JPH0222284A - セフアロスポリン化合物、その製法及び中間体並びに該化合物を含有する抗菌性医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、セファロスポリン、評言すればアミド基を有
するかかる化合物に関する。更に、本発明は、前記化合
物の製法、該化合物を製造するための中間体、前記化合
物を治療剤として使用する用途および該化合物を含有す
る製薬学的組成物に関する。本発明による化合物は抗菌
物質でありかつ例えばヒトを含む捕乳動物の細菌感染を
治療する場合に常法により抗菌剤によって治療される任
意の疾病の治療に使用することができる。また、本発明
による化合物は、常法で工業的に使用することができる
ような治療以外の用途を有し、例えば本発明による化合
物は、消毒剤および食品防腐剤として使用することがで
きる。しかし、本発明による化合物は、その抗菌作用に
おける望ましい作用範囲を示すので第１に治療のために
重要である。

従来の技術 新規のセファロスポリンを研究することは、過去２５年
間に亙って数千の特許明細書及び学術論文が刊行された
りで激烈なものであった。

市販されているセファロスポリンに関する特殊な問題点
は、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）の菌株
に対する効果が不十分であることにある。

更に、多くの市販のセファロスポリンと関連したもう１
つの問題点は、β−ラクタマーゼ酵素形成微生物に対す
る安定性が低くかつ抗菌性活性の持続性が低いことある
。

発明の構成 本発明は、新規の３位の置換基を有するセファロスポリ
ン誘導体を提供し、該誘導体は良好な抗菌作用、特にシ
ュードモナスの菌株に対する抗菌作用を有する。

本発明の化合物はβ−ラクタマーゼ酵素に対して良好な
安定性を有し、従ってβ−ラクタマーゼ形成体である微
生物を処理するために特に有効である。

ここで適用するセファロスポリン誘導体は、一般的に　
Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、　１９６２．８４．３４００に定義さ
れたセフェム（ｃｅｐｈｅｍ）命名法及びナンバリング
：に基づき命名したものであ・る。

発明の構成 本発明によれば、弐■： ［式中、 Ｒ１は水素原子、任意のハロゲン原子によって置換され
ていてもい０１〜６アルキル基、ヒドロキシ基、０１〜
６アルコキシ基、カルボキシ基アミノ基、シアノ基、Ｃ
１〜６アルカノイルアミ７基、フェニル基又はヘテロア
リール基であり、又はＲ１はＣ２〜６アルケニル基であ
り、Ｒ２はヒドロキシ基又はその生体内で加水分解可能
なエステルであり、 Ｒ３はヒドロキシ基又はその生体内で加水分解可能なエ
ステルであり、 ＺはＣＨ又はＮであり、 Ｘは基ＣＲ４であり、該Ｒ４は水素原子、置換されてい
てもよいＣ１〜Ｂアルキル基、アリール基、アリールＣ
１〜Ｂアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリー
ル０１〜６アルキル基であり、 Ｙは基Ｎ０Ｒ５ＮＮＲ５１Ｒ６ＮＲフ　（−Ｘ−Ｙがヒ
ドロキシ基に対してオルト位にある場合）又はＣＲ８Ｒ
９であり、該式中Ｒ５は水素原子、置換されていてもよ
い０１〜Ｂアルキル基アリールＣ！〜６アルキル基、ヘ
テロアリール０１〜６アルキル基、置換されていてもよ
いＣ２〜６アルケニル基、置換されていてもよい０３〜
７シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基
であり、Ｒ５１は水素原子、置換されていてもよいｃ１
〜６アルキル基、アリール０１〜６アルキル基、ヘテロ
アリール０１〜６アルキル基、置換されていてもよいＣ
２〜６アルケニル基、置換されていてもよい０３〜７シ
クロアルキル基アリール基、ヘテロアリール基、置換さ
れていてもよいＣ１〜６アルカノイル基、アリールＣ１
〜６アルカノイル基、ヘテロアリール０ｍ−６アルカノ
イル基、置換されていてもよい０２〜６アルケノイル基
、置換されていてもよい０３〜７シクロアルキルカルボ
ニル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボ
ニル基、カルバモイル基、０１〜６アルキルカルバモイ
ル基、アリールカルバモイル基又はアリール０１〜６ア
ルキルカルバモイル基であり、Ｒ６は水素原子、０１〜
６アルキル基又はアリールＣ１〜６アルキル基であり　
Ｒ７は置換されていてもよい０１〜６アルキル基、アリ
ール０１〜Ｂアルキル基、ヘテロアリールＣ１〜６アル
キル基、置換されていてもよい０２〜６アルケニル基、
置換されていてもよい０３〜７シクロアルキル基、アリ
ール基又はヘテロアリール基であり　Ｒ［ｌ及びＲ９は
独立してハロゲン原子、水素原子、置換されていてもよ
いＣ３〜６アルキル基、アリール０１〜６アルキル基、
ヘテロアリール０１〜６アルキル基、置換されていても
よい０２〜６アルケニル基、Ｃ３〜７シクロアルキル基
、アリール基、ヘテロアリール基、置換されていてもよ
いＣ１〜６アルカノイル基、置換されていてもよい０１
〜Ｂアルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アリール
カルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基又はアリー
ルＣ１〜６アルコキシカルポニル基であり、又はＸ−Ｙ
は基−Ｎ　−Ｎ　Ｒ１Ｇであり、又はＺがＮである場合
には、Ｘ−Ｙはまた基−Ｎ−ＣＲＩＯＲ１１であり、該
式中ＲＩＤは置換されていてもよいアリール基及びＲ１
１は水素原子また０１〜６アルキル基であり、 Ｒ１２はＣｉ〜６ミル６アルキルロゲン原子、ヒドロキ
シ基、ヒドロキシ０１〜６アル・キル基、シアノ基、ト
ルフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、ｃｌ〜６ア
ルキルアミノ基、ジ−０１〜６アルキルアミノ基、Ｃ１
〜６アルカノイル基、Ｃ３〜６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｂ
アルキルチオ基、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ基、カル
バモイル基０１〜６アルキルカルバモイル基、ジ−０１
〜６アルキルカルバモイル基、カルボキシ基、カルボキ
シｃｌ〜Ｂアルキル基、０１〜６アルコキシカルボニル
Ｃ１〜６アルキル基、スルホ基、スルホＣ１〜６アルキ
ルｉＩ、Ｃｔ〜６アルカンスルホンアミド基、０１〜６
アルコキシカルボニル基、０１〜Ｂアルカノイルアミノ
基、チオウレイド基又はアミジノ基であり、かつｎは０
〜２である］で示される３位の置換基を有するセファロ
スポリン化合物が提供される。

本明細書で使用する用語゛ヘテロアリール基“は、窒素
原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１〜３個の
環原子を含有する５又は６員環を表しかつ場合により例
えばＲ１２に関して定義したような置換基によって置換
されていてもよい。ヘテロアリール基の例は、７ラニル
、ピリジニル、チアゾリル及びインチアゾリルを包含す
る。アリール基の例は、フェニル及びすブチルを包含し
、それらのいずれかは場合により例えばＲＩ２に関して
前記に定義したような置換基によって置換されていても
よい。

−面では、Ｒ１はへテロアリールによって置換されたＣ
１〜６アルキル基であってよい、例えばＲ１はピリジニ
ルメチル又は７ラニルメチルであってよい。Ｒ１が表す
特別のものは、水素原子、０１〜６アルキル基例えばメ
チル、エチル又はプロピル、ヒドロキシ０１〜６アルキ
ル基例えば２−ヒドロキシエチル、ハロＣ１〜６アルキ
ル基例えば２−クロロエチル又は２−フルオロエチル、
０１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基例えば２−メト
キシエチル、２−エトキシエチル又はメトキシメチル、
カポキシＣ１〜６アルキル基例えばカルボキシメチル、
フェニル０１〜６アルキル基例えばベンジル又はフェネ
チル、又はＣ２〜６アルケニル基例えばアリルである。

好ましくは　Ｒ１は水素原子、メチル又はエチルである
。最も好ましくは、Ｒ１は水素原子である。

Ｒ２はヒドロキシ基又は生体内で加水分解可能なエステ
ルである。生体内で加水分解可能なエステルとは、ヒト
又は動物の体内で加水分解して出発ヒドロキシ化合物を
形成するような製薬学的に認容されるエステルである。

このようなエステルは、試験化合物を試験動物に例えば
静脈内投与し、引続き試験動物体液を試験することによ
り同定することができる。適当な生体内で加水分解可能
なエステルは、０１〜６アルカノイルオキシ基例えばア
セトキシ、プロピオニルオキシ、ピバロイルオキシ、０
１〜４アルコキシカルボニルオキシ基例えばエトキシカ
ルボニルオキシ、フェニルアセトキシ及びフタリジルで
ある。

Ｒ３はヒドロキシ基又はその生体内で加水分解可能なエ
ステルである。

有利には、Ｒ２とＲ３の両者は同じものを表しかつ両者
ともヒドロキシ基であるか又は両者とも生体内で加水分
解可能なエステルである、例えばこれらは両者ともアセ
トキシ又はピバロイルオキシである。

一面では、ＸはＣＲ４基である。

特別な見地においては、Ｒ４は置換されていてもよいｃ
ｌ〜６アルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル又はｎ−ブチル）である。

適当な置換基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子例えばブ
ロモ、クロロ又はフルオロ、Ｃ１〜６アルコキシ基例え
ばメトキシ又はエトキシ、アミノ基、Ｃ１〜６アルキル
アミノ基例えばメチルアミノ又はエチルアミノ、及びジ
−０１〜６アルキルアミノ基例えばジメチルアミン又は
ジエチルアミノである。

他面では、Ｒ４はアリール基例えばフェニル又はＣｉ〜
６ミル６アルキル換されたフェニルであり、又はＲ４は
へテロアリール基例えば７ラニルであり、又はＲ４はア
リールＣ１〜Ｂアルキル基例えばベンジル又はフェネチ
ルであり、又はＲ４はへテロアリール０ｍ−６アルキル
基例えばピリジニルメチル又は７ラニルメチルであり。

Ｒ４が表す特別のものは、水素原子、メチルエチル、ｎ
−７’口ビル、ｎ−ブチル、ベンジル及びフラニルであ
る。

最も有利には、Ｒ４は水素原子である。

−面では、Ｙは基ＮＮＲ５１Ｒ６である。他面では、Ｙ
はＮＲ７であり、この場合には置換基−Ｘ−Ｙは式■の
ベンゼン又はピリジン環上のヒドロキシ基に対してオル
ト位に位置する。

般的には、このようなヒドロキシ基は、Ｒ１及びＲ３の
一方を構成するものである。

特別な見地においては、Ｙは基Ｎ０Ｒ５である、従って
オキシムを形成する。

Ｒ５は水素原子、場合により置換された０１〜６アルキ
ル基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、インプロ
ピル又はｎ−ブチル）、アリールＣ７〜６アルキル基（
例えばベンジル又はフェネチル）、ヘテロアリールＣ１
〜６アルキル基（例えば７ラニルメチル）、場合により
置換されたＣ２〜６アルケニル基（例えばアリル）、場
合により置換された０３〜フシクロアルキル基（例えば
シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル）、
アリール基（例えばフェニル又はナフチル）又はヘテロ
アリール基（例えばピリジニル、フラニル又はイミダゾ
リル）である。アルキル基、シクロアルキル基及びアル
ケニル基のための適当な場合による置換基は、０１〜６
アルコキシ基例えばメトキシ及びエトキシ、ハロゲン原
子例えばブロモ、クロロ又はフルオロ、カルボキシ基、
Ｃ１〜４アルキルカルバモイル基例えばメチルカルバモ
イル、ジ−０１〜４アルキルカルバモイル基例えばジメ
チルカルバモイル、Ｃ１〜Ｂアルキルチオ基例えばメチ
ルチオ、アミン基、Ｃ１〜６アルキルアミノ基例えばメ
チルアミン及び・エチルアミノ、ジ−０１〜６アルキル
アミノ基例えばジメチルアミノ及びジエチルアミノ、シ
アノ基、Ｃ１〜６アルカンスルホンアミド基例えばメタ
ンスルホンアミド０１〜６アルコキシカルボニル基例え
ばメトキシカルボニル及びエトキシカルボニル又はＣ１
〜６アルカノイル基である。

ＯＲ５が表す特別のものは、ヒドロキシ、メトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロポキシ、インプロポキシ、Ｌ−ブトキ
シ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペント
キシ、アリルオキシ、２−クロロエトキシ、２−フロオ
ロエトキシ、２−ブロモエトキシ、２−ヒドロキシエト
キシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキ
シ、２−エトキシエトキシ、２−メチルチオエトキシ、
２−アミノエトキシ、３−アミノプロポキシ、２−メチ
ルアミノエトキシ２−ジメチルアミノエトキシ、シアノ
メトキシ、２−シアノエトキシ、カルボキシメトキシ２
−カルボキシエトキシ、■−カルボキシエトキシ、ｌ−
カルボキシシクロブトキシ、１−カルボキシシクロペン
トキシ、２−カルボキシプロポ−２−オキシ、メトキシ
カルボニルメトキシ、エトキシカルボニルメトキシ、ア
セトキシ及ヒペンジルオキシを包含する。

Ｒ５１は水素原子、場合により置換されたｃ１〜６アル
キル基（例えばメチル、エチル、ｎズロピル、イソプロ
ピル又はｎ−ブチル）、アリール０１〜Ｂアルキル基（
例えばベンジル又はフェネチル）、ヘテロアリールＣ１
〜６アルキル基（例えば７ラニルメチル）、場合により
置換されたＣ２〜６アルケニル基（例えばアリル）、場
合により置換された０３〜７シクロアルキル基（例えば
シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル）、
アリール基（例えばフェニル又はナフチル）、ヘテロア
リール基（例えばピリジニル、７ラニル又はイミダゾイ
ル）、Ｃ１〜６アルカノイル基（例えばホルミル、アセ
チル又はプロピオニル）、アリールＣ１〜６アルカノイ
ル基（例えばフェニルアセチル）、ヘテロアリールＣ１
〜６アルカノイル基（例えばフラニルアセチル）、場合
により置換された０２〜６アルケノイル基（例えばクロ
ペンカルボニル）、場合により置換されたＣ３〜７シク
ロアルキルカルボニル基（例えばシクロペンチルカルボ
ニル）、アリールカルボニル基（例えばベンゾイル）、
”へテロアリールカルボニル基（例えばフランカルボニ
ル）、カルバモイル基、０１〜６アルキルカルバモイル
基（例えばメチルカルバモイル）、アリールカルバモイ
ル基（例えばフェニルカルバモイル）及びアリールＣ１
〜６アルキルカルバモイル基（例えばベンジルカルバモ
イル）である。アルキル基、シクロアルキル基及びアル
ケニル基のための適当な場合による置換基は、ヒドロキ
シ基、ＣＩ〜６アルコキシ基例えばメトキシ及びエトキ
シ、ハロゲン原子例えばブロモ、クロロ又はフルオロ、
カルボキシ基、０１〜４アルキルカルバモイル基例えば
メチルカルバモイル、ジ−Ｃミル４アルキルカルバモイ
ル基例えばジメチルカルバモイル、０１〜６アルキルチ
オ基例えばメチルチオ、アミン基、Ｃ１〜６アルキルア
ミノ基例えばメチルアミノ及びエチルアミノ、ジ−０１
〜６アルキルアミノ基例えばジメチルアミノ及びジエチ
ルアミノ、シアノ基Ｃ１〜６アルカンスルホンアミド１
基例えばメタンスルホンアミド、Ｃ１〜６アルコキシカ
ルポニル基例えばメトキシカルボニル及びエトキシカル
ボニル又はＣ１〜６アルカノイル基である。

Ｒ８は水素原子、Ｃ１〜６アルキル基例えばメチル、エ
チル又はｎ−プロピル、又はアリールＣ１〜６アルキル
基例えばベンジル又はフェネチルである。

ＮＲ５１Ｒ６が表す特別のものは、アニリノ、場合によ
り置換されたアニリノ、ベンゾイルアミノ、フェニルア
セトアミド、ウレイド、メチルウレイド及びＮ１−ベン
ゾイルウレイド［−Ｎ（ＣＯＮＨ２）ＣＨ２Ｐｈ］を包
含する。

Ｒ７は場合により置換された０１〜Ｂアルキル基（例え
ばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル又はｎ
−ブチル）、アリールＣ１〜６アルキル基（例えばベン
ジル又はフェネチル）へテロアリールＣ１〜６アルキル
基（例えば７ラニルメチル）、場合により置換された０
２〜８アルケニル基（例えばアリル）、０３〜７シクロ
アルキル基（例えばシクロブチル、シクロペンチル又は
シクロヘキシル）、アリール基（例えばフェニル又はす
７チル）又はヘテロアリール基（例工ばピリジニル、フ
ラニル又はイミダソイル）である。アルキル基及びアル
ケニル基のための適当な場合による置換基は、ヒドロキ
シ基、０１〜Ｂアルコキシ基例えばメトキシ及びエトキ
シ、ハロゲン原子例えばブロモ、クロロ又はフルオロ、
カルボキシ基、Ｃ１〜４アルキルカルバモイル基例えば
メチルカルバモイル、ジ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイ
ル基例えばジメチルカルバモイル、０１〜Ｂアルキルチ
オ基例えばメチルチオ、アミン基、Ｃ１〜６アルキルア
ミノ基例えばメチルアミノ及びエチルアミノ、ジ−Ｃ１
〜６アルキルアミノ基例えばジメチルアミノ及びジエチ
ルアミノ、シアノ基、０１〜６アルカンスルホンアミド
基例えばメタンスルホンアミド、Ｃ３〜６アルコキシカ
ルボニル基例えばメトキシカルボニル及びエトキシカル
ボニル又はＣ１〜６アルカノイル基である。

もう１つの有利な面においては、Ｙは基：ＣＲ８Ｒ９基
である。Ｒ８及びＲ９は独立してハロゲン原子（例えば
クロロ、ブロモ又はフルオロ）、水素原子、場合により
置換されたＣ１〜６アルキル基（メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル又はｎ−ブチル）、アリールＣ
１〜６アルキル基（例えばベンジル又は７エネチル）、
ヘテロアリール０１〜６アルキル基（例えば７ラニルメ
チル）、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル基（
例えばアリル）、０３〜フンクロアルキル基（例えばシ
クロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル）、ア
リール基（例えばフェニル又はナフチル）、ヘテロアリ
ール基（例えばピリジニル、フラニル又はイミダソイル
）、場合により置換されたＣ１〜６アルコキシカルボニ
ル基（例えばメトキシカルボニル又はエトキシカルボニ
ル）、カルボキシ基、アリールカルボニル基（例えばベ
ンゾイル）、ヘテロアリールカルボニル基（例えばフラ
ノイル又はピリジンカルボニル）、場合により置換され
たＣ１〜６アルカノイル基（例えばアセチル又はプロピ
オニル）又はアリールＣ１〜６アルコキシカルポニル基
（例えばベンゾイルカルボニル）である。アルキル基、
アルコキシカルボニル基、アルカノイル基及び任意のア
リール基又はヘテロアリール基ための適当な場合による
置換基は、ヒドロキシ基、Ｃ１〜６アル、コキシ基例え
ばメトキシ及びエトキシ、ハロゲン原子例えばブロモ、
クロロ又はフルオロ、カルボキシ基０１〜４アルキルカ
ルバモイル基例えばメチルカルバモイル、ジ−Ｃ３〜４
アルキルカルバモイル基例えばジメチルカルバモイル％
Ｃ１〜８アルキルチオ基例えばメチルチオ、アミノ基、
０１〜６アルキルアミノ基例えばメチルアミノ及びエチ
ルアミノ、ジ−０１〜６アルキルアミノ基例えばジメチ
ルアミノ及びジエチルアミノ、シアン基Ｃ，〜６アルカ
ンスルホンアミド基例えばメタンスルホンアミド、Ｃ！
〜６アルコキシカルボニル基例えばメトキシカルボニル
及びエトキシカルボニル又はＣ１〜６アルカノイル基で
ある。

Ｒ８及びＲ９が表す特別のものは、水素原子メチル、エ
チル、フェニル、アセチル、メトキシカルボニル及びピ
リジニルである。

他面においては、基−Ｘ−Ｙは−Ｎ寓ＮＰＩＱであるか
、又は２がＮである場合には、Ｘ−Ｙはまた基−Ｎ、Ｃ
ＲＩＯＲＩＩである。ＲＩＧはアリール基（例えばフェ
ニル又はナフチル）及び場合による置換基はヒドロキシ
基、Ｃ１〜６アルコキシ（例えばメトキシ又はエトキシ
）、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子（例えばクロロ
、ブロモ又はフルオロ）、０１〜６アルキル基（例えば
メチル）及び０１〜８アルキルチオ基（例えばメチルチ
オ）である。Ｒ１１は水素原子又は０１〜６アルキル基
（例えばメチル又はエチル）である。

有利には、−Ｘ−Ｙは基−Ｎ　−Ｎ　Ｒ１０例えばフェ
ニルアゾ又は２．４．６−ドリメチルフエニルアゾであ
る。

ＲＩ２が表す特別のものは、０１〜６アルキル基例えば
メチル又はエチル、ハロゲン原子例えばクロロ、フルオ
ロ又はブロモ、ヒドロキシ基、ヒドロキシ０１〜Ｇアル
キル基例えばヒドロキシエチル、シアノ基、アミノ基、
Ｃ１〜６アルキルアミノ基例えばメチルアミン又はエチ
ルアミノジ−０１〜Ｂアルキルアミ７基例えばジメチル
アミノジエチルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシ基例えばメ
トキシ又はエトキシ、カルボキシ０１〜６アルキル基例
えばカルボキシメチル、０１〜６アルカノイルアミノ基
例えばアセトアミド、トリフルオロメチル基、カルボキ
シ基、カルバモイルＩｓ、Ｃｘ〜６アルキルカルバモイ
ル基例えばメチルカルバモイル、ジー０１〜Ｂアルキル
カルバモイル基例えばジメチルカルバモイル、Ｃ１〜６
アルカノイル基例えばアセチル、０１〜６アルキルチオ
基例えばメチルチオ、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ基例
えばアセトキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルポニル基例え
ばメトキシカルボニル又はエトキシカルボニル及び０１
〜６アルコキシカルボニル０１〜６アルキル基例えばメ
トキシカルボニルメチルである。

これらのうちでは、有利な置換基はブロモ、クロロ、フ
ルオロ、ニトロ、シアノ及びヒドロキシである。有利に
は、ｎは０〜２である。

勿論、本発明は前記化合物の総ての異性体及び互変異性
体を包含する。特別の基−Ｘ−Ｙは、適当にシス−もし
くはトランス−形又はＥ−もしくはＺ−配置で存在する
ことができる。本発明はまた、これらの異性体も包含す
る。

本発明によるセファロスポリン化合物の有利な群は、式
■： ［式中、Ｚは前記に定義したのものを表しかつＲ１３は
水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、ベンジル基、カルボキ
シ０１〜Ｂアルキル基又はアリル基である］の３位の置
換基を有する。この場合特に　ＲＩＧは水素原子、メチ
ル、エチル、カルボキシメチル、アリル又はベンジル基
である。特に、Ｚは−ＣＨ＝である。

本発明のセファロスポリン化合物の更に有利な群は、式
■ａ： ［式中、Ｚは前記に定義したものを表しかつＲＯはフェ
ニル基又は２．４．６−ドリメチルフエノール基である
］の３位の置換基を有するものである。特に、Ｚは−Ｎ
−である。

前記に定義したように、本発明は新規の３位の置換基を
有するセファロスポリンである。本Ｊｌ［の範囲内でセ
ファロスポリンの有利な群類は、弐■： ［式中、Ｒ１〜Ｒ３、Ｚ、ｎ、Ｘ、Ｙ及びＲＩ２は前記
に定義したと同じものを表し、 ＸＩは硫黄原子、酸素原子、メチレン基又はスルフィニ
ル基であり、 Ｒ１５は水素原子、メトキシ基又はホルムアミド基であ
り、かつ ＲＩ４及びＲ１５は当該種類のセファロスポリンの位置
におけるものに関して公知の基である］で示されるもの
である。

を利には、ＸＩは硫黄原子である。

有利には、Ｒ１５は水素原子である。

ＲＩ４はそれぞれ５位で弗素原子、塩素原子又は臭素原
子によって置換されていてもよい２−アミノチアゾール
−４−イル基又は２−アミノオキサゾール−４−イル基
であり、又はＲ１４は５−アミノイソチアゾール−３−
イル基、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル基、３−アミノピラゾール−５−イル基、３アミ
ノピラゾール−４−イル基、２−アミノピリミジン−５
−イル基、２−アミノピリド−６−イル基、４−アミノ
ピリミジン−２−イル基、２−アミノ−１，３，４−チ
アジアゾール−５−イル基又は５−アミノ−１−メチル
−１２，４−トリアゾール−３−イル基であり、ＲｌＢ
は式：＝Ｎ、Ｏ，Ｒ１７（二重結合の回りにシン配置を
有する）を有し、該式中Ｒ１７は水素原子、（ｌ〜６Ｃ
）アルキル基、（３〜８Ｃ）シクロアルキル基、（１〜
３Ｃ）アルキル（３〜６Ｃ）シクロアルキル基、（３〜
６Ｃ）シクロアルキル（１〜３Ｇ）アルキル基、（３〜
６Ｃ）アルケニル基（カルボキシ基によって置換されて
いてもよい）、（５〜８Ｃ）シクロアルケニル基、（３
〜６Ｃ）アルキニル基、（２〜５Ｃ）アルキルカルボニ
ル基、フェニルカルバモイル基、ベンジルカルバモイル
基、（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル（１〜４Ｃ）ア
ルキル基、ジ（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル（１〜
４Ｃ）アルキル！、（１〜４Ｃ）ノ飄ロアルキル力ルバ
モイル（１〜４Ｃ）アルキル基、（１〜３Ｃ）ハロアル
キル基、（２〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル基、（１〜４
Ｃ）アルコキシ（２〜４Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｇ）
アルキルチオ（２〜４Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｃ）ア
ルカンスルフィニル（１〜４Ｃ）アルキル基、（１〜４
Ｃ）アルカンスルホニル（１〜４Ｃ）アルキル基、（２
〜６Ｃ）アミノアルキル基、（１〜４Ｃ）アルキルアミ
ノ（１〜６Ｃ）アルキル基、（２〜８Ｃ）ジアルキルア
ミノ（２〜６Ｃ）アルキル基、（１〜５Ｃ）シアノアル
キル基、３−アミノ−３−カルボキシプロピル基２−（
アミジノチオ）エチル基、２−（Ｎ−アミノアミジノチ
オ）エチル基、テトラヒドロピラン−２−イル基、チエ
タン−３−イル基、２−オキソピロジニル基又は２−オ
キソテトラヒドロフラニル基であり、又はＲＩ７は式■
ニー（Ｃ）＋２）Ｑ−Ｃ（ＣＯＯＨ）・ＣＲＩ８Ｒ１９
（■）（式中、ｑは１又は２、及びＲｌＢ及びＲ１９は
独立して水素原子又はＣｌ〜４アルキル基である）を有
し、又はＲＩ７は式Ｖニ ーＣＲ２’Ｒ２１−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＲ２２（Ｖ　）
を看し、該式中ｒは０〜３、Ｒ２０は水素原子、（１〜
３Ｃ）アルキル基又はメチルチオ基、Ｒ２＋は水素原子
、（１〜３Ｃ）アルキル基、（３〜７Ｃ）シクロアルキ
ル基、シアノ基、カルボキシ基、（２〜５Ｃ）カルボキ
シアルキル基又はメタンスルホニルアミノ基であるか又
はＲ２０とＲ２１は一緒に結合して、それらが結合され
た炭素原子と共に（３〜７Ｃ）炭素環式環を形成し、か
つＲ２２はヒドロキシ基、アミノ基、（１〜４Ｃ）アル
コキシ基、（ｌ〜４Ｃ）アルキルアミノ基であるか又は
式：ＮＨＯＲ２３を有し、該式中Ｒ２３は水素原子又は
（１〜４Ｃ）アルキル基であり、 又はＲ１６は式ニーＣＨ，Ｒ２４を有していてよく、該
式中、Ｒ２４は水素原子、ノ・ロゲン原子、（１〜６Ｃ
）アルキル基、（３〜７Ｃ）シクロアルキル基、（２〜
６Ｃ）アルケニル基、（３〜７Ｃ）シクロアルケニル基
、フェニル基又はベンジル基である。

Ｒ１７が表す特別の基は、水素原子、メチル、エチル、
イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロ
プロピル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル
、メチルシクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シク
ロブチルメチル、シクロペンチルメチル、アリルシクロ
ペンテニル、シクロへキセニル、プロパルギル、メチル
カルバモイル、エチルカルバモイル、フェニルカルバモ
イル、ベンジルカルバモイル、２−クロロエチル、２−
フルオロエチル、２−ブロモエチル、２−ヒドロキシエ
チル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、
２−エトキシエチル、２−メチルチオエチル、２−メチ
ンスルフィニルエチル、２−メタンスルホニルエチル、
２−アミノエチル、３−アミノエチル、３〜アミノプロ
ピル、２−メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエ
チルシアノメチル、２〜シアンエチル、アジドメチル、
２−アジドエチル、ウレイドメチル、３−アミノーカル
ポキシプロビル、２−（アミジノ）エチル、２−（Ｎ−
アミノアミジノ）−エチル、テトラヒドロピラン−２−
イル、チエタン−３−イル、２−オキソピロジニル及び
２−オキソテトラヒドロ７ランー３−イルであり、又は
Ｒ１７が弐■（但し、ｑは１又は２である）を有する場
合には、ＲＩ７が表す特別のものはＲ１６及びＲ１９が
水素原子又はメチルであるある場合であり、 又は、Ｒ１７が式■を有する場合には、ＲＩ７が表す特
別のものは、ｒ−０でありかつＲ２Ｏが水素原子、メチ
ル又はメチルチオであり、Ｒ２１が水素原子、メチル、
シクロブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シアノ、カルボキシ、カルボキシメチル、２
−カルボキシエチル又はメタンスルホニルアミノである
場合、又はＲ１９及びＲ２１が一緒になり、それらが結
合された炭素原子と共にシクロプロパンシクロブタン、
シクロヘキサン又はシクロへブタン環を形成しかつＲ２
２がヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、メチル
アミノ、エチルアミノであるか又は式：ＮＨＯＲ２３（
該式中Ｒ２３は水素原子、メチル、エチルである）を有
する場合である。

有利には、Ｒ１７は０１〜６アルキル基例えばメチル又
はエチル、１−力ルポキシシクロブチルｌ−カルボキシ
シクロペンチル又は２−カルポキシプσピー２−イルで
ある。特に、Ｒ１７は２〜カルボキシプロビー２−イル
である。

Ｒ２４が表す特別のものは、水素原子、メチルエチル又
は塩素原子である。

本発明のセファロスポリンの特に有利な群類は、ＲＩ４
が２−アミノチアゾール−４−イル、Ｒ１６が基＝ＮＯ
Ｒ＋７（該式中、ＲＩ７は０１〜６アルキル基、ｌ−カ
ルボキシシクロブチル、ｌ−カルボキシシクロペンチル
又は２−カルボキシプロピ−２−イルである）であり、
Ｒ１５が水素原子であり、Ｘ＋が硫黄原子でありかつ３
位の置換基が式■又はＩ［ａを有するものである。

前述のように、本発明によるセファロスポリン誘導体は
、抗細菌性特性を有する。従って、もう１つの特徴によ
れば、本発明は、式１の３位の置換基を有するセファロ
スポリン化合物又はその製薬学的に認容される塩もしく
はエステルを提供する。適当な塩は、酸付加塩例えば塩
酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩及び燐
酸及び硫酸で形成される塩を包含する。多面、適当な塩
は塩基性塩例えばアルカリ金属塩例えばナトリウム又は
カリウム塩、アルカリ土類金属塩例えばカルシウム塩又
はマグネシウム塩、有機アミン塩例えばトリエチルアミ
ン塩、モルオリン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、Ｎ−エ
チルピペリジン塩、プロ力イン塩、ジベンジルアミン塩
もしくはＮ、Ｎ−ジベンジルエチルアミン塩である。

本発明による化合物又はその製薬学的に認容される塩も
しくはエステルを、ヒトを含む動物の治療、特に感染の
治療において使用するためには、一般に標準的製薬学的
実地に基づき製薬学的組成物に製剤する。

従って、本発明のもう１つの特徴によれば、式■の本発
明による３位の置換基を有するセファロスポリン化合物
又はその塩もしくはエステルと、製薬学的に認容される
担持物質とから成る製薬学的組成物が提供される。

本発明による製薬学的組成物は、例えば経口、直腸又は
腸管外投与のために適当な形であってよい。この目的の
ためには、当業者に周知の手段によって例えば錠剤、カ
プセル、水性又は油性溶液もしくは懸濁液、エマルジョ
ン、分散可能な粉末、生薬及び無菌の注射可能な水性又
は油性溶液もしくは懸濁液に製剤することができる。

本発明の製薬学的に認容されるセファロスポリン誘導体
の他に、本発明の製薬学的組成物はまた臨床的に有効な
抗細菌剤（例えば別のベーターラクタム又はアミノグリ
コシド）、ベーターラクタマースの抑制剤（例えばクラ
プラン酸）、胃管ブロッキング剤（例えば例えばプロベ
ニシト）及び代謝酵素の抑制剤（例えばベピチダーゼの
抑制剤、例えばＺ−２−アシルアミノ−３−置換プロペ
ノアート）から選択される１種以上の公知の医薬を含有
することができ、又は−緒に投与することができる。

本発明による有利な製薬学的組成物は、静脈内、皮下又
は筋肉注射のために好適なもの、例えばセファロスポリ
ン誘導体１〜５０％ｖ／ｗ　全含有するもの、又は単位
用量形の経口投与のために好適なもの、例えばセファロ
スポリン誘導体１００１１１ｇ〜１ｇを含有する錠剤又
はカプセルである。

本発明による製薬学的組成物は、通常細菌によって誘発
された感染を治療するために、セファロチン、セフオキ
シン、セフアラジン、セフタジム及びその他の公知の臨
床的に使用される七７７０スポリン誘導体のために使用
されると同じ一般的方法でヒトに投与すべきであり、そ
の際公知の臨床的に使用されるセファ０スポリンに対し
て相対的に本発明による効力のために用量レベルにおい
て考慮されるべきである。従って、患者は１日当りセフ
ァロスポリン誘導体０．０５〜３０ｇ、有利には０．１
−１０ｇの用量を静脈内、皮下又は筋肉で受容すべきで
あり、該組成物を１日当り１〜４回、有利には１日当り
ｌ又は２回投与する。静脈内、皮下及び筋肉用量をポラ
ス注射によって投与することもできる。選択的に、静脈
内用量は一定時間に亙る連続的注入によって投与するこ
ともできる。選択的に、１日当りの非経口的用量にほぼ
相当する１日当りの経口用量を患者に与えることができ
る。従って、有利な１日当りの経口用量は、セファロス
ポリン誘導体０．５〜１０９であり、該組成物を１日当
り１〜４回投与する。

別の面において、本発明は式■の３位の置換基を有する
セファロスポリン化合物の製法を提供し、該方法は、 ａ）式： ％式％ ［式中、Ｒ１は請求項１で定義したものを表す］で示さ
れる３位の置換基を有するセファロスポリンを式■： ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、Ｒ１２及びｎは前記に定
義したものを表しかつＬは離脱基である１で示される化
合物と反応させる、又はｂ）前記式■の化合物を得るた
めに、式■：で示される化合物を式■： Ｒ１４−Ｃ−Ｃｏ○Ｈ 鳳 Ｉ６ （■） の化合物又はその誘導体と反応さる、但し上記式中Ｒ１
−Ｒ３、Ｒ１２，ＲＩ４〜Ｒ１６，。ＩＸＩＸｌ及びＹ
は前記に定義したものを表す、又はｃ）Ｒ１６が基−Ｎ
　ＯＲ＋７である前記式■の化合物を得るために、式■
： ［式中Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ１２，Ｒ１４，Ｒ１５，ＸｉＸ、
Ｙ及びｎは前記に定義したものを表す］で示される化合
物を式： ％式％ ［式中、Ｒ１７は前記に定義したものを表す］で示され
る化合物と反応させる、又は ｄ）Ｒ”が基＝　Ｎ　ＯＲ１７でありかつＲ１７が水素
原子以外のものである前記式■の化合物を得るために、
Ｒ１６が基＝ＮＯＨである前記に定義した式（ＩＩＩ）
の化合物を式Ｘ： Ｌｌ−Ｒ２５（Ｘ） ［式中Ｌ＋は離脱基でありかつＲ２５は水素原子以外の
基Ｒ１７である］で示される化合物と反応させる、又は ｅ）前記式■の化合物を得るために、該化合物の、任意
の官能基が場合により保護された、適当な先駆物質を環
化することにより基Ｒ１５を形成させ、その後必要に応
じ ｉ）任意の保護基を除去する、 ｉｉ）生体内で加水分解可能なエステルを製造するため
に、相応するヒドロキシ化合物をエステル化する、 １ｉｉ）　ＸｌがＳである化合物をＸＩがスルフィニル
基である化合物に転化する、及びその逆の操作を行う、 ｉｖ　）製薬学的に認容される塩を形成することよりな
る。

式：　−ＣＨ２ＮＨＲＩの３位の置換基を有するセファ
ロスポリンと、弐■の化合物との間の反応においては、
好ましくはＬはハロゲン原子例えばクロロ、ブロモ又は
ヨーシトのような離脱基である。最も好ましくは、該反
応は酸ハロゲン化物とアミンとの反応のために常用の条
件下で例えば有機アミン例えばトリエチルアミンの存在
下に実施する。好ましくは、該反応は周囲温度又はそれ
よりも低い温度で実質的に不活性溶剤例えばジメチルホ
ルムアミド及び／又はジクロロメタン中で実施する。選
択的構成において、離脱基りは式■の化合物の酸性先駆
物質で形成された活性化されたエステルの一部である、
即ちＬが−ＯＨである化合物は、活性化されたエステル
を提供する、例えばジシクロへキシルカルポジーイミド
は、Ｌが一〇〇（ＮＨ６ＣＨ１１）＝ＮＣ６Ｈ１ｔであ
る式■の活性化されたエステルを提供し、該基は式ニー
ＣＨ２ＮＨＲ１の３位の置換基を有するセファロスポリ
ンによって置換される。活性化されたエステルの形成及
び反応は、常法で反応促進剤例えばヒドロキシベンゾト
リアゾール及びトリエチルアミンの存在下に、例えば実
質的に不活性有機溶剤例えばジメチルホルムアミド中で
極端でない温度例えば１０〜５０°Ｃで実施する。

この反応のためのセファロスポリン出発物質は、先行技
術から公知であるか、又は公知技術に類似した方法に基
づき製造される（例えば欧州公開特許第１２７９９２号
及び同第１６４９４４号明細書参照）。

式■の化合物は、自体公知であるか又は公知技術に類似
した方法に基づき製造される。例えば、Ｌがクロロであ
る化合物は、当業者に公知の方法に基づき、例えば以下
に記載する実施例における方法により製造される。酸は
、自体公知であるか又は当業者に公知の方法に基づき、
例えば以下に記載する実施例における方法により製造さ
れる。特に、基−ＣＲ４＝ＣＲ８Ｒ９は、場合によりホ
ーナー変性を使用して、適当なアルデヒド又はケトンと
ウィチッヒ試薬との反応により形成することができる。

選択的に基−ＣＲ４・ＣＲ８Ｒ９は、特にＲ６及びＲ８
に一方又は両者が電子吸引性である場合には、標準的ア
ルドール縮合又は適当なアルデヒド又はケトンと活性化
されたメチレン基との反応（例えばネーベナーゲル゛Ｋ
ｎｅｖｅｎａｇｅｌ”縮合）により形成することができ
る。特定の基−ＣＨ−ＣＲ８Ｒ９を形成するもう１つの
方法は、パーキン縮合においてアルデヒドを反応させる
ことよりなる。炭素−炭素二重結合を形成する前記方法
は、例示したものに過ぎずかつ当業者は選択的方法を知
っているはずである。

基−ＣＲ４＝ＮＯＲ５，−ＣＲ４＝ＮＮＲ５１Ｒ６及び
−ＣＲ４−ＮＲフは、例えば標準的方法で適当なアルデ
ヒド又はケトンとヒドロキシルアミン誘導体、適当なヒ
ドラジン、アシルヒドラジン、セミカルバジン（ＮＨ２
ＮＲ’Ｃ０ＮＨＲ”）又は適当なアミンと反応させるこ
とにより形成することができる。基−Ｎ＝ＮＲ１Ｇ及び
−Ｈ，ＣＲ１０Ｒ１１は、例えば標準的方法でジアゾ化
又はアミンと適当なアルデヒド又はケトンを反応させる
ことにより形成することができる。

式■と■の化合物の間の反応は、セファロスポリン技術
において常用の条件下で、例えば酸を酸臭化物、酸塩化
物、無水物又は活性化エステルとして活性化する標準的
アシル化条件下で実施するか、又は該反応はジシクロへ
キシルカルボジ−イミドのようなカップリング剤の存在
下で実施する。

式■の化合物とＲ１７ＯＮＨ２の間の反応は、一般化学
及び／又はセファロスポリン技術において標準的条件下
で実施する。式■の化合物は、式Ｉの３位の置換基を有
する化合物のために記載された方法に類似した方法で製
造することができる。

Ｒ１６が基＝ＮＯＨである弐■の化合物と式Ｘの化合物
の間の反応は、一般化学及び／又はセファロスポリン技
術において標準的条件下で実施する。

基ＲＩ４は、適当な先駆物質を環化することにより形成
することができる。例えば、弐℃と■：及び ＮＨ２Ｃ３ＮＨ２ ［Ｒ１−Ｒ３、Ｒ１２，Ｒ１５．　　Ｒ１６、　　ＸＩ
　　、　　ｘ。

Ｙ及びｎは前記に定義したのもを表しかつＬ２は離脱基
を表す〕で示される化合物を反応させることにより、２
−アミノチアゾール−４−イル基を形成することできる
。この環化中に、チオ尿素の窒素原子は場合により保護
することができる。

式■の化合物は、式Ｉの３位の置換基を有する化合物に
関して記載した方法に類似した方法に基づき製造するこ
とができる。

式■、Ｘ及びＲ１７ＯＮＨ２の化合物は、一般化学及び
／又はセファロスポリン技術から公知であるか又は公知
方法により製造することができる。

式■、ＩＩ及び■の化合物は新規である、従って本発明
のもう１つの特徴を構成する。

本発明の方法において、任意の官能基は、適当であれば
、場合により保護されていてもよいこのような保護基は
、当該基の保護のために好適であると一般に文献に記載
された又は当業者に公知の基から選択することができ、
かつ常法で導入することできる。

保護基は、当該保護基の除去のために好適であると一般
Ｉこ文献に記載された又は当業者に公知の任意の常法に
基づき除法することができ、該方法は分子内の如何なる
基をも実質的に撹乱しないで保護基を有効に除去できる
ように選択すべきである。

簡便化のために、以下に保護基の特殊な例を記載するが
、その際゛低級″とは、該用語が付記された基が有利に
は１〜４個の炭素原子を有することを意味する。これら
の例は、排他的なものではないと理解されるべきである
。以下に保護基を除去するための特殊な方法が記載され
ている場合も、該方法も同様に排他的なものではない。

特別に記載されていない保護基の使用法及び保護基の除
去法も、本発明の範囲内に包含される。

カルボキシル保護基は、エステル形成脂肪族もしくは芳
香脂肪族アルコール又はエステル形成フェノール、シラ
ノールもしくはスタンナノ−ル（これらのアルコール、
フェノール、シラノール又はスタンナノールは有利には
１〜２０個の炭素原子を有する）の残基であってもよい
。

カルボキシル保護基の例は、直鎖状もしくは枝分れ鎖状
（１−１２ｃ）アルキル基（例えばイソプロピル、ｔ−
ブチル）；ハロ低級アルキル基（例えば２−ヨードエチ
ル、２．２．２−トリクロロエチル）：低級アルコキシ
低級アルキル基（例えばメトキシメチル、エトキシメチ
ル、インブトキシメチル）；低級脂肪族アシルオキシ低
級アルキル基（アセトキシメチル、プロピオニルオキシ
メチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチ
ル）；低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基
（例えばｌメトキシ−カルボニルオキシエチル、ｌ−エ
トキシカルボニルオキシエチル）；アリール低級アルキ
ル基（例えばｐ−メトキシベンジル、０−ニトロベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドロリル及びフタリ
ジル）；トリ（低級アルキル）、シリル基（例えばトリ
メチルシリル及びＬ−ブチルジメチルシリル）；トリ（
低級アルキル）シリル低級アルキル基（例えばトリメチ
ルシリルエチル）；及び（２〜６Ｃ）アルケニル基（例
えばアリル及びビニルエチル）を包含する。

カルボキシル保護基を除去するための特に適当な方法は
、例えば酸性、塩基性、金属又は酵素的触媒加水分解で
ある。

ヒドロキシル保護基の例は、低級アルカノイル基（例え
ばアセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えばｔ
−ブトキシカルボニル）；ハロ低級アルコキシカルボニ
ル基（例えば２−ヨードエトキシ力ルポニル、２．２．
２−１−リクロロエトキシ力ルポニル）；アリール低級
アルコキシカルボニル基（例えばベンゾイルオキシカル
ボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、０−
ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）；トリ低級アルキルシリル基（例え
ばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル）及び
アリール低級アルキル基（例えばベンジル）を包含する
。更に、例えばカテコール原子団において、隣接した炭
素原子上で置換された２つのヒドロキシ基は、メチレン
ジオキシ原子団のような環式アセタールの形で保護され
ていてもよい。

アミノ保護基の例は、ホルミル、アラアルキル基（例え
ばベンジル及び置換されたベンジル、例えばｐ−メトキ
シベンジル、ニトロベンジル及び２，４−ジメトキシベ
ンジル、及びトリフェニルメチル）；ジ−ｐ−アユシル
メチル及びフリルメチル基；アシル基（例えばアルコキ
ンカルボニル及びアラアルコキシカルボニル、例えばｔ
−ブトキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニル）
；トリアルキルシリル基（例えばトリメチルシリル及び
七−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン基（例えば
メチリデン）；ベンジリデン及び置換されたベンジリデ
ン金属；及びフタルイミド基を包含する。

本発明を説明するために、以下に生物学的試験法、デー
タおよび実施例を記載する。

抗菌作用 本発明による製薬学的に認容されるセファロスポリン化
合物は、標準的実験室用微生物、ダラム陰性およびダラ
ム陽性菌の双方に対して試験管内で広い作用スペクトル
を有する抗菌剤であり、この場合これらの菌は、病原菌
に対する作用を予見するために使用される。特殊な化合
物の抗菌スペクトル及び有用性は、標準試験系で測定す
ることができる。この化合物は、シュードモナス・アエ
ルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇ　１ｎｏ
ｓａ）に菌株に対して試験管内で特に高い活性を呈する
。

また、本発明による化合物の抗菌作用は、常用のマウス
保護試験において生体内で証明することができる。

セファロスポリン誘導体は、一般に温血動物対して比較
的非毒性である、この一般論は本発明による化合物に関
しても当て嵌まる。本発明による化合物の代表的化合物
を細菌感染に対して保護するのに必要とされるよりも過
剰の用量でマウスに投与した、その際投与した化合物に
起因し得るような明白な毒性兆候又は副作用は認められ
なかった。

以下の結果は、アイソセンシテスト（ Ｉｓｏｓｅｎｓｉｔｅｓｔ）寒天媒体を使用することに
より、標準試験管内試験系で代表的化合物に対して得ら
れたものである。抗菌活性はｌ　Ｏ４ＣＦＵ／スボ７）
の接種物サイズで寒天希釈技術によって確認された最低
抑制濃度（ＭＩＧ）で示す。

例１−１２ ジメチルホルムアミド５ｄ中の適当な３−アミノメチル
セファロスボリン１ｍＭ懸濁液に０°Ｃでトリエチルア
ミン３ｍＭを添加し、引き続きジメチルホルムアミド５
ｄ中の適当な活性化したエステルｌ　、ｌ　ｍＭ　を添
加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、引き
続き室麿で４時間撹拌した。この混合物を減圧下に約２
．５ｄまで濃縮し、残分を氷冷水５０Ｊ！Ｉ２で希釈す
ると沈澱物が生じ、これを濾過により捕集し、アセトン
ニトリル１０．２％の水性トリフルオロ酢酸の勾配溶離
剤（アセトニトリルの増大）を用いるダイヤイオン樹脂
（Ｄｉａｉｏｎ　）Ｉ　Ｐ２Ｏ５５）で精製した。適当
な両分を蒸発し、凍結乾燥させると所望の生成物が得ら
れた。

前記反応中で使用した活性化したエステルを製造するた
めに次の一般的方法を用いたニジメチルホルムアミド４
ｄおよびジクロロメタン４ｄ中の適当な安息香酸１５ｍ
Ｍ　およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド　１．６５ｍ
Ｍにジシクロへキシルカルボジイミド　ｌ−６５ｍＭを
約３分間にわたり添加した。この反応混合物を２０℃で
３〜４時間撹拌し、濾過してジシクロヘキシル尿素を除
去し、濾液を約５−の容量まで濃縮した。この溶液はさ
らに精製せずに直接使用した。

表　　１ 脚注 １．　この化合物はこのジアセトキシ誘導体がら製造し
たニ ジメチルホルムアミド１０３１１２中の適当な３−アミ
ノメチルセファロスポリン１ｍＭの懸濁液に、５〜ｌＯ
℃で、ジクロロメタン５１１１中のＮ−メチルモルホリ
ン２ｍＭ（引き続き３．４−ジアセトキシ−５−（１−
メトキシイミノ）ベンゾイルクロリド）を添加した。

この反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、次いで濃縮し
た。この反応混合物を０℃で、水で希釈し、ｐＨを２Ｎ
　　ＨＣＱで３．５に調節した。

こうして得られた沈澱物を濾別し、希アンモニア溶液と
共にｐＨ９，０で２時間撹拌し、保護基を分解した。生
成物を一般的な方法により精製した。

このカルボニルクロ、リドを、相応する酸から１当量の
ＰＣＱ５で処理し、１時間還流させることにより製造し
た。３，４−ジアセトキシ５−（１−メトキシイミノ）
安息香酸を、相応するジヒドロキシ化合物から、酢酸無
水物と、濃硫酸０．１ｄとで２０℃でアセチル化するこ
とにより製造した。１時間後、この溶液を氷冷水に注ぎ
込み、１６時間撹拌した。こうして得られた溶液を酢酸
エチル中に抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した
。エーテル擦すると、３．４−ジアセトキシ（５−メト
キシイミノ）安息香酸が得られた。融点１６０−１６４
゜ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ）　２．３４（ｓ、３Ｈ）；２．
３８（ｓ、３Ｈ）；３．９５（ｓ　、　３Ｈ）　；７．
８（ｄ、　１８）　；８．１５（ｄ、　ＩＨ）　；８．
２６（ｓ、ｌＨ）；１３．０８（ｂｓ、ＩＨ）；２、　
これを製造するための出発物質は３，４−ジヒドロキシ
５−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メトキシイミ
ノ）安息香酸であった。

前記した一般的方法を用いて、活性化したエステルを得
、適当なセファロスポリンと反応させると保護された化
合物が生じ、これを水中９０％のトリフルオロ酢酸で０
℃で２時間処理することにより脱保護した。

この粗製生成物を一般的な方法により精製すると表題化
合物が生じた。

表　　２ 表１の化合物のＮＭＲデータ、２５０ＭＨｚでＤＭＳＯ
ｄ６　／ＣＦ３ＣＯ２Ｄ（表示していない限り） ４．４２（ｄｄ　、　ＩＨ）　；５．１３（ｄ、　Ｉ　
Ｈ）　；５．８０（ｄｄ、　ＩＨ）　；７．０１　（ｓ
　、　ＩＨ）　；７．３（ｄ、ＩＨ）；７．４８（ｄ、
ＩＨ）；８．３（ｓ、ｌＨ）；８．６（ｂｔ、ｌＨ）；
４．１５（ｄｄ、ＩＨ）；４．４５（ｄｄ、ＬＨ）；５
．１５（ｄ、ＩＨ）；５．８０（ｄｄ、２Ｈ）；７．０
３（ｓ　、　ＩＨ）　；７．３２（ｄ　、　ＩＨ）　；
７．５７（ｄ　、　ＬＨ）　；８．３４（ｓ　、　ＬＨ
）　；４、４２（ｄｄ　、　ＩＨ）　；５．１５（ｎ＋
、　３Ｈ）　；５．８０（ｄｄ　、　ＩＨ）　；７．０
１（ｓ　、　ＩＨ）　；６．９５（ｓ　、　ＩＨ）　；
　７．０５（ｓ　、　１．Ｈ）　；７．２０−７．４０
（ｍ　、　６Ｈ）　；８．４（ｓ　、　ＩＨ）　；４．
４−４．６（ｍ、　３Ｈ）　；５　、　ｌ−５，３５（
ｍ、　３８）　；５．８（ｄｄ、　ＩＨ）　；５−８−
ｔ　６．　ｌ（ｍ、　ＩＨ）　；６．９７（ｓ、　ＩＨ
）　；７．０５（ｓ　、　ＬＨ）　；７．２６（ｓ　、
　ＩＨ）　；４．４４（ｄｄ　、　ＩＨ）　；５．１２
（ｄ　、　ＬＨ）　；　５．３２（ｓ　、　２Ｈ）　；
５．８０（ｄｄ　、　ＩＨ）　；６．９１（ｓ　、　Ｉ
Ｈ）　；７．０３（ｓ　、　ＩＨ）　；７．２３（ｓ、
　ＩＨ）　；７．２８−７．５０（ｍ、　４■）；４．
４２（ｄｄ、　ＬＨ）　；４．６６（ｓ　、２Ｈ）　；
５．１５（ｄ　、　ＩＨ）　；　５−８０（ｄｄ、　Ｉ
Ｈ）　；７．０３（ｓ　、　ＩＨ）　；　７−３５（ｄ
　、　ＬＨ）　；７．５５（ｄ　、　ＬＨ）　；　８．
４４（ｓ　、　ＩＨ）　；４．０５（ｄｄ、　ＩＨ）　
；　４．４４（ｄｄ、　ＩＨ）　；　５．１５（ｄ、　
ＩＨ）　；５．８０（ｄｄ、　ＩＨ）　；６．９３（ｓ
　、　ＩＨ）　；７．０４（ｓ　、　１１）　；７．２
８（ｓ　、　ＩＨ）　；８　、３０（ｓ　、　ＩＨ）　
；４．６６（ｓ　、２Ｈ）　；５．１５（ｄ、　ＬＨ）
　；５．７５（ｄｄ、　ＩＨ）　；６．９７（ｓ　、　
ＬＨ）　；７、−３４（ｄ、　ＩＨ）　；７．５８（ｓ
　、　ＩＨ）　；８．４４（ｓ　、　ＬＨ）　；８．６
７（ｂｔ　、　ＩＨ）　；９．８（ｄ、ＩＨ）。

（ｄｄ、　ＩＨ）　；　３．５２（ｄｄ、　１８）　；
４．１８（ｄｄ、　ＩＨ）　；　４．３７（ｄｄ、　Ｌ
Ｈ）　；５．０５（ｄ、　ＩＨ）　；５．１３（ｓ　、
２Ｈ）　；５．８０（ｄ、　ＩＨ）　；６．７３（ｓ　
、　ＩＨ）　；例１〜１２の化合物を製造するための活
性化したエステルは、記載したような相応する安息香酸
から得られた。

これらの安息香酸のデータを次に記載した：表３の脚注 １、適当なオキシムは、３，４−ジヒドロキシ−５−ホ
ルミル安息香酸と、相応するヒドロキシルアミンヒドロ
クロリドとから、１０％の炭酸水素ナトリウム／メタノ
ール水溶液中で室温で２〜６時間撹拌することにより製
造した。この生成物は、反応混合物を水（ＸＩＯ）で希
釈し、次いで希釈した溶液を５Ｎ　　ＨＣＱでｐＨ２に
酸性化することにより単離した。生じた沈澱物を濾取し
、エタノール／水から再結晶させた。

２、　ジメチルホルムアミド５１１１中の３，４−ジヒ
ドロキシ−５−ホルミル安息香酸５ｍ１２の撹拌溶液に
ピリジン５．３７ｍＭと４Ｎ　　ＨＣ−２５，５ｍＭを
添加し、引き続きｔ−ブチル−２−アミノキシアセテー
ト５ｍＭを滴加した。この混合物を２０℃で２時間撹拌
し、水５０ｍ１で希釈した。この混合物を２Ｎ　　ＨＣ
ｌ２でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル３Ｘ２５ｄに抽出
した。合せた抽出物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させる
と表題化合物が得られ、これを酢酸エチル／石油（６０
−８０）から晶出させた。

３、　テトラヒドロフラン８０ｄ中のペンジルトリフェ
ニルホスホニウムクロリ）’４．９９．１２．６ｍＭの
撹拌懸濁液にアルゴン下で０〜５℃で１．６Ｍｎ−ブチ
ルリチウム　８．０６＋ｍＱｓ、１２．９ｍＭを滴加し
た。暗赤色溶液を生じさせ、３０分後、テトラヒドロ７
ラン中のメチル３．４〜ジメトキシ−５−ホルミルベン
ゾエート１２．９ｍＭを１０分間にわたり漬方ａした。

この反応混合物を３時間還流させ、次いで冷却した。

反応混合物を塩化アンモニウム水溶液５００ｄ（１％溶
液）で希釈し、次いで酢酸エチル３Ｘ２００Ｊ１１２で
抽出した。合せた抽出物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発さ
せると、油状物が生じ、これをエーテルで擦するとトリ
フェニルホスフィンオキシトが生じ、これを濾過するこ
とにより除去した。濾液を石油６０〜８０／酢酸エチル
４：１を溶離剤として用いるシリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製するとメチル−３，４−ジメ
トキシ−５−（２−ｙエニルエテニル）ベンゾエートが
得られた。

この生成物１．２９をジクロロメタン５０Ｍ１中に溶か
し、三臭化ホウ素（ＬＭ）２５ｉｄを０℃でアルゴン雰
囲気下でゆっくりと添加した。

この反応混合物を２０℃で１晩じゅう撹拌し、次いで炭
酸水素ナトリウムの水冷溶液に注ぎ込んだ。ジクロロメ
タンを回転蒸発により除去し、次いで、透明な溶液を６
Ｎ　　ＨＣαでｐＨ２に酸性化した。次いでこの混合物
を酢酸エチル３ＸＩＯ（ｌｄ２で抽出し、集めた抽出物
を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させると黄褐色の固体１．
１９が生じ、これをエーテル／トルエンで擦すると、３
，４−ジヒドロキシ５−（２−フェニルエチニル）安息
香酸が得られた。

４．３．４−ジヒドロキシ−５−ホルミル安息香ｊ１５
ｍＭと７エニルヒドラジン５．５ｍＭをエタノール７ｄ
中に溶かし、１００℃で１５分間加熱した。反応混合物
を濃縮して乾燥させ、こうして得られた発泡残分をエー
テルで擦すると粗生成物が得られ、これを酢酸エチルか
ら晶出させると所望の化合物が得られた。

５、　この粗生成物を、さらに酢酸エチルと、６０−８
０石油エーテルと酢酸との混合物（１３゜５：６：０．
５）を溶離剤として使用するシリカゲルの７ラツシユク
ロマトグラフイーにより精製した。所望の生成物を含有
する両分を濃縮し、残留した酸をエーテル／トルエンか
ら結晶させると、表題化合物が得られた。

６、メタノール６ｄ中の３．４−ジヒドロキシ−５−ホ
ルミル安息香酸３６４野をベンジルセミカルバジド３３
０ＪＩＶと共に室温で３０分間撹拌した。クリーム色の
沈澱物を生じさせ、２時間撹拌した後に濾過により捕集
した。

例１３〜１５ ジメチルスルホキシド２ｄ中の２−７エニルアゾー３．
４−ジヒドロキシピリジン−６−カルボンａｏ、６ｍＭ
　　とＮ−ヒドロキシスクシンイミド０．６　ｍＭ　　
との撹拌溶液にジシクロへキシルカルボジイミド０．６
ｍＭ　　を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した
。引き続きこの混合物を、ジメチルスルホキシド２ｄ中
の適当な３−アミノメチルセファロスポリン０，５ｍＭ
およびトリエチルアミン１．ＯｍＭ　の撹拌部分溶液に
添加し、この混合物をさらに２時間撹拌した。

この反応混合物を氷酢酸で酸性化し、水約２０ｄで希釈
し、酢酸ナトリウム１ｇを添加し、この混合物を濾過し
、ＨＰ２０ＳＳ樹脂の中圧配溶離する）により精製した
。この生成物を捕集し、アセトニトリルを蒸発すること
により除去し、残分を凍結乾燥させ、エーテルで擦して
、真空下で乾燥した。

適当な前駆体を用いて、例１４および例１５の化合物は
同様の方法で得られた。

クロマトグラフィー（水性アセトニトリルで勾３．０８
（ｑ、１２Ｈ）；３．６０（ｑ、２Ｈ）；７．０２（ｓ
、ＩＨ）；７．６０（ｍ、４Ｈ）；４．２０（ｑ、２Ｈ
）；５．１５（ｄ、ｌＨ）；５．７８（ｑ、ＩＨ）；６
．９６（ｓ、ＩＨ）；７．６０（ｍ、４Ｈ）；８．０２
（ｍ、２Ｈ）；ルフェニル ２．３９（ｓ、９Ｈ）；３．０４（ｍ、６Ｈ）；７．０
２（ｓ、２Ｈ）；７．６０（ｓ、ＬＨ）ＭＳ、ＦＡＢ　
（Ｍ−Ｈ）７６６゜ 脚注 １、　ビス−トリエチルアミン塩が生じた。

２、　七ツートリエチルアミン塩が生じた。

セファロスポリン出発物質は欧州特許出願公開第１２７
９９２号および同第１６４９４４号明細書から公知であ
る。

ビリジンカルホルン酸出発物質は次のようにして製造し
た。： ＺＮ　　ＨＣＱ　ｌｉｄ中のアニリン１１ｍＭの撹拌溶
液に、０℃で、水ｌＷｉ中のナトリウムニトリド１１ｍ
Ｍの溶液をゆっくりと添加した。この溶液を１０分間撹
拌し、次いで２．５ＮＮａＯＨ２Ｏｄ中のコメンアミド
酸（ｃｏ＋ｍｅｎａ＋＊ｉｃ　ａｃｉｄ）１０ｍＭの撹
拌溶液で０℃にゆっくりと添加した。水２０ｄを撹拌し
ながら添加した。この混合物を２時間撹拌した。

この溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を捨てた。水相
をｐＨ２に酸性化し、生成物が半固体物質として沈澱し
た。この懸濁液を酢酸エチルと共に撹拌し、２相混合物
を濾過した。この混合物を水で洗浄し、引き続き小量の
酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させた；　ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ６）７．５０（ｓ、　ＩＨ）；７．６５（
■、３Ｈ）；８．０５（ｏ＋、２Ｈ）：ＭＳ、ＦＡＢ（
Ｍ−Ｈ）２５８゜

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒ＾１は水素原子、任意のハロゲン原子によって置換さ
   れていてもいＣ＿１〜＿６アルキル基、ヒドロキシ基、
   Ｃ＿１〜＿６アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、
   シアノ基、Ｃ＿１〜＿６アルカノイルアミノ基、フェニ
   ル基又はヘテロアリール基であり、又はＲ＾１はＣ＿２
   〜＿６アルケニル基であり、 Ｒ＾２はヒドロキシ基又はその生体内で加水分解可能な
   エステルであり、 Ｒ＾３はヒドロキシ基又はその生体内で加水分解可能な
   エステルであり、 ＺはＣＨ又はＮであり、 Ｘは基ＣＲ＾４であり、該Ｒ＾４は水素原子、置換され
   ていてもよいＣ＿１〜＿６アルキル基、アリール基、ア
   リールＣ＿１〜＿６アルキル基、ヘテロアリール基又は
   ヘテロアリールＣ＿１〜＿６アルキル基であり、 Ｙは基ＮＯＲ＾５、ＮＮＲ＾５＾１Ｒ＾６、ＮＲ＾７（
   −Ｘ＝Ｙがヒドロキシ基に対してオルト位にある場合）
   又はＣＲ＾８Ｒ＾９であり、該式中Ｒ＾５は水素原子、
   置換されていてもよいＣ＿１〜＿６アルキル基、アリー
   ルＣ＿１〜＿６アルキル基、ヘテロアリールＣ＿１〜＿
   ６アルキル基、置換されていてもよいＣ＿２〜＿６アル
   ケニル基、置換されていてもよいＣ＿３〜＿７シクロア
   ルキル基、アリール基又はヘテロアリール基であり、Ｒ
   ＾５＾１は水素原子、置換されていてもよいＣ＿１〜＿
   ６アルキル基、アリールＣ＿１〜＿６アルキル基、ヘテ
   ロアリールＣ＿１〜＿６アルキル基、置換されていても
   よいＣ＿２〜＿６アルケニル基、置換されていてもよい
   Ｃ＿３〜＿７シクロアルキル基、アリール基、ヘテロア
   リール基、置換されていてもよいＣ＿１〜＿６アルカノ
   イル基、アリールＣ＿１〜＿６アルカノイル基、ヘテロ
   アリールＣ＿１〜＿６アルカノイル基、置換されていて
   もよいＣ＿２〜＿６アルケノイル基、置換されていても
   よいＣ＿３〜＿７シクロアルキルカルボニル基、アリー
   ルカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、カルバ
   モイル基、Ｃ＿１〜＿６アルキルカルバモイル基、アリ
   ールカルバモイル基又はアリールＣ＿１〜＿６アルキル
   カルバモイル基であり、Ｒ＾６は水素原子、Ｃ＿１〜＿
   ６アルキル基又はアリールＣ＿１〜＿６アルキル基であ
   り、Ｒ＾７は置換されていてもよいＣ＿１〜＿６アルキ
   ル基、アリールＣ＿１〜＿６アルキル基、ヘテロアリー
   ルＣ＿１〜＿６アルキル基、置換されていてもよいＣ＿
   ２〜＿６アルケニル基、置換されていてもよいＣ＿３〜
   ＿７シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール
   基であり、Ｒ＾８及びＲ＾９は独立してハロゲン原子、
   水素原子、置換されていてもよいＣ＿１〜＿６アルキル
   基、アリールＣ＿１〜＿６アルキル基、ヘテロアリール
   Ｃ＿１〜＿６アルキル基、置換されていてもよいＣ＿２
   〜＿６アルケニル基、Ｃ＿３〜＿７シクロアルキル基、
   アリール基、ヘテロアリール基、置換されていてもよい
   Ｃ＿１〜＿６アルカノイル基、置換されていてもよいＣ
   ＿１〜＿６アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、ア
   リールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基又は
   アリールＣ＿１〜＿６アルコキシカルボニル基であり、
   又はＸ＝Ｙは基−Ｎ＝ＮＲ＾１＾０であり、又はＺがＮ
   である場合には、Ｘ＝Ｙはまた基−Ｎ＝ＣＲ＾１＾０Ｒ
   ＾１＾１であり、該式中Ｒ＾１＾０は置換されていても
   よいアリール基及びＲ＾１＾１は水素原子又はＣ＿１〜
   ＿６アルキル基であり、 Ｒ＾１＾２はＣ＿１〜＿６アルキル基、ハロゲン原子、
   ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ＿１〜＿６アルキル基、シ
   アノ基、トルフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、
   Ｃ＿１〜＿６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ＿１〜＿６アル
   キルアミノ基、Ｃ＿１〜＿６アルカノイル基、Ｃ＿１〜
   ＿６アルコキシ基、Ｃ＿１〜＿６アルキルチオ基、Ｃ＿
   １〜＿６アルカノイルオキシ基、カルバモイル基、Ｃ＿
   １〜＿６アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ＿１〜＿６ア
   ルキルカルバモイル基、カルボキシ基、カルボキシＣ＿
   １〜＿６アルキル基、Ｃ＿１〜＿６アルコキシカルボニ
   ルＣ＿１〜＿６アルキル基、スルホ基、スルホＣ＿１〜
   ＿６アルキル基、Ｃ＿１〜＿６アルカンスルホンアミド
   基、Ｃ＿１〜＿６アルコキシカルボニル基、Ｃ＿１〜＿
   ６アルカノイルアミノ基、チオウレイド基又はアミジノ
   基であり、かつｎは０〜２である］で示される３位の置
   換基を有するセファロスポリン化合物２、Ｒ＾２及びＲ
   ＾３が両者ともヒドロキシ基である請求項１記載の化合
   物。 ３、セファロスポリン化合物が、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｚは−ＣＨ＝又は−Ｎ＝及びＲ＾１＾３は水素
   原子、Ｃ＿１〜＿６アルキル基、ベンジル基、カルボキ
   シＣ＿１〜＿６アルキル基又はアリル基である］の３位
   の置換基を有する請求項１記載の化合物。 ４、セファロスポリン化合物が、式IIａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） ［式中、Ｚは−ＣＨ＝又は−Ｎ＝及びＲ＾０はフエニル
   基又は２，４，６−トリメチルフェノール基である］の
   ３位の置換基を有する請求項１記載の化合物。 ５、式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、ｎ、Ｚ、Ｘ、Ｙ及び
   Ｒ＾１＾２は請求項１で定義したと同じものを表し、 Ｘ＾１は硫黄原子、酸素原子、メチレン基又はスルフィ
   ニル基であり、 Ｒ＾１＾５は水素原子、メトキシ基又はホルムアミド基
   であり、 Ｒ＾１＾４はそれぞれ５位で弗素原子、塩素原子又は臭
   素原子によって置換されていてもよい２−アミノチアゾ
   ール−４−イル基又は２−アミノオキサゾール−４−イ
   ル基であり、又はＲ＾１＾４は５−アミノイソチアゾー
   ル−３−イル基、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ
   ール−３−イル基、３−アミノピラゾール−５−イル基
   、３−アミノピラゾール−４−イル基、２−アミノピリ
   ミジン−５−イル基、２−アミノピリド−６−イル基、
   ４−アミノピリミジン−２−イル基、２−アミノ−１，
   ３，４−チアジアゾール−５−イル基又は５−アミノ−
   １−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル基で
   あり、 Ｒ＾１＾６は式：＝Ｎ．Ｏ．Ｒ＾１＾７（二重結合の回
   りにシン配置を有する）を有し、該式中Ｒ＾１＾７は水
   素原子、（１〜６Ｃ）アルキル基、（３〜８Ｃ）シクロ
   アルキル基、（１〜３Ｃ）アルキル（３〜６Ｃ）シクロ
   アルキル基、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜３Ｃ）
   アルキル基、（３〜６Ｃ）アルケニル基（カルボキシ基
   によって置換されていでもよい）、（５〜８Ｃ）シクロ
   アルケニル基、（３〜６Ｃ）アルキニル基、（２〜５Ｃ
   ）アルキルカルボニル基、フェニルカルバモイル基、ベ
   ンジルカルバモイル基、（１〜４Ｃ）アルキルカルバモ
   イル（１〜４Ｃ）アルキル基、ジ（１〜４Ｃ）アルキル
   カルバモイル（１〜４Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｃ）ハ
   ロアルキルカルバモイル（１〜４Ｃ）アルキル基、（１
   〜３Ｃ）ハロアルキル基、（２〜６Ｃ）ヒドロキシアル
   キル基、（１〜４Ｃ）アルコキシ（２〜４Ｃ）アルキル
   基、（１〜４Ｃ）アルキルチオ（２〜４Ｃ）アルキル基
   、（１〜４Ｃ）アルカンスルフィニル（１〜４Ｃ）アル
   キル基、（１〜４Ｃ）アルカンスルホニル（１〜４Ｃ）
   アルキル基、（２〜６Ｃ）アミノアルキル基、（１〜４
   Ｃ）アルキルアミノ（１〜６Ｃ）アルキル基、（２〜８
   Ｃ）ジアルキルアミノ（２〜６Ｃ）アルキル基、（１〜
   ５Ｃ）シアノアルキル基、３−アミノ−３−カルボキシ
   プロピル基、２−（アミジノチオ）エチル基、２−（Ｎ
   −アミノアミジノチオ）エチル基、テトラヒドロピラン
   −２−イル基、チエタン−３−イル基、２−オキソピロ
   ジニル基又は２−オキソテトラヒドロフラニル基であり
   、又はＲ＾１＾７は式IV： −（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（ＣＯＯＨ）＝ＣＲ＾１＾８Ｒ＾１
   ＾９（IV）（式中、ｑは１又は２、及びＲ＾１＾８及び
   Ｒ＾１＾９は独立して水素原子又はＣ＿１〜＿４アルキ
   ル基である）を有し、又はＲ＾１＾７は式Ｖ： −ＣＲ＾２＾０Ｒ＾２＾１−（ＣＨ＿２）ｒ−ＣＯＲ＾
   ２＾２（Ｖ）を有し、該式中ｒは０〜３、Ｒ＾２＾０は
   水素原子、（１〜３Ｃ）アルキル基又はメチルチオ基及
   びＲ＾２＾１は水素原子、（１〜３Ｃ）アルキル基、（
   ３〜７Ｃ）シクロアルキル基、シアノ基、カルボキシ基
   、（２〜５Ｃ）カルボキシアルキル基又はメタンスルホ
   ニルアミノ基であるか又はＲ＾２＾０とＲ＾２＾１は一
   緒に結合して、それらが結合された炭素原子と共に（３
   〜７Ｃ）炭素環式環を形成し、かつＲ＾２＾２はヒドロ
   キシ基、アミノ基、（１〜４Ｃ）アルコキシ基、（１〜
   ４Ｃ）アルキルアミノ基であるか又は式： ＮＨＯＲ＾２＾３を有し、該式中Ｒ＾２＾３は水素原子
   又は（１〜４Ｃ）アルキル基であり、 又はＲ＾１＾６は式：＝ＣＨ．Ｒ＾２＾４を有し、該式
   中、Ｒ＾２＾４は水素原子、ハロゲン原子、（１〜６Ｃ
   ）アルキル基、（３〜７Ｃ）シクロアルキル基、（２〜
   ６Ｃ）アルケニル基、（３〜７Ｃ）シクロアルケニル基
   、フエニル基又はベンジル基である］で示される請求項
   １から４までのいずれか１項記載の化合物又はその塩も
   しくはエステル。 ６、Ｒ＾１＾７が２−カルボキシプロピ−２−イル基で
   ある請求項５記載の化合物。 ７、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
   ２−（（Ｚ）−１−カルボキシ−１−メチルエトキシイ
   ミノ）−アセトアミド１−３−（（３，４−ジヒドロキ
   シ−５−ヒドロキシイミノ）ベンゾイルアミノメチル）
   セフェ−３−エム−４−カルボン酸、 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４− イル）−２−（（Ｚ）−１−カルボキシ−１−メチルエ
   トキシイミノ）−アセトアミド］−３−（（３，４−ジ
   ヒドロキシ−５−メチルエトキシイミノ）ベンゾイルア
   ミノメチル）セフェ−３−エム−４−カルボン酸、 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４− イル）−２−（（Ｚ）−１−カルボキシ−１−メチルエ
   トキシイミノ）−アセトアミド］−３−（（３，４−ジ
   ヒドロキシ−５−ベンジルオキシイミノ）ベンゾイルア
   ミノメチル）セフェ−３−エム−４−カルボン酸、 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４− イル）−２−（（Ｚ）−１−カルボキシ−１−メチルエ
   トキシイミノ）−アセトアミド］−３−（（３，４−ジ
   ヒドロキシ−５−カルボキシメトキシイミノ）ベンゾイ
   ルアミノメチル）セフェ−３−エム−４−カルボン酸、
   ７−［２−（２−アミノチアゾール−４− イル）−２−（（Ｚ）−１−カルボキシ−１−メチルエ
   トキシイミノ）−アセトアミド］−３−（（３，４−ジ
   ヒドロキシ−６−ベンジルオキシイミノ）ベンゾイルア
   ミノメチル）セフェ−３−エム−４−カルボン酸、 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４− イル）−２−（（Ｚ）−１−カルボキシ−１−メチルエ
   トキシイミノ）−アセトアミド］−３−（（３，４−ジ
   ヒドロキシ−６−アリルオキシイミノ）ベンゾイルアミ
   ノメチル）セフェ−３−エム−４−カルボン酸、 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４− イル）−２−（（Ｚ）−１−カルボキシ−１−メチルエ
   トキシイミノ）−アセトアミド］−３−（（３，４−ジ
   ヒドロキシ−６−ｎ−ブトキシイミノ）ベンゾイルアミ
   ノメチル）セフェ−３−エム−４−カルボン酸、又は ７−［２−（２−アミノチアゾール−４− イル）−２−（（Ｚ）−１−カルボキシ−１−メチルエ
   トキシイミノ）−アセトアミド］−３−（（３，４−ジ
   ヒドロキシ−５−シンナミル）ベンゾイルアミノメチル
   ）セフェ−３−エム−４−カルボン酸である請求項１記
   載の化合物。 ８、請求項１から７までのいずれか１項記載の化合物及
   び製薬学的に認容される賦形剤からなる抗菌性医薬組成
   物。 ９、請求項１記載の化合物を製造する方法において、式
   ： −ＣＨ＿２ＮＨＲ＾１ ［式中、Ｒ＾１は請求項１で定義したものを表す］で示
   される３位の置換基を有するセファロスポリンを式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） ［式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｘ、Ｙ、Ｒ＾１＾２及びｎは
   請求項１で定義したものを表しかつＬは離脱基である］
   で示される化合物と反応させ、その後必要に応じ ｉ）任意の保護基を除去する、 ｉｉ）生体内で加水分解可能なエステルを製造するため
   に、相応するヒドロキシ化合物を エステル化する、 ｉｉｉ）Ｘ＾１がＳである化合物をＸ＾１がスルフィニ
   ル基である化合物に転化する、及びその 逆の操作を行う、 ｉｖ）製薬学的に認容される塩を形成する ことを特徴とするセファロスポリン化合物の製法。 １０、請求項１記載の化合物を製造する方法において、
   前記式IIIの化合物を得るために、式VII▲数式、化学式
   、表等があります▼（VII） で示される化合物を式VIII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） の化合物又はその誘導体と反応させ、但し上記式中Ｒ＾
   １〜Ｒ＾３、Ｒ＾１＾２、Ｒ＾１＾４〜Ｒ＾１＾６、ｎ
   、Ｘ、Ｘ＾１及びＹは請求項５で定義したものを表す、
   その後必要に応じ ｉ）任意の保護基を除去する、 ｉｉ）生体内で加水分解可能なエステルを製造するため
   に、相応するヒドロキシ化合物を エステル化する、 ｉｉｉ）Ｘ＾１がＳである化合物をＸ＾１がスルフィニ
   ル基である化合物に転化する、及びその 逆の操作を行う、 ｉｖ）製薬学的に認容される塩を形成する ことを特徴とするセファロスポリン化合物の製法。 １１、請求項１記載の化合物を製造する方法において、
   Ｒ＾１＾６が基＝ＮＯＲ＾１＾７である前記式IIIの化
   合物を得るために、式IX： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） ［式中Ｒ＾１〜Ｒ＾３、Ｒ＾１＾２、Ｒ＾１＾４、Ｒ＾
   １＾５、Ｘ＾１、Ｘ、Ｙ及びｎは請求項５で定義したも
   のを表す］で示される化合物を式： Ｒ＾１＾７ＯＮＨ＿２ ［式中、Ｒ＾１＾７は請求項５で定義したものを表す］
   で示される化合物と反応させ、その後必要に応じ ｉ）任意の保護基を除去する、 ｉｉ）生体内で加水分解可能なエステルを製造するため
   に、相応するヒドロキシ化合物を エステル化する、 ｉｉｉ）Ｘ＾１がＳである化合物をＸ＾１がスルフィニ
   ル基である化合物に転化する、及びその 逆の操作を行う、 ｉｖ）製薬学的に認容される塩を形成する ことを特徴とするセファロスポリン化合物の製法。 １２、請求項１記載の化合物を製造する方法において、
   Ｒ＾１＾６が基＝ＮＯＲ＾１＾７でありかつＲ＾１＾７
   が水素原子以外のものである前記式IIIの化合物を得る
   ために、Ｒ＾１＾６が基＝ＮＯＨである前記に定義した
   式（III）の化合物を式Ｘ： Ｌ＾１−Ｒ＾２＾５（Ｘ） ［式中Ｌ＾１は離脱基でありかつＲ＾２＾５は水素原子
   以外の基Ｒ＾１＾７である］で示される化合物と反応さ
   せ、その後必要に応じ ｉ）任意の保護基を除去する、 ｉｉ）生体内で加水分解可能なエステルを製造するため
   に、相応するヒドロキシ化合物を エステル化する、 ｉｉｉ）Ｘ＾１がＳである化合物をＸ＾１がスルフィニ
   ル基である化合物に転化する、及びその 逆の操作を行う、 ｉｖ）製薬学的に認容される塩を形成する ことを特徴とするセファロスポリン化合物の製法。 １３、請求項１記載の化合物を製造する方法において、
   前記式IIIの化合物を得るために、該化合物の、任意の
   官能基が場合により保護された、適当な先駆物質を環化
   することにより基Ｒ＾１＾５を形成させ、その後必要に
   応じ ｉ）任意の保護基を除去する、 ｉｉ）生体内で加水分解可能なエステルを製造するため
   に、相応するヒドロキシ化合物を エステル化する、 ｉｉｉ）Ｘ＾１がＳである化合物をＸ＾１がスルフィニ
   ル基である化合物に転化する、及びその 逆の操作を行う、 ｉｖ）製薬学的に認容される塩を形成する ことを特徴とするセファロスポリン化合物の製法。 １４、式VIＡ： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIＡ） 〔式中、Ｚ、Ｘ、Ｙ、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾１＾２及び
   ｎは請求項９から１３で定義したものを表す］で示され
   る化合物。