KR100248851B1

KR100248851B1 - 신규 세펨 유도체

Info

Publication number: KR100248851B1
Application number: KR1019960701929A
Authority: KR
Inventors: 마사끼 쯔시마; 구니오 아쯔미; 가쯔요시 이와마쯔; 아쯔시 다무라
Original assignee: 이치로 키타사토; 메이지 세이카 가부시키가이샤
Priority date: 1994-08-16
Filing date: 1995-08-16
Publication date: 2000-04-01
Also published as: EP0723966A1; WO1996005205A1; EP0723966A4; US5661144A; KR960704899A

Abstract

상기 식 (Ⅰ)로 나타내는 세펨환 상의 3위치 치환기로서, 치환 또는 비치환된 3-(이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일)-1-프로페닐기를 갖는 세팔로스포린 유도체가 개시되어 있다. 이 화합물은 우수한 항균 활성을 지니며, 각종 세균 감염증의 치료약으로서 유용하다.

Description

[발명의 명칭]

신규 세펨 유도체

[발명의 배경]

[발명의 분야]

본 발명은 강한 항균 활성을 가지며 광범위한 스펙트럼을 특징으로 하는 세펨 유도체에 관한 것이다. 좀 더 설명하면, 본 발명은 세펨환 상의 3위치 치환기로서, 치환 또는 비치환된 3-(이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일)-1-프로페닐기를 갖는 신규한 세펨 유도체에 관한 것이다.

[배경 기술]

세펨계 항생 물질은 우수한 항균 작용을 나타내며, 포유류에 대하여 낮은 독성을 가지므로 포유류의 감염 치료에 매우 유효한 약제이다. 최근, 세펨환 7위에 아미노티아졸릴아세틸기를 갖는 세펨 유도체가 강한 항균력과 β-락타마제에 대한 안정성을 가지므로, 수많은 연구 개발이 이루어지고 있다.

세프타지다임이나 세프피롬으로 대표되는 소위 오늄염형 세펨계 항생 물질은 7위에 아미노티아졸릴아세틸기, 3위치에 4급 염형의 치환기를 가지며, 강한 항균 활성과 그램 양성균으로부터 녹농균까지의 광범위한 스펙트럼을 특징으로 하고 있어, 세계 각국에서 수많이 연구 개발되고 있다. 그러나, 이러한 세프타지다임이나 세프피롬과 같은 오늄염형 세펨계 화합물도, 최근, 임상 상에서 문제가 되고 있는 녹농균이나, 황색 포도상 구균으로 대표되는 그램 양성균에 대한 항균 활성이라는 점에서는 만족할 수 있는 것이 아니다. 게다가, 오늘날에는 메티실린 내성 황색 포도상 구균(MRSA)이나 페니실린 내성 폐렴구균(PRSP) 등에 의한 감염증이 임상상 중대한 문제가 되고 있다. 그 때문에 이러한 균에 대해서도 개선된 항균 활성을 갖는 신규한 세펨계 항생 물질을 얻는 것이 강력히 희망되고 있다(W. B. Wick, “Cephalosporins, and Penicillins, Chemistry and Biology”, E. H. Flynn 편, Academic Press. New York. N. Y. 1972년, 제11장; 아오키하쓰오저, 「항생 물질 연구의 최첨단」, 오노마사지·오오무라사토시편, 주식회사 도쿄가까꾸도닌 발행, 1987년, 18·1 세팔로스포린; 오카모토료이치·이노우에마쯔히사저, 종합 임상, Vol. 42, No. 2, 1993년, 내성 발현과 분자 유전학 등을 참조).

[발명의 개요]

본 발명자들은, 금번, 3위치 측쇄로서 3-(이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일)-1-프로페닐 구조를 갖는 화합물이 우수한 항균 활성을 갖는 것을 발견하였다.

따라서, 본 발명은, 강한 항균 활성을 가지며 광범위한 스펙트럼을 갖는 신규 세펨 유도체의 제공을 그 목적으로 하고 있다.

또 본 발명은, 상기한 신규 세펨 유도체를 함유하여 되는 의약 조성물의 제공을 그 목적으로 하고 있다.

또한 본 발명은, 상기한 신규 세펨 유도체를 투여하는 공정을 포함하는 것으로 이루어진 감염증의 치료법의 제공을 그 목적으로 하고 있다.

또한 본 발명은, 항균제의 제조를 위한 상기의 신규 세펨 유도체 사용의 제공을 그 목적으로 하고 있다.

그리하여, 본 발명에 따른 화합물은 하기의 일반식 (Ⅰ)로 나타내어지는 세펨 유도체 및 제약학적으로 허용되는 그의 염이다.

(상기 식 중,

X는 CH 또는 N을 나타내고,

R¹은, 수소 원자, C_1-4알킬기(이 알킬기의 1 이상의 수소 원자는, 할로겐 원자, 수산기, 카르복실기, C_1-4알콕시카르보닐기, 카르바모일기, N-C_1-4알킬카르바모일기, 시아노기, 아미노기 또는 C_1-4알킬아미노기로 치환되어 있어도 좋다), C_2-4알케닐기, C_2-4알키닐기 또는 C_3-6시클로알킬기를 나타내고,

R², R³, R⁴및 R⁵는, 동일하거나 상이해도 좋고, 각각 수소 원자, C_1-4알콕시기, C_1-4알킬티오기, 시아노기, 카르복실기, C_1-4알콕시카르보닐기, 카르바모일기, N-C_1-4알킬카르바모일기, 포르밀기, 아미노기(이 아미노기의 1 이상의 수소 원자는, 포르밀기, C_1-4알킬카르보닐기 또는 C_1-4알킬술포닐기로 치환되어 있어도 좋다), 할로겐원자, C_1-4알킬기(이 알킬기의 1 이상의 수소 원자는, 수산기, C_1-4알콕시기, 메르캅토기, C_1-4알킬티오기, 시아노기, 할로겐 원자, 카르복실기, C_1-4알콕시카르보닐기, 카르바모일기, N-C_1-4알킬카르바모일기, 포르밀기, 알킬카르보닐기, 히드록시이미노기, C_1-4알콕시이미노기, 아미노기, 포르밀아미노기, C_1-4알킬카르보닐아미노기, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C_1-4알킬카르보닐아미노기, 카르바모일옥시기, N-C_1-4알킬카르바모일옥시기, C_1-4알킬술포닐아미노기, 우레이도기, N-C_1-4알킬우레이도기, C_1-4알콕시카르보닐아미노기 및 이미노 C_1-4알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋다), C_3-6시클로알킬기, C_2-4알케닐기 또는 C_2-4알키닐기를 나타내거나, 또는

R², R³, R⁴및 R⁵중 어느 두개가 함께 하여 C_3-6알킬렌기를 나타내며, 이 알킬렌기의 1 이상의 메틸렌기는, -NH-, -O-, -S- 또는 -CO-로 치환되어 있어도 좋고, n은 0 또는 1을 나타낸다.)

상기 일반식 (Ⅰ)의 화합물은, 그램 양성균 및 그램 음성균에 대하여 폭넓고 강력한 항균 활성을 갖고 있다.

[발명의 상세한 설명]

본 명세서에 있어서, 기 또는 기의 일부로서의 「C_1-4알킬기」란, 직쇄 또는 분지쇄형의 C_1-4알킬기를 의미한다. 그 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소-부틸기, s-부틸기, t-부틸기를 들 수 있다. 또,「알킬렌기」란 직쇄 또는 분지쇄형의 알칸쇄의 양쇄단에서 수소 원자를 하나씩 제거하고 유도된 2가의 기를 의미한다. 또, 「할로겐 원자」란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다.

일반식 (Ⅰ)에 있어서 R¹이 나타내는 C_1-4알킬기가 바람직한 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 1-메틸에틸기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 3-플루오로프로필기, 2-히드록시에틸기, 시아노메틸기, 카르바모일메틸기, (S)-1-카르복시에틸기, 1-카르복시-1-메틸에틸기를 들 수 있다. 또, R¹이 나타내는 C_2-4알케닐기의 바람직한 예로서는 2-프로페닐기를 그리고 C_2-4알키닐기의 바람직한 예로서는 2-프로피닐기를 들 수 있다. 또한, R¹이 나타내는 C_3-6시클로알킬기의 바람직한 예로서는, 시클로펜틸기, 시클로헥실기를 들 수 있다.

일반식 (Ⅰ)에 있어서 R², R³, R⁴및 R⁵는, 동일 또는 상이해도 좋고, C_1-4알콕시기(예를 들면, 메톡시, 에톡시), C_1-4알킬티오기(예를 들면, 메틸티오), 시아노기, 카르복실기, C_1-4알콕시카르보닐기(예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐), 카르바모일기, N-C_1-4알킬카르바모일기(예를 들면, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일), 포르밀기, 아미노기, 할로겐 원자, C_1-4알킬기, C_3-6시클로알킬기(예를 들면, 시클로펜틸, 시클로헥실), C_2-4알케닐기(예를 들면, 2-프로페닐), C_2-4알키닐기(예를 들면, 2-프로피닐)을 나타낸다. 여기서, 상기한 C_1-4알킬기의 1 이상의 수소 원자는 치환되어 있어도 좋으며, 그 치환기의 구체예로서는, 수산기, C_1-4알콕시기, 메르캅토기, C_1-4알킬티오기, 시아노기, 할로겐 원자, 카르복실기, C_1-4알콕시카르보닐기,카르바모일기, N-C_1-4알킬카르바모일기, 포르밀기, 알킬카르보닐기, 히드록시이미노기, C_1-4알콕시이미노기, 아미노기, 포르밀아미노기, C_1-4알킬카르보닐아미노기, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C_1-4알킬카르보닐아미노기, 카르바모일옥시기, N-C_1-4알킬카르바모일옥시기, C_1-4알킬술포닐아미노기, 우레이도기, N-C_1-4알킬우레이도기 및 C_1-4알콕시카르보닐아미노기를 들 수 있다. 이들 치환기로 치환된 C_1-4알킬기의 구체예로서는, 카르복시메틸기, 카르바모일메틸기, 히드록시메틸기, 2-히드록시에틸기, (포르밀아미노)메틸기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, (히드록시이미노)메틸기, 디메톡시메틸기, 아세톡시메틸기, 메톡시메틸기, (R)-1-(포르밀아미노)에틸기, (S)-1-(포르밀아미노)에틸기, 2-(포르밀아미노)에틸기, (N-포르밀-N-메틸아미노)메틸기, 우레이도메틸기, (카르바모일옥시)메틸기, (N-메틸카르바모일옥시)메틸기, 2-(카르바모일옥시)에틸기, (아세틸아미노)메틸기, (트리플루오로아세틸아미노)메틸기, (N-메틸우레이도)메틸기 등을 들 수 있다. 또한, R², R³, R⁴및 R⁵중 어느 두개가 함께 하여 C_3-6알킬렌기를 나타내고, 환구조를 형성하고 있어도 좋다. 그리고, 이 C_3-6알킬렌기의 1 이상의 메틸렌기는, -NH-, -O-, -S- 또는 -CO-로 치환되어 있어도 좋다. 이러한 구조의 바람직한 예로서는 예를 들면 1-옥소-2-아자프로파노기 등을 들 수 있다. 이들의 구조를 나타내면 예를 들어 다음과 같다.

본 발명에 따른 일반식 (Ⅰ)의 세펨 유도체의 구체예로서는 예를 들면 하기의 화합물을 들 수 있다:

(6R, 7R)-7-{(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-플루오로메톡시이미노아세트아미드}-3-{3-(이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일)-1-프로페닐}-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염),

(6R, 7R)-7-{(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-플루오로메톡시이미노아세트아미드}-3-{3-(3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일)-1-프로페닐}-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염),

(6R, 7R)-7-{(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-플루오로메톡시이미노아세트아미드}-3-{3-(3-카르바모일이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일)-1-프로페닐}-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염) 및

(6R, 7R)-7-{(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-플루오로메톡피이미노아세트아미드}-3-{3-(5-포르밀아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일)-1-프로페닐}-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염).

본 발명의 일반식 (Ⅰ)의 화합물은, 제약학적으로 허용되는 그의 염으로 할 수 있다. 그와 같은 염으로서는, 의학상 허용되는 비독성 염을 들 수 있다. 바람직하게는, 아미노기 또는/및 이미다조[5,1-b]티아졸륨 6-일 기에서의 염으로서, 불화수소산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등의 할로겐화수소산염, 황산염, 초산염, 인산염, 과염소산염, 탄산염 등의 무기산염, 초산, 트리클로로초산, 트리플루오로초산, 히드록시초산, 젖산, 구연산, 타르타르산, 옥살산, 벤조산, 만델산, 부티르산, 말레인산, 프로피온산, 포름산, 말산 등의 카르복실산염, 아스파라긴산, 글루타민산 등의 산성 아미노산염, 메틴술폰산, P-톨루엔술폰산 등의 술폰산염, 아스코르빈산염 등의 유기산염을 들 수 있고, 카르복실기에서의 염으로서, 나트륨, 칼륨, 리튬 등의 알칼리금속염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리토류금속염, 암모늄염, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 피리딘, 에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 프로카인, 벤질아민, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디에틸알라닌 등의 유기 아민염, 리진, 아르기닌, 히스티딘 등의 염기성 아미노산염을 들 수 있다.

[화합물의 제조]

본 발명에 의한 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 바람직하게는 하기의 반응식에 따라서 제조할 수 있다.

(상기 반응식 중,

X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵및 n은 일반식 (Ⅰ)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타내고,

R⁶는, 수소 원자 또는 아미노 보호기(예를 들면 트리틸기, 클로로아세틸기, 포르말기 등)을 나타내며,

R⁷는 R¹과 동일 의미를 나타내는데, 단 R¹가 카르복실기를 갖는 경우, 그 카르복실기는 보호기(예를 들면, 디페닐메틸기, 벤질기, P-메톡시벤질기, p-니트로벤질기, tert-부틸기, 알릴기, 2,2,2-트리클로로에틸기 등)으로 보호되어 있어도 좋으며, 옥심기의 보호기(예를 들면, 트리틸기 등)을 나타내고,

R⁸는, 수소 원자 또는 카르복실 보호기(예를 들면, 디페닐메틸기, 벤질기, p-메톡시벤질기, p-니트로벤질기, tert-부틸기, 알릴기 등)을 나타내고,

W는 이탈기를 나타내며, 바람직하게는 할로겐 원자, 디포스포릴옥시기, 메탄술포닐옥시기, P-톨루엔술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 또는 아세톡시기 등을 나타낸다. )

반응식 중의 식 (Ⅱ)의 화합물과 식 (Ⅲ)의 화합물과의 반응은, 식 (Ⅰ)의 화합물에 대하여 등량 또는 과잉량의 식 (Ⅲ)의 화합물을, 적당한 용매(예를 들면, 아세톤, 메틸에틸케톤, 초산에틸, 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, N, N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 헥사메틸인산트리아미드, 톨루엔, 메탄올, 에탄올 등)중, -20℃ 내지 50℃의 온도에서, 3 내지 24시간 반응시킴으로서 종료시킬 수 있다. 얻어진 식 (Ⅳ)의 화합물을 필요하다면 실리카겔 또는 세파덱스 LH20 등의 칼럼 크로마토그래피, 결정화하여 정제한다.

여기서, R⁶와 R⁸이 수소 원자이며 R⁷이 R¹과 동일한 경우는, 다음의 탈보호의 공정을 거치지 않고 본 발명의 일반식 (Ⅰ)로 나타내어지는 화합물을 얻을 수 있다.

한편, R⁶, R⁷및 R⁸을 탈보호하여 본 발명에 의한 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 얻을 수 있는 경우, R⁶, R⁷및 R⁸의 탈보호 반응은, 이용한 보호기를 제거하는 통상의 방법에 따라서 행할 수 있다. 산성 조건에서 기 R⁶, R⁷또는 R⁸이 탈보호할 수 있는 경우는 트리플루오로초산, 포름산, 염산 등으로 식 (Ⅳ)의 화합물을 처리하면 좋다. 환원 조건에서, 기 R⁶, R⁷또는 R⁸이 제거되는 경우는, 각종의 촉매에 의한 접촉 환원 혹은 아연 등의 금속 환원제로 식 (Ⅳ)의 화합물을 처리하면 좋다. 또, R⁶이 클로로아세틸기인 경우는, 식 (Ⅳ)의 화합물을 각종 티오아미드와 반응시킴으로써 제거할 수 있다.

이와 같이 하여 얻어진 식 (Ⅰ)의 화합물은 그 수용액으로 pH를 조절함으로써 결정화 또는 침전화시킬 수 있다. 또한, 필요하다면, 식 (Ⅰ)의 화합물을, 비이온성의 매크로포러스레진을 이용하는 크로마토그래피 또는 세파덱스 등을 이용하는 겔여과로 정제하여 단리할 수 있다.

상기 식 (Ⅱ)의 화합물은 공지된 방법 또는 그것에 준한 방법으로 합성할 수 있다. 그 방법에 관하여는 예를 들면, 특개소 63-26447호 공보, J. Antibiot., 43(5), 533(1990)에 기재되어 있다.

또, 상기 식 (Ⅲ)의 화합물도 마찬가지로 공지된 방법 또는 그것에 준한 방법으로 합성할 수 있다. 구체적으로는 Liebigs Ann. Chem., 679, 144(1964)에 기재된 방법에 준하여 합성할 수 있다.

[화합물의 용도/의약 조성물]

본 발명에 따른 화합물은, 그램 양성균, 그램 음성균에 대하여 폭넓고 강한 항균 활성을 갖고 있다. 특히 여러 가지의 β-락타마제 생산균에 대하여 유효한 항균력을 갖고 있다. 또, 그 독성도 낮으며, 흡수성도 높다.

따라서, 본 발명에 의한 화합물은, 인간을 포함하는 동물의 각종 병원성 세균에 기인하는 감염증의 치료에 이용할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물 및 그 약리학상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하여 이루어진 의약 조성물은, 경구 또는 비경구(예를 들면, 정맥주사, 근육주사, 피하 투여, 직장 투여, 경피 투여) 중 어느 하나의 투여 경로로, 인간 및 인간 이외의 동물에게 투여할 수 있다.

따라서, 본 발명에 따른 화합물을 유효 성분으로 하여 이루어진 의약 조성물은, 투여 경로에 따라서 적당한 제형이 되어, 구체적으로는 주로 정맥주사, 근육주사 등의 주사제, 캡슐제, 정제, 과립제, 산제, 환제, 세립제, 트로우치정 등의 경구제, 직장 투여제, 유지성 좌제, 수성 좌제 등 중 어느 하나의 제제 형태로 조제할 수 있다.

이러한 각종 제제는 통상 사용하고 있는 부형제, 중량제, 결합제, 습윤화제, 붕괴제, 표면 활성제, 활택제, 분산제, 완충제, 보존제, 용해 보조제, 방부제, 교미교취제, 무통화제, 안정화제 등을 이용하여 통상법에 의해 제조할 수 있다. 사용 가능한 무독성의 상기 첨가제로서는, 예를 들면 젖당, 과당, 포도당, 전분, 젤라틴, 탄산마그네슘, 합성 규산마그네슘, 활석, 스테아린산마그네슘, 메틸셀룰로오스, 아라비아고무, 폴리에틸렌글리콜, 시럽, 바셀린, 글리세린, 에탄올, 프로필렌글리콜, 구연산, 염화나트륨, 아질산소오다, 인산나트륨 등을 들 수 있다.

투여량은, 용법, 환자의 연령, 성별, 증상의 정도 등을 고려하여 적의 결정되지만, 감염증의 치료를 위해서는, 통상 성인 1일 1인당 약 100mg 내지 4000mg, 바람직하게는 500mg 내지 2000mg의 투여량이고, 이것을 1일 일회 또는 수회로 나눠 투여할 수 있다.

[실시예]

본 발명을 이하의 실시예에 의하여 상세히 설명하겠지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

[(6R, 7R)-7-{(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-플루오로에톡시이미노아세트아미드}-3-{3-(이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일)-1-프로페닐}-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]

디페닐메틸 (6R, 7R)-7-{(Z)-2-(5-트리틸아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-플루오로메톡시이미노아세트아미드}-3-(3-클로로-1-프로페닐)-3-세펨-4-카르복실레이트 356mg을 아세톤 4ml에 용해하고, 요오드화나트륨 85mg을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 아세톤을 감압하에서 유거하고, 초산에틸 10ml, 20% 식염수 5ml, 5% 티오황산나트륨 수용액 5ml을 가하고, 심하게 교반 후 분액하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 용매를 유거하여 디페닐메틸(6R, 7R)-7-{(Z)-2-(5-트리틸아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-플루오로메톡시이미노아세트아미드}-3-(3-요오드-1-프로페닐)-3-세펨-4-카르복실레이트를 얻었다.

이 얻어진 요오드체를 N,N-디메틸포름아미드 4ml에 용해하고, 이미다조[5,1-b]티아졸 60mg를 가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 트리플루오로초산나트륨 2.720g을 물 16ml에 용해한 수용액을 가하였다. 석출한 침전을 여취한 후, 건조하였다.

이 고체를 아니솔 2ml에 가하고, 빙냉 하 트리플루오로초산 4ml을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을, 빙냉 하, 이소프로필에테르 20ml에 적하하고, 생성하는 침전을 여취한 후, 건조하였다.

얻어진 고체를 물 3ml에 현탁시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액에 의해서 중화하여 pH를 7 내지 8로 하고, 이것을 HP-20(용리액: 5%, 10% 아세톤수), 계속해서 LH-20(용리액: 50% 메탄올수)로 정제하였다. 생성물을 동결 건조하여, 표제의 화합물 69mg을 얻었다(수율 31%).

NMR (D₂O) δ (H DO=4.80): 3.67(2H, s), 5.10(2H, d, J=6Hz), 5.28(1H, d, J=5Hz), 5.86(2H, d, J=54Hz), 5.86(1H, d, J=54Hz), 6.10(1H, dt, J=5Hz, 16Hz), 6.84(1H, d, J=16Hz), 7.53(1H, d, J=5Hz), 7.68(1H, s), 7.93(1H, d, J=5Hz), 9.28(1H, s).

[실시예 2]

[(6R,7R)-7-{(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-플루오로메톡시이미노아세트아미드}-3-{3-(3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일)-1-프로페닐}-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]

디페닐메틸 (6R,7R)-7-{(Z)-2-(5-트리틸아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-플루오로메톡시이미노아세트아미드}-3-(3-클로로-1-프로페닐)-3-세펨-4-카르복실레이트 356mg과, 3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸 66mg를 이용한 것 이외는 실시예 1과 같은 방법에 의해, 표제의 화합물 82mg을 얻었다(수율35%).

NMR (D₂O) δ (H DO=4.80): 2.49(3H, s), 3.67(2H, s), 5.09(2H, d, J=6Hz), 5.28(1H, d, J=5Hz), 5.85(2H, d, J=54Hz), 5.86(1H, d, J=5Hz), 6.10(1H, dt, J=5Hz, 16Hz), 6.84(1H, d, J=16Hz), 7.11(1H, s), 7.65(1H, s), 9.27(1H, s).

[실시예 3]

[(6R,7R)-7-{(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-플루오로메톡시이미노아세트아미드}-3-{3-(3-카르바모일이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일)-1-프로페닐}-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]

디페닐메틸 (6R,7R)-7-{(Z)-2-(5-트리틸아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-플루오로메톡시이미노아세트아미드}-3-(3-클로로-1-프로페닐)-3-세펨-4-카르복실레이트 356mg과, 3-카르바모일이미다조[5,1-b]티아졸 80mg를 이용한 것 이외는 실시예 1과 같은 방법에 의해, 표제의 화합물 83mg을 얻었다(수율 34%).

NMR (D₂O) δ (H DO=4.80): 3.67(2H, s), 15.13(2H, d, J=6Hz), 5.28(1H, d, J=5Hz), 5.86(2H, d, J=54Hz), 5.86(1H, d, J=5Hz), 6.11(1H, dt, J=5Hz, 16Hz), 6.84(1H, d, J=16Hz), 7.77(1H, s), 8.38(1H, s), 9.67(1H, s).

[실시예 4]

[(6R,7R)-7-{(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-플루오로메톡시이미노아세트아미드}-3-{3-(5-포르밀아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일)-1-프로페닐}-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]

디페닐메틸 (6R,7R)-7-{(Z)-2-(5-트리틸아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-플루오로메톡시이미노아세트아미드}-3-(3-클로로-1-프로페닐)-3-세펨-4-카르복실레이트 356mg과, 5-포르밀아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸 87mg를 이용한 것 이외는 실시예 1과 같은 방법에 의해, 표제의 화합물 44mg을 얻었다(수율 18%).

NMR (D₂O) δ (H DO=4.80): 3.65(2H, s), 4.98(2H, s), 5.15(2H, d, J=6Hz), 5.26(1H, d, J=5Hz), 5.85(2H, d, J=54Hz), 5.85(1H, d, J=5Hz), 6.05(1H, dt, J=5Hz, J=16Hz), 6.69(1H, d, J=16Hz), 7.58(1H, d, J=5Hz), 7.68(1H, s), 8.04(1H, d, J=5Hz), 8.18(1H, s).

[제제예]

[주사용 제제]

1 바이알 중 본 발명에 따른 화합물 1000mg(역가)을 함유하도록 무균적으로 분주한다.

[캡슐제]

본 발명에 따른 화합물 250부 (역가)

젖당 60부 (역가)

스테아린산마그네슘 5부 (역가)

이들을 균일하게 혼합하여 250mg(역가)/캡슐이 되도록 캡슐에 충전한다.

[직장 투여용 소프트 캡슐제]

올리브유 160부

폴리옥시에틸렌라우릴에테르 10부

헥사메타인산나트륨 5부

이것으로 이루어지는 균일한 기제에 본 발명에 따른 화합물 25부(역가)를 가하고 균일하게 혼합하여, 250mg(역가)/캡슐이 되도록 직장 투여용 소프트 캡슐에 충전한다.

[항균력 시험]

피검 화합물의 항균 활성을, 통상법인 배수 희석법으로 측정된 각종 세균에 대한 최소 발육 저지 농도에 의해 평가하였다. 실험은, 감성 디스크용 배지N (히미즈세이야쿠샤 제조)에 공시균을 10⁶CFU/ml에서 접종하고, 35℃에서 18 내지 20시간 배양함으로써 행하였다.

Claims

하기 식 (Ⅰ)로 표시되는 세펨 유도체 및 제약학적으로 허용되는 그의 염.

(상기 식 중, X는 CH 또는 N을 나타내고, R¹는, 수소 원자, C_1-4알킬기(이 알킬기의 1 이상의 수소 원자는, 할로겐 원자, 수산기, 카르복실기, C_1-4알콕시카르보닐기, 아미노기로 치환되어 있어도 좋다) 또는 C_2-4알케닐기를 나타내며, R², R³, R⁴및 R⁵는, 동일하거나 상이해도 좋고, 각각 수소 원자, C_1-4알콕시기, 카르바모일기, N-C_1-4알킬카르바모일기, 포르밀기, 할로겐 원자 또는 C_1-4알킬기(이 알킬기의 1 이상의 수소 원자는, 수산기, C_1-4알콕시기, 메르캅토기, C_1-4알킬티오기, 시아노기, 할로겐 원자, 카르복실기, C_1-4알콕시카르보닐기, 카르바모일기, N-C_1-4알킬카르바모일기, 포르밀기, 알킬카르보닐기, 히드록시이미노기, C_1-4알콕시이미노기, 아미노기, 포르밀아미노기, C_1-4알킬카르보닐아미노기, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C_1-4알킬카르보닐아미노기, 카르바모일옥시기, N-C_1-4알킬카르바모일옥시기, C_1-4알킬술포닐아미노기, 우레이도기, N-C_1-4알킬우레이도기, C_1-4알콕시카르보닐아미노기 및 이미노 C_1-4알킬아미노기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋다)를 나타내거나, 또는 R², R³, R⁴및 R⁵중 어느 두개가 함께 하여 C_3-6알킬렌기를 나타내고, 이 알킬렌기의 1 이상의 메틸렌기는, -NH-, -O-, -S- 또는 -CO-로 치환되어 있어도 좋고, n은 0 또는 1을 나타낸다.)
제1항에 있어서, R¹이 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C_1-4알킬기를 나타내는 화합물.
제1항에 있어서, R², R³, R⁴또는 R⁵가 C_1-4알킬기, 카르바모일기 또는 포르밀기를 나타내는 화합물.
제1항에 있어서, (6R,7R)-7-{(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-플루오로메톡시이미노아세트아미드}-3-{3-(이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일)-1-프로페닐}-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염), (6R,7R)-7-{(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-플루오로메톡시이미노아세트아미드}-3-{3-(3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일)-1-프로페닐}-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염), (6R,7R)-7-{(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-플루오로메톡시이미노아세트아미드}-3-{3-(3-카르바모일이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일)-1-프로페닐}-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염) 및 (6R,7R)-7-{(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-플루오로메톡시이미노아세트아미드}-3-{3-(5-포르밀아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일)-1-프로페닐}-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)으로부터 선택되는 화합물.
제1항 내지 4항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물을, 제약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 항균제로서 이용되는 의약 조성물.