキ
シ基、スルホ基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホア
ミド基または尿素基を表す、ｉｉ）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）で示される基またはｉｉ）式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）［式中、Ｍは酸素原子または基ＮＲ＾３を表し、該Ｒ＾
３は水素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基を表す
］で示される基を表し、環Ｐ（または環Ｐがベンゼン環でありかつ別のベンゼン環に縮合されている場合には、いずれかの
ベンゼン環）は、更にＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、ハ
ロゲン原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ＿１〜Ｃ＿４
−アルキル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニト
ロ基、アミノ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノ基、
ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノ基、アミノＣ＿１
〜Ｃ＿４−アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミ
ノＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−
アルキルアミノＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、Ｃ＿１〜
Ｃ＿４−アルカノイル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ
基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルチオ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４
−アルカノイルオキシ基、カルバモイル基、Ｃ＿１〜Ｃ
＿４−アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−
アルキルカルバモイル基、カルボキシ基、カルボキシＣ
＿１〜Ｃ＿４、−アルキル基、スルホ基、スルホＣ＿１
〜Ｃ＿４−アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルカンスル
ホンアミド基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシカルボニル
基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルカノイルアミノ基、ニトロソ
基、チオウレイド基、アミジノ基、アンモニウム基、モ
ノ−、ジ−またはトリ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアン
モニウムピリジニウム基、または１、２または３個のＣ
＿１〜Ｃ＿＿４−アルキル基またはＣ＿１〜Ｃ＿４−ア
ルコキシ基によって置換されていてもよい、酸素原子、
窒素原子および硫黄原子から選択される、１〜４個の複
素原子を有する５員の複素環を表し、ｎ＝１または２であり、その際ｎ＝１の場合には、ＹはＱとＰの間の共有結合、またはカルボキシ
基またはスルホ基によって置換されていてもよい（１〜
４Ｃ）アルキレン基を表すかまたはＹは基： −（ＣＨ＿２）ｍ−Ｙ’− 表し、該式中ｍ＝１または２でありかつＹ’は −０．ＣＯ−または−ＮＨ．ＣＯ− を表し；かつｎ＝０である場合には、ＱおよびＰの両者
は利用可能な炭素−炭素または炭素−窒素結合に縮合さ
れている単環式環を表し、Ｘは硫黄原子、酸素原子、メチレン基またはスルフィニル基を表し、Ｒ＾４は水素原子、メトキシ基またはホルムアミド基を
表し、Ｒ＾５はそれぞれ５位で弗素原子、塩素原子または臭素
原子によって置換されてもよい２−アミノチアゾール−
４−イル基または２−アミノオキサゾール−４−イル基
であり、またはＲ＾５は５−アミノイソイチアゾール−
３−イル基、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル基、３−アミノピラゾール−５−イル基、３
−アミノピラゾール−４−イル基、２−アミノピリミジ
ン−５−イル基、２−アミノピリド−６−イル基、４−
アミノピリミジン−２−イル基、２−アミノ−１，３，
４−チアゾール−５−イル基または５−アミノ−１−メ
チル−１，２，４−チアゾール−３−イル基であり、Ｒ＾６は式：＝Ｎ．Ｏ．Ｒ＾７（二重結合の回りにシン
配置を有する）を表し、該式中Ｒ＾７は水素原子、（１
〜６Ｃ）アルキル基、（３〜８Ｃ）シクロアルキル基、
（１〜３Ｃ）アルキル（３〜６Ｃ）シクロアルキル基、
（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキル基、
カルボキシ基によって置換されていてもよい（３〜６Ｃ
）アルケニル基、（５〜８Ｃ）シクロアルケニル基、（
３〜６Ｃ）アルキニル基、（２〜５Ｃ）アルキルカルバ
モイル基、フェニルカルバモイル基、ベンンジルカルバ
モイル基、（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル（１〜４
Ｃ）アルキル基、ジ（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル
（１〜４Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｃ）ハロアルキルカ
ルバモイル（１〜４Ｃ）アルキル基、（１〜３Ｃ）ハロ
アルキル基、（２〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル基、（１
〜４Ｃ）アルコキシ（２〜４Ｃ）アルキル基、（１〜４
Ｃ）アルキルチオ（２〜４Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｃ
）アルカンスルフィニル（１〜４Ｃ）アルキル基、（１
〜４Ｃ）アルカンスルホニル（１〜４Ｃ）アルキル基、
（２〜６Ｃ）アミノアルキル基、（１〜４Ｃ）アルキル
アミノ（１〜６Ｃ）アルキル基、（２〜８Ｃ）ジアルキ
ルアミノ（２〜６Ｃ）アルキル基、（１〜５Ｃ）シアノ
アルキル基、３−アミノ−３−カルボキシプロピル基、
２−（アミジノチオ）エチル基、２−（Ｎ−アミノアミ
ジノチオ）エチル基、テトラヒドロピラン−２−イル基
、チエタン−３−イル基、２−オキソピロジニル基、ま
たは２−オキソテトラヒドロフラニル基であり、Ｒ＾７
は式（ＸIV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV）［式中、ｑは１または２でありかつＲ＾８およびＲ＾９
は相互に無関係に水素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿４−アル
キル基を表す］を有し、またはＲ＾７は式（ＸＶ）： −Ｃ＾１＾０Ｒ＾１＾１−（ＣＨ＿２）ｒ−ＣＯＲ＾１
＾２（ＸＶ）［式中、ｒは０〜３であり、Ｒ＾１＾０は
水素原子、（１〜３Ｃ）アルキル基またはメチルチオ基
を表し、Ｒ＾１＾１は水素原子、（１〜３Ｃ）アルキル
基、（３−７Ｃ）シクロアルキル基、シアノ基、カルボ
キシ基、（２〜５Ｃ）カルボキシアルキル基またはメタ
ンスルホニルアミノ基を表し、またはＲ＾１＾０および
Ｒ＾１＾１は結合してそれらが結合された炭素原子と一
緒に（３〜７Ｃ）炭素環を形成し、かつＲ＾１＾２はヒ
ドロキシ基、アミノ基、（１〜４Ｃ）アルコキシ基、（
１〜４Ｃ）アルキルアミノ基または式：ＮＨＯＲ＾１＾
９を表し、該式中Ｒ＾１＾３は水素原子または（１〜４
Ｃ）アルキル基を表す］を有し、またはＲ＾６は式：＝ＣＨ．Ｒ＾１＾４を有することが
でき、該式中Ｒ＾１＾４は水素原子、ハロゲン原子、（
１〜６Ｃ）アルキル基、（３〜７Ｃ）シクロアルキル基
、（２〜６Ｃ）アルケニル基、（３〜７Ｃ）シクロアル
ケニル基、フェニル基またはベンジル基を表す］で示さ
れる、３位の置換基を有する化合物またはその塩または
エステルを製造する方法において、前記化合物の適当な
先駆物質を環化させることにより、基Ｒ＾５を形成させ
、かつ任意の官能性基を場合により保護し、かつその後
に必要に応じて、ｉ）任意の保護基を除去し、ｉｉ）生体内で加水分解可能なエステルを形成するため
に、相応するヒドロキシ基をエステル化し、ｉｉｉ）ＸがＳである化合物を、Ｘがスルフィニル基で
ある化合物に転化し、またはその逆の転化を行い、ｉｖ）製薬学的に認容される塩を形成させることを特徴
とするセファロスポリン化合物の製法。１６、式（ＸVI）または式（ＸVII）または式（ＸＸ）
： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVI）または ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVII）または ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸ）［式中、Ｌ＾２は離脱基を表し、かつＱは酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個の複素原子を有する５または６員
の複素環（該ベンゼン環はベンゼン環またはもう１つの
複素環に縮合されていてよい）を表し、該Ｑは可能であ
れば、正の電荷を有することができかつ利用可能な炭素
原子または窒素原子でカルボキシ基、スルホ基、Ｃ＿１
〜Ｃ＿４−アルコキシカルボニル基またはＣ＿１〜Ｃ＿
４−アルキル基（該アルキル基はそれ自体カルボキシ基
またはスルホ基またはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシカル
ボニル基によって置換されていてもよい）によって置換
されていてもよい、Ｐはｉ）ベンゼン環（該ベンゼン環はもう１つのベンゼン環
（従って、ナフチル基を形成する）または窒素原子、酸
素原子および硫黄原子から選択される１、２または３個
の複素原子を含有する５または６員の複素環式芳香族基
に縮合されていてもよい）、該ベンゼン環（またはナフ
チルの場合には、いずれかのベンゼン環）は互いに対し
てオルト位にあるＲ＾１およびＲ＾２によって置換され
ており、前記Ｒ＾１はヒドロキシ基またはその生体内で
加水分解可能なエステルを表しかつＲ＾２はヒドロキシ
基、その生体内で加水分解可能なエステル基、カルボキ
シ基、スルホ基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホア
ミド基または尿素基を表す、ｉｉ）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）で示される基またはｉｉｉ）式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）［式中、Ｍは酸素原子または基ＮＲ＾３を表し、該Ｒ＾
３は水素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基を表す
］で示される基を表し、環Ｐ（または環Ｐがベンゼン環でありかつ別のベンゼン環に縮合されている場合には、いずれかの
ベンゼン環）は、更にＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、ハ
ロゲン原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ＿１〜Ｃ＿４
−アルキル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニト
ロ基、アミノ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノ基、
ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノ基、アミノＣ＿１
〜Ｃ＿４−アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミ
ノＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−
アルキルアミノＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、Ｃ＿１〜
Ｃ＿４−アルカノイル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ
基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルチオ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４
−アルカノイルオキシ基、カルバモイル基、Ｃ＿１〜Ｃ
＿４−アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−
アルキルカルバモイル基、カルボキシ基、カルボキシＣ
＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、スルホ基、スルホＣ＿１〜
Ｃ＿４−アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルカンスルホ
ンアミド基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシカルボニル基
、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルカノイルアミノ基、ニトロソ基
、チオウレイド基、アミジノ基、アンモニウム基、モノ
−、ジ−またはトリ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアンモ
ニウムピリジニウム基、または１、２または３個のＣ＿
１〜Ｃ＿４−アルキル基またはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコ
キシ基によって置換されていてもよい、酸素原子、窒素
原子および硫黄原子から選択される、１〜４個の複素原
子を有する５員の複素環を表し、ｎ＝１または２であり、その際ｎ＝１の場合には、ＹはＱとＰの間の共有結合、またはカルボキシ
基またはスルホ基によって置換されていてもよい（１〜
４Ｃ）アルキレン基を表すかまたはＹは基： −（ＣＨ＿２）ｍ−Ｙ’− 表し、該式中ｍ＝１または２でありかつＹ’は −０．ＣＯ−または−ＮＨ．ＣＯ− を表し；かつｎ＝０である場合には、ＱおよびＰの両者
は利用可能な炭素−炭素または炭素−窒素結合に縮合さ
れている単環式環を表し、Ｒ＾４は水素原子、メトキシ基またはホルムアミド基を
表し、Ｒ＾５はそれぞれ５位で弗素原子、塩素原子または臭素
原子によって置換されてもよい２−アミノチアゾール−
４−イル基または２−アミノオキサゾール−４−イル基
であり、またはＲ＾５は５−アミノイソイチアゾール−
３−イル基、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル基、３−アミノピラゾール−５−イル基、３
−アミノピラゾール−４−イル基、２−アミノピリミジ
ン−５−イル基、２−アミノピリド−６−イル基、４−
アミノピリミジン−２−イル基、２−アミノ−１，３，
４−チアゾール−５−イル基または５−アミノ−１−メ
チル−１，２，４−チアゾール−３−イル基であり、Ｒ＾６は式：＝Ｎ．Ｏ．Ｒ＾７（二重結合の回りにシン
配置を有する）を表し、該式中Ｒ＾７は水素原子、（１
〜６Ｃ）アルキル基、（３〜８Ｃ）シクロアルキル基、
（１〜３Ｃ）アルキル（３〜６Ｃ）シクロアルキル基、
（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキル基、
カルボキシ基によって置換されていてもよい（３〜６Ｃ
）アルケニル基、（５〜８Ｃ）シクロアルケニル基、（
３〜６Ｃ）アルキニル基、（２〜５Ｃ）アルキルカルバ
モイル基、フェニルカルバモイル基、ベンンジルカルバ
モイル基、（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル（１〜４
Ｃ）アルキル基、ジ（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル
（１〜４Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｃ）ハロアルキルカ
ルバモイル（１〜４Ｃ）アルキル基、（１〜３Ｃ）ハロ
アルキル基、（２〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル基、（１
〜４Ｃ）アルコキシ（２〜４Ｃ）アルキル基、（１〜４
Ｃ）アルキルチオ（２〜４Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｃ
）アルカンスルフィニル（１〜４Ｃ）アルキル基、（１
〜４Ｃ）アルカンスルホニル（１〜４Ｃ）アルキル基、
（２〜６Ｃ）アミノアルキル基、（１〜４Ｃ）アルキル
アミノ（１〜６Ｃ）アルキル基、（２〜８Ｃ）ジアルキ
ルアミノ（２〜６Ｃ）アルキル基、（１〜５Ｃ）シアノ
アルキル基、３−アミノ−３−カルボキシプロピル基、
２−（アミジノチオ）エチル基、２−（Ｎ−アミノアミ
ジノチオ）エチル基、テトラヒドロピラン−２−イル基
、チエタン−３−イル基、２−オキソピロジニル基、ま
たは２−オキソテトラヒドロフラニル基であり、Ｒ＾７
は式（ＸIV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV）［式中、ｑは１または２でありかつＲ＾８およびＲ＾９
は相互に無関係に水素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿４−アル
キル基を表す］を有し、またはＲ＾７は式（ＸＶ）： −Ｃ＾１＾０Ｒ＾１＾１−（ＣＨ＿２）ｒ−ＣＯＲ＾１
＾２（ＸＶ）［式中、ｒは０〜３であり、Ｒ＾１＾０は
水素原子、（１〜３Ｃ）アルキル基またはメチルチオ基
を表し、Ｒ＾１＾１は水素原子、（１〜３Ｃ）アルキル
基、（３〜７Ｃ）シクロアルキル基、シアノ基、カルボ
キシ基、（２−５Ｃ）カルボキシアルキル基またはメタ
ンスルホニルアミノ基を表し、またはＲ＾１＾０および
Ｒ＾１＾１は結合してそれらが結合された炭素原子と一
緒に（３〜７Ｃ）炭素環を形成し、かつＲ＾１＾２はヒ
ドロキシ基、アミノ基、（１〜４Ｃ）アルコキシ基、（
１〜４Ｃ）アルキルアミノ基または式：ＮＨＯＲ＾１＾
３を表し、該式中Ｒ＾１＾３は水素原子または（１〜４
Ｃ）アルキル基を表す］を有し、またはＲ＾６は式：＝ＣＨ．Ｒ＾１＾４を有することが
でき、該式中Ｒ＾１＾４は水素原子、ハロゲン原子、（
１〜６Ｃ）アルキル基、（３〜７Ｃ）シクロアルキル基
、（２〜６Ｃ）アルケニル基、（３〜７Ｃ）シクロアル
ケニル基、フェニル基またはベンジル基を表す］で示さ
れる化合物。