JPH02149585A - セフアロスポリン誘導体、その製造法および該化合物を含有する抗菌作用を有する製薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、セファロスポリン、殊にアミド基を有するか
かる化合物に関する。更に、本発明は、該化合物の製造
法、その製造における中間体、治療薬としての該化合物
の使用および該化合物を含有する抗菌作用を有する製薬
学的組成物に関する。本発明による化合物は、抗菌剤で
あり、かつ例えばヒトを含む哺乳動物の場合の菌感染の
治療において通常抗菌剤で治療される任意の疾病の治療
に使用することができる。また、本発明による化合物は
、これを常法で工業において使用することができる、例
えば消毒剤および食品防腐剤として使用することができ
るように非治療的にも使用される。しかし、本発明によ
る化合物は・、抗菌作用の点で活性および時間の望まし
いプロフィールを示すように第１に治療的に重要である
。

従来の技術 新規のセファロスポリン誘導体への投資は、数千の特許
明細書および科学的文献が発行されて来た過去２５年間
に亘って増大された。商業的に入手可能なセファロスポ
リンと関連した特殊な問題は、シュードモナス（Ｐｓｅ
ｕｄｏｍｏｎａｓ）の菌株に対する有用性の欠如にある
。本発明によれば、新規の３位置換基を有するセファロ
スポリン誘導体が得られ、この誘導体は、殊にシュード
モナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）の菌株に対して良好
な抗菌作用を有する。

多数の商業的に入手可能なセファロスポリンと関連した
もう１つの問題は、β−ラクタマーゼ酵素を生じる生物
に対する安定性の欠如および結果としての抗菌作用の損
失にある。本発明による化合物は、β−ラクタマーゼ酵
素に対して良好な安定性を示し、したがってβ−ラクタ
マーゼ生産者である生物を処理する場合に特に有用であ
る。

本明細書中に記載した七７７０スポリン誘導体は、一般
に“セフェム（ｃｅｐｈｅｍ）″命名法およびザ・ジャ
ーナル・オブ・ズイ・アメリン・ケミカル・ソサエティ
（Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、）ｌ　９６２．８４３４００に提案
された番号付けにより名付けられており、かつ次のよう
に示されている：発明を達成するための手段 本発明によれば、式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ１ま水素原子であるかまたは場合によってはハロゲン
、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、アミ
ノ、シアノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、フェニルま
たはへテロアリールによって置換された０１〜８アルキ
ル基であるか、或いはＲ１は０２〜６アルケニル基であ
り；Ｘは二次的式ａ）〜ｂ）： ａ） ｂ） （但し、ＡはＣＨ基または窒素原子であり：Ｂは酸素原
子、硫黄原子まｔ：はＮＲ４基であり；Ｄ、Ｅ、Ｆおよ
びＧの０．ｌまたは２個は窒素原子であり、残りはＣＨ
基であるものとする）で示される基から選択された５員
または６員の環であるか、或いはＸはビラジノン環、ビ
リジノン環、ビリダジノン環もしくはピリミジノン環で
あるか、このような環のチオン等個物であるか（但し、
これらの環は１個の窒素原子上に置換基Ｒ４を有するも
のとする）、またはピラノンもしくはピランチオンであ
り：この場合環Ｘは、任意の２個の隣接炭素原子によっ
て環Ｙに融合されており； 環Ｙは隣接炭素原子上で基Ｒ２およびＲ３によって置換
された、ｌまたは２個の環状窒素原子を有する６員のへ
テロアリール環であり；融合Ｘ−Ｙ環系の何れかの環は
炭素原子を介してアミド結合に結合し； Ｒ２はヒドロキシ基であるかまたはその生体内で加水分
解可能なエステルであり； Ｒ３はＲ２に対してオルト位でありかつヒドロキシ基ま
たはその生体内で加水分解可能なエステルであり； Ｒ４は水素原子、ヒドロキシ基、０１〜６アルコキシ基
、フェノキシ基、Ｃ２〜６アルケニル基または０１〜６
アルキル基である（但し、これらの基の何れかは、場合
によってはヒドロキシ、０１〜６アルコキシ、シアノ、
アミノ、ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキ
ルアミノ、カルポキシ、Ｃ！〜Ｂアルコキシカルボニル
、Ｃ１〜６アルカノイルオギシ ６アルキルカルバモイル、ジ−０１〜６アルキルカルパ
モイル、Ｃｌ〜６アルコキシカルポニルアミノ、フェニ
ル、フェニルＣ１〜Ｂアルキル、カルボキシアミノカル
ボニル、０１〜６アルコキシカルポニルアミノカルポニ
ル、ベンゾイルまたは０３〜８シクロアルキルによって
置換されているものとする）か、或いはＲ４はフェニル
基，　Ｃ３〜Ｂシクロアルキル基、アミノ基、Ｃｌ〜６
アルキルアミノ基またはジ−０１〜６アルキルアミノ基
であり、 融合されたＸ−Ｙ環系および／または任意のフェニル基
は、場合によってはＣｉ〜６ミル６アルキルゲン、ヒド
ロキシ、ヒドロキシ０１〜６アルキル、シアノ、トリフ
ルオロメチル、ニトロアミノ、０１〜６アルキルアミノ
、ジーＣｌ−６アルキルアミノ、Ｃ１〜ｓｒルカノイル
、ｃＩ〜６アルコキシ、０１〜Ｂアルキルチオ、Ｃ１〜
６アルカノイルオキシ、カルバモイル、ＣＩ〜６アルキ
ルカルバモイル、ジルＣ１〜６アルキルカルバモイル、
カルボキシ、カルボキシ０１〜６アルキルＣ１〜６アル
コキシカルポニル０１〜６アルキルスルホ、スルホＣ１
〜６アルキル、スルホンアミド０１〜６アルキル、ＣＩ
〜６アルコキシカルポニル、０１〜６アルカノイルアミ
ノ、チオウレイドもしくはアミジノによって置換されて
いる］で示される３位置換基を有するセファロスポリン
化合、物が得られる。

１つの見地によれば　Ｒ１は、ヘテロアリールによって
置換された０１〜６アルキル基であることができる。好
ましくは、このようなヘテロアリール基は、窒素原子、
酸素原子または硫黄原子から選択されｌ：１１　２また
は３個のへテロ原子を有する５員または６員の環であり
、かつ場合によっては例えば融合Ｘ＝Ｙ環系に関連して
前記した置換基によって置換されていてもよい。例えば
、Ｒ１はピリジニルメチルまたはフラニルメチルである
ことができる。

Ｒ１の特殊なものは、水素原子、０１〜６アルキル基、
例えばメチル基、エチル基またはプロピル基、ヒドロキ
シＣ１〜６アルキル基、例えば２−ヒドロキシエチル基
、ハロｃｔーａアルキル基、例えば２−クロロエチル基
もしくは２−フルオロエチル基、０１〜Ｂアルコキシ０
１〜Ｂアルキル基、例えば２−メトキシエチル基、２−
エトキシエチル基もしくはメトキシメチル基、カルボキ
シ０１〜６アルキル基、例えばカルボキシメチル基、フ
ェニルＣ１〜Ｂアルキル基、例エバヘンシル基もしくは
フェネチル基、またはＣ２〜６アルケニル基、例えばア
リル基である。

好ましくは、Ｒ１は、水素原子、メチル基またはエチル
基である。最も好ましくは，Ｒ１は水素原子である。

１つの見地によれば、Ｘは、前記のような二次的式ａ）
の環であり、すなわちＸは、イミダゾール環、チアゾー
ル環、オキサゾール環、ビロール環、７ラン環またはチ
オフェン環である的式ｂ）の環、例えばベンゼン環、ピ
リジン環ピリミジン環、ピラジン環またはピリダジン環
である。

もう１つの見地によれば、Ｘは、ビラジノンビリジノン
、ピリダジノンもしくはピリミジノンまたはこのような
環のチオフェン等何物であり、この場合この環は、窒素
原子上に置換基Ｒ４を有する。Ｙは、１または２個の環
窒素原子を有する６員のへテロアリール環であり、例え
ばＹは、ピリジン、ピリミジン、ピラジンまたはピリダ
ジンである。例えば、Ｘ−Ｙ融合環系は、二次的式ｉ）
〜Ｘ）で示すことができる：ｌ） Ｕ） 別の見地によれば、Ｘは、前記のような二次ｉｉ） ｉｙ） Ｖ） ｉ） ｉ） ｖｉ） 基Ｒ４の特殊なものは、水素原子、ＣＩ”””１１アル
コキシ基、例えばメトキシ基もしくはエトキシ基、Ｃ１
〜６アルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、イソブチル基、ｎ−ブチル基もしくはイソブチ
ル基、Ｃ３〜Ｂシクロアルキル基、例えばシクロプロピ
ル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、例えばヒドロキ
シメチル基もしくはヒドロキシエチル基、フェニル基ま
たはフェニル０１〜Ｂアルキル基、例えばベンジル基ま
たはフェネチル基である。有利には、Ｒ４は水素原子、
メトキシ基、エトキシ基、メチル基、エチル基もしくは
ベンジル基である。

Ｘ−Ｙ融合環系の好ましいものは、二次的式１式％ 別の好ましい見地の場合には、Ｘ環はビラン−４−オン
環である。選択的には、Ｘ環は、ピラン−４−チオン環
である。

Ｒ２は、ヒドロキシ基またはその生体内で加水分解可能
なエステルである。生体内で加水分解可能なエステルは
、親ヒドロキシ化合物を得るためにヒトの体内または動
物の体内で加水分解する製薬学的に認容性のエステルで
ある。このようなエステルは、試験動物への例えば静脈
内の投与、試験下の化合物およびその後の試験動物の体
液の試験によって同定することができる。生体内で加水
分解可能の適当なエステルは０１〜６アルカノイルオキ
シ基、例えばアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ピ
バロイルオキシ基、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルオキ
シ基、例えばエトキシカルボニルオキシ基、フェニルア
セトキシ基およびフタリジル基を包含するＲ３は、ヒド
ロキシ基またはその生体内で加水分解可能なエステルで
ある。

有利には、Ｒ２およびＲ３の双方は、同じものを表わし
、双方ともヒドロキシ基であるかまたは双方とも生体内
で加水分解可能なエステルであり、例えば双方ともアセ
トキシ基またはピバロイルオキシ基である。

確実に、アミド基（−ＣＨ２Ｎ　ＲＩＣＯ−）は、融合
Ｘ−Ｙ環系の環Ｘまたは環Ｙに結合させることがきる。

置換基Ｒ２およびＲ３は、環Ｙ上に位置している。

前記したように、融合Ｘ−Ｙ環系は、それぞれの環上で
場合によっては置換されていてもよい。特に置換基は、
Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、例えばメチル基もしくはエチル
基、ハロゲ７Ｊ］［−１例えば塩素原子、弗素原子もし
くは臭素原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシ０１〜６アル
キル基、例えばヒドロキシエチル基、アミン基、０１〜
６アルキルアミノ基、例えばメチルアミノ基モジくはエ
チルアミノ基、ジー０１−６アルキルアミノ基、例えば
ジメチルアミノ基若しくはジエチルアミノ基、０１〜Ｂ
アルコキシ基、例えばメトキシ基もしくはエトキシ基、
カルボキシＣ４〜６アルキル基、例えばカルボキシメチ
ル基、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ基、例えばアセトア
ミド基トリフルオロメチル基、カルボキシ基、カルバモ
イル基、０１〜６アルキルカルバモイル基、例えばメチ
ルカルバモイル基、ジ−０１〜６アルキルカルバモイル
基、例えばジメチルカルバモイル基、Ｃ１〜６アルカノ
イル基、例えばアセチル基および０１〜６アルキルチオ
基、例えばメチルチオ基である。

本発明によるセファロスポリン化合物の好ましい種類は
、式（■）： ［式中、ＲＩ　　Ｒ２Ｒ３ ＸおよびＹはそれぞれ ［式中、ＱはＣＨ基またはＮｉ子であり、Ｒ４は水素原
子、Ｃ１〜６アルキル基または０１〜６アルコキシ基で
ある］で示される３位の置換基を有する。

本発明によるセファロスポリン化合物の別の好ましい種
類は、式（■）： で示される３位の置換基を有する。

前記のように、本発明は、新規の３位置換基を有する七
７７０スポリンに関する。七７７０スポリンの特殊なも
のは、本発明の範囲内で、式（■）： 前記のものを表わし； ＸＩは硫黄原子、酸素原子、メチレン基またはスルフィ
ニル基であり； Ｒ６は水素原子、メトキシ基またはホルムアミド基であ
り； Ｒ５およびＲ７はセファロスポリン種の場合にこのよう
な位置に対して公知の基である］で示されるセファロス
ポリンならびにその塩およびエステルである。

好ましくは、Ｘｌは硫黄原子である。

好ましくは、Ｒ６は水素原子である。

Ｒ５は、例えばそれぞれ場合によっては５位で弗素、塩
素もしくは臭素によって置換された２−アミノチアゾー
ル−４−イル基または２−アミノオキサゾール−４−イ
ル基であるか、或いはＲ５は５−アミノイソチアゾール
−３−イル基、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル基、３アミノピラゾール−５−イル基、３
−アミノピラゾール−４−イル基、２−アミノピリミジ
ン−５−イル基、２−アミノピリド−６−イル基、４−
アミノピリミジン−２−イル基、２−アミノ−１，３，
４−チアジアゾール−５−イル基または５−アミノ−１
−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル基であ
り； Ｒフは、例えば式：−Ｎ、Ｏ，Ｒ８（二重結合に対する
ｓｙｎ配置を有する）［式中、Ｒ８は水素原子、（１〜
６Ｃ）アルキル基、（３〜８Ｃ）シクロアルキル基、（
１〜３Ｃ）アルキル（３〜６Ｃ）シクロアルキル基、（
３〜６Ｃ）シクロアルキル（ｌ〜３Ｃ）アルキル基、場
合によってはカルボキシによって置換された（３〜６Ｃ
）アルケニル基、（５〜８Ｃ）シクロアルケニル基、（
３〜６Ｃ）アルキニル基、（２〜５Ｃ）アルキルカルバ
モイル基、フェニルカルバモイル基、ベンジルカルバモ
イル基、（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル（１〜４Ｃ
）アルキル基、ジ（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル（
１〜４Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｃ）ハロアルキルカル
バモイル（１〜４Ｃ）アルキル基、（１〜３Ｃ）ハロア
ルキル基、（２〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル基、（１〜
４Ｃ）アルコキシ（２〜４Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｃ
）アルキルチオ（２〜４Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｃ）
アルカンスルフィニル（１〜４Ｃ）アルキル基、（１〜
４Ｃ）アルカンスルホニル（１〜４Ｃ）アルキル基、（
２〜６Ｃ）アミノアルキル基、（１〜４Ｃ）アルキルア
ミノ（１〜６Ｃ）アルキル基、（２〜８Ｃ）ジアルキル
アミノ（２〜６Ｃ）アルキル基、（１〜５Ｃ）シアノア
ルキル基、３−アミノ−３−カルボキシプロピル オ）エチル基、２−（Ｎ−アミノアミジノチオ）エチル
基、テトラヒドロビラン−２−イル基、チエタン−３−
イル基、２−オキソピロリジニル基または２−オキソテ
トラヒドロフラニル基であるか、Ｒ８は式（Ｖ）ニ ー（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（ＣＯＯＨ）＝ＣＲ９Ｒ”　　　（
　Ｖ　）（式中、ｑは１または２であり、Ｒ９およびＲ
ＩＯは独立に水素原子であるかまたは０１〜４アルキル
基である）で示されるものであるか、またはＲ８は式（
■）： ＯＲ”Ｒ１２−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＲ１３（ＶＩ　）（
式中、ｒは０〜３であり、Ｒ１１は水素原子、（Ｉ〜３
Ｃ）アルキル基またはメチルグーオ基であり、Ｒ１２は
水素原子、（１〜３Ｃ）アルキル基、（３〜７Ｃ）シク
ロアルキル基、シアン基、カルボキシ基、（２〜５Ｃ）
カルボキシアルキル基またはメタンスルホニルアミノ基
であるか、或いはＲ１１およびＲ１２は結合し、これら
が結合している炭素原子と一緒になって（３〜７Ｃ）炭
素環を形成し、ＲＩ３はヒドロキシ基、アミノ基、（１
〜４Ｃ）アルコキシ基、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ基
であるかまたは式：ＮＨＯＲ１４（但しＲ１４は水素原
子または（１〜４Ｃ）アルキル基であるものとする）で
ある）で示されるものである１で示されるものであるか
；または Ｒ７は式：−ＣＨ，Ｒ１５（式中、Ｒ１５は水素原子、
ハロゲン原子、（１〜６Ｃ）アルキル基、（３〜７Ｃ）
シクロアルキル基、（２〜６Ｃ）アルケニル基、（３〜
７Ｃ）シクロアルケニル基、フェニル基またはベンジル
基である）で示されるものである。

Ｒｅの特殊なものは、水素原子、メチル基、エチル基、
イソプロピル基、第三ブチル基、シクロプロピル基、シ
クロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、
メチルシクロプロピル基、メチルシクロブチル基、メチ
ルシクロペンチル基、メチルシクロヘキシル基、シクロ
プロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペン
チルメチル基、アリル基、シクロペンテニル基、シクロ
へキセニル基、プロパルギル基、メチルカルバモイル基
、エチルカルバモイル基、フェニルカルバモイル基、ベ
ンジルカルバモイル基、２−クロロエチル基、２−ｙル
オロエチル基、２−ブロモエチル基、２−ヒドロキシエ
チル基、３−ヒドロキシエチル基、２−メトキシエチル
基、２−エトキシエチル基、２−メチルチオ−エチル基
、２−メタンスルフィニルエチル基、２−メタンスルホ
ニル−エチル基、２−アミノエチル基、３−アミノプロ
ピル基、２−メチルアミノエチル基、２−ジメチルアミ
ノエチル基、シアノメチル基、２−シアノエチル基、ア
ジドメチル基、２−アジドエチル基、ウレイドメチル基
、３−アミノ−３−カルボキンプロピル基、２〜（アミ
ジノ）エチル基、２−（Ｎ−アミノアミジノ）−エチル
基、テトラヒドロピラン−２−イル基、チエタン−３−
イル基、２−オキソピロリジニル基および２−オキソテ
トラヒドロ７ランー３−イル基であるか、または Ｒ８がｑが１または２であるような式Ｖで示されるもの
である場合には　Ｒｅの特殊なものは、Ｒ９およびＲＩ
Ｄが水素原子またはメチル基である場合のものであるか
、または Ｒ８が式（ＶＩ）で示されるものである場合には、Ｒ８
の特殊なものは、ｒがＯであり、かつＲ１１が水素原子
、メチル基もしくはエチル基でありＲ１２が水素原子、
メチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロ
ペンチル基、シクロヘキシル基、シアノ基、カルボキシ
基、カルボキシメチル基、２−カルボキシエチル基もし
くはメタンスルホニルアミノ基である場合のものである
か、またはＲ１１およびＲ１２が結合し、これらが結合
している炭素と一緒になってシクロプロパン環、シクロ
ブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環もしく
はシクロへブタン環を形成しかつＲ１３がヒドロキシ基
、アミノ基、メトキシ基、エトキシ基、メチルアミ、ノ
基、エチルアミノ基であるかまたは式：Ｎ　ＨＯＲ１４
［式中、ＲＩ４は水素原子、メチル基もしくはエチル基
である１で示されるものである場合のものである。

好ましくは、Ｒ８は、０１〜６アルキル基、例えばメチ
ル基もしくはエチル基、ｌ−カルボキシシクロブチル基
、■−カルボキシシクロペンチル基、または２−カルボ
キシプロピ−２−イル基である。殊に、Ｒ８は２−カル
ボキシプロピー２−イル基である。

Ｒ１５の特殊なものは、水素原子、メチル基、エチル基
または塩素原子である。

本明細書中に記載したセファロスポリン誘導体は、一般
に“セフェム（ｃｅｐｈｅｍ）”命名法およびザ・ジャ
ーナル・オブ・ズイ・アメリン・ケミカル・ソサエティ
（Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、）　１９６２．８４３４００に提案
された番号分類法により名付けられている。

本発明によるセファロスポリンの特に好ましい種類は、
Ｒ５が２−アミノチアゾール−４−イル基であり、Ｒフ
が基−Ｎ　ＯＲ８（但し、Ｒ８は０１〜６アルキル基、
１−力ルポキシシクロブチル基ｌ−力ルポキシシクロペ
ンチル基もしくは２−カルポキシブロビー２−イル基で
ある）で示されるものであり、Ｒ８が水素原子であり、
Ｘｌが硫黄原子でありかつ３位置換基が式（Ｉ［）もし
くは式（Ｉｌｒ）で示されるものであるようなものであ
る勿論、本発明が全部の互変異性体形を網羅しているこ
とは実現され、例えば二次的式ｉ）〜ｖｉ　）は、ケト
形で記載され；必要な場合には、これらの式は、エノー
ル形で存在しかつ記載することができる。このような互
変異性体は、勿論本発明の範囲内にある。更に、必要に
応じてＸ環は、場合によってはヒドロキシ基によって置
換されていてもよく、このＸ環は、互変異性体のケト形
で存在することができる。付加的に、基Ｒ２およびＲ２
は、ヒドロキシ基であることができかつ必要に応じて互
変異性体のケト形で存在することができる。

前記のように、本発明による化合物は、第１に治療に使
用することを目的とする。それ故に、好ま°しい見地の
場合には、本発明によれば、式■の３位置換基を有する
セファロスポリン化合物またはその製薬学的に認容性の
塩もしくはエステルが得られる。適当な塩は、塩酸塩、
臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩ならびに燐酸
および硫酸を用いて形成された塩のような酸付加塩を包
含する。別の見地の場合には、適当な塩は、　アルカリ
金属塩、例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩、アル
カリ土類金属塩、例えばカルシウム塩もしくはマグネシ
ウム塩、有機アミン塩、例えばトリエチルアミン、モル
ホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン
、プロ力イン、ジベンジルアミンもしくはＮ、Ｎ−ジベ
ンジルエチルアミンのような塩基性塩である。

本発明による化合物またはその製薬学的に認容性の塩も
しくはエステルを、ヒトを含む哺乳動物の治療的処置、
殊に感染の治療に使用するためには、この化合物は、通
常標準の製薬学的実地により製薬学的組成物として処方
される。

それ故に、本発明の別の見地によれば、式Ｉの３位置換
基を有するセファロスポリン化合物またはその製薬学的
に認容性の塩もしくはエステルおよび製薬学的に認容性
の担持剤からなる製薬学的組成物が得られる。

本発明による製薬学的組成物は、標準方法で、例えば経
口、直腸または非経口的投与によって処置することが望
ましい疾病の症状に投与することができる。これらの目
的のために、本発明による製薬学的組成物は、当業者に
知られた方法により、例えば錠剤、カプセル剤、水溶液
もしくは油溶液または水性懸濁液もしくは油性懸濁液、
乳濁液、分散性粉末剤、生薬および無菌の注射可能な水
溶液もしくは油溶液または水性懸濁液もしくは油性懸濁
液の形に処方することができる。

また、本発明による製薬学的に認容性のセファロスポリ
ン誘導体の他に、本発明による製薬学的組成物は、他の
臨床的に有用性の抗菌剤（例えば、他のβ−ラクタムも
しくはアミノグリコシド）、β−ラクタマーゼの抑制剤
（例えばクラブラニツク酸）、腎細管遮断剤（例えばグ
ロベニシド）および代謝酵素（例えば、ペプチダーゼの
抑制剤、例えばＺ−２−アシルアミノ−３−置換プロペ
ノエート）から選択された１つまたはそれ以上の公知の
薬剤を含有することもできるかまたは一緒に投与するこ
ともできる本発明による１つの好ましい製薬学的組成物
は、セファロスポリン誘導体１〜５０　ｗ　／　ｗ％を
含有する静脈内、皮下または筋肉内注射に適当なもの、
例えば無菌の注射可能のものであるか、或いは七７７０
スポリン誘導体１００ｍｇ〜１ｇを含有する単位用量形
、例えば錠剤またはカプセル剤の経口投与に適当なもの
である。

本発明による製薬学的組成物は、通常細菌によって惹起
される感染を撲滅するために、セファロチン、セフオキ
シチン、セフラジン、セフタジジメおよび他の公知の臨
床的に使用されるセファロスポリン誘導体に使用される
のと同じ一般的方法で、公知の臨床的に使用されるセフ
ァロスポリンに対して本発明によるセファロスポリン誘
導体のを用件について用量濃度の点で配慮することに基
づき投与されるであろう。従って、それぞれの患者は、
セファロスポリン誘導体０．０５〜３０ｇ、有利に０．
１−１０９の静脈内、皮下または筋肉内の日用量を受容
し、この場合この組成物は、１日あたり１〜４回、有利
に１日あたりｌまたは２回投与される。静脈内用量、皮
下用量および筋肉内用量は、１回分の注射で与えること
ができる。また、静脈内用量は、一定時間に亘っての連
続的注入によって与えることができる。また、それぞれ
の患者は、非経口的日用量とほぼ等量の経口的日用量を
受容する。従って、好ましい経口的日用量はセファロス
ポリン誘導体０，５〜１０ｇであり、この場合この組成
物は、１日あたり１〜４回投与される。

もう１つの見地の場合、本発明によれば、式■の３位置
換基を有するセファロスポリン化合物を製造する方法が
得られ、この方法は、ａ）式：−ＣＨ２ＮＨＲ１［式中
、Ｒ１は前記のものを表わす１で示される３位置換基を
有するセファロスポリン化合物を、式（■）： ［式中、Ｘ％Ｙ％Ｒ２およびＲ３は前記のものを表わし
、Ｌは離脱基である］で示される化合物と反応させるか
；または ｂ）式■の化合物に関して、式（■）：１式中、Ｒ１、
Ｒ２、Ｒ３、ＸＩ、Ｘ、ＹおよびＲ６は前記のものを表
わす］で示される化合物を、式（■）：Ｒ５−Ｃ−ＣＯ
ＯＨ（ｆｆ） ′Ｒ７ ［式中、Ｒ５およびＲ７は前記のものを表わす］で示さ
れる化合物まＩ；はその反応性誘導体と反応させるか；
または ｃ）Ｒ７が基＝　Ｎ　ＯＲ８であるような式■の化合物
に関して、式（Ｘ）二 １式中、ＲＩ　　Ｒ２Ｒ３Ｒ５Ｒｅ、ＸＩ　　Ｘおよび
Ｙは前記のものを表わす］で示される化合物を、式： ％式％ ［式中、Ｒ８は前記のものを表わす］で示される化合物
と反応させるか；または ｄ）Ｒ７が基−ＮＯＲ８でありかつＲ８が水素原子以外
のものであるような式■の化合物に関して、Ｒフが基−
ＮＯＨであるような前記に定義したような式■の化合物
を、式（Ｉｔ）：Ｌｌ−ＲＩＢ　　　　　　　（ＩＩ） １式中、Ｌｌは離脱基であり、ＲＩＢは水素原子以外の
基Ｒ８である］で示される化合物と反応させるか；また
は ｅ）式■の化合物に関して、この化合物の適当な前駆物
質を環化することによって基Ｒ５を形成させ、任意の官
能基を場合によっては保護しその後に必要に応じて、 ｉ）任意の保護基を除去し、 ■）生体内で加水分解可能なエステルを得るために、相
応するヒドロキシ基をエステル化し、１ｆ）Ｘ’がＳｙ
Ｋ予であるような化合物をｘｌがスルフィニル基である
ような化合物に変換し、その反対にＸｌがスルフィニル
基であるような化合物をＸｉがＳ［子であるような化合
物に変換し、 ■）製薬学的に認容性の塩を形成させることよりなる。

式：−ＣＨ２ＮＨＲ１の３位置換基を有するセファロス
ポリン化合物と、式■の化合物との間の反応の場合には
、有利にＬは、ハロゲン原子、例えば塩素原子、臭素原
子または沃素原子のような離脱基である。最も好ましく
は、この反応は、例えばトリエチルアミノのような有機
アミンの存在下での酸ハロゲン化物とアミンとの反応に
常用の条件下で実施される。好ましくはこの反応は、ジ
メチルホルムアミドおよび／またはジクロロメタンのよ
うな実質的に不活性の溶剤中で環境温度または低い温度
で実施される。選択的な見地の場合、離脱基りは、式■
の化合物の酸前駆物質を用いて形成された活性化エステ
ルの一部であり、すなわちＬが一部Ｈ基であるような化
合物は、活性化エステルを生じ、例えばジシクロへキシ
ルカルポジーイミドはＬが一部　〇　（Ｎ　ＨＣ６Ｈ１
１）＝ＩＮ　Ｃ６Ｈ１１であるような式■の活性化エス
テルを生じ、この場合この基は、式：−ＣＨ２ＮＨＲ１
の３位置換基を有するセファロスポリンによって代えら
れている。活性化エステルの形成および反応は、常法で
ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびトリエチルアミン
のような反応促進剤の存在下で、例えばジメチルホルム
アミドのような実質的に不活性の溶剤中で１０°Ｃ〜５
０°Ｃの通常の温度で実施される。

前記反応のためのセファロスポリン出発物質は、刊行物
から公知であるか、または刊行物に記載の方法と同様の
方法によって得られる。例えば、欧州特許出願公開第１
２７９９２号明細書および同第１６４９４４号明細書参
照。

式■の化合物は、刊行物に公知であるか、または刊行物
に記載の方法と同様の方法によって得られる。例えば、
Ｌが塩素原子であるような化合物は、有利に相応する酸
から得られる。この酸は、公知であるかまたは当業者に
公知の複素環化学の方法によって、例えば後記した実施
例の場合と同様にして得られる。

式■の化合物と、式■の化合物との反応は、セファロス
ポリン工業界で常用の条件下で、例えば酸を酸臭化物、
酸塩化物、無水物または活性化エステルとして活性化す
るような標準アシル化条件下で実施されるか、またはこ
の反応はジシクロへキシルカルボジイミドのようなカッ
プリング試薬の存在下で実施される。

式■の化合物は、式Ｉの３位置換基を有する化合物に対
して記載された方法と同様の方法で得ることができ、こ
の場合７−アミノ基は、場合によっては置換されている
。

式Ｘの化合物と、Ｒ８０ＮＨ２の化合物との反応は、一
般的な化学工業界および／またはセファロスポリン工業
界において標準の条件下で実施される。式Ｘの化合物は
、式Ｉの３位置換基を有する化合物に対して記載された
方法と同様の方法で得ることができる。

Ｒ７が基−ＮＯＨであるような式■の化合物と、式Ｘ、
Ｉの化合物との反応は、一般的な化学工業界および／ま
たはセファロスポリン工業界において標準の条件下で実
施される。

基Ｒ５は、適当な前駆物質を環化することによって実施
することができる。例えば、式（ｆｆ）および（ｘｍ）
の化合物： ＮＨ２Ｃ３ＮＨ２（Ｘｌｌ＋） １式中、Ｒフ　Ｒｅ　　Ｘｉ　　ＲＩ　　Ｒ２Ｒ３Ｘお
よびＹはそれぞれ前記のものを表わし、Ｌ２は離脱基で
ある］は、反応し、２−アミノチアゾール−４−イル基
を形成させることができる。チオ尿素の窒素原子は、こ
の環化の間に場合によっては保護されることができる。

式Ｘ■の化合物は、式ｌの化合物に対して記載した方法
と同様の方法で得ることができる。

式■、■およびＲ８０ＮＨ２の化合物は、一般的な化学
工業界および／またはセファロスポリン工業界から公知
であるか、または一般的な化学工業界および／またはセ
ファロスポリン工業界の方法によって得ることができる
。

式■、Ｘおよび■の化合物は、新規であり、かつそれ自
体本発明のもう１つの見地を形成する。

本発明による方法の場合、任意の官能基は、場合によっ
ては必要に応じて保護されていてもよい。このような保
護基は、一般に刊行物に記載された任意の基から選択す
ることができるかまたは当業者には当該の基の保護に適
当なものとして知られており、かつ常法によって導入す
ることができる。

保護基は、刊行物に記載されているように任意の常法に
よって除去することができるかまたは当業者には当該の
保護基の除去に適当なものとして知られており、この場
合このような方法は、分子中で何処か別のところで基の
最小の妨害を有する保護基の除去を行なうような程度に
選択される。

保護基の特殊な例は、便宜上下記に記載されており、こ
の場合パ低級”は、使用される基が有利に１〜４個の炭
素原子を有することを意味する。しかし、これらの例は
、必ずしも徹底されたものではないことが認められる。

保護基を除去する方法の特殊な例を下記する場合には、
これらの例は、同様に必ずしも徹底されたものではない
。詳説されなかった保護基の使用および脱保護の方法は
、勿論、本発明の範囲内にある。

カルボキシ保護基は、エステル形成脂肪族もしくは脂環
式アルコールの残基またはエステル形成フェノール、シ
ラノールもしくはスタンナノールの残基であることがで
きる（この場合、このアルコール、フェノール、シラノ
ールもしくはスタンナノールは、有利に１〜２０個の炭
素原子を有する）。

カルボキシ保護基の例は、直鎖状または分子鎖状（１−
１２ｃ）アルキル基（例えば、イングロビル基、第三ブ
チル基）：ハロゲン化低級アルキル基（例えば、メトキ
シメチル基、エトキシメチル基、インブトキシメチル基
）−低級脂肪族アシルオキシ低級アルキル基（例えば、
アセトキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基、ブ
チリルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基）−
低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基（例え
ば、１−メトキシ−カルボニルオキシエチル基、ｌ−エ
トキシカルボニルオキシエチル基）；アリール低級アル
キル基（例えば、ｐ−メトキシベンジル基、０−ニトロ
ベンジル基ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基お
よびフタリジル基）ニトリ（低級アルキル）シリル基（
例えば、トリメチルシリル基および第三ブチルジメチル
シリル基）；トリ（低級アルキル）シリル低級アルキル
基（例えば、トリメチルシリルエチル基）；および（２
〜６Ｇ）アルケニル基（例えば、アリル基およびビニル
エチル基）を包含する。

カルボキシ保護基の除去に特に適当な方法は、例えば酸
触媒、塩基触媒、金属触媒または酵素触媒による加水分
解を包含する。

ヒドロキシル保護基の例は、低級アルカノイル基（例え
ば、アセチル基）；低級アルコキシカルボニル基（例え
ば、第三ブトキシカルボニル基；ハロゲン化低４Ｎアル
コキシカルボニル基（例えば、２−ヨードエトキシカル
ボニル基、２．２．２−トリクロロエトキシカルボニル
基）；アリール低級アルコキシカルボニル基（例えば、
ベンゾイルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニル基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基）；ト
リ低級アルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル基
、第三ブチルジメチルシリル基）およびアリール低級ア
ルキル基（例えば、ベンジル基）を包含する。付加的に
、例えばカテコール部分中で、隣接した炭素原子上で置
換された２個のヒドロキシ基は、メチレンジオキシ部分
のような環式アセタールの形で保護することができる。

アミン保護基の例は、ホルミル基、アラルキル基（例え
ば、ベンジル基および置換ベンジル基、例えばｐ−メト
キシベンジル基、ニトロベンジル基および２．４−ジメ
トキシベンジル基、ならびにトリフェニルメチル基）；
ジヒドラジド−ｐ−アニシルメチル基およびフリルメチ
ル基；アシル基（例えば、アルコキシカルボニル基およ
びアラルコキシカルボニル基、例えば第三ブトキシカル
ボニル基およびベンジルオキシカルボニル基）；ｌ・リ
アルキルシリル基（例えばトリメチルシリル基および第
三ブチルジメチルシリル基）；アルキリデン基（例えば
、メチリジン基）；ベンジリデン基および置換ベンジリ
デン基；ならびにフタルイミド基を包含する実施例 次に、本発明を生物学的試験方法、データおよび実施例
につきさらに詳説する。

抗菌作男 本発明による製薬学的に認容性のセファロスポリン化合
物は、病原菌に対する作用をスクリニングするために使
用される、標準実験室用微生物、ダラム陰性菌およびダ
ラム陽性菌の双方に対して試験管内での作用の幅広のス
ペクトルを有する有用な抗菌剤である。特殊な化合物の
抗菌スペクトルおよび有用性は、標準試験系で測定する
ことができる。化合物は、シュードモナス・アエルギノ
ーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ
）の菌株に対して試験管内で特に高い活性ををする。

また、本発明による化合物の抗菌性は、常用のマウス保
護試験において生体内で証明することができる。

セファロスポリン誘導体は、一般的に温血動物に対して
比較的に非毒性であることが見い出され、この汎化け、
本発明による化合物に当てはまる。本発明による化合物
の代表例は、細菌の感染に対する保護を得るのに必要と
される用量の過剰量の用量でマウスに投与され、かつ投
与された化合物に帰することができる明らかな毒性徴候
または副作用は、認められなかった。

次の結果は、イソセンシ試験（Ｉｓｏｓｅｎｓｉｔｅｓ
ｔ）用の寒天媒体を使用することにより標準試験管内試
験系で代表的化合物に対して得られた。抗菌作用は、１
０４ｃＦＵ／斑点の接種寸法で寒天希釈方法によって測
定された最小抑制濃度（ＭＩＣ）により記載されている
。

例１ カルボン酸 ａ）０°Ｃでメタノール（１００ｍＱ）中の化合物（６
ｇＸＣ１ａｒｋ他、Ａｕ５ｔ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、　１９８
１年、第３４巻、第９２７頁）にメタノール性塩酸でｐ
Ｈ５に維持してシアン硼水素化ナトリウム（２，６７ｇ
）およびアセトアルデヒド（２，６ｍ１２）を添加した
。この溶液を室温で９０分間撹拌し、かつ蒸発させ、残
留物を生じ、この残留物をエーテルに溶解し、水で洗浄
し、かつ蒸発させ、化合物２（６ｇ）を生じた；　ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１２３）］　。

４５（ｔ　、３Ｈ）；３．２（ｄ　ｄ、２Ｈ）；　３．
７５（ｓ、３Ｈ）；　３．９（ｓ、３Ｈ）；５−８（ｄ
、Ｉ　Ｈ）；６゜９５（ｄ、ＩＨ）。

ｂ）化合物２（６ｇ）およびエトキシメチレンマロネー
ト（６，６ｍ（２）を１２０°Ｃで１時間加熱した。粗
製油をペンタン中で撹拌し、蒸発させ、かつポリ燐酸エ
ステル（ｌ　Ｏ０９）で１００°Ｃで４５分間環化した
。この混合物を冷却し、氷上に注ぎ；水相をエーテルで
洗浄し、ｐＨを８に調節し、かつ酢酸エチルに抽出した
。溶剤を蒸発させ、黒色の固体を生じ、これをエーテル
下で磨砕し、化合物３（３，４９）を生じた。ＮＭＲ（
ＣＤＣ（２３）１．２５−１．７（ｍ、６　Ｈ）；３．
９５（ｓ、３Ｈ）；４．１（ｓ、３Ｈ）；４．２〜４．
５（ｍ、４Ｈ）；８（ｓ、ｌＨ）；８．４５（ｓ、ＩＨ
）。

Ｃ）エタノール（ｌｏｍ＜２）中の化合物３（３，３ｇ
）および２Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍ（２）を還流下
に９０分間加熱した。エタノールを蒸発させ、水相をｐ
　Ｈ２の酸性にし、生じた沈澱物を濾過によって捕集し
た。シリカでジクロロメタン−メタノール（９８：２）
を用い溶離してクロマトグラフィー処理することにより
、化合物４（１，３ｇ）が生じたｉ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６／ＣＦ３ＧＯＯＤ）１．２５〜１．５（ｍ、３Ｈ
）；３．９（ｓ　、３Ｈ）；４．０５（ｓ　、３Ｈ）；
４．３−４．７（ｍ。

２Ｈ）；７．８（ｓ、ｌＨ）；８．９５（ｓ、ＩＨ）。

ｄ）化合物４（１，３ｇ）および三臭化硼素（５ｍａ）
をジクロロメタン（１０ｍＱ）中で室温で３時間撹拌し
た。溶剤を蒸発させ、残留物を氷に徐々に添加すること
によって加水分解した。ｐ　Ｈを２〜３に調節し、生じ
た沈澱物を捕集し、かつＨＰ２０ＳＳ樹脂でクロマトグ
ラフィー処理することによって精製しくメタノール：水
：１％酢酸（４０：６０）での溶離）（ベンゼンを使用
しての共沸蒸留による乾燥）、化合物５（５００ｍｇ）
を生じた；　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ／ＣＦ３ＣＯ０Ｄ
／ＣＤ３ＣＯＯＤ）１．２５〜１．５（ｍ、３Ｈ）；４
−４〜４．７（ｍ、２Ｈ）；７．２（ｓ、ＬＨ）；８．
８５（ｓ、ｌＨ）。

ｅ）化合物５（２５０ｍｇ）、ヘキサメチルジシラザン
（１，２６ｍＱ）およびサッカリン（２０ｍｇ）を還流
下にクロロホルム（１０ｍＱ）中で２時間撹拌した。溶
剤を減圧下に蒸発させた。残留物をジクロロメタン（５
ｍｆｆ）に溶解し、この溶液を−ｌＯ°Ｃに冷却し、こ
れにトリエチルアミン（１，５５μＱ）および塩化チオ
ニル（８０μＱ）を添加した。この混合物を室温で３０
分間撹拌し、次いでジメチルホルムアミド（５ｍＱ）中
の３−アミノメチル−７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（（Ｚ　）−１−カルボキシ−１
−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］セフェー３−
エム−４−カルボン酸（４８４ｍｇ）にトリエチルアミ
ン（７００μＱ）の存在下で０°Ｃで１５分間添加した
。溶剤を蒸発させ、残留物をＨＰ２０樹脂上で精製しく
メタノール−水−１％酢酸（７０：３０）での溶離）、
製品のセファロスポリン（１３０ｍｇ）を生じた；　Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ／ＣＦ３ＣＯ０Ｄ／ＣＤ３ＣＯＯ
Ｄ）１　．２５〜１．５（ｍ、３　Ｈ）；ｌ　　、５（
ｓ　、６　Ｈ）；３．５−３．７（ｍ。

２Ｈ）；３．９−４．６（ｍ、４Ｈ）；５．１　５（ｄ
、ＩＨ）；　５．８（ｄ、ｌＨ）；７．７．６５および
８゜６（３ｓ、３Ｈ）。

例２ 化合物５（例１から）（１６０ｍｇ）にトリメチルシリ
ルクロリド（４８０μＱ）およびクロロホルム（１０ｍ
＋２）中のトリエチルアミン（６３０μＱ）を添加した
。この混合物を還流下に９０分間撹拌し、０°Ｃに冷却
し、これに塩化チオニル（１０２μＱ）およびトリエチ
ルアミン（１９６μｇ）を添加した。この混合物を室温
で３０分間撹拌し、蒸発させ、かつジメチルホルムアミ
ド（１０ｍ１２）中の３−アミノメチル−７−［２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（Ｚ　’）
−エトキシイミノ）アセトアミド］セフェー３−エム−
４−カルボン酸（２７０ｍｇ）にトリエチルアミン（４
４０μＱ）の存在下で添加した。この混合物を０°Ｃで
１５分間撹拌し、蒸発させ、かつＨＰ２０樹脂上で精製
しくメタノール：１％酢酸（７０：　３０）での溶離）
、製品のセファロスポリン（１００ｍ９）を生じた；　
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ／ＣＦ３ＣＯ０ｉ）／ＣＤ３Ｇ
ＯＯＤ）１．２５−１．５（ｍ。

６Ｈ）；３．２〜３．８（ｍ、２Ｈ）；４．Ｏ〜４．７
（ｍ、６　Ｈ）；５．１５（ｄ　、ｌ　Ｈ）；　５．７
５（ｄ　、ｌ　Ｈ）；７．０（ｓ　、Ｉ　Ｈ）；　７．
６５（ｓ、Ｉ　Ｈ）；　８．７（ｓ、ＩＨ）。

例３ クロロホルム（５ｍ１２）中の３，４−ジヒドロキシキ
ノリン−５−カルボン酸（５１ｍｇ）およびトリエチル
アミン（０，２０７ｍＱ）の溶液にトリメチルシリルク
ロリド（０，１９ｍ１２）を添加した。

この混合物を５５〜６０℃で５時間加熱し、冷却し、か
つトリエチルアミン（０，０３８ｒｒｌ）および塩化チ
オニル（０，０２０ｍＱ）で連続的に処理した。３０分
後、この混合物を０°Ｃでトリエチルアミン（０，１４
ｍ（２）を含有するメタノール（１０ｒｒｌ）中の３−
アミノメチル−７−［２−（２・−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（（Ｚ　）−１−カルボキシ−１−メ
チルエトキシイミノ）アセトアミド］セフェー３−エム
−４−カルボン酸（１２０ｍｇ）に添加した。この混合
物を０℃で１時間撹拌し、水で希釈し、ｐＨ２の酸性に
し、かつ減圧下で濃縮した。残留物にＨＰ２０ＳＳ樹脂
でクロマトグラフィー処理を行ない、目的化合物（２７
ｍｇ）を生じた；　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ／ＣＤ５Ｃ
００Ｄ／ＣＦ３ＣＯ０Ｄ）１．５５（ｓ、６Ｈ）；３−
７０（ｍ、２Ｈ）；４．４０（ｍ、２Ｈ）；５．２５（
ｄ。

ｌ　Ｈ）；　５．８５（ｄ　、Ｉ　Ｈ）；７．ｌ　Ｏ（
ｓ　、Ｉ　Ｈ）；７．５５（ｄ、ｌＨ）；　　７．８０
（ｔ　、Ｉ　　Ｈ）；　　８．０（ｄ、ＩＨ）；　　８
．５（ｓ、ＩＨ）。

キノリンカルボン酸は、次のようにして得られた： エタノール（５０ｍ１２）中の化合物Ａ（２，５９）を
木炭（２５０ｍｇ）上の１０％パラジウムで大気圧下で
９０分間水素添加した。この混合物を濾過し、かつ減圧
下で４０℃で加熱することによって約１０ｍｆｆに濃縮
した。

別のフラスコ中でシアン化カリウム（１，５９）を１モ
ルの炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｄ）に添加した。窒素
を３０分間この溶液に通して泡立たせ、グリオキサ−ル
ビスルファイト（４，１５ｇ）および前記水素添加によ
る生成物を添加した。この混合物を２．５時間撹拌し、
６ＮＨＣＱでｐＨ２の酸性にし、生じた固体を濾過によ
って捕集し、洗浄し、かつ乾燥し、３．４−ジヒドロキ
シキノリン−５−カルボン酸（７７０ｍｇ）を生じた一
ＭＳ（Ｅ　Ｉ　）：　２０５（Ｍ＋）、１８７（Ｍ−Ｈ
２Ｏ）”、ｌ　６１　（Ｍ−Ｃ０２）　”匹１ トリメチルシリルクロリド（１９１μＱ、１゜５ミリモ
ル）をクロロホルム（２ｍＱ）中の４−カルボキシ−３
−ヒドロキシキノール−２−オン（５１ｍｇ、０．２５
ミリモル）の撹拌した懸濁液にアルゴン雰囲気下で添加
し、次に、トリエチルアミンを添加しく２０８μＬ１．
５ミリモル）、この混合物を放置し、３０分間撹拌した
。塩化チオニル（２０μＱ、０．２７５ミリモル）、ト
リエチルアミン（３８μα、０．２７５ミリモル）およ
びジメチルホルムアミド（２〜４μρ：触媒量を連続的
に添加し、この反応混合物を放置し、１．５時間撹拌し
た。次に、この溶液を注射器によりシリル化３−アミノ
メチル−７−’［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（（Ｚ　）−１−カルボキシ−１−メチルエ
トキシイミノ）アセトアミド］セフェー３−エム−４−
カルボン酸の冷却された（氷／水浴）溶液にアルゴン雰
囲気下で迅速に添加し、放置し、０°Ｃで１５分間撹拌
し、次いで室温で９０分間撹拌した。溶剤を蒸発によっ
て除去し、残留物を水（１０ｍＱ）で磨砕し、沈澱物を
濾過によって捕集し、粗製生成物（２８０ｍｇ）を生じ
、これをシリカ（Ｃ１８）でアセトニトリル／水／トリ
プルオロ酢酸（２２，５／７７．５１０．１）を用い溶
離してＨＰＬＣ処理することによって精製し、目的化合
物（７０ｍ９）を生じた；　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／
ＣＦ３ＣＯ０Ｄ）１．４９（ｓ　、３　Ｈ）；　ｌ　、
５１（ｓ　、３　Ｈ）；３．５４（ｄ、ＩＨ）；　３−
７２（ｄ、ＩＨ）；４．１７および４．２３（ｄｄ、ｌ
　Ｈ）；４．５０および４．５８Ｃｄ　ｄ　、Ｉ　Ｈ）
；　５．１９（ｄ　、ｌ　Ｈ）；５．８６および５．８
４（ｄ　ｄ　、ｌ　Ｈ）；７．０６（ｓ　、Ｌ　Ｈ）；
７．０９〜７７−２（、Ｉ　　Ｈ）；　　７−２〜７．
４Ｃｍ。

３Ｈ）；８．７９（ｔ、ＩＨ）；　　９．７０（ｄ、ｌ
Ｈ）。

例５ クロロホルム（１５ｒｒｌ）中の３−ヒドロキシ−８−
カルボキシ−２（ＩＨ）−キノリン（１６０ｍｇ）の溶
液にトリエチルアミン（０，６２ｍＱ）を添加し、かつ
迅速にトリメチルシリルクロリド（０゜５７ｍｆｆ）を
添加した。この混合物を６０℃に４時間加熱し、０℃に
冷却し、かつトリエチルアミン（０，１１４ｍ＋２）お
よび塩化チオニル（０，０６ｍＱ）で処理し、その上生
じた溶液を０℃で２時間撹拌し、かつ室温で３０分間撹
拌した。この溶液を０℃でトリエチルアミン（０−４２
ｒｒｌ）を含有するメタノール（３０ｍｆｆ）中の３−
アミノメチル−７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（（Ｚ　）−１−カルボキシ−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド］セフェー３−エム−
４−カルボン酸（３６０ｍｇ）に添加した。この反応混
合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で３０分間撹拌し、
水で希釈し、ｐＨ２の酸性にし、濃縮し、かつクロマト
グラフィー処理（ＨＰ２０ＳＳ樹脂でメタノール／水／
酢酸を用いて）によって精製し、目的化合物（８５ｍｇ
）を生じた；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＄／ＣＤ３ＣＯＯＤ
／ＣＦ３ＣＯ０Ｄ）１．５０（ｓ、６Ｈ）；３．５５（
ｍ、２Ｈ）；４゜４０（ｍ、２Ｈ）；５．１（ｄ、Ｉ　
Ｈ）；　５．７５（ｄ。

Ｉ　Ｈ）；７　、ｏ　Ｏ〜７．２５（，３Ｈ）；　７−
６（ｄ、１Ｈ）；　　７．８０（ｄ、ＩＨ）。

出発物質は、次のようにして得られた：エーテル（５０
ｍＱ）中の７−メドキシカルポニルサチン（２，４９）
の懸濁液を一５℃でエーテル（１４０＋ｎＱ）中のジア
ゾメタン（１，５ｇ）の溶液で処理した。この混合物を
３時間撹拌し、これに酢酸（３ｍＱ）を添加した。この
混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を生ぜ
しめ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲルで
ジクロロメタン／フタノールを用いて溶離した）によっ
て精製し、３−ヒドロキシ−８−メトキシカルボキシ−
２−（ＩＨ）−キノリノン（３５０ｍｇ）を生じた。ネ
タノール（１０ｍ＋２）中駒このキノリノンを室温で２
．５時間２Ｎ水酸化ナトリウム（１，７５ｍＱ）で処理
した。この混合物を２Ｎ　　ＨＣαで酸性にし、沈澱物
を捕集し、かつ乾燥し、３−ヒドロキシ−８−カルボキ
シ−２（ＩＨ）−キノリノン（１８０ｍｇ）を生じた；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ／ＣＦａＣＯＯＤ）７．１２〜
７．３０（ｍ、２Ｈ）；　７．７５（ｄ、ＩＨ）；　８
．０１（ｄ、ＩＨ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒ＾１は水素原子であるかまたは場合によってはハロゲ
   ン、ヒドロキシ、Ｃ＿１〜＿４アルコキシ、カルボキシ
   、アミノ、シアノ、Ｃ＿１〜＿６アルカノイルアミノ、
   フェニルまたはヘテロアリールによって置換されたＣ＿
   １〜＿６アルキル基であるか、或いはＲ＾１はＣ＿２〜
   ＿６アルケニル基であり； Ｘは二次的式ａ）〜ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼ ａ）ｂ） （但し、ＡはＣＨ基または窒素原子であり；Ｂは酸素原
   子、硫黄原子またはＮＲ＾４基であり；Ｄ、Ｅ、Ｆおよ
   びＧの０、１または２個は窒素原子であり、残りはＣＨ
   基であるものとする）で示される基から選択された５員
   または６員の環であるか、或いはＸはピラジノン環、ピ
   リジノン環、ピリダジノン環もしくはピリミジノン環で
   あるか、このような環のチオン等価物であるか（但し、
   これらの環は１個の窒素原子上に置換基Ｒ＾４を有する
   ものとする）、またはピラノンもしくはピランチオンで
   あり；この場合環Ｘは、任意の２個の隣接炭素原子によ
   って環Ｙに融合されており；環Ｙは隣接炭素原子上で基
   Ｒ＾２およびＲ＾３によって置換された、１または２個
   の環状窒素原子を有する６員のヘテロアリール環であり
   、 融合Ｘ−Ｙ環系の何れかの環は炭素原子を 介してアミド結合に結合し； Ｒ＾２はヒドロキシ基であるかまたはその生体内で加水
   分解可能なエステルであり； Ｒ＾３はＲ＾２に対してオルト位でありかつヒドロキシ
   基またはその生体内で加水分解可能なエステルであり； Ｒ＾４は水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ＿１〜＿６アルコ
   キシ基、フェノキシ基、Ｃ＿２〜＿６アルケニル基また
   はＣ＿１〜＿６アルキル基である（但し、これらの基の
   何れかは、場合によってはヒドロキシ、Ｃ＿１〜＿６ア
   ルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ＿１〜＿６アルキルアミ
   ノ、ジ−Ｃ＿１〜＿６アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ
   ＿１〜＿６アルコキシカルボニル、Ｃ＿１〜＿６アルカ
   ノイルオキシ、カルバモイル、Ｃ＿１〜＿６アルキルカ
   ルバモイル、ジ−Ｃ＿１〜＿６アルキルカルバモイル、
   Ｃ＿１〜＿６アルコキシカルボニルアミノ、フェニル、
   フェニルＣ＿１〜＿６アルキル、カルボキシアミノカル
   ボニル、Ｃ＿１〜＿６アルコキシカルボニルアミノカル
   ボニル、ベンゾイルまたはＣ＿３〜＿６シクロアルキル
   によって置換されているものとする）か、或いはＲ＾４
   はフェニル基、Ｃ＿３〜＿６シクロアルキル基、アミノ
   基、Ｃ＿１〜＿６アルキルアミノ基またはジ−Ｃ＿１〜
   ＿６アルキルアミノ基であり、 融合されたＸ−Ｙ環系および／または任意 のフェニル基は、さらに場合によつてはＣ＿１〜＿６ア
   ルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ＿１〜＿
   ６アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ア
   ミノ、Ｃ＿１〜＿６アルキルアミノ、ジ−Ｃ＿１〜＿６
   アルキルアミノ、Ｃ＿１〜＿６アルカノイル、Ｃ＿１〜
   ＿６アルコキシ、Ｃ＿１〜＿６アルキルチオ、Ｃ＿１〜
   ＿６アルカノイルオキシ、カルバモイル、Ｃ＿１〜＿６
   アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ＿１〜＿６アルキルカル
   バモイル、カルボキシ、カルボキシＣ＿１〜＿６アルキ
   ル、Ｃ＿１〜＿６アルコキシカルボニルＣ＿１〜＿６ア
   ルキル、スルホ、スルホＣ＿１〜＿６アルキル、スルホ
   ンアミドＣ＿１〜＿６アルキル、Ｃ＿１〜＿６アルコキ
   シカルボニル、Ｃ＿１〜＿６アルカノイルアミノ、チオ
   ウレイドもしくはアミジノによって置換されている］で
   示される３位置換基を有するセファロスポリン化合物。 ２、Ｒ＾２およびＲ＾３が双方ともヒドロキシ基である
   、請求項１記載の化合物。 ３、セファロスポリン化合物が式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、ＱはＣＨ基またはＮ原子であり、Ｒ＾４は水素
   原子、Ｃ＿１〜＿６アルキル基またはＣ＿１〜＿６アル
   コキシ基である］で示される３位の置換基である、請求
   項１記載の化合物。 ４、セファロスポリン化合物が式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で示される３位の置換基を有する、請求項１記載の化合
   物。 ５、式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、ＸおよびＹはそれぞ
   れ前記のものを表わし；Ｘ＾１は硫黄原子、酸素原子、
   メチレン基またはスルフィニル基であり；Ｒ＾６は水素
   原子、メトキシ基またはホルムアミド基であり； Ｒ＾５はそれぞれ場合によつては５位で弗素、塩素もし
   くは臭素によって置換された２−アミノチアゾール−４
   −イル基または２−アミノオキサゾール−４−イル基で
   あるか、或いはＲ＾５は５−アミノイソチアゾール−３
   −イル基、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
   ３−イル基、３−アミノピラゾール−５−イル基、３−
   アミノピラゾール−４−イル基、２−アミノピリミジン
   −５−イル基、２−アミノピリド−６−イル基、４−ア
   ミノピリミジン−２−イル基２−アミノ−１，３，４−
   チアジアゾール−５−イル基または５−アミノ−１−メ
   チル−１，２，４−トリアゾール−３−イル基であり； Ｒ＾７は、式：＝Ｎ．Ｏ．Ｒ＾８（二重結合に対するｓ
   ｙｎ配置を有する）〔式中、Ｒ＾８は水素原子、（１〜
   ６Ｃ）アルキル基、（３〜８Ｃ）シクロアルキル基、（
   １〜３Ｃ）アルキル（３〜６Ｃ）シクロアルキル基、（
   ３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキル基、場
   合によってはカルボキシによって置換された（３〜６Ｃ
   ）アルケニル基、（５〜８Ｃ）シクロアルケニル基、（
   ３〜６Ｃ）アルキニル基、（２〜５Ｃ）アルキルカルバ
   モイル基、フェニルカルバモイル基、ベンジルカルバモ
   イル基、（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル（１〜４Ｃ
   ）アルキル基、ジ（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル（
   １〜４Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｃ）ハロアルキルカル
   バモイル（１〜４Ｃ）アルキル基、（１〜３Ｃ）ハロア
   ルキル基、（２〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル基、（１〜
   ４Ｃ）アルコキシ（２〜４Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｃ
   ）アルキルチオ（２〜４Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｃ）
   アルカンスルフィニル（１〜４Ｃ）アルキル基、（１〜
   ４Ｃ）アルカンスルホニル（１〜４Ｃ）アルキル基、（
   ２〜６Ｃ）アミノアルキル基、（１〜４Ｃ）アルキルア
   ミノ（１〜６Ｃ）アルキル基、（２〜８Ｃ）ジアルキル
   アミノ（２〜６Ｃ）アルキル基、（１〜５Ｃ）シアノア
   ルキル基、３−アミノ−３−カルボキシプロピル基、２
   −（アミジノチオ）エチル基、２−（Ｎ−アミノアミジ
   ノチオ）エチル基、テトラヒドロピラン−２−イル基、
   チエタン−３−イル基、２−オキソピロリジニル基また
   は２−オキソテトラヒドロフラニル基であるか、Ｒ＾８
   は式Ｖ： −（ＣＨ＿２）＿ｑ−Ｃ（ＣＯＯＨ）＝ＣＲ＾９Ｒ＾１
   ＾０（式中、ｑは１または２であり、Ｒ＾９およびＲ＾
   １＾０は独立に水素原子であるかまたはＣ＿１〜＿４ア
   ルキル基である）で示されるものであるか、またはＲ＾
   ８は式（VI）： −ＣＲ＾１＾１Ｒ＾１＾２−（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＣＯＲ
   ＾１＾３（VI）（式中、ｒは０〜３であり、Ｒ＾１＾１
   は水素原子、（１〜３Ｃ）アルキル基またはメチルチオ
   基であり、Ｒ＾１＾２は水素原子、（１〜３Ｃ）アルキ
   ル基、（３〜７Ｃ）シクロアルキル基、シアノ基、カル
   ボキシ基、（２〜５Ｃ）カルボキシアルキル基またはメ
   タンスルホニルアミノ基であるか、或いはＲ＾１＾１お
   よびＲ＾１＾２は結合し、これらが結合している炭素原
   子と一緒になって（３〜７Ｃ）炭素環を形成し、Ｒ＾１
   ＾３はヒドロキシ基、アミノ基、（１〜４Ｃ）アルコキ
   シ基、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ基であるかまたは式
   ：ＮＨＯＲ＾１＾４（但し、Ｒ＾１＾４は水素原子また
   は（１〜４Ｃ）アルキル基であるものとする）である）
   で示されるものである］で示されるものであるか；また
   は Ｒ＾７は式：＝ＣＨ．Ｒ＾１＾５（式中、Ｒ＾１＾５は
   水素原子、ハロゲン原子、（１〜６Ｃ）アルキル基、（
   ３〜７Ｃ）シクロアルキル基、（２〜６Ｃ）アルケニル
   基、（３〜７Ｃ）シクロアルケニル基、フェニル基また
   はベンジル基である）で示されるものである］で示され
   る化合物である化合物であるか、またはその塩もしくは
   エステルである、請求項１から４までのいずれか１項に
   記載の化合物。 ６、Ｒ＾８が２−カルボキシプロピ−２−イル基である
   、請求項５記載の化合物。 ７、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
   ２−（（Ｚ）−１−カルボキシ−１−メチルエトキシイ
   ミノ）アセトアミド］−３−（１−エチル−１，４−ジ
   ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−２−カル
   ボキサミドメチル）セフェ−３−エム−４−カルボン酸
   、 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
   （（Ｚ）−エトキシイミノ）アセトアミド］−３−（１
   −エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナ
   フチリジン−２−カルボキサミドメチル）セフェ−３−
   エム−４−カルボン酸、 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
   （（Ｚ）−１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ
   ）アセトアミド］−２−（３，４−ジヒドロキシキノリ
   ン−５−カルボキサミドメチル）セフェ−３−エム−４
   −カルボン酸、 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
   （（Ｚ）−１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ
   ）アセトアミド］−３−（２，３−ジヒドロキシキノリ
   ン−４−カルボキサミドメチル）セフェ−３−エム−４
   −カルボン酸、または ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
   （（Ｚ）−１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ
   ）アセトアミド］−３−（２，３−ジヒドロキシキノリ
   ン−８−カルボキサミドメチル）セフェ−３−エム−４
   −カルボン酸である、請求項１記載の化合物。 ８、請求項１記載の化合物を製造する方法において、式
   ：−ＣＨ＿２ＮＨＲ＾１［式中、Ｒ＾１は請求項１記載
   のものを表わす］で示される３位置換基を有するセファ
   ロスポリン化合物を、式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ＾２およびＲ＾３は請求項１記載の
   ものを表わし、Ｌは離脱基である］で示される化合物と
   反応させ、任意の官能基を場合によっては保護し、その
   後に必要に応じてｉ）任意の保護基を除去し、 ｉｉ）生体内で加水分解可能なエステルを得るために、
   相応するヒドロキシ基をエステル化し、 ｉｉｉ）Ｘ＾１がＳ原子であるような化合物をＸ＾１が
   スルフィニル基であるような化合物に変換し、その反対
   にＸ＾１がスルフィニル基であるような化合物をＸ＾１
   がＳ原子であるような化合物に変換し、 ｉｖ）製薬学的に認容性の塩を形成させることを特徴と
   する、式（ I ）の３位置換基を有するセファロスポリ
   ン誘導体の製造法。 ９、請求項１記載の化合物を製造する方法において、式
   （IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） の化合物に関して、式（VIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｘ＾１、Ｘ、Ｙおよ
   びＲ＾６は請求項１記載のものを表わす］で示される化
   合物を、式（IX）： Ｒ＾５−Ｃ（＝Ｒ＾７）ＣＯＯＨ（IX） ［式中、Ｒ＾５およびＲ＾７は請求項１記載のものを表
   わす］で示される化合物またはその反応性誘導体と反応
   させ、任意の官能基を場合によっては保護し、その後に
   必要に応じて、 ｉ）任意の保護基を除去し、 ｉｉ）生体内で加水分解可能なエステルを得るために、
   相応するヒドロキシ基をエステル化し、 ｉｉｉ）Ｘ＾１がＳ原子であるような化合物をＸ＾１が
   スルフィニル基であるような化合物に変換し、その反対
   にＸ＾１がスルフィニル基であるような化合物をＸ＾１
   がＳ原子であるような化合物に変換し、 ｉｖ）製薬学的に認容性の塩を形成させることを特徴と
   する、式（ I ）の３位置換基を有するセファロスポリ
   ン誘導体の製造法。 １０、請求項１記載の化合物を製造する方法において、
   Ｒ＾７が基＝ＮＯＲ＾８であるような式（IV）：▲数式
   、化学式、表等があります▼（IV） の化合物に関して、式（Ｘ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｘ
   ＾１、ＸおよびＹは請求項５記載のものを表わす］で示
   される化合物を、式： Ｒ＾８ＯＮＨ＿２ ［式中、Ｒ＾８は請求項５記載のものを表わす］で示さ
   れる化合物と反応させ、任意の官能基を場合によっては
   保護し、その後に必要に応じて、 ｉ）任意の保護基を除去し、 ｉｉ）生体内で加水分解可能なエステルを得るために、
   相応するヒドロキシ基をエステル化し、 ｉｉｉ）Ｘ＾１がＳ原子であるような化合物をＸ＾１が
   スルフィニル基であるような化合物に変換し、その反対
   にＸ＾１がスルフィニル基であるような化合物をＸ＾１
   がＳ原子であるような化合物に変換し、 ｉｖ）製薬学的に認容性の塩を形成させることを特徴と
   する、式（ I ）の３位置換基を有するセファロスポリ
   ン誘導体の製造法。 １１、請求項１記載の化合物を製造する方法において、
   Ｒ＾７が基＝ＮＯＲ＾８でありかつＲ＾８が水素原子以
   外のものであるような式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） の化合物に関して、Ｒ＾７が基＝ＮＯＨであるような前
   記に定義したような式IVの化合物を、式（Ｘ I ）： Ｌ＾１−Ｒ＾１＾６（Ｘ I ） ［式中、Ｌ＾１は離脱基であり、Ｒ＾１＾６は水素原子
   以外の基Ｒ＾８である］で示される化合物と反応させ、
   任意の官能基を場合によっては保護し、その後に必要に
   応じて、 ｉ）任意の保護基を除去し、 ｉｉ）生体内で加水分解可能なエステルを得るために、
   相応するヒドロキシ基をエステル化し、 ｉｉｉ）Ｘ＾１がＳ原子であるような化合物をＸ＾１が
   スルフィニル基であるような化合物に変換し、その反対
   にＸ＾１がスルフィニル基であるような化合物をＸ＾１
   がＳ原子であるような化合物に変換し、 ｉｖ）製薬学的に認容性の塩を形成させることを特徴と
   する、式（ I ）の３位置換基を有するセファロスポリ
   ン誘導体の製造法。 １２、請求項１記載の化合物を製造する方法において、
   式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） の化合物に関して、この化合物の適当な前駆物質を環化
   することによって基Ｒ＾５を形成させ、任意の官能基を
   場合によっては保護し、その後に必要に応じて、 ｉ）任意の保護基を除去し、 ｉｉ）生体内で加水分解可能なエステルを得るために、
   相応するヒドロキシ基をエステル化し、 ｉｉｉ）Ｘ＾１がＳ原子であるような化合物をＸ＾１が
   スルフィニル基であるような化合物に変換し、その反対
   にＸ＾１がスルフィニル基であるような化合物をＸ＾１
   がＳ原子であるような化合物に変換し、 ｉｖ）製薬学的に認容性の塩を形成させることを特徴と
   する、式（ I ）の３位置換基を有するセファロスポリ
   ン誘導体の製造法。 １３、抗菌作用を有する製薬学的組成物において、請求
   項１から７までのいずれか１項に記載の化合物および製
   薬学的に認容性の担持剤からなることを特徴とする、抗
   菌作用を有する製薬学的組成物。