PT90509B - Processo para a preparacao de derivados de cefalosporina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

REQUERENTE: IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES PLC, britânica, com sede em Imperial Chemical House, Mill bank, London SW1P, Inglaterra.

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS

DE CEFALOSPORINA E DE COMPOSIÇÕES FARMA CEUTICAS QUE OS CONTEM

INVENTORES: David Gordon Acton, David Huw Davies e Jef frey Phillip Poyser.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Inglaterra em 10 de Maio de 1988, sob o n* 8811056.4.

INPI. MOD. 113 RF 18732

D_escrição da patente de invenção de IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES PLC, bricânica, industrial e comercial, com sede em Imperial Chemical House, Millbank, London SW1P, Inglaterra, (inventores: Dgvid Gordon Acton, David Huw Davies e Jeffrey Phillip Poyser, residentes na Inglaterra), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE

DERIVADOS DE CSFALOSPORINA S DE

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE

OS CONTEM

Descrição

A presente invenção refere-se a cefalosporinas e em particular a compostos desse tipo gue contenham um grupo amida. A invenção descreve ainda o processo para a sua preparação, refere-se aos intermediários para a sua preparação, à sua utilização como agentes terapêuticos e às composições farmacêuticas que os contem. Os compostos da presente invenção são antibióticos e podem ser utilizados para o tratamento de qualquer doença que seja convenientemente tratada com antibióticos, por exemplo, podem ser utilizados no tratamento de infecções bacterianas em mamíferos incluindo os seres humanos. Os compostos da presente invenção também podem ser utilizados de modo não terapêutico, podendo utilizar-se pelo processo convencional na indústria, por exemplo como desin

fectantes e como conservantes alimentares. Todavia, os compostos da presente invenção possuem essencialmente interes se terapêutico e apresentam um perfil desejável de actividade nos seus efeitos anti-bacterianos.

A_s investigações sobre novos derivados de cefalosporina foi intensamente desenvolvida nos últimos 25 anos tendo sido publicados milhares de patentes e de documentos científicos. Um problema particular associado à disponibilidade comercial das cefalosporinas reside na falta de poder contra estirpes de Pseudomonas. A presente invenção proporciona derivados de cefalosporina que possuem novos substituintes na posição 3, possuindo os referidos deriva dos boa actividade anti-bacteriana e em particular contra as estirpes de Pseudomonas.

O_utro problema associado com muitas cefa losporinas comercialmente disponíveis é a falta de estabilidade em relação aos organismos produtores da enzima β-lactamase e a consequente perda de actividade anti-bacteriana.

Os compostos da presente invenção exibem boa estabilidade em relação às enzimas -lactamase e por isso são particularmente úteis para o tratamento de organismos que sejam produtores de β-lactamase.

Os derivados de cefalosporina agora refe ridos estão genericamente designados de acordo com a nomenclatura cephem e de acordo com o sistema de numeração propo to em J. A. C. S. 1962, 84, 3400.

Em consequência, a presente invenção proporciona um composto de cefalosporina possuindo um substituinte na posição 3 da fórmula (i):

em que r! representa hidrogénio, alquilo(C -G ) opcionalmente

Ό substituido por qualquer átomo de halogéneo, grupo hidroxi, alcoxi(C.-Cg), carboxi, amino, ciano, alcanoil(C₁-Cg)-amino, fenilo ou hetero-arilo, ou R representa alquenilo(C2~^Cõ)'

R representa hidroxi ou um seu ester correspondente hidrolisável in vivo?

r representa hidroxi ou qualquer seu ester correspondente hidrolisável in vi«o;

representa CH ou N;

4 ,

X representa um grupo CR em que R representa hidroge3

nio, alquilo (C^-G^) opcionalmente substituído, arilo, aril-alquilo (C-CJ, heteroarilo ou heteroaril1 D

-alquilo (C^-Gg);

Y representa um grupo NNR^R^, (em que -X=Y está na posição orto relativamente a um grupo hidroxi)

9 5 , , z . . .

ou CR , R , em que R representa nidrogenio, alquilo (C-j_-Cg) opcionalmente substituído, aril-alquilo (C.-C,.), heteroaril-alquilo (C.-CJ, alquenilo lo lo (C₂~Cg) opcionalmente substituído, ciclo-alquilo (C_-C„) opcionalmente substituído, arilo ou hetero3 ' _z arilo; R representa hidrogénio, alquilo (C^-C^) opcionalmente substituído, aril-alquilo(C^-Cg), heteroaril-alquilo (C^-Cg), alquenilo (C₂-Cg) opcionalmente substituído, ciclo-alquilo (Cg-C·?) opcionalmente substituído, arilo, heteroarilo, alcanoilo (C.-C ) opcio1 D nalmente substituído, aril-alcanoilo (C^-Cg), heteroaril-alcanoilo (C^-Cg), alquenilo (G^-Cg) opcionalmente substituído, ciclo-alquil (C^-C.?)-carbonilo opcionalmente substituído, aril-carbonilo, heteroaril-carbonilo, carbamoilo, alquilo (C^-Gg)-carbamoilo, aril-carbamoilo ou aril-alquil(C^-CgJ-carbamoilo;

r6 representa hidrogénio, alquilo (C.-C^.) ou aril7 16

-alquilo (C-pCg); R representa alquilo (C-pCg) opcionalmente substituído, aril-alquilo(C^-C^), heteroaril-alquilo (C -C ), alquenilo (C -C ) opcionalmente c 2 o substituído, ciclo-alquilo (C-.-C-) opcionalmente subs^J 8 9 tituido, arilo ou heteroarilo; R e R representam independentemente haloqéneo, hidrogénio, alquilo (C..-C,,) opcionalmente substituído, aril-alquilo (Ci~Cg), heteroaril-alquilo (C^-Cg), alquenilo (C₂~Cg) opcionalmente substituído, ciclo-alquilo (C^-C^), arilo, heteroarilo, alcanoilo (C -G.) oocionalmente 16 substituído, alcoxi (C^-Cg)-carbonilo opcionalmente substituído, carboxi, aril-carbonilo, heteroaril-carbonilo ou aril-alcoxi (C^-Cg)-carbonilo;

X = Y representa um grupo -N=N-R ou, quando X representar N, X = Y representa também um grupo -N=CR'¹'⁰ R^’¹’ em que R representa arilo opcionalmente substituido e rH representa hidrogénio ou alquilo (C^-Cg) ,·

R representa alquilo (C-^-Cg) ? halogéneo, hidroxi, hidroxi-alquilo (C^-Cg), ciano, trif luoro-metilo, nitro, amino, alquil (C -C,)-amino-dialquil (C.-Cj1 o -lo

-amino, alcanoilo (C^-Cg), alcoxi (C^-Cg) alquil (C₁-C_c)-tio, alcanoil (C -C,)-oxi, carbamoilo, allo lo quil(C.-C.)-carbamoilo, dialquil(C -Ch)-carbamoil-allo lo quilo (C₁~Cg), sulfo, sulfo-alquilo (C^-Cg), alcano (C^-Cg)-sulfonamido, alcoxi (C^-Cg)-carbonilo, alcanoil (C^-Cg)-amino, tioureia ou amidino, e n está compreendido entre O e 2.

T_al como agora utilizado o termo heteroailo significa um anel de 5 ou de 6 membros contendo entre 1 e 3 átomos no anel seleccionados entre azoto, oxigénio e enxofre e pode ser opcionalmente substituido. por exemplo pelos substituintes anteriormente descritos como . . 12 signincaçoes para R . Os exemplos de heteroarilo englobam o furanilo, piridinilo, tiazolilo e isotiazolib. Os exemplos de arilo englobam o fenilo e o naftilo, podendo qualquer deles ser opcionalmente substituido, por exemplo pelos substituintes 1 2 anteriormente descritos para as significações de R .

Num a specto R^ pode ser alquilo (C^-Cg) substituido por heteroarilo, por exemplo R^ pode ser piridinil-metilo ou furanil-metilo. As significações particulares para R^ são hidrogénio, alquilo (C^-Cg), por exemplo metilo. etilo ou propilo, hidroxi-alquilo (C.-C.), por exemolo 16

2-hidroxi-etilo, halo-alquilo (C^-Cg), por exemplo 2-cloro-etilo ou 2-fluoro-etilo, alcoxi(C^-Cg)-alquilo (C^-Cg), por exemplo 2-metoxi-etilo, 2-etoxi-etilo ou metoxi-metilo, carboxi-alquilo (C^-Cg), por exemplo carboxi-metilo, fenil-al-

quilo (C^-Cg), por exemplo benzilo ou fenetilo ou alquenilo (C^-Cg)/ por exemplo alilo.

Preferencialmente representa hidrogénio, metilo ou etilo. Mais preferencialmente representa hidrogénio.

R representa hidroxi ou um seu ester hidrolisável in vivo. Os esteres hidrolisáveis in vivo são os esteres farmaceuticamente aceitáveis que sofrem hidrólise no corpo humano ou animal para proporcionar o composto hidroxi original, á possível identificar esses esteres administrando intravenosamente a um animal testado, o composto que se pretende ensaiar e examinando posteriormente os fluídos do corpo do animal. Os ésteres hidrolisáveis in vivo adequados englobam alcanoil (C^-C^)-oxi, por exemplo acetoxi, propionil-oxi, pivaloil-oxi, alcoxi (C^-C₄)-carboniloxi, por exemplo etoxi-carboniloxi, fenil-acetoxi e fetalidilo.

R representa hidroxi ou um ester correspondente hidrolisável in vivo.

3

Convenientemente R e R possuem a mesma significação e são ambos hidroxi ou são ambos esteres hidrolisáveis in vivo, por exemplo são ambos acetoxi ou pivaloil-oxi.

Num aspecto X representa um grupo CR .

Num aspecto particular R representa alquilo (C-^-C^) (por exemplo me tilo, etilo, n-propilo ou n-butilo) opcionalmente substituido. Os substituintes adequados englobam hidroxi, halogéneo, por exemplo bromo, cloro ou fluor, alcoxi (C^-Cg), por exemplo metoxi ou etoxi, amino, alquil (C-^-Cg)-amino, por exemplo metil-amino ou etil-amino, e dialquil (C-^-Cg)-amino, por exemplo dimetil-amino ou dietil-amino.

por exemplo, fenilo ou fenilo substituido por alquilo (C^-Cg) , ou representa heteroarilo, por exemplo, furanilo, ou R^ representa aril-alquilo (C.-C,), por exemplo 4 lo benzilo ou fenitilo, ou R representa heteroarilo-alquilo (C^-Cg), por exemplo piridinil-metilo ou furanil-metilo.

A_s significações particulares para R* são hidrogénio, metilo, etilo. n-propilo, n-butilo, fenilo, benzilo e furanilo.

Mais favoravelmente R representa hidrogénio

Num aspecto Y representa um grupo

6 7

NNR R . Noutro aspecto Y representa um grupo NR e nesse caso o substituinte -X=Y está localizado numa posição orto relativamente a um grupo hidroxi no anel do benze no ou da piridina da fórmula (I). Geralmente esse grupo hidroxi · será um dos radicais R e R .

Um aspeto preferencial Y representa um grupo NDR^ formando assim uma oxima.

R representa hidrogénio, alquilo (Cj—Cg) opcionalmente substituido (por exemplo metilo, etilo, n-propilõ, isopropilo, n-butilo), aril-alquilo (C-^-Cg) (por exemplo benzilo ou fenetilo), heteroaril-alquilo (C^-Cg) (por exemplo furanil-metilo), alquenilo (c₂-Cg) opcionalmente substituido (por exemplo alilo), ciclo-alquilo (C^-C^) opcionalmente substituido (por exemplo ciclo-butilo, ciclo-pentilo ou ciclo-hexilo), arilo (por exemplo fenilo ou naftilo) ou heteroarilo (por exemplo piridinilo, furanilo ou imidazolilo). Os substituintes opcionais adequados para alquilo, ciclo-alquilo e alquenilo englobam hidroxi, alcoxi (C-^-Cg), por exemplo metoxi e etoxi, halogénio, por exemplo bromo, cloro ou fluor, carboxi, alquil (C^-C₄)-carbamoilo,

por exemplo metil-carbamoilo, dialquil (C^-C^)-carbamoilo, por exemplo dimetil-carbamoilo, alquil (C^-CgJ-tio, por exemplo metil-tio,amino, alquil (C^-Cg)-amino, por exemplo metil-amino e etil-amino, dialquil (C^-C^)-amino, por exemplo dimetil-amino e dietil-amino, ciano, alcano (C^-Cg)-sulfonamido, por exemplo metano-sulfonamido, alcoxi (C^-Cg)-carbonilo, por exemplo metoxi-carbonilo e etoxi-carbonilo ou alcanoilo (C^-Cg).

A_s significações particulares para

....

OR englobam hidroxi, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, t-butoxi, ciclo-propoxi, ciclo-butoxi, ciclo-pentoxi, aliloxi, 2-cloro-etoxi, 2-fluoro-etoxi, 2-bromo-etoxi, 2-hidroxi-etoxi, 3-hidroxi-propoxi, 2-metoxi-etoxi, 2-etoxi-etoxi, 2-metil-tio-etoxi, 2-amino-etoxi, 3-amino-propoxi, 2-metil-amino-etoxi, 2-dimetil-amino-etoxi, ciano-metoxi, 2-ciano-etoxi, carboxi-metoxi, 2-carboxi-etoxi, 1-carboxi-etoxi,

1-carboxi-ciclo-butoxi, 1-carboxi-ciclo-pentoxi, 2-carboxi-prop-2-oxi, metoxi-carboni1-metoxi, etoxi-carbonil-metoxi, acetoxi e benziloxi.

R⁵! representa hidrogénio, alquilo (C^-Cg) opcionalmente substituído (por exemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo ou n-butilo), aril-alquilo (C^-Cg) (por exemplo benzilo ou fenetilo), heteroaril-alquilo (C^-Cg) (por exemplo furanil-metilo), alquenilo (C2~Cg) opcionalmente substituído (por exemplo alilo) ciclo-alquilo (Cg-C^) opcionalmente substituído (por exemplo ciclo-butilo, ciclopentilo, ou ciclo-hexilo), por eximplo arilo (por exemplo fenilo ou naftilo), heteroarilo (por exemplo piridinilo, furanilo ou imidazolilo) , alcanoilo (C^-Cg) (por exemplo formilo, acetilo ou propionilo), aril-alcanoilo (C^-Cg) (por exemplo fenil-acetilo), heteroarilo-alcanoilo (C^-Cg) (por exemplo furanil-acetilo), alquenoilo (C2~^cg) opcionalmente substituído (por exemplo propeno-carbonilo), ciclo-alquil (C^-C^)-carbonilo opcionalmente substituído (por exemplo ciclo-pentil-carbonilo), aril8

-carbonilo (por exemplo benzoilo), heteroaril-carbonilo (por exemplo furan-carbonilo), carbamoílo, alquil (C^-Cg)-carbamoilo (por exemplo metil-carbamQilo), aril-carbamoilo (por exemplo fenil-carbamoilo) e aril-alquil (C^-Cg)-carbamoilo (por exemplo benzil-carbamoilo). Os substituintes opcionais adequados para alquilo, ciclo-alquilo e alquenilo englobam hidroxi, alcoxi (C,-C,), por exemplo metoxi e etoxi, 1 o halogéneo por exemplo bromo, clòro ou fluor, carboxi, alquil (C^-C^)-carbamoílo, por exemplo metil-carbamoilo, dialquil (C-^-C^)-carbamoílo, por exemplo dimetilcarba moilo, alquil (Cq-Cg)-tio, por exemplo metiltio, amino, alquil (C^-Cg)-amino. por exemplo metil-amino e etil-amino, dialquil (C^-Cg)-amino, por exemplo dimetil-amino e dietil-amino ciano, alcano (C^-Cg)-sulfonamido, por exemplo metano-sulfona mido, alcoxi (C^-Cg)-carbonilo, por exemplo metoxi-carbonilo e etoxi-carbonilo ou alcanoilo (Ct-C,).

± o

R⁶ representa hidrogénio, alquilo (C-Cj, por exemplo metilo, etilo ou n-propilo, ou aril-alquilo (C^-Cg) , por exemplo benzilo ou fenetilo.

A_s signifificações particulares para

6

-NR ^XR englobam anilino, anilino opcion^lmente substituido, benzoil-amino, fenil-acetamido, ureido, metil-ureido e N¹-benzil-ureido (-N (OONH2) Cí^Ph) .

R representa alquilo (C^-C ) opcionalmente substituido (por exemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo ou n-butilo), aril-alguilo (C^-Cg) (por exemplo benzilo ou fenetilo), heteroaril-alguilo (C^-Cg) (por exemplo furanil-metilo) , alquenilo (C2~Cg) opcionalmente substituido (por exemplo alilo), ciclo-alquilo (Cg-Cg) (por exemplo ciclo-butilo, ciclo-pentilo ou ciclo-hexilo), arilo (por exemplo fenilo ou naftilo) ou heteroarilo (por exemplo piridinilo furanilo ou imidazolilo). Os substituintes opcionais adequados para alquilo e alquenilo englobam hidroxi, alcoxi (Gq-Cg), por exemplo metoxi e etoxi, halogéneo, por exemplo

bromo, cloro oufluor, carboxi, alquil (C^-C ) carbamoilo, por exemplo metilcarbamoilo, dialquil (C^-C^)-carbamoilo, por exemplo dimetil-carbamoilo, alquil (C -Cg)-tio, por exemplo metil-tio, amino, alquil(C^-Cg)-amino, por exemplo metil-amino e etil-amino, dialquil(C^-Cg)-amino, por exemplo dimetil-amino e dietil-amino, ciano, alcano (C^-Cg)-sulfonamido, por exemplo metano-sulfonamido, alcoxi (C -C )-car1 b bonilo, por exemplo metoxi-carbo nilo e etoxicarbonilo ou alcanoílo (C-C ).

6

Noutro aspecto preferencial Y representa 8 9 8 9 um grupo CR R .R e R representam independentemente hnalogéneo (por exemplo cloro, bromo ou fluor), hidrogénio, alquilo (C^Cg) opcionalmente substituido (por exemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo ou n-butilo), aril-alguilo (C^-Cg) (por exemplo benzilo ou fenetilo), hetroaril-alquilo (C^-Cg) (por exemplo furanil-metilo) alquenilo (C₂-C₆) opcionalmente substituido (por exemplo alilo), ciclo-alquilo (C^-C?) (por exemplo ciclo-butilo, ciclo-pentilo ou ciclo-hexilo), arilo (por exemplo fenilo ou naftilo) , heteroarilo (por exemplo piridinilo, furanil ou imidazolilo) alcoxi (C^-Cg)-carbonilo opcionalmente substituido (por exemplo metoxi-cabonilo ou etoxi-carbonilo), carboxi, aril-carbonilo (por exemplo benzoílo), heteroaril-carbonilo (por exemplo furanoílo ou piridina-carbonilo) alcanoílo (C^-Cg) opcionalmente substituido (por exemplo acetilo ou propionilo) ou aril-alcoxi (C^-Cg)-carbonilo (por exemplo benzoxicarbonilo). Os substituintes opcionais adequados para alquilo, alquenilo, alcoxi-carbonilo, alcanoílo e para qualquer grupo arilo ou heteroarilo englobam hidroxi, alcoxi (C^-Cg) , por exemplo me toxi eetoxi, halogêneo por exemplo bromo, cloro ou bluor, carboxi, alquilo (C^-C^)-carbamoilo, por exemplo metil-carbamoilo, dialquil (C-^-C^)-carbamoilo, por exemplo dimetil-carbamoilo, alquil (Cj-Cg)-tio, por exemplo metil-tio, amino, alquil (C^-Cg)-amino, por exemplo metil-amino e etil-amino, dialquil (C^-Cg)—amino,

por exemplo dimetil-amino e dietil-amino, ciano, alcano (C^-Gg)-sulfonamido, por exemplo metano-sulfonamido, alcoxi (C^-Cg)-carbonilo, por exemplo metoxi-carbonilo e etoxi-carbonilo ou alcanoilo (C₁~Cg).

A_s significações particulares para 8 9 z

R e R englobam hidrogénio, metilo, etilo, fenilo, acetilo, metoxi-carbonilo e piridinilo.

Noutro aspecto o grupo -X=Y representa

-NxsNR^ ou, quando Z for N, X=Y pode representar também

-N=CR R . R representa arilo (por exemplo fenilo ou naftilo) e os substituintes opcionais englobam hidroxi, alcoxi (C^-Cg) (por exemplo metoxi ou etoxi), ciano, nitro, halogéneo (por exemplo cloro, bromo ou fluor), alquilo (C,-C ) (por exemplo metilo) e alquil (C -C )-tio (por lo lo exemplo metil-tio). R^-1 representa hidrogénio ou alquilo (C^-Cg) (por exemplo metilo ou etilo).

P_referenciaimente -X=Y representa um IO grupo -N=NR , por exemplo fenilazo ou 2, 4, 6-trimetil-fenilaxo.

As significações particulares para R alquilo (Cq-Cg), por exemplo metilo ou etilo, halogéneo por exemplo âloro, fluor ou bromo, hidroxi, bidroxi-alquilo (C-j-Cg), por exemplo hidroxi-etilo, ciano, amino, alquil (C^-Cg)-amino, por exemplo metil-amino ou etilamino, dialquil (C^-Cg)-amino, por exemplo dimetil-amino ou dietil-amino alcoxi (0^-0^), por exemplo metoxi ou etoxi, carboxi-alquilo (C,-C,)_z por exemplo carboxi-metilo, alcanoilo (C-C -amino lo lo por exemplo acetamido, trifluoro-metilo, carboxi, carbamoilo, alquil (C^-Cg)-carbamoilo, por exemplo metil-carbamoilo, dialquil (C^-Cg)-carbamoilo, por exemplo dimetil-carbamoílo, alcanoilo (C_n-C ), ror exemplo acetilo, alquil (C -G.)-tio, lo lo por exemplo metil^tio, alcanoil (C^ -Cg)-oxi, por exemplo acetoxi, alkoxi .(c^-Cg)-carbonilo, por exemplo metoxi-carbo11 nilo ou etoxi-carbonilo e alcoxi (C^-Cg)-carbonilo-alguilo (C^-Cg)/ por exemplo metoxi-carbonilo-metilo.

De entre estes os substituintes mais favoráveis são o bromo, cloro, fluor, nitro, ciano e hidroxi. Preferencialmente N pepresenta O ou 1.

Faz-se observar como é evidente, que a presente invenção engloba todas as formas isoméricas e tautoméricas dos compostos anteriormente referidos. Em particular, a maioria dos grupos -X=Y pode existir na forma cis- ou trans- ou na configuração E- ou Z-, conforme apropriado.

A presente invenção engloba também as misturas desses isómeros.

Uma classe preferencial de compostos de cefalosporina da presente invenção possui um substituinte na posição 3 na fórmula (II) :

-CH NHCO

OH

(II) em gue Z possui as significações anteriormente definidas 13 z e R representa hidrogénio, alguilo (CL-C.), benzilo, car³ ° 13 boxi-alquilo (C.-C,) ou alilo. Em particular R representa 1 o hidrogénio, metilo, etilo, carboxi-metilo, alilo ou benzilo. Em particular Z representa -CH=.

O_utra classe preferencial de compostos de cefalosporina da presente invenção é representada pela fórmula (lia):

-CH₂NHCO

(Ha) em que Z possui as significações anteriormente definidas e R° representa fenilo ou 2,4,6-trimetil-fenol. Em particular Z representa -N=.

Conforme especificado anteriormente a presente invenção refere-se a cefalosporinas possuindo o novo substituinte na posição 3. Uma classe particular de cefalosporinas no âmbito da presente invenção é representado pela fórmula (III)

(III)

12 e seus sais e esteres em que R -R , Z, η, X, Y e R possuem as significações anteriormente definidas;

X^3- representa enxofre, oxigénio, metileno ou sulfinilo;

R representa hidrogénio, metoxi ou formamido; e r!4 e R²^ _sg₀ grupos conhecidos pelas suas posições, na especialidade de preparação de cefalosporinas.

Rreferencialmente X^ representa enxofre

drogénio .

R representa, por exemplo, 2-amino -tiazol-4-ilo ou 2-amino-oxazol-4-ilo, sendo cada um opcionalmente substituido na posição 5 por fluor, cloro ou bromo, ou R representa 5-amino-i$otiazol-3-ilo, 5-amino-l,2,4-tiadiazoi-3-ilo, 3-amino-pirazol-5-ilo, 3-amino-pirazol-4-ilo, 2-amino-piridin-5-ilo, 2-amino-pirid-6-ilo, 4-amino-piridin-2-ilo, 2-amino-l,3,4-tiadiazol-5-ilo ou 5-amino-1-metil-l,2,4-triazol-3-ilo;

R¹^ representa, por exemplo, um ra17 dical da fórmula =N.O.R (possuindo a configuração sin próximo da ligação dupla) em que R representa hidrogénio, alquilo (C^-Cg), ciclo-alquilo (C^-Cg), alquil (C^-C^)-ciclo-alquilo (C^-Cg). ciclo-alquil (C^-Cg)-alquilo (C-^-C^), alquenilo (C^-Cg) opcionalmente substituido por carboxi, ciclo-alquenilo (Ο^-ϋθ), alquinilo (C^-Cg), alquil (Cg-Cç^)-carbamoílo, fenil-carbamoílo, benzil-carbamoílo, alquil (C-^-C^J-carbamoil-alquilo (C^-C^), dialquil )-carbamoil-alquilo halo-alquil (C^-C^)-carbamoil-alquilo (C^-C^), halo-alquilo (C^-C^), hidroxi-alquilo (C₂-Cg), alcoxi (C^-C^)-alquilo (C₂-C^), alquil (C^-C^)-tio-alquiío (C₂~C^), aicano (C₁-C^)-sulfinil-alquilo (C-^-C^), aicano (C^-C^-sulfonil-alquilo (Cj^-C^), amino-alquilo (C₂-Cg), alquil (C^-C^)-amino-alquilo (C^-Cg), dialquil (C₂-Cg)-amino-alquilo (^C2^-C6^’ ^cian0“ -alquilo (C^-C^), 3-amino-3-carboxi-propilo, 2-(amidino-tio)etilo, 2-(N-amino-amidino-tio)etilo, tetra-hidropiran-2-ilo, tietan-3-ilo, 2-oxo-pirrolidinilo ou 2-oxo-tetra-hidrofuranilo, ou R é representado pela fórmula IV:-(CH₂)_(i-C(C00H) = CR¹⁸R¹⁹ (IV) em que q representa um ou dois e R¹⁸ e R¹⁹ são indepen17 dentemente hidrogénio ou alquilo (C^-C^); ou R é da fór- 14 -

mula V:-CR²⁰R²¹-(CH₂)_r-C0R²² (V) em que r representa 0-3, R representa hidrogénio, alquilo 21 (C^-C^) ou metil-tio, R representa hidrogénio, alquilo (C-,-0.,), ciclo-alquilo (C-z-C₇), ciano, carboxi, carboxi^χ 2021

-alquilo (C₂-C^) ou metano-sulfonil-amino, ou R e R estão ligados para formar em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão acoplados, um anel carbociclico (C^-d), > í e R representa hidroxi, amino, alcoxi (C_q-C.), alquil p-z L ‘2*^ (C^-C^J-amino ou é da fórmula NHOR na qual R representa hidrogénio ou alquilo (C^-C^);

ou R^6 pode ser da fórmula =CH.R²^ em que R²^ representa hidrogénio, haiogéneo, alquilo (C^-Cg), ciclo-alquilo (C^-Ογ), alquenilo (C₂-C^), ciclo-alquenilo (C^-C^), fenilo ou benzilo;

As significações particulares para 17

R são hidrogénio, roetilo, etilo, isopropil, t-butilo, ciclo-propilo, ciclo-butilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, metil-ciclo-propil, metil-ciclo-butil, metil-ciclo-pentilo, metil-ciclo-hexilo, ciclo-propil-metilo, ciclo-butil-metilo, ciclo-pentil-metilo, alilo, ciclo-pentenil, ciclo-hexenilo, propargilo, metil-carbamoilo, etil-carbamoilo, fenil-carbamoilo, benzil-carbamoilo, 2-cloro-etilo, 2-fluoro-etilo,

2-bromo-etilo, 2-hidroxi-etilo, 3-hidroxi-propilo, 2-metoxi-etilo, 2-etoxi-etilo, 2-metil-tio-etilo, 2-metano-sulfinil-etilo, 2-metano-sulfonil-etilo, 2-amino-etilo, 3-amino-propilo, 2-metil-amino-etilo, 2-dimetil-amino-etilo, ciano-metilo, 2-ciano-etilo, aziõo-metilo, 2-azido-etilo, ureido-metilo, 3-amino-3-carboxi-propilo, 2-(amino)etilo,

2-(N-amino-amidino)-etilo, tetra-hidro-piran-2-ilo, tieten-5-ilo, 2-oxo-pirrolidinilo e 2-oxo-tetra-hidrofuran-3-ilo, ou.

quando R for da fórmula IV na qual q representa 1 ou 2,

uma significação particular para R¹^ é quando R¹⁸ e ρΛθ representarem hidrogénio ou metilo, ou, quando R for da fórmula V, uma significação particular 17 20 para R é quando r=0 e R representar hidrogénio, metilo 21 ou metil-tio, R representar hidrogénio, metilo, ciclo-propilo, ciclo-butilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, ciano, carboxi, carboxi-metilo, 2-carboxi-etilo ou metano-sulfonil 20 21

-amino, ou quando R e R estiveram ligados para formar em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão acoplados um anel ciclo-propano, ciclo-butano, ciclo-pentano, ciclo22

-hexano ou ciclo-heptano e R representar hidroxi, amino, metoxi, etoxi, metil-amino, etil-amino, ou for da fórmula 23 23

NHOR em que R representa hidrogénio, metilo ou etilo.

Preferencialmente R representa alquilo (C^-Cg), por exemplo metilo ou etilo, 1-carboxi-ciclo-butilo, 1-carboxi-ciclo-pentilo, ou 2-carboxi-prop17

-2-ilo. Em particular R representa 2-carboxi-prop-2-ilo.

O A

As significações particulares para R^Z4 são hidrogénio, metilo, etilo ou cloro.

Uma classe particularmente preferida de cefalosprinas da presente invenção é aquela em que R¹^ reprsenta 2-amino-tiazol-4-ilo, R¹^ representa um grupo 17 17 =N0R em que R representa alquilo 1-carboxi-ciclo-butilo, 1-carboxi-ciclo-pentilo ou 2-carboxi-prop-215 1

-ilo, R representa hidrogénio, X reprsenta enxofre e o substituinte na posição 3 é da fórmula (II) ou (lia).

Conforme anteriormente especificado os compostos da presente invenção destinam-se essencialmente à utilização em terapia. Consequentemente, num aspecto preferido a presente ifivenção proporciona um composto de cefalosporina possuindo na posição 3 um substituinte de fórmula I ou nm seu sal ou ester farmaceuticamente aceitável.

-.16 -

Os sais adequados englobam os sais de adição de ácido tais como o cloridrato, bromidrato, citrato, maleato e sais formados com ácido fosfórico e sulfúrico. Noutro aspecto os sais adequados são sais de bases tais como um sal de metal alcalino, por exemplo sódio ou potássio, um sal de metal alcalino-terroso, por exemplo, cálcio ou magnésio, um sal de amina orgânica, por exemplo trietil-amina, morfolina, N-metil-piperidina, N-etil-piperidina, procaína, dibenzi-amina, ou Ν,Ν-dibenzil-etil-amina.

Para se utilizar um composto da presente invenção ou um seu sal du ester farmaceuticamente aceitável, para o tratamento terapêutico de mamíferos incluindo os seres humanos, em particular para o tratamento de infecções, procede-se normalmente à sua formulação de acordo com a prática farmacêutica normalizada, na forma de uma composição farmacêutica.

Deste modo, noutro aspecto a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica constituída por um composto de cefalosporina possuindo na posição 3 um substituinte da fórmula I ou um seu sal ou ester farmaceuticamente aceitável e por um veículo farmaceuticamente aceitável.

As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas por um processo normal adequado à situação de doença que se pretende tratar, por exemplo, por administração orai, rectal· ou parenteral. Para estes objectivos procede-se à formulação por meios conhecidos na especialidade, por exemplo na forma de pastilhas, cápsulas, soluções ou suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós dispresíveis, supositórios e soluções ou suspensões aquosas ou oleosas esterilizadas injectáveis.

Para além do derivado de cefalosporina da presente invenção farmaceuticamente aceitável, a composi- 17 -

ção da presente invenção pode conter também um ou vários fármacos conhecidos, ou pode ser administrada conjuntamente com eles, seleccionados entre outros agentes anti-bacterianos clinicamente úteis (por exemplo, outras beta-lactamna ou amino?glicosidos), inibidores de beta-lactamase (por exemplo ácido clavulânico), agentes de bloqueio tubular renal (por exemplo probenicida) e inibidores de enzimas metabolisantes (por exemplo inibidores de peptidase, por exemplo propenoatos Z-2-acilamino-3-snbstituidos).

Uma composição farmacêutica preferida da presente invenção é a que se considera adequada para injecção intravenosa, subcutânea ou intramuscular, por exemplo uma solução injectável esterilizada contendo entre 1 e 50% p/p do derivado de cefalosporina, ou uma composição adequada para administração oral na forma de dosagem unitária, por exemplo uma pastilha ou uma cápsula que contenha entre 100 mg e 1 g do derivado de cefalosporina.

Normalmente administrar-se-á uma composição farmacêutica da presente invenção aos seres huma nos no sentido de combater infecções provocadas por bactérias, pelo mesmo processo geral utilizado para cefaiostina, cetoxitina, cefradina, ceftazidima e outros derivados de cefalosporina conhecidos utilizados clinicamente, fazendo-se a compensação conveniente em termos de níveis de dosagem para a potência do derivado de cefalosporina da presente invenção relativamente às cefalosporinas conhecidas utilizadas clinicamente. Deste modo, aplicar-se-á a cada paciente uma dose diária intravenosa, subcutânea ou intramuscular entre 0,05 e 30 g, e preferencialmente entre 0,1 e 10 g de derivado de cefalosporina, administrando-se a composição uma a quatro vezes por dia, de preferência uma ou duas vezes por dia. A dose intravenosa, subcutânea e intramuscular pode ser administrada através de uma injecção. ^m alternativa, pode administrar-se a dose intravenosa

por infusão contínua durante um certo período de tempo. Alternativamente cada paciente receberá uma dose oral diária que seja aproximadamente equivalente à dose parenteral diária. Deste modo, uma dose oral diária preferida está compreen dida entre 0.5 e 10 g de derivado de cefalosporina, administrando-se a composição uma a quatro vezes por dia.

Noutro aspecto adicional, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de cefalosporina possuindo na posição 3 um substituinte da fórmula (I), o qual consiste em:

(a) fazer reagir um composto de cefalosporina que possui um substituinte na posição 3 da fórmula:

-Cí^NHR em que possui as significações anteriormente definidas, com um composto da fórmula (VI):

(VI) em gue R , R , X, Y, R e n possuem as significações anteriormente definidas e L representa um grupo removível? ou (b) para os compostos da fórmula (III), faz-se reagir um composto da fórmula (VII) com um composto da fórmula (VIII) ou com um seu derivado reactivo:

R¹⁴

C-COOH (VIII) tl

„1 r,3 em que R -R , significações

-R , η, X, X anteriormente definidas e Y possuem as ou (c) para os compostos da fórmula (III) em gue R representa ^z um grupo = NOR , faz-se reagir um composto da fórmula (IX) :

τ 2 14 15 1 em gue R -R , R~ , R , R , X , X, Y e n possuem as significações anteriormente definidas, com um composto da fórmula:

17

R ^0NH2 ^em ^^{ue R} possui as significações anteriormente definidas?

ou (¢3) para os compostos da fórmula (III) em que R reΣ 7 17' presente um grupo =NOR e R é diferente de hidrogénio, faz-se reagir um composto da fórmula (III) conforme anteriormente definido em que R representa um grupo =NDH, com um composto da fórmula (X):

(X)

5 em que i/ representa um grupo removível e R re4presenta um grupo R diferente de hidrogénio; ou (e) para os compostos da fórmula (III), forma-se um grupo R por ciclização de um seu percursor apropriado;

em que quaisquer grupos funcionais são opcionalmente protegidos; e seguidamente, se necessário:

i) remove-se qualquer grupo de protecção, ii) para a preparação de esteres hidrolisáveis in vivo, esterifica-se os grupos hidroxi correspondentes, iii) convertem-se os compostos em gue X^ representa S em compostos em que X^ representa sulfinilo e vice-versa, iv) forma-se um sal farmaceuticamente aceitável.

N_a reacção entre um composto de cefalosporina possuindo na posição 3 um substituinte da fórmula -CH2^N-dR^/ θ um composto da fórmula (vi), L reprsenta convenientemente um grupo removível tal como halogéneo, por exemplo cloro, bromo ou iodo. Mais adequadamente a reacção efectua-se sob condições convencionais para a reacção de halogenetos ácidos com aminas, por exemplo na presença de uma amina orgânica tal como a trietil-amina. Adequadamente efec21

tua-se a reacção à temperatura ambiente ou a uma temperatura inferior num solvente essencialmente inerte tal como a dimetil-formamida e/ou dicloro-metano. Num aspecto alternativo o grupo removível L faz parte de ura ester activado formado com o percursor ácido do composto da fórmula VI, isto é, um composto em que L representa -OH proporciona um ester activado, por exemplo, diciclo-hexil-carbo-di-imida proporciona um ester activado da fórmula VI em que L representa _0C(NHC^H. _η) =NGΗ ,, o qual é deslocado pela cefalosporina possuindo na posição 3 um substituinte da fórmula: ^A formação e a reacção do ester activo efectua-se por um processo convencional na presença de promotores da reacção tais como hidroxi-benzo-triazol e trietil-amina, por exemplo num solvente orgânico essencialmente inerte tal como a dimetil-formamida a uma temperatura não extrema, por exemplo entre 1O°C-5O°C.

Os materiais de partida de cefalosporina para esta reacção são conhecidos na especialidade, ou podem ser preparados por métodos análogos aos conhecidos na especialidade. Ver por exemplo a P_atente E_uropeia EP-A-127992 e a Patente Europeia EP-A-164944.

Os compostos da fórmula VI são conhecidos na especialidade oupafem ,ser preparados por processos análogos aos conhecidos. Por exemplo, preparam-se convenientemente compostos qm que L representa cloro a partir dos ácidos correspondentes. Os ácidos são conhecidos ou são preparados por métodos conhecidos pelos especialistas na matéria, por exemplo conforme adiante descrito nos Exemplos. Em particular

8 9 , pode formar-se o grupo -CR =CR R por reacçao de um aldeído ou cetona apropriados com um reagente de Wittig, utilizando opcionalmente a modificação de Horner. Em alternativa é . 4-8 9 possível formar grupos -CR =CR R , em particular se um ou os 8 9 dois radicais R e R removerem alectrões, por um processo de condensação aldol normalizado ou por reacção de um aldeído ou cetona apropriados com um grupo metileno activado (por

exemplo a condensação de Knoevenagel). Um processo adicio8 9 nal para formar alguns grupos -CH=CR R consiste em fazer reagir um aldeído na condensação de Perkin. Os processos anteriores para a formação de ligações duplas carbono-carbono são apenas ilustrativas e um especialista será capaz de encontrar processos alternativos, P_or exemplo, os grupos _CR⁴=NOR⁵¹R⁶, -CR⁴=NNR⁵¹R⁶ e -CR⁴=NR⁷, podem ser formados por um processo normalizado fazendo reagir um aldeído ou uma cetona apropriados com um derivado de hidroxil-amina, com uma hidrazina apropriada, com acil-hidrazina, semi-carbazina (NH2NR¹OONHR) ou com uma amina apropriada. Por exemplo, os grupos -N=NR^° e -N=GR^⁰R^^, podem ser formados por um processo normalizado por diazotãção ou por reacção de uma amina com um aldeído ou cetona apropriados.

A reacção entre os compostos das fórmulas VII e VIII efectua-se sob condições convencionais na especialidade da cefalosporinas, por exemplo sob condições de acilação normalizadas em que, por exemplo, se activa o ácido como brometo ácido, cloreto ácido, anidrido ou ester activado, ou efectua-se a reacção na presença de um agente de acoplamento tal como diciclo-bexil-carbo-di-imida.

Os compostos de fórmula VII podem ser preparados por um processo análogo ao descrito para os compostos que possuem na posição 3 um substituinte da fórmula I, sendo o grupo 7-amino opcionalmente protegido.

A reacção entre os compostos de fórmula 17

IX e R ONH2 ^ef^ecVua-se sob condições normalizadas na química geral e/ou na especialidade das cefalosporinas. É possível preparar os compostos de fórmula IX por um processo análogo ao descrito para os compostos que possuem na posição 3 um substituinte da fórmula I.

A reacção entre o composto da formula

Iil em gue R representa um grupo =NOH e um composto da fór23

mula 10 efectua-ss sob condições normalizadas na química geral e/ou na especialidade das cefalosporinas.

. _η .

Pode formar-se um grupo R ciclizando um percursor apropriado. Por exemplo, pode-se reagir compostos das fórmulas XI e XII:

R

n

R

R* (XI)

NH₂CSNH₂ (XII)

15

O³ em que R -R

1 . .

R , R , R , X , X, Yen possuem as significações anteriormente definidas e e um grupo removível, para proporcionar um grupo 2-amino-tiazol-4-ilo. Opcionalmente pode proteger-se um átomo de azoto da tio-ureia durante esta ciclização.

á possível preparar os compostos de fórmula XI por um processo análogo ao descrito para os compostos que possuem na posição 3 um substituinte da formula I.

17,

Os comoostos das formulas VIII, X e

R~ ONH₂ ^{ou s}^° ^conhecidos ^ou podem ser preparados por processos da química geral e/ou da especialidade das cefalosporinas.

Os compostos de fórmulas VII, IX e XI são novos e constituem um aspecto adicional da presente in24

venção.

No processo da presente invenção pode proteger-se qualquer grupo funcional, se apropriado. Tais grupos de protecção podem ser escolhidos entre quaisquer dos grupos descritos na literatura ou conhecidos pelos especialistas químicos como apropriados para a protecção do grupo em questão, e podem ser introduzidos por processos convencionais.

Os grupos de protecção podem ser removidos por qualquer processo conveniente, conforme descrito na literatura química ou conhecido pelos especialistas químicos como apropriado para a remoção do grupo de protecção em questão, escolhendo-se esses processos de modo a efectuar a remoção do grupo de protecção com uma perturbação mínima de outros grupos da molécula.

Os exemplos específicos de grupos ée protecção são apresentados a seguir por razões de conveniência, significando o termo inferior que o grupo que vai ser aplicado possui preferencia1mente 1-4 átomos de carbono. Deve subentender-se que estes exemplos não são exaustivos. Quando a seguir se apresentam exemplos de processos específicos para a remoção de grupos de protecção, também não são exaustivos. A utilização de grupos de protecção e de processos de desprotecção não especificamente referidos é, evidentemente, englobada no âmbito da presente invenção.

Um grupo de protecção carboxilo pode ser o resíduo de um álcool alifático ou aralifático formador de ester ou de um fenol, silanol ou estananol formador de ester (contendo o referido álcool, fenol, silanol ou estananol preferencialmente 1-20 átomos de carbono).

Os exemplos de grupos de protecção carboxilo englobam grupos alquilo (^ci-^cl2) ^{de cadeia} linear ou

ramificada (por exemplo isopropilo, t-butilo): grupos halo-alquilo inferior (por exemplo 2-iodo-etilo, 2,2,2-tricloro-etilo); grupos (alcoxi in ísoirr)-alquilo inferior (por exemplo metoxi-metilo, etoxi-metilo, isobutoxi-metilo)? grupos (aciloxi alifático inferior)-alquilo inferior (por exemplo acetoxi-metilo, propionil-oxi-metilo, butiril-oxi-metilo, pivaloil-oxi-metilo)? grupos (alcoxi inferior)-carbonil-oxi-alquilo inferior (por exemplo 1-metoxi-carbonil)-oxi-etilo, 1-etoxi-carbonil-oxi-etilo)7 grupos aril-alguilo inferior (por exemplo p-metoxi-benzilo, o-nitro-benzilo, p-nitro-benzilo, benzidrilo e ftalidilo)7 grupos tri (alquil inferior)sililo (por exemplo trimetil-sililo e t-butil-dimetil-sililo) 7 grupos tri(alquil inferior)silil-alquilo inferior (por exemplo trimetil-silil-etilo)7 e grupos alquenilo (^G2^_G6^ (P^or exemplo alilo e vinil-etilo).

Os processos particulares apropriados para a remoção de grupos de protecção carboxilo englobam, por exemplo, a hidrólise catalisada por ácido, base, metal ou por enzimas.

Os exemplos de grupos de protecção hidroxilo englobam os grupos alcanoilo inferior (por exemplo acetilo)7 grupos (alcoxi inferior)-carbonilo (por exemplo t-butoxi-carbonilo)7 grupos halo-(alcoxi inferior)-carbonilo (por exemplo 2-iodo-etoxi-carbonilo, 2,2,2-tricloro-etoxi-carbonilo)7 grupos aril-(alcoxi inferior)-carbonilo (por exemplo benzoil-oxi-carbonilo, p-metoxi-benzil-oxi-carbonilo, p-nitro-benzil-oxi-carbonilo, p-nitro-benzil-oxi-carbonilo)7 grupos tri(alquil inferior)sililo (por exemplo trimetil-sililo,· t-butil-dimetil-sililo) e grupos aril-alquilo inferior (por exemplo benzilo). Adicionalmente á possível proteger dois grupos hidroxi substituídos em átomos de carbono adjacentes, por exemplo no radical do catechol, na forma de um acatai ciclico tal como o radical metileno-dioxi.

Os exemplos de grupos de protecção amino englobam os grupos formilo, aralquilo (por exemplo benzilo e benzilo substituido, por exemplo jn-metoxi-benzilo, nitro-benzilo e 2, 4-dimetoxi-benzilo, e trifenil-metilo); os grupos di-p-anisil-metilo e furil-metilo; grupos acilo (por exemplo alcoxi-carbonilo e aralcoxi-carbonilo, por exemplo t-butoxi-carbonilo e benzil-oxi-carbonilo)? grupos trialquil-sililo (por exemplo trimetil-sililo e t-butil-dimetil-sililo)? grupos alquileno (por exemplo metilideno); grupos benzilideno e benzilideno substituido; e o grupo ftalimido.

Os seguintes processos biológicos, dados e exemplos servem para ilustrar a presente invenção.

Actividade A-ntibacteriana

Os compostos de cefalosporina farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção constituem úteis agentes antibacterianos que possuem um amplo espectro de actividade in vitro contra microorganismos normalmente utilizados em laboratório, tanto G_ram-negativos como Gram-positivos, os quais são utilizados para se detectar a actividade contra bactérias patogénicas. Pode determinar-se o espectro e a potência antibacteriana de um composto particular de acordo com um sistema de ensaio normalizado. Sm particular, as cefalosporinas da presente invenção possuem boa estabilidade em relação às enzimas beta-lactamase e possuem actividade in vitro particularmente elevada contra estirpes de Pseudomonas aeruguinosa e contra outras bactérias aeróbicas Gram-negativas.

Também é possível demonstrar as propriedades antibacterianas dos compostos da presente invenção in vivo, de acordo com ensaios convencionais de protecção de ratos.

Descobriu-se que, de um modo geral, os derivados de cefalosporina são relativamente não tóxicos

para os animais de sangue quente, permanecendo esta generalização verdadeira para os compostos da presente invenção.

Os compostos representativos da presente invenção foram administrados aos ratos em doses superiores à necessária para proporcionar protecção contra infecções bacterianas e não se observou a existência de sintomas tóxicos evidentes ou a existência de efeitos secundários que pudessem ser atribuídos aos compostos administrados.

Foram obtidos os resultados que se apresentam a seguir para os compostos representativos num sistema de ensaio normalizado in vitro utilizando meio de agar Isosensitest. Q_gscrevs-se a actividade antibacteriana em termos da concentração inibidora mínima (MIC ou CIM) determiada pela técnica de diluição em agar sendo as diment 4 soes do ineculo 10 CFU/mancba.

CIM ( Λΐΐ/ml)

I ORGANISMO l_EXEMPLO

1 1 1 1	2 1 1	3	1 4 1	6	1 7 1	1 9 1	1 12 1 1 1
1P.aeruginosa 1 IPU21 (A81O1O28)I | 1	0.06 1 1	0.06	I 0.0081	0.06	1 0.03 1	1 0.125 1	1 0.03 1 1 1
lEnt. cloacae 1 IP99 (A8401054) 1 I I	0.25 1 1	0.06	1 0.1251	0.125	1 0.25 1	1 0.5 1	1 0.03 1 1 1
1Serr.marcesens 1 l(A8421003) 1	0.03 1 1	0.015	1 0.0081	0.03	1 0.03 1	1 0.06 1	1 0.0081 1 1
IPr.morganii 1 1(A8433OO1) 1	1 0.03 1 1	0.015	1 0.03 1	0.06	1 0.06 1	1 0.125 1	1 0.0151 1 1
iKleb.aerogenes 1 I(A8391O27) 1	1 0.0151 1	0.008	1 0.0081	0.03	1 0.03 1	1 0.03 1 |	1 0.0081 1 1 | I
IE. coli 1 IDCO (A8341098) 1	0.0081 1	0.008	1 0.0081	0.008	1 0.008 1	1 0.008 1	1 0.0081 1 1
ISt.aureus 1 I147N (A8601052)l	1 16 1 1	16	1 32 1	8	1 16 1	1 64 1	1 32 1 1 1
1 , 1 IS.dublin 1 1 (A8369001) 1	1 0.03 1 1	0.015	1 0.0081	0.125	1 1 0.03 1	1 0.06 1	1 0.0081 1 1
1 1 1Strep.pyogenes 1 l(A681018) 1 1 1	1 0.1251 1 1	0.25	1 0.25 1	1	1 0.25 1 1	1 0.25 1 1	1 ΝΑ 1 1 1 1 1

Exemplos 1

A uma suspensão da apropriada 3-amino-metil-cefalosporina (1 mmol) em dimetil-formamida (10 ml), à temperatura de 0°C, adicionou-se trietil-amina (3 mmol) seguindo-se a adição do apropriado ester activado (1,1 mmol) em dimetil-formamida (5 ml). Agitou-se a mistura de reacção a 0°C durante 30 minutos e d epois à temperatura ambiente durante 4 horas. Concentrou-se a mistura até cerca de 2, 5 ml sob pressão reduzida e diluiu-se o resíduo com gelo/água fria (50 ml) para proporcionar um precipitado que se recolheu por filtração e se purificou em resina Diaion HP20SS utilizando acetonitrilo/ácido trifluoro-acético aquoso a

0,2% em gradiente de eluição (acetonitrilo crescente). A evaporação e a liofilização das fracções apropriadas proporcionaram o produto desejado.

Utilizou-se o procedimento geral seguinte para a preparação do ester activado utilizado na reacção anterior:

Ao apropriado ácido benzóico (1,5 mmol) e a N-hidroxi-succinimida (1,65 mmol) em dimetil-formamida (4 ml) e em dicloro-metano (4 ml) adicionou-se diciclo-hexil-carbo-di-imida (1,65 mmol) durante aproximadamente 3 minutos Agitou-se a mistura de reacção durante 3-4 horas a 20°C, filtrou-se para se remover a diciclo-hexil-ureia e concentrou· -se o filtrado para proporcionar o volume de 5 ml. Utilizou-se esta solução directamente sem purificação adicional.

QUADRO 1

Examplο

R^b

R^c notas de pé de págin

1	1 c(ch3)2coohi	5—CH=N—OH
2		5-CH=N—OCH3
3		5-CH=N—OCH2Ph
4		5-CH=N-OCH2COOH
5	i ch2ch3 1	5-CH=N-OCH2COOH
6	1 c(ch3)2coohi	5—CH=CHPh(trans—isomer)
7		5—CH=N—NHPh
8		6—CH=N—OCH2Ph
9		6—CH=N—OCH2CH=CH2
10	1 1	6—CH=N—OCH2Ph(2,6-d iCl2)
11		6-CH=N-OCH2CH2CH2CH3)
12		5—CH=N—N(CONH2)CH2Ph

Notas de Pé de Pagina

1. Também se preparou este composto a partir do seu derivado diacetoxi:

A uma suspensão da apropriada 3-amino-metil-cefalosporina (1 mmol) em dimetil-formamida (10 ml) à temperatura de 5-10°C adicionou-se N-metil-morfolina (2 mmol) em dicloro-metano (5 ml) (seguindo-se cloreto de 3,4-diacetoxi-5-(1-metoxi-imino)benzoilo).

Agitou-se a mistura de reacção durante 2 horas a 20°C e depois concentrou-se. Diluiu-se a mistura de reacção com água a 0°C e ajustou-se o pH para 3,5 com HCi 2N. Filtrou-se o precipitado assim obtido e agitou-se ( com uma solução diluída de amónia a pH 9,0 durante 2 horas para clivar os grupos de protecção. Purificou-se o produto de acordo com o procedimento geral.

Preparou-se o cloreto de carbonilo a partir do correspondente ácido por tratamento com um equivalente de PClg e levando ao refluxo durante 1 hora. Preparou-se ácido 3,4-diacetoxi 5-(1-metoxi-imino) benzoico a partir do correspondente composto di-hidroxi fazendo a acetilação com anidriao acético e com 0,1 ml de ácido sulfurico concentrado, à temperatura de 20°C. Decorrida 1 hora verteu-se a solução em gelo/água fria e agitou-se durante 16 horas. Extraíu-se a suspensão assim obtida com acetato de etilo, secou-se (Na₂S0₄) e concentrou-se. A trituração com éter proporcionou o ácido 3,4-diacetoxi-(4-metoxi-imino)-benzoico, p.f. 160-164°G. RMN (DMSOdg) 2.34 (s, 3H) :

2,38 (s,3H); 3,95 (_s, 3H) ; 7.8 (_d,lH); 8,15 (_d, líl) ; 8,26(s,lH) 13.08 (bs, 1H) ;

2. 0 material de partida para esta preparação foi o ácido

3,4-di-hidroxi-5-(1-t-butoxi-carbonil-l-metoxi-imino)benzóico. Utilizando o procedimento geral anteriormente descrito obtêve-se o ester activado e fez-se reagir com a cefalosporina apropriada para proporcionar o composto protegido, o qual se desprotegeu por tratamento com ácido trifluoro-acético • a 90% em água, à temperatura de 0°C, durante 2 horas. P_uri• ficou-se o produto bruto de acordo com o procedimento geral para proporcionar o composto em epígrafe.

QUADRO 2 Dados RMN para os compostos do QUADRO 1, determinados a 250MHz em DMS0d^/CF₃C02D (salvo quando indicado)

Exemplo

Ne. ·

1	1 1.5O(s,3H); 1.53(s,3H); 3.53(dd,2H); 4.25(dd,lH); 1 4.42(dd,lH); 5.13(d,lH); 5.8O(dd,lH); 7.01(s,lH); 7.3(d,lH); 1 7.48(d,lH); 8.3(s,lH); 8.6(bt,lH); 9.62(d,lH). 1
2	1 1.5O(s,3H); 1.53(s,3H); 3.53(dd,2H); 3.85(s,3H); 1 4.15(dd,lH); 4.45(dd,lH); 5.15(d,lH); 5.8O(dd,2H); 1 7.03(s,lH); 7.32(d,lH); 7.57(d,lH); 8.34(s,lH); 8.61(bt,lH); l 9.67(d,lH). 1
3	1 1.50(s,3H); 1.53(s,3H); 3.5O(dd,2H); 4.11(dd,lH); 1 4.42(dd,lH); 5.15(m,3H); 5.8O(dd,lH); 7.01(s,lH); 7.3- 1 7.6(m,7H); 8.42(s,lH); 8.6O(bt,1H); 9.65(d,lH). I
	1 1.5O(s,3H); 1.54(s,3H); 3.5O(dd,2H); 4.11(dd,lH); 1 4.42(dd,lH); 4.66(s,2H); 5.15(d,lH); 5.8O(dd,lH); 1 7.03(s,lH); 7.35(d,lH); 7.55(d,lH); 8.44(s,lH); 8.6A(bt7lH); 1 9.65(d,lH). 1
5	1 1.23(t,3H); 3.5O(dd,2H); 4.08-4.3(tn,3H); 4.42(dd,lH); 1 4.66(s,2H); 5.15(d,lH); 5.75(dd,lH); 6.97(s,lH); 7.34(d,lH); 1 7.58(s,lH); 8.44(s,lH); 8.67(bt,lH); 9.8(d,lH). 1
6	1 1.23(s,3H); 3.53(dd,2H); 4.2(dd,lH); 4.42(dd,lH); 1 5.15(d,lH); 5.8O(dd,lH); 7.03(lH,s); 7.15-7.7(m,7H); 1 8.65(bt,lH); 9.65(d,lH). 1

Quadro 2 (continua)

Exemplo N° .

1.5(s,3H); 1.53(s,3H); 3.53(dd,2H); 4.16(dd,lH); 4.43(dd,lH); 5.16(d,lH); 5.81(dd,lH); 6.75(t,lH); 6.95 (d,2H); 7.03(s,lH); 7.22(t,2H); 7.28(d,lH); 7.54(d,lH) 8.12(s,lH); 8.63(bt,lH); 9.65(d,lH).

5O(s,3H); 1.53(s,3H); 3.53(dd,2H); 4.05(dd,lH); 43(dd,lH); 5.06(s,2H); 5.15(d,lH); 5.81(dd,lH); 95(s,lH); 7.05(s,lH); 7.20-7.40(m,6H); 8.4(s,lH); 55(bt,lH); '9.65(d,lH).

5O(s,3H); 1.53(s,3H); 3.55(dd,2H); 4.05(dd,1H); 4.46(m,3H); 5.l-5.35(m,3H); 5.8(dd,lH); 5.83-6.l(m,1H); 97(s,lH); 7.05(s,lH); 7.26(s,lH); 8.34(s,lH); 8.5O(bt,lH); 65(d,lH).

5O(s,3H); 1.53(s,3H); 3.53(dd,2H); 4.04(dd,lH); 44(dd,lH); 5.12(d,lH); 5.32(s,2H); 5.80(dd,lH); 91(s,lH); 7.03(s,lH); 7.23(s,lH); 7.28-7.50(m,4H); 30(s,lH); 8.51(bt,lH); 9.65(d,lH).

8O(t,3H); 1.30(m,10H); 3.52(dd,2H); 4.00(t,2H);

05(dd,lH); 4.44(dd,lH); 5.15(d,lH); 5.80(dd,lH);

93(s,lH); 7.04(s,lH); 7.28(s,lH); 8.30(s,lH); 8.52(bt,1H); 65(d,lH).

I (DMSO—d₆/CD₃COOD) 1.42(s,3H); 1.44(s,3H); 3.40(dd,1H);. I 3.52(dd,lH); 4.18(dd,lH); 4.37(dd,lH); 5.05(d,lH);

I 5.13(s,2H); 5.80(d,lH); 6.73(s,lH); 7.10-7.35(m,6H);

I 7.78(s,lH); 7.8O(d,lH).

Os ésteres activados para a preparação dos compostos dos Exemplos 1 a 12 foram obtidos a partir dos correspondentes ácidos benzoicos conforme descrito. Os dados

——«^r^:-*ΤίΤ-*ί1ϋ11·

Exemplo R^C | Ponto de RMN (DMSO-dg) liWÍas de

	. 1 fusão 1 i 1 1	i ‘pé de , I página i
4,5	1 -CH=N—OCH2CO2Buc 1 I 1 1 Ί 1 1 1 l 1 1 1 1 1 1	182—83 ( dec)	1 1.45(bs,9H); 4.63 1 1 (s,2H); 7.40(d,lH);l 1 7.68(d,lH); 8.47 1 1 (s,lH); 9.90 1 1 (bs.lH); 10.00 1 1 (bs.lH); 12.59 1 1 (bs,lH). 1 1 1	2
6	1 —CH=CHPh 1 1 1 1 1 1 1 1 1	235-238	1 7.10-7.6(m,8H); 1 1 7.7(d,lH); 9.40 1 1 (bs.lH); 9.80 1 1 (bs.lH). 1 1 1	3
7	1 —CH=NH—NHPh 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1	220-223	1 6.8(t,lH); 7.0 1 1 (d,211); 7.26(t,2H);1 1 7.32(d,lH); 7.68 1 1 (d,lH); 8.18(s,lH);1 1 9.6(s,lH); 10.45 1 1 (s,lH); 10.65 1 1 (s,lH); 12.5(bs,lH)l	4
8	1 —CH=N—OCH2Ph 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1	152-156	! 5.13(s,2H); 7.20 1 1 1 (s.lH); 7.35-7.40 1 1 (m,6H); 8.85(s,lH)?l 1 9.6(bs,lH); 9.8 1 1 (bs,lH); 12.58 1 1 (bs.lH). 1 1 1

Examplo ί R^c

-ch=n-och₂chcíi₂

CL

-ch=n-och₂-v?

CL

Ponto de fusão

208-211

221—224

RMN(DNSO-dg)

Notas de ι pé de pávina

4.5—4.65(m,2H); I 1

5.18—5.40(m,2H); I

5.80—6,20(m,1H); I

7.2O(s,lH); 7.36 I (s,lH); 8.82(s,lH);I 9.6O(bs,lH); 9.88 I (bs.lH); 12.72 I (bs,lH). I

5.38(s,2H); 7.20 (s,lH); 7.35-7.55 (m,4H); 8.85(s,lH); 9.77(bs,lH); 9.90 (bs.lH); 12.75 (bs,lH).

1.5

11 1	CH=NOBun 1 161-163 1 0.80(t,3H); 1.20- 1 1,5
1		1	1 1.60(m,4H); 4.00 1
1		1	1 (t,2H); 7.18(s,lH);l
1		1	1 7.24(s,lH); 8.75 1
1		1	1 (s,lH); 10.04 1
1 1		1 1	1 (bs,3H). 1 1 1
12 1	—CH=N—1	4—C0NH2 I	1 5.16(s,2H); 6.80 1 6
1		1	1 (s,2H); 7.15-7.40 1
1	CH2Ph 1	1 (m,6H); 7.80(m,2H);l
1		1	1 9.6O(s,lH); 9.80 1
1		1	1 (s,lH); 12.45 1
1 1		1 1	1 (brs, 1H) . 1

- 37 Notas de. Fim de Pagina. Relativas ao Q_nadro 3

1. P_reparou-se a oxima apropriada a partir do ácido

3,4_di-bidroxi-5-fermil-benzóico e a partir do correspondente cloridrato de hidroxi-amina, agitando numa solução aquosa a 10% de bicarbonato de sódio/ /metanol durante 2-6 horas à temperatura ambiente. Igolou-se o produto diluindo a mistura de reacção com água (x 10) e acidificou-se depois a solução diluída atá pH 2 com HC1 6N. Filtrou-se o precipitado resultante e recristalizou-se a partir de etanol/ /água.

2. A uma solução agitada de ácido 3,4-di-hidroxi-5-formil-benzóico (5 ml) em dimetil-formamida (5 ml) adicionou-se piridina (5,37 mmol) e HC1 4N (5,5 mmol) seguindo-se a adição gota a gota de 2-amino-oxi-acetato de t-butilo (5 mmol). Agitou-se a mistura a 20°C durante 2 horas e depois diluiu-se com água (50 ml) . Acidificou-se a mistura para pH 2 com HC1 2 N e extraíu-se com acetato de etilo (3 x 25 ml). Os extractos combinados foram lavados com água, procedeu-se à secagem e evaporou-se para proporcionar o composto em epígrafe o qual cristalizou a partir de acetato de etilo/gasolina (60-30).

3. A uma suspensão agitada de cloreto de benzil-trifenil-fosfónio (4, 9 g; 12, 6 mmol) em tetra-hidrofurano (80 ml), sob uma atmosfera de argon à temperatura de o

0-5 C, adicionou-se gota a gota n-butil-litio 1, 6 M (8,06 ml; 12,9 mmol). Formou-se uma solução vermelhc escuro e decorridos 30 minutos adicionou-se gota a gota 3, 4-dimetoxi-5-formil-benzoato de metilo (12,9 mmol) em tetra-hidrof urano, durante 10 minutos. Levou-se a mistura de reacção ao refluxo durante 3 horas e depois arrefeceu-se.

Diluiu-se a mistura de reacção com uma solução aquosa de cloreto de amónio (solução a 1%, 500 ml) e depois extraiu-se com acetato de etilo (3 x 200 ml). Os extractos combinados foram lavados com água, procedeu-se à secagem e evaporou-se para proporcionar um óleo que se triturou com óter para proporcionar óxido de trifenil-fosfina o qual se removeu por filtração. Submeteu-se o filtrado a cromatografia intermitente sobre gel de silica utilizando como solvente de eluição gasolina (60-80)/acetato de etilo 4:1 para proporcionar 3, 4-dimetoxi-5-(2-fenil-etenil)benzoato de metilo.

D^ssolveu-se o produto (1,2 g) em dicloro-metano (50 ml) e adicionou-se lentamente tribrometo de boro (1M) (25 ml) a 0°C e sob umaetmosfera de argon.

o

Agitou-se a mistura de reacção durante a noite a 20 C e depois verteu-se numa solução de bicarbonato de sódio arrefecida com gelo. Removeu-se o dicloro-metano por evaporação rotativa e depois acidificou-se a solução limpida para pH 2 com HC1 6N. Seguidamente extraiu-se a mistura com acetato de etilo (3 x 100 ml) e lavou-se com agua os extractos combinados, secou-se e evaporou-se para proporcionar um sólido castanho amarelado (1,1 g), o qual se triturou com óter/ /tolueno para proporcionar o ácido 3,4-di-hidroxi-5-(2-fenil-etenil)benzóico.

4. Dissolveu-se o ácido 3,4-di-hidroxi-5-formil-benzóico (5 mmol) e fenil-hidrazina (5,5 mmol) em etanol (7 ml) e aqueceu-se a 100°C durante 15 minutos. C_oncdntrou-se a mistura de reacção até à secura e triturou-se o resíduo espumoso assim obtido com éter para proporcionar um produto bruto o qual cristalizou a partir de acetato de etilo para proporcionar o composto desejado.

5.

P_urificou-se ainda o produto bruto por cromatografia intermitente sobre gel de silica utilizando uma mistura de acetato de etilo, éter da petróleo 60-80 e ácido acético (13,5:6:0,5) como solvente de eluição. P_rocedeu-se à concentração das fracções que continham o produto desejado e o ácido residual cristalizou a partir de éter/tolueno para proporcionar o composto em epígrafe.

6. Agitou-se o ácido 3,4-di-hidroxi-5-formil-benzoico (364 mg) em metanol (6 ml) com semi-carbazida de benzilo (330 mg) durante 30 minutos à temperatura ambiente. Formou-se um precipitado cor de creme gue se recolheu por filtração após 2 horas de agitação.

Exemplos 13 - 15

A uma solução agitada de ácido 2-fenil-azo-3,4-di-hidroxi-piridin-6-carboxílico (0,6 mmol) e de N-hidroxi-succinimida (0,6 mmol) em dimetil-sulfóxido (2 ml) adicionou-se diciclo-hexil-carbo-di-imida (0,6 mmol) e agitou-se a mistura durante 1 h ra a temperatura ambiente. Seguidamente adicionou-se esta mistura a uma solução parcial e agitada da apropriada 3-amino-metil-cefalosporina (0,5 mmol) e de trietil-amina (1,0 mmol) em dimetil-sulfóxido) (2 ml) e agitou-se a mistura durante mais 2 horas.

Acidificou-se a mistura de reacção com ácido acético glacial, diluiu-se com água (aproximadamente 20 ml), adicionou-se acetato de sódio (1 g) e filtrou-se a mistura e depois purificou-se o filtrado por cromatografia de pressão média sobre resina HP20SS (gradiente de eluição com acetonitrilo aquoso). Recolheu-se o produto, removeu-se o acetonitrilo por evaporação e liofilizou-se o resíduo, triturou-se com éter e secou-se no vácuo.

Utilizando os percursores apropriados foi possível obter os compostos dos exemplos 14 e 15 por um processo análogo.

OR

Ex.	1 i 1	1 R° i 1	| Notas de pé 1 de pa| gina	1 Dados RMN j (DMSO-d6/CD3COOD 1
13	Íc(ch3) 2cooc 1 1 1 1	1 Pn 1 1 1 L	1 1 1 1 1	11.15(t.l8H)71.50 (d, 6H)? j 3.08 (q, 12H) ; 3.60 (q, 2H) ; 4.08(g, 1H) ; 4. 50 (q, 1H) ; 1 5.16 (d, 1H) ;5.82(q, 1H) ; | 7.02 (s, 1H) ; 7. 60 (m, 4H) ; 8.00 (m, 2H) yMS.FAB 1 (M-H)724.
14	'ch2ch3 1 1 1 ( 1	1 Ph 1 1 1 |--	1 2 1 1 l 1	| 1.15(t, 9H) 7l. 25 (t, 3H) 7 3.08 (q, 6H) 7 3.58 (q, 2H) 7 1 4.06 (q, 1H) 4.50 (q, 1H) ? | 4. 20 (q, 2H) 7 5.15 (d, 1H) 7 . 5.78(q,1H)76.96(s.1H); 7. 60 (m, 4H) 7 8.02 (m, 2H) 7 1 MS.FAB (M+H) 668

1 C(CH3) 2G00H 1 1 1

2, 4, 6- ( trimetil fenil | í I l 1

2

1 1. 12 (t, 9H) 7l. 50 (d, 6H) 7 2. 39 (s, 9H) 7 3.04 (m, 6H) 7 1 3. 60 (t, 2H) 7 4.06 (q, 1H) 7 1 4.48(q,1H)75.15(d/1H)7 | 5.82(q, 1H)77.00(s.1H)7 7.02 (s, 2H) 7 7. 60 (s, 1H) 7 , MS FAB (M-H) 766.

Notas de Pe de Pagina

1. Formou-se o sal bis-trietil-amina.

2. Formou-se o sal de mod-trietil-amina.

Os materiais de partida de cefalosporina são conhecidos pelas descrições das Patentes Europeias EP-A-127992 e EP-A-164944.

Os materiais de partida de ácido piridina-carboxílico foram preparados do modo seguinte:

A uma solução agitada de anilina (11 mmol) em HC1 2N (11 ml) a O°C adicionou-se lentamente uma solução de nitrito de sódio (11 mmol) em água (1 ml). Agitou-se a solução durante 10 minutos e depois adicionou-se lentamente a uma solução agitada de ácido comenâtnico (10 mmol) em NaOH 2,5 N (20 ml) à temperatura de 0°G. Durante esta operação adicionou-se água (20 ml) para auxiliar a agitação. Agitou-se a mistura durante 2 horas.

Extraiu-se a solução com acetato de etilo e eliminou-se a fase orgânica. Acidificou-se a fase aquosa para pH 2, originando a precipitação do produto na forma de uma massa semi-sólida. Agitou-se a suspensão com acetato de etilo e filtrou-se a mistura de duas fases. Lavou-se o precipitado com água, seguindo-se a lavagem com um pouco de acetato de etilo e depois secou-se no vácuo;

RMN (DMS0-d₆) 7.50 (_s, 1H) ; 7.65 (m, 3H); 8,05 (m, 2H) ;

EM, BAR (M-H) 258.

Por um processo análogo, 2,4,6-trimetil-anilina proporcionou o ácido 2-(2, 4,6-trimetil-fenil-azo)-3,4-di-hidroxi-oiridin-6-carboxílico: RMN (DMSO-d,)

2.50 (s, 9H); 7,02 (_s, 2H) ; 7.41 (s, 1H) ; EM, BAR (M-H) 300.

- 13 Processo para a preparação de um composto de fórmula I

em que R¹ é hidrogénio, alquilo (C^-Cg) eventualmente substituído por um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxi, alcoxi (Cq-Cg), carboxi, amino, ciano, alcanoilamino (C^-Cg), fenilo, ou heteroarilo, ou R¹ é alquenilo (C -C,) ?

z o

4

R é hidroxi ou um seu éster hidrolisável in vivo?

R é hidroxi ou um seu éster hidrolisável in vivo;

Z é CH ou N;

X é um grupo CR^{2 * 4 *}, em que R⁴ é hidrogénio.‘heteroaril-alquilo (C^-Cg), arilo-aril-alquilo (C^-Cg), heteroarilo ou alquilo (Cj^-Cg) eventualmente substituídos;

Y é um grupo NCR®, NHR⁵¹R⁶, Nr^{7 * * lo} (quando -X=Y é orto para um grupo hidroxi) ou CR R , em que R é hidrogénio, aril-alquilo (C^-Cg), heteroaril-alquilo (C^-Cg), alquilo (C^-Cg) eventualmente substituido, alouenilo (C -C ) eventualmente 2 6 substituido, cicloalquilo (C_-C„) eventualmente substituido, arilo, heteroarilo? R é hidrogénio, alquilo (C.-CJ ± o eventualmente substituido, aril-alguilo (C^-Cg), heteroaril-alguilo (C^-Cg), alquenilo (^C2^_(^6^ ^eventualmente substituido, cicloalquilo (Cg-Cg) eventualmente substituido, arilo,

heteroarilo, alcanoílo (C-Cj eventualmente substituído,

6 aril-alcanoilo (C.-CJ, beteroaril-alcanoilo (C,-CJ, alque-L 6 xo noílo (C -CJ eventualmente substituído, cicloalouilcarboni2 o lo (C3-C7) eventualmente substituído, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, carbamoílo, alquil (C^-C^)-carbamoílo, arilcarbamoílo ou arilalquil (C-^-Cg) carbamoílo;

R é hidrogénio, alquilo (C^-G^ ) ou arilalguilo (C^-Cg) ·

R é alquilo (C -C ) eventualmente substituído, arilalquilo 16 _/ ¹ (C^-Cg), heteroaril-alquilo (G^-C^), alquenilo (C₂-Cg) eventualmente substituído, cicloalquilo (C^-C.?) eventualmente substituído, arilo, ou heteroarilo;

R e R são independentemente halogéneo, hidrogénio, alquilo (C^-Cg) eventualmente substituído, aril-alguilo (C^-C^), heteroaril-alquilo (C..-CJ, alquenilo (C -C ) eventualmente lo 2 o substituído, cicloalquilo (C-j-C.?), arilo, heteroarilo, alcanoílo (C.-C^) eventualmente substituído, alcoxi (C-C )1 o 16

-carbonilo eventualmente substituído, carboxi, arilcarbonilo, i (C^-Cg)-carbonilo;

ou, guando Z é N, X=Y é também heteroarilcarbonilo ou aril-alcoxi (C^-Cg)-carbonilo;

-N=N-R^J ou X = Y e um um grupo -N=CR R em gue R é arilo eventualmente substituído e R¹⁷ é hidrogénio ou alquilo (C-.-C,.);

X 6 z

R é alquilo (C^-Cg), halo, hidroxi, hidroxi-alguilo (C^-C^ ciano, trifluorometilo, nitro, amino, alquilamino (C^-C^), di-alguil (C^-C^) amino, alcanoílo (C^C^) , alcoxi (C^C^) >

alquiltio (C_n-C ), alcanoiloxi (C.-C,), carbamoilo, alquil (C-,-C,)-carbamoilo, dialouil (C,-C^) carbamoilo, carboxi, * 1 6 carboxi-alquilo (C^-Gg), alcoxi (C^-C^)-carbonil-alquilo (Cj-Cg), sulfo, sulfo-alquilo (C^-Cg), alcano (Cq-Cg)-sulfonamido, alcoxi (Cq-Cg)-carbonilo, alcanoil (C^-Cg) amino, tioureído ou amidino e n está compreendido entre 0 e 2, caracterizado por

a) fazer-se reagir um composto de cefalosporina com um substituinte na posição 3 da fórmula:

-Ct^NHR'¹' em que R^ é como definido anteriormente com um composto da fórmula (VI) :

b)

□co

(VI)

X=Y

3 12 „ _ em que R , R , X, Y, R e n são como definido anter ormente e L é um grupo removível; ou para compostos de fórmula III

R¹⁴—C—CONn

COOH

CH NR'00

X=Y (III)

3 12 em gue R , R , R , η, Z, X, Y e R são como definido anterior mente;

X¹ é enxofre, oxigénio, metileno ou sulfinilo;

,

R e hidrogénio, metoxi ou formamido;

e 2-aminotiazol-4-ilo ou 2-amino-oxazol-4-ilo sendo eventualmente substituídos na posição 5 por fluor, cloro ou bromo, ou R^⁴ é 5-amino-iso-tiazol-3-ilo, 5-amino-l, 2,4-tiadiazojL -3-ilo, 3-aminopirazol-5-ilo, 3-aminopirazol-4-ilo, 2-aminopirimidin-5-ilo, 2-aminopirid-6-ilo, 4-aminopirimidin-2-ilo, 2-amino-l, 3,4-tiadiazol-5-ilo ou 5-amino-l-metil-l,2,4-triazol-3-ilo;

q da fórmula =N.O.R ção dupla) em que R é hidrogénio, alquilo (C^-C^), cicloalquilo (Cg-Cg), alquil (C^-Cg)-cicloalquilo (Cg-C^), cicloalquil (Cg-Cg)-alquilo (C^-Cg), alquenilo (Cg-Cg), eventualmente substituídos por carboxi, cicloalquenilo (Cg-Cg), alguinilo (Cg-Cg), alquil (Cg-Cg)-carbamoilo, fenilcarbamoilo, dialguil (Cj_-C₄)-carbamoil-alquilo (C^-C^), halo-alquil (C^-C^)-carbamoilalquilo (C^-C₄), haloalquilo (C^-Cg), hidroxi-alquilo (Cg-C ), alcoxi (C^-C^)-alquilo ^^C2~^C^ ' ^al<l^Llil (C^-C^)-tio-alquilo (C₂-C₄), alcano (C^-C^)-sulfinil-alquilo (C^-C^), alcano (C^-C^)-sulfonil-alquilo (C^-C^), amino-alquilo (Cg-Cg), alquil (C^-C^-amino-alquilo (C^-Cg), dialquil (C₂-Cg)-amino-alquilo (C₂-Cg), ciano-alguilo (C^-Cg),

3-amino-3-carboxi-propilo, 2-(amidinotio)-etilo, 2-(N-amino-amidinotio)etilo, tetrahidro-piran-2-ilo, tietan-3-ilo, 2-oxo-pirrolidinilo ou 2-oxo-tetrahidrofuranilo, ou R é da fórmula IV

- (ch₉) -c(odoh)=cr¹⁸r¹⁹

Z Cf (IV) em que q é um ou dois e R^⁸ e R^⁹ são independentemente hidrogénio ou alquilo (C.-C.); ou R

-CR²°R²¹- (CH^-COR²² e da formula V:

(V) em que r é 0-3, R é hidrogénio, alquilo (C-.-C-.) ou metil21 z / i 3

-tio, R é hidrogénio, alquilo (C^-Cg), ciclo-alquilo (C_-R), ciano, carboxi, carboxi-alquilo (C -Ck) ou metano3 20 21

-sulfonilamino, ou R e R em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um anel carbociclico (C -C ), e R é hidroxi, amino, alcoxi (C -C.), alguil-amino (C -C ) ou da fórmula NHOR^Z na qual R^z é hidrogénio ou aliguilo (C^C );

ou R pode ser da formula =Ch.R em que R e hidrogénio, haiogéneo, alquilo (C.-C,), ciclo-alouilo (C_-C_), alouenilo lo ~ 3 / (Ck-C,), ciclo-alouenilo (C_n-C„), fenilo ou benzilo, fazerZ o ' o 7

-se reagir um composto de fórmula VII com um composto da fórmula (VIII) ou um seu derivado:

(I

R¹⁶

12 14 16 em que R -R , R , R -R , definido anteriormente ou η, X, X e Y são como para compostos da fórmula III em que é um grupo =NDR , fazer-se reagir um composto da fórmula (IX) :

„15

¹⁴ R¹⁵.

_O1 _n3 _n12 em que R -R , R

X , X, Y e n são como definido _z 17 anteriormente, com um composto da fórmula: R ONH„ em que , . _ . ^Z

R e como anteriormente dermido; ou

d) para compostos da fórmula (III) em que R é um gru17 17 po =NOR e R é diferente de hidrogénio, fazer-se reagir um composto da fórmula (III) como anteriormen16 z te definido em que R e um grupo =NOR com o composto da fórmula (X) :

(X)

- 48 17 em que lA é um grupo removível e R diferente de hidrogénio; ou e um grupo R

Claims (7)

1. e) para compostos da formula (III) formar-se um grupo

   R ciclizando um precursor adequado:

   em que quaisquer grupos funcionais são eventualmente protegidos, e depois se necessário:

   i) se remover qualquer grupo protector;

   ii) para preparar esteres hidrolisáveis in vivo, se esterificar grupos hidroxi correspondentes, iii) se converter compostos em que X^ é S em compostos em que X¹ θ sulfinilo e vice-versa, iv) se formar um sal farmaceuticamente aceitável.

   - 2â Processo de acordo com a reivindicação
2. 2
3. 3

   1, caracterizado por R e R serem ambos hidroxi.

   - 3a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto cefalosporínico ter um substituinte na posição 3 da fórmula II

   -CH ₂NHOD (II) em que Z é -CH= ou -N= e p3³ é hidrogénio, alquilo (C^-C,) , benzilo, carboxi-alquilo (C^-C^) ou alilo.

   BAD ORIGINAL^

   Processo de acordo com a reivindicação

   1, caracterizado por o composto cefalosporinico ter um substituinte na posição 3 da fórmula (lia)

   -CH NHCO (lia) em que Z é -CH= ou -N= e R° é fenilo ou 2,
4. 4, 6-trimetilfenol.

   -
5. 5s Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto obtido ser:

   ácido 7-/^-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((Z)-l-carboxi-l-metiletoxi-imino)-acetamido/-3-( (3,4-di-nidroxi-5-hidroxi-imino) benzoilamino-metil)-cef-3-em-4-carboxílico, ácido 7-/ 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((Z-l-carboxi-l-metiletoxi-imino)-acetamido/-3-((3,4-di-hidroxi-5-metoxi-imino)benzoilamino-metil)-cef-3-em-4-carboxílico, ácido 7-/72-(2-aminotiazol-4-il)-2-((Z)-l-carboxi-l-metil-etoxiimino)-acetamido/-3-((3,4-di-bicroxi-5-benziloxi-imino) benzoilamino-metil)cef-3-em-4-carboxílico, ácido 7-//2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((Z)-1-carboxi-l-metil-etoxi-imino) -acetamidç>/-3_ ( (3,4-di-nidroxi-5-carboxi-metoxi-imino)benzoilamino-metil)cef-3-em-4-carboxílico, ácido 7-/^- 2- (2-am.inotiazol-4-il) -2- ( (z) -1-carboxil-l-metil-etoxi-imino) acetamido/'-3- {(3,4-di-bidroxi-
6. 6-benziloxi-imino) benzoilamino-metil) -cef- 3-em- carboxi lico, ácido 7-/^-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((Z)-1-carboxi-l-metiletoxi-imino)acetamido/-3-((3, 4-di-hidroxi-õ-aliloxi-imino)-benzoilamino-metil (cef-3-em-4-carboxílico, ácido 7-/ 2-(2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((Z)-1-carboxi-I-metiletoxi-imino)-acetamido/-3-((3, 4-di-hidroxi-6-n-butoxi-imino) benzoilamino-rnetil) cef-3-eni-4-carboxílico, ou ácido 7-/ 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((Z)-l-carboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetamido/-3-((3,4-di-hidroxi-5-cinamil)benzoilamino-metil)cef-3-em-4-carboxílico.

   - 6- Processo de acordo com a reivindicação 17

   1, caracterizado por R ser 2-carboxi-prop-2-ilo.
7. 7^â Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

   A requerente reivindica a prioridade do pedido britânico apresentado em 10 de Maio de 1988, sob o na 8811056.4.

   Lisboa, 9 de Maio de 1989 0 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL