KR20080004571A - 2-티오에테닐 카바페넴 유도체 - Google Patents

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KR20080004571A
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유코 가노
다카시 안도
도시로 사사끼
다케히코 사와베
노부요시 바바
히로미 다카타
히사시 스즈끼
가쯔히로 아이하라
도시키 후지타
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메이지 세이카 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명에 의하면, 식 (I)의 2-에테닐티오계 카바페넴 유도체 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다. 본 발명에 의한 화합물은, 페니실린 내성 폐렴구균(PRSP)을 포함한 폐렴구균, β-락타제 비산생 인플루엔자균(BLNAR)을 포함하는 인플루엔자균, 카탈구균 등에 대해 강한 항균력과 넓은 범위의 항균 스펙트럼을 갖는다.
Figure 112007079011559-PCT00251
2-에테닐티오계 카바페넴 유도체, 항균제.

Description

2-티오에테닐 카바페넴 유도체 {2-THIOETHENYL CARBAPENEM DERIVATIVE}
본 출원은, 선행하는 일본국 특허출원인 특원 2005-114690호(출원일:2005년 4월 12일) 및 특원 2005-235590호(출원일:2005년 8월 16일), 선행하는 미국특허 가출원 제60/673892호(출원일:2005년 4월 22일), 동 제60/710157호(출원일:2005년 8월 23일)에 기한 것인바, 그들의 우선권 이익을 주장하는 것으로, 그들에 개시된 내용 전체는 참조를 함으로써 여기에 편입된다.
기술분야
본 발명은, 뛰어난 항균력과 넓은 범위의 항균 스펙트럼을 가진 카바페넴 화합물에 관한 것이다. 상세히는, 본 발명은, 카바페넴 고리의 2위에, 티오에테닐티아졸기를 가진 신규한 카바페넴 유도체에 관한 것이다.
카바페넴 유도체는, 강한 항균력과 넓은 범위에 걸쳐 뛰어난 항균 스펙트럼을 나타냄으로써, 유용성이 높은 β-락탐제(lactam agent)로서 연구가 활발히 행해지고 있어서, 이미 이미페넴(Imipenem), 파니페넴(panipenem), 메로페넴(Meropenem) 및 비아페넴(Biapenem)이 임상의 장에서 쓰이고 있다.
카바페넴 고리의 2위에 여러 가지 결합 양식을 이용한 화합물 군이 연구되어 있고(Expert Opinion Therapeutic Patents, (영국), 2001년, 11(8), p1267-1276), 그 중에서도 카바페넴 고리의 2위에 황 원자를 개입시켜, 헤테로시클릭 고리를 가진 화합물 군의 연구가 이루어져 있다.
또 예를 들면, 일본국 특개소 57-40487호 공보에는, 카바페넴 고리의 1위가 수소 원자이고, 2위에 티오에테닐테트라졸을 가진 화합물이 개시되어 있다. 일본국 특개평 08-12675호 공보 및 일본국 특개평 08-12676호 공보에는, 카바페넴 고리의 1위가 메틸기(「1β-메틸기」로도 부를 수 있다)이고, 2위에 티오알케닐렌할로페닐기, 또는 티오알케닐렌피리딜기를 가진 화합물이 각각 개시되어 있다. 또, 일본국 특개평 01-279888호 공보에는, 카바페넴 고리의 5위에 메틸기를 갖고, 2위에 유황 원자를 개입시킨 측쇄를 가진 화합물이 개시되어 있다.
그러나, 어느 것에 있어서도 카바페넴 고리 2위에 티오에테닐티아졸 기를 가진 화합물은 개시 또는 시사되어 있지 않다.
일본국 특개 2002-332288호 공보에는, 티오에테닐티아졸을 가진 세팔로스포린계 화합물이 개시되어 있다. 그러나, 여기에는, 오늘날 임상에서 문제로 되고 있는 페니실린 내성 폐렴구균(이하 「PRSP」로 약칭할 수 있다)을 포함한 폐렴구균, β-락타마제-음성 앰피시린 내성 인플루엔자균)이하 「BLNAR」로 약칭할 수 있다)를 포함하는 인플루엔자균, 카탈 구균, 내성 녹농균 등에 대한 항균력의 개시나 시사는 되어 있지 않다.
또 일본국 특개 2002-332288호 공보에는, 티아졸 고리 4위에 메틸기를 가진 4-트리틸티오에테닐티아졸이 기재되어 있다. 그러나, 기타 치환기를 가진 티아졸의 개시는 없고, 또 그 제조법은 본 발명에서의 것과는 다른 것이다. 그리고, 동 공보 에는 5-에티닐-4-메틸티아졸의 개시는 있으나, 기타 치환기를 가진 티아졸은 어떤 개시도 되어 있지 않다.
오늘날 임상에서 큰 문제로 되고 있는 메티실린(methicillin) 내성 황색 포도상 구균(MRSA), 밴코마이신(vancomycin)이 내성 장구균(腸球菌), 페니실린 내성 폐렴구균(PRSP),β-락타마제-음성 앰피시린(ampicillin) 내성 인플루엔자균(BLNAR), 내성 녹농균에 대해서는, 반드시 충분한 항균력이 있다고 말하기 어려워, 만족할 수 있는 약제는 찾지 못하고 있다.
앞에서 설명한 선행기술 문헌에 개시되어 있는 카바페넴 유도체 및 세팔로스포린(cephalosporin) 유도체는, 여러 가지 내성균을 포함하여, 항균 활성의 관점에서는 반드시 만족한다고는 할 수 없었다. 이 때문에, 각종 내성균이나 감염증 원인균에 대해 만족할 수 있는 활성을 가진 화합물의 개발이 여전히 요망되고 있다.
발명의 개요
본 발명자들은 이번에, 식 (I)로 나타내어지는 신규한 카바페넴 유도체가, 그램 양성균 및 그램 음성균에 대해, 폭 넓고 또한 강력한 항균 활성을 갖고 있음을 알아내었다. 그리고, 이 유도체는, 인플루엔자균, 카탈구균(Moraxella (Branhamella) catarrhalis) 및 β-락타마제 산생균에 대해 강한 항균력을 나타내는 것이었다. 또, 식 (Ⅲ)의 화합물 및 식 (IV)의 화합물을 중요한 합성 중간체로 사용함으로써, 효율적으로 식 (I)의 화합물을 얻을 수가 있었다. 본 발명은 이들의 발견에 기초한 것이다.
본 발명은, 뛰어난 항균력과 넓은 범위의 항균 스펙트럼을 가진 카바페넴 유도체를 제공하는 것, 보다 상세히는, 감염증 원인균 중 특히 PRSP를 포함한 폐렴구균, BLNAR를 포함한 인플루엔자균, 카탈구균 및, β-락타마제 산생균에 대해, 강한 항균력과, 넓은 범위의 항균 스펙트럼을 가진 카바페넴 유도체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명에 의한 화합물은, 하기식 (I)로 나타내어지는 것으로, 본 발명에 의하면 그것의 약제학적으로 허용가능한 염도 제공된다:
Figure 112007079011559-PCT00001
[식 중,
R1은, 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고,
R2 및 R3는, 동일하거나 또는 다를 수 있고, 각각,
수소 원자,
할로겐 원자,
아미노기,
치환된 아미노기,
저급 알킬기,
치환된 저급 알킬기,
카바모일기,
치환된 아미노카르보닐기,
저급 알콕시카르보닐기,
치환된 저급 알콕시카르보닐기,
헤테로시클릭 카르보닐기, 또는,
치환된 헤테로시클릭 카르보닐기
를 나타내고,
R4는, 수소 원자, 또는 생체 내에서 가수분해될 수 있는 기를 나타낸다].
본 발명의 바람직한 구현예에 의하면, 식 (I)의 화합물은, 아래 식 (II)의 화합물이다:
Figure 112007079011559-PCT00002
[식 중,
R1은, 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고,
고리 A는,
4-히드록시메틸티아졸,
5-히드록시메틸티아졸,
4-(2-히드록시에톡시)메틸티아졸,
4-N,N-디메틸카바모일티아졸,
2-N,N-디메틸카바모일티아졸,
4-메틸티아졸,
4-카바모일티아졸,
2-카바모일티아졸,
4-N-메틸카바모일티아졸,
4-N-시아노메틸-N-메틸카바모일티아졸,
4-N-시아노메틸카바모일티아졸,
4-N-(2-시아노에틸)카바모일티아졸,
4-시아노메틸티아졸,
4-(2-메톡시에톡시)메틸티아졸,
4-(3-시아노아제티딘-1-일)카르보닐티아졸,
4-N-(2-히드록시에틸)카바모일티아졸,
4-N-(3-히드록시프로판-1-일)카바모일티아졸,
4-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸카바모일티아졸,
4-(아제티딘-1-일)카르보닐티아졸,
4-(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐티아졸,
4-(3-히드록시프로판-1-일옥시)메틸티아졸,
2-아미노-4-카바모일티아졸,
2-아미노티아졸,
4,5-디카바모일티아졸,
4-아세톡시메틸티아졸,
4-(2-아세톡시에톡시)메틸티아졸,
4-(L-발릴옥시메틸)티아졸,
4-메톡시카르보닐티아졸,
4-에톡시카르보닐티아졸,
2-아미노-4-메톡시카르보닐티아졸, 또는,
2-아미노-4-에톡시카르보닐티아졸
을 나타내고,
R4는, 수소 원자, 또는 생체 내에서 가수분해될 수 있는 기를 나타낸다].
본 발명의 다른 면에 의하면, 식 (I)의 화합물의 합성 중간체로서, 아래 식 (Ⅲ)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112007079011559-PCT00003
[식 중,
R2', 및 R3'중 하나는,
히드록시 저급 알킬기,
히드록시기의 보호기로 보호된 히드록시 저급 알킬기,
저급 알콕시-저급 알킬기, 또는,
저급 알콕시카르보닐기
를 나타내고, 그리고, 다른 하나는 수소 원자이고,
R5는 수소 원자, 또는 알키닐기의 보호기를 나타낸다].
본 발명의 또 다른 구현예에 의하면, 식 (I)의 화합물의 합성 중간체로서, 하기식 (Ⅳ)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112007079011559-PCT00004
[식 중,
R2' 및 R3'는, 같거나 또는 다르고, 각각,
수소 원자,
할로겐원자,
아미노기,
치환된 아미노기,
히드록시 저급 알킬기,
시아노 저급 알킬기,
저급 알콕시-저급 알킬기,
치환된 저급 알콕시-저급 알킬기,
저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알킬기,
치환된 저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알킬기,
아실옥시 저급 알킬기,
치환된 아실옥시 저급 알킬기,
카바모일기,
모노-저급 알킬카바모일기,
치환된 모노-저급 알킬카바모일기,
디-저급 알킬카바모일기,
치환된 디-저급 알킬카바모일기,
저급 알콕시카르보닐기,
아제티디닐카르보닐기, 또는,
치환된 아제티디닐카르보닐기
를 나타내고,
R6는,
R7-S-C=C-
를 나타내고, 여기서 R7은, 수소 원자, 금속이온, 또는 티올(thiol)의 보호기를 나타낸다].
또 본 발명에 의하면, 식 (I)의 화합물의 제조방법이 제공된다. 이 방법은, 하기식 (V)의 화합물과, 아래 식 (IVc)의 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는 것이다:
Figure 112007079011559-PCT00005
[식 중,
R1은, 수소 원자, 또는 메틸기를 나타내고,
R8은, 수소 원자, 또는 히드록시기의 보호기를 나타내고,
R9는, 카르복실기의 보호기를 나타내고, 그리고
L은 이탈기를 나타낸다];
Figure 112007079011559-PCT00006
[식 중,
R7은, 금속이온을 나타내고,
R2' 및 R3'는, 같거나 또는 다르고, 각각,
수소 원자,
할로겐 원자,
아미노기,
치환된 아미노기,
히드록시 저급 알킬기,
시아노 저급 알킬기,
저급 알콕시-저급 알킬기,
치환된 저급 알콕시-저급 알킬기,
저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알킬기,
치환된 저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알킬기,
아실옥시 저급 알킬기,
치환된 아실옥시 저급 알킬기,
카바모일기,
모노-저급 알킬카바모일기,
치환된 모노-저급 알킬카바모일기,
디-저급 알킬카바모일기,
치환된 디-저급 알킬카바모일기,
저급 알콕시카르보닐기,
아제티디닐카르보닐기, 또는,
치환된 아제티디닐카르보닐기
를 나타낸다].
본 발명의 바람직한 구현예에 의하면, 상기 식 (I)의 화합물의 제조방법은 추가로, 하기식 (Ⅲ)의 화합물과, 식 R7bSH로 나타내어지는 대응하는 티올을 반응시켜 식 (IVc)의 화합물을 얻은 것을 포함한다:
Figure 112007079011559-PCT00007
[식 중,
R2' 및 R3'의 하나는,
히드록시 저급 알킬기,
히드록시기의 보호기로 보호된 히드록시 저급 알킬기,
저급 알콕시-저급 알킬기, 또는,
저급 알콕시카르보닐기
를 나타내고, 그리고 다른 하나는 수소 원자이고,
R5는, 수소 원자, 또는 알키닐기의 보호기를 나타내고, 그리고
여기서, 상기 대응하는 티올 중의 R7b 는, 트리페닐메틸기, 디페닐메틸기, 아실계의 보호기, 임의로 치환되는 벤질기, 및 실릴계의 보호기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이다].
본 발명에 의한 약제학적 조성물은, 본 발명에 의한 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함해서 이루어진 것이다. 바람직하기는 이 약제학적 조성물은, 본 발명에 의한 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염과, 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함해서 이루어진 것이다. 더욱 바람직하기는, 이 약제학적 조성물은 항균제로 사용된다.
본 발명의 다른 면에 의하면, 본 발명에 의한 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을, 그를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함해서 이루어진, 세균 감염증 또는 거기에 관련하는 증상을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 여기서 바람직하기는, 세균은 폐렴구균, 인플루엔자균, 카탈구균 및 β-락타마제 산생균으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.
본 발명의 또 다른 면에 의하면, 세균 감염증 또는 거기에 관련하는 증상의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 본 발명에 의한 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 사용이 제공된다.
본 발명에 의한 식 (I)의 카바페넴 유도체는, 그램 양성균, 그램 음성균에 대해서 폭 넓게 강한 항균력을 갖는다. 특히, PRSP를 포함한 폐렴구균, BLNAR을 포함한 인플루엔자균, 카탈구균 및 β-락타마제 산생균을 포함한 각종 병원균에 대해서도 강한 항균력을 갖는다. 본 발명에 의한 식 (I)의 화합물 중, R4가 생체 내에서 가수분해되는 기인 식 (I)의 카바페넴 유도체는, 경구 흡수성을 나타내고, 또한 생체 내에서 대사적으로 탈에스테르화 되어, 항균 활성을 가진 원체(原體; 식 (I')의 화합물)을 생성한다. 이 때문에, 본 발명의 식 (I)의 화합물은, 주사제로뿐만 아니라, 그 에스테르는 경구제로서도 유용하다. 그리고, 본 발명에 의한 카바페넴 유도체는 저독성으로서, 안전성이 높은 것이다.
발명의 상세한 설명
정의
본 명세서에서, 기 또는 기의 일부로서의 「저급 알킬기」 또는 「저급 알콕시기」라는 말은, 기가 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1 ~ 6, 바람직하기는 1 ~ 4의 알킬기 또는 알콕시기를 각각 의미한다.
기 또는 기의 일부으로의 「저급 알킬」의 예로는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 1-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, 1-펜틸, t-펜틸, n-헥실, 1-헥실 등을 들 수 있다.
또, 기 또는 기의 일부로서의 「저급 알콕시」의 예로는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-프로톡시, n-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, n-펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 1-펜틸옥시, t-펜틸옥시, n-헥실옥시, 1-헥실옥시 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, 기 또는 기의 일부로서의 「저급 시클로알킬기」란, 탄소수 3 ~ 6의 단일고리의 알킬기를 의미하는바, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실을 들 수 있다.
또, 기 또는 기의 일부로서의 「아실기」의 예로는, 포밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 피발로일기, 이소부티릴기, 발레릴기, 벤조일기, 프탈로일기, 아릴카르보닐기, 헤테로시클릭 카르보닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, 「할로겐 원자」라 함은, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등의 원자를 나타낸다. 바람직하기는 할로겐 원자는 염소 원자 또는 브롬 원자이다.
본 명세서에서, 기 또는 기의 일부로서의 「아릴기」라 함은, 페닐기 또는 나프틸기 등을 의미한다.
본 명세서에서, 기 또는 기의 일부로서의 「헤테로시클릭」이라 함은, 동일 또는 다르고, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 1 또는 복수 개 가진 4 ~ 7원 고리(바람직하기는 5 ~ 6원 고리)의 헤테로시클릭을 의미한다. 바람직하기는, 당해 헤테로시클릭으로는, 푸란, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 트리아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 이속사졸, 티오펜, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린 및 티아졸린 등을 나타내고, 더 바람직하기는, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 티아졸, 피리딘, 피리미딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티아졸린 등을 들 수 있다.
화합물
R1은, 수소 원자 또는 메틸기를 나타낸다. 본 발명의 1가지 바람직한 구현예에 의하면, R1은 메틸기이다.
R2 및 R3, 및 R2' 및 R3'는, 같거나 또는 다르고, 수소 원자, 할로겐 원자, 아미노기, 치환된 아미노기, 저급 알킬기, 치환된 저급 알킬기, 카바모일기, 치환된 아미노카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 치환된 저급 알콕시카르보닐기, 헤테로시클릭 카르보닐기, 또는 치환된 헤테로시클릭 카르보닐기를 나타낸다.
여기서, 「치환된 아미노기」 및 「치환된 아미노카르보닐기」에서의 아미노기의 치환기로는, 저급 알킬기, 저급시클로알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시알킬기, 저급 알킬카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 포밀기, 아미노카르보닐기, 아미노술포닐기, 저급 알킬카바모일기, 히드록시 저급 알킬기, 아미노 저급 알킬기, 아릴기, 또는 헤테로아릴기 등을 들 수 있다.
「치환된 저급 알킬기」, 「치환된 저급 알콕시카르보닐기」, 「치환된 저급 알콕시카르보닐기」, 「치환된 저급 알콕시-저급 알킬기」, 「치환된 저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알킬기」, 「치환된 모노-저급 알킬카바모일기」 및 「치환된 디-저급 알킬카바모일기」에서의 「저급 알킬기」, 및 기의 일부인 「저급 알킬기」의 치환기로는, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 아미노기, 아릴기, 헤테로시클릭기, 카바모일기, 저급 알킬아미노카르보닐기, 포름아미노기, 저급 알킬카르보닐아미노기, 아미노술포닐아미노기, 또는 아미노카르보닐아미노기 등을 들 수 있다.
「치환된 헤테로시클릭 카르보닐기」에서의 헤테로시클릭 고리의 치환기로는, 히드록시기, 아미노기, 저급 알킬기, 또는 저급 알콕시기 등을 들 수 있다.
R2 및 R3, 및 R2' 및 R3'의 바람직한 기로는, 수소 원자, 할로겐 원자, 아미노기, 치환된 아미노기, 저급 알킬기, 히드록시 저급 알킬기, 히드록시기의 보호기로 보호된 히드록시 저급 알킬기, 시아노 저급 알킬기, 저급 알콕시-저급 알킬기, 치환된 저급 알콕시-저급 알킬기, 저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알킬기, 치환된 저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알킬기, 아실옥시 저급 알킬기, 치환된 아실옥시 저급 알킬기, 카바모일기, 모노-저급 알킬카바모일기, 치환된 모노-저급 알킬카바모일기, 디-저급 알킬카바모일기, 치환된 디-저급 알킬카바모일기, 저급 알콕시카르보닐기, 아제티디닐카르보닐기, 치환된 아제티디닐카르보닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, 히드록시기의 보호기로는, 실릴(silyl)계의 보호기, 메틸기, 메톡시메틸기, 아릴기, 벤질기, 아릴옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 임의로 치환된 벤질옥시카르보닐기, 아실기 등을 들 수 있고, 바람직하기는 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기, 아릴옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 4-니트로벤질옥시카르보닐기 및, 4-메톡시벤질옥시카르보닐기 등을 들 수 있다.
더 바람직하기는, R2 및 R3, 및 R2' 및 R3'으로는, 수소 원자, 할로겐 원자, 아미노기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 시아노메틸기, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 아세톡시메틸기, (2-히드록시에톡시)메틸기, (3-히드록시프로필옥시)메틸기, (2-메톡시에톡시)메틸기, (2-아세톡시에톡시)메틸기, L-발릴옥시메틸기, 카바모일기, N-메틸카바모일기, N-시아노메틸카바모일기, N-(2-시아노에틸)카바모일기, N-(2-히드록시에틸)카바모일기, N-(3-히드록시프로필)카바모일기, N,N-디메틸카바모일기, N-(2-히드록시에틸)-N-메틸카바모일기, N-시아노메틸-N-메틸카바모일기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐, (아제티딘-1-일)카르보닐기, (3-시아노아제티딘-1-일)카르보닐기, (3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐기 등을 들 수 있다.
본 발명의 더 바람직한 구현예에 의하면, 식 (Ⅱ)에서 고리 A는, 2-히드록시메틸티아졸, 4-히드록시메틸티아졸, 5-히드록시메틸티아졸, 4-(2-히드록시에톡시)메틸티아졸, 2-N,N-디메틸카바모일티아졸, 4-N,N-디메틸카바모일티아졸, 5-N,N 디메틸카바모일티아졸, 4-메틸티아졸, 2-카바모일티아졸, 4-카바모일티아졸, 5-카바모일티아졸, 4-N-메틸카바모일티아졸, 4-N-시아노메틸-N-메틸카바모일티아졸, 4-N-시아노메틸카바모일티아졸, 4-N-(2-시아노에틸)카바모일티아졸, 4-시아노메틸티아졸, 4-(2-메톡시에톡시)메틸티아졸, 4-(3-시아노아제티딘-1-일)카르보닐티아졸, 4-N-(2-히드록시에틸)카바모일티아졸, 4-N-(3-히드록시프로판-1-일)카바모일티아졸, 4-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸카바모일티아졸, 4-(아제티딘-1-일)카르보닐티아졸, 4-(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐티아졸, 4-(3-히드록시프로판-1-일옥시)메틸티아졸, 2-아미노-4-카바모일티아졸, 2-아미노티아졸, 4,5-디카바모일티아졸, 4-아세톡시메틸티아졸, 4-(2-아세톡시에톡시)메틸티아졸, 4-(L-발릴옥시메틸)티아졸, 4-메톡시카르보닐티아졸, 4-에톡시카르보닐티아졸, 2-아미노-4-메톡시카르보닐티아졸 또는 2-아미노-4-에톡시카르보닐티아졸 등을 나타낸다.
R4 는, 수소 원자, 또는 생체 내에서 가수분해되는 기이다. 또, R4'는, R4의 생체 내에서 가수분해되는 기와 같은 의미이다.
R4 가 생체 내에서 가수분해되는 기인 경우, 그 기는 바람직하기는 에스테르 잔기로서, 그 예로는, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알킬카르보닐옥시-저급 알킬기, 저급 시클로알킬카르보닐옥시-저급 알킬기, 저급시클로알킬메틸카르보닐옥시-저급 알킬기, 저급 알케닐카르보닐옥시-저급 알킬기, 아릴카르보닐옥시 저급 알킬기, 테트라히드로푸라닐카르보닐옥시메틸기, 저급 알콕시-저급 알킬기, 저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알킬기, 아릴메틸옥시 저급 알킬기, 아릴메틸옥시-저급 알콕시-저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐옥시 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐옥시-저급 알콕시기, 저급시클로알콕시카르보닐옥시-저급 알킬기, 저급시클로알킬메톡시카르보닐옥시-저급 알킬기, 아릴옥시카르보닐옥시 저급 알킬기, 임의로 방향족 고리 상에 치환기를 갖는 3-프탈리딜기, 임의로 방향족 고리 상에 치환기를 갖는 2-(3-프탈리딜리덴)에틸기, 2-옥소테트라히드로푸란-5-일기, 모노-저급 알킬아미노카르보닐옥시메틸기, 디-저급 알킬아미노카르보닐옥시메틸기, 2-옥소-5-저급 알킬-1,3-디옥솔렌-4-일메틸기, 임의로 치환된 피페리디닐카르보닐옥시 저급 알킬기, 또는 저급 알킬-저급시클로알킬아미노카르보닐옥시-저급 알킬기 등의 상용되는 것을 들 수 있다.
바람직하기는, R4는, 메틸기, 에틸기, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸기, 아세톡시메틸기, 1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)에틸기, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸기, 피발로일 옥시메틸기, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸기, 1-(이소부틸옥시카르보닐옥시)에틸기, 1-(시클로 헥실옥시카르보닐옥시)-2-메틸프로판-1-일기, 이소부틸옥시카르보닐옥시메틸기, 이소프로필옥시카르보닐옥시메틸기, 이소부티릴옥시메틸기, (펜탄-1-일)옥시카르보닐옥시메틸기, (부탄-1-일)옥시카르보닐옥시메틸기, (1-에틸프로판-1-일)옥시카르보닐옥시메틸기, 이소펜틸옥시카르보닐옥시메틸기, (프로판-1-일)옥시메틸기, 에톡시카르보닐옥시메틸기, 네오펜틸옥시카르보닐옥시메틸기, 메톡시카르보닐옥시메틸기, 시클로펜틸옥시카르보닐옥시메틸기, t-부톡시카르보닐옥시메틸기, 프탈리딜기, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸기, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)에틸기, (테트라히드로피란-4-일)옥시카르보닐옥시메틸기, 1-(네오펜틸옥시카르보닐옥시)에틸기, (피페리딘-1-일)카르보닐옥시메틸기, 아릴기, 1-(t-부톡시카르보닐옥시)에틸기, (N,N-디-n-프로필아미노)카르보닐옥시메틸기, 페닐옥시카르보닐옥시메틸기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸기, (cis-2,6-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐옥시메틸기, N,N-디-(부탄-1-일)아미노카르보닐옥시메틸기, 헥산-1-일기, N-(헥산-1-일)-N-메틸아미노카르보닐옥시메틸기, N,N-디이소부틸아미노카르보닐옥시메틸기, N,N-디이소프로필아미노카르보닐옥시메틸기, N-시클로헥실-N-메틸아미노카르보닐옥시메틸기, N-펜탄-1-일아미노카르보닐옥시메틸기, N-시클로헥실-N-에틸아미노카르보닐옥시메틸기, N-이소부틸-N-이소프로필아미노카르보닐옥시메틸기, N-t-부틸-N-에틸아미노카르보닐옥시메틸기, 1-[(cis-2,6-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐옥시]에틸기, 1-(N,N-디이소프로필아미노카르보닐옥시)에틸기, 또는 N-에틸-N-이소아밀아미노카르보닐옥시메틸기 등이다.
R5는, 수소 원자, 또는 알키닐의 보호기를 나타낸다.
R6 는, R7-S-C=C- 를 나타내고, 식 중 R7 은, 수소 원자, 금속이온, 또는 티올의 보호기를 나타낸다.
R5의 알키닐기의 보호기라 함은, 실릴계의 보호기, 2-(2-히드록시프로필)기를 들 수 있고, 바람직하기는 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기 등이다.
R7의 금속이온이라 함은, 알칼리 금속이온, 알칼리 토금속 이온, 수은 이온, 구리 이온, 은 이온, 철 이온 등을 들 수 있고, 바람직하기는 리튬 이온, 나트륨 이온, 칼륨 이온, 은 이온, 수은 이온 등이다. 또, R7c 라 함은, R7의 금속 이온을 말하는 것으로, 같은 의미이다.
R7의 티올의 보호기라 함은, 트리페닐메틸기, 디페닐메틸기, 아실계의 보호기(예를 들면, 아세틸기, 벤조일기, 트리플루오로아세틸기), 임의로 치환된 벤질기, 실릴계의 보호기 등을 들 수 있고, 바람직하기는 트리페닐메틸기, 아세틸기, 벤조일기, 4-메톡시벤질기 등이다. 또, R7b 라 함은, R7의 티올의 보호기를 말하는 것으로, 같은 의미이다.
R8의 히드록시기의 보호기라 함은, 실릴계의 보호기, 메틸기, 메톡시메틸기, 아릴기, 벤질기, 아릴옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 임의로 치환된 벤질옥시카르보닐기, 아실기 등을 들 수 있고, 바람직하기는 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기, 아릴옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 4-니트로벤질옥시카르보닐기, 4-메톡시벤질옥시카르보닐기 등이다.
R9의 카르복실기의 보호기라 함은, 저급 알킬기, 임의로 치환된 벤질기, 실릴계의 보호기, 아릴기, 트리페닐메틸기, 디페닐메틸기 등을 들 수 있고, 바람직하기는 메틸기, t-부틸기, 벤질기, 4-메톡시벤질기, 4-니트로벤질기, 아릴기 등이다.
L은 이탈기로서, 예를 들면 할로겐 원자, 저급 알킬술포닐옥시기, 임의로 치환된 아릴술포닐옥시기, 퍼플루오로알칸술포닐옥시기, 플루오로술포닐옥시기, 저급 알킬술페닐기, 임의로 치환된 아릴술페닐기, 헤테로시클릭 술페닐기, 디페닐포스포릴옥시기 등을 들 수 있고, 바람직하기는 메탄술포닐옥시기, 톨루엔술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 디페닐포스포릴옥시기 등을 들 수 있다.
R10은, 수소 원자, 금속이온을 나타내고, 바람직하기는, 수소 원자, 나트륨 이온, 또는 칼륨 이온 등이다.
일반식 (I)의 염은, 약제학적으로 허용될 수 있는 염으로서, 예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘과 같은 무기염; 또는 암모늄염; 트리에틸아민염, 디이소프로필에틸아민염과 같은 유기염기와의 염; 또는 염산, 황산, 인산과 같은 미네랄산의 염; 또는 아세트산, 탄산, 시트르산, 말산, 옥살산, 메탄술폰산과 같은 유기산의 염을 들 수 있다. 바람직하기는 당해 염은, 나트륨염, 칼륨염, 또는 염산염이다.
그리고, 본 발명에 의한 화합물은 용매화물을 형성할 수 있다. 이와 같은 용매화물로는, 수화물, 알코올화물(예를 들면, 메탄올화물, 에탄올화물) 및 에테르화물(예를 들면, 디에틸에테레이트)을 들 수 있다.
본 발명의 1가지 바람직한 구현예에 의하면,
식 (Ⅲ)에서, R2' 및 R3'의 하나는
히드록시메틸기,
아세톡시메틸기,
메톡시카르보닐기,
에톡시카르보닐기,
를 나타내고, 그리고 다른 하나는 수소 원자이다.
본 발명의 1가지 바람직한 구현예에 의하면,
식 (Ⅳ)에서, R2' 및 R3'의 하나는,
히드록시 저급 알킬기,
히드록시기의 보호기로 보호된 히드록시 저급 알킬기,
저급 알콕시-저급 알킬기, 또는,
저급 알콕시카르보닐기
를 나타내고, 그리고 다른 하나는 수소 원자를 나타낸다.
본 발명의 1가지 보다 바람직한 구현예에 의하면,
식 (Ⅳ)에서, R2' 및, R3'의 하나는,
히드록시메틸기,
아세톡시메틸기,
메톡시카르보닐기, 또는,
에톡시카르보닐기,
를 나타내고, 그리고 다른 하나는 수소 원자를 나타낸다.
본 발명의 1가지 바람직한 구현예에 의하면, 식 (Ⅳ)의 티아졸 고리 5위에 R6을 갖는다.
다음에, 본 발명에 의한 일반식 (I)의 카바페넴 유도체 및 그 중간체의 특정예를 예시하는바, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다. 한편 아래에서 화합물명의 앞에 기재되어 있는 숫자는 화합물 번호를 의미한다.
1. 4-히드록시메틸-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
2. 4-(2-히드록시에톡시)메틸-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-일)티아졸
3. 4-N,N-디메틸카바모일-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
4. 4-히드록시메틸-2-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
5. 4-메틸-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-일)티아졸
6. 4-카바모일-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
7. 4-N-메틸카바모일-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
8. 4-N-시아노메틸-N-메틸카바모일-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)
티아졸
9. 4-N-시아노메틸카바모일-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
10. 4-N-(2-시아노에틸)카바모일-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
11. 4-시아노메틸-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
12. 4-(2-메톡시에톡시)메틸-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
13. 4-(3-시아노아제티딘-1-일)카르보닐-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
14. 4-N-(2-히드록시에틸)카바모일-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
15. 4-N-(3-히드록시프로판-1-일)카바모일-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
16. 4-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸카바모일-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
17. 4-(아제티딘-1-일)카르보닐-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
18. 4-(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
19. 4-(3-히드록시프로판-1-일옥시)메틸-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
20. 2-아미노-4-카바모일-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
21. 4-히드록시메틸-5-((E)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
22. 2-카바모일-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
23. 2-아미노-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
24. 2-N,N-디메틸카바모일-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
25. 4-카바모일-2-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
26. 4-N-(2-히드록시에틸)카바모일-2-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
27. 4-N,N-디메틸카바모일-2-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
28. 4-N-메틸카바모일-2-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
29. 4-N-시아노메틸카바모일-2-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
30. 4-N-시아노메틸-N-메틸카바모일-2-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
31. 4-시아노메틸-2-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
32. 4-(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐-2-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
33. 4-(3-시아노아제티딘-1-일)카르보닐-2-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
34. 5-히드록시메틸-2-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
35. 4,5-디카바모일-2-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
36. 4-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
37. 2-카바모일-4-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
38. 5-히드록시메틸-4-((Z)-2-트리틸티오텐-1-일)티아졸
39. 4-에톡시카르보닐-5-(2-트리메틸실릴에티닐)티아졸
40. 4-에톡시카르보닐-5-에티닐티아졸
41. 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
42. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-[4-(2-히드록시에톡시)메틸티아졸-5-일]에텐-1-일]티오]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
43. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-N,N-디메틸카바모일티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
44. 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-2-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
45. 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[[(Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
46. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-카바모일티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
47. 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[[(Z)-2-(4-N-메틸카바모일티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
48. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-N-시아노메틸-N-메틸카바모일티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
49. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-N-시아노메틸카바모일티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
50. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-[4-N-(2-시아노에틸)카바모일티아졸-5-일]에텐-1-일]티오]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠 3-카르복실레이트
51. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-시아노메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
52. 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-[4-(2-메톡시에톡시)메틸티아졸-5-일]에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
53. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-[4-(3-시아노아제티딘-1-일)카르보닐티아졸-5-일]에텐-1-일]티오]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
54. 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-[4-N-(2-히드록시에틸)카바모일티아졸-5-일]에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
55. 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-[4-N-(3-히드록시프로판-1-일)카바모일티아졸-5-일]에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
56. 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-[4-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸카바모일티아졸-5-일]에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
57. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-[4-(아제티딘-1-일)카르보닐티아졸-5-일]에텐-1-일]티오]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
58. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
59. 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-[4-(3-히드록시프로판-1-일옥시)메틸티아졸-5-일]에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
60. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(2-아미노-4-카바모일티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
61. 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(E)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
62. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(2-카바모일티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
63. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(2-아미노티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
64. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(2-N,N-디메틸카바모일티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
65. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-카바모일티아졸-2-일)에텐-1-일]티오]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
66. 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-[4-N-(2-히드록시에틸)카바모일티아졸-2-일]에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
67. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-N,N-디메틸카바모일티아졸-2-일)에텐-1-일]티오]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
68. 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[[(Z)-2-(4-N-메틸카바모일티아졸-2-일)에텐-일]티오]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
69. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-N-시아노메틸카바모일티아졸-2-일)에텐-1-일]티오]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
70. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-N-시아노메틸-N-메틸카바모일티아졸-2-일)에텐-1-일]티오]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
71. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-시아노메틸티아졸-2-일)에텐-1-일]티오]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
72. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐티아졸-2-일)에텐-1-일]티오]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
73. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-(3-시아노아제티딘-1-일)카르보닐티아졸-2-일)에텐-1-일]티오]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
74. 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(5-히드록시메틸티아졸-2-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
75. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4,5-디카바모일티아졸-2-일)에텐-1-일]티오]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
76. 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[[(Z)-2-(티아졸-4--일)에텐-1-일]티오]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
77. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(2-카바모일티아졸-4-일)에텐-1-일]티오]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
78. 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(5-히드록시메틸티아졸-4-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
79. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-아세톡시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
80. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-[4-(2-아세톡시에톡시)메틸티아졸-5-일]에텐-1-일]티오]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
81. 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-[4-(2-히드록시에톡시)메틸티아졸-5-일]에텐-1-일]티오]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(디아스테레오머 혼합물)
82. 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-N,N-디메틸카바모일티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(디아스테레오머 혼합물)
83. 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-2-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(디아스테레오머 혼합물)
84. 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-카바모일티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(디아스테레오머 혼합물)
85. 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-N-시아노메틸카바모일티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(디아스테레오머 혼합물)
86. 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-[4-N-(2-히드록시에틸)카바모일티아졸-5-일]에텐-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(디아스테레오머 혼합물)
87. 피발로일옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(2-카바모일티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
88. 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-[4-N-(2-히드록시에틸)카바모일티아졸-2-일]에텐-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(디아스테레오머 혼합물)
89. 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(디아스테레오머 혼합물)
90. 아세톡시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
91. 1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)에틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(디아스테레오머 혼합물)
92. 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(디아스테레오머 혼합물)
93. 피발로일 옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
94. 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
95. 1-(이소부틸옥시카르보닐옥시)에틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(디아스테레오머 혼합물)
96. 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)-2-메틸프로판-1-일 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (디아스테레오머 혼합물)
97. 이소부틸옥시카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
98. 이소프로필옥시카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
99. 이소부티릴옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
100. (펜탄-1-일)옥시카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
101. (부탄-1-일)옥시카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
102. (1-에틸프로판-1-일)옥시카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
103. 이소펜틸옥시카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
104. (프로판-1-일)옥시카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
105. 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-아세톡시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(디아스테레오머 혼합물)
106. 에톡시카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
107. 네오펜틸옥시카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
108. 메톡시카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
109. 시클로펜틸옥시카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
110. t-부톡시카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
111. 프탈리딜 (1R, 5S, 68)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (디아스테레오머 혼합물)
112. 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (디아스테레오머 혼합물)
113. 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)에틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (디아스테레오머 혼합물)
114. (테트라히드로피란-4-일)옥시카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
115. 1-(네오펜틸옥시카르보닐옥시)에틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (디아스테레오머 혼합물)
116. (피페리딘-1-일)카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
117. 알릴 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
118. (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[[(Z)-2-(4-(L-바리닐옥시메틸)티아졸-5-일)에텐-일]티오]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
119. 1-(t-부톡시카르보닐옥시)에틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (디아스테레오머 혼합물)
120. 1-(t-부톡시카르보닐옥시)에틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (디아스테레오머 혼합물)
121. 에틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
122. (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
123. 페닐옥시카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
124. N,N-디(프로판-1-일)아미노카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
125. (Cis-2,6-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
126. N,N-디-(부탄-1-일)아미노카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
127. 헥산-1-일 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산
128. N-(헥산-1-일)-N-메틸아미노카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
129. N,N-디이소부틸아미노카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
130. N,N-디이소프로필아미노카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
131. N-시클로헥실-N-메틸아미노카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
132. N-펜탄-1-일아미노카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
133. N-시클로헥실-N-에틸아미노카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
134. N-이소부틸-N-이소프로필아미노카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
135. N-t-부틸-N-에틸아미노카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
136. 1-(N,N-디이소프로필아미노카르보닐옥시)에틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(디아스테레오머 혼합물)
137. 1-[(cis-2,6-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐옥시]에틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (디아스테레오머 혼합물)
138. N-에틸-N-이소아밀아미노카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
139. (5-브로모티아졸-4-일)메탄올
140. [5-[2-(트리메틸실릴)에티닐]티아졸-4-일] 메탄올
141. 5-에티닐-4-히드록시메틸티아졸
142. N,N-디이소프로필아미노카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
143. 소듐 (5R, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-카바펜-2-엠 3-카르복실레이트
144. N,N-디이소프로필아미노카르보닐옥시메틸 (5R, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
145. (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산
146. 포타슘 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
147. N,N-디이소프로필아미노카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(E)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트.
화합물의 제조방법
본 발명에 의한 화합물은, 예를 들면 하기의 스킴(scheme)에 따라 제조할 수 있다. 본 발명에 의한 화합물의 합성에 필요한 출발물질은 시판되고 있거나, 또는 통상적인 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
본 발명에 의한 식 (I)의 화합물 중, R4 가 수소 원자인 화합물, 또는 그 염인 식 (I')의 화합물은, 바람직하기는 하기의 스킴에 따라 제조할 수 있다.
스킴 1
Figure 112007079011559-PCT00008
[상기 스킴 중에서, R1, R2 및 R3는 상기 식 (I)에서 정의한 것과 같은 의미를 나타내고, R7b 는 상기 R7에서 정의 한 티올의 보호기(예를 들면, 트리페닐메틸기, 아세틸기, 벤조일기, 4-메톡시벤질기 등)와 같은 뜻이고, R7c 는 상기 R7에서 정의한 금속이온(예를 들면, 리튬 이온, 나트륨 이온, 칼륨 이온, 은 이온, 수은 이온 등)과 같은 뜻이고, R8은, 수소 원자 또는 히드록실 보호기(예를 들면, t-부틸디메틸실릴기, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 4-니트로벤질옥시카르보닐기, 4-메톡시벤질옥시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기 등)를 나타내고, R9는, 카르복실 보호기(예를 들면, 4-니트로벤질기, 4-메톡시벤질기, 디페닐메틸기, t-부틸디메틸실릴기, 아릴기 등)를 나타내고, R10 은 수소 원자, 또는 칼륨, 나트륨 등의 금속이온을 나타낸다. 또, X는 할로겐 원자를 나타낸다.]
식 (Ⅲa)의 화합물은, 할로겐 원자 등의 이탈기를 가진 식 (A)의 티아졸 화합물과 트리메틸실릴아세틸렌과의 원두반응(Sonogashira reaction) 및 탈트리메틸실릴화반응, 또는 식 (A)의 티아졸 화합물과 트리부틸에티닐 주석과의 스틸 커플링 반응(Stille coupling reaction) 반응에 의해 얻을 수 있다. 이하, R2 또는 R3 중 하나가 히드록시메틸기이고 다른 하나는 수소 원자의 경우(식 (d)의 화합물)를 예로서 설명한다.
스킴 2
Figure 112007079011559-PCT00009
[상기 스킴 중, Ak는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 1-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, i-펜틸, t-펜틸, n-헥실, i-헥실기 등의 저급 알킬기를 나타낸다.]
식 (b)의 화합물은, 적당한 용매(예를 들면, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 톨루엔, 벤젠, 메탄올, 에탄올, 물 등, 또는 이들의 혼합용매) 중에서, 식 (a)의 화합물에 대해 수소화 붕소 나트륨, 디이소부틸알루미늄, 수소화 알루미늄 리튬 등의 환원제를, 염화 리튬, 염화 칼슘, 염화 세륨 등의 존재 하에 또는 비존재 하에서, 10분에서 72시간 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
다음, 식 (c)의 화합물은, 식 (b)의 화합물에 대해, 적당한 용매(예를 들면, 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 이소프로필에테르, 헥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 톨루엔, 벤젠, 메탄올, 에탄올, 트리에틸아민, 헥사메틸 인산 트리아미드 등, 또는 이들의 혼합용매) 중에서, 1당량 또는 과당량의 염기(유기염기로는, 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등, 무기염기로는, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등)의 존재 하에, 여러 가지 팔라듐 착물(예를 들면, 디클로로 비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(벤조니트릴)팔라듐 디클로라이드)와 요오드화 구리 및 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀, 트리퓨릴포스핀 등의 3가의 인 시약), 1 당량 또는 과당량의 트리메틸 아세틸렌을 -30℃ ~ 100℃에서, 10분에서 72시간 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
마지막으로, 식 (d)의 화합물은, 식 (c)의 화합물을, 적당한 용매(예를 들면, 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 디옥산 등) 중에서, 10 당량 이하의 아세트산 및 테트라 n-부틸암모늄플루오라이드 또는, 10 당량 이하의 염기(예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등)를 가하고, -80℃ ~ 50℃에서, 5분에서 24시간 반응시킨다. 반응 후, 통상적인 후처리에 의해 화합물 (d)를 얻을 수 있다.
또, 식 (e) 및 식 (f)의 화합물을 경유하는 방법으로도 식 (d) 화합물을 얻을 수 있다. 식 (e)의 화합물은 전제의 식 (b)의 화합물로부터 식 (c)의 화합물의 공정과 마찬가지 방법으로 식 (a)의 화합물로부터 얻을 수 있다. 또, 식 (f)의 화합물은, 앞에서 설명한 식 (c)의 화합물로부터 식 (d)의 화합물의 공정과 마찬가지 방법으로, 식 (e)의 화합물로부터 얻을 수 있다. 마지막으로, 식 (f)의 화합물로부터 식 (d)의 화합물을 얻는 공정은, 앞에서 설명한 식 (a)의 화합물로부터 식 (b)의 화합물의 공정과 마찬가지 방법으로 실행함으로써 얻을 수 있다.
식 (Ⅲa)의 화합물로부터 식 (Ⅳb)의 화합물로의 변환은 이하의 방법으로 실행할 수 있다. 즉, 식 (Ⅲa)의 에티닐티아졸에, 대응하는 티올을 작용시킴으로써, 식 (Ⅳb)의 화합물을 얻을 수 있다.
여기서, 대응하는 티올이라 함은, 식 R7bSH로 나타내어진다. 이 R7b는, 상기와 마찬가지 뜻으로서, 예를 들면, 트리페닐메탄티올, 티오아세트산, 티오벤조인산, 4-메톡시-α-톨루엔티올 등을 들 수 있다.
여기서는, R7b 가 트리페닐메틸기인 경우를 예로 들어 설명한다.
식 (Ⅲa)의 화합물에 대해, 아세토니트릴, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 톨루엔, 헥사메틸포스포릭트리아미드, 물 등, 또는 이들의 혼합용매 중에서, 1 당량 또는 과당량의 트리페닐메탄티올 및, 촉매량 이상의 염기(유기염기로는, 예를 들면, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 2,6-루티딘, 피리딘 등, 무기염기로는, 예를 들면, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 소듐메톡시드, 소듐에톡시드, 포타슘 t-부톡시드, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등을 들 수 있다)를 작용시켜, -80℃ ~ +100℃에서, 5분에서 24시간 반응시킨 후, 통상적인 후처리에 의해 식 (Ⅳb)의 화합물을 얻을 수 있다.
다음에 식 (Ⅳb)의 화합물로부터 식 (Ⅳc)의 화합물로의 변환은 이하의 방법으로 실행할 수 있다. 여기서는 은 이온의 경우를 예로 들어 설명한다.
즉, 식 (Ⅳb)의 화합물에 대해 1 당량 또는 과당량의 피리딘, 질산은을 가하고, THF, 아세톤, 메탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 물 등의 용매 및 이들의 혼합용매 중에서, 0℃ ~ +50℃에서, 5분에서 8시간 반응시킨 후, 여과로 채취함으로써 식 (Ⅳc)의 화합물을 얻을 수 있다.
다음의 공정에서, 식 (Ⅳc)의 화합물로부터 식 (Ⅵ)의 화합물로의 변환을 실행할 수 있다. 이 변환은, 이하의 방법으로 실행할 수 있다.
즉, 식 (Ⅳc)의 화합물과 식 (V)의 화합물에 대해, 아세토니트릴, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 톨루엔, 헥사메틸포스포릭트리아미드 등 및 이들의 혼합용매 중에서, -20℃ ~ 100℃에서, 필요에 따라 식 (Ⅳc)의 화합물에 대해 1 당량 또는 과당량의 요오드화나트륨을 가하고, 10분에서 3일간 반응시킨 후, 통상적인 후처리를 함으로써, 식 (Ⅵ)의 화합물을 얻을 수 있다.
한편 앞에서 설명한 식 (V)의 화합물로는, 예를 들면, 시판품을 사용할 수 있다.
마지막으로, 식 (Ⅵ)의 화합물의 보호기를 그 보호기의 종류에 따라, 한 단계 또는 복수 단계에 따른 탈보호 반응에 의해 제거해서, 본 발명의 식 (I')의 화합물을 얻을 수 있다.
이때, 보호기의 제거를 위한 탈보호 반응은, 이용한 보호기의 종류에 따라 다르나, 일반적으로 이 분야의 기술로 알려져 있는 통상적인 방법으로 실행할 수 있다. 산성조건 하에서 어느 한쪽 또는 전부가 탈보호될 수 있는 경우는, 염산 등의 미네랄산, 포름산, 아세트산, 시트르산 등의 유기산, 또는 염화알루미늄 등의 루이스산(Lewis acid) 등을 이용하고, 또 환원조건 하에서 제거되는 경우에는, 각종의 촉매에 의한 접촉 환원 또는, 아연, 철 등의 금속 환원제를 이용할 수 있다. 또, R8 이 실릴계 보호기(예를 들면, t-부틸디메틸실릴기, 또는 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기 등)인 경우는, 불소 이온 시약(예를 들면, 테트라부틸암모늄플루오라이드 등)을 이용함으로써, 또는 R8이 아릴옥시카르보닐기이고, R9이 아릴기인 경우는, 여러가지 팔라듐 착물(예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 등)을 이용함으로써 쉽게 제거할 수 있다.
이와 같이 얻어진 식(I')의 화합물은, 비이온성의 매크로-하이포러스(macro-high porous) 수지를 이용하는 크로마토그래피나 세파덱스(Sephadex) 등을 이용하는 겔 여과, 역상 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 등을 이용함으로써, 단리, 정제할 수 있다.
또, 본 발명에 의한 일반식 (I)의 화합물 중, R4가 생체 내에서 가수분해되는 기인 식 (I")의 화합물은, 바람직하기는 하기의 스킴에 따라 제조할 수 있다.
스킴 3
Figure 112007079011559-PCT00010
[상기 스킴 중에서, R1, R2 및 R3 는 상기 식 (I)에서 정의 한 것과 같은 의미를 나타낸다. R10은 수소 원자, 또는 칼륨, 나트륨 등의 금속이온을 나타내고, R4' 는 생체 내에서 가수분해되는 기(상기 「화합물」의 항에서 「R4 가 생체 내에서 가수분해되는 기인 경우」로 정의 한 것과 같은 의미를 나타낸다)를 나타내고, X는 염소, 브롬, 요오드, -OSO2CF3, -OSO2CH3, -OSO2PhCH3 등의 이탈기를 나타낸다.]
식 (I')의 화합물에 대해 필요에 따라 1 당량 또는 과당량의 염기(유기염기로는, 디이소프로필에틸아민, 디아자비시클로[2,2,2]운데센, 2,6-루티딘 등, 무기염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등), 또는/및, 제4급 암모늄염(예를 들면, 트리에틸벤질암모늄 클로라이드, 테트라에틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄브로마이드 등의 존재 하에, 1 당량 또는 과당량의 알킬할라이드(R4'-X: X는 할로겐 원자를 나타내고, 바람직하기는, 요오드, 브롬, 또는 염소로서, 예를 들면, 에틸 아아이오다이드, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 아이오다이드, 브로모메틸 아세테이트, 1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)에틸 아이오다이드, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸 아이오다이드, 아아이오도메틸 피발레이트, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸 아이오다이드, 1-(이소부틸옥시카르보닐옥시)에틸 아이오다이드, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)-2-메틸프로판-1-일 아이오다이드, 이소부틸옥시카르보닐옥시메틸 아이오다이드, 이소프로필옥시카르보닐옥시메틸 아이오다이드, 이소부틸옥시메틸 아이오다이드, (펜탄-1-일)옥시카르보닐옥시메틸 아이오다이드, (부탄-1-일)옥시카르보닐옥시메틸 아이오다이드, (1-에틸프로판-1-일)옥시카르보닐옥시메틸 아이오다이드, 이소펜틸옥시카르보닐옥시메틸 아이오다이드, (프로판-1-일)옥시메틸 아이오다이드, 에톡시카르보닐옥시메틸 아이오다이드, 네오펜틸옥시카르보닐옥시메틸 아이오다이드, 메톡시카르보닐옥시메틸 아이오다이드, 시클로펜틸옥시카르보닐옥시메틸 아이오다이드, t-부톡시카르보닐옥시메틸 아이오다이드, 3-브로모프탈라이드, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸 아이오다이드, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)에틸 아이오다이드, (테트라히드로피란-4-일)옥시카르보닐옥시메틸 아이오다이드, 1-(네오펜틸옥시카르보닐옥시)에틸 아이오다이드, (피페리딘-1-일)카르보닐옥시메틸 아이오다이드, 아릴 아이오다이드, 1-(t-부톡시카르보닐옥시)에틸 아이오다이드, N,N-디(프로판-1-일)아미노카르보닐옥시메틸 아이오다이드, 페닐옥시카르보닐옥시메틸 아이오다이드, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 브로마이드, (Z)-2-(3-프탈리디닐리덴)에틸 브로마이드, (cis-2,6-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐옥시메틸 클로라이드, 클로로메틸 N,N-디-n-부틸카바메이트, 1-아아이오도헥산, 클로로메틸 N-n-헥실-N-메틸카바메이트, 클로로메틸 N,N-디이소프로필카바메이트, 클로로메틸 N,N-디이소프로필카바메이트, 클로로메틸 N-시클로헥실-N-메틸카바메이트, 클로로메틸 N-펜탄-1-일카바메이트, 클로로메틸 N-시클로헥실-N-에틸카바메이트, 클로로메틸 N-이소부틸-N-이소프로필카바메이트, 클로로메틸 N-t-부틸-N-에틸카바메이트, 1-클로로에틸 N,N-디이소프로필카바메이트, 1-[(cis-2,6-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐옥시]에틸 클로라이드, 또는 클로로메틸 N-에틸-N-이소아밀카바메이트 등)을, 단독 또는 혼합의 불활성 용매(예를 들면, N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, N,N-디에틸 포름아미드, N,N-디에틸 아세토아미드, N-메틸피롤리딘온, N,N-디메틸이미다조리디논, 디메틸술폭시드, 슬포란, 아세토니트릴, 아세톤, 에틸아세테이트, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, 아니솔, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 톨루엔, 벤젠, 헥사메틸포스포린트리아미드, 메탄올, 에탄올 등) 중, -70℃ ~ +50℃(바람직하기로는, -30℃에서 +30℃)에서, 10분에서 24시간을 반응시킴으로써 식 (I'')의 화합물을 얻을 수 있다.
이상과 같이 해서 얻어진 에스테르체는, 침전, 또는 세파덱스(Shepadex) 등을 이용하는 겔 여과, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, 역상 칼럼 크로마토그래피 등을 이용함으로써, 단리, 정제할 수 있다.
화합물의 용도/약제학적 조성물
본 발명에 의한 화합물은, 인 비트로 (in vitro)에서 병원균의 발육을 저해하고, 항균 활성을 나타낸다(시험예 1 참조). 또 본 발명에 의한 화합물은, 인비보(in vivo)의 시험에서도 병원균의 발육을 저해하고, 항균 활성을 나타내는 것이 확인되었다. 즉, 본 발명에 의한 식 (I)의 카바페넴 유도체는, PRSP를 포함한 폐렴구균, BLNAR를 포함한 인플루엔자균, 카탈구균 및 β-락타마제 산생균을 포함한 각종 병원균에 대해 강한 항균 활성을 나타낸다. 이 때문에 본 발명에 의한 화합물은 이들 균에 의한 감염증 또는 거기에 관련하는 증상의 예방 또는 치료에 매우 유효하다고 말할 수 있다.
따라서 본 발명에 의한 화합물은, 세균 감염증 및 거기에 관련하는 증상의 예방 또는 치료에 이용할 수 있다. 이와 같은 균 감염증을 일으키는 균으로는, 폐렴구균, 인플루엔자균, 카탈구균, 및 β-락타마제 산생균으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 들 수 있다.
본 발명에 의하면, 본 발명에 의한 화합물 또는 그 약리학상 허용될 수 있는 염을 포함해서 이루어진 약제학적 조성물이 제공된다. 바람직하기는 이 약제학적 조성물은, 약제학적으로 허용가능한 담체를 더 포함해서 이루어질 수 있다. 본 발명에 의한 약제학적 조성물은, 세균 감염증의 예방 또는 치료에 이용할 수 있다. 즉 항균제로서 이용할 수 있다.
본 발명의 별개의 구현예에 의하면, 상기한 바와 같이, 본 발명에 의한 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을, 그를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함해서 이루어지는, 세균 감염증 또는 거기에 관련하는 증상을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
여기서 「유효량」이라 함은, 질환 또는 증상이나 상태를 치료, 예방, 그 진행 억제, 또는 개선하기 위해, 그 효과를 발휘함에 있어 최소한 필요로 하는 유효성분의 량을 의미한다. 또 「환자」는, 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하는 대상으로 되는 인간 또는 인간을 제외한 포유동물(예를 들면, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 원숭이 등)을 의미한다. 「투여」란, 대상으로 되는 환자에 대해, 목적으로 하는 물질을 경구적 또는 비경구적으로 생체 내에 주입하는 것을 의미한다.
또 본 발명에 의하면, 본 발명에 의한 화합물 또는 그들의 약리학상 허용될 수 있는 염을 유효성분으로 하는 항균제가 제공된다.
본 발명에 의한 화합물 또는 그 약리학상 허용될 수 있는 염은, 경구 및 비경구(예를 들면, 정맥 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여, 직장 투여, 경피 투여)의 어느 한 투여경로로, 인간 및 인간 이외의 동물에 투여할 수 있다.
따라서, 본 발명에 의한 화합물을 포함해서 이루어진 약제학적 조성물은, 투여경로에 대응해서 적당한 제형으로 처방된다. 구체적으로는, 경구제로서는, 정제, 캡슐제, 가루약, 과립제, 환제, 세립제, 트로키제, 시럽제 등을 들 수 있고, 비경구제로는, 정맥주사 또는 근육주사 등의 주사제, 좌제, 테이프제, 연고제 등을 들 수 있다.
이들 각종 제제는, 통상 쓰이고 있는 부형제, 증량제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 착색제, 희석제, 습윤화제, 계면활성화제, 분산제, 완충제, 보존제, 용해보조제, 방부제, 교정제(corrigents), 무통화제, 안정화제 등의 첨가제(담체)를 이용해서 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
부형제로는, 예를 들면, 유당, 과당, 포도당, 옥수수 전분, 소르비트(sorbit), 결정성 셀룰로오스 등을 들 수 있고, 붕해제로는, 예를 들면 전분, 알긴산 나트륨, 젤라틴 분말, 탄산칼슘, 시트르산 칼슘, 덱스트린 등을 들 수 있고, 결합제로는 예를 들면 디메틸셀룰로오스 또는 그 염, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 에테르, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 아라비아 고무, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐피로리돈 등을 들 수 있다. 윤활제로는, 예를 들면, 탈크, 스테아린산 마그네슘, 폴리에틸렌글리콜, 경화 식물유 등을 들 수 있다. 기타의 사용할 수 있는 무독성의 첨가제로서는, 예를 들면, 시럽, 바셀린, 라놀린, 글리세린, 에탄올, 프로필렌글리콜, 시트르산, 염화나트륨, 아황산나트륨, 인산나트륨, β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, Tween80 등을 들 수 있다.
또, 상기 주사제는, 필요에 따라 완충제, pH 조정제, 안정화제, 등장화제, 보존제 등을 첨가해서 제조할 수 있다.
본 발명에 의한 약제학적 조성물 중, 본 발명에 의한 화합물의 함유량은, 그 제형에 따라 다르고, 통상 전체 조성물 중 0.01 ~ 100 중량%, 바람직하기는 0.1 ~ 90 중량%, 더욱 바람직하기는 0.5 ~ 50 중량% 이다.
투여량은 환자의 연령, 체중, 성별, 질환의 종류, 증상의 정도 등을 고려해서, 개개의 경우에 대응해서 적절히 결정되고, 예를 들면, 감염증의 치료를 위해는, 경구투여에서는 통상 성인 1일 1인당 약 1 ~ 2000mg, 바람직하기는, 10 ~ 1000mg의 투여량으로서, 이를 증상에 대응해서 1일 1회로, 또는 2회 내지 6회에 걸쳐 투여할 수 있다.
본 발명에 의한 화합물은, 예를 들면, 실라스틴(cilastin) 등의 DHP-1 저해제(Dehydrogenas β-1 저해제), 베타미프론(betamipron) 등의 유기이온 수송억제제 등과 배합하거나, 또는 조합하여 투여될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 설명하는바, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 4- 히드록시메틸 -5-((Z)-2- 트리틸티오에텐 -1-일)티아졸
a) 2-아미노-4-에톡시카르보닐-5-아아이오도티아졸
THF 200ml 중의 2-아미노-4-에톡시카르보닐티아졸 14.53g의 용액을 아르곤 분위기 하에서, 빙냉(氷冷)하고, N-아아이오도숙신이미드 20.0g을 가하고, 동일한 온도에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 식염수를 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하고, 감압 농축해서 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 1:1 ~ 1:2)로 정제함으로써, 2-아미노-4-에톡시카르보닐-5-아이오도티아졸 21.12g을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00011
b) 4-에톡시카르보닐-5-아아이오도티아졸
DMF 140ml 중의 2-아미노-4-에톡시카르보닐-5-아아이오도티아졸 10.68g의 용액을 아르곤 분위기 하에서, 빙냉시키고, t-부틸니트라이트 6.15ml를 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 식염수에 붓고서, 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기층을 합쳐서 식염수로 3회 세정하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조, 여과하고, 감압 농축해서 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 5:1 ~ 3:1)로 정제함으로써, 4-에톡시카르보닐-5-아아이오도티아졸 5.08g을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00012
c) 5-에티닐-4-메톡시카르보닐티아졸
4-에톡시카르보닐-5-아이오도티아졸 71.47g을 DMF 250ml에 용해하고, 트리에틸아민 70ml, 에티닐트리메틸실란 53.4ml, 요오드화구리(I) 960mg, 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 3.54g을 순차로 가하고, 아르곤 분위기 하, 60℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 에틸아세테이트 100Oml 및 식염수 500ml에 가하고, 1N 염산수를 가해서 pH 3으로 하였다. 유기층을 분리하고, 중탄산나트륨수 500ml, 식염수 500ml로 순차로 세정하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로, 건조, 여과하고, 감압 농축해서 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 4:1 ~ 3:1)로 정제함으로써, 5-(2-트리메틸실릴에티닐)-4-에톡시카르보닐티아졸 53.66g을 얻었다. 이를 메탄올 250ml에 용해하고, 빙냉 하에서, 탄산칼륨 3.1g을 가하고, 동일한 온도에서 45분간 교반하였다. 반응액을 에틸 아세테이트 500ml 및 식염수 250ml에 가하고, 유기층을 분리하고, 식염수 500ml로 2회 세정하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로, 건조, 여과하고, 감압 농축해서 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 2:1 ~ 1:1)로 정제함으로써, 5-에티닐-4-메톡시카르보닐티아졸 29.91g을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00013
d) 5-에티닐-4-히드록시메틸티아졸
톨루엔 450ml 중의 5-에티닐-4-메톡시카르보닐티아졸 25.05g의 용액에 아르곤 분위기 하, -40℃에서 1.0M 수소화 디이소부틸알르미늄/톨루엔 용액 165ml를 적하하였다. 동일한 온도에서 1시간 교반한 후, 반응액을 식염수에 붓고서, 1N 염산수 200ml를 가하였다. 셀라이트에 의해 불용물을 여과로 제거한 후, 여과액을 에틸아세테이트로 4회 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올 300ml, THF 150ml에 용해하고, 아르곤 분위기 하, 빙냉 하에서 수소화 붕소나트륨 2.2g을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 식염수를 가하고, 1N 염산수를 가해서 pH 3으로 한 후, 유기용매를 감압하에 증류하여 제거하였다. 남은 수용액을 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 무수황산 마그네슘으로 건조, 여과하고, 감압 농축해서 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:에틸아세테이트 = 3:1 ~ 1:1)로 정제함으로써, 5-에티닐-4-히드록시메틸티아졸 19.25g을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00014
e) 4-히드록시메틸-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
THF 65ml 중의 5-에티닐-4-히드록시메틸티아졸 2.73g의 용액을 아르곤 분위기 하에서, 빙냉하고, 트리페닐메탄티올 6.5g 및 칼륨-t-부톡시드 440mg을 가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응액에 식염수를 가해 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합쳐서 식염수로 세정한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조, 여과하고, 감압 농축해서 얻어진 잔액에 에틸아세테이트 10ml 및 헥산 10ml를 가하고, 침전물을 여과로 채취함으로써, 표제의 화합물 7.26g을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00015
실시예2 . 4-(2- 히드록시에톡시 ) 메틸 -5-((Z)-2- 트리틸티오에텐 -1-일)티아졸
a) 4-클로로메틸-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-일)티아졸
실시예 1-e)에서 얻은 4-히드록시메틸-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 816mg의 THF 25ml 용액을 빙냉하고, 아르곤 분위기 하, 트리에틸아민 0.301ml, 염화 티오닐 0.157ml를 가하였다. 동일한 온도에서 20분간 교반한 후, 반응액에 식염수를 가하고, 중수소화나트륨으로 pH 8로 하였다. 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기층을 합쳐서 식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축을 실행하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 5:1 ~ 1:1)로 정제함으로써, 4-클로로메틸-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 512mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00016
b) 4-(2-히드록시에톡시)메틸-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
4-클로로메틸-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 5.57g을 THF 100ml 및 에틸렌글리콜 30ml에 현탁시키고, 수소화 나트륨 1.5g을 가하고, 50℃에서 37시간 교반하였다. 반응액에 식염수를 가하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기층을 합쳐서 식염수에서 2회 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축을 실행하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트)로 정제함으로써, 표제의 화합물 4.87g을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00017
실시예 3. 4-N,N- 디메틸카바모일 -5-((Z)-2- 트리틸티오에텐 -1-일)티아졸
a) 4-메톡시카르보닐-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 및 4-메톡시카르보닐-5-((E)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
실시예 1-e)와 마찬가지로 해서, 5-에티닐-4-메톡시카르보닐티아졸 3.96g으로부터 4-메톡시카르보닐-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 7.67g을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00018
또, 결정화된 여과액을 농축해서 얻어지는 잔류물을 클로로포름-메탄올-헥산으로부터 재결정함으로써, 4-메톡시카르보닐-5-((E)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸을 502mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00019
b) 4-카르복시-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
4-메톡시카르보닐-5-((Z)-2-트리틸티오텐-1-일)티아졸 7.31g의 THF 중의 현탁액에 5N 수산화나트륨 수용액 8.30ml를 가하고 60℃에서 1시간 교반하였다. 실온으로 냉각하고 5N 염산 8.50ml, 에틸아세테이트 100ml, 물 50ml를 가하고 150ml까지 농축하였다. 헥산 100ml를 가하고, 석출한 고체를 여과로 채취하고, 에틸아세테이트-헥산(2:1)으로 세정함으로써, 4-카르복시-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 8.30g을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00020
c) 4-N,N-디메틸카바모일-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
DMF 100ml 중의 4-카르복시-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 7.34g의 현탁액에 1-[3-(디메틸아미노)-프로필]-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 3.91g 및 1-히드록시벤조트리아졸 3.14g을 가하고, 실온에서 30분 교반하였다. 2M 디메틸아민 THF 용액 25.6ml를 가하고, 동일한 온도에서 9시간 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트 400ml를 가하고, 식염수 400ml로 4회 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증류하여 얻어진 잔류물을 에틸아세테이트 헥산으로부터 재결정함으로써, 표제의 화합물 5.73g을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00021
Figure 112007079011559-PCT00022
실시예 4. 4- 히드록시메틸 -2-((Z)-2- 트리틸티오에텐 -1-일)티아졸
a) 4-에톡시카르보닐-2-아이오도티아졸
아세토니트릴 120ml 중의 t-부틸 니트라이트 6.0ml의 용액을 아르곤 분위기 하에서, 빙냉하고, 디아이오도메탄 9.64g, 2-아미노-4-에톡시카르보닐티아졸 5.16g을 가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 식염수를 가하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합쳐서 식염수로 2회 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조, 여과하고, 감압 농축해서 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 5:1 ~ 3:1)로 정제함으로써, 4-에톡시카르보닐-2-아이오도티아졸 5.58g을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00023
b) 2-에티닐-4-메톡시카르보닐티아졸
4-에톡시카르보닐-2-아이오도티아졸 6.39g을 트리에틸아민 60ml에 현탁하고, 아르곤 분위기 하에서, 팔라듐 아세테이트 253mg, 트리페닐포스핀 592mg, 에티닐트리메틸실란 6.37ml를 가하고, 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 에틸아세테이트, 식염수를 가하고, 1N 염산수를 가해서 pH 3.0으로 하였다. 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 식염수로 세정하고, 유기층을 무수황산 마그네슘으로, 건조, 여과하고, 감압 농축해서 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 5:1)로 정제함으로써, 2-(2-트리메틸실릴에티닐)-4-에톡 시카르보닐티아졸 3.97g을 얻었다. 이를 메탄올 30ml에 용해하고, 빙냉 하에서, 탄산칼륨 220mg을 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 식염수를 가하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘에서, 건조, 여과하고, 감압 농축함으로써, 2-에티닐-4-메톡시카르보닐티아졸 2.50g을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00024
c) 4-메톡시카르보닐-2-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
2-에티닐-4-메톡시카르보닐티아졸-2.50g을 THF 70ml에 용해하고, 아르곤 분위기 하, -60℃에서, 트리페닐메틸메르캅탄 4.96g 및 칼륨-t-부톡시드 336mg을 가하였다. 동일한 온도에서 1시간 교반한 후, 반응액에 염화암모늄 수용액을 가하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합쳐서 식염수로 세정한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조, 여과하고, 감압 농축해서 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 5:1)로 정제하여, 목적물을 포함한 조(粗)정제물로부터 에틸아세테이트 및 헥산을 가해 침전을 여과로 채취함으로써, 4-메톡시카르보닐-2-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 3.88g을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00025
d) 4-히드록시메틸-2-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
디클로로메탄 70ml 중의 4-메톡시카르보닐-2-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티 아졸 3.48g의 용액을 빙냉하고, 아르곤 분위기 하에서, 1.0M 수소화 디이소부틸알루미늄/톨루엔 용액 18.7ml를 적하하였다. 동일한 온도에서 1시간 교반한 후, 반응액에 물을 가해, 1N 염산수로 pH 2.5로 하였다. 셀라이트에 의해 불용물을 여과로 제거한 후, 여과액을 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기층을 합쳐서 식염수로 세정하였다. 무수황산 마그네슘으로 건조, 여과하고, 감압 농축해서 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 =1:1)로 정제함으로써, 표제의 화합물 2.88g을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00026
실시예 5. 4- 메틸 -5-((Z)-2- 트리틸티오에텐 -1-일)티아졸
4-메틸-5-에티닐티아졸 1.14g으로부터 실시예 1-e)와 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 1.98g 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00027
실시예 6. 4- 카바모일 -5-((Z)-2- 트리틸티오텐 -1-일)티아졸
a) 4-카바모일-5-에티닐티아졸
4-카바모일-5-아이오도티아졸 5.02g의 디옥산 용액에 비스(벤조니트릴)팔라듐(Ⅱ)디클로라이드 227mg, 트리-tert-부틸포스핀 239mg, 요오드화구리(I) 75mg, 트리메틸실릴아세틸렌 5.55ml, N,N-디이소프로필아민 4.14ml를 가하고, 40℃에서 l일 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트과 반(半)포화식염수를 가하고, 분액 후 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증류시켜 제거한 잔류물로부터, 디클로로메탄-헥산에 의한 재결정에 의해 얻어진 밝은 갈색의 고체에 30% 암모니아수 20ml, THF 10ml를 가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 용매를 농축하고, 디클로로메탄-에틸아세테이트로부터 재결정함으로써 4-카바모일-5-에티닐티아졸을 474mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00028
b) 4-카바모일-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
4-카바모일-5-에티닐티아졸 740mg으로부터 실시예 1-e)와 마찬가지로 해서 표제의 화합물 1.77g을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00029
실시예 7. 4-N- 메틸카바모일 -5-((Z)-2- 트리틸티오에텐 -1-일)티아졸
4-카르복시-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 430mg과 2.0M 메틸아민 THF 용액 1.0ml로부터 실시예 3-c)와 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 397mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00030
실시예 8. 4-N- 시아노메틸 -N- 메틸카바모일 -5-((Z)-2- 트리틸티오에텐 -1-일)티아졸
4-카르복시-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-일)티아졸 1.10g과 2-메틸아미노아세토 니트릴 0.392ml로부터 실시예 3-c)와 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 781mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00031
실시예 9. 4-N- 시아노메틸카바모일 -5-((Z)-2- 트리틸티오에텐 -1-일)티아졸
4-카르복시-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 1.41g과 아미노아세토니트릴(염산염) 609mg으로부터 실시예 3-c)와 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 1.24g 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00032
실시예 10. 4-N-(2- 시아노에틸 ) 카바모일 -5-((Z)-2- 트리틸티오에텐 -1-일)티아졸
4-카르복시-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-일)티아졸 430mg과 2-시아노에탄올 0.148ml로부터 실시예 3-c)와 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 439mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00033
실시예 11. 4- 시아노메틸 -5-((Z)-2- 트리틸티오에텐 -1-일)티아졸
DMF 7ml 중의 실시예 2-a)에서 얻은 4-클로로메틸-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 350mg의 현탁액을 빙냉하고, 아르곤 분위기 하, 시안화 나트륨 94mg을 가하였다. 실온에서 2.5시간 교반한 후, 반응액에 식염수를 가하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기층을 합쳐서 식염수로 세정하였다. 무수황산 마그네슘으로 건조, 여과하고, 감압 농축해서 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 5:1)로 정제함으로써, 표제의 화합물 132mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00034
실시예 12. 4-(2- 메톡시에톡시 ) 메틸 -5-((Z)-2- 트리틸티오에텐 -1-일)티아졸
실시예 2-b)와 마찬가지로 해서, 실시예 2-a)에서 얻은 4-클로로메틸-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 436mg 및 2-메톡시에탄올 7ml로부터 표제의 화합물 461mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00035
실시예 13. 4-(3- 시아노아제티딘 -1-일)카르보닐-5-((Z)-2- 트리틸티오텐 -1-일)티아졸
4-카르복시-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 859mg과 3-시아노아티딘 염산염 237mg으로부터 실시예 3-c)와 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 716mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00036
실시예 14. 4-N-(2- 히드록시에틸 ) 카바모일 -5-((Z)-2- 트리틸티오에텐 -1-일)티 아졸
4-카르복시-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 859mg과 2-아미노에탄올 0.24ml로부터 실시예 3-c)와 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 871mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00037
Figure 112007079011559-PCT00038
실시예 15. 4-N-(3-히드록시프로판-1-일) 카바모일 -5-((Z)-2- 트리틸티오에텐 -1-일)티아졸
4-카르복시-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 644mg과 3-아미노프로판올 0.137ml로부터 실시예 3-c)와 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 666mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00039
실시예 16. 4-N-(2- 히드록시에틸 )-N- 메틸카바모일 -5-((Z)-2- 트리틸티오에텐 -1-일)티아졸
4-카르복시-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 644mg과 2-(메틸아미노)에탄올 0.145ml로부터 실시예 3-c)와 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 651mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00040
실시예 17. 4-( 아제티딘 -1-일)카르보닐-5-((Z)-2- 트리틸티오에텐 -1-일)티아졸
4-카르복시-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 644mg과 아제티딘 염산염 168mg으로부터 실시예 3-c)와 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 594mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00041
실시예 18. 4-(3- 히드록시아제티딘 -1-일)카르보닐-5-((Z)-2- 트리틸티오에텐 -1-일)티아졸
4-카르복시-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 0.957g과 3-히드록시아제티딘 주석산염 0.757g으로부터 실시예 3-c)와 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 0.742g 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00042
Figure 112007079011559-PCT00043
실시예 19. 4-(3-히드록시프로판-1- 일옥시 ) 메틸 -5-((Z)-2- 트리틸티오에텐 -1-일)티아졸
실시예 2-b)와 마찬가지로 해서, 실시예 2-a)에서 얻은 4-클로로메틸-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 665mg 및 1,3-프로판디올 3ml로부터 표제의 화합물 674 mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00044
실시예 20. 2-아미노-4- 카바모일 -5-((Z)-2- 트리틸티오에텐 -1-일)티아졸
a) 2-아미노-4-에톡시카르보닐-5-에티닐티아졸
실시예 1-a)에서 얻은 2-아미노-4-에톡시카르보닐-5-아이오도티아졸 1.40g을 N-메틸-2-피롤리딘온 20ml에 용해하고, 아르곤 분위기 하, 트리-n-부틸에티닐 주석 1.63ml, 트리(2-퓨릴)포스핀 127mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 127mg, 염화아연 1.27g을 가하고, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응액에 식염수 및 에틸아세테이트를 가하고, 불용물을 셀라이트 상에서 여과로 제거한 여과액을 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기층을 합쳐서 식염수로 세정하였다. 무수황산 마그네슘으로 건조, 여과하고, 감압 농축해서 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 3:1)로 정제함으로써, 2-아미노-4-에톡시카르보닐-5-에티닐티아졸 597mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00045
(b) 2-아미노-4-에톡시카르보닐-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
실시예 1-e)와 마찬가지로 해서, 2-아미노-4-에톡시카르보닐-5-에티닐티아졸 992mg으로부터 2-아미노-4-에톡시카르보닐-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 1.93g을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00046
Figure 112007079011559-PCT00047
c) 2-아미노-4-카바모일-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
실시예 3-b) 및 3-c)와 마찬가지로 해서, 2-아미노-4-에톡시카르보닐-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 501mg 및 0.5M 암모니아/디옥산 용액 8ml로부터 표제의 화합물 197mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00048
실시예 21. 4- 히드록시메틸 -5-((E)-2- 트리틸티오에텐 -1-일)티아졸
실시예 3-a)에서 얻어지는 4-메톡시카르보닐-5-((E)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 480mg으로부터 실시예 4-d)와 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 330mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00049
실시예 22. 2- 카바모일 -5-((Z)-2- 트리틸티오에텐 -1-일)티아졸
a) 2-카바모일-5-에티닐티아졸
2-카바모일-5-아이오도티아졸 1.70g으로부터 실시예 1-c)와 마찬가지 방법으로 2-카바모일-5-에티닐티아졸 1.11g을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00050
b) 2-카바모일-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-일)티아졸
2-카바모일-5-에티닐티아졸 1.11g으로부터 실시예 1-e)와 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물 2.88g을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00051
실시예 23. 2-아미노-5-((Z)-2- 트리틸티오에텐 -1-일)티아졸
a) 2-아미노-5-에티닐티아졸
2-아미노-5-브로모티아졸 1.00g의 크실렌 현탁용액 30ml에 트리-n-부틸에티닐 주석 1.93ml, 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 292mg을 가하고 80℃에서 1시간, 100℃에서 30분, 120℃에서 30분 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산 =1:1)로 정제함으로써, 2-아미노-5-에티닐티아졸 1.70mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00052
b) 2-아미노-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
2-아미노-5-에티닐티아졸 275mg으로부터 실시예 1-e)와 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물 616mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00053
실시예 24. 2-N,N- 디메틸카바모일 -5-((Z)-2- 트리틸티오에텐 -1-일)티아졸
a) 2-N,N-디메틸카바모일-5-에티닐티아졸
2-N,N-디메틸카바모일-5-아이오도티아졸 5.69g으로부터 실시예 4-b)와 마찬가지 방법으로 2-N,N-디메틸카바모일-5-에티닐티아졸 3.13g을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00054
b) 2-N,N-디메틸카바모일-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
2-N,N-디메틸카바모일-5-에티닐티아졸 2.80g으로부터 실시예 1-e)와 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물 5.27g을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00055
실시예 25. 4- 카바모일 -2-((Z)-2- 트리틸티오에텐 -1-일)티아졸
a) 2-브로모-4-카바모일티아졸
2-브로모-4-에톡시카르보닐티아졸 1.51g에 THF 10ml, 30% 암모니아수 20ml를 가하고 3일간 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 농축하여 2-브로모-4-카바모일티아졸을 1.31g 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00056
b) 4-카바모일-2-에티닐티아졸
2-브로모-4-카바모일티아졸 2.3g으로부터 실시예 4-b)와 실질적으로 마찬가지 방법으로 4-카바모일-2-에티닐티아졸 209mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00057
c) 4-카바모일-2-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
4-카바모일-2-에티닐티아졸 209mg으로부터 실시예 1-e)와 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물 417mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00058
실시예 26. 4-N-(2- 히드록시에틸 ) 카바모일 -2-((Z)-2- 트리틸티오에텐 -1-일)티아졸
실시예 4-c)에서 얻은 4-메톡시카르보닐-2-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 443mg을 THF 8ml에 용해하고, 2-아미노에탄올 1.2ml를 가하고, 50℃에서 8시간 교반하였다. THF를 감압 하에 증류하여 제거하고, 물, 염산수를 가해서 pH 2로 하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다.
무수황산 마그네슘으로 건조, 여과하고, 감압 농축해서 얻어진 잔액에 에틸아세테이트를 가해 생긴 고체를 여과로 채취함으로써, 표제의 화합물 396mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00059
실시예 27. 4-N,N- 디메틸카바모일 -2-((Z)-2- 트리틸티오텐 -1-일)티아졸
a) 4-카르복시-2-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
실시예 4-c)에서 얻은 4-메톡시카르보닐-2-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 2.65g으로부터 실시예 3-b)와 마찬가지 방법으로, 4-카르복시-2-((Z)-2-트리틸 티오에텐-1-일)티아졸 2.33g을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00060
b) 4-N,N-디메틸카바모일-2-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
실시예 3-c)와 마찬가지로 해서, 4-카르복시-2-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 1.32g 및 2M 디메틸 아민/THF 용액 4.6ml로부터 표제의 화합물 854mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00061
실시예 28. 4-N- 메틸카바모일 -2-((Z)-2- 트리틸티오에텐 -1-일)티아졸
THF 중의 실시예 27-a)에서 얻은 4-카르복시-2-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 625mg의 용액 10ml에 옥살릴디클로라이드 0.136ml와 DMF 3방울을 가하고, 실온에서 15분 교반하였다. 동일한 온도에서 2M 메틸아민/THF 용액을 5ml 가하고, 30분 교반한 후, 에틸아세테이트 50ml와 반(半)포화식염수 50ml를 가하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류하여 제거해서 얻어진 잔류물을 에틸아세테이트-헥산으로부터 재결정함으로써 표제의 화합물을 400mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00062
실시예 29. 4-N- 시아노메틸카바모일 -2-((Z)-2- 트리틸티오에텐 -1-일)티아졸
4-카르복시-2-((Z)-2-트리틸티오에텐-일)티아졸 85mg과 아미노 아세토니트릴 황산염 46mg으로부터 실시예 3-c)와 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 69mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00063
실시예 30. 4-N- 시아노메틸 -N- 메틸카바모일 -2-((Z)-2- 트리틸티오에텐 -1-일)티아졸
4-카르복시-2-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 85mg과 N-메틸아미노아세트니트릴 21mg으로부터 실시예 3-c)와 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 91mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00064
실시예 31. 4- 시아노메틸 -2-((Z)-2- 트리틸티오에텐 -1-일)티아졸
4-히드록시메틸-2-((Z)-2-트리틸티오에텐-일)티아졸 2.801g으로부터 실시예 2-a) 및 실시예 11과 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 2.614g 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00065
실시예 32. 4-(3- 히드록시아제티딘 -1-일)카르보닐-2-((Z)-2- 트리틸티오에텐 -1-일)티아졸
4-카르복시-2-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 1.300g과 3-히드록시아제 티딘 주석산염 1.028g으로부터 실시예 3-c)와 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 1.169g 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00066
실시예 33. 4-(3- 시아노아제티딘 -1-일)카르보닐-2-((Z)-2- 트리틸티오에텐 -1-일)티아졸
4-카르복시-2-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 0.356g과 3-시아노아제티딘 염산염 0.149g으로부터 실시예 3-c)와 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 0.271g 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00067
실시예 34. 5- 히드록시메틸 -2-((Z)-2- 트리틸티오에텐 -1-일)티아졸
a) 5-에톡시카르보닐-2-아이오도티아졸
실시예 4-a)와 마찬가지로 해서, 2-아미노-5-에톡시카르보닐티아졸 935mg으로부터 5-에톡시카르보닐-2-아이오도티아졸 1.10g을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00068
b) 5-에톡시카르보닐-2-에티닐티아졸
실시예 20-a)와 마찬가지로 해서, 5-에톡시카르보닐-2-아이오도티아졸 997mg으로부터 5-에톡시카르보닐-2-에티닐티아졸 218mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00069
c) 5-에톡시카르보닐-2-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
실시예 1-e)와 마찬가지로 해서, 5-에톡시카르보닐-2-에티닐티아졸 395mg으로부터 5-에톡시카르보닐-2-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 531mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00070
d) 5-히드록시메틸-2-((Z)-2-트리틸티오텐-1-일)티아졸
THF 중의 5-에톡시카르보닐-2-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 257mg의 용액 10ml을 빙냉하고, 아르곤 분위기 하, 1.0M 수소화 디이소부틸알루미늄/톨루엔 용액 1.69ml를 적하하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응액에 물을 가해, 1N 염산수로 pH 2.5로 하였다. 셀라이트에 의해 불용물을 여과로 제거한 후, 여과액을 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기층을 합쳐서 식염수로 세정하였다. 무수황산 마그네슘으로 건조, 여과하고, 감압 농축함으로써, 표제의 화합물 234mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00071
실시예 35. 4.5- 디카바모일 -2-((Z)-2- 트리틸티오에텐 -1-일)티아졸
a) 4,5-디에톡시카르보닐-2-아이오도티아졸
실시예 4-a)와 마찬가지로 해서, 2-아미노-4,5-디에톡시카르보닐티아졸 900mg으로부터 4,5-디에톡시카르보닐-2-아이오도티아졸 662mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00072
b) 4,5-디에톡시카르보닐-2-에티닐티아졸
용매로서 메탄올 대신 에탄올을 이용한 것 이외는 실시예 4-b)와 마찬가지로 해서, 4,5-디에톡시카르보닐-2-아이오도티아졸 1.16g으로부터 4,5-디에톡시카르보닐-2-에티닐티아졸 539mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00073
c) 4,5-디에톡시카르보닐-2-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
실시예 1-e)와 마찬가지로 해서, 4,5-디에톡시카르보닐-2-에티닐티아졸 389mg으로부터 4,5-디에톡시카르보닐-2-((Z)-2-트리틸티오텐-1-일)티아졸 440mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00074
d) 4,5-디카바모일-2-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
실시예 3-b) 및 3-c)와 마찬가지로 해서 4,5-디에톡시카르보닐-2-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 200mg 및 0.5M 암모니아/디옥산 용액 3ml로부터 표제의 화합물 102mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00075
실시예 36. 4-((Z)-2- 트리틸티오에텐 -1-일)티아졸
a) 4-에티닐티아졸
빙냉 하에 THF 중의 칼륨-t-부톡시드 7.27g의 현탁용액 100ml에, 브로모메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 9.83g을 가하고, 동일한 온도에서 10분간 교반한 후, 그리고 4-포밀티아졸 2.44g을 가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 에틸아세테이트 100ml와 반포화식염수 100ml를 가하고, 분액 후의 유기층을 반포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류하여 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 헥산 =3:2)로 정제함으로써, 4-에티닐티아졸을 614mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00076
b) 4-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
4-에티닐티아졸 561mg으로부터 실시예 1-e)와 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물 1.22g을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00077
실시예 37. 2- 카바모일 -4-((Z)-2- 트리틸티오에텐 -1-일)티아졸
a) 4-브로모-2-카바모일티아졸
4-브로모-2-카르복시티아졸과 THF-디클로로메탄의 2:1의 혼합용액 100ml에 옥살릴디클로라이드 1.61ml를 가하고 60℃에서 2시간 교반하였다. 빙냉 하 반응액에 30% 암모니아수 15ml를 가하고 동일한 온도에서 30분간 교반하였다. 에틸아세테 이트, 반포화식염수 각 50ml를 가하고, 분액 후의 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류하여 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 40:1)로 정제함으로써, 4-브로모-2-카바모일티아졸을 1.36g 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00078
b) 2-카바모일-4-에티닐티아졸
4-브로모-2-카바모일티아졸 1.22g으로부터 실시예 4-b)와 마찬가지 방법으로 2-카바모일-4-에티닐티아졸 694mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00079
c) 2-카바모일-4-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
2-카바모일-4-에티닐티아졸 597mg으로부터 실시예 1-e)와 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물 1.38g을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00080
실시예 38. 5- 히드록시메틸 -4-((Z)-2- 트리틸티오에텐 -1-일)티아졸
a) 4-에톡시카르보닐-5-히드록시메틸티아졸
4,5-디에톡시카르보닐티아졸 7.13g을 에탄올 100ml에 용해하고, 아르곤 분위기 하, 빙냉 하에서 수소화 붕소 나트륨 2.20g을 가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 1N 염산수를 가해서 pH 4.5로 한 후, 유기용매를 감압하에 증류하여 제거하였다. 남은 수용액을 클로로포름으로 5회 추출하고, 무수황 산 마그네슘으로 건조, 여과하고, 감압 농축해서 얻어진 잔류물에 에틸아세테이트 및 헥산을 가하고, 생긴 고체를 여과로 채취함으로써, 4-에톡시카르보닐-5-히드록시메틸티아졸 2.29g을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00082
b) 5-t-부틸디메틸실릴옥시메틸-4-에톡시카르보닐티아졸
4-에톡시카르보닐-5-히드록시메틸티아졸 282mg을 DMF 5ml에 용해하고, 아르곤 분위기 하, 빙냉 하에서, 이미다졸 123mg 및 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 250mg을 가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 식염수를 가하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기층을 합쳐서 식염수로 세정하였다. 무수황산 마그네슘으로, 건조, 여과하고, 감압 농축해서 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 3:1)로 정제함으로써, 5-t-부틸디메틸실릴옥시메틸-4-에톡시카르보닐티아졸 374mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00083
c) 5-t-부틸디메틸실릴옥시메틸-4-포밀티아졸
톨루엔 10ml 중의 5-t-부틸디메틸실릴옥시메틸-4-에톡시카르보닐티아졸 578mg의 용액에, 아르곤 분위기 하, 60℃에서, 1.0M 수소화 디이소부틸알루미늄/톨루엔 용액 2.4ml를 적하하였다. 동일한 온도에서 2시간 교반한 후, 반응액에 물, 에틸아세테이트를 가하고, 1N 염산수로 pH 5.5로 하였다. 셀라이트에 의해 불용물을 여과로 제거한 후, 여과액을 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기층을 합하고 식염수로 세정하였다. 무수황산 마그네슘으로 건조, 여과하고, 감압 농축해서 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 5:1 ~ 에틸아세테이트만)로 정제함으로써, 5-t-부틸디메틸실릴옥시메틸-4-포밀티아졸 308mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00084
d) 5-t-부틸디메틸실릴옥시메틸-4-에티닐티아졸
실시예 36-a)와 마찬가지로 해서, 5-t-부틸디메틸실릴옥시메틸-4-포밀티아졸 104mg으로부터 5-t-부틸디메틸실릴옥시메틸-4-에티닐티아졸 47mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00085
e) 5-t-부틸디메틸실릴옥시메틸-4-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
실시예 1-e)와 마찬가지로 해서, 5-t-부틸디메틸실릴옥시메틸-4-에티닐티아졸 165mg으로부터 5-t-부틸디메틸실릴옥시메틸-4-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 392mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00086
f) 5-히드록시메틸-4-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸
5-t-부틸디메틸실릴옥시메틸-4-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 392mg을 THF 10ml에 용해하고, 5N-염산수 0.7ml를 가해 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 식염수를 가하고, 중탄산나트륨수로 pH 8로 한 후, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조, 여과하고, 감압 농축해서 얻어진 잔류물에 에틸아세테이트 5ml 및 헥산 5ml를 가하고, 생긴 고체를 여과로 채취 함으로써, 표제의 화합물 180mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00087
실시예 39. 4- 에톡시카르보닐 -5-(2- 트리메틸실릴에티닐 )티아졸
a) 2-아미노-5-브로모-4-에톡시카르보닐티아졸
실시예 1-a)와 마찬가지로 해서, 2-아미노-4-에톡시카르보닐티아졸-43.05g 및 n-브로모숙신이미드 48.95g으로부터, 2-아미노-5-브로모-4-에톡시카르보닐티아졸 46.27g을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00088
b) 5-브로모-4-에톡시카르보닐티아졸
실시예 1-b)와 마찬가지로 해서, 2-아미노-5-브로모-4-에톡시카르보닐티아졸 48.65g으로부터, 5-브로모-4-에톡시카르보닐티아졸 31.31g을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00089
c) 4-에톡시카르보닐-5-(2-트리메틸실릴에티닐)티아졸
5-브로모-4-에톡시카르보닐티아졸 18.64g을 DMF 80ml에 용해하고, 트리에틸 아민 22ml, 에티닐트리메틸실란 16.7ml, 요오드화구리(I) 960mg, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 1.11g을 순차로 가하고, 아르곤 분위기 하, 90℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물 80ml, 에틸아세테이트 160ml 및 헥산 160ml를 가하고, (식염수 + 염산수), 중탄산나트륨, 식염수에서 순차로 세정하였다. 유기층에 활성탄 및 무수황산 마그네슘을 가하고, 여과, 감압 농축함으로써, 표제의 화합물 16.45g을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00090
실시예 40. 4- 에톡시카르보닐 -5- 에티닐티아졸
4-에톡시카르보닐-5-아이오도티아졸 1.45g을 N-메틸-2-피로리디논 25ml에 용해하고, 아르곤 분위기 하, 트리-n-부틸에티닐 주석 1.78ml, 트리(2-퓨릴)포스핀 143mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 143mg, 염화 아연 1.43g을 가하고, 실온에서 40분간 교반하였다. 반응액에 식염수 및 에틸아세테이트를 가하고, 불용물을 셀라이트 상에서 여과로 제거한 여과액을 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기층을 합쳐서 식염수로 세정하였다. 무수황산 마그네슘으로 건조, 여과하고, 감압 농축해서 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 3:1)로 정제함으로써, 표제의 화합물 750mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00091
실시예 41. 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-2-[[(Z)-2-(4- 히드 록시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
a) 4-히드록시메틸-5-((Z)-2-메르캅토에텐-1-일)티아졸의 은염(銀鹽)
THF 중의 실시예 1에서 얻은 4-히드록시메틸-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 2.5g의 용액 50ml에 피리딘 0.511ml 및 1N 질산은 수용액 6.6ml를 가하고 30분간 실온에서 교반하였다. 석출한 고체를 여과로 채취하고, 아세톤 50ml, 50% 아세톤-물 150ml, 아세톤 100ml로 순차로 세정하여, 4-히드록시메틸-5-[(Z)-2-메르캅토에텐-1-일]티아졸의 은염의 조결정 2.15g(순도 78%)을 얻었다.
b) 4-니트로벤질 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
4-니트로벤질 (1R, 5R, 6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 599mg의 건조 아세톤 용액 10ml에, 아르곤 분위기 하에서 4℃에서, 4-히드록시메틸-5-[(Z)-2-메르캅토에텐-1-일]티아졸의 은염의 조결정 283mg을 가하고, 다음에 요오드화나트륨 303mg을 가하였다. 동일한 온도에서 18시간 교반한 후, 에틸아세테이트 20ml와 반포화식염수 20ml를 가하고, 셀라이트 여과를 실행하고, 에틸아세테이트로 세정하였다. 여과액을 분액한 후 유기층을 반포화식염수로 세정하였다. 무수황산 마그네슘으로 건조, 여과하고, 에틸아세테이트를 감압 하에 증류하여 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 20:1)에서 정제함으로써, 4-니트로벤질 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 298mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00092
c) 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3 카르복실레이트
THF 40ml 중의 4-니트로벤질 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 957mg의 1/15 M 인산나트륨 완충액(pH 6.8) 40ml의 용액에 10% Pd-C(함수, 수분 53%) 1.42g을 가하고, 수소 분위기 하에서, 1.5시간 교반하였다. 10% 팔라듐 탄소를 여과하고, 물로 세정하고, 여과액에 포화 중탄산나트륨을 가해서 pH 6.6으로 하였다. 에틸아세테이트 40ml로 세정하고, 수층을 약 5ml까지 농축하고, 코스모실(Cosmsil) 40C18-PREP의 칼럼 크로마토그래피(2% 메탄올-물)로 정제함으로써, 표제의 화합물 360mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00093
Figure 112007079011559-PCT00094
실시예 42. (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-[4-(2- 히드록시에톡시 ) 메틸티아졸 -5-일]에텐-1-일] 티오 ]-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
a) 4-(2-히드록시에톡시)메틸-5-((Z)-2-메르캅토에텐-1-일)티아졸의 은염
실시예 2에서 얻은 4-(2-히드록시에톡시)메틸-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 4.83g으로부터, 실시예 41-a)와 마찬가지 방법으로 4-(2-히드록시에톡시)메틸-5-((Z)-2-메르캅토에텐-1-일)티아졸의 은염 3.97g(순도 85%)을 얻었다.
b) 4-니트로벤질 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-[4-(2-히드록시에톡시)메틸티아졸-5-일]에텐-1-일]티오]-1-메틸-6-((1R)-1-트리에틸실릴옥시에틸)-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
건조 아세토니트릴 중의 4-니트로벤질 (1R, 5R, 6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-1-메틸-6-((1R)-1-트리에틸실릴-옥시에틸)-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 6.20g의 용액 60ml에, 아르곤 분위기 하, 실온에서, 4-(2-히드록시에톡시)메틸-5-((Z)-2-메르캅토에텐-1-일)티아졸의 은염의 조결정 3.97g을 가하고, 다음에 요오드화나트륨 3.30g을 가하였다. 동일한 온도에서 18시간 교반한 후, 에틸아세테이트 200ml와 반포화식염수 200ml를 가하고, 셀라이트 여과를 실행하고, 에틸아세테이트로 세정하였다. 여과액을 분액한 후, 유기층을 반포화식염수로 세정하였다. 무수황산 마그네슘으로 건조, 여과하고, 에틸아세테이트를 감압 하에 증류하여 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 20:1)로 정제함으로써, 4-니트로벤질 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-[4-(2-히드록시에톡시)메틸티아졸-5-일]에텐-1-일]티오]-1-메틸-6-((1R)-1-트리에틸실릴옥시에틸)-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 4.17g을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00095
Figure 112007079011559-PCT00096
c) 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-[4-(2-히드록시에톡시)메틸티아졸-5-일]에텐-1-일]티오]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
4-니트로벤질 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-[4-(2-히드록시에톡시)메틸티아졸-5-일]에텐-1-일]티오]-1-메틸-6-((1R)-1-트리에틸실릴옥시에틸)-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 3.82g을 THF 170ml 및 물 70ml에 용해하고, 1N 염산수 2.8ml를 가해 실온에서 50분간 교반하였다. 반응액에 포화 중탄산나트륨을 가해서 pH 3.0으로 한 후, 1/15M 인산나트륨 완충액(pH 6.8) 170ml, 10% Pd-C(함수, 수분 53%) 3.10g을 가하고, 수소 분위기 하, 1.5시간 교반하였다. 10% Pd-C를 여과, 물로 세정하고, 여과액에 포화 중탄산나트륨을 가해서 pH 7.0으로 하였다. 에틸아세테이트 300ml로 세정하고, 수층을 약 20ml까지 농축하고, 코스모실 40C18-PREP의 칼럼 크로마토그래피(5% 메탄올-물)로 정제함으로써, 표제의 화합물 1.91g을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00097
실시예 43. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-N,N- 디메틸카바모일티아졸 -5- 일) 에텐 -1-일] 티오 ]-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
a) 4-N,N-디메틸카바모일-5-((Z)-2-메르캅토에텐-1-일)티아졸의 은염
실시예 3에서 얻은 4-N,N-디메틸카바모일-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 6.54g으로부터 실시예 41-a)와 마찬가지 방법으로 4-N,N-카바모일-5-((Z)-2-메르캅토에텐-1-일)티아졸의 은염의 조결정 5.73g(순도 80%)을 얻었다.
b) 4-니트로벤질 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-N,N-디메틸카바모일티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
건조 아세토니트릴 100ml 중의 4-니트로벤질 (1R, 5R, 6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 8.51g의 용액에, 아르곤 분위기 하, 실온에서, 4-N,N-디메틸카바모일-5-((Z)-2-메르캅토에텐-1-일)티아졸의 은염의 조결정 5.73g을 가하고, 다음에 요오드화 나트륨 4.29g을 가하였다. 동일한 온도에서 13시간 교반한 후, 에틸아세테이트 300ml, 반포화식염수를 200ml를 가하고, 셀라이트 여과를 실행하고, 에틸아세테이트로 세정하였다. 여과액을 분액한 후, 유기층을 반포화식염수로 세정하였다. 무수황산 마그네슘으로 건조, 여과하고, 에틸아세테이트를 감압 하에 증류하여 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 켈 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 30:1 ~ 20:1)로 정제함으로써, 4-니트로벤질 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-N,N-디메틸카바모일티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 4.60g을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00098
c) 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-N,N-디메틸카바모일티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-N,N-디메틸카바모일티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 4.60g으로부터, 실시예 41-c)와 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 2.25g 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00099
실시예 44. 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -2-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
실시예 4에서 얻은 4-히드록시메틸-2-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 370mg으로부터 실시예 42와 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 90.7mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00100
실시예 45. 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-1- 메틸 -2-[[(Z)-2- (4-메 틸티아 졸-5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
실시예 5에서 얻은 4-메틸-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 1.95g으로부터 실시예 43과 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 240mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00101
실시예 46. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4- 카바모일티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
실시예 6에서 얻은 4-카바모일-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 2.03g으로부터 실시예 42와 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 287mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00102
실시예 47. 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-1- 메틸 -2-[[(Z)-2-(4-N-메 틸카바모일티 아졸-5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
실시예 7에서 얻은 4-N-메틸카바모일-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 394mg으로부터 실시예 42와 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 86mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00103
실시예 48. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-N- 시아노메틸 -N- 메틸카바모일티 아졸-5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
실시예 8에서 얻은 4-N-시아노메틸-N-메틸카바모일-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 1.24g으로부터 실시예 43과 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 487mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00104
실시예 49. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-N- 시아노메틸카바모일티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
실시예 9에서 얻은 4-N-시아노메틸카바모일-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 1.24g으로부터 실시예 43과 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 487mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00105
실시예 50. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-[4-N-(2- 시아노에틸 ) 카바모일티아 졸-5-일] 에텐 -1-일] 티오 ]-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
실시예 10에서 얻은 4-N-(2-시아노에틸)카바모일-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 415mg으로부터 실시예 43과 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 183mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00106
실시예 51. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4- 시아노메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
실시예 11에서 얻은 4-시아노메틸-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 305mg으로부터 실시예 43과 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 117mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00107
실시예 52. 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-2-[[(Z)-2-[4-(2- 메톡시에톡시 ) 메틸티아졸 -5-일] 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
실시예 12에서 얻은 4-(2-메톡시에톡시)메틸-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 434mg으로부터 실시예 43과 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 159mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00108
실시예 53. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-[4-(3- 시아노아제티딘 -1-일) 카르보닐티아졸 -5-일] 에텐 -1-일] 티오 ]-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3-카르 복실 레이트
실시예 13에서 얻은 4-(3-시아노아제티딘-1-일)카르보닐-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 694mg으로부터 실시예 43과 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 63mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00109
실시예 54. 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-2-[[(Z)-2-[4-N-(2-히드록시에틸) 카바모일티아졸 -5-일] 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
실시예 14에서 얻은 4-N-(2-히드록시에틸)카바모일-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 870mg으로부터 실시예 42와 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 289mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00110
실시예 55. 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-2-[[(Z)-2-[4-N-(3-히드록시프로판-1-일) 카바모일티아졸 -5-일] 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3-카 르복실레이 트
실시예 15에서 얻은 4-N-(3-히드록시프로판-1-일)카바모일-2-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 643mg으로부터 실시예 42와 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 284mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00111
실시예 56. 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-2-[[(Z)-2-[4-N-(2-히드록시에틸)-N- 메틸카바모일티아졸 -5-일] 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3-카 르복실레이 트
실시예 16에서 얻은 4-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸카바모일-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 628mg으로부터 실시예 42와 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 105mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00112
실시예 57. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-[4-( 아제티딘 -1-일) 카르보닐티아졸 -5-일] 에텐 -1-일] 티오 ]-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
실시예 17에서 얻은 4-(아제티딘-1-일)카르보닐-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 569mg으로부터 실시예 43과 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 230mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00113
실시예 58. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-(3- 히드록시아제티딘 -1-일) 카르 보닐티아졸-5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3-카 르복실레이 트
실시예 18에서 얻은 4-(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 0.742g으로부터 실시예 42와 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 0.282g 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00114
실시예 59. 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-2-[[(Z)-2-[4-(3-히드록시프로판-1- 일옥시 ) 메틸티아졸 -5-일] 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
실시예 19에서 얻은 4-(3-히드록시프로판-1-일옥시)메틸-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 903mg으로부터 실시예 42와 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 210mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00115
실시예 60. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(2-아미노-4- 카바모일티아졸 -5-일)에텐-1-일] 티오 ]-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
실시예 20에서 얻은 2-아미노-4-카바모일-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 182mg으로부터 실시예 42와 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 37mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00116
실시예 61. 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-2-[[(E)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
실시예 21에서 얻은 4-히드록시메틸-5-((E)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 330mg으로부터 실시예 43과 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 36mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00117
실시예 62. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(2- 카바모일티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
실시예 22에서 얻은 2-카바모일-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 2.88g으로부터 실시예 42와 마찬가지 방법으로 표제의 화합물을 158mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00118
실시예 63. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(2- 아미노티아졸 -5-일) 에텐 -1-일]티오]-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
실시예 23에서 얻은 2-아미노-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 596mg으로부터 실시예 42와 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 39mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00119
Figure 112007079011559-PCT00120
실시예 64. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(2-N,N- 디메틸카바모일티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
실시예 24에서 얻은 2-N,N-디메틸카바모일-5-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티 아졸 3.15g으로부터 실시예 43과 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 295mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00121
실시예 65. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4- 카바모일티아졸 -2-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3 카복실레이트
실시예 25에서 얻은 4-카바모일-2-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 92mg으로부터 실시예 43과 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 24mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00122
실시예 66. 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-2-[[(Z)-2-[4-N-(2-히드록시에틸) 카바모일티아졸 -2-일] 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
실시예 26에서 얻은 4-N-(2-히드록시에틸)카바모일-2-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 371mg으로부터 실시예 43과 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 75mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00123
실시예 67. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-N,N- 디메틸카바모일티아졸 -2-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
실시예 27에서 얻은 4-N,N-디메틸카바모일-2-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 854mg으로부터 실시예 43과 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 273mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00124
실시예 68. 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-1- 메틸 -2-[[(Z)-2-(4-N-메 틸카바모일티 아졸-2-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
실시예 28에서 얻은 4-N-메틸카바모일-2-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 745mg으로부터 실시예 43과 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 130mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00125
실시예 69. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-N- 시아노메틸카바모일티아졸 -2-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
실시예 29에서 얻은 4-N-시아노메틸카바모일-2-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 68mg으로부터 실시예 43과 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 18mg 얻 었다.
Figure 112007079011559-PCT00126
실시예 70. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-N- 시아노메틸 -N- 메틸카바모일티 아졸-2-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
실시예 30에서 얻은 4-N-시아노메틸-N-메틸카바모일-2-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 90mg으로부터 실시예 43과 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 15mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00127
Figure 112007079011559-PCT00128
실시예 71. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4- 시아노메틸티아졸 -2-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
실시예 31에서 얻은 4-시아노메틸-2-((Z)-2-트리틸티오텐-1-일)티아졸 1.48g으로부터 실시예 43과 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 739mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00129
실시예 72. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-(3- 히드록시아제티딘 -1-일) 카르 보닐티아졸-2-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3-카 르복실레이 트
실시예 32에서 얻은 4-(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐-2-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 1.28g으로부터 실시예 43과 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 208mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00130
실시예 73. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-(3- 시아노아제티딘 -1-일) 카르보 닐티아졸-2-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3-카르복실레이트
실시예 33에서 얻은 4-(3-시아노아제티딘-1-일)카르보닐-2-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 50mg으로부터 실시예 43과 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 21mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00131
Figure 112007079011559-PCT00132
실시예 74. 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-2-[[(Z)-2-(5- 히드 록시메틸티아졸 -2-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
실시예 34에서 얻은 5-히드록시메틸-2-((Z)-2-트리틸티오텐-1-일)티아졸 234mg으로부터 실시예 43과 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 38mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00133
실시예 75. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4,5- 디카바모일티아졸 -2-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
실시예 35에서 얻은 4,5-디카바모일-2-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 1 02mg으로부터 실시예 42와 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 13mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00134
실시예 76. 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-1- 메틸 -2-[[(Z)-2-(티아졸-4-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
실시예 36에서 얻은 4-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 1.20g으로부터 실시예 42와 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 354mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00135
실시예 77. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(2- 카바모일티아졸 -4-일) 에텐 -1- 일] 티오 ]-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
실시예 37에서 얻은 2-카바모일-4-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 1.38g으로부터 실시예 42와 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 174mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00136
실시예 78. 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-2-[[(Z)-2-(5- 히드록시메틸티아졸 -4-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
실시예 38에서 얻은 5-히드록시메틸-4-((Z)-2-트리틸티오에텐-1-일)티아졸 180mg으로부터 실시예 43과 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 9mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00137
실시예 79. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4- 아세톡시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
a) 4-니트로벤질 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-6-((1R)-1-트리에틸실릴옥시에틸)-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
실시예 41-a)에서 얻은 4-히드록시메틸-5-((Z)-2-메르캅토에텐-일)티아졸의 은염의 조결정 653mg으로부터, 실시예 42-b)와 마찬가지 방법으로 4-니트로벤질 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-6- ((1R)-1-트리에틸실릴옥시에틸)-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 582mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00138
Figure 112007079011559-PCT00139
Figure 112007079011559-PCT00140
b) 4-니트로벤질 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-아세톡시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-6-((1R)-1-트리에틸실릴옥시에틸)-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
THF 중의 4-니트로벤질 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-6-((1R)-1-트리에틸실릴옥시에틸)-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 695mg의 용액 3ml에, N,N-디메틸아미노피리딘 37mg, 피리딘 0.133ml, 아세트산 무수물 0.114ml를 가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트를 가하고, 식염수으로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 여과액에 실리카 겔 5g을 가해 여과하고, 여과액을 감압 농축함으로써, 4-니트로벤질 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-아세톡시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-6-((1R)-1-트리에틸실릴옥시에틸)-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 730mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00141
c) 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-아세톡시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
실시예 42-c)와 마찬가지로 해서, 4-니트로벤질 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-아세톡시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸 6-((1R)-1-트리에틸실릴옥시에틸)-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 725mg으로부터 표제의 화합물 305mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00142
실시예 80. 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-[4-(2- 아세톡시에톡시 ) 메틸티아졸 -5-일] 에텐 -1-일] 티오 ]-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
a) 4-니트로벤질 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-[4-(2-아세톡시에톡시)메틸티아졸-5-일]에텐-1-일]티오]-1-메틸-6-((1R)-1-트리에틸실릴옥시에틸)-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
실시예 42-b)에서 얻은 4-니트로벤질 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-[4-(2-히드록시에톡시)메틸티아졸-5-일]에텐-1-일]티오]-1-메틸-6-((1R)-1-트리에틸실릴옥시에 틸)-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 270mg으로부터, 실시예 79-b)와 마찬가지 방법으로, 4-니트로벤질 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-[4-(2-아세톡시에톡시)메틸티아졸-5-일]에텐-1-일]티오]-1-메틸-6-((1R)-1-트리에틸실릴옥시에틸)-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 319mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00143
b) 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-[4-(2-아세톡시에톡시)메틸티아졸-5-일]에텐-1-일]티오]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
실시예 42-c)와 마찬가지로 해서, 4-니트로벤질 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-[4-(2-아세톡시에톡시)메틸티아졸-5-일]에텐-1-일]티오]-1-메틸-6-((1R)-1-트리에틸실릴옥시에틸)-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 315mg으로부터 표제의 화합물 135mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00144
실시예 81. 1-( 시클로헥실옥시카르보닐옥시 )에틸 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-[4-(2-히 드록시 에톡시) 메틸티아졸 -5-일] 에텐 -1-일] 티오 ]-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-1-메틸-1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트 ( 디아스테레오머 화합물)
N,N-디메틸아세트아미드 2ml 중의 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-[4-(2-히드록시에톡시]에텐-1-일]티오]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 51.8mg의 용액에, 아르곤 분위기 하, -10℃에서 헥산 중의 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸아이오다이드 0.147mg의 용액 2ml를 가하였다. 동일한 온도에서 1시간 교반한 후, 반응액에 헥산 2ml를 가하고, 상층과 하층을 분리하였다. 하층에 식염수를 가하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 합쳐진 유기층을 식염수로 2회 세정하였다. 무수황산 마그네슘으로 건조, 여과하고, 감압 농축해서 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 =20: 1)로 정제함으로써, 표제의 화합물 61.7mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00145
실시예 82. 1-( 시클로헥실옥시카르보닐옥시 )에틸 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-N,N-디 메틸카바모일 티아졸-5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트 ( 디아스테레오머 혼합물)
실시예 43에서 얻은 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-N,N-디메틸카바모일티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 667mg으로부터 실시예 81과 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 969mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00146
실시예 83. 1-( 시클로헥실옥시카르보닐옥시 )에틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히 드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -2-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트 ( 디아스테레오머 혼합물)
실시예 81과 마찬가지로 해서, 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-2-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 42.9mg 및 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸아이오다이드 48mg으로부터, 표제의 화합물 52.7mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00147
실시예 84. 1-( 시클로헥실옥시카르보닐옥시 )에틸 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-카 바모일티아 졸-5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-1- 메틸 -1- 카바 펜-2-엠-3- 카르복실레이트 ( 디아스테레오머 혼합물)
실시예 46에서 얻은 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-카바모일티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 70mg으로부터, 실시예 81과 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 54mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00148
실시예 85. 1-( 시클로헥실옥시카르보닐옥시 )에틸 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-N-시 아노메틸카바모일티 아졸-5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-1-메틸-1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트 ( 디아스테레오머 혼합물)
실시예 49에서 얻은 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-N-시아노메틸카바모일티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 60mg으로부터, 실시예 81과 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 57mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00149
실시예 86. 1-( 시클로헥실옥시카르보닐옥시 )에틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히 드록시에틸)-2-[[(Z)-2-[4-N-(2- 히드록시에틸 ) 카바모일티아졸 -5-일] 에텐 -1-일] 티 오]-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트 ( 디아스테레오머 혼합물)
실시예 81과 마찬가지로 해서, 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-[4-N-(2-히드록시에틸)카바모일티아졸-5-일]에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 69mg으로부터, 표제의 화합물 85.6mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00150
실시예 87. 피바로일옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(2- 카바모일티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실산
실시예 62에서 얻은 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(2-카바모일티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 74mg과 아이오도메틸 피발레이트 0.031ml로부터, 실시예 81과 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 78mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00151
실시예 88. 1-( 시클로헥실옥시카르보닐옥시 )에틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-2-[[(Z)-2-[4-N-(2- 히드록시에틸 ) 카바모일티아졸 -2-일] 에텐 -1-일]티오]-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트 ( 디아스테레오머 혼합물)
실시예 81과 마찬가지로 해서, 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-[4-N-(2-히드록시에틸)카바모일티아졸-2-일]에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 38.5mg 및 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸아이오다이드 123mg으로부터, 표제의 화합물 45mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00152
Figure 112007079011559-PCT00153
실시예 89. 1-( 시클로헥실옥시카르보닐옥시 )에틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히 드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸 -1- 카 바펜-2-엠-3- 카르복실레이트 ( 디아스테레오머 혼합물)
실시예 81과 마찬가지로 해서, 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 379mg으로부터, 표제의 화합물 484mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00154
실시예 90. 아세톡시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-2-[[(Z)-2-(4-히 드록시메틸티아 졸-5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
실시예 41에서 얻은 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 160mg과 브로모메틸 아세테이트 0.047ml로부터, 실시예 81과 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 146mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00155
실시예 91. 1-( 이소프로필옥시카르보닐옥시 )에틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히 드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸 -1- 카 바펜-2-엠-3- 카르복실레이트 ( 디아스테레오머 혼합물)
실시예 41에서 얻은 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2- (4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 133mg과 1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)에틸 아이오다이드 110mg으로부터, 실시예 81과 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 137mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00156
실시예 92. 1-( 에톡시카르보닐옥시 )에틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트 ( 디아스테레오머 혼합물)
실시예 81과 마찬가지로 해서, 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 145mg 및 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸아이오다이드 148mg으로부터, 표제의 화합물 167mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00157
실시예 93. 피바로일옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-2-[[(Z)-2-(4-히 드록시 메틸티아졸-5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
실시예 41에서 얻은 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 104mg과 아이오도메틸피발레이트 0.049ml로부터, 실시예 81과 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 93mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00158
Figure 112007079011559-PCT00159
실시예 94. 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히드록 시에틸)-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 374mg과 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸아이오다이드 336mg으로부터, 실시예 81과 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 372mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00160
실시예 95. 1-( 이소부틸옥시카르보닐옥시 )에틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히드 록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸 -1- 카바 펜-2-엠-3- 카르복실레이트 ( 디아스테레오머 혼합물)
실시예 41에서 얻은 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 346mg과 1-(이소부틸옥시카르보닐옥시)에틸 아이오다이드 278mg으로부터, 실시예 81과 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 334mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00161
실시예 96. 1-( 시클로헥실옥시카르보닐옥시 )-2- 메틸프로판 -1-일 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티 오]-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트 ( 디아스테레오머 혼합물)
실시예 81과 마찬가지로 해서, 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 367mg 및 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)-2-메틸프로판-1-일 아이오다이드 300mg으로부터, 표제의 화합물 84mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00162
실시예 97. 이소부틸옥시카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히드록시 에틸)-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
실시예 81과 마찬가지로 해서, 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 344mg 및 이소부틸옥시카르보닐옥시메틸 아이오다이드 264mg으로부터, 표제의 화합물 294mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00163
실시예 98. 이소프로필옥시카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히드록 시에틸)-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
실시예 81과 마찬가지로 해서, 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 348mg 및 이소프로필옥시카르보닐옥시메틸아이오다이드로부터, 표제의 화합물 203mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00164
실시예 99. 이소부티릴옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-2-[[(Z)-2-(4-히 드록시 메틸티아졸-5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3 카르복실레이트
실시예 81과 마찬가지로 해서, 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산나토륨 325mg 및 이소부티릴옥시메틸 아이오다이드 220mg으로부터, 표제의 화합물 360mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00165
실시예 100. (펜탄-1-일) 옥시카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히드 록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 150mg과 (펜탄-1-일)옥시카르보닐옥시메틸 아이오다이드 162mg으로부터, 실시예 81과 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 168mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00166
Figure 112007079011559-PCT00167
실시예 l01 . (부탄-1-일) 옥시카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히드 록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
실시예 81과 마찬가지로 해서, 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 175mg 및 (부탄-1-일)옥시카르보닐옥시메틸 아이오다이드 164mg으로부터, 표제의 화합물 223mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00168
실시예 102. (1-에틸프로판-1-일) 옥시카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히 드 록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1-메틸-1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
실시예 81과 마찬가지로 해서, 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 149mg 및 (1-에틸프로판-1-일)옥시카르보닐옥시메틸 아이오다이드 120mg으로부터, 표제의 화합물 154mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00169
실시예 103. 이소펜틸옥시카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
실시예 81과 마찬가지로 해서, 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 150mg 및 이소펜틸옥시카르보닐옥시메틸 아이오다이드 120mg으로부터, 표제의 화합물 153mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00170
실시예 104. (프로판-1-일) 옥시카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히 드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
실시예 81과 마찬가지로 해서, 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3- 카르복실레이트 150mg 및 (프로판-1-일)옥시메틸 아이오다이드 109mg로부터, 표제의 화합물 177mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00171
실시예 105. 1-( 시클로헥실옥시카르보닐옥시 )에틸 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-아 세톡시메틸티아 졸-5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-1- 메틸 -1-카바펜-2-엠-3- 카르복실레이트 ( 디아스테레오머 혼합물)
실시예 81과 마찬가지로 해서, 실시예 79에서 얻은 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-아세톡시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 130mg 및 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 아이오다이드 104mg으로부터, 표제의 화합물 159mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00172
실시예 106. 에톡시카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히드록시에 틸)-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3-카 르복실레이 트
실시예 81과 마찬가지로 해서, 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)- 2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 214mg 및 에톡시카르보닐옥시메틸 아이오다이드 146mg으로부터, 표제의 화합물 203mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00173
실시예 107. 네오펜틸옥시카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
실시예 81과 마찬가지로 해서, 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 160mg 및 네오펜틸옥시카르보닐옥시메틸 아이오다이드 129mg으로부터, 표제의 화합물 193mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00174
Figure 112007079011559-PCT00175
실시예 108. 메톡시카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히드록시에 틸)-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3-카 르복실레이 트
실시예 81과 마찬가지로 해서, (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 160mg 및 메톡시카르보닐옥시메틸 아이오다이드 103mg으로부터, 표제의 화합물 148mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00176
실시예 109. 시클로펜틸옥시카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히드 록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
실시예 81과 마찬가지로 해서, 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 160mg 및 시클로펜틸옥시카르보닐옥시메틸 아이오다이드 128mg으로부터, 표제의 화합물 167mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00177
실시예 110. t- 부톡시카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히드록시에 틸)-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3-카 르복실레이 트
실시예 81과 마찬가지로 해서, 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 176mg 및 t-부톡시카르보닐옥시메틸 아이오다이드 135 mg으로부터, 표제의 화합물 214mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00178
실시예 111. 프탈리딜 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트 (디 아스테레오머 혼합물)
용매를 DMA만을 사용하고 반응을 실온에서 실시한 것 이외는 실시예 81과 마찬가지로 해서, 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 162mg 및 3-브로모프탈라이드 128mg으로부터, 표제의 화합물 122mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00179
실시예 112. 1-( 메톡시카르보닐옥시 )에틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히드록시 에틸 )-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트 ( 디아스테레오머 혼합물)
실시예 81과 마찬가지로 해서, 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 163mg 및 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸 아이오다이드 140mg으로부터, 표제의 화합물 145mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00180
실시예 113. 1-( 시클로펜틸옥시카르보닐옥시 )에틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸 -1-카바펜-2-엠-3- 카르복실레이트 ( 디아스테레오머 혼합물)
실시예 81과 마찬가지로 해서, 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 162mg 및 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)에틸 아이오다이드 148mg으로부터, 표제의 화합물 187mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00181
실시예 114. ( 테트라히드로피란 -4-일) 옥시카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히 드 록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸 -티아졸-5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1-메틸-1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
실시예 81과 마찬가지로 해서, 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 160mg 및 (테트라히드로피란 4-일)옥시카르보닐옥시메틸 아이오다이드 136mg으로부터, 표제의 화합물 194mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00182
Figure 112007079011559-PCT00183
실시예 115. 1-( 네오펜틸옥시카르보닐옥시 )에틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸 -1-카바펜-2-엠-3- 카르복실레이트 ( 디아스테레오머 혼합물)
실시예 81과 마찬가지로 해서, 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 160mg 및 1-(네오펜틸옥시카르보닐옥시)에틸 아이오다이드 170mg으로부터, 표제의 화합물 100mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00184
실시예 116. (피페리딘-1-일) 카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히드 록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
실시예 81과 마찬가지로 해서, 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 160mg 및 (피페리딘-1-일)카르보닐옥시메틸 아이오다이드 130mg으로부터, 표제의 화합물 192mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00185
실시예 117. 알릴 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
실시예 41에서 얻은 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 1.00g과 알릴 브로마이드 538mg 및 알릴 아이오다이드 415mg으로부터, 실시예 81과 마찬가지 방법에 의해 표제의 화합물을 984mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00186
실시예 118. (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-1- 메틸 -2-[[(Z)-2-(4-(L-발 릴옥시메 틸)티아졸-5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실산
a) 알릴 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[[(Z)-2-(4-(N-4-니트로벤질옥시카르보닐-L-발릴옥시메틸)티아졸-5-일)에텐-일]티오]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
알릴 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 970mg을 N,N-디메틸아세트아미드 10ml에 용해시켜 4-디메틸아미노피리딘 281mg, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 염산염 441mg, N-4-니트로벤질옥시카르보닐-L-발린 681mg을 가해 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 20% 식염수 50ml와 에틸아세테이트 50ml에 부어 분액하고, 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 황산 마그네슘을 여과로 제거하여 용매를 감압하에 증류하여 제거하였다. 조(粗)생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산 = 2:1, 이어서 에틸아세테이트:n-헥산 = 5:1)로 정제하여 알릴 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[[(Z)-2-(4-(N-4-니트로벤질옥시카르보닐-1-발릴옥시메틸)티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 517mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00187
Figure 112007079011559-PCT00188
b) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[[(Z)-2-(4-(N-4-니트로벤질옥시카르보닐-1-발릴옥시메틸)티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산
알릴 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[[(Z)-2-(4-(N-4-니트로벤질옥시카르보닐-L-발릴옥시-메틸)티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 500mg과 디메돈(dimedone) 250mg을 테트라히드로푸란 10ml에 용해하고, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 82mg을 가해, 아르곤 분위기 하 실온에서 30분 교반하였다. 반응 혼합물을 20% 식염수 50ml와 에틸아세테이트 50ml에 붓고, 1N 염산수용액으로 pH를 0.6에 맞추고 분액하였다. 유기상을 무수황산 마그네슘으로 건조시키고, 고형물을 여과로 제거하고 나서 용매를 감압하에 증류하여 제거하였다. 세파덱스(Sephadex) LH-20(디클로로메탄 : 메탄올 =1: 1)의 칼럼 크로마토그래피로 정제해서(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[[(Z)-2-(4-(N-4-니트로벤질옥시카르보닐-L-발릴옥시메틸)티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산 317mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00189
c) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[[(Z)-2-(4-(L-발릴옥시메틸)티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산
실시예 41-c)와 마찬가지 방법으로, (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[[(Z)-2-(4-(N-4-니트로벤질옥시-카르보닐-L-발릴옥시메틸)티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산 150mg으로부터, (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[[(Z)-2-(4-(L-발릴옥시메틸)티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산 27mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00190
실시예 119. 1-(t- 부톡시카르보닐옥시 )에틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히드록 시에틸)-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트 ( 디아스테레오머 혼합물)
실시예 81과 마찬가지로 해서, 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3- 카르복실레이트 160mg 및 1-(t-부톡시카르보닐옥시)에틸 아이오다이드 162mg으로부터, 표제의 화합물 89mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00191
실시예 120. 1-(t- 부톡시카르보닐옥시 )에틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트 ( 디아스테레오머 혼합물)
실시예 81과 마찬가지로 해서, 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 160mg 및 1-(t-부톡시카르보닐옥시)에틸 아이오다이드 162mg으로부터, 표제의 화합물 89mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00192
실시예 121. 에틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
실시예 81과 마찬가지로 해서, 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3- 카르복실레이트 265mg 및 요오드화에틸 0.063ml로부터, 표제의 화합물 143mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00193
실시예 122. (5- 메틸 -2-옥소-1,3- 디옥솔렌 -4-일) 메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히 드록시에 틸)-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸 -티아졸-5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸 -1-카 바 펜-2-엠-3- 카르복실레이트
실시예 81과 마찬가지로 해서, 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 160mg 및 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸브로마이드 122mg으로부터 표제의 화합물 156mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00194
실시예 123. 페닐옥시카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히드록시에 틸)-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3-카 르복실레이 트
실시예 81과 마찬가지로 해서, 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)- 2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 226mg 및 페닐옥시카르보닐옥시메틸 아이오다이드 243mg으로부터, 표제의 화합물 278mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00195
실시예 124. N.N- 디(프로판-1-일)아미노카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히 드 록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1-메틸-1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
실시예 81과 마찬가지로 해서, 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 159mg 및 N,N-디(프로판-1-일)아미노카르보닐옥시메틸 아이오다이드 135mg으로부터, 표제의 화합물 179mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00196
실시예 125. ( Cis -2,6-디메틸피페리딘-1-일) 카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]- 1-메틸-1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
a) (Cis-2,6-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐옥시메틸 클로라이드
톨루엔 중의 cis-2,6-디메틸피페리딘 9.11ml의 용액 46ml에, 빙냉 하에서, 톨루엔 중의 클로로메틸 클로로포르메이트 2.39ml의 용액 24ml를 10분에 걸쳐 적하하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 1N 염산 60ml를 가하고 분액한 후, 유기층을 5% 탄산수소나트륨 수용액, 20% 식염수 각 60ml로 세정하였다. 무수황산 마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 하에 증류하여 제거하여 (cis-2,6-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐옥시메틸 클로라이드를 12.7g 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00197
b) (Cis-2,6-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
DMSO 중의 (cis-2,6-디메틸 피페리딘-1-일)카르보닐옥시메틸 클로라이드 183mg의 용액 5ml에 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 300mg을 가하고, 실온에서 18시간 교반하였다. 에틸아세테이트 20ml와 20% 식염수 20ml를 가하고, 분액한 후, 유기층을 20% 식염수에서 2회 세정하였다. 무수황산 마그네슘으로 건조, 여과하고, 에틸아세테이트를 감압 하에 증류하여 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 메탄올 = 15:1)로 정제함으로써, 표제의 화합물 273mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00198
실시예 126. N.N-디-(부탄-1-일) 아미노카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히 드 록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1-메틸-1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
a) 클로로메틸 N,N-디-n-부틸카바메이트
트리에틸아민 11.7ml과 N,N-디-n-부틸아민 11.3ml의 시클로펜틸메틸에테르 용액 100ml에, 빙냉 하 클로로메틸 클로로포르메이트 5.0ml를 적하하고, 실온에서 13시간 교반하였다. 2N 염산을 100ml 가하고, 분액한 후, 유기층을 5% 탄산수소나트륨 수용액 100ml와 반포화식염수 100ml로 세정하였다. 무수황산 마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 하에 증류하여 제거하여 클로로메틸 N,N-디-n-부틸카바메이트를 12.7g 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00199
b) N,N-디(부탄-1-일)아미노카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
실시예 125-b)와 마찬가지 방법으로, 클로로메틸 N,N-디-n-부틸카바메이트 154mg과 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 233mg으로부터, 표제의 화합물 220mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00200
실시예 127. 헥산 -1-일 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-2-[[(Z)-2-(4-히 드록시메틸티아 졸-5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
실시예 81과 마찬가지로 해서, 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 218mg 및 1-요오드화헥산 0.095ml로부터 표제의 화합물 162mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00201
실시예 128. N-( 헥산 -1-일)-N- 메틸아미노카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히 드 록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸-1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
a) 클로로메틸 N-n-헥실-N-메틸카바메이트
실시예 126-a)와 마찬가지 방법으로, N-n-헥실-N-메틸아민 3.17g, 클로로메틸 클로로포르메이트 2.22ml로부터, 클로로메틸 N-n-헥실-N-메틸카바메이트를 4.64g 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00202
b) N-(헥산-1-일)-N-메틸아미노카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
실시예 125-b)와 마찬가지 방법으로, 클로로메틸 N-n-헥실-N-메틸카바메이트 134mg과 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 217mg으로부터, 표제의 화합물 206mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00203
실시예 129. N,N- 디이소부틸아미노카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히 드록시에 틸)-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸 - 1-카 바 펜-2-엠-3- 카르복실레이트
a) 클로로메틸 N,N-디이소부틸카바메이트
실시예 126-a)와 마찬가지 방법으로, N,N-디이소부틸 아민 3.55g, 클로로메틸 클로로포르메이트 2.22ml로부터, 클로로메틸 N,N-디이소부틸카바메이트를 4.64g 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00204
b) N,N-디이소부틸아미노카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
실시예 125-b)와 마찬가지 방법으로, 클로로메틸 N,N-디이소부틸카바메이트 159mg과 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 241mg으로부터, 표제의 화합물 242mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00205
실시예 130. N,N- 디이소프로필아미노카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히 드 록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸-1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
실시예 125-b)와 마찬가지 방법으로, 클로로메틸 N,N-디이소프로필카바메이트 133mg과 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 231mg으로부터, 표제의 화합물 150mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00206
실시예 131. N- 시클로헥실 -N- 메틸아미노카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히 드 록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1-메틸-1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
a) 클로로메틸 N-시클로헥실-N-메틸카바메이트
톨루엔 중의 클로로메틸 클로로포르메이트 2.67ml의 용액 27ml에, 빙욕(氷浴)으로 냉각하면서 N-메틸시클로-N-헥실 아민 4.39ml와 톨루엔 중의 트리에틸 아민 5.44ml의 용액 44ml를 5분에 걸쳐 적하하고, 실온에서 17시간 교반하였다. 1N 염산 60ml를 가하고 분액한 후, 유기층을 5% 탄산수소나트륨 수용액 60ml와 20% 식염수 60ml로 세정하였다. 무수황산 마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 하에 증류하여 제거하여 클로로메틸 N-시클로헥실-N-메틸카바메이트를 5.76g 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00207
b) N-시클로헥실-N-메틸아미노카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
실시예 125-b)와 마찬가지 방법으로, 클로로메틸 N-시클로헥실-N-메틸카바메이트 122mg과 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 200mg으로부터, 표제의 화합물 165mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00208
실시예 132. N-펜탄-1- 일아미노카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히 드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
a) 클로로메틸 N-펜탄-1-일카바메이트
톨루엔 중의 클로로메틸 클로로포르메이트 2.39ml의 톨루엔 용액 24ml에, 빙욕으로 냉각하면서 n-펜틸아민 3.84ml과 톨루엔 중의 트리에틸아민 5.02ml의 용액 38ml를 15분에 걸쳐 적하하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 1N 염산 60ml를 가하 고 분액한 후, 유기층을 5% 탄산수소나트륨 수용액 60ml와 20% 식염수 60ml로 세정하였다. 무수황산 마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 하에 증류하여 제거한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트 = 3:1)로 정제하여 클로로메틸 N-펜탄-1-일카바메이트 3.31g을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00209
b) N-펜탄-1-일아미노카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
실시예 125-b)와 마찬가지 방법으로, 클로로메틸 N-펜탄-1-일-N-메틸카바메이트 160mg과 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 300mg으로부터, 표제의 화합물 125mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00210
실시예 133. N- 시클로헥실 -N- 에틸아미노카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히 드 록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1-메틸-1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
a) 클로로메틸 N-시클로헥실-N-에틸카바메이트
실시예 125-a)와 마찬가지 방법으로, N-에틸-N-시클로헥실아민 10ml, 클로로메틸 클로로포르메이트 2.68ml로부터, 클로로메틸 N-시클로헥실-N-에틸카바메이트 6.44g을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00211
b) N-시클로헥실-N-에틸아미노카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
실시예 125-b)와 마찬가지 방법으로, 클로로메틸 N-시클로헥실-N-에틸카바메이트 190mg과 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 300mg으로부터, 표제의 화합물 285mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00212
실시예 134. N-이소부틸-N- 이소프로필아미노카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1-메틸-1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
a) 클로로메틸 N-이소부틸-N-이소프로필카바메이트
N-이소부틸이소프로필아민 870mg에 톨루엔 9ml, N,N-디이소프로필에틸 아민 1.42ml, 클로로메틸 클로로포르메이트 0.56ml를 순차로 가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 1N 염산 15ml를 가하고 분액한 후, 유기층을 5% 탄산수소나트륨 수용액 15ml와 20% 식염수 15ml로 세정하였다. 무수황산 마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 하에 증류하여 제거하고 클로로메틸 N-이소부틸-N-이소프로필카바메이트 1.23g을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00213
b) N-이소부틸-N-이소프로필아미노카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
실시예 125-b)와 마찬가지 방법으로, 클로로메틸 N-이소부틸-N-이소프로필카바메이트 177mg과 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 300mg으로부터, 표제의 화합물 279mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00214
실시예 135. N-t-부틸-N- 에틸아미노카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히 드록시에 틸)-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸 - 1-카 바 펜-2-엠-3- 카르복실레이트
a) 클로로메틸 N-t-부틸-N-에틸카바메이트
실시예 125-a)와 마찬가지 방법으로, N-t-부틸에틸아민 9.15ml, 클로로메틸 클로로포르메이트 2.67ml로부터 클로로메틸 N-t-부틸-N-에틸카바메이트 5.54g을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00215
b) N-t-부틸-N-에틸아미노카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
실시예 125-b)와 마찬가지 방법으로, 클로로메틸 N-t-부틸-N-에틸카바메이트 180mg과 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 300mg으로부터, 표제의 화합물 273mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00216
Figure 112007079011559-PCT00217
실시예 136. 1-(N,N- 디이소프로필아미노카르보닐옥시 )에틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히 드 록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸-1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트 ( 디아스테레오머 혼합물)
a) 1-클로로에틸 N,N-디이소프로필카바메이트
실시예 125-a)와 마찬가지 방법으로, N,N-디이소프로필 아민 15.4ml, 1-클로로에틸 클로로포르메이트 5.40ml로부터 1-클로로에틸 N,N-디이소프로필카바메이트 10.2g을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00218
b) 1-(N,N-디이소프로필아미노카르보닐옥시)에틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
실시예 125-b)와 마찬가지 방법으로, 1-클로로에틸 N,N-디이소프로필카바메이트 247mg과 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 400mg으로부터, 표제의 화합물 92mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00219
실시예 137. 1-[(cis-2,6-디메틸피페리딘-1-일) 카르보닐옥시 ]에틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티 오]-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트 ( 디아스테레오머 혼합물)
a) 1-[(Cis-2,6-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐옥시]에틸 클로라이드
실시예 125-a)와 마찬가지 방법으로, cis-2,6-디메틸피페리딘 8.45g, 1-클로로에틸 클로로포르메이트 3.66ml로부터, 1-[(cis-2,6-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐옥시]에틸클로라이드 6.01g을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00220
b) 1-[(Cis-2,6-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐옥시]에틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠 3-카르복실레이트 (디아스테레오머 혼합물)
실시예 125-b)와 마찬가지 방법으로, 1-[(cis-2,6-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐옥시]에틸 클로라이드 283mg과 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 404mg으로부터, 표제의 화합물 98mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00221
실시예 138. N-에틸-N- 이소아밀아미노카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히 드 록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸 -티아졸-5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1-메틸-1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
a) 클로로메틸 N-에틸-N-이소아밀카바메이트
실시예 125-a)와 마찬가지 방법으로, N-에틸-N-이소아밀아민 228mg, 클로로 메틸 클로로포르메이트 0.089ml로부터 클로로메틸 N-에틸-N-이소아밀카바메이트를 207mg 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00222
b) N-에틸-N-이소아밀아미노카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
실시예 125-b)와 마찬가지 방법으로, 클로로메틸 N-에틸-N-이소아밀카바메이트 202mg과 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 328mg으로부터, 표제의 화합물 213mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00223
실시예 139. (5- 브로모티아졸 -4-일)메탄올
물 60ml에 염화칼슘 2수화물 29.4g, 에틸-5-브로모티아졸-4-카르복시레이트 11.80g, THF 30ml를 순차로 투입하고 교반하였다. 반응 액체의 온도를 0 ~ 2℃로 조정한 후, 수소화 붕소나트륨 3.78g을 반응 액체의 온도 5℃ 이하에서 투입하였다. 반응 액체의 온도 2~ 7℃에서 2시간 교반한 후, 아세톤 22ml, 5N 염산 20ml를 반응 액체의 온도 7℃ 이하에서 순차로 투입하였다. 같은 온도에서 30분 교반한 후, 5N 수산화나트륨 수용액으로 pH 5로 조정하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 120ml로 추출 후, 분리된 수층을 에틸아세테이트 120ml로 추출해서 유기층을 합쳐지게 하였다. 유기층을 5% 중탄산나트륨 60ml, 5% 중탄산나트륨 30ml, 20% 식염수 30ml로 순차로 세정하고, 수층을 결합한 후, 에틸아세테이트 120ml에서 추출하고 유기층을 합쳤다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조, 여과 후, 용매를 증류하여 제거하고 얻어진 고체를 분리함으로써 (5-브로모티아졸-4-일)메탄올 7.64g을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00224
실시예 140. [5-[2-( 트리메틸실릴 ) 에티닐 ]-티아졸-4-일]-메탄올
DMF 25ml에 (5-브로모티아졸-4-일)메탄올 6.15g, 트리에틸아민 8.9ml, 요오드화구리(I) 61mg, 트리메틸실릴아세틸렌 5.4ml, 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 223mg을 순차로 투입하고, 혼합물을 교반하고 시스템의 공기를 아르곤으로 치환하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 90분간 가열 교반한 후 방열하였다. 반응 혼합물에 톨루엔 74ml, 물 25ml를 투입하고 수층을 분리하였다. 유기층에 물 25ml를 투입하고, 5N 염산에서 pH 2로 조정한 후, 수층을 분리하였다. 유기층을 5% 중탄산나트륨 25ml, 10% 식염수 25ml에서 순차로 세정하고, 활성탄 1.4g, 무수황산 마그네슘으로 처리하였다. 용매를 증류하여 제거하고 얻어진 고체를 분리함으로써 [5-[2-(트리메틸실릴)에티닐]티아졸-4-일] 메탄올 5.35g을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00225
실시예 141. 5- 에티닐 -4- 히드록시메틸티아졸
메탄올 12ml 중의 [5-[2-(트리메틸실릴)에티닐]티아졸-4-일]메탄올 6.02g의 용액에 탄산칼륨 39mg을 가하고, 실온에서 10분간 교반하였다. 10% 시트르산 수용액 6ml를 가하고 30분간 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 90ml로 추출하였다. 유기층을 5% 중탄산나트륨 12ml, 20% 식염수 12ml로 순차로 세정하고, 활성탄 0.8g, 무수황산 마그네슘으로 처리하였다. 얻어진 유기층에 톨루엔 15ml를 가해 농축하고, 석출한 고체를 여과로 채취함으로써 5-에티닐-4-히드록시메틸티아졸 3.11g을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00226
실시예 142. N,N- 디이소프로필아미노카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히 드 록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1-메틸-1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
N,N-디메틸아세트아미드 중의 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 4.89g의 용액 50ml에, 클로로메틸 N,N-디이소프로필카바메이트 2.81g, 트리에틸 벤질 암모늄 클로라이드 2.76g을 가하고, 30℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 헵탄 180ml로 2회 세정한 후, 에틸아세테이트 125ml와 20% 식염수 125ml를 가하였다. 분액 후, 유기층을 10% 식염수 125ml로 3회 세정하였다. 무수황산 마그네슘으로 건조, 여과 후, 에틸아세테이트를 감압 하에 증류하여 제거하여, 표제의 화합물 6.01g을 얻었다.
실시예 143. 소듐 (5R, 6S)-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
a) 4-니트로벤질 (5R, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
실시예 41-b)의 4-니트로벤질 (1R, 5R, 6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 이용하는 대신, 4-니트로벤질 (5R, 6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 4.13g을 이용한 것 외에는 대략 마찬가지 방법으로, 4-니트로벤질 (5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 2.76g 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00227
b) 소듐 (5R, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트
실시예 41-c)와 마찬가지 방법으로, 4-니트로벤질 (5R, 6S)-6-((1R)-1-히드 록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 1.10g으로부터, 표제의 화합물 259mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00228
실시예 144. N,N- 디이소프로필아미노카르보닐옥시메틸 (5R,6S)-6-((1R)-1- 히 드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
N,N-디메틸아세트아미드 중의 소듐 (5R, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 100mg의 용액 2ml에, 클로로메틸 N,N-디이소프로필카바메이트 54mg, n-테트라부틸암모늄 브로마이드 75mg을 가하고, 30℃에서 3시간 30분 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트과 반포화식염수를 각 10ml를 가하고, 분액 후 유기층을 반포화식염수 10ml로 3회 세정하였다. 무수황산 마그네슘으로 건조, 여과하고, 에틸아세테이트를 감압 하에 증류하여 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:메탄올 = 15:1)로 정제함으로써, 표제의 화합물 108mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00229
실시예 145. (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 2.73g의 수용액 120ml에 1N 염산 7.10ml를 실온에서 가하고 3분 교반하였다. 에틸아세테이트 150ml로 2회 추출하고, 무수황산 마그네슘으로 건조, 여과 후, 에틸아세테이트를 감압 하에서 증류하여 50ml 까지 제거하였다. 헥산 200ml를 가하고 석출한 고체를 여과로 수집하여, 표제의 화합물을 1.63g 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00230
실시예 146. 포타슘 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1- 히드록시에틸 )-2-[[(Z)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1- 메틸 -1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
물 2.5ml와 THF 7.5ml 중의 4-니트로벤질 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(Z)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 1.00g 혼합용액에 10% Pd-C 촉매(함수, 수분 53%) 500mg을 가하고, 수소 분위기 하, 30℃ 내지 35℃를 유지하면서 3시간 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과액에 1M 탄산수소칼륨 수용액을 1.7ml, 2-에틸헥사노에이트 0.061ml를 가하였다. 에틸아세테이트 80ml로 세정하고, 수층을 약 10ml까지 농축하였다. 석출한 불용분을 여과로 제거한 후, 다시 약 8ml까지 농축하고, 아세톤을 60ml 가하고 빙냉 하에 1시간 교반하였다. 석출한 고체를 여과로 수집함으로써 표제의 화합물 432mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00231
실시예 147. N.N- 디이소프로필아미노카르보닐옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히 드 록시에틸)-2-[[(E)-2-(4- 히드록시메틸티아졸 -5-일) 에텐 -1-일] 티오 ]-1-메틸-1- 카바펜 -2-엠-3- 카르복실레이트
실시예 144와 마찬가지 방법으로, 클로로메틸 N,N-디이소프로필카바메이트 50.4mg과 소듐 (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[[(E)-2-(4-히드록시메틸티아졸-5-일)에텐-1-일]티오]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 87.8mg으로부터, 표제의 화합물 90.9mg을 얻었다.
Figure 112007079011559-PCT00232
실시예에서 제조된 화합물을 표 1 ~ 표 10에 나타내었다.
표 중, Me는 메틸기, Et는 에틸기, iPr은 이소프로필기, nPr은 n-프로필기, nBu는 n-부틸기, tBu는 tert-부틸기, Tr은 트리틸(트리페닐메틸)기, TMS는 트리메틸실릴기를 나타내고, E/Z는 티오에테닐 부위의 입체를 나타낸다.
[표 1]
Figure 112007079011559-PCT00233
[표 2]
Figure 112007079011559-PCT00234
[표 3]
Figure 112007079011559-PCT00235
[표 4]
Figure 112007079011559-PCT00236
[표 5]
Figure 112007079011559-PCT00237
[표 6]
Figure 112007079011559-PCT00238
[표 7]
Figure 112007079011559-PCT00239
[표 8]
Figure 112007079011559-PCT00240
[표 9]
Figure 112007079011559-PCT00241
[표 10]
Figure 112007079011559-PCT00242
[ 시험예 1] 항균활성
이하, 본 발명의 신규 카바페넴 유도체 중의 대표적 화합물의 각종 병원균에 대한 최소발육저지농도(MIC,㎍/ml)를 CHEMOTHERAPY, vol. 16, No.1, 99, 1968의 기재의 방법에 준해서 측정하였고, 그 결과를 표 11에 나타내었다. 측정 배지는, Sensitivity Disk agar-N + 5% Horse blood이고, 접종균량은, 106 CFU/ml 이다.
비교 물질은 IPM(이미페넴)으로 하였다.
[표 11]
Figure 112007079011559-PCT00243
본 발명에 의하면, 식 (I)의 2-에테닐티오계 카바페넴 유도체 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다. 본 발명에 의한 화합물은, 페니실린 내성 폐렴구균(PRSP)을 포함한 폐렴구균, β-락타제 비산생 인플루레자균(BLNAR)을 포함하는 인플루렌자균, 가탈구균 등에 대해, 강한 항균력과, 넓은 범위의 항균 스펙트럼을 갖는다.

Claims (22)

  1. 하기식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112007079011559-PCT00244
    [식 중,
    R1은, 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고,
    R2 및 R3은, 같거나 또는 다르고, 각각,
    수소 원자,
    할로겐 원자,
    아미노기,
    치환된 아미노기,
    저급 알킬기,
    치환된 저급 알킬기,
    카바모일기,
    치환된 아미노카르보닐기,
    저급 알콕시카르보닐기,
    치환된 저급 알콕시카르보닐기,
    헤테로시클릭 카르보닐기, 또는,
    치환된 헤테로시클릭 카르보닐기를 나타내고,
    R4는, 수소 원자 또는 생체 내에서 가수분해될 수 있는 기를 나타낸다].
  2. 제1항에 있어서, 식 중, R2 및 R3 는, 같거나 또는 다르고, 각각,
    수소 원자,
    할로겐 원자,
    아미노기,
    치환된 아미노기,
    저급 알킬기,
    히드록시 저급 알킬기,
    시아노 저급 알킬기,
    저급 알콕시-저급 알킬기,
    치환된 저급 알콕시-저급 알킬기,
    저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알킬기,
    치환된 저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알킬기,
    아실옥시 저급 알킬기,
    치환된 아실옥시 저급 알킬기,
    카바모일기,
    모노-저급 알킬카바모일기,
    치환된 모노-저급 알킬카바모일기,
    디-저급 알킬카바모일기,
    치환된 디-저급 알킬카바모일기,
    저급 알콕시카르보닐기,
    아제티디닐카르보닐기, 또는,
    치환된 아제티디닐카르보닐기를 나타내는 것임을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 식 중, R2 및 R3 은, 같거나 또는 다르고, 각각,
    수소 원자,
    할로겐 원자,
    아미노기,
    메틸기,
    시아노메틸기,
    히드록시메틸기,
    아세톡시메틸기,
    (2-히드록시에톡시)메틸기,
    (3-히드록시프로필옥시)메틸기,
    (2-메톡시에톡시)메틸기,
    (2-아세톡시에톡시)메틸기,
    L-발릴옥시메틸기,
    카바모일기,
    N-메틸카바모일기,
    N-시아노메틸카바모일기,
    N-(2-시아노에틸)카바모일기,
    N-(2-히드록시에틸)카바모일기,
    N-(3-히드록시프로필)카바모일기,
    N,N-디메틸카바모일기,
    N-(2-히드록시에틸)-N-메틸카바모일기,
    N-시아노메틸-N-메틸카바모일기,
    메톡시카르보닐기,
    에톡시카르보닐기,
    (아제티딘-1-일)카르보닐기,
    (3-시아노아제티딘-1-일)카르보닐기, 또는,
    (3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐기를 나타내는 것임을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 하기식 (Ⅱ)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112007079011559-PCT00245
    [식 중,
    R1은, 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고,
    고리 A는,
    4-히드록시메틸티아졸,
    5-히드록시메틸티아졸,
    4-(2-히드록시에톡시)메틸티아졸,
    4-N,N-디메틸카바모일티아졸,
    2-N,N-디메틸카바모일티아졸,
    4-메틸티아졸,
    4-카바모일티아졸,
    2-카바모일티아졸,
    4-N-메틸카바모일티아졸,
    4-N-시아노메틸-N-메틸카바모일티아졸,
    4-N-시아노메틸카바모일티아졸,
    4-N-(2-시아노에틸)카바모일티아졸,
    4-시아노메틸티아졸,
    4-(2-메톡시에톡시)메틸티아졸,
    4-(3-시아노아제티딘-1-일)카르보닐티아졸,
    4-N-(2-히드록시에틸)카바모일티아졸,
    4-N-(3-히드록시프로판-1-일)카바모일티아졸,
    4-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸카바모일티아졸,
    4-(아제티딘-1-일)카르보닐티아졸,
    4-(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐티아졸,
    4-(3-히드록시프로판-1-일옥시)메틸티아졸,
    2-아미노-4-카바모일티아졸,
    2-아미노티아졸,
    4,5-디카바모일티아졸,
    4-아세톡시메틸티아졸,
    4-(2-아세톡시에톡시)메틸티아졸,
    4-(L-발릴옥시메틸)티아졸,
    4-메톡시카르보닐티아졸,
    4-에톡시카르보닐티아졸,
    2-아미노-4-메톡시카르보닐티아졸, 또는,
    2-아미노-4-에톡시카르보닐티아졸을 나타내고,
    R4는, 수소 원자, 또는 생체 내에서 가수분해될 수 있는 기를 나타낸다].
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중, R1 은 메틸기인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중, R4 는
    수소 원자,
    저급 알킬기,
    저급 알케닐기,
    저급 알킬카르보닐옥시-저급 알킬기,
    저급 시클로알킬카르보닐옥시-저급 알킬기,
    저급 시클로알킬메틸카르보닐옥시-저급 알킬기,
    저급 알케닐카르보닐옥시-저급 알킬기,
    아릴카르보닐옥시-저급 알킬기,
    테트라히드로푸라닐카르보닐옥시 메틸기,
    저급 알콕시-저급 알킬기,
    저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알킬기,
    아릴메틸옥시-저급 알킬기,
    아릴 메틸옥시-저급 알콕시-저급 알킬기,
    저급 알콕시카르보닐옥시-저급 알킬기,
    저급 알콕시카르보닐옥시-저급 알콕시기,
    저급 시클로알콕시카르보닐옥시-저급 알킬기,
    저급 시클로알킬메톡시카르보닐옥시-저급 알킬기,
    아릴옥시카르보닐옥시-저급 알킬기,
    방향족 고리 상에 임의로 치환기를 갖는 3-프탈리딜기,
    방향족 고리 상에 임의로 2-(3-프탈리딜리덴)에틸기,
    2-옥소테트라히드로푸란-5-일기,
    4-테트라히드로피라닐옥시카르보닐옥시 저급 알킬기,
    모노-저급 알킬아미노카르보닐옥시 저급 알킬기,
    디-저급 알킬아미노카르보닐옥시 저급 알킬기,
    2-옥소-5-저급 알킬-1,3-디옥솔렌-4-일메틸기,
    임의로 치환된 피페리디닐 카르보닐옥시 저급 알킬기, 또는,
    저급 알킬-저급 시클로알킬아미노카르보닐옥시-저급 알킬기를 나타내는 것임을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제6항에 있어서, 식 중, R4 는 에틸기, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸기, 아세톡시메틸기, 1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)에틸기, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸기, 피발로일옥시메틸기, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸기, 1-(이소부틸 옥시카르보닐옥시)에틸기, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)-2-메틸프로판-1-일기, 이소부틸옥시카르보닐옥시메틸기, 이소프로필옥시카르보닐옥시메틸기, 이소부티릴옥시메틸기, (펜탄-1-일)옥시카르보닐옥시메틸기, (부탄-1-일)옥시카르보닐옥시메틸기, (1-에틸프로판-1-일)옥시카르보닐옥시메틸기, 이소펜틸옥시카르보닐옥시메틸기, (프로판-1-일)옥시메틸기, 에톡시카르보닐옥시메틸기, 네오펜틸옥시카르보닐옥시메틸기, 메톡시카르보닐옥시메틸기, 시클로펜틸옥시카르보닐옥시메틸기, t-부톡시카르보닐옥시메틸기, 프탈리딜기, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸기, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)에틸기, (테트라히드로피란-4-일)옥시카르보닐옥시메틸기, 1-(네오펜틸옥시카르보닐옥시)에틸기, (피페리딘-1-일)카르보닐옥시메틸기, 아릴기, 1-(t-부톡시카르보닐옥시)에틸기, N,N-디(프로판-1-일)아미노카르보닐옥시메틸기, 페닐옥시카르보닐옥시메틸기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸기, (cis-2,6-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐옥시메틸기, N,N-디-(부탄-1-일)아미노카르보닐옥시메틸기, 헥산-1-일기, N-(헥산-1-일)-N-메틸아미노카르보닐옥시메틸기, N,N-디이소부틸아미노카르보닐옥시메틸기, N,N-디이소프로필아미노카르보닐옥시메틸기, N-시클로헥실-N-메틸아미노카르보닐옥시메틸기, N-펜탄-1-일아미노카르보닐옥시메틸기, N-시클로헥실-N-에틸아미노카르보닐옥시메틸기, N-이소부틸-N-이소프로필아미노카르보닐옥시메틸기, N-t-부틸-N-에틸아미노카르보닐옥시메틸기, 1-[(cis-2,6-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐옥시]에틸기, 1-(N,N-디이소프로필아미노카르보닐옥시)에틸기, 또는, N-에틸-N-이소아밀아미노카르보닐옥시메틸기를 나타내는 것임을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 하기식 (Ⅲ)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112007079011559-PCT00246
    [식 중,
    R2', 및 R3'중 하나는,
    히드록시 저급 알킬기,
    히드록시기의 보호기로 보호된 히드록시 저급 알킬기,
    저급 알콕시-저급 알킬기, 또는,
    저급 알콕시카르보닐기를 나타내고,
    또한, 다른 하나는 수소 원자이고, 그리고
    R5는 수소 원자 또는 알킬기의 보호기를 나타낸다].
  9. 제8항에 있어서, 식 (Ⅲ)에서, R2', 및 R3' 중 하나는,
    히드록시메틸기,
    아세톡시메틸기,
    메톡시카르보닐기, 또는
    에톡시카르보닐기를 나타내고, 그리고
    다른 하나는 수소 원자인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 하기식 (IV)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112007079011559-PCT00247
    [식 중,
    R2' 및 R3'는 같거나 또는 다르고, 각각,
    수소 원자,
    할로겐 원자,
    아미노기,
    치환된 아미노기,
    히드록시 저급 알킬기,
    시아노 저급 알킬기,
    저급 알콕시-저급 알킬기,
    치환된 저급 알콕시-저급 알킬기,
    저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알킬기,
    치환된 저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알킬기,
    아실옥시 저급 알킬기,
    치환된 아실옥시 저급 알킬기,
    카바모일기,
    모노-저급 알킬카바모일기,
    치환된 모노-저급 알킬카바모일기,
    디-저급 알킬카바모일기,
    치환된 디-저급 알킬카바모일기,
    저급 알콕시카르보닐기,
    아제티디닐카르보닐기, 또는,
    치환된 아제티지닐카르보닐기를 나타내고, 그리고
    R6는,
    R7-S-C=C-
    를 나타내고, 여기서 R7 은 수소 원자, 금속이온, 또는 티올의 보호기를 나타낸다].
  11. 제10항에 있어서, 식 (IV)에서, R2' 및 R3' 중 하나는,
    히드록시 저급 알킬기,
    히드록시기의 보호기로 보호된 히드록시 저급 알킬기,
    저급 알콕시-저급 알킬기, 또는,
    저급 알콕시카르보닐기를 나타내고, 그리고
    다른 하나는 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 제11항에 있어서, 식 (IV)에서, R2' 및, R3' 중 하나는,
    히드록시메틸기,
    아세톡시메틸기,
    메톡시카르보닐기, 또는,
    에톡시카르보닐기를 나타내고, 그리고
    다른 하나는 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (IV)의 티아졸 고리의 5위에 R6을 가진 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  14. 제1항에 따른 식 (I)의 화합물의 제조방법으로, 하기식 (V)의 화합물과, 하기식 (Ⅳc)의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    Figure 112007079011559-PCT00248
    [식 중,
    R1은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고,
    R8은 수소 원자 또는 히드록시기의 보호기를 나타내고,
    R9는 카르복실기의 보호기를 나타내고,
    L은 이탈기를 나타낸다];
    Figure 112007079011559-PCT00249
    [식 중,
    R7c 는 금속이온을 나타내고,
    R2' 및 R3'는 같거나 또는 다르고, 각각,
    수소 원자,
    할로겐 원자,
    아미노기,
    치환된 아미노기,
    히드록시 저급 알킬기,
    시아노 저급 알킬기,
    저급 알콕시-저급 알킬기,
    치환된 저급 알콕시-저급 알킬기,
    저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알킬기,
    치환된 저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알킬기,
    아실옥시 저급 알킬기,
    치환된 아실옥시 저급 알킬기,
    카바모일기,
    모노-저급 알킬카바모일기,
    치환된 모노-저급 알킬카바모일기,
    디-저급 알킬카바모일기,
    치환된 디-저급 알킬카바모일기,
    저급 알콕시카르보닐기,
    아제티디닐카르보닐기, 또는,
    치환된 아제티디닐카르보닐기를 나타낸다].
  15. 제14항에 있어서, 추가로, 하기식 (Ⅲ)의 화합물과 식 R7bSH로 나타내어지는 대응하는 티올을 반응시켜 식 (Ⅳc)의 화합물을 얻은 것을 포함하는 것인 제조방 법:
    Figure 112007079011559-PCT00250
    [식 중,
    R2' 및 R3' 중 하나는,
    히드록시 저급 알킬기,
    히드록시기의 보호기로 보호된 히드록시 저급 알킬기,
    저급 알콕시-저급 알킬기, 또는,
    저급 알콕시카르보닐기를 나타내고, 그리고
    다른 하나는 수소 원자이고,
    R5는, 수소 원자 또는 알키닐기의 보호기를 나타내고, 그리고
    여기서, 상기 대응하는 티올 중의 R7b 는, 트리페닐메틸기, 디페닐메틸기, 아실계의 보호기, 임의로 치환된 벤질기 및, 실릴계의 보호기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이다.]
  16. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염과 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  18. 항균제로 사용하기 위한 제16항 또는 제17항에 따른 약제학적 조성물.
  19. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 세균 감염증 또는 그것의 관련 증상을 치료 또는 예방하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 세균 감염증에 관련된 세균은 폐렴구균, 인플루엔자균, 카탈구균 및 β-락타마제 산생균으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 세균 감염증 또는 그에 관련되는 증상을 치료 또는 예방하는 방법.
  21. 세균 감염증 또는 그것의 관련되는 증상의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  22. 제21항에 있어서, 상기 세균 감염증에 관련된 세균은 폐렴구균, 인플루엔자균, 카탈구균 및 β-락타마제 산생균으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 용도.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5013795B2 (ja) * 2006-09-25 2012-08-29 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 経口投与用カルバペネム
TW201124391A (en) * 2009-10-20 2011-07-16 Lundbeck & Co As H 2-substituted-ethynylthiazole derivatives and uses of same
CN102603746B (zh) * 2010-12-28 2015-07-15 山东轩竹医药科技有限公司 碳青霉烯衍生物
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Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0044170A1 (en) * 1980-07-11 1982-01-20 Beecham Group Plc Beta-lactam antibiotics, their preparation and use
FR2687149B1 (fr) * 1992-02-12 1995-11-03 Roussel Uclaf Nouveaux esters pyrethrinouides derives d'alcools thiazoliques, leur procede de preparation et leur application comme pesticides.
JPH0812676A (ja) * 1994-06-30 1996-01-16 Lederle Japan Ltd ２−［（ピリジル置換）チオ］−カルバペネム誘導体
JPH09249667A (ja) * 1996-01-12 1997-09-22 Takeda Chem Ind Ltd カルバペネム化合物、その製造法および剤
JP2002332288A (ja) * 1997-06-23 2002-11-22 Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd セファロスポリン化合物、その用途およびその中間体化合物
AU2003227510A1 (en) * 2002-04-19 2003-11-03 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel carbapenem compounds
WO2004067532A1 (ja) * 2003-01-31 2004-08-12 Meiji Seika Kaisha, Ltd. 新規カルバペネム誘導体

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