JPH09249667A - カルバペネム化合物、その製造法および剤 - Google Patents
カルバペネム化合物、その製造法および剤Info
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- JPH09249667A JPH09249667A JP9002552A JP255297A JPH09249667A JP H09249667 A JPH09249667 A JP H09249667A JP 9002552 A JP9002552 A JP 9002552A JP 255297 A JP255297 A JP 255297A JP H09249667 A JPH09249667 A JP H09249667A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】新規カルバペネム化合物の提供。
【解決手段】式：
【化１】
［式中、Ｒ1は置換されていてもよい低級アルキル基
を、Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ3は水素
原子、置換されていてもよい炭化水素基、シアノ基、低
級アルキルオキシ基または低級アルキルチオ基を、環Ａ
は置換されていてもよい非４級化含窒素複素環を示す。
ただし、Ａが無置換の２−ピリジル基のとき、Ｒ3は水
素原子以外の基を示す。］で表されるカルバペネム化合
物もしくはそのエステルまたはその塩。 【効果】優れた抗菌作用、経口吸収性、安定性を有す
る。
を、Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ3は水素
原子、置換されていてもよい炭化水素基、シアノ基、低
級アルキルオキシ基または低級アルキルチオ基を、環Ａ
は置換されていてもよい非４級化含窒素複素環を示す。
ただし、Ａが無置換の２−ピリジル基のとき、Ｒ3は水
素原子以外の基を示す。］で表されるカルバペネム化合
物もしくはそのエステルまたはその塩。 【効果】優れた抗菌作用、経口吸収性、安定性を有す
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、優れた抗菌活性と
経口吸収性を示す新規カルバペネム化合物もしくはその
エステルまたはその塩に関する。本発明のカルバペネム
化合物もしくはそのエステルまたはその塩は抗菌剤とし
て用いられる。
経口吸収性を示す新規カルバペネム化合物もしくはその
エステルまたはその塩に関する。本発明のカルバペネム
化合物もしくはそのエステルまたはその塩は抗菌剤とし
て用いられる。
【０００２】
【従来の技術】今までに多種のカルバペネム化合物が知
られており、その中のいくつかの化合物が抗菌剤として
実用化され市販されている。例えば特開昭６０−２３３
０７６号公報には、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３
Ｓ，５Ｓ）−５−ジメチルアミノカルボニルピロリジン
−３−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン
酸、すなわちメロペネムが記載されている。また、特開
昭６４−２５７７９号公報には、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−２−［（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２
−ａ］ピラゾリウム−６−イル）チオ］−６−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２
−エム−３−カルボキシレート、すなわちビアペネムが
記載されている。これらの化合物は従来のカルバペネム
化合物の欠点とされていた腎デヒドロペプチダーゼ
（ＤＨＰ−Ｉ）に対する安定性を改善しているとされ、
酵素阻害剤などとの合剤とすることなく単独で投与する
ことが可能となっている。
られており、その中のいくつかの化合物が抗菌剤として
実用化され市販されている。例えば特開昭６０−２３３
０７６号公報には、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３
Ｓ，５Ｓ）−５−ジメチルアミノカルボニルピロリジン
−３−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン
酸、すなわちメロペネムが記載されている。また、特開
昭６４−２５７７９号公報には、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−２−［（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２
−ａ］ピラゾリウム−６−イル）チオ］−６−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２
−エム−３−カルボキシレート、すなわちビアペネムが
記載されている。これらの化合物は従来のカルバペネム
化合物の欠点とされていた腎デヒドロペプチダーゼ
（ＤＨＰ−Ｉ）に対する安定性を改善しているとされ、
酵素阻害剤などとの合剤とすることなく単独で投与する
ことが可能となっている。
【０００３】一方、カルバペネムの２位が２−（含窒素
芳香族複素環）エチルチオ基で置換されたカルバペネム
化合物がいくつか報告されている。たとえば、特開昭５
９−８９６８３号公報には、式
芳香族複素環）エチルチオ基で置換されたカルバペネム
化合物がいくつか報告されている。たとえば、特開昭５
９−８９６８３号公報には、式
【化６】 〔式中、Ｒ1は水素等を、Ｒ8は水素を、Ｒ15は水素等
を、Ｒ2’は通常の容易に除去し得るカルボキシル保護
基を、ＡはＣ1−Ｃ6直鎖または有枝鎖アルキレンを、
を、Ｒ2’は通常の容易に除去し得るカルボキシル保護
基を、ＡはＣ1−Ｃ6直鎖または有枝鎖アルキレンを、
【化７】 は環中に４級化可能な窒素を含むモノ−、ビ−またはポ
リ環式芳香族複素環基を示し、該環は環を構成する炭素
原子からＡに連結している。〕で表される化合物または
その塩が開示されている。しかし、具体的に開示されて
いるのは、次の３例
リ環式芳香族複素環基を示し、該環は環を構成する炭素
原子からＡに連結している。〕で表される化合物または
その塩が開示されている。しかし、具体的に開示されて
いるのは、次の３例
【化８】 に限られており、また、該化合物は、カルバペネム骨格
の２位に、Ｎ−アルキル化により４級化された単環性ま
たは多環性の含窒素芳香族複素環アルキルチオ基を持つ
カルバペネム化合物の合成中間体として記載されている
だけで、該化合物の抗菌剤としての用途は全く記載され
ていない。
の２位に、Ｎ−アルキル化により４級化された単環性ま
たは多環性の含窒素芳香族複素環アルキルチオ基を持つ
カルバペネム化合物の合成中間体として記載されている
だけで、該化合物の抗菌剤としての用途は全く記載され
ていない。
【０００４】また、特開昭６１−８３１８３号公報およ
び特開昭６２−２４２６８３号公報には、カルバペネム
骨格の２位に含窒素芳香族複素環アルキルチオ基を持
つ、式
び特開昭６２−２４２６８３号公報には、カルバペネム
骨格の２位に含窒素芳香族複素環アルキルチオ基を持
つ、式
【化９】 で表される化合物が開示されているが、これらの化合物
も合成中間体として記載されているだけで、抗菌剤とし
ての用途は全く記載されておらず、また、２位が２−
（非４級化含窒素芳香族複素環）エチルチオ基で置換さ
れたカルバペネム化合物については具体的に記載されて
いない。
も合成中間体として記載されているだけで、抗菌剤とし
ての用途は全く記載されておらず、また、２位が２−
（非４級化含窒素芳香族複素環）エチルチオ基で置換さ
れたカルバペネム化合物については具体的に記載されて
いない。
【０００５】また、特開昭６３−６３６８０号公報に
は、カルバペネム骨格の２位に芳香環アルキルチオ基、
あるいは脂環族または芳香族複素環アルキルチオ基を持
つ、式
は、カルバペネム骨格の２位に芳香環アルキルチオ基、
あるいは脂環族または芳香族複素環アルキルチオ基を持
つ、式
【化１０】 原子を１ないし３個含有し、さらに酸素又は硫黄原子を
１個有していてもよい飽和又は不飽和の５ないし６員複
素環（Ａ環）と縮合した置換または未置換の二環式ヘテ
ロ環基を、Ｘ，Ｙは同一または異なって窒素原子または
式−ＣＨ＝で示される基を示し、破線部分のいずれか一
方は単結合を、他方は二重結合を意味する。）で表わさ
れるカルバペネム誘導体が記載されている。しかし、カ
ルバペネム骨格の２位の置換基において、縮合環と硫黄
原子とを連結する基はメチル基に限定されており、エチ
ル基については全く記載されていない。
１個有していてもよい飽和又は不飽和の５ないし６員複
素環（Ａ環）と縮合した置換または未置換の二環式ヘテ
ロ環基を、Ｘ，Ｙは同一または異なって窒素原子または
式−ＣＨ＝で示される基を示し、破線部分のいずれか一
方は単結合を、他方は二重結合を意味する。）で表わさ
れるカルバペネム誘導体が記載されている。しかし、カ
ルバペネム骨格の２位の置換基において、縮合環と硫黄
原子とを連結する基はメチル基に限定されており、エチ
ル基については全く記載されていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】現在市販されているカ
ルバペネム化合物は消化管からの吸収性が悪く注射剤と
してのみ用いられており、経口剤として実用化されたも
のはない。したがって、幅広い抗菌スペクトル、強い抗
菌活性とＤＨＰ−Ｉに対する安定性に加えて、良好な経
口吸収性をあわせ持つ臨床上有用なカルバペネム化合物
の出現が強く望まれていた。
ルバペネム化合物は消化管からの吸収性が悪く注射剤と
してのみ用いられており、経口剤として実用化されたも
のはない。したがって、幅広い抗菌スペクトル、強い抗
菌活性とＤＨＰ−Ｉに対する安定性に加えて、良好な経
口吸収性をあわせ持つ臨床上有用なカルバペネム化合物
の出現が強く望まれていた。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意種々
検討を加えた結果、式：
検討を加えた結果、式：
【化１１】 〔式中、Ｒ1は置換されていてもよい低級アルキル基
を、Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ3は水素
原子、置換されていてもよい炭化水素基、シアノ基、低
級アルキルオキシ基または低級アルキルチオ基を、環Ａ
は置換されていてもよい非４級化含窒素芳香族複素環を
示す。ただし、Ａが無置換の２−ピリジル基のとき、Ｒ
3は水素原子以外の基を示す。〕で表されるカルバペネ
ム化合物もしくはそのエステルまたはその塩［化合物
（Ｉ）と略称することもある。］を初めて合成し、この
新規カルバペネム化合物がその特異な化学構造に基づい
て予想外にもグラム陽性菌からグラム陰性菌に至る幅広
い病原菌に対し優れた抗菌作用を示すとともに、優れた
経口吸収性を示すなど臨床上有用な性質を有することを
見いだし、これらに基づいて本発明を完成した。
を、Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ3は水素
原子、置換されていてもよい炭化水素基、シアノ基、低
級アルキルオキシ基または低級アルキルチオ基を、環Ａ
は置換されていてもよい非４級化含窒素芳香族複素環を
示す。ただし、Ａが無置換の２−ピリジル基のとき、Ｒ
3は水素原子以外の基を示す。〕で表されるカルバペネ
ム化合物もしくはそのエステルまたはその塩［化合物
（Ｉ）と略称することもある。］を初めて合成し、この
新規カルバペネム化合物がその特異な化学構造に基づい
て予想外にもグラム陽性菌からグラム陰性菌に至る幅広
い病原菌に対し優れた抗菌作用を示すとともに、優れた
経口吸収性を示すなど臨床上有用な性質を有することを
見いだし、これらに基づいて本発明を完成した。
【０００８】すなわち、本発明は（１）化合物（Ｉ）、
（２）式：
（２）式：
【化１２】 〔式中、Ｌは脱離可能な基を、その他の記号は前記と同
意義を示す。〕で表わされる化合物もしくはそのエステ
ルまたはその塩と、式：
意義を示す。〕で表わされる化合物もしくはそのエステ
ルまたはその塩と、式：
【化１３】 〔式中の記号は上記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物またはその塩とを反応させるか、あるいは式：
合物またはその塩とを反応させるか、あるいは式：
【化１４】 〔式中の記号は上記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物もしくはそのエステルまたは塩と、式：
合物もしくはそのエステルまたは塩と、式：
【化１５】 〔式中、Ｌ’は脱離可能な基を、その他の記号は前記と
同意義を示す。〕で表わされる化合物とを反応させるこ
とを特徴とする化合物（Ｉ）の製造方法、（３）化合物
（Ｉ）を含有する医薬等に関する。
同意義を示す。〕で表わされる化合物とを反応させるこ
とを特徴とする化合物（Ｉ）の製造方法、（３）化合物
（Ｉ）を含有する医薬等に関する。
【０００９】本発明の化合物（Ｉ）はグラム陽性菌から
グラム陰性菌に至る幅広い病原菌に対し優れた抗菌作用
を示し、皮下注射のみならず経口的投与によっても抗細
菌活性を示す。上記式中、Ｒ1で示される置換されてい
てもよい低級アルキル基の低級アルキル基としては、Ｃ
1-4アルキル基が用いられ、その置換基としては、たと
えばシアノ基、アミノ基、モノまたはジＣ1-4アルキル
アミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ1 -4アルキルオキシ基、
カルバモイルオキシ基、Ｃ1-4アルキルチオ基、Ｃ1-4ア
ルキルスルホニル基、ハロゲン、スルファモイル基、Ｃ
1-4アルキルオキシ−カルボニル基、スルホオキシ基な
どをあげることができる。このような置換基の数は好ま
しくは１ないし３個であって、複数の置換基の場合はそ
れらは同一であっても異なっていてもよい。アルキル基
がアミノ基、ヒドロキシル基で置換されている場合、こ
れらは容易に除去可能な保護基で保護されていてもよ
い。そのような保護基としてはトリメチルシリル、トリ
エチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルなどのシリル
基、アリルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基などが好
ましい。
グラム陰性菌に至る幅広い病原菌に対し優れた抗菌作用
を示し、皮下注射のみならず経口的投与によっても抗細
菌活性を示す。上記式中、Ｒ1で示される置換されてい
てもよい低級アルキル基の低級アルキル基としては、Ｃ
1-4アルキル基が用いられ、その置換基としては、たと
えばシアノ基、アミノ基、モノまたはジＣ1-4アルキル
アミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ1 -4アルキルオキシ基、
カルバモイルオキシ基、Ｃ1-4アルキルチオ基、Ｃ1-4ア
ルキルスルホニル基、ハロゲン、スルファモイル基、Ｃ
1-4アルキルオキシ−カルボニル基、スルホオキシ基な
どをあげることができる。このような置換基の数は好ま
しくは１ないし３個であって、複数の置換基の場合はそ
れらは同一であっても異なっていてもよい。アルキル基
がアミノ基、ヒドロキシル基で置換されている場合、こ
れらは容易に除去可能な保護基で保護されていてもよ
い。そのような保護基としてはトリメチルシリル、トリ
エチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルなどのシリル
基、アリルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基などが好
ましい。
【００１０】Ｒ1としてさらに好ましくは式
【化１６】 〔式中、Ｒ1’は水素原子、ハロゲンまたはそれぞれ置
換されていてもよいヒドロキシル基もしくはアミノ基を
示す〕で表わされる基である。Ｒ1’で示されるヒドロ
キシル基またはアミノ基の置換基としては、上記したそ
れらの基の除去可能な保護基などが用いられる。Ｒ1’
としてさらに好ましくはヒドロキシル基などである。Ｒ
1として特に好ましいのは（１Ｒ）−ヒドロキシエチル
基などである。
換されていてもよいヒドロキシル基もしくはアミノ基を
示す〕で表わされる基である。Ｒ1’で示されるヒドロ
キシル基またはアミノ基の置換基としては、上記したそ
れらの基の除去可能な保護基などが用いられる。Ｒ1’
としてさらに好ましくはヒドロキシル基などである。Ｒ
1として特に好ましいのは（１Ｒ）−ヒドロキシエチル
基などである。
【００１１】上記式のＲ2としては水素原子または低級
アルキル基が用いられる。低級アルキル基としては、例
えばＣ1-4アルキル基等が用いられ、好ましくはメチル
基が用いられる。上記式のＲ3としては水素原子、置換
されていてもよい炭化水素基、シアノ基、低級アルキル
オキシ基または低級アルキルチオ基が用いられる。置換
されていてもよい炭化水素基における炭化水素基として
は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基などが用いら
れ、好ましくはＣ1-6アルキル基、特にメチル、エチ
ル、プロピルまたはイソプロピルなどがあげられる。置
換されていてもよい炭化水素基の置換基の数は１ないし
３個であり、複数の場合は同一または異なっていてもよ
い。そのような置換基としては、たとえばハロゲン、ヒ
ドロキシ基、Ｃ1-6アルキルオキシ基、アミノ基、モノ
−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基などをあげること
ができる。低級アルキルオキシ基または低級アルキルチ
オ基の低級アルキル基としてはＣ1-6アルキル基が用い
られ、好ましくはメチル、エチルなどである。Ｒ3とし
ては置換されていてもよい低級アルキル基またはシアノ
基が好ましく、なかでも置換基として水酸基またはＣ
1-4アルキルオキシ基を有していてもよいＣ1-6アルキル
基が好ましい。
アルキル基が用いられる。低級アルキル基としては、例
えばＣ1-4アルキル基等が用いられ、好ましくはメチル
基が用いられる。上記式のＲ3としては水素原子、置換
されていてもよい炭化水素基、シアノ基、低級アルキル
オキシ基または低級アルキルチオ基が用いられる。置換
されていてもよい炭化水素基における炭化水素基として
は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基などが用いら
れ、好ましくはＣ1-6アルキル基、特にメチル、エチ
ル、プロピルまたはイソプロピルなどがあげられる。置
換されていてもよい炭化水素基の置換基の数は１ないし
３個であり、複数の場合は同一または異なっていてもよ
い。そのような置換基としては、たとえばハロゲン、ヒ
ドロキシ基、Ｃ1-6アルキルオキシ基、アミノ基、モノ
−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基などをあげること
ができる。低級アルキルオキシ基または低級アルキルチ
オ基の低級アルキル基としてはＣ1-6アルキル基が用い
られ、好ましくはメチル、エチルなどである。Ｒ3とし
ては置換されていてもよい低級アルキル基またはシアノ
基が好ましく、なかでも置換基として水酸基またはＣ
1-4アルキルオキシ基を有していてもよいＣ1-6アルキル
基が好ましい。
【００１２】上記式の環Ａは置換されていてもよい非４
級化含窒素芳香族複素環を示す。そのような複素環とし
ては、窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を
１ないし４個含む５または６員複素環基等で、４級化さ
れた窒素を含まないものであり、たとえば、ピロール、
イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール（例、１,２,
３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール）、テトラ
ゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、
イソオキサゾールなどの５員環単環性化合物、ピリジ
ン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンなどの６員環単
環性化合物、プリン、ピロロピリミジン、ピリドピリミ
ジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリジン、イミダゾ
ピリミジン、イミダゾチアゾール、イミダゾピリダジ
ン、ピラゾロピリミジンなどの縮合環性化合物を用いる
ことができる。また環Ａはカルバペネム骨格と結合する
エチルチオ基以外に環構成炭素原子および窒素原子上に
１ないし３個の置換基を有していてもよく、複数の置換
基を有する場合にはそれらは同一であっても異なってい
てもよい。そのような置換基としては、たとえばハロゲ
ン、ヒドロキシ基、シアノ基またはそれぞれ置換されて
いてもよいアミノ基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキル
基、Ｃ6-10アリール基、窒素原子、酸素原子、硫黄原子
などのヘテロ原子を１ないし４個含有する３ないし７員
環の複素環基（例、２−ピリジルなど）、Ｃ1-6アルキ
ルオキシ基もしくはＣ1-6アルキルチオ基などをあげる
ことができる。このようなアミノ基、カルバモイル基、
Ｃ1-6アルキル基、Ｃ6-10アリール基、窒素原子、酸素
原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし４個含有す
る３ないし７員環の複素環基、Ｃ1-6アルキルオキシ基
もしくはＣ1-6アルキルチオ基の置換基としては、構造
的に可能な位置にたとえばハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ
1-6アルキル基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキルオキシ
基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ
基などの１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよ
い。環Ａは、環構成窒素原子に隣接する炭素原子からエ
チルチオ基を介してカルバペネム骨格に結合する。
級化含窒素芳香族複素環を示す。そのような複素環とし
ては、窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を
１ないし４個含む５または６員複素環基等で、４級化さ
れた窒素を含まないものであり、たとえば、ピロール、
イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール（例、１,２,
３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール）、テトラ
ゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、
イソオキサゾールなどの５員環単環性化合物、ピリジ
ン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンなどの６員環単
環性化合物、プリン、ピロロピリミジン、ピリドピリミ
ジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリジン、イミダゾ
ピリミジン、イミダゾチアゾール、イミダゾピリダジ
ン、ピラゾロピリミジンなどの縮合環性化合物を用いる
ことができる。また環Ａはカルバペネム骨格と結合する
エチルチオ基以外に環構成炭素原子および窒素原子上に
１ないし３個の置換基を有していてもよく、複数の置換
基を有する場合にはそれらは同一であっても異なってい
てもよい。そのような置換基としては、たとえばハロゲ
ン、ヒドロキシ基、シアノ基またはそれぞれ置換されて
いてもよいアミノ基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキル
基、Ｃ6-10アリール基、窒素原子、酸素原子、硫黄原子
などのヘテロ原子を１ないし４個含有する３ないし７員
環の複素環基（例、２−ピリジルなど）、Ｃ1-6アルキ
ルオキシ基もしくはＣ1-6アルキルチオ基などをあげる
ことができる。このようなアミノ基、カルバモイル基、
Ｃ1-6アルキル基、Ｃ6-10アリール基、窒素原子、酸素
原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし４個含有す
る３ないし７員環の複素環基、Ｃ1-6アルキルオキシ基
もしくはＣ1-6アルキルチオ基の置換基としては、構造
的に可能な位置にたとえばハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ
1-6アルキル基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキルオキシ
基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ
基などの１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよ
い。環Ａは、環構成窒素原子に隣接する炭素原子からエ
チルチオ基を介してカルバペネム骨格に結合する。
【００１３】カルバペネム３位のカルボキシル基は、例
えばセファロスポリン骨格の４位において用いられるよ
うな生体内で脱離容易なエステル（いわゆるプロドラッ
グとなり得るエステル）と同様のエステルを形成してい
てもよい。このようなエステル化されたカルボキシル基
をＣＯＯＲと記す。Ｒとしては具体的には、たとえば、
式：
えばセファロスポリン骨格の４位において用いられるよ
うな生体内で脱離容易なエステル（いわゆるプロドラッ
グとなり得るエステル）と同様のエステルを形成してい
てもよい。このようなエステル化されたカルボキシル基
をＣＯＯＲと記す。Ｒとしては具体的には、たとえば、
式：
【化１７】 〔式中、Ｒ4は水素原子またはそれぞれ置換されていて
もよいＣ1-6アルキル基もしくはＣ3-6シクロアルキル基
を、Ｒ5はそれぞれ置換されていてもよいＣ1-10アルキ
ル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ1-10アルキルオキシ
基、Ｃ3-10シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-10シクロアル
キルＣ1-6アルキル基、Ｃ3-10シクロアルキルＣ1-6アル
キルオキシ基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ6-10アリール
基、もしくはＣ7-12アラルキル基を示す〕で表される基
などを用いることができる。
もよいＣ1-6アルキル基もしくはＣ3-6シクロアルキル基
を、Ｒ5はそれぞれ置換されていてもよいＣ1-10アルキ
ル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ1-10アルキルオキシ
基、Ｃ3-10シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-10シクロアル
キルＣ1-6アルキル基、Ｃ3-10シクロアルキルＣ1-6アル
キルオキシ基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ6-10アリール
基、もしくはＣ7-12アラルキル基を示す〕で表される基
などを用いることができる。
【００１４】Ｒ4で示されるそれぞれ置換されていても
よいＣ1-6アルキル基もしくはＣ3-6シクロアルキル基、
Ｒ5で示されるそれぞれ置換されていてもよいＣ1-10ア
ルキル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ1-10アルキルオ
キシ基、Ｃ3-10シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-10シクロ
アルキルＣ1-6アルキル基、Ｃ3-10シクロアルキルＣ1 -6
アルキルオキシ基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ6-10アリー
ル基、もしくはＣ7-12アラルキル基における置換基とし
ては、たとえばシアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、
Ｃ1-4アルキルオキシ基、カルバモイルオキシ基、Ｃ1-4
アルキルチオ基、ハロゲンなどをあげることができる。
このような置換基の数は好ましくは１ないし３個であっ
て、複数の置換基の場合はそれらは同一であっても異な
っていてもよい。
よいＣ1-6アルキル基もしくはＣ3-6シクロアルキル基、
Ｒ5で示されるそれぞれ置換されていてもよいＣ1-10ア
ルキル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ1-10アルキルオ
キシ基、Ｃ3-10シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-10シクロ
アルキルＣ1-6アルキル基、Ｃ3-10シクロアルキルＣ1 -6
アルキルオキシ基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ6-10アリー
ル基、もしくはＣ7-12アラルキル基における置換基とし
ては、たとえばシアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、
Ｃ1-4アルキルオキシ基、カルバモイルオキシ基、Ｃ1-4
アルキルチオ基、ハロゲンなどをあげることができる。
このような置換基の数は好ましくは１ないし３個であっ
て、複数の置換基の場合はそれらは同一であっても異な
っていてもよい。
【００１５】特に好ましいＲとしては、たとえば、Ｃ
1-6アルカノイルオキシ基，Ｃ1-6アルキルオキシ基，Ｃ
1-6アルキルオキシ−カルボニルオキシ基もしくはＣ
3-10シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ基等で置
換されていてもよいＣ1-4アルキル基［例、アセトキシ
メチル基、１−アセトキシエチル基、１−アセトキシプ
ロピル基、ピバロイルオキシメチル基、イソプロピルオ
キシカルボニルオキシメチル基、１−（イソプロピルオ
キシカルボニルオキシ）エチル基、シクロヘキシルオキ
シカルボニルオキシメチル基、１−（シクロヘキシルオ
キシカルボニルオキシ）エチル基、エトキシカルボニル
オキシメチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エ
チル基］、フタリジル基または(２−オキソ−５−メチ
ル−１,３−ジオキソール−４−イル)メチル基などが挙
げられる。
1-6アルカノイルオキシ基，Ｃ1-6アルキルオキシ基，Ｃ
1-6アルキルオキシ−カルボニルオキシ基もしくはＣ
3-10シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ基等で置
換されていてもよいＣ1-4アルキル基［例、アセトキシ
メチル基、１−アセトキシエチル基、１−アセトキシプ
ロピル基、ピバロイルオキシメチル基、イソプロピルオ
キシカルボニルオキシメチル基、１−（イソプロピルオ
キシカルボニルオキシ）エチル基、シクロヘキシルオキ
シカルボニルオキシメチル基、１−（シクロヘキシルオ
キシカルボニルオキシ）エチル基、エトキシカルボニル
オキシメチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エ
チル基］、フタリジル基または(２−オキソ−５−メチ
ル−１,３−ジオキソール−４−イル)メチル基などが挙
げられる。
【００１６】上記式（Ｉ）で表される化合物もしくはそ
のエステルの塩としては好ましくは薬理学的あるいは合
成化学的に受容される塩が用いられる。そのような塩と
しては、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との
塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩な
どが用いられる。これらの塩類を生成させうる無機塩基
としてはアルカリ金属（例、ナトリウム、カリウムな
ど）、アルカリ土類金属（例、カルシウム、マグネシウ
ムなど）などが、有機塩基としては例えばトリメチルア
ミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ,
Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチルア
ミノ）メタン、ジシクロヘキシルアミンなどが、無機酸
としては 例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン
酸などが、有機酸としては例えばギ酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、シュウ酸、酒石酸、フマール酸、マレイン
酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸など
が用いられ、塩基性または酸性アミノ酸としては例えば
アルギニン、リジン、オルニチン、アスパラギン酸、グ
ルタミン酸などが用いられる。これらの塩のうち塩基と
の塩（すなわち無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基
性アミノ酸との塩）は式（Ｉ）のＣＯＯＨで表されるカ
ルボキシル基または式（Ｉ）で表される化合物もしくは
そのエステルにカルボキシル基などの酸性基が存在する
場合に形成しうる塩を意味し、酸との塩（すなわち無機
酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩）は式
（Ｉ）で表される化合物もしくはそのエステルにアミノ
基などの塩基性基が存在する場合に形成しうる塩を意味
する。上記（１）で表わされる化合物はそのエステルの
塩は水和物、非水和物であってもよい。また、カルバペ
ネム骨格の２−位の側鎖に１個以上の不整炭素がある場
合、ジアステレオマーが存在するが、これらのジアステ
レオマーはいずれも本発明の化合物に含まれる。
のエステルの塩としては好ましくは薬理学的あるいは合
成化学的に受容される塩が用いられる。そのような塩と
しては、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との
塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩な
どが用いられる。これらの塩類を生成させうる無機塩基
としてはアルカリ金属（例、ナトリウム、カリウムな
ど）、アルカリ土類金属（例、カルシウム、マグネシウ
ムなど）などが、有機塩基としては例えばトリメチルア
ミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ,
Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチルア
ミノ）メタン、ジシクロヘキシルアミンなどが、無機酸
としては 例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン
酸などが、有機酸としては例えばギ酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、シュウ酸、酒石酸、フマール酸、マレイン
酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸など
が用いられ、塩基性または酸性アミノ酸としては例えば
アルギニン、リジン、オルニチン、アスパラギン酸、グ
ルタミン酸などが用いられる。これらの塩のうち塩基と
の塩（すなわち無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基
性アミノ酸との塩）は式（Ｉ）のＣＯＯＨで表されるカ
ルボキシル基または式（Ｉ）で表される化合物もしくは
そのエステルにカルボキシル基などの酸性基が存在する
場合に形成しうる塩を意味し、酸との塩（すなわち無機
酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩）は式
（Ｉ）で表される化合物もしくはそのエステルにアミノ
基などの塩基性基が存在する場合に形成しうる塩を意味
する。上記（１）で表わされる化合物はそのエステルの
塩は水和物、非水和物であってもよい。また、カルバペ
ネム骨格の２−位の側鎖に１個以上の不整炭素がある場
合、ジアステレオマーが存在するが、これらのジアステ
レオマーはいずれも本発明の化合物に含まれる。
【００１７】本願明細書において特に明記されていない
場合の各置換基の具体例は次の通りである。 ハロゲン：フルオロ、クロロ、ブロモなど； Ｃ1-4アルキル基：メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなど； Ｃ1-6アルキル基：メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
２，２−ジメチルプロピル、ヘキシルなど； Ｃ1-10アルキル基：メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
２,２−ジメチルプロピル、ヘキシル、ヘプチル、デシ
ルなど；
場合の各置換基の具体例は次の通りである。 ハロゲン：フルオロ、クロロ、ブロモなど； Ｃ1-4アルキル基：メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなど； Ｃ1-6アルキル基：メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
２，２−ジメチルプロピル、ヘキシルなど； Ｃ1-10アルキル基：メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
２,２−ジメチルプロピル、ヘキシル、ヘプチル、デシ
ルなど；
【００１８】Ｃ2-6アルケニル基：ビニル、アリル、ク
ロチルなど； Ｃ6-10アリール基：フェニル、ナフチルなど； Ｃ7-12アラルキル基：ベンジル、フェネチルなど； Ｃ3-6シクロアルキル基：シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど； Ｃ3-10シクロアルキル基：シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル、シクロデシルなど； Ｃ3-10シクロアルキルオキシ基：シクロプロピルオキ
シ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シク
ロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオク
チルオキシ、シクロデシルオキシなど； Ｃ1-6アルカノイルオキシ基：アセチルオキシ、プロピ
オニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオキシ、ピバ
ロイルオキシなど； Ｃ3-10シクロアルキルＣ1-6アルキル基：シクロプロピ
ルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチ
ル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シ
クロオクチルメチル、シクロデシルメチルなど； Ｃ3-10シクロアルキルＣ1-6アルキルオキシ基：シクロ
プロピルメチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シ
クロペンチルメチルオキシ、シクロヘキシルメチルオキ
シ、シクロヘプチルメチルオキシ、シクロオクチルメチ
ルオキシ、シクロデシルメチルオキシなど； Ｃ1-4アルキルオキシ基：メチルオキシ、エチルオキ
シ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキ
シ、イソブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシなど；
ロチルなど； Ｃ6-10アリール基：フェニル、ナフチルなど； Ｃ7-12アラルキル基：ベンジル、フェネチルなど； Ｃ3-6シクロアルキル基：シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど； Ｃ3-10シクロアルキル基：シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル、シクロデシルなど； Ｃ3-10シクロアルキルオキシ基：シクロプロピルオキ
シ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シク
ロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオク
チルオキシ、シクロデシルオキシなど； Ｃ1-6アルカノイルオキシ基：アセチルオキシ、プロピ
オニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオキシ、ピバ
ロイルオキシなど； Ｃ3-10シクロアルキルＣ1-6アルキル基：シクロプロピ
ルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチ
ル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シ
クロオクチルメチル、シクロデシルメチルなど； Ｃ3-10シクロアルキルＣ1-6アルキルオキシ基：シクロ
プロピルメチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シ
クロペンチルメチルオキシ、シクロヘキシルメチルオキ
シ、シクロヘプチルメチルオキシ、シクロオクチルメチ
ルオキシ、シクロデシルメチルオキシなど； Ｃ1-4アルキルオキシ基：メチルオキシ、エチルオキ
シ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキ
シ、イソブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシなど；
【００１９】Ｃ1-6アルキルオキシ基：メチルオキシ、
エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、
ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、
ペンチルオキシ、２,２−ジメチルプロピルオキシ、ヘ
キシルオキシなど； Ｃ1-10アルキルオキシ基：メチルオキシ、エチルオキ
シ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキ
シ、イソブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオ
キシ、２,２−ジメチルプロピルオキシ、ヘキシルオキ
シ、ヘプチルオキシ、デシルオキシなど； Ｃ1-4アルキルチオ基：メチルチオ、エチルチオ、プロ
ピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチ
オなど； Ｃ1-6アルキルチオ基：メチルチオ、エチルチオ、プロ
ピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチ
オ、ペンチルチオ、２,２−ジメチルプロピルチオ、ヘ
キシルチオなど； Ｃ1-4アルキルスルホニル基：メチルスルホニル、エチ
ルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスル
ホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔ
−ブチルスルホニルなど； モノまたはジＣ1-4アルキルアミノ基：メチルアミノ、
ジメチルアミノなど； Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ基：アセチルオキ
シ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシなど； Ｃ1-4アルキルオキシ−カルボニル基：メチルオキシカ
ルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカ
ルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ブチルオキ
シカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチ
ルオキシカルボニルなど；
エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、
ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、
ペンチルオキシ、２,２−ジメチルプロピルオキシ、ヘ
キシルオキシなど； Ｃ1-10アルキルオキシ基：メチルオキシ、エチルオキ
シ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキ
シ、イソブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオ
キシ、２,２−ジメチルプロピルオキシ、ヘキシルオキ
シ、ヘプチルオキシ、デシルオキシなど； Ｃ1-4アルキルチオ基：メチルチオ、エチルチオ、プロ
ピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチ
オなど； Ｃ1-6アルキルチオ基：メチルチオ、エチルチオ、プロ
ピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチ
オ、ペンチルチオ、２,２−ジメチルプロピルチオ、ヘ
キシルチオなど； Ｃ1-4アルキルスルホニル基：メチルスルホニル、エチ
ルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスル
ホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔ
−ブチルスルホニルなど； モノまたはジＣ1-4アルキルアミノ基：メチルアミノ、
ジメチルアミノなど； Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ基：アセチルオキ
シ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシなど； Ｃ1-4アルキルオキシ−カルボニル基：メチルオキシカ
ルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカ
ルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ブチルオキ
シカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチ
ルオキシカルボニルなど；
【００２０】Ｃ1-6アルキルオキシ−カルボニルオキシ
基：メチルオキシカルボニルオキシ、エチルオキシカル
ボニルオキシ、プロピルオキシカルボニルオキシ、イソ
プロピルオキシカルボニルオキシ、ブチルオキシカルボ
ニルオキシ、イソブチルオキシカルボニルオキシ、ｔ−
ブチルオキシカルボニルオキシ、ペンチルオキシカルボ
ニルオキシ、２,２−ジメチルプロピルオキシカルボニ
ルオキシ、ヘキシルオキシカルボニルオキシなど； Ｃ3-10シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ：シク
ロプロピルオキシカルボニルオキシ、シクロブチルオキ
シカルボニルオキシ、シクロペンチルオキシカルボニル
オキシ、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ、シク
ロヘプチルオキシカルボニルオキシ、シクロオクチルオ
キシカルボニルオキシ、シクロデシルオキシカルボニル
オキシなど 上記（１）の化合物の中でも（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７
−オキソ−３−［２−（１，２，３−トリアゾール−４
−イル）エチルチオ］−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、（４Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−
４−メチル−７−オキソ−３−［２−(３−ピラゾリ
ル）エチルチオ］−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸、（４Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メ
チル−３−［１−メチル−２−(３−ピリダジニル）エ
チルチオ］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、（４Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−
３−［２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イ
ル）エチルチオ］−４−メチル−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［２−（６−アミノ
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチルチ
オ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メ
チル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸、（４Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−３−
［２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イ
ル）エチルチオ］−４−メチル−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−３−［２−
（５−ウレイドイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−
イル）エチルチオ］−１−アザビシクロ［３．２．０］
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、（４Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−３−
［２−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）
エチルチオ］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ
クロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル]−３−［２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピ
ラジン−２−イル）エチルチオ］−４−メチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−３−［２−（イミ
ダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−５−イル）エチルチ
オ］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸また
はその塩が好ましい。
基：メチルオキシカルボニルオキシ、エチルオキシカル
ボニルオキシ、プロピルオキシカルボニルオキシ、イソ
プロピルオキシカルボニルオキシ、ブチルオキシカルボ
ニルオキシ、イソブチルオキシカルボニルオキシ、ｔ−
ブチルオキシカルボニルオキシ、ペンチルオキシカルボ
ニルオキシ、２,２−ジメチルプロピルオキシカルボニ
ルオキシ、ヘキシルオキシカルボニルオキシなど； Ｃ3-10シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ：シク
ロプロピルオキシカルボニルオキシ、シクロブチルオキ
シカルボニルオキシ、シクロペンチルオキシカルボニル
オキシ、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ、シク
ロヘプチルオキシカルボニルオキシ、シクロオクチルオ
キシカルボニルオキシ、シクロデシルオキシカルボニル
オキシなど 上記（１）の化合物の中でも（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７
−オキソ−３−［２−（１，２，３−トリアゾール−４
−イル）エチルチオ］−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、（４Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−
４−メチル−７−オキソ−３−［２−(３−ピラゾリ
ル）エチルチオ］−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸、（４Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メ
チル−３−［１−メチル−２−(３−ピリダジニル）エ
チルチオ］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、（４Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−
３−［２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イ
ル）エチルチオ］−４−メチル−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［２−（６−アミノ
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチルチ
オ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メ
チル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸、（４Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−３−
［２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イ
ル）エチルチオ］−４−メチル−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−３−［２−
（５−ウレイドイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−
イル）エチルチオ］−１−アザビシクロ［３．２．０］
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、（４Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−３−
［２−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）
エチルチオ］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ
クロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル]−３−［２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピ
ラジン−２−イル）エチルチオ］−４−メチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−３−［２−（イミ
ダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−５−イル）エチルチ
オ］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸また
はその塩が好ましい。
【００２１】化合物（Ｉ）は例えば下記に示す製造法１
〜３の方法等により製造することができる。 製造法１ 本発明の化合物（Ｉ）は、たとえば、化合物（II）：
〜３の方法等により製造することができる。 製造法１ 本発明の化合物（Ｉ）は、たとえば、化合物（II）：
【化１８】 〔式中、Ｌは脱離可能な基を、その他の記号は前記と同
意義を示す。〕で表される化合物もしくはそのエステル
またはその塩と、化合物（III）：
意義を示す。〕で表される化合物もしくはそのエステル
またはその塩と、化合物（III）：
【化１９】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物またはその塩とを反応させることによって製造する
ことができる。
合物またはその塩とを反応させることによって製造する
ことができる。
【００２２】化合物（II）においてＬで表わされる脱離
可能な基は、有機合成化学の分野において通常用いられ
る脱離基を採用することができる〔たとえば、コンペン
ディウム オブ オルガニック シンセティック メソ
ッヅ（Compendium of Organic Synthetic Methods）、
第１巻〜第７巻、John Wely & Sons Inc.、 New York
(１９７１〜１９９２年)、およびＲ．Ｃ．ラロック（La
rock）、コンプレヘンシブ・オルガニック・トランスフ
ォーメイション（Comprehensive Organic Transformati
on）、VCH、New York（１９８９年）などに記載の脱離
基〕。具体的なＬとしては、たとえば、１ないし３個の
ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルカンスルホ
ニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ、トリフル
オロメタンスルホニルオキシなど）、Ｃ1-4アルキル基
で置換されていてもよいＣ6-10アレーンスルホニルオキ
シ基（例、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホ
ニルオキシなど）、ジＣ1-6アルキルホスホノオキシ基
（例、ジメチルホスホノオキシなど）、ジＣ6-10アリー
ルホスホノオキシ基（例、ジフェニルホスホノオキシな
ど）、ハロゲン（例、クロロ、ブロモなど）、Ｃ1-6ア
ルカンスルフィニル基（例、メタンスルフィニルな
ど）、Ｃ6-10アレーンスルフィニル基（例、ベンゼンス
ルフィニルなど）などをあげることができる。より好ま
しいＬはジフェニルホスホノオキシ基である。式（II）
で表される化合物のエステルまたは塩としては、例えば
式（Ｉ）で表される化合物のエステルまたは塩と同様の
ものを用いることができる。式（III）で表される化合
物の塩としては、たとえばアルカリ金属（例、ナトリウ
ム、カリウムなど）塩、アルカリ土類金属（例、カルシ
ウム、マグネシウムなど）塩、アンモニウム塩などが用
いられる。
可能な基は、有機合成化学の分野において通常用いられ
る脱離基を採用することができる〔たとえば、コンペン
ディウム オブ オルガニック シンセティック メソ
ッヅ（Compendium of Organic Synthetic Methods）、
第１巻〜第７巻、John Wely & Sons Inc.、 New York
(１９７１〜１９９２年)、およびＲ．Ｃ．ラロック（La
rock）、コンプレヘンシブ・オルガニック・トランスフ
ォーメイション（Comprehensive Organic Transformati
on）、VCH、New York（１９８９年）などに記載の脱離
基〕。具体的なＬとしては、たとえば、１ないし３個の
ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルカンスルホ
ニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ、トリフル
オロメタンスルホニルオキシなど）、Ｃ1-4アルキル基
で置換されていてもよいＣ6-10アレーンスルホニルオキ
シ基（例、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホ
ニルオキシなど）、ジＣ1-6アルキルホスホノオキシ基
（例、ジメチルホスホノオキシなど）、ジＣ6-10アリー
ルホスホノオキシ基（例、ジフェニルホスホノオキシな
ど）、ハロゲン（例、クロロ、ブロモなど）、Ｃ1-6ア
ルカンスルフィニル基（例、メタンスルフィニルな
ど）、Ｃ6-10アレーンスルフィニル基（例、ベンゼンス
ルフィニルなど）などをあげることができる。より好ま
しいＬはジフェニルホスホノオキシ基である。式（II）
で表される化合物のエステルまたは塩としては、例えば
式（Ｉ）で表される化合物のエステルまたは塩と同様の
ものを用いることができる。式（III）で表される化合
物の塩としては、たとえばアルカリ金属（例、ナトリウ
ム、カリウムなど）塩、アルカリ土類金属（例、カルシ
ウム、マグネシウムなど）塩、アンモニウム塩などが用
いられる。
【００２３】化合物（II）や（III）の構造式中にアミ
ノ基、ヒドロキシル基又はカルボキシル基などの反応性
基が含まれる場合には、これらの基は常法にしたがって
下記する保護基によって保護されていてもよい。反応後
常法にしたがってこれらの保護基を除去することができ
る。化合物（II）と化合物（III）との間の反応は、通
常、塩基の存在下で有利に進行する。そのような塩基と
しては、たとえば、トリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミンなどの有機アミン類、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどの塩基性無機塩などをあげること
ができる。同反応はまた、通常不活性溶媒中撹拌するこ
とによって行なわれる。反応に用いられる不活性溶媒
は、反応に差し障りのない限り特に限定されないが、た
とえばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化
水素類、たとえばジオキサン、ジエトキシエタン、テト
ラヒドロフランなどのエーテル類、たとえばジクロロメ
タン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、アセ
トニトリル、プロピオニトリルなどのアルキルニトリル
類、ニトロメタン、ニトロエタンなどのニトロアルカン
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど
のアミド類が好ましい。反応温度は原料化合物、添加し
た塩基の種類、溶媒の種類などにより異なるが、通常は
−４０℃ないし１００℃、好ましくは−３０℃ないし５
０℃である。反応時間は通常１分ないし４８時間好まし
くは１５分ないし２４時間程度である。化合物（II）の
製造法はカルバペネムの分野において公知である（例、
特開昭５７−１２３１８、特開昭６４−２５７８０な
ど）。
ノ基、ヒドロキシル基又はカルボキシル基などの反応性
基が含まれる場合には、これらの基は常法にしたがって
下記する保護基によって保護されていてもよい。反応後
常法にしたがってこれらの保護基を除去することができ
る。化合物（II）と化合物（III）との間の反応は、通
常、塩基の存在下で有利に進行する。そのような塩基と
しては、たとえば、トリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミンなどの有機アミン類、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどの塩基性無機塩などをあげること
ができる。同反応はまた、通常不活性溶媒中撹拌するこ
とによって行なわれる。反応に用いられる不活性溶媒
は、反応に差し障りのない限り特に限定されないが、た
とえばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化
水素類、たとえばジオキサン、ジエトキシエタン、テト
ラヒドロフランなどのエーテル類、たとえばジクロロメ
タン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、アセ
トニトリル、プロピオニトリルなどのアルキルニトリル
類、ニトロメタン、ニトロエタンなどのニトロアルカン
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど
のアミド類が好ましい。反応温度は原料化合物、添加し
た塩基の種類、溶媒の種類などにより異なるが、通常は
−４０℃ないし１００℃、好ましくは−３０℃ないし５
０℃である。反応時間は通常１分ないし４８時間好まし
くは１５分ないし２４時間程度である。化合物（II）の
製造法はカルバペネムの分野において公知である（例、
特開昭５７−１２３１８、特開昭６４−２５７８０な
ど）。
【００２４】化合物（III）は、文献記載の製造方法あ
るいはそれに準じた方法で製造することができる。その
ような文献としてたとえば、コンペンディウム オブ
オルガニック シンセティック メソッヅ（Compendium
of Organic Synthetic Methods）、第１巻〜第７巻、J
ohn Wely & Sons Inc.、New York (１９７１〜１９９２
年)、コンプレヘンシブ オルガニック シンセシス（C
omprehensive OrganicSynthesis）、第１−９巻、Perga
mon Press、Oxford（１９９１年）およびＲ．Ｃ．ラロ
ック（Larock）、コンプレヘンシブ オルガニック ト
ランスフォーメイション（Comprehensive Organic Tran
sformation）、VCH、New York（１９８９年）などをあ
げることができる。化合物（III）は、具体的にはたと
えば式（III'）：
るいはそれに準じた方法で製造することができる。その
ような文献としてたとえば、コンペンディウム オブ
オルガニック シンセティック メソッヅ（Compendium
of Organic Synthetic Methods）、第１巻〜第７巻、J
ohn Wely & Sons Inc.、New York (１９７１〜１９９２
年)、コンプレヘンシブ オルガニック シンセシス（C
omprehensive OrganicSynthesis）、第１−９巻、Perga
mon Press、Oxford（１９９１年）およびＲ．Ｃ．ラロ
ック（Larock）、コンプレヘンシブ オルガニック ト
ランスフォーメイション（Comprehensive Organic Tran
sformation）、VCH、New York（１９８９年）などをあ
げることができる。化合物（III）は、具体的にはたと
えば式（III'）：
【化２０】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
物のヒドロキシル基を上記文献記載の方法でメルカプト
基に変換することにより製造できる。式（III'）で表さ
れる化合物は、たとえばケミストリー オブ ヘテロサ
イクリック コンパウンズ（Chemistry of heterocycli
c compounds）、John Wely & Sons Inc.、New York、ア
ドバンス イン ヘテロサイクリック ケミストリー
（Advance inheterocyclic chemistry）、Academic Pre
ss、またはオルガニック シンセシス（Organic Synthe
sis）２３巻、８３頁などに記載の方法でも製造でき
る。
物のヒドロキシル基を上記文献記載の方法でメルカプト
基に変換することにより製造できる。式（III'）で表さ
れる化合物は、たとえばケミストリー オブ ヘテロサ
イクリック コンパウンズ（Chemistry of heterocycli
c compounds）、John Wely & Sons Inc.、New York、ア
ドバンス イン ヘテロサイクリック ケミストリー
（Advance inheterocyclic chemistry）、Academic Pre
ss、またはオルガニック シンセシス（Organic Synthe
sis）２３巻、８３頁などに記載の方法でも製造でき
る。
【００２５】製造法２ また本発明の化合物（Ｉ）は、式：
【化２１】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
物もしくはそのエステルまたはその塩と式：
物もしくはそのエステルまたはその塩と式：
【化２２】 ［式中、Ｌ’は脱離可能な基を、その他の記号は前記と
同意義を示す。］で表される化合物と反応させることに
よって製造することもできる。化合物（IV）と化合物
（V）との反応は、通常、塩基の存在下で有利に進行す
る。そのような塩基としては、ジイソプロピルエチルア
ミン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン
などの有機アミン類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基性無
機塩などをあげることができる。反応は、化合物（IV）
もしくはそのエステルまたはその塩と、約１〜約３倍モ
ル量、好ましくは約１〜約１.８倍モル量の化合物（V）
を不活性溶媒中で撹拌することによって進行させること
ができる。そのような不活性溶媒としては、化合物（I
I）もしくはそのエステルまたはその塩と化合物（III）
の反応に用いられる溶媒と同様の溶媒を採用することが
できるが、より好ましくは、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類をあ
げることができる。反応温度は原料化合物、添加した塩
基の種類、溶媒の種類などにより異なるが、通常−７０
℃ないし０℃、好ましくは−５０℃ないし−２０℃であ
る。反応時間は通常１０秒ないし５時間程度であり、好
ましくは１分ないし２時間程度である。反応は、不活性
ガス、例えば窒素ガスまたはアルゴンガス気流中で行う
ことが好ましい。
同意義を示す。］で表される化合物と反応させることに
よって製造することもできる。化合物（IV）と化合物
（V）との反応は、通常、塩基の存在下で有利に進行す
る。そのような塩基としては、ジイソプロピルエチルア
ミン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン
などの有機アミン類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基性無
機塩などをあげることができる。反応は、化合物（IV）
もしくはそのエステルまたはその塩と、約１〜約３倍モ
ル量、好ましくは約１〜約１.８倍モル量の化合物（V）
を不活性溶媒中で撹拌することによって進行させること
ができる。そのような不活性溶媒としては、化合物（I
I）もしくはそのエステルまたはその塩と化合物（III）
の反応に用いられる溶媒と同様の溶媒を採用することが
できるが、より好ましくは、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類をあ
げることができる。反応温度は原料化合物、添加した塩
基の種類、溶媒の種類などにより異なるが、通常−７０
℃ないし０℃、好ましくは−５０℃ないし−２０℃であ
る。反応時間は通常１０秒ないし５時間程度であり、好
ましくは１分ないし２時間程度である。反応は、不活性
ガス、例えば窒素ガスまたはアルゴンガス気流中で行う
ことが好ましい。
【００２６】化合物（IV）や（V）の構造式中にアミノ
基、ヒドロキシル基又はカルボキシル基などの反応性基
が含まれる場合には、これらの基は常法にしたがって下
記する保護基によって保護されていてもよい。反応後常
法にしたがってこれらの保護基を除去することができ
る。式（IV）の化合物もしくはそのエステルまたはその
塩は、たとえば式（II）の化合物もしくはそのエステル
またはその塩と、水硫化ナトリウム、水硫化トリメチル
アンモニウム等の水硫化物あるいはその反応性誘導体を
反応させることにより得ることもできる。この反応は、
通常不活性溶媒中で、式（II）の化合物もしくはそのエ
ステルまたはその塩に対して、約１〜約５倍モル量、好
ましくは約１〜約２倍モル量の上記水硫化物などを加
え、撹拌することにより進行する。そのような不活性溶
媒としては、たとえば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリルなどを用いることができる。反応温
度は−７０℃ないし２０℃、好ましくは−５０℃ないし
−２０℃、反応時間は通常１０秒ないし３時間程度、好
ましくは１分ないし１時間程度である。反応は、塩基の
存在下で行ってもよく、そのような塩基としては、例え
ば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンな
どの有機アミン類、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム
などの塩基性無機塩などをあげることができる。反応
は、不活性ガス、例えば窒素ガスまたはアルゴンガス気
流中で行うことが好ましい。上記反応によって得られる
式（IV）の化合物もしくはそのエステルまたはその塩
は、単離精製することなく、そのまま次の反応に用いる
こともできる。
基、ヒドロキシル基又はカルボキシル基などの反応性基
が含まれる場合には、これらの基は常法にしたがって下
記する保護基によって保護されていてもよい。反応後常
法にしたがってこれらの保護基を除去することができ
る。式（IV）の化合物もしくはそのエステルまたはその
塩は、たとえば式（II）の化合物もしくはそのエステル
またはその塩と、水硫化ナトリウム、水硫化トリメチル
アンモニウム等の水硫化物あるいはその反応性誘導体を
反応させることにより得ることもできる。この反応は、
通常不活性溶媒中で、式（II）の化合物もしくはそのエ
ステルまたはその塩に対して、約１〜約５倍モル量、好
ましくは約１〜約２倍モル量の上記水硫化物などを加
え、撹拌することにより進行する。そのような不活性溶
媒としては、たとえば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリルなどを用いることができる。反応温
度は−７０℃ないし２０℃、好ましくは−５０℃ないし
−２０℃、反応時間は通常１０秒ないし３時間程度、好
ましくは１分ないし１時間程度である。反応は、塩基の
存在下で行ってもよく、そのような塩基としては、例え
ば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンな
どの有機アミン類、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム
などの塩基性無機塩などをあげることができる。反応
は、不活性ガス、例えば窒素ガスまたはアルゴンガス気
流中で行うことが好ましい。上記反応によって得られる
式（IV）の化合物もしくはそのエステルまたはその塩
は、単離精製することなく、そのまま次の反応に用いる
こともできる。
【００２７】化合物（V）においてＬ’で表される脱離
可能な基は、化合物（II）のＬと同様のものを用いるこ
とができるが、好ましいＬ’としては１ないし３個のハ
ロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルカンスルホニ
ルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ基、トリフル
オロメタンスルホニルオキシ基など）、Ｃ1-4アルキル
基で置換されていてもよいＣ6-10アレーンスルホニルオ
キシ基（例、ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンス
ルホニルオキシ基など）またはハロゲン原子（例、ブロ
モ、ヨードなど）などをあげることができ、さらにより
好ましいＬ’としてはトリフルオロメタンスルホニルオ
キシ基があげられる。化合物（V）は化合物（III）の製
造法において記載した文献などの公知の方法により製造
することができる。また、化合物（V）のＬ’で表され
る脱離可能な基がトリフルオロメタンスルホニルオキシ
基である場合には、たとえば前記式（III'）で表される
化合物に約０.８〜約１.５倍モル量、好ましくは約１〜
１.２倍モル量の無水トリフルオロメタンスルホン酸を
反応させることによって、式（V：Ｌ’＝ＯＳＯ2Ｃ
Ｆ3）の化合物を製造することができる。この反応は、
通常ジクロロメタン、テトラヒドロフランなどの不活性
溶媒中、あるいはピリジン等の塩基性溶媒中で行われ
る。反応温度は原料化合物、添加した塩基の種類、溶媒
の種類などにより異なるが、通常−７０℃ないし室温、
好ましくは−６０℃ないし−２０℃であり、反応時間は
通常１０秒ないし５時間程度、好ましくは１分ないし１
時間程度である。反応は通常塩基の存在下で有利に進行
する。この反応に用いられる塩基としてはジイソプロピ
ルエチルアミン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミ
ノピリジンなどの有機アミン類、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど
の塩基性無機塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムな
どの金属水素化物、ブチルリチウム、メチルマグネシウ
ムブロミドなどの有機金属化合物などをあげることがで
きる。反応は、不活性ガス、例えば窒素ガスまたはアル
ゴンガス気流中で行うことが好ましい。上記反応などに
よって得られる、化合物（V）は、通常の精製手段によ
って単離することもできるが、単離精製することなく、
そのまま次の反応に用いることもできる。
可能な基は、化合物（II）のＬと同様のものを用いるこ
とができるが、好ましいＬ’としては１ないし３個のハ
ロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルカンスルホニ
ルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ基、トリフル
オロメタンスルホニルオキシ基など）、Ｃ1-4アルキル
基で置換されていてもよいＣ6-10アレーンスルホニルオ
キシ基（例、ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンス
ルホニルオキシ基など）またはハロゲン原子（例、ブロ
モ、ヨードなど）などをあげることができ、さらにより
好ましいＬ’としてはトリフルオロメタンスルホニルオ
キシ基があげられる。化合物（V）は化合物（III）の製
造法において記載した文献などの公知の方法により製造
することができる。また、化合物（V）のＬ’で表され
る脱離可能な基がトリフルオロメタンスルホニルオキシ
基である場合には、たとえば前記式（III'）で表される
化合物に約０.８〜約１.５倍モル量、好ましくは約１〜
１.２倍モル量の無水トリフルオロメタンスルホン酸を
反応させることによって、式（V：Ｌ’＝ＯＳＯ2Ｃ
Ｆ3）の化合物を製造することができる。この反応は、
通常ジクロロメタン、テトラヒドロフランなどの不活性
溶媒中、あるいはピリジン等の塩基性溶媒中で行われ
る。反応温度は原料化合物、添加した塩基の種類、溶媒
の種類などにより異なるが、通常−７０℃ないし室温、
好ましくは−６０℃ないし−２０℃であり、反応時間は
通常１０秒ないし５時間程度、好ましくは１分ないし１
時間程度である。反応は通常塩基の存在下で有利に進行
する。この反応に用いられる塩基としてはジイソプロピ
ルエチルアミン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミ
ノピリジンなどの有機アミン類、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど
の塩基性無機塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムな
どの金属水素化物、ブチルリチウム、メチルマグネシウ
ムブロミドなどの有機金属化合物などをあげることがで
きる。反応は、不活性ガス、例えば窒素ガスまたはアル
ゴンガス気流中で行うことが好ましい。上記反応などに
よって得られる、化合物（V）は、通常の精製手段によ
って単離することもできるが、単離精製することなく、
そのまま次の反応に用いることもできる。
【００２８】製造法３ また本発明の化合物（Ｉ）は、たとえば、化合物：
【化２３】 ［式中、ＭおよびＧは互いに反応して二重結合を形成す
る基、言い換えればＭとＧとが反応、脱離して二重結合
を形成する基を、その他の記号は前記と同意義を示
す。］で表される化合物もしくはそのエステルまたはそ
の塩を閉環反応に付すことによっても製造することがで
きる。具体的なＭ、Ｇとしては、たとえば、＝Ｏ、＝
Ｓ、＝Ｓe などのほか、特開平４−１７９３８９号に記
載されているものなどが用いられる。閉環反応は自体公
知の反応〔たとえば、アニュアル レポーツ イン オ
ーガニック シンセシス（Annual Reports in Organic
Sythesis）１９７５−１９９３, Academic Press, In
c、San Diego 〕、アドバンスド オーガニック ケミ
ストリー第２版（Advanced Organic Chemistry Second
Edition） Plenum PressNew York and London（１９８
３）など〕を採用することができる。具体的には、ウィ
テッヒ型反応（ウィテッヒ、ホーナー、エモンズ 反
応）、ピーターソン型反応、脱水をともなうアルドール
型反応、低電子価金属 を用いるマクマリー型反応など
を用いることができる。より望ましくは、たとえば
る基、言い換えればＭとＧとが反応、脱離して二重結合
を形成する基を、その他の記号は前記と同意義を示
す。］で表される化合物もしくはそのエステルまたはそ
の塩を閉環反応に付すことによっても製造することがで
きる。具体的なＭ、Ｇとしては、たとえば、＝Ｏ、＝
Ｓ、＝Ｓe などのほか、特開平４−１７９３８９号に記
載されているものなどが用いられる。閉環反応は自体公
知の反応〔たとえば、アニュアル レポーツ イン オ
ーガニック シンセシス（Annual Reports in Organic
Sythesis）１９７５−１９９３, Academic Press, In
c、San Diego 〕、アドバンスド オーガニック ケミ
ストリー第２版（Advanced Organic Chemistry Second
Edition） Plenum PressNew York and London（１９８
３）など〕を採用することができる。具体的には、ウィ
テッヒ型反応（ウィテッヒ、ホーナー、エモンズ 反
応）、ピーターソン型反応、脱水をともなうアルドール
型反応、低電子価金属 を用いるマクマリー型反応など
を用いることができる。より望ましくは、たとえば
【化２４】 〔式中、Ｒ6，Ｒ7はＣ1-6アルキルオキシ基、Ｃ1-6アル
キル基またはＣ6-10アリール基を示す。〕などを用いる
ウィテッヒ型反応があげられる。より具体的方法として
は例えば次のような製造法をあげることができる。
キル基またはＣ6-10アリール基を示す。〕などを用いる
ウィテッヒ型反応があげられる。より具体的方法として
は例えば次のような製造法をあげることができる。
【００２９】製造法３−１ 化合物（Ｉ）は、式：
【化２５】 〔式中、Ｇ1はＯまたはＳであり、その他の記号は前記
と同意義を意味する。〕で表わされる化合物もしくはそ
のエステルまたはその塩と、式： Ｐ（Ｒ6）3 （VII）,Ｐ（Ｒ6）2Ｒ7（VIII） （式中、Ｒ6,Ｒ7は前記と同意義を示す。）で表わされ
る化合物とを反応させ、必要に応じて保護基を除去する
ことによっても得られる。化合物（VI−１）の構造式
中、アミノ基、ヒドロキシル基又はカルボキシル基など
の反応性基が含まれる場合には、これらの基は常法にし
たがって下記する保護基によって保護されていてもよ
い。反応後常法にしたがってこれらの保護基を除去する
ことができる。
と同意義を意味する。〕で表わされる化合物もしくはそ
のエステルまたはその塩と、式： Ｐ（Ｒ6）3 （VII）,Ｐ（Ｒ6）2Ｒ7（VIII） （式中、Ｒ6,Ｒ7は前記と同意義を示す。）で表わされ
る化合物とを反応させ、必要に応じて保護基を除去する
ことによっても得られる。化合物（VI−１）の構造式
中、アミノ基、ヒドロキシル基又はカルボキシル基など
の反応性基が含まれる場合には、これらの基は常法にし
たがって下記する保護基によって保護されていてもよ
い。反応後常法にしたがってこれらの保護基を除去する
ことができる。
【００３０】これらの反応は通常無溶媒あるいは不活性
溶媒中加熱することによって行なわれる。反応に用いら
れる不活性溶媒としては、反応に支障のない限り特に限
定されないが、たとえばベンゼン、トルエン、キシレン
などの芳香族炭化水素類、ジオキサン、ジエトキシエタ
ン、テトラヒドロフランなどのエーテル類またはジクロ
ロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類が
好ましい。化合物（VII）または（VIII）は化合物（VI
−１）の２モル当量以上好ましくは２ないし１０モル当
量用いるのが好ましい。反応の温度は、原料化合物（VI
−１）、（VII）、（VIII）、 溶媒の種類などによって
異なるが、通常約２０ないし１６０℃好ましくは約８０
ないし１４０℃である。反応時間は通常３０分ないし１
００時間好ましくは１ないし７２時間程度である。
溶媒中加熱することによって行なわれる。反応に用いら
れる不活性溶媒としては、反応に支障のない限り特に限
定されないが、たとえばベンゼン、トルエン、キシレン
などの芳香族炭化水素類、ジオキサン、ジエトキシエタ
ン、テトラヒドロフランなどのエーテル類またはジクロ
ロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類が
好ましい。化合物（VII）または（VIII）は化合物（VI
−１）の２モル当量以上好ましくは２ないし１０モル当
量用いるのが好ましい。反応の温度は、原料化合物（VI
−１）、（VII）、（VIII）、 溶媒の種類などによって
異なるが、通常約２０ないし１６０℃好ましくは約８０
ないし１４０℃である。反応時間は通常３０分ないし１
００時間好ましくは１ないし７２時間程度である。
【００３１】製造法３−２ 化合物（Ｉ）は、式：
【化２６】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物もしくはそのエステルまたはその塩を閉環反応に付
し、さらに必要に応じて保護基を除去することにより製
造される。製造法２−１と同様に、化合物（VI−２）の
構造式中、アミノ基、ヒドロキシル基又はカルボキシル
基などの反応性基が含まれる場合には、これらの基は常
法にしたがって下記する保護基によって保護されていて
もよく、反応後常法にしたがって除去されてもよい。閉
環反応は不活性溶媒中でおこなわれる。好ましい不活性
溶媒としては、前記製造法２−１で用いられるような芳
香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類が
用いられる。反応は約０ないし１６０℃、好ましくは約
３０ないし１４０℃の温度範囲で加熱することによって
行われる。反応時間は化合物（VI−２）の種類、反応温
度にもよるが通常約３０分ないし１００時間、好ましく
は１時間ないし７２時間程度である。
合物もしくはそのエステルまたはその塩を閉環反応に付
し、さらに必要に応じて保護基を除去することにより製
造される。製造法２−１と同様に、化合物（VI−２）の
構造式中、アミノ基、ヒドロキシル基又はカルボキシル
基などの反応性基が含まれる場合には、これらの基は常
法にしたがって下記する保護基によって保護されていて
もよく、反応後常法にしたがって除去されてもよい。閉
環反応は不活性溶媒中でおこなわれる。好ましい不活性
溶媒としては、前記製造法２−１で用いられるような芳
香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類が
用いられる。反応は約０ないし１６０℃、好ましくは約
３０ないし１４０℃の温度範囲で加熱することによって
行われる。反応時間は化合物（VI−２）の種類、反応温
度にもよるが通常約３０分ないし１００時間、好ましく
は１時間ないし７２時間程度である。
【００３２】上記原料化合物のエステルまたは塩として
は、例えば式（Ｉ）で表される化合物のエステルまたは
塩と同様のものを用いることができる。製造法３、３−
１および３−２において用いられる原料、すなわち式
（VI）、（VI−１）および（VI−２）で表わされる化合
物は、式（III）で表わされる化合物などを用い、公知
の方法［たとえば、特開昭５９−５１２８６、特開昭６
０−１９７６４、あるいはコンプレヘンシブ オルガニ
ック シンセシス（Comprehensive Organic Synthesi
s）、第１巻〜第９巻、Pergamon Press、Oxford（１９
９１年）など］またはこれと類似か同様の方法で製造す
ることができる。これらの製造工程において化合物（I
I）、（III）、（IV）、（V）、（VI）、（VI−１）お
よび（VI−２）において、その構造中にアミノ基が存在
する場合、このアミノ基は保護基で保護されていてもよ
く このようなアミノ基の保護基としては例えばβ−ラ
クタム系抗生物質およびペプチドの分野で使用されるも
のが適宜に採用されうるが、なかでもたとえばホルミ
ル、クロロアセチル、フェニルアセチル、フェノキシア
セチル、t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、p−ニ
トロベンジルオキシカルボニル、２−トリメチルシリル
エトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカ
ルボニル、トリチル、アリルオキシカルボニルなどが好
ましい。また、同様の化合物の構造中にヒドロキシル基
の存在する場合、このヒドロキシル基は保護されていて
もよく、このようなヒドロキシル基の保護基としては、
例えばβ−ラクタム系抗生物質およびペプチドの分野で
使用されるものが適宜に採用されうるが、なかでもたと
えばクロロアセチル、ベンジル、p−ニトロベンジル、
ｏ−ニトロベンジル、メチルチオメチル、トリメチルシ
リル、トリエチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t
−ブチルジフェニルシリル、２−テトラヒドロピラニ
ル、４−メトキシ−４−テトラヒドロピラニル、ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル、アリルオキシカルボニルなどが用いら
れ、さらに同様の化合物の構造中にカルボキシル基が存
在する場合、このカルボキシル基は保護されていてもよ
く、このカルボキシル基の保護基としては、例えばβ−
ラクタム系抗生物質およびペプチドの分野で使用される
ものが適宜に採用されうるが、なかでもたとえばベンジ
ル、ベンツヒドリル、トリチル、p−メトキシベンジ
ル、p−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、フェネ
チル、２−トリメチルシリルエチル、ビス（ｐ−メトキ
シフェニル）メチル、第三級ブチル、アリルなどが用い
られる。
は、例えば式（Ｉ）で表される化合物のエステルまたは
塩と同様のものを用いることができる。製造法３、３−
１および３−２において用いられる原料、すなわち式
（VI）、（VI−１）および（VI−２）で表わされる化合
物は、式（III）で表わされる化合物などを用い、公知
の方法［たとえば、特開昭５９−５１２８６、特開昭６
０−１９７６４、あるいはコンプレヘンシブ オルガニ
ック シンセシス（Comprehensive Organic Synthesi
s）、第１巻〜第９巻、Pergamon Press、Oxford（１９
９１年）など］またはこれと類似か同様の方法で製造す
ることができる。これらの製造工程において化合物（I
I）、（III）、（IV）、（V）、（VI）、（VI−１）お
よび（VI−２）において、その構造中にアミノ基が存在
する場合、このアミノ基は保護基で保護されていてもよ
く このようなアミノ基の保護基としては例えばβ−ラ
クタム系抗生物質およびペプチドの分野で使用されるも
のが適宜に採用されうるが、なかでもたとえばホルミ
ル、クロロアセチル、フェニルアセチル、フェノキシア
セチル、t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、p−ニ
トロベンジルオキシカルボニル、２−トリメチルシリル
エトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカ
ルボニル、トリチル、アリルオキシカルボニルなどが好
ましい。また、同様の化合物の構造中にヒドロキシル基
の存在する場合、このヒドロキシル基は保護されていて
もよく、このようなヒドロキシル基の保護基としては、
例えばβ−ラクタム系抗生物質およびペプチドの分野で
使用されるものが適宜に採用されうるが、なかでもたと
えばクロロアセチル、ベンジル、p−ニトロベンジル、
ｏ−ニトロベンジル、メチルチオメチル、トリメチルシ
リル、トリエチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t
−ブチルジフェニルシリル、２−テトラヒドロピラニ
ル、４−メトキシ−４−テトラヒドロピラニル、ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル、アリルオキシカルボニルなどが用いら
れ、さらに同様の化合物の構造中にカルボキシル基が存
在する場合、このカルボキシル基は保護されていてもよ
く、このカルボキシル基の保護基としては、例えばβ−
ラクタム系抗生物質およびペプチドの分野で使用される
ものが適宜に採用されうるが、なかでもたとえばベンジ
ル、ベンツヒドリル、トリチル、p−メトキシベンジ
ル、p−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、フェネ
チル、２−トリメチルシリルエチル、ビス（ｐ−メトキ
シフェニル）メチル、第三級ブチル、アリルなどが用い
られる。
【００３３】目的化合物（Ｉ）のＣＯＯＨで示されるカ
ルボキシル基は前述したように生体内で容易に加水分解
されうるエステルを形成していてもよい。ＣＯＯＲで示
されるエステル化されたカルボキシル基のＲは、式
（Ｉ）で表される化合物を製造するに至る段階で、ある
いは式（Ｉ）で表される化合物の段階で導入してもよ
い。この導入反応には、β−ラクタム系抗生物質の分野
で同様の目的で通常採用される反応を用いることができ
る。このようにして得られる目的化合物（Ｉ）は公知の
手段、例えば溶媒抽出、液性変換、転溶、塩析、晶出、
再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離精製する
ことができる。また反応生成物中に保護基が含まれてい
る場合には、必要ならばその保護基を通常の方法により
除去することによって化合物（Ｉ）が得られる。従来よ
りβ−ラクタム、ペプチド合成の分野ではアミノ、ヒド
ロキシルまたはカルボキシルの保護基は十分研究され、
保護の方法及び脱保護の方法は確立されており、これら
の方法を本発明の目的物およびその合成中間体の製造法
で利用することができる。たとえば該保護基を除去する
方法としては、酸による方法、塩基による方法、０価パ
ラジウムを用いる方法、塩化アルミニウムによる方法、
ヒドラジンによる方法、還元による方法、Ｎ−メチルジ
チオカルバミン酸ナトリウムによる方法などの公知の手
段を適宜選択して用いることができる。
ルボキシル基は前述したように生体内で容易に加水分解
されうるエステルを形成していてもよい。ＣＯＯＲで示
されるエステル化されたカルボキシル基のＲは、式
（Ｉ）で表される化合物を製造するに至る段階で、ある
いは式（Ｉ）で表される化合物の段階で導入してもよ
い。この導入反応には、β−ラクタム系抗生物質の分野
で同様の目的で通常採用される反応を用いることができ
る。このようにして得られる目的化合物（Ｉ）は公知の
手段、例えば溶媒抽出、液性変換、転溶、塩析、晶出、
再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離精製する
ことができる。また反応生成物中に保護基が含まれてい
る場合には、必要ならばその保護基を通常の方法により
除去することによって化合物（Ｉ）が得られる。従来よ
りβ−ラクタム、ペプチド合成の分野ではアミノ、ヒド
ロキシルまたはカルボキシルの保護基は十分研究され、
保護の方法及び脱保護の方法は確立されており、これら
の方法を本発明の目的物およびその合成中間体の製造法
で利用することができる。たとえば該保護基を除去する
方法としては、酸による方法、塩基による方法、０価パ
ラジウムを用いる方法、塩化アルミニウムによる方法、
ヒドラジンによる方法、還元による方法、Ｎ−メチルジ
チオカルバミン酸ナトリウムによる方法などの公知の手
段を適宜選択して用いることができる。
【００３４】化合物（Ｉ）は、臨床分離株菌を含むグラ
ム陽性及びグラム陰性細菌に対して優れた抗菌活性を示
しかつ極めて低毒性で、場合によっては優れた経口吸収
性を示し、物理化学的および生化学的に安定（特にＤＨ
Ｐ−Ｉに対して安定）な価値ある抗生物質であるので、
人及び家畜の医薬として利用され、種々の細菌によって
引きおこされる感染症を治療及び予防する抗菌剤として
安全に使用できる。さらに本発明の化合物（Ｉ）は、た
とえば飼料を防腐するために殺菌剤として動物用飼料に
添加することもできる。また医科及び歯科装置上の有害
な細菌を除去するための殺菌剤として用いることができ
る。
ム陽性及びグラム陰性細菌に対して優れた抗菌活性を示
しかつ極めて低毒性で、場合によっては優れた経口吸収
性を示し、物理化学的および生化学的に安定（特にＤＨ
Ｐ−Ｉに対して安定）な価値ある抗生物質であるので、
人及び家畜の医薬として利用され、種々の細菌によって
引きおこされる感染症を治療及び予防する抗菌剤として
安全に使用できる。さらに本発明の化合物（Ｉ）は、た
とえば飼料を防腐するために殺菌剤として動物用飼料に
添加することもできる。また医科及び歯科装置上の有害
な細菌を除去するための殺菌剤として用いることができ
る。
【００３５】本発明の化合物（Ｉ）は、単独でまたは他
の活性成分（他の抗菌剤、抗炎症剤、解熱剤、鎮痛剤な
ど）と組合せて、必要により医薬として許容される担体
のほか、たとえば安定化剤，分散剤などの補助剤を適宜
加えて、常法により例えば注射剤、カプセル剤、錠剤、
液剤（たとえば懸濁液、乳濁液など）などの製剤として
使用することができる。これらは、非経口的に（例えば
静脈または筋肉内に注射）または経口的に投与すること
ができる。注射用製剤は、アンプルまたは防腐剤を添加
した容器の使用形態で提供し得る。該製剤は、油性また
は水性溶媒中の懸濁液、溶液または乳濁液であってもよ
く、公知の懸濁剤、安定化剤及び（または）分散剤など
の補助剤を適宜含有していてもよい。また、化合物
（Ｉ）は、粉末剤、散剤として使用直前に適当な溶媒、
たとえば殺菌した発熱性物質を含有していない水で溶解
したのち使用に供することもできる。
の活性成分（他の抗菌剤、抗炎症剤、解熱剤、鎮痛剤な
ど）と組合せて、必要により医薬として許容される担体
のほか、たとえば安定化剤，分散剤などの補助剤を適宜
加えて、常法により例えば注射剤、カプセル剤、錠剤、
液剤（たとえば懸濁液、乳濁液など）などの製剤として
使用することができる。これらは、非経口的に（例えば
静脈または筋肉内に注射）または経口的に投与すること
ができる。注射用製剤は、アンプルまたは防腐剤を添加
した容器の使用形態で提供し得る。該製剤は、油性また
は水性溶媒中の懸濁液、溶液または乳濁液であってもよ
く、公知の懸濁剤、安定化剤及び（または）分散剤など
の補助剤を適宜含有していてもよい。また、化合物
（Ｉ）は、粉末剤、散剤として使用直前に適当な溶媒、
たとえば殺菌した発熱性物質を含有していない水で溶解
したのち使用に供することもできる。
【００３６】化合物（Ｉ）は結合剤（たとえばシロッ
プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガン
トゴム、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースな
ど）、充填剤（たとえばラクトース、糖類、とうもろこ
し澱粉、燐酸カルシウム、ソルビトール、グリシンな
ど）、 かったく剤（たとえばステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカなど）、
崩かい剤（たとえば馬鈴著澱粉など）または湿潤剤（た
とえばナトリウムラウリルサルフェートなど）と適宜混
合したのち、経口投与用の錠剤、カプセル剤、散剤、粉
末とすることができる。錠剤、散剤などは自体公知の方
法によってフィルムコーティングすることもできる。経
口用製剤は、水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シ
ロップ、エリキシルなどの液状製剤として用いてもよ
い。また、これらの製剤に、例えば公知の酸化防止剤、
防腐剤、結合剤、湿潤剤、滑沢剤、粘稠剤または風味剤
などの成分を混合してもよい。さらに、製剤に他の活性
成分（例えば他のβ−ラクタム系抗生物質）を混合して
より広いスペクトルの抗菌活性を示す製剤とすることも
できる。
プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガン
トゴム、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースな
ど）、充填剤（たとえばラクトース、糖類、とうもろこ
し澱粉、燐酸カルシウム、ソルビトール、グリシンな
ど）、 かったく剤（たとえばステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカなど）、
崩かい剤（たとえば馬鈴著澱粉など）または湿潤剤（た
とえばナトリウムラウリルサルフェートなど）と適宜混
合したのち、経口投与用の錠剤、カプセル剤、散剤、粉
末とすることができる。錠剤、散剤などは自体公知の方
法によってフィルムコーティングすることもできる。経
口用製剤は、水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シ
ロップ、エリキシルなどの液状製剤として用いてもよ
い。また、これらの製剤に、例えば公知の酸化防止剤、
防腐剤、結合剤、湿潤剤、滑沢剤、粘稠剤または風味剤
などの成分を混合してもよい。さらに、製剤に他の活性
成分（例えば他のβ−ラクタム系抗生物質）を混合して
より広いスペクトルの抗菌活性を示す製剤とすることも
できる。
【００３７】化合物（Ｉ）を含む医薬組成物全体に対す
る化合物（Ｉ）の配合割合は、その形態によっても異な
るが、抗菌剤一般に用いられている割合でよく、たとえ
ばカプセル剤、錠剤、顆粒剤などの固形製剤においては
約３０ないし９５重量％である。化合物（Ｉ）は、細菌
感染症治療剤として、例えば人や他の哺乳動物（たとえ
ばマウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタな
ど）におけるたとえば呼吸器感染症、尿路感染症、化膿
性疾患、胆道感染症、腸内感染症、産婦人科感染症、耳
鼻科感染症、外科感染症などの治療及び予防に用いるこ
とができる。例えば呼吸器感染症に対する場合、化合物
（Ｉ）の１日投与量は、患者の状態や体重、投与の方法
などにより異なるが、たとえば呼吸器感染症の治療の場
合、非経口投与では、成人体重１kg当り活性成分(すな
わち化合物（Ｉ）)として約０.５ないし８０mg、好まし
くは約２ないし４０mgであり、毎日１ないし４回に分け
て静脈または筋肉内注射により投与するのが適当であ
る。また経口投与量は、１日当り１ないし３回に分けて
成人の体重１kg当り活性成分として約１ないし５００m
g、好ましくは約５ないし１００mgが適当である。
る化合物（Ｉ）の配合割合は、その形態によっても異な
るが、抗菌剤一般に用いられている割合でよく、たとえ
ばカプセル剤、錠剤、顆粒剤などの固形製剤においては
約３０ないし９５重量％である。化合物（Ｉ）は、細菌
感染症治療剤として、例えば人や他の哺乳動物（たとえ
ばマウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタな
ど）におけるたとえば呼吸器感染症、尿路感染症、化膿
性疾患、胆道感染症、腸内感染症、産婦人科感染症、耳
鼻科感染症、外科感染症などの治療及び予防に用いるこ
とができる。例えば呼吸器感染症に対する場合、化合物
（Ｉ）の１日投与量は、患者の状態や体重、投与の方法
などにより異なるが、たとえば呼吸器感染症の治療の場
合、非経口投与では、成人体重１kg当り活性成分(すな
わち化合物（Ｉ）)として約０.５ないし８０mg、好まし
くは約２ないし４０mgであり、毎日１ないし４回に分け
て静脈または筋肉内注射により投与するのが適当であ
る。また経口投与量は、１日当り１ないし３回に分けて
成人の体重１kg当り活性成分として約１ないし５００m
g、好ましくは約５ないし１００mgが適当である。
【００３８】
【発明の実施の形態】以下に参考例，実施例で本発明を
さらに詳しく説明する。しかしこれらは単なる例であっ
て本発明を何ら限定するものではない。以下の参考例、
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬ
Ｃ（薄層クロマトグラフィー）による観察下に行なわれ
た。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメル
ク（Merck）社製の６０Ｆ254を、展開溶媒としてはカラ
ムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒
を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリ
カゲルは同じくメルク社製のキーゼルゲル６０（７０〜
２３０または２３０〜４００メッシュ）を用いた。ＣＨ
Ｐ−２０ＰおよびＨＰ−２０ＳＳ樹脂は三菱化学製であ
る。溶媒は必要に応じ、精製、乾燥して用いた。ＩＲス
ペクトルは日本分光社製のＩＲ−８１０または堀場製作
所製のＦＴ−２００を用いて測定した。ＮＭＲスペクト
ルは内部または外部基準としてテトラメチルシランまた
は３−（トリメチルシリル）プロピオン酸ナトリウムを
用いてバリアン（Varian）社製ＧＥＭＩＮＩ２００（２
００ＭＨｚ）スペクトロメーターで測定し、全δ値をpp
mで示した。混合溶媒において（ ）内に示した数値は
各溶媒の容量混合比である。混合溶媒における％は容量
パーセントを示す。参考例、実施例中の記号は次のよう
な意味を有する。 s :シングレット d :ダブレット t :トリプレット q :クワルテツト dd :ダブル ダブレット ddd :ダブルダブルダブレット m :マルチプレット dt :ダブル トリプレット dq :ダブル クァルテット td :トリプル ダブレット tt :トリプル トリプレット br :幅広い Ｊ :カップリング定数 また参考例、実施例中の略号は次の意味を表わす。 ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＰＮＢ：ｐ−ニトロベンジル（または４−ニトロベンジ
ル） Ｔr：トリフェニルメチル
さらに詳しく説明する。しかしこれらは単なる例であっ
て本発明を何ら限定するものではない。以下の参考例、
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬ
Ｃ（薄層クロマトグラフィー）による観察下に行なわれ
た。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメル
ク（Merck）社製の６０Ｆ254を、展開溶媒としてはカラ
ムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒
を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリ
カゲルは同じくメルク社製のキーゼルゲル６０（７０〜
２３０または２３０〜４００メッシュ）を用いた。ＣＨ
Ｐ−２０ＰおよびＨＰ−２０ＳＳ樹脂は三菱化学製であ
る。溶媒は必要に応じ、精製、乾燥して用いた。ＩＲス
ペクトルは日本分光社製のＩＲ−８１０または堀場製作
所製のＦＴ−２００を用いて測定した。ＮＭＲスペクト
ルは内部または外部基準としてテトラメチルシランまた
は３−（トリメチルシリル）プロピオン酸ナトリウムを
用いてバリアン（Varian）社製ＧＥＭＩＮＩ２００（２
００ＭＨｚ）スペクトロメーターで測定し、全δ値をpp
mで示した。混合溶媒において（ ）内に示した数値は
各溶媒の容量混合比である。混合溶媒における％は容量
パーセントを示す。参考例、実施例中の記号は次のよう
な意味を有する。 s :シングレット d :ダブレット t :トリプレット q :クワルテツト dd :ダブル ダブレット ddd :ダブルダブルダブレット m :マルチプレット dt :ダブル トリプレット dq :ダブル クァルテット td :トリプル ダブレット tt :トリプル トリプレット br :幅広い Ｊ :カップリング定数 また参考例、実施例中の略号は次の意味を表わす。 ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＰＮＢ：ｐ−ニトロベンジル（または４−ニトロベンジ
ル） Ｔr：トリフェニルメチル
【００３９】参考例 1 2-(2-チアゾリル)エタノール 2-ブロモチアゾール(5.00g)をジエチルエーテル(100ml)
に溶解し、 -60℃でn-ブチルリチウム(1.6M トルエン溶
液, 24.6ml)を約20分で滴下し同温度で30分撹拌した後、
エチレンオキシド(3ml)を加えて2時間で-30℃に昇温し
た。 反応液に10％塩酸(30ml)を加えて分液し、 水層を酢
酸エチル(100ml)で洗浄した。 水層を1N水酸化ナトリウ
ム水溶液でpH7に調整し、 塩化ナトリウムを飽和するま
で加えて酢酸エチル(50ml)で2回抽出し、 無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後濃縮した。 カラムクロマトグラフィー
(担体: シリカゲル, 30g, 展開溶媒: 酢酸エチル)で精
製し、 油状の表題化合物(0.11g)を得た。 IR(neat): 3300, 1500, 1120, 1050 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ： ３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４
Ｈｚ）， ３．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），
４．０４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．０， ５．４Ｈｚ），
７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）， ７．７１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）．
に溶解し、 -60℃でn-ブチルリチウム(1.6M トルエン溶
液, 24.6ml)を約20分で滴下し同温度で30分撹拌した後、
エチレンオキシド(3ml)を加えて2時間で-30℃に昇温し
た。 反応液に10％塩酸(30ml)を加えて分液し、 水層を酢
酸エチル(100ml)で洗浄した。 水層を1N水酸化ナトリウ
ム水溶液でpH7に調整し、 塩化ナトリウムを飽和するま
で加えて酢酸エチル(50ml)で2回抽出し、 無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後濃縮した。 カラムクロマトグラフィー
(担体: シリカゲル, 30g, 展開溶媒: 酢酸エチル)で精
製し、 油状の表題化合物(0.11g)を得た。 IR(neat): 3300, 1500, 1120, 1050 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ： ３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４
Ｈｚ）， ３．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），
４．０４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．０， ５．４Ｈｚ），
７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）， ７．７１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）．
【００４０】参考例 2 2-(1-トリフェニルメチル-1,2,3-トリアゾール-4-イル)
エタノール トリフェニルメチルアジド(8.23g)と3-ブチン-1-オール
(2.2ml)をトルエン(90ml)に溶解し、 60時間加熱還流し
た。 反応液を減圧濃縮し、 残留物をカラムクロマトグラ
フィー(担体: シリカゲル, 150g, 展開溶媒: 酢酸エチ
ル)で精製し、 得られた結晶をイソプロピルエーテルで
洗浄して、 表題化合物(3.06g)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.79(1H,t,J=6.2Hz), 2.93(2H,t,J=
5.8Hz), 3.96(2H,dt,J=6.2, 5.8Hz), 7.1-7.6(16H,m).
エタノール トリフェニルメチルアジド(8.23g)と3-ブチン-1-オール
(2.2ml)をトルエン(90ml)に溶解し、 60時間加熱還流し
た。 反応液を減圧濃縮し、 残留物をカラムクロマトグラ
フィー(担体: シリカゲル, 150g, 展開溶媒: 酢酸エチ
ル)で精製し、 得られた結晶をイソプロピルエーテルで
洗浄して、 表題化合物(3.06g)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.79(1H,t,J=6.2Hz), 2.93(2H,t,J=
5.8Hz), 3.96(2H,dt,J=6.2, 5.8Hz), 7.1-7.6(16H,m).
【００４１】参考例 3 2-(1-トリフェニルメチル-3-ピラゾリル)エタノール、
および2-(1-トリフェニルメチル-4-ピラゾリル)エタノ
ール 2-(3-ピラゾリル)エタノールと2-(4-ピラゾリル)エタノ
ールの混合物(2.4:1)(2.50g)をDMF(30ml)に溶解し、 か
きまぜながらトリエチルアミン(2.26g)とトリチルクロ
リド(6.22g)を加え、 25℃で1時間、 次いで40℃で1時間
撹拌した。 反応液を水で希釈して酢酸エチルで抽出し、
有機層を食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、 減圧濃縮した。 カラムクロマトグラフィー(担体:
シリカゲル, 300g, 展開溶媒: 酢酸エチル-ヘキサン,
1:1)で精製し、 2-(1-トリフェニルメチル-3-ピラゾリ
ル)エタノール(3.75g)、 および2-(1-トリフェニルメチ
ル-4-ピラゾリル)エタノール(1.42g)が得られた。 2-(1-トリフェニルメチル-3-ピラゾリル)エタノール IR(KBr): 3320, 3050, 3025, 2920, 2870, 1595, 1520,
1490, 1440 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.85(2H,t,J=6Hz), 3.82(2H,dt,J=6H
z), 6.06(1H,d,J=2Hz),7.1-7.4(16H,m). 2-(1-トリフェニルメチル-4-ピラゾリル)エタノール IR(KBr): 3380, 3050, 3025, 2920, 2870, 1590, 1490,
1440 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ： ２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ）， ３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）， ７．１
−７．４（１７Ｈ，ｍ）．
および2-(1-トリフェニルメチル-4-ピラゾリル)エタノ
ール 2-(3-ピラゾリル)エタノールと2-(4-ピラゾリル)エタノ
ールの混合物(2.4:1)(2.50g)をDMF(30ml)に溶解し、 か
きまぜながらトリエチルアミン(2.26g)とトリチルクロ
リド(6.22g)を加え、 25℃で1時間、 次いで40℃で1時間
撹拌した。 反応液を水で希釈して酢酸エチルで抽出し、
有機層を食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、 減圧濃縮した。 カラムクロマトグラフィー(担体:
シリカゲル, 300g, 展開溶媒: 酢酸エチル-ヘキサン,
1:1)で精製し、 2-(1-トリフェニルメチル-3-ピラゾリ
ル)エタノール(3.75g)、 および2-(1-トリフェニルメチ
ル-4-ピラゾリル)エタノール(1.42g)が得られた。 2-(1-トリフェニルメチル-3-ピラゾリル)エタノール IR(KBr): 3320, 3050, 3025, 2920, 2870, 1595, 1520,
1490, 1440 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.85(2H,t,J=6Hz), 3.82(2H,dt,J=6H
z), 6.06(1H,d,J=2Hz),7.1-7.4(16H,m). 2-(1-トリフェニルメチル-4-ピラゾリル)エタノール IR(KBr): 3380, 3050, 3025, 2920, 2870, 1590, 1490,
1440 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ： ２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ）， ３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）， ７．１
−７．４（１７Ｈ，ｍ）．
【００４２】参考例 4 (S)-1-(2-ピリジル)-2-プロパノール 2-ブロモピリジン(1.58g)をジエチルエーテル(20ml)に
溶解して-60℃でn-ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液,
6.25ml)を加えて同温度で5分撹拌し、 (S)-(-)-プロピレ
ンオキシド(1.00ml)と三フッ化ホウ素ジエチルエーテル
(1.23ml)を順次加え同温度で20分かくはんした。 5％炭
酸水素ナトリウム(30ml)を加えた後塩化ナトリウムで塩
析して酢酸エチル(20ml)で5回抽出し、 有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 カラムクロマトグラフ
ィー(担体: シリカゲル:50g, 酢酸エチルで溶出)で精製
し、 表題化合物(0.33g)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.28(3H,d,J=6.2Hz), 2.84(1H,dd,J=
7.8, 15.0Hz), 2.92(1H,dd,J=4.0, 15.0Hz), 4.15-4.35
(1H,m), 7.1-7.2(2H,m), 7.55-7.7(1H,m), 8.45-8.55(1
H,m).
溶解して-60℃でn-ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液,
6.25ml)を加えて同温度で5分撹拌し、 (S)-(-)-プロピレ
ンオキシド(1.00ml)と三フッ化ホウ素ジエチルエーテル
(1.23ml)を順次加え同温度で20分かくはんした。 5％炭
酸水素ナトリウム(30ml)を加えた後塩化ナトリウムで塩
析して酢酸エチル(20ml)で5回抽出し、 有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 カラムクロマトグラフ
ィー(担体: シリカゲル:50g, 酢酸エチルで溶出)で精製
し、 表題化合物(0.33g)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.28(3H,d,J=6.2Hz), 2.84(1H,dd,J=
7.8, 15.0Hz), 2.92(1H,dd,J=4.0, 15.0Hz), 4.15-4.35
(1H,m), 7.1-7.2(2H,m), 7.55-7.7(1H,m), 8.45-8.55(1
H,m).
【００４３】参考例 5 1-(1-トリフェニルメチル-1,2,3-トリアゾール-4-イル)
-2-プロパノール 参考例 2 において3-ブチン-1-オールの代わりに4-ペン
チン-2-オールを用いて同様の反応と精製処理をおこな
い、 表題化合物を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.26(3H,d,J=6.2Hz), 2.74(1H,dd,J=
8.0, 15.2Hz), 2.86(1H,dd,J=3.9, 15.2Hz), 3.23(1H,
d,J=2.8Hz), 4.05-4.3(1H,m), 7.05-7.4(16H,m).
-2-プロパノール 参考例 2 において3-ブチン-1-オールの代わりに4-ペン
チン-2-オールを用いて同様の反応と精製処理をおこな
い、 表題化合物を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.26(3H,d,J=6.2Hz), 2.74(1H,dd,J=
8.0, 15.2Hz), 2.86(1H,dd,J=3.9, 15.2Hz), 3.23(1H,
d,J=2.8Hz), 4.05-4.3(1H,m), 7.05-7.4(16H,m).
【００４４】参考例 6-1 2-(6-アミノ-2-ピリジル)エタノール 水素化リチウムアルミニウム(114mg)をテトラヒドロフ
ラン(10ml)に溶解し、 0℃で2-(6-アミノ-2-ピリジル)酢
酸エチル(0.54g)をテトラヒドロフラン(4ml)に溶解した
溶液を滴下し、 同温度で15分かくはんした。 水(0.12ml)
と1Ｎ水酸化ナトリウム(0.36ml)を順次加え、 不溶物を
濾去し濾液を濃縮した。 残留物をカラムクロマトグラフ
ィー(担体: シリカゲル, 30g, 展開溶媒: 酢酸エチル-
アセトン,4:1)で精製し、 油状の表題化合物(0.23g)を得
た。 IR(neat): 1600, 1460 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.84(2H,t,J=5.6Hz), 3.96(2H,t,J=
5.6Hz), 4.40(2H,br s),6.37(1H,d,J=8.2Hz), 6.50(1H,
d,J=7.2Hz), 7.37(1H,dd,J=7.2, 8.2Hz). 参考例 6-2 6-(2-アセチルチオエチル)-2-ピリジルアミン トリフェニルホスフィン(2.36g)をテトラヒドロフラン
(40ml)に溶解し、 -20℃でアゾジカルボン酸ジエチル(1.
56g)を加えて5分かくはんし、 2-(6-アミノ-2-ピリジル)
エタノール(0.62g)をテトラヒドロフラン(2ml)に溶解し
た溶液を加えて1分かくはんした後チオ酢酸(0.64ml)を
加え、 25℃で4時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残
留物をカラムクロマトグラフィー(担体: シリカゲル, 1
20g, 展開溶媒: 酢酸エチル-ヘキサン, 2:1)で精製し、
表題化合物(0.56g)を得た。 融点: 55-59℃ IR(KBr): 3420, 3330, 3160, 1680, 1645, 1595 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.32(3H,s), 2.86(2H,t,J=7.2Hz),
3.24(2H,t,J=7.2Hz), 4.42(2H,br s), 6.35(1H,d,J=8.2
Hz), 6.53(1H,d,J=7.0Hz), 7.36(1H,dd,J=7.0, 8.2Hz). 参考例 6-3 2-(6-アミノ-2-ピリジル)エタンチオール 6-(2-アセチルチオエチル)-2-ピリジルアミン(0.56g)を
メタノール(10ml)に溶解し、 0℃でナトリウムメチラー
ト(4.9Ｎメタノール溶液, 0.58ml)を加えて30分撹拌し
た。 反応液に1Ｎ塩酸(2.85ml)を加えた後減圧濃縮し、
残留物に酢酸エチル(10ml)を加えて抽出し、 抽出液を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して油状の表題化合物
(0.43g)を得た。 IR(KBr): 1620, 1460 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.35-1.5(1H,m), 2.85-2.95(4H,m),
4.40(2H,br s), 6.36(1H,d,J=8.0Hz), 6.53(1H,d,J=7.2
Hz), 7.36(1H,dd,J=7.2, 8.0Hz).
ラン(10ml)に溶解し、 0℃で2-(6-アミノ-2-ピリジル)酢
酸エチル(0.54g)をテトラヒドロフラン(4ml)に溶解した
溶液を滴下し、 同温度で15分かくはんした。 水(0.12ml)
と1Ｎ水酸化ナトリウム(0.36ml)を順次加え、 不溶物を
濾去し濾液を濃縮した。 残留物をカラムクロマトグラフ
ィー(担体: シリカゲル, 30g, 展開溶媒: 酢酸エチル-
アセトン,4:1)で精製し、 油状の表題化合物(0.23g)を得
た。 IR(neat): 1600, 1460 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.84(2H,t,J=5.6Hz), 3.96(2H,t,J=
5.6Hz), 4.40(2H,br s),6.37(1H,d,J=8.2Hz), 6.50(1H,
d,J=7.2Hz), 7.37(1H,dd,J=7.2, 8.2Hz). 参考例 6-2 6-(2-アセチルチオエチル)-2-ピリジルアミン トリフェニルホスフィン(2.36g)をテトラヒドロフラン
(40ml)に溶解し、 -20℃でアゾジカルボン酸ジエチル(1.
56g)を加えて5分かくはんし、 2-(6-アミノ-2-ピリジル)
エタノール(0.62g)をテトラヒドロフラン(2ml)に溶解し
た溶液を加えて1分かくはんした後チオ酢酸(0.64ml)を
加え、 25℃で4時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残
留物をカラムクロマトグラフィー(担体: シリカゲル, 1
20g, 展開溶媒: 酢酸エチル-ヘキサン, 2:1)で精製し、
表題化合物(0.56g)を得た。 融点: 55-59℃ IR(KBr): 3420, 3330, 3160, 1680, 1645, 1595 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.32(3H,s), 2.86(2H,t,J=7.2Hz),
3.24(2H,t,J=7.2Hz), 4.42(2H,br s), 6.35(1H,d,J=8.2
Hz), 6.53(1H,d,J=7.0Hz), 7.36(1H,dd,J=7.0, 8.2Hz). 参考例 6-3 2-(6-アミノ-2-ピリジル)エタンチオール 6-(2-アセチルチオエチル)-2-ピリジルアミン(0.56g)を
メタノール(10ml)に溶解し、 0℃でナトリウムメチラー
ト(4.9Ｎメタノール溶液, 0.58ml)を加えて30分撹拌し
た。 反応液に1Ｎ塩酸(2.85ml)を加えた後減圧濃縮し、
残留物に酢酸エチル(10ml)を加えて抽出し、 抽出液を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して油状の表題化合物
(0.43g)を得た。 IR(KBr): 1620, 1460 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.35-1.5(1H,m), 2.85-2.95(4H,m),
4.40(2H,br s), 6.36(1H,d,J=8.0Hz), 6.53(1H,d,J=7.2
Hz), 7.36(1H,dd,J=7.2, 8.0Hz).
【００４５】参考例 7-1 2-(2-アミノ-4-チアゾリル)エタノール 参考例 6-1 において6-アミノ-2-ピリジル酢酸エチルの
代わりに2-アミノ-4-チアゾリル酢酸エチルを用いて同
様の反応と精製処理をおこない、 表題化合物を得た。 IR(KBr): 1615, 1515 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.76(2H,t,J=5.6Hz), 3.86(2H,t,J=
5.6Hz), 4.92(2H,s), 6.19(1H,s). 参考例 7-2 4-(2-アセチルチオエチル)-2-チアゾリルアミン 参考例 6-2 において2-(6-アミノ-2-ピリジル)エタノー
ルの代わりに2-(2-アミノ-4-チアゾリル)エタノールを
用いて同様の反応と精製処理をおこない、 表題化合物を
得た。 IR(KBr): 3425, 3330, 3150, 1680, 1620, 1520 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.33(3H,s), 2.79(2H,t,J=8Hz), 3.1
7(2H,t,J=8Hz), 5.02(2H,br s), 6.18(1H,s).
代わりに2-アミノ-4-チアゾリル酢酸エチルを用いて同
様の反応と精製処理をおこない、 表題化合物を得た。 IR(KBr): 1615, 1515 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.76(2H,t,J=5.6Hz), 3.86(2H,t,J=
5.6Hz), 4.92(2H,s), 6.19(1H,s). 参考例 7-2 4-(2-アセチルチオエチル)-2-チアゾリルアミン 参考例 6-2 において2-(6-アミノ-2-ピリジル)エタノー
ルの代わりに2-(2-アミノ-4-チアゾリル)エタノールを
用いて同様の反応と精製処理をおこない、 表題化合物を
得た。 IR(KBr): 3425, 3330, 3150, 1680, 1620, 1520 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.33(3H,s), 2.79(2H,t,J=8Hz), 3.1
7(2H,t,J=8Hz), 5.02(2H,br s), 6.18(1H,s).
【００４６】参考例 8 4-(2-アセチルチオエチル)ピリミジン 参考例 6-2 において2-(6-アミノ-2-ピリジル)エタノー
ルの代わりに2-(4-ピリミジニル)エタノールを用いて同
様の反応と精製処理をおこない、 表題化合物を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.34 (3H,s), 3.06 (2H,t,J=7.0Hz),
3.31 (2H,t,J=7.0Hz),7.22 (1H,dd,J=1.3, 5.2Hz), 8.
64 (1H,d,J=5.2Hz), 9.16 (1H,d,J=1.3Hz).
ルの代わりに2-(4-ピリミジニル)エタノールを用いて同
様の反応と精製処理をおこない、 表題化合物を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.34 (3H,s), 3.06 (2H,t,J=7.0Hz),
3.31 (2H,t,J=7.0Hz),7.22 (1H,dd,J=1.3, 5.2Hz), 8.
64 (1H,d,J=5.2Hz), 9.16 (1H,d,J=1.3Hz).
【００４７】参考例 9-1 1-(2-ピリジル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)-2-
プロパノール 2-ブロモピリジン(9.48g)をジエチルエーテル(100ml)に
溶解し、 -70℃でn-ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液,
37.5ml)を滴下し、 同温度で5分撹拌した。 この中に2-(2
-テトラヒドロピラニルオキシメチル)オキセタン(3.13
g)をジエチルエーテル(10ml)に溶解した溶液を加え、 三
フッ化ホウ素エチルエーテル（７．６ｍｌ）を加えて同
温度で２０分撹拌した。 反応液に重曹水(60ml)を加え、
酢酸エチルで4回抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥後濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィー
(担体: シリカゲル, 200g, 展開溶媒: 酢酸エチル-ヘキ
サン, 4:1)で精製し、 表題化合物(1.19g)を得た。 IR(Neat): 2939, 1570, 1439 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.4-2.0(6H,m), 2.7-3.1(2H,m), 3.4
-4.0(4H,m), 4.2-4.3(1H,m), 7.1-7.3(2H,m), 7.55-7.7
(1H,m), 8.50(1H,d,J=4.0Hz). 参考例 9-2 1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-(2-ピリジル)
-2-プロパノール 参考例 9-1 の方法で得られた化合物(1.19g)をメタノー
ル(10ml)に溶解し、 0℃で塩化水素ジエチルエーテル溶
液(1M, 5.01ml)を滴下し、 同温度で30分撹拌後25℃でさ
らに1時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残留物にジクロ
ロメタン(5ml)を加え、 この中に0℃でトリエチルアミン
(1.40ml)と4-ジメチルアミノピリジン(30mg)とtert-ブ
チルジメチルシリルクロリド(755mg)を加えて25℃で17
時間撹拌した。 反応液を酢酸エチルで希釈し、 水、 重曹
水、 食塩水で順次洗浄して、 有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後濃縮した。 残留物をカラムクロマトグラフ
ィー(担体: シリカゲル, 70g, 展開溶媒: 酢酸エチル-
ヘキサン, 1:1)で精製して、黄色油状の表題化合物(677m
g)を得た。 IR(Neat): 1595, 1473, 1253 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.06(6H,s), 0.90(9H,s), 2.89(1H,d
d,J=7.7, 14.7Hz), 3.02(1H,dd,J=4.0, 14.7Hz), 3.56
(1H,dd,J=5.8, 9.9Hz), 3.66(1H,dd,J=5.8, 9.9Hz), 4.
0-4.2(1H,m), 7.1-7.3(2H,m), 7.62(1H,dd,J=1.9, 7.7H
z), 8.49(1H,d,J=4.6Hz).
プロパノール 2-ブロモピリジン(9.48g)をジエチルエーテル(100ml)に
溶解し、 -70℃でn-ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液,
37.5ml)を滴下し、 同温度で5分撹拌した。 この中に2-(2
-テトラヒドロピラニルオキシメチル)オキセタン(3.13
g)をジエチルエーテル(10ml)に溶解した溶液を加え、 三
フッ化ホウ素エチルエーテル（７．６ｍｌ）を加えて同
温度で２０分撹拌した。 反応液に重曹水(60ml)を加え、
酢酸エチルで4回抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥後濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィー
(担体: シリカゲル, 200g, 展開溶媒: 酢酸エチル-ヘキ
サン, 4:1)で精製し、 表題化合物(1.19g)を得た。 IR(Neat): 2939, 1570, 1439 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.4-2.0(6H,m), 2.7-3.1(2H,m), 3.4
-4.0(4H,m), 4.2-4.3(1H,m), 7.1-7.3(2H,m), 7.55-7.7
(1H,m), 8.50(1H,d,J=4.0Hz). 参考例 9-2 1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-(2-ピリジル)
-2-プロパノール 参考例 9-1 の方法で得られた化合物(1.19g)をメタノー
ル(10ml)に溶解し、 0℃で塩化水素ジエチルエーテル溶
液(1M, 5.01ml)を滴下し、 同温度で30分撹拌後25℃でさ
らに1時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残留物にジクロ
ロメタン(5ml)を加え、 この中に0℃でトリエチルアミン
(1.40ml)と4-ジメチルアミノピリジン(30mg)とtert-ブ
チルジメチルシリルクロリド(755mg)を加えて25℃で17
時間撹拌した。 反応液を酢酸エチルで希釈し、 水、 重曹
水、 食塩水で順次洗浄して、 有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後濃縮した。 残留物をカラムクロマトグラフ
ィー(担体: シリカゲル, 70g, 展開溶媒: 酢酸エチル-
ヘキサン, 1:1)で精製して、黄色油状の表題化合物(677m
g)を得た。 IR(Neat): 1595, 1473, 1253 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.06(6H,s), 0.90(9H,s), 2.89(1H,d
d,J=7.7, 14.7Hz), 3.02(1H,dd,J=4.0, 14.7Hz), 3.56
(1H,dd,J=5.8, 9.9Hz), 3.66(1H,dd,J=5.8, 9.9Hz), 4.
0-4.2(1H,m), 7.1-7.3(2H,m), 7.62(1H,dd,J=1.9, 7.7H
z), 8.49(1H,d,J=4.6Hz).
【００４８】参考例 10-1 1-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)-3-(2-チアゾリル)-
2-プロパノール 参考例 9-1 において2-ブロモピリジンの代わりに2-ブ
ロモチアゾールを用いて同様の反応と精製処理をおこな
い、 表題化合物を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.4-1.9(6H,m), 3.2-3.3(2H,m), 3.4
-4.0(4H,m), 4.2-4.3(1H,m), 4.5-4.6(1H,m), 7.23(1H,
d,J=3.3Hz), 7.70(1H,d,J=3.3Hz). 参考例 10-2 1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-(2-チアゾリ
ル)-2-プロパノール 参考例 10-1 の方法で得られた化合物を、 参考例 9-2
と同様の反応と精製処理に付し、 油状の表題化合物を得
た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.07(6H,s), 0.90(9H,s), 3.13(1H,d
d,J=7.6, 15.4Hz), 3.26(1H,dd,J=4.4, 15.4Hz), 3.52
(1H,d,J=4.4Hz), 3.64(2H,d,J=5.8Hz), 4.0-4.1(1H,m),
7.22(1H,d,J=3.7Hz), 7.70(1H,d,J=3.7Hz).
2-プロパノール 参考例 9-1 において2-ブロモピリジンの代わりに2-ブ
ロモチアゾールを用いて同様の反応と精製処理をおこな
い、 表題化合物を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.4-1.9(6H,m), 3.2-3.3(2H,m), 3.4
-4.0(4H,m), 4.2-4.3(1H,m), 4.5-4.6(1H,m), 7.23(1H,
d,J=3.3Hz), 7.70(1H,d,J=3.3Hz). 参考例 10-2 1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-(2-チアゾリ
ル)-2-プロパノール 参考例 10-1 の方法で得られた化合物を、 参考例 9-2
と同様の反応と精製処理に付し、 油状の表題化合物を得
た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.07(6H,s), 0.90(9H,s), 3.13(1H,d
d,J=7.6, 15.4Hz), 3.26(1H,dd,J=4.4, 15.4Hz), 3.52
(1H,d,J=4.4Hz), 3.64(2H,d,J=5.8Hz), 4.0-4.1(1H,m),
7.22(1H,d,J=3.7Hz), 7.70(1H,d,J=3.7Hz).
【００４９】参考例 11-1 (S)-1-メトキシ-3-[1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ
メチル]ピラゾール-5-イル]-2-プロパノール 1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]ピラゾール
(1.98 g)をエチルエーテル(20 ml)に溶解し、 -60℃でn-
ブチルリチウム(1.6M ヘキサン溶液, 6.88 ml)を加えて
同温度で1時間撹拌した後、 (S)-メチルグリシジルエー
テル(1.76 g)を加えて25℃に昇温しながら3時間撹拌し
た。 5％重曹水(30 ml)を加えて分液し、 水層をエチルエ
ーテル(30 ml)で抽出し、 有機層を合わせて無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後濃縮した。 残留物をカラムクロマト
グラフィー(担体: シリカゲル, 100g, 展開溶媒: 酢酸
エチル-ヘキサン, 3:2)で精製し、 油状の表題化合物(0.
51 g)を得た。 IR(neat): 1245, 1080 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: -0.03(9H,s), 0.8-0.95(2H,m), 2.89
(1H,dd,J=7.2, 15.4Hz),2.99(1H,dd,J=5.2, 15.4Hz),
3.35(1H,dd,J=6.4, 9.4Hz), 3.40(3H,s), 3.43(1H,dd,J
=4.2, 9.4Hz), 3.5-3.65(2H,m), 3.95-4.15(1H,m), 5.4
8(2H,s), 6.20(1H,d,J=1.8Hz), 7.46(1H,d,J=1.8Hz). 参考例 11-2 (S)-1-メトキシ-3-(3-ピラゾリル)-2-プロパノール 参考例 11-1 で得られた化合物(0.51 g)をエタノール(1
2 ml)に溶解し、 10％塩酸(24 ml)を加えて加熱還流下2
時間撹拌した。 放冷後減圧濃縮し、 5％重曹水(6 ml)を
加え、 酢酸エチル-THF(1:1, 20 ml)で3回抽出し、 有機
層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 油
状の表題化合物(0.28 g)を得た。 IR(neat): 1525, 1470, 1450 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.81(1H,dd,J=7.2, 15.0Hz), 2.91(1
H,dd,J=5.0, 15.0Hz), 3.34(1H,dd,J=7.0, 9.6Hz), 3.3
9(3H,s), 3.43(1H,dd,J=4.0, 9.6Hz), 4.0-4.15(1H,m),
6.12(1H,d,J=1.8Hz), 7.49(1H,d,J=1.8Hz).
メチル]ピラゾール-5-イル]-2-プロパノール 1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]ピラゾール
(1.98 g)をエチルエーテル(20 ml)に溶解し、 -60℃でn-
ブチルリチウム(1.6M ヘキサン溶液, 6.88 ml)を加えて
同温度で1時間撹拌した後、 (S)-メチルグリシジルエー
テル(1.76 g)を加えて25℃に昇温しながら3時間撹拌し
た。 5％重曹水(30 ml)を加えて分液し、 水層をエチルエ
ーテル(30 ml)で抽出し、 有機層を合わせて無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後濃縮した。 残留物をカラムクロマト
グラフィー(担体: シリカゲル, 100g, 展開溶媒: 酢酸
エチル-ヘキサン, 3:2)で精製し、 油状の表題化合物(0.
51 g)を得た。 IR(neat): 1245, 1080 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: -0.03(9H,s), 0.8-0.95(2H,m), 2.89
(1H,dd,J=7.2, 15.4Hz),2.99(1H,dd,J=5.2, 15.4Hz),
3.35(1H,dd,J=6.4, 9.4Hz), 3.40(3H,s), 3.43(1H,dd,J
=4.2, 9.4Hz), 3.5-3.65(2H,m), 3.95-4.15(1H,m), 5.4
8(2H,s), 6.20(1H,d,J=1.8Hz), 7.46(1H,d,J=1.8Hz). 参考例 11-2 (S)-1-メトキシ-3-(3-ピラゾリル)-2-プロパノール 参考例 11-1 で得られた化合物(0.51 g)をエタノール(1
2 ml)に溶解し、 10％塩酸(24 ml)を加えて加熱還流下2
時間撹拌した。 放冷後減圧濃縮し、 5％重曹水(6 ml)を
加え、 酢酸エチル-THF(1:1, 20 ml)で3回抽出し、 有機
層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 油
状の表題化合物(0.28 g)を得た。 IR(neat): 1525, 1470, 1450 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.81(1H,dd,J=7.2, 15.0Hz), 2.91(1
H,dd,J=5.0, 15.0Hz), 3.34(1H,dd,J=7.0, 9.6Hz), 3.3
9(3H,s), 3.43(1H,dd,J=4.0, 9.6Hz), 4.0-4.15(1H,m),
6.12(1H,d,J=1.8Hz), 7.49(1H,d,J=1.8Hz).
【００５０】参考例 11-3 (R)-3-(2-アセチルチオ-1-メトキシプロピル)ピラゾー
ル 参考例 6-2 において2-(6-アミノ-2-ピリジル)エタノー
ルの代わりに(S)-1-メトキシ-3-(3-ピラゾリル)-2-プロ
パノール(470 mg)を用いて同様の反応と精製処理をおこ
ない、 表題化合物(268 mg)を得た。 IR(neat): 1730, 1690 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.32(3H,s), 3.01(1H,dd,J=6.6, 14.
6Hz), 3.13(1H,dd,J=6.6, 14.6Hz), 3.38(3H,s), 3.42
(1H,dd,J=7.2, 9.8Hz), 3.50(1H,dd,J=4.8, 9.8Hz), 3.
9-4.1(1H,m), 6.17(1H,d,J=1.8Hz), 7.51(1H,d,J=1.8H
z). 参考例 11-4 (R)-1-メトキシ-3-(3-ピラゾリル)-2-プロパンチオール 参考例 6-3 において6-(2-アセチルチオエチル)-2-アミ
ノピリジンの代わりに(R)-3-(2-アセチルチオ-1-メトキ
シプロピル)ピラゾール(173 mg)を用いて同様の反応と
精製処理をおこない、 表題化合物(129 mg)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.97(1H,dd,J=7.2, 14.8Hz), 3.14(1
H,dd,J=5.0, 14.8Hz), 3.2-3.4(1H,m), 3.38(1H,dd,J=
3.2, 9.4Hz), 3.40(3H,s), 3.47(1H,dd,J=6.2, 9.4Hz),
6.20(1H,d,J=2.0Hz), 7.55(1H,d,J=2.0Hz).
ル 参考例 6-2 において2-(6-アミノ-2-ピリジル)エタノー
ルの代わりに(S)-1-メトキシ-3-(3-ピラゾリル)-2-プロ
パノール(470 mg)を用いて同様の反応と精製処理をおこ
ない、 表題化合物(268 mg)を得た。 IR(neat): 1730, 1690 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.32(3H,s), 3.01(1H,dd,J=6.6, 14.
6Hz), 3.13(1H,dd,J=6.6, 14.6Hz), 3.38(3H,s), 3.42
(1H,dd,J=7.2, 9.8Hz), 3.50(1H,dd,J=4.8, 9.8Hz), 3.
9-4.1(1H,m), 6.17(1H,d,J=1.8Hz), 7.51(1H,d,J=1.8H
z). 参考例 11-4 (R)-1-メトキシ-3-(3-ピラゾリル)-2-プロパンチオール 参考例 6-3 において6-(2-アセチルチオエチル)-2-アミ
ノピリジンの代わりに(R)-3-(2-アセチルチオ-1-メトキ
シプロピル)ピラゾール(173 mg)を用いて同様の反応と
精製処理をおこない、 表題化合物(129 mg)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.97(1H,dd,J=7.2, 14.8Hz), 3.14(1
H,dd,J=5.0, 14.8Hz), 3.2-3.4(1H,m), 3.38(1H,dd,J=
3.2, 9.4Hz), 3.40(3H,s), 3.47(1H,dd,J=6.2, 9.4Hz),
6.20(1H,d,J=2.0Hz), 7.55(1H,d,J=2.0Hz).
【００５１】参考例 12-1 (1-トリフェニルメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イ
ル)酢酸エチル (1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)酢酸エチル(2.83 g)を
DMF(40 ml)に溶解し、トリフェニルメチルクロリド(5.08
g)とトリエチルアミン(2.55 ml)を加えて２５℃で３時
間撹拌した。 反応液を氷水(150 ml)中に加え、 エチルエ
ーテル(100 ml)で抽出した。 有機層を水(150 ml)で2回
洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。
残留物をカラムクロマトグラフィー(担体: シリカゲル,
150 g,展開溶媒: 酢酸エチル-ヘキサン, 1:1)で精製
し、 結晶性の表題化合物(2.56 g)を得た。 融点: 117-119 ℃ IR(KBr): 1745, 1505 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.25(3H,t,J=7.1Hz), 3.84(2H,s),
4.18(2H,q,J=7.1Hz), 7.1-7.25(6H,m), 7.25-7.4(9H,
m), 7.92(1H,s). 参考例 12-2 2-(1-トリフェニルメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イ
ル)エタノール 参考例 6-1 において2-(6-アミノ-2-ピリジル)酢酸エチ
ルの代わりに(1-トリフェニルメチル-1H-1,2,4-トリア
ゾール-3-イル)酢酸エチル(1.28 g)を用いて同様の反応
と精製処理をおこない、 結晶性の表題化合物(0.50 g)を
得た。 融点: 127-129 ℃ IR(KBr): 1510, 1485, 1445 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 3.01(2H,t,J=5.6Hz), 3.95(2H,t,J=
5.6Hz), 7.05-7.2(6H,m),7.25-7.4(9H,m), 7.91(1H,s).
ル)酢酸エチル (1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)酢酸エチル(2.83 g)を
DMF(40 ml)に溶解し、トリフェニルメチルクロリド(5.08
g)とトリエチルアミン(2.55 ml)を加えて２５℃で３時
間撹拌した。 反応液を氷水(150 ml)中に加え、 エチルエ
ーテル(100 ml)で抽出した。 有機層を水(150 ml)で2回
洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。
残留物をカラムクロマトグラフィー(担体: シリカゲル,
150 g,展開溶媒: 酢酸エチル-ヘキサン, 1:1)で精製
し、 結晶性の表題化合物(2.56 g)を得た。 融点: 117-119 ℃ IR(KBr): 1745, 1505 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.25(3H,t,J=7.1Hz), 3.84(2H,s),
4.18(2H,q,J=7.1Hz), 7.1-7.25(6H,m), 7.25-7.4(9H,
m), 7.92(1H,s). 参考例 12-2 2-(1-トリフェニルメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イ
ル)エタノール 参考例 6-1 において2-(6-アミノ-2-ピリジル)酢酸エチ
ルの代わりに(1-トリフェニルメチル-1H-1,2,4-トリア
ゾール-3-イル)酢酸エチル(1.28 g)を用いて同様の反応
と精製処理をおこない、 結晶性の表題化合物(0.50 g)を
得た。 融点: 127-129 ℃ IR(KBr): 1510, 1485, 1445 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 3.01(2H,t,J=5.6Hz), 3.95(2H,t,J=
5.6Hz), 7.05-7.2(6H,m),7.25-7.4(9H,m), 7.91(1H,s).
【００５２】参考例 12-3 3-(2-アセチルチオエチル)-1-トリフェニルメチル-1H-
1,2,4-トリアゾール 参考例 6-2 において2-(6-アミノ-2-ピリジル)エタノー
ルの代わりに2-(1-トリフェニルメチル-1,2,4-トリアゾ
ール-3-イル)エタノール(0.96 g)を用いて同様の反応と
精製処理をおこない、 結晶性の表題化合物(0.60 g)を得
た。 融点: 135-140 ℃ IR(KBr): 1745, 1250 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.30(3H,s), 3.0-3.1(2H,m), 3.25-
3.35(2H,m), 7.05-7.2(6H,m), 7.25-7.4(9H,m), 7.86(1
H,s). 参考例 12-4 3-(2-アセチルチオエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール 3-(2-アセチルチオエチル)-1-トリフェニルメチル-1,2,
4-トリアゾール(0.50g)をTHF(2.5 ml)に溶解し、 10％塩
酸(0.5 ml)とメタノール(10ml)を加えて25℃で1.5時間
撹拌した。 反応液を濃縮し、 NaHCO3を加えて溶液を弱塩
基性とした後、THF-酢酸エチル混液(1:1, 10 ml)で3回抽
出し、 有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後
濃縮した。 残留物をカラムクロマトグラフィー(担体:
シリカゲル, 20 g, 展開溶媒: アセトン)で精製し、 結
晶性の表題化合物(134 mg)を得た。 融点: 84-86 ℃ IR(KBr): 1680, 1485 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.36(3H,s), 3.05-3.2(2H,m), 3.25-
3.35(2H,m), 8.07(1H,s).
1,2,4-トリアゾール 参考例 6-2 において2-(6-アミノ-2-ピリジル)エタノー
ルの代わりに2-(1-トリフェニルメチル-1,2,4-トリアゾ
ール-3-イル)エタノール(0.96 g)を用いて同様の反応と
精製処理をおこない、 結晶性の表題化合物(0.60 g)を得
た。 融点: 135-140 ℃ IR(KBr): 1745, 1250 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.30(3H,s), 3.0-3.1(2H,m), 3.25-
3.35(2H,m), 7.05-7.2(6H,m), 7.25-7.4(9H,m), 7.86(1
H,s). 参考例 12-4 3-(2-アセチルチオエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール 3-(2-アセチルチオエチル)-1-トリフェニルメチル-1,2,
4-トリアゾール(0.50g)をTHF(2.5 ml)に溶解し、 10％塩
酸(0.5 ml)とメタノール(10ml)を加えて25℃で1.5時間
撹拌した。 反応液を濃縮し、 NaHCO3を加えて溶液を弱塩
基性とした後、THF-酢酸エチル混液(1:1, 10 ml)で3回抽
出し、 有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後
濃縮した。 残留物をカラムクロマトグラフィー(担体:
シリカゲル, 20 g, 展開溶媒: アセトン)で精製し、 結
晶性の表題化合物(134 mg)を得た。 融点: 84-86 ℃ IR(KBr): 1680, 1485 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.36(3H,s), 3.05-3.2(2H,m), 3.25-
3.35(2H,m), 8.07(1H,s).
【００５３】参考例 13 3-(2-アセチルチオエチル)ピリダジン 2-(3-ピリダジル)エタノール(870mg)を用いて参考例 6-
2と同様の反応と精製処理に付し、表題化合物(1021mg)
を得た。 IR (KBr):1690 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ:2.34 (3H, s), 3.2-3.45 (4H, m),
7.4-7.6 (2H, m), 9.12(1H, dd, J=2.2, 4.2Hz). 参考例 14-1 1-(3-ピリダジニル)-2-プロパノール ジイソプロピルアミン(8.52ml)をテトラヒドロフラン(1
00ml)に溶解し、0℃でn-ブチルリチウム(1.64M ヘキサ
ン溶液, 36.6ml)を滴下し同温度で30分間撹拌した。得
られた溶液を-70℃まで冷却し、3-メチルピリダジン(4.
71g)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解した溶液を滴下
し同温度で30分間撹拌した。続いてアセトアルデヒド
(2.45g)を加え30分間で室温まで昇温し、同温度で6時間
撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(10ml)を加え減
圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒：酢酸エチル-メタノール 1:0→9:1)で精
製して、表題化合物(1.29g)を得た。 1H-NMR (CDCl3) δ:1.35 (3H, d, J=6.2Hz), 3.05-3.15
(2H, m), 4.3-4.5 (1H,m), 7.39 (1H, dd, J=1.9, 8.4
Hz), 7.47 (1H, dd, J=4.8, 8.4Hz), 9.10 (1H,dd, J=
1.9, 4.8Hz).
2と同様の反応と精製処理に付し、表題化合物(1021mg)
を得た。 IR (KBr):1690 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ:2.34 (3H, s), 3.2-3.45 (4H, m),
7.4-7.6 (2H, m), 9.12(1H, dd, J=2.2, 4.2Hz). 参考例 14-1 1-(3-ピリダジニル)-2-プロパノール ジイソプロピルアミン(8.52ml)をテトラヒドロフラン(1
00ml)に溶解し、0℃でn-ブチルリチウム(1.64M ヘキサ
ン溶液, 36.6ml)を滴下し同温度で30分間撹拌した。得
られた溶液を-70℃まで冷却し、3-メチルピリダジン(4.
71g)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解した溶液を滴下
し同温度で30分間撹拌した。続いてアセトアルデヒド
(2.45g)を加え30分間で室温まで昇温し、同温度で6時間
撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(10ml)を加え減
圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒：酢酸エチル-メタノール 1:0→9:1)で精
製して、表題化合物(1.29g)を得た。 1H-NMR (CDCl3) δ:1.35 (3H, d, J=6.2Hz), 3.05-3.15
(2H, m), 4.3-4.5 (1H,m), 7.39 (1H, dd, J=1.9, 8.4
Hz), 7.47 (1H, dd, J=4.8, 8.4Hz), 9.10 (1H,dd, J=
1.9, 4.8Hz).
【００５４】参考例 14-2 3-[2-(4-トルエンスルホニルオキシ)プロピル]ピリダジ
ン 1-(3-ピリダジニル)-2-プロパノール(1.40g)をジクロロ
メタン(10ml)に溶解し、0℃でピリジン(1.63ml)、4-ト
ルエンスルホニルクロライド(2.89g)を順次加え同温度
で19時間撹拌した。水(10ml)を加え2時間撹拌し酢酸エ
チル(80ml)を加え有機層を分取した。飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢
酸エチル)で精製して、表題化合物(1.65g)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ:1.39 (3H, d, J=6.2Hz), 2.43 (3H,
s), 3.22 (1H, dd, J=7.2, 14.2Hz), 3.33 (1H, dd, J
=5.0, 14.2Hz), 4.95-5.15 (1H, m), 7.25 (2H,d, J=8.
2Hz), 7.39 (2H, d, J=3.0Hz), 7.62 (2H, d, J=8.2H
z), 9.05 (1H, t,J=3.0Hz). 参考例 14-3 3-(2-アセチルチオプロピル)ピリダジン 3-[2-(4-トルエンスルホニルオキシ)プロピル]ピリダジ
ン(2.53g)をアセトン(50ml)に溶解し、チオ酢酸カリウ
ム(1.48g)を加え加熱還流下、4.5時間撹拌した。反応液
を減圧濃縮し残留物に水(30ml)を加え酢酸エチルで抽出
した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒：酢酸エチル-ヘキサン 4:1→1:0)で精製し
て、表題化合物(1.18g)を得た。 IR (KBr):1688 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ：１．３８ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝
７．０Ｈｚ）， ２．２９ （３Ｈ， ｓ）， ３．３
０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ３．８−
４．１ （１Ｈ， ｍ）， ７．４−７．６ （２Ｈ，
ｍ）， ９．０５−９．２ （１Ｈ， ｍ）．
ン 1-(3-ピリダジニル)-2-プロパノール(1.40g)をジクロロ
メタン(10ml)に溶解し、0℃でピリジン(1.63ml)、4-ト
ルエンスルホニルクロライド(2.89g)を順次加え同温度
で19時間撹拌した。水(10ml)を加え2時間撹拌し酢酸エ
チル(80ml)を加え有機層を分取した。飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢
酸エチル)で精製して、表題化合物(1.65g)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ:1.39 (3H, d, J=6.2Hz), 2.43 (3H,
s), 3.22 (1H, dd, J=7.2, 14.2Hz), 3.33 (1H, dd, J
=5.0, 14.2Hz), 4.95-5.15 (1H, m), 7.25 (2H,d, J=8.
2Hz), 7.39 (2H, d, J=3.0Hz), 7.62 (2H, d, J=8.2H
z), 9.05 (1H, t,J=3.0Hz). 参考例 14-3 3-(2-アセチルチオプロピル)ピリダジン 3-[2-(4-トルエンスルホニルオキシ)プロピル]ピリダジ
ン(2.53g)をアセトン(50ml)に溶解し、チオ酢酸カリウ
ム(1.48g)を加え加熱還流下、4.5時間撹拌した。反応液
を減圧濃縮し残留物に水(30ml)を加え酢酸エチルで抽出
した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒：酢酸エチル-ヘキサン 4:1→1:0)で精製し
て、表題化合物(1.18g)を得た。 IR (KBr):1688 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ：１．３８ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝
７．０Ｈｚ）， ２．２９ （３Ｈ， ｓ）， ３．３
０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ３．８−
４．１ （１Ｈ， ｍ）， ７．４−７．６ （２Ｈ，
ｍ）， ９．０５−９．２ （１Ｈ， ｍ）．
【００５５】参考例 １５−１ ２−（２−アセチルチオエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジ
ン 参考例 6-2 において2-(6-アミノ-2-ピリジル)エタノー
ルの代わりに2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)エタ
ノール (713 mg)を用いて同様の反応と精製処理をおこ
ない、 表題化合物(1.10 g)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.34 (3 H, s), 3.07 (2 H, t, J =
7.2 Hz), 3.31 (2 H, t,J = 7.2 Hz), 6.7-6.8 (1 H,
m), 7.1-7.2 (1 H, m), 7.41 (1 H, s), 7.45-7.6 (1
H, m), 8.0-8.1 (1 H, m). 参考例 15-2 2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)エタンチオール 参考例 6-3 において6-(2-アセチルチオエチル)-2-ピリ
ジルアミンの代わりに2-(2,-アセチルチオエチル)イミ
ダゾ[1,2-a]ピリジン (870 mg)を用いて同様の反応と精
製処理をおこない、表題化合物(0.78 g)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.50 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 2.9-3.
2 (4 H, m), 6.7-6.8 (1H, m), 7.1-7.2 (1 H, m), 7.4
4 (1 H, s), 7.45-7.6 (1 H, m), 8.0-8.1 (1 H, m).
ン 参考例 6-2 において2-(6-アミノ-2-ピリジル)エタノー
ルの代わりに2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)エタ
ノール (713 mg)を用いて同様の反応と精製処理をおこ
ない、 表題化合物(1.10 g)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.34 (3 H, s), 3.07 (2 H, t, J =
7.2 Hz), 3.31 (2 H, t,J = 7.2 Hz), 6.7-6.8 (1 H,
m), 7.1-7.2 (1 H, m), 7.41 (1 H, s), 7.45-7.6 (1
H, m), 8.0-8.1 (1 H, m). 参考例 15-2 2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)エタンチオール 参考例 6-3 において6-(2-アセチルチオエチル)-2-ピリ
ジルアミンの代わりに2-(2,-アセチルチオエチル)イミ
ダゾ[1,2-a]ピリジン (870 mg)を用いて同様の反応と精
製処理をおこない、表題化合物(0.78 g)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.50 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 2.9-3.
2 (4 H, m), 6.7-6.8 (1H, m), 7.1-7.2 (1 H, m), 7.4
4 (1 H, s), 7.45-7.6 (1 H, m), 8.0-8.1 (1 H, m).
【００５６】参考例 16-1 N-(2-ピラジニルメチル)-3-クロロプロピオンアミド 水酸化ナトリウム (2.31 g) の水溶液 (30 ml) に氷冷
下 2-アミノメチルピラジン塩酸塩 (7.0 g) を加えた
後、撹拌下同時に3-クロロプロピオニルクロリド(5.05
g) と水酸化ナトリウム水溶液 (NaOH 2.31 g + H2O 30
ml) を 30 分かけて滴下した。加え終わった後、さらに
1 時間室温で撹拌し反応液を酢酸エチル-THF (1 : 1,
100 ml × 2) で抽出した。水層を塩化ナトリウムで塩
析後、さらに酢酸エチル-THF (1 : 1, 100 ml × 2) で
抽出し、有機層をあわせて硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（担体：シリカゲル, 200 g, 展開溶媒 : 酢酸エチ
ル → 酢酸エチル-エタノール, 4 : 1）で精製した。溶
出液を濃縮し得られた固形物をヘキサンで洗浄して表題
化合物 (4.50 g) を無色固形物として得た。 IR (KBr): 3287, 1661, 1549, 1406 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 2.75 (2 H, t, J = 6.4 Hz), 3.85
(2 H, t, J = 6.4 Hz),4.66 (2 H, d, J = 5.4 Hz),
7.60-7.85 (1 H, m), 8.52 (2 H, S), 8.64 (1 H, S). 参考例16-2 3-(2-クロロエチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン N-(2-ピラジニルメチル)-3-クロロプロピオンアミド
(4.52 g) のジクロロメタン (30 ml) 溶液に氷冷下、オ
キシ塩化リン (1.29 g) を加え、室温で 3 日間撹拌し
た。減圧下濃縮して得られる残渣を氷水 (400 ml) にあ
け、炭酸ナトリウムで中和した。反応液を塩化ナトリウ
ムで塩析後、酢酸エチル-THF (1 : 1, 150ml × 3) で
抽出し、有機層をあわせて硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー (担体: シリカゲル, 100 g,
展開溶媒 : 酢酸エチル → 酢酸エチル-エタノール, 9
: 1) で精製した。溶出液を濃縮し得られた固形物をジ
エチルエーテルで洗浄して表題化合物 (3.07 g) を無色
固形物として得た。 IR (KBr): 3400, 1615, 1354, 910 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.48 (2 H, t, J = 6.8 Hz), 4.03
(2 H, t, J = 6.8 Hz),7.56 (1 H, d, J = 5.0 Hz),
7.70-7.80 (1 H, m), 7.79 (1 H, s), 8.95 (1 H, d, J
= 1.6 Hz).
下 2-アミノメチルピラジン塩酸塩 (7.0 g) を加えた
後、撹拌下同時に3-クロロプロピオニルクロリド(5.05
g) と水酸化ナトリウム水溶液 (NaOH 2.31 g + H2O 30
ml) を 30 分かけて滴下した。加え終わった後、さらに
1 時間室温で撹拌し反応液を酢酸エチル-THF (1 : 1,
100 ml × 2) で抽出した。水層を塩化ナトリウムで塩
析後、さらに酢酸エチル-THF (1 : 1, 100 ml × 2) で
抽出し、有機層をあわせて硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（担体：シリカゲル, 200 g, 展開溶媒 : 酢酸エチ
ル → 酢酸エチル-エタノール, 4 : 1）で精製した。溶
出液を濃縮し得られた固形物をヘキサンで洗浄して表題
化合物 (4.50 g) を無色固形物として得た。 IR (KBr): 3287, 1661, 1549, 1406 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 2.75 (2 H, t, J = 6.4 Hz), 3.85
(2 H, t, J = 6.4 Hz),4.66 (2 H, d, J = 5.4 Hz),
7.60-7.85 (1 H, m), 8.52 (2 H, S), 8.64 (1 H, S). 参考例16-2 3-(2-クロロエチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン N-(2-ピラジニルメチル)-3-クロロプロピオンアミド
(4.52 g) のジクロロメタン (30 ml) 溶液に氷冷下、オ
キシ塩化リン (1.29 g) を加え、室温で 3 日間撹拌し
た。減圧下濃縮して得られる残渣を氷水 (400 ml) にあ
け、炭酸ナトリウムで中和した。反応液を塩化ナトリウ
ムで塩析後、酢酸エチル-THF (1 : 1, 150ml × 3) で
抽出し、有機層をあわせて硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー (担体: シリカゲル, 100 g,
展開溶媒 : 酢酸エチル → 酢酸エチル-エタノール, 9
: 1) で精製した。溶出液を濃縮し得られた固形物をジ
エチルエーテルで洗浄して表題化合物 (3.07 g) を無色
固形物として得た。 IR (KBr): 3400, 1615, 1354, 910 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.48 (2 H, t, J = 6.8 Hz), 4.03
(2 H, t, J = 6.8 Hz),7.56 (1 H, d, J = 5.0 Hz),
7.70-7.80 (1 H, m), 7.79 (1 H, s), 8.95 (1 H, d, J
= 1.6 Hz).
【００５７】参考例16-3 3-(2-アセチルチオエチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン 3-(2-クロロエチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン (1.51 g)
のDMF (10 ml) 溶液に、チオ酢酸カリウム (1.23 g)
を加え、室温で 4 時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸
エチル (50 ml × 4) で抽出し、有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残
渣をカラムクロマトグラフィー (担体:シリカゲル, 60
g, 展開溶媒 : 酢酸エチル) で精製し、表題化合物 (1.6
5 g) を無色固形として得た。 IR (KBr): 3400, 1686, 1615, 1354, 1136, 910 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 2.37 (3 H, s), 3.30 (4 H, s),
7.57 (1 H, d, J = 5.2 Hz), 7.75 (1 H, s), 7.87 (1
H, dd, J = 5.2, 2.0 Hz), 8.93 (1 H, d, J = 2.0 H
z). 参考例 17-1 2-シアノ-N-(2-ピリジルメチル)アセトアミド シアノ酢酸(8.51 g)をジクロロメタン(400 ml)に溶解
し、2-アミノメチルピリジン(10.81 g)を加えてしばら
く撹拌した後、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミド塩酸塩(19.17 g)を加えて25℃で15分
撹拌した。飽和重曹水(200 ml)を加えて分液し、水層を
酢酸エチル(200 ml)で3回抽出し、有機層を合わせて無
水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、表題化合物(15.51
g)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 3.47 (2 H, s), 4.60 (2 H, d, J =
4.6 Hz), 7.2-7.3 (2 H,m), 7.5-7.8 (2 H, m), 8.5-8.
6 (1 H, m). 参考例 17-2 2-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イル)アセトニトリル 2-シアノ-N-(2-ピリジルメチル)アセトアミド (15.51
g)をクロロホルム(80 ml)に溶解し、オキシ塩化りん(40
ml)を加えて4時間加熱還流した後、氷水の中に少量ず
つを加えた。25％ アンモニア水(140 ml)を加えて中和
し、分液後水層を酢酸エチル(150 ml)で2回抽出し、有
機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し
た。残留物をカラムクロマトグラフィー(担体: シリカ
ゲル, 250 g,展開溶媒: 酢酸エチル)で精製し、表題化
合物(5.00 g)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 4.21 (2 H, s), 6.7-6.9 (2 H, m),
7.45 (1 H, s), 7.45-7.55 (1 H, m), 7.8-7.9 (1 H,
m).
のDMF (10 ml) 溶液に、チオ酢酸カリウム (1.23 g)
を加え、室温で 4 時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸
エチル (50 ml × 4) で抽出し、有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残
渣をカラムクロマトグラフィー (担体:シリカゲル, 60
g, 展開溶媒 : 酢酸エチル) で精製し、表題化合物 (1.6
5 g) を無色固形として得た。 IR (KBr): 3400, 1686, 1615, 1354, 1136, 910 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 2.37 (3 H, s), 3.30 (4 H, s),
7.57 (1 H, d, J = 5.2 Hz), 7.75 (1 H, s), 7.87 (1
H, dd, J = 5.2, 2.0 Hz), 8.93 (1 H, d, J = 2.0 H
z). 参考例 17-1 2-シアノ-N-(2-ピリジルメチル)アセトアミド シアノ酢酸(8.51 g)をジクロロメタン(400 ml)に溶解
し、2-アミノメチルピリジン(10.81 g)を加えてしばら
く撹拌した後、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミド塩酸塩(19.17 g)を加えて25℃で15分
撹拌した。飽和重曹水(200 ml)を加えて分液し、水層を
酢酸エチル(200 ml)で3回抽出し、有機層を合わせて無
水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、表題化合物(15.51
g)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 3.47 (2 H, s), 4.60 (2 H, d, J =
4.6 Hz), 7.2-7.3 (2 H,m), 7.5-7.8 (2 H, m), 8.5-8.
6 (1 H, m). 参考例 17-2 2-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イル)アセトニトリル 2-シアノ-N-(2-ピリジルメチル)アセトアミド (15.51
g)をクロロホルム(80 ml)に溶解し、オキシ塩化りん(40
ml)を加えて4時間加熱還流した後、氷水の中に少量ず
つを加えた。25％ アンモニア水(140 ml)を加えて中和
し、分液後水層を酢酸エチル(150 ml)で2回抽出し、有
機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し
た。残留物をカラムクロマトグラフィー(担体: シリカ
ゲル, 250 g,展開溶媒: 酢酸エチル)で精製し、表題化
合物(5.00 g)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 4.21 (2 H, s), 6.7-6.9 (2 H, m),
7.45 (1 H, s), 7.45-7.55 (1 H, m), 7.8-7.9 (1 H,
m).
【００５８】参考例 17-3 2-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イル)酢酸メチル 2-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イル)アセトニトリル
(4.65 g)を酢酸(26 ml)に溶解し、50％(v/v)硫酸(52 m
l)を加えて100℃で3時間撹拌した後、減圧下酢酸を留去
した。残留物に重曹(70 g)を少量ずつ加えた後減圧下濃
縮乾固し、残留物にメタノール(200 ml)を加えて不溶物
を濾去した。濾液に4N 塩化水素酢酸エチル溶液(40 ml)
を加えて25℃で15時間撹拌した後減圧濃縮し、残留物に
5％ 重曹水(100 ml)と酢酸エチル(200 ml)を加えて分液
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して、
表題化合物(1.85 g)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 3.72 (3 H, s), 4.14 (2 H, s), 6.5
5-6.8 (2 H, m), 7.41 (1 H, s), 7.4-7.5 (1 H, m),
7.75-7.9 (1 H, m). 参考例 17-4 2-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イル)エタノール 2-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イル)酢酸メチル (1.85
g)をメタノール(30 ml)に溶解し、水素化ほう素ナトリ
ウム(3.68 g)を加えて60℃で1時間撹拌した。水(20 ml)
を加え減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル(40 ml)で2回抽
出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後
濃縮して、表題化合物(1.39 g)を得た。1 H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ: 3.15 (2 H, t, J = 5.8 H
z), 4.15 (2 H, t, J = 5.8 Hz), 6.5-6.8 (2 H, m),
7.33 (1 H, s), 7.35-7.5 (1 H, m), 7.75-7.85 (1H,
m).
(4.65 g)を酢酸(26 ml)に溶解し、50％(v/v)硫酸(52 m
l)を加えて100℃で3時間撹拌した後、減圧下酢酸を留去
した。残留物に重曹(70 g)を少量ずつ加えた後減圧下濃
縮乾固し、残留物にメタノール(200 ml)を加えて不溶物
を濾去した。濾液に4N 塩化水素酢酸エチル溶液(40 ml)
を加えて25℃で15時間撹拌した後減圧濃縮し、残留物に
5％ 重曹水(100 ml)と酢酸エチル(200 ml)を加えて分液
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して、
表題化合物(1.85 g)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 3.72 (3 H, s), 4.14 (2 H, s), 6.5
5-6.8 (2 H, m), 7.41 (1 H, s), 7.4-7.5 (1 H, m),
7.75-7.9 (1 H, m). 参考例 17-4 2-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イル)エタノール 2-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イル)酢酸メチル (1.85
g)をメタノール(30 ml)に溶解し、水素化ほう素ナトリ
ウム(3.68 g)を加えて60℃で1時間撹拌した。水(20 ml)
を加え減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル(40 ml)で2回抽
出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後
濃縮して、表題化合物(1.39 g)を得た。1 H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ: 3.15 (2 H, t, J = 5.8 H
z), 4.15 (2 H, t, J = 5.8 Hz), 6.5-6.8 (2 H, m),
7.33 (1 H, s), 7.35-7.5 (1 H, m), 7.75-7.85 (1H,
m).
【００５９】参考例 17-5 3-(2-アセチルチオエチル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン 参考例 6-2 において2-(6-アミノ-2-ピリジル)エタノー
ルの代わりに2-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イル)エタ
ノール (1.19 g)を用いて同様の反応と精製処理をおこ
ない、 表題化合物(0.60 g)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.37 (3 H, s), 3.2-3.4 (4 H, m),
6.55-6.75 (2 H, m), 7.37 (1 H, s), 7.35-7.5 (1 H,
m), 7.9-8.0 (1 H, m). 参考例 17-6 2-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イル)エタンチオール 参考例 6-3 において6-(2-アセチルチオエチル)-2-アミ
ノピリジンの代わりに3-(2-アセチルチオエチル)イミダ
ゾ[1,5-a]ピリジン (0.60 g)を用いて同様の反応と精製
処理をおこない、表題化合物(0.46 g)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.72 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 3.0-3.
45 (4 H, m), 6.5-6.75(2 H, m), 7.39 (1 H, s), 7.3-
7.5 (1 H, m), 7.7-7.85 (1 H, m).
ルの代わりに2-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イル)エタ
ノール (1.19 g)を用いて同様の反応と精製処理をおこ
ない、 表題化合物(0.60 g)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.37 (3 H, s), 3.2-3.4 (4 H, m),
6.55-6.75 (2 H, m), 7.37 (1 H, s), 7.35-7.5 (1 H,
m), 7.9-8.0 (1 H, m). 参考例 17-6 2-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イル)エタンチオール 参考例 6-3 において6-(2-アセチルチオエチル)-2-アミ
ノピリジンの代わりに3-(2-アセチルチオエチル)イミダ
ゾ[1,5-a]ピリジン (0.60 g)を用いて同様の反応と精製
処理をおこない、表題化合物(0.46 g)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.72 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 3.0-3.
45 (4 H, m), 6.5-6.75(2 H, m), 7.39 (1 H, s), 7.3-
7.5 (1 H, m), 7.7-7.85 (1 H, m).
【００６０】参考例18-1 2-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)エタノール イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル酢酸エチル（3.10
g, イル・ファーマコ,50, 349 (1995).の方法で合成)
のメタノール (60 ml) 溶液に0℃で水素化ホウ素ナトリ
ウム (5.50 g) を加えた。反応液を15分間加熱還流した
後０℃に冷却し水 (50 ml) を加えた。室温で10分間撹
拌した後、反応液を濃縮し酢酸エチル-テトラヒドロフ
ラン (1:1) で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた白色結晶を
酢酸エチル、ついでジイソプロピルエーテルで洗浄して
表題化合物 (1.66 g) を得た。 IR (KBr): 3189, 1348, 1061, 804 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 3.06 (2H, t, J=5.6Hz), 4.04 (2H,
t, J=5.6Hz), 7.02 (1H, dd, J=9.2, 4.4Hz), 7.83 (1
H, s), 7.87 (1H, dd, J=9.2, 1.4Hz), 8.27 (1H, dd,
J=4.4, 1.4Hz). 参考例18-2 2-(2-アセチルチオエチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン 参考例18-1で得られた化合物 (1.58 g) とトリエチルア
ミン (1.61 ml) をジメチルホルムアミド (20 ml) に溶
解し0℃でメタンスルホニルクロリド (0.90 ml) を加え
た。反応液を同温度で30分間撹拌した後、飽和重曹水に
注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ無水
硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をジメチル
ホルムアミド (50 ml) に溶解し、0℃でチオ酢酸カリウ
ム (1.20 g) を加えた。反応液を室温で６時間撹拌後濃
縮し、水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を
合わせ、飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後濃縮して表題化合物(1.54 g) を淡褐色結晶
として得た。 IR (KBr): 1688, 1530, 1337, 1138, 799 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.34 (3H, s), 3.12 (2H, d, J=7.0
Hz), 3.33 (2H, d, J=7.0Hz), 7.00 (1H, dd, J=9.2,
4.4Hz), 7.82 (1H, s), 7.87 (1H, dd, J=9.2, 1.8Hz),
8.26 (1H, dd, J=4.4, 1.8Hz).
g, イル・ファーマコ,50, 349 (1995).の方法で合成)
のメタノール (60 ml) 溶液に0℃で水素化ホウ素ナトリ
ウム (5.50 g) を加えた。反応液を15分間加熱還流した
後０℃に冷却し水 (50 ml) を加えた。室温で10分間撹
拌した後、反応液を濃縮し酢酸エチル-テトラヒドロフ
ラン (1:1) で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた白色結晶を
酢酸エチル、ついでジイソプロピルエーテルで洗浄して
表題化合物 (1.66 g) を得た。 IR (KBr): 3189, 1348, 1061, 804 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 3.06 (2H, t, J=5.6Hz), 4.04 (2H,
t, J=5.6Hz), 7.02 (1H, dd, J=9.2, 4.4Hz), 7.83 (1
H, s), 7.87 (1H, dd, J=9.2, 1.4Hz), 8.27 (1H, dd,
J=4.4, 1.4Hz). 参考例18-2 2-(2-アセチルチオエチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン 参考例18-1で得られた化合物 (1.58 g) とトリエチルア
ミン (1.61 ml) をジメチルホルムアミド (20 ml) に溶
解し0℃でメタンスルホニルクロリド (0.90 ml) を加え
た。反応液を同温度で30分間撹拌した後、飽和重曹水に
注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ無水
硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をジメチル
ホルムアミド (50 ml) に溶解し、0℃でチオ酢酸カリウ
ム (1.20 g) を加えた。反応液を室温で６時間撹拌後濃
縮し、水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を
合わせ、飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後濃縮して表題化合物(1.54 g) を淡褐色結晶
として得た。 IR (KBr): 1688, 1530, 1337, 1138, 799 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.34 (3H, s), 3.12 (2H, d, J=7.0
Hz), 3.33 (2H, d, J=7.0Hz), 7.00 (1H, dd, J=9.2,
4.4Hz), 7.82 (1H, s), 7.87 (1H, dd, J=9.2, 1.8Hz),
8.26 (1H, dd, J=4.4, 1.8Hz).
【００６１】参考例 19-1 イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イル酢酸エ
チル 2-アミノ-1,3,4-チアジアゾール (15.17 g)、4-クロロ
アセト酢酸エチル (25.15 g)、エタノール (200 ml) の
混合液を24時間加熱還流した。溶媒を留去後、残留物を
水に溶解して飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をカラムクロマ
トグラフィー（担体：シリカゲル, 展開溶媒：酢酸エチ
ル-ヘキサン, 1:1）で精製し、油状の表題化合物 (8.55
g) を得た。 IR (KBr): 1732, 1030, 864 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.29 (3H, t, J=7.0Hz), 3.77 (2H,
s), 4.21 (2H, q, J=7.0Hz), 7.80 (1H, s), 8.50 (1
H, s). 参考例 19-2 2-(イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イル)エ
タノール 参考例19-1で得られた化合物 (3.00 g) のメタノール
(50 ml) 溶液に0℃で水素化ホウ素ナトリウム (4.00 g)
を加えた。反応液を15分間加熱還流した後冷却し、10
％クエン酸水溶液に加えた。混合物を濃縮し酢酸エチル
-テトラヒドロフラン (2:1) で３回抽出した。有機層を
合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留
物に酢酸エチルを加え不溶物を濾去後、濾液を濃縮し
た。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカ
ゲル, 展開溶媒：酢酸エチル）で精製し表題化合物 (0.
74 g) を白色結晶として得た。 IR (KBr): 3252, 1462, 1049 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.93 (2H, t, J=5.8Hz), 3.97 (2H,
t, J=5.8Hz), 7.65 (1H, s), 8.50 (1H, s).
チル 2-アミノ-1,3,4-チアジアゾール (15.17 g)、4-クロロ
アセト酢酸エチル (25.15 g)、エタノール (200 ml) の
混合液を24時間加熱還流した。溶媒を留去後、残留物を
水に溶解して飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をカラムクロマ
トグラフィー（担体：シリカゲル, 展開溶媒：酢酸エチ
ル-ヘキサン, 1:1）で精製し、油状の表題化合物 (8.55
g) を得た。 IR (KBr): 1732, 1030, 864 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.29 (3H, t, J=7.0Hz), 3.77 (2H,
s), 4.21 (2H, q, J=7.0Hz), 7.80 (1H, s), 8.50 (1
H, s). 参考例 19-2 2-(イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イル)エ
タノール 参考例19-1で得られた化合物 (3.00 g) のメタノール
(50 ml) 溶液に0℃で水素化ホウ素ナトリウム (4.00 g)
を加えた。反応液を15分間加熱還流した後冷却し、10
％クエン酸水溶液に加えた。混合物を濃縮し酢酸エチル
-テトラヒドロフラン (2:1) で３回抽出した。有機層を
合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留
物に酢酸エチルを加え不溶物を濾去後、濾液を濃縮し
た。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカ
ゲル, 展開溶媒：酢酸エチル）で精製し表題化合物 (0.
74 g) を白色結晶として得た。 IR (KBr): 3252, 1462, 1049 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.93 (2H, t, J=5.8Hz), 3.97 (2H,
t, J=5.8Hz), 7.65 (1H, s), 8.50 (1H, s).
【００６２】参考例 19-3 6-(2-アセチルチオエチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チア
ジアゾール 参考例19-2で得られた化合物 (0.74 g) とトリエチルア
ミン (1.03 ml) をジメチルホルムアミド (10 ml) に溶
解し0℃でメタンスルホニルクロリド (0.58 ml) を加え
た。反応液を同温度で30分間撹拌した後、飽和重曹水に
注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ無水
硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をジメチル
ホルムアミド (50 ml) に溶解し、0℃でチオ酢酸カリウ
ム (1.00 g) を加えた。反応液を室温で16時間撹拌後濃
縮し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃
縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シ
リカゲル, 展開溶媒：酢酸エチル-ヘキサン, 2:1）で精
製して表題化合物 (0.56 g) を無色結晶として得た。 IR (KBr): 1686, 1489, 1460, 1134, 862 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.34 (3H, s), 2.98 (2H, t, J=7.1
Hz), 3.26 (2H, t, J=7.1Hz), 7.64 (1H, s), 8.49 (1
H, s). 参考例 20-1 5-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル酢酸エチル 2,6-ジアミノピリジン (16.37 g)、4-クロロアセト酢酸
エチル (24.70 g)、1,2-ジメトキシエタン (250 ml) の
混合液を室温で3時間撹拌後、18時間加熱還流した。反
応液を冷却し、上澄み液を除いた。残留物を水に溶解
し、飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後濃縮した。得られた淡緑色結晶を酢酸エチルついでジ
イソプロピルエーテルで洗浄して表題化合物 (8.58 g)
を得た。 IR (KBr): 3372, 3140, 1725, 1545, 1508, 1188, 733
cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.29 (3H, t, J=7.2Hz), 3.89 (2H,
s), 4.22 (2H, q, J=7.2Hz), 4.26 (2H, brs), 6.05
(1H, t, J=4.4Hz), 7.01 (2H, d, J=4.4Hz), 7.39(1H,
s).
ジアゾール 参考例19-2で得られた化合物 (0.74 g) とトリエチルア
ミン (1.03 ml) をジメチルホルムアミド (10 ml) に溶
解し0℃でメタンスルホニルクロリド (0.58 ml) を加え
た。反応液を同温度で30分間撹拌した後、飽和重曹水に
注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ無水
硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をジメチル
ホルムアミド (50 ml) に溶解し、0℃でチオ酢酸カリウ
ム (1.00 g) を加えた。反応液を室温で16時間撹拌後濃
縮し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃
縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シ
リカゲル, 展開溶媒：酢酸エチル-ヘキサン, 2:1）で精
製して表題化合物 (0.56 g) を無色結晶として得た。 IR (KBr): 1686, 1489, 1460, 1134, 862 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.34 (3H, s), 2.98 (2H, t, J=7.1
Hz), 3.26 (2H, t, J=7.1Hz), 7.64 (1H, s), 8.49 (1
H, s). 参考例 20-1 5-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル酢酸エチル 2,6-ジアミノピリジン (16.37 g)、4-クロロアセト酢酸
エチル (24.70 g)、1,2-ジメトキシエタン (250 ml) の
混合液を室温で3時間撹拌後、18時間加熱還流した。反
応液を冷却し、上澄み液を除いた。残留物を水に溶解
し、飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後濃縮した。得られた淡緑色結晶を酢酸エチルついでジ
イソプロピルエーテルで洗浄して表題化合物 (8.58 g)
を得た。 IR (KBr): 3372, 3140, 1725, 1545, 1508, 1188, 733
cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.29 (3H, t, J=7.2Hz), 3.89 (2H,
s), 4.22 (2H, q, J=7.2Hz), 4.26 (2H, brs), 6.05
(1H, t, J=4.4Hz), 7.01 (2H, d, J=4.4Hz), 7.39(1H,
s).
【００６３】参考例 20-2 2-(5-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)エタノー
ル 参考例20-1で得られた化合物 (2.19 g) のテトラヒドロ
フラン (100 ml) 溶液に-15℃で水素化リチウムアルミ
ニウム (455 mg) を少しずつ加えた。同温度で0.5時間
撹拌した後、反応液に水 (2 ml) を少しずつ加えた。不
溶物を濾去後、濾液を濃縮し表題化合物 (1.86 g) を褐
色固体として得た。 IR (KBr): 3445, 3310, 3185, 1647, 1516, 1339, 105
1, 770, 737 cm-1.1 H-NMR (CDCl3+DMSO-d6)δ: 2.98 (2H, t, J=6.4Hz),
3.92 (2H, t, J=6.4Hz),4.63 (1H, br), 5.73 (2H, b
r), 6.01 (1H, d, J=7.2Hz), 6.87 (1H, d, J=8.8Hz),
7.06 (1H, dd, J=8.8, 7.2Hz), 7.51 (1H, s), 参考例 20-3 2-(2-アセチルチオエチル)-5-アミノイミダゾ[1,2-a]ピ
リジン トリフェニルホスフィン (3.41 g) のテトラヒドロフラ
ン (30 ml) 溶液に-15℃でアゾジカルボン酸ジイソプロ
ピル (2.56 ml) を滴下した後、同温度で10分間撹拌し
た。ついで、参考例20-2で得られた化合物 (1.86 g) の
テトラヒドロフラン (20 ml) 溶液およびチオ酢酸 (0.9
3 ml) を反応液に加え-15℃〜0℃で1時間撹拌した。反
応液を濃縮後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和重曹水、
ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担
体：シリカゲル, 展開溶媒：酢酸エチル）で精製して、
表題化合物 (1.39 g) を得た。 IR (KBr): 3333, 3150, 1684, 1541, 1510, 1121 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.33 (3H, s), 3.08 (2H, t, J=6.8
Hz), 3.31 (2H, t, J=6.8Hz), 4.34 (2H, br), 6.06 (1
H, t, J=4.2Hz), 7.10 (2H, d, J=4.2Hz), 7.20(1H,
s).
ル 参考例20-1で得られた化合物 (2.19 g) のテトラヒドロ
フラン (100 ml) 溶液に-15℃で水素化リチウムアルミ
ニウム (455 mg) を少しずつ加えた。同温度で0.5時間
撹拌した後、反応液に水 (2 ml) を少しずつ加えた。不
溶物を濾去後、濾液を濃縮し表題化合物 (1.86 g) を褐
色固体として得た。 IR (KBr): 3445, 3310, 3185, 1647, 1516, 1339, 105
1, 770, 737 cm-1.1 H-NMR (CDCl3+DMSO-d6)δ: 2.98 (2H, t, J=6.4Hz),
3.92 (2H, t, J=6.4Hz),4.63 (1H, br), 5.73 (2H, b
r), 6.01 (1H, d, J=7.2Hz), 6.87 (1H, d, J=8.8Hz),
7.06 (1H, dd, J=8.8, 7.2Hz), 7.51 (1H, s), 参考例 20-3 2-(2-アセチルチオエチル)-5-アミノイミダゾ[1,2-a]ピ
リジン トリフェニルホスフィン (3.41 g) のテトラヒドロフラ
ン (30 ml) 溶液に-15℃でアゾジカルボン酸ジイソプロ
ピル (2.56 ml) を滴下した後、同温度で10分間撹拌し
た。ついで、参考例20-2で得られた化合物 (1.86 g) の
テトラヒドロフラン (20 ml) 溶液およびチオ酢酸 (0.9
3 ml) を反応液に加え-15℃〜0℃で1時間撹拌した。反
応液を濃縮後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和重曹水、
ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担
体：シリカゲル, 展開溶媒：酢酸エチル）で精製して、
表題化合物 (1.39 g) を得た。 IR (KBr): 3333, 3150, 1684, 1541, 1510, 1121 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.33 (3H, s), 3.08 (2H, t, J=6.8
Hz), 3.31 (2H, t, J=6.8Hz), 4.34 (2H, br), 6.06 (1
H, t, J=4.2Hz), 7.10 (2H, d, J=4.2Hz), 7.20(1H,
s).
【００６４】参考例 21 5-(2-アセチルチオエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン トリフェニルホスフィン (4.20 g) のテトラヒドロフラ
ン (30 ml) 溶液に-15℃でアゾジカルボン酸ジイソプロ
ピル (3.16 ml) を滴下した後、同温度で10分間撹拌し
た。ついで、2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)エタ
ノール (1.00 g) のジメチルホルムアミド (20 ml) 溶
液およびチオ酢酸 (1.14 ml) を反応液に加え-15℃で0.
5時間、室温で20時間撹拌した。反応液を濃縮後、酢酸
エチルで希釈し、水、飽和重曹水、ついで飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留
物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル, 展
開溶媒：酢酸エチル-ヘキサン, 1:1）で精製して、表題
化合物 (0.52 g) を得た。 IR (KBr): 1686, 1437, 1184, 1119 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.40 (3H, s), 3.12-3.30 (4H, m),
6.65 (1H, d, J=7.0Hz), 7.16 (1H, dd, J=9.0, 7.0H
z), 7.41-7.72 (3H, m), 7.86 (1H, s). 参考例 22-1 イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル酢酸エチル 2-アミノピラジン (5.00 g)、4-クロロアセト酢酸エチ
ル (9.05 g)、エタノール (50 ml)、アセトニトリル (5
0 ml) の混合液を44時間加熱還流した。溶媒を留去後、
残留物を水に溶解して飽和重曹水で中和し酢酸エチル-
テトラヒドロフラン (1:1) で3回抽出した。有機層を合
わせ、水、ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後濃縮した。残留物をカラムクロマトグラ
フィー（担体：シリカゲル, 展開溶媒：酢酸エチル）で
精製し、油状の表題化合物 (2.03g) を得た。 IR (KBr): 1732, 1534, 1493, 1291, 1203, 1167, 1034
cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.30 (3H, t, J=7.0Hz), 3.94 (2H,
s), 4.23 (2H, q, J=7.0Hz), 7.74 (1H, s), 7.87 (1
H, d, J=4.6Hz), 8.03 (1H, dd, J=4.6, 1.6Hz),9.04
(1H, d, J=1.6Hz).
ン (30 ml) 溶液に-15℃でアゾジカルボン酸ジイソプロ
ピル (3.16 ml) を滴下した後、同温度で10分間撹拌し
た。ついで、2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)エタ
ノール (1.00 g) のジメチルホルムアミド (20 ml) 溶
液およびチオ酢酸 (1.14 ml) を反応液に加え-15℃で0.
5時間、室温で20時間撹拌した。反応液を濃縮後、酢酸
エチルで希釈し、水、飽和重曹水、ついで飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留
物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル, 展
開溶媒：酢酸エチル-ヘキサン, 1:1）で精製して、表題
化合物 (0.52 g) を得た。 IR (KBr): 1686, 1437, 1184, 1119 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.40 (3H, s), 3.12-3.30 (4H, m),
6.65 (1H, d, J=7.0Hz), 7.16 (1H, dd, J=9.0, 7.0H
z), 7.41-7.72 (3H, m), 7.86 (1H, s). 参考例 22-1 イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル酢酸エチル 2-アミノピラジン (5.00 g)、4-クロロアセト酢酸エチ
ル (9.05 g)、エタノール (50 ml)、アセトニトリル (5
0 ml) の混合液を44時間加熱還流した。溶媒を留去後、
残留物を水に溶解して飽和重曹水で中和し酢酸エチル-
テトラヒドロフラン (1:1) で3回抽出した。有機層を合
わせ、水、ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後濃縮した。残留物をカラムクロマトグラ
フィー（担体：シリカゲル, 展開溶媒：酢酸エチル）で
精製し、油状の表題化合物 (2.03g) を得た。 IR (KBr): 1732, 1534, 1493, 1291, 1203, 1167, 1034
cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.30 (3H, t, J=7.0Hz), 3.94 (2H,
s), 4.23 (2H, q, J=7.0Hz), 7.74 (1H, s), 7.87 (1
H, d, J=4.6Hz), 8.03 (1H, dd, J=4.6, 1.6Hz),9.04
(1H, d, J=1.6Hz).
【００６５】参考例 22-2 2-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)エタノール 参考例22-1で得られた化合物を用いて参考例18-1と同様
の反応と精製処理を行い、粗の表題化合物を得た。1 H-NMR (CDCl3+DMSO-d6)δ: 3.07 (2H, t, J=6.0Hz),
3.98 (2H, t, J=6.0Hz),7.68 (1H, s), 7.83 (1H, d, J
=4.4Hz), 8.14 (1H, dd, J=4.4, 1.4Hz), 8.96 (1H, d,
J=1.4Hz). 参考例 22-3 2-(2-アセチルチオエチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン 参考例22-2で得られた化合物を用いて参考例21と同様の
反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 1684, 1491, 1358, 1136, 835, 629 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.34 (3H, s), 3.14 (2H, t, J=6.6
Hz), 3.32 (2H, t, J=6.6Hz), 7.54 (1H, s), 7.86 (1
H, d, J=4.8Hz), 8.01 (1H, dd, J=4.8, 1.4Hz),9.02
(1H, d, J=1.4Hz).
の反応と精製処理を行い、粗の表題化合物を得た。1 H-NMR (CDCl3+DMSO-d6)δ: 3.07 (2H, t, J=6.0Hz),
3.98 (2H, t, J=6.0Hz),7.68 (1H, s), 7.83 (1H, d, J
=4.4Hz), 8.14 (1H, dd, J=4.4, 1.4Hz), 8.96 (1H, d,
J=1.4Hz). 参考例 22-3 2-(2-アセチルチオエチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン 参考例22-2で得られた化合物を用いて参考例21と同様の
反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 1684, 1491, 1358, 1136, 835, 629 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.34 (3H, s), 3.14 (2H, t, J=6.6
Hz), 3.32 (2H, t, J=6.6Hz), 7.54 (1H, s), 7.86 (1
H, d, J=4.8Hz), 8.01 (1H, dd, J=4.8, 1.4Hz),9.02
(1H, d, J=1.4Hz).
【００６６】参考例 23-1 イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル酢酸エチル (イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル)トリメチルア
ンモニウムヨージド (9.85 g)、シアン化ナトリウム
(4.57 g)、水 (100 ml) の混合物を3.5時間加熱還流し
た。反応液を濃縮後、残留物を少量の水に溶解し、酢酸
で pH 5-6 に調製した。反応液にエタノールを加え濃縮
乾固した。残留物をジメチルホルムアミド(70 ml) に溶
解し炭酸カリウム (15 g) 及びヨウ化エチル (6 ml) を
加えた。反応液を室温で1時間撹拌し、水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して油状の表題化合
物(0.76 g) を得た。 IR (KBr): 1730, 1503, 1026, 754 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.25 (3H, t, J=7.2Hz), 3.93 (2H,
s), 4.17 (2H, q, J=7.2Hz), 6.85 (1H, t, J=7.0Hz),
7.18 (1H, dd, J=9.2, 7.0Hz), 7.56 (1H, s),7.63 (1
H, d, J=9.2Hz), 8.06 (1H, d, J=7.0Hz). 参考例 23-2 2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)エタノール 参考例23-1で得られた化合物を用いて参考例18-1と同様
の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 3360, 1505, 1053, 752 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ： ３．１５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝
６．２Ｈｚ）， ４．０１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．
２Ｈｚ）， ６．８１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）， ７．１４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．２，
７．０Ｈｚ）， ７．４５ （１Ｈ， ｓ）， ７．５
７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ）， ８．０５
（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
ンモニウムヨージド (9.85 g)、シアン化ナトリウム
(4.57 g)、水 (100 ml) の混合物を3.5時間加熱還流し
た。反応液を濃縮後、残留物を少量の水に溶解し、酢酸
で pH 5-6 に調製した。反応液にエタノールを加え濃縮
乾固した。残留物をジメチルホルムアミド(70 ml) に溶
解し炭酸カリウム (15 g) 及びヨウ化エチル (6 ml) を
加えた。反応液を室温で1時間撹拌し、水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して油状の表題化合
物(0.76 g) を得た。 IR (KBr): 1730, 1503, 1026, 754 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.25 (3H, t, J=7.2Hz), 3.93 (2H,
s), 4.17 (2H, q, J=7.2Hz), 6.85 (1H, t, J=7.0Hz),
7.18 (1H, dd, J=9.2, 7.0Hz), 7.56 (1H, s),7.63 (1
H, d, J=9.2Hz), 8.06 (1H, d, J=7.0Hz). 参考例 23-2 2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)エタノール 参考例23-1で得られた化合物を用いて参考例18-1と同様
の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 3360, 1505, 1053, 752 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ： ３．１５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝
６．２Ｈｚ）， ４．０１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．
２Ｈｚ）， ６．８１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）， ７．１４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．２，
７．０Ｈｚ）， ７．４５ （１Ｈ， ｓ）， ７．５
７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ）， ８．０５
（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
【００６７】参考例 ２３−３ 3-(2-アセチルチオエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン 参考例23-2で得られた化合物を用いて参考例20-3と同様
の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 1686, 1134, 754 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.38 (3H, s), 3.15 (4H, s), 6.88
(1H, t, J=7.0Hz), 7.19 (1H, dd, J=9.2, 7.0Hz), 7.
46 (1H, s), 7.62 (1H, d, J=9.2Hz), 8.24 (1H,d, J=
7.0Hz). 参考例 24-1 2-シアノ-2'-(2-ピリジル)アセトヒドラジド 参考例 17-1 において2-アミノメチルピリジンの代わり
に2-ヒドラジノピリジン (10.0 g)を用いて同様の反応
と精製処理をおこない、 表題化合物 (9.48 g)を得た。1 H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ: 3.54 and 3.64 (2 H, each
s), 6.65-6.9 (2 H, m),7.45-7.65 (1 H, m), 8.1-8.2
(1 H, m).
の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 1686, 1134, 754 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.38 (3H, s), 3.15 (4H, s), 6.88
(1H, t, J=7.0Hz), 7.19 (1H, dd, J=9.2, 7.0Hz), 7.
46 (1H, s), 7.62 (1H, d, J=9.2Hz), 8.24 (1H,d, J=
7.0Hz). 参考例 24-1 2-シアノ-2'-(2-ピリジル)アセトヒドラジド 参考例 17-1 において2-アミノメチルピリジンの代わり
に2-ヒドラジノピリジン (10.0 g)を用いて同様の反応
と精製処理をおこない、 表題化合物 (9.48 g)を得た。1 H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ: 3.54 and 3.64 (2 H, each
s), 6.65-6.9 (2 H, m),7.45-7.65 (1 H, m), 8.1-8.2
(1 H, m).
【００６８】参考例 24-2 2-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)アセト
ニトリル 参考例 17-2 において2-シアノ-N-(2-ピリジルメチル)
アセトアミドの代わりに2-シアノ-2'-(2-ピリジル)アセ
トヒドラジド (8.34 g)を用いて同様の反応と精製処理
をおこない、表題化合物(6.13 g)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 4.39 (2 H, s), 7.0-7.1 (1 H, m),
7.3-7.45 (1 H, m), 7.8-7.9 (1 H, m), 8.1-8.2 (1 H,
m). 参考例 24-3 ([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)酢酸メチ
ル 参考例 17-3 において2-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-
イル)アセトニトリルの代わりに2-(1,2,4-トリアゾロ
[4,3-a]ピリジン-3-イル)アセトニトリル (4.74 g)を用
いて同様の反応と精製処理をおこない、 表題化合物(3.0
8 g)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 3.75 (3 H, s), 4.28 (2 H, s), 6.8
5-6.95 (1 H, m), 7.2-7.35 (1 H, m), 7.75-7.85 (1
H, m), 8.0-8.1 (1 H, m).
ニトリル 参考例 17-2 において2-シアノ-N-(2-ピリジルメチル)
アセトアミドの代わりに2-シアノ-2'-(2-ピリジル)アセ
トヒドラジド (8.34 g)を用いて同様の反応と精製処理
をおこない、表題化合物(6.13 g)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 4.39 (2 H, s), 7.0-7.1 (1 H, m),
7.3-7.45 (1 H, m), 7.8-7.9 (1 H, m), 8.1-8.2 (1 H,
m). 参考例 24-3 ([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)酢酸メチ
ル 参考例 17-3 において2-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-
イル)アセトニトリルの代わりに2-(1,2,4-トリアゾロ
[4,3-a]ピリジン-3-イル)アセトニトリル (4.74 g)を用
いて同様の反応と精製処理をおこない、 表題化合物(3.0
8 g)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 3.75 (3 H, s), 4.28 (2 H, s), 6.8
5-6.95 (1 H, m), 7.2-7.35 (1 H, m), 7.75-7.85 (1
H, m), 8.0-8.1 (1 H, m).
【００６９】参考例 24-4 2-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)エタノ
ール 参考例 17-4 において2-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-
イル)酢酸メチルの代わりに2-(1,2,4-トリアゾロ[4,3-
a]ピリジン-3-イル)酢酸メチル (2.05 g)を用いて同様
の反応と精製処理をおこない、 表題化合物(2.10 g)を得
た。1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.37 (2 H, t, J = 6.6 Hz), 3.96
(2 H, dt, J = 5.2, 6.6 Hz), 5.03 (1 H, t, J = 5.2
Hz), 7.0-7.1 (1 H, m), 7.35-7.5 (1 H, m), 7.75-7.
9 (1 H, m), 8.5-8.6 (1 H, m). 参考例 24-5 3-(2-アセチルチオエチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピ
リジン 参考例 6-2 において2-(6-アミノ-2-ピリジル)エタノー
ルの代わりに2-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-
イル)エタノール (1.36 g)を用いて同様の反応と精製処
理をおこない、表題化合物(0.87 g)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.39 (3 H, s), 3.25-3.5 (4 H, m),
6.85-7.0 (1 H, m), 7.2-7.35 (1 H, m), 7.7-7.8 (1
H, m), 8.2-8.3 (1 H, m).
ール 参考例 17-4 において2-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-
イル)酢酸メチルの代わりに2-(1,2,4-トリアゾロ[4,3-
a]ピリジン-3-イル)酢酸メチル (2.05 g)を用いて同様
の反応と精製処理をおこない、 表題化合物(2.10 g)を得
た。1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.37 (2 H, t, J = 6.6 Hz), 3.96
(2 H, dt, J = 5.2, 6.6 Hz), 5.03 (1 H, t, J = 5.2
Hz), 7.0-7.1 (1 H, m), 7.35-7.5 (1 H, m), 7.75-7.
9 (1 H, m), 8.5-8.6 (1 H, m). 参考例 24-5 3-(2-アセチルチオエチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピ
リジン 参考例 6-2 において2-(6-アミノ-2-ピリジル)エタノー
ルの代わりに2-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-
イル)エタノール (1.36 g)を用いて同様の反応と精製処
理をおこない、表題化合物(0.87 g)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.39 (3 H, s), 3.25-3.5 (4 H, m),
6.85-7.0 (1 H, m), 7.2-7.35 (1 H, m), 7.7-7.8 (1
H, m), 8.2-8.3 (1 H, m).
【００７０】参考例 24-6 2-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)エタン
チオール 参考例 6-3 において6-(2-アセチルチオエチル)-2-アミ
ノピリジンの代わりに3-(2-アセチルチオエチル)[1,2,
4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (0.93 g)を用いて同様の
反応と精製処理をおこない、表題化合物(678 mg)を得
た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.81 (1 H, t, J = 8.4 Hz), 3.1-3.
5 (4 H, m), 6.8-6.95 (1 H, m), 7.2-7.35 (1 H, m),
7.7-7.8 (1 H, m), 7.9-8.0 (1 H, m). 参考例 25-1 4-ブロモ-3-オキソペンタン酸4-ニトロベンジル 2-ブロモプロピオニルクロリド(8.57 g)をアセトニトリ
ル(200 ml)に溶解し、0℃でイミダゾール(6.81 g)とマグ
ネシウムp-ニトロベンジルマロネート(25.0 g)を加え、
25℃で6時間撹拌した。 不溶物を濾過により除き、 濾液
を濃縮後水(100ml)とエチルエーテル(100 ml)を加えて
分液し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃
縮した。 残留物をカラムクロマトグラフィー(担体: シ
リカゲル,50 g, 展開溶媒: ヘキサン-酢酸エチル, 2:1)
で精製して表題化合物(1.92 g)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.64 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 3.80
(1 H, d, J = 16.4 Hz),3.90 (1 H, d, J = 16.4 Hz),
4.49 (1 H, q, J = 7.0 Hz), 5.29 (2 H, s), 7.54 (2
H, d, J = 8.8 Hz), 8.24 (2 H, d, J = 8.8 Hz).
チオール 参考例 6-3 において6-(2-アセチルチオエチル)-2-アミ
ノピリジンの代わりに3-(2-アセチルチオエチル)[1,2,
4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (0.93 g)を用いて同様の
反応と精製処理をおこない、表題化合物(678 mg)を得
た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.81 (1 H, t, J = 8.4 Hz), 3.1-3.
5 (4 H, m), 6.8-6.95 (1 H, m), 7.2-7.35 (1 H, m),
7.7-7.8 (1 H, m), 7.9-8.0 (1 H, m). 参考例 25-1 4-ブロモ-3-オキソペンタン酸4-ニトロベンジル 2-ブロモプロピオニルクロリド(8.57 g)をアセトニトリ
ル(200 ml)に溶解し、0℃でイミダゾール(6.81 g)とマグ
ネシウムp-ニトロベンジルマロネート(25.0 g)を加え、
25℃で6時間撹拌した。 不溶物を濾過により除き、 濾液
を濃縮後水(100ml)とエチルエーテル(100 ml)を加えて
分液し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃
縮した。 残留物をカラムクロマトグラフィー(担体: シ
リカゲル,50 g, 展開溶媒: ヘキサン-酢酸エチル, 2:1)
で精製して表題化合物(1.92 g)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.64 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 3.80
(1 H, d, J = 16.4 Hz),3.90 (1 H, d, J = 16.4 Hz),
4.49 (1 H, q, J = 7.0 Hz), 5.29 (2 H, s), 7.54 (2
H, d, J = 8.8 Hz), 8.24 (2 H, d, J = 8.8 Hz).
【００７１】参考例 25-2 2-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)酢酸4-ニ
トロベンジル 4-ブロモ-3-オキソペンタン酸4-ニトロベンジル (1.02
g)と2-アミノピリジン(436 mg)を1,2-ジメトキシエタン
(20 ml)に溶解し15時間加熱還流した。 濃縮後1N 塩酸(1
0 ml)と酢酸エチル(10 ml)を加えて分液し、 水層に重曹
を加えてpH7に調整した後酢酸エチルで抽出し、 無水硫
酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をカラム
クロマトグラフィー(担体: シリカゲル, 30 g, 展開溶
媒: 酢酸エチル)で精製して、表題化合物(0.27 g)を得
た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.44 (3 H, s), 3.93 (2 H, s), 5.2
6 (2 H, s), 6.8-6.9 (1H, m), 7.1-7.25 (1 H, m), 7.
50 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.5-7.6 (1 H, m),7.8-7.9
(1 H, m), 8.19 (2 H, d, J = 8.8 Hz). 参考例 25-3 2-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)エタノー
ル 参考例 17-4 において2-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-
イル)酢酸メチルの代わりに2-(3-メチルイミダゾ[1,2-
a]ピリジン-2-イル)酢酸4-ニトロベンジル (0.27g)を用
いて同様の反応と精製処理をおこない、 表題化合物(114
mg)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ： ２．４２ （３ Ｈ， ｓ），
２．９７ （２ Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈ
ｚ）， ４．０２ （２ Ｈ， ｔ，Ｊ ＝ ５．６
Ｈｚ）， ６．７５−６．９ （１ Ｈ， ｍ），
７．１−７．２ （１ Ｈ， ｍ）， ７．４５−７．
６ （１ Ｈ， ｍ）， ７．８−７．９ （１ Ｈ，
ｍ）．
トロベンジル 4-ブロモ-3-オキソペンタン酸4-ニトロベンジル (1.02
g)と2-アミノピリジン(436 mg)を1,2-ジメトキシエタン
(20 ml)に溶解し15時間加熱還流した。 濃縮後1N 塩酸(1
0 ml)と酢酸エチル(10 ml)を加えて分液し、 水層に重曹
を加えてpH7に調整した後酢酸エチルで抽出し、 無水硫
酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をカラム
クロマトグラフィー(担体: シリカゲル, 30 g, 展開溶
媒: 酢酸エチル)で精製して、表題化合物(0.27 g)を得
た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.44 (3 H, s), 3.93 (2 H, s), 5.2
6 (2 H, s), 6.8-6.9 (1H, m), 7.1-7.25 (1 H, m), 7.
50 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.5-7.6 (1 H, m),7.8-7.9
(1 H, m), 8.19 (2 H, d, J = 8.8 Hz). 参考例 25-3 2-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)エタノー
ル 参考例 17-4 において2-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-
イル)酢酸メチルの代わりに2-(3-メチルイミダゾ[1,2-
a]ピリジン-2-イル)酢酸4-ニトロベンジル (0.27g)を用
いて同様の反応と精製処理をおこない、 表題化合物(114
mg)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ： ２．４２ （３ Ｈ， ｓ），
２．９７ （２ Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈ
ｚ）， ４．０２ （２ Ｈ， ｔ，Ｊ ＝ ５．６
Ｈｚ）， ６．７５−６．９ （１ Ｈ， ｍ），
７．１−７．２ （１ Ｈ， ｍ）， ７．４５−７．
６ （１ Ｈ， ｍ）， ７．８−７．９ （１ Ｈ，
ｍ）．
【００７２】参考例 ２５−４ ２−（２−アセチルチオエチル)-3-メチルイミダゾ[1,2
-a]ピリジン 参考例 6-2 において2-(6-アミノ-2-ピリジル)エタノー
ルの代わりに2-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-
イル)エタノール (307 mg)を用いて同様の反応と精製処
理をおこない、 表題化合物(441 mg)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.33 (3 H, s), 2.44 (3 H, s), 3.0
4 (2 H, t, J = 7.2 Hz), 3.29 (2 H, t, J = 7.2 Hz),
6.75-6.9 (1 H, m), 7.05-7.2 (1 H, m), 7.4-7.6(1H,
m), 7.75-7.9 (1 H, m). 参考例 25-5 2-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)エタンチ
オール 参考例 6-3 において6-(2-アセチルチオエチル)-2-アミ
ノピリジンの代わりに2-(2-アセチルチオエチル)-3-メ
チルイミダゾ[1,2-a]ピリジン (441 mg)を用いて同様の
反応と精製処理をおこない、表題化合物(403 mg)を得
た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.46 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 2.45
(3 H, s), 2.9-3.2 (4 H,m), 6.75-6.9 (1 H, m), 7.1-
7.2 (1 H, m), 7.8-7.9 (1 H, m).
-a]ピリジン 参考例 6-2 において2-(6-アミノ-2-ピリジル)エタノー
ルの代わりに2-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-
イル)エタノール (307 mg)を用いて同様の反応と精製処
理をおこない、 表題化合物(441 mg)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.33 (3 H, s), 2.44 (3 H, s), 3.0
4 (2 H, t, J = 7.2 Hz), 3.29 (2 H, t, J = 7.2 Hz),
6.75-6.9 (1 H, m), 7.05-7.2 (1 H, m), 7.4-7.6(1H,
m), 7.75-7.9 (1 H, m). 参考例 25-5 2-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)エタンチ
オール 参考例 6-3 において6-(2-アセチルチオエチル)-2-アミ
ノピリジンの代わりに2-(2-アセチルチオエチル)-3-メ
チルイミダゾ[1,2-a]ピリジン (441 mg)を用いて同様の
反応と精製処理をおこない、表題化合物(403 mg)を得
た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.46 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 2.45
(3 H, s), 2.9-3.2 (4 H,m), 6.75-6.9 (1 H, m), 7.1-
7.2 (1 H, m), 7.8-7.9 (1 H, m).
【００７３】参考例 26-1 6-ニトロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル酢酸エチル 2-アミノ-5-ニトロピリジン (16.28 g)、4-クロロアセ
ト酢酸エチル (30.60 g)、エタノール (150 ml) の混合
液を24時間加熱還流した。反応液を冷却後、析出した結
晶を濾取した。得られた結晶を水に溶解し、飽和重曹水
で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後濃縮して得られた淡褐色結晶をジイ
ソプロピルエーテルで洗浄し表題化合物 (15.75 g) を
得た。 融点101-102℃（エタノール） IR (KBr): 1721, 1348, 1333. 1209, 747 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ： １．３１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝
７．０Ｈｚ）， ３．９２ （２Ｈ， ｓ）， ４．２
４ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ７．６２
（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１０．０Ｈｚ）， ７．８４
（１Ｈ， ｓ）， ７．９５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝
１０．０， ２．２Ｈｚ）， ９．２３ （１Ｈ，
ｄ， Ｊ＝２．２Ｈｚ）． 元素分析値： Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３Ｏ４ として 計算値(％): C, 53.01; H, 4.45; N, 16.86. 実測値(％): C, 52.85; H, 4.54; N, 16.77. 参考例 26-2 6-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル酢酸エチル 参考例26-1で得られた化合物 (6.13 g) をメタノール
(220 ml) に溶解し、5％パラジウム炭素 (2.98 g) を加
え、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。触媒を濾去
後、濾液を濃縮して得られた淡緑色結晶をジイソプロピ
ルエーテルで洗浄し表題化合物 (5.02 g) を得た。 IR (KBr): 3393, 3310, 3183, 1728, 1505, 1252 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.28 (3H, t, J=7.0Hz), 3.39 (2H,
br), 3.81 (2H, s), 4.20 (2H, q, J=7.0Hz), 6.76 (1
H, dd, J=9.2, 2.0Hz), 7.38 (1H, d, J=9.2Hz),7.42
(1H,s), 7.52 (1H, d, J=2.0Hz).
ト酢酸エチル (30.60 g)、エタノール (150 ml) の混合
液を24時間加熱還流した。反応液を冷却後、析出した結
晶を濾取した。得られた結晶を水に溶解し、飽和重曹水
で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後濃縮して得られた淡褐色結晶をジイ
ソプロピルエーテルで洗浄し表題化合物 (15.75 g) を
得た。 融点101-102℃（エタノール） IR (KBr): 1721, 1348, 1333. 1209, 747 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ： １．３１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝
７．０Ｈｚ）， ３．９２ （２Ｈ， ｓ）， ４．２
４ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ７．６２
（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１０．０Ｈｚ）， ７．８４
（１Ｈ， ｓ）， ７．９５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝
１０．０， ２．２Ｈｚ）， ９．２３ （１Ｈ，
ｄ， Ｊ＝２．２Ｈｚ）． 元素分析値： Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３Ｏ４ として 計算値(％): C, 53.01; H, 4.45; N, 16.86. 実測値(％): C, 52.85; H, 4.54; N, 16.77. 参考例 26-2 6-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル酢酸エチル 参考例26-1で得られた化合物 (6.13 g) をメタノール
(220 ml) に溶解し、5％パラジウム炭素 (2.98 g) を加
え、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。触媒を濾去
後、濾液を濃縮して得られた淡緑色結晶をジイソプロピ
ルエーテルで洗浄し表題化合物 (5.02 g) を得た。 IR (KBr): 3393, 3310, 3183, 1728, 1505, 1252 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.28 (3H, t, J=7.0Hz), 3.39 (2H,
br), 3.81 (2H, s), 4.20 (2H, q, J=7.0Hz), 6.76 (1
H, dd, J=9.2, 2.0Hz), 7.38 (1H, d, J=9.2Hz),7.42
(1H,s), 7.52 (1H, d, J=2.0Hz).
【００７４】参考例 26-3 2-(6-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)エタノー
ル 参考例26-2で得られた化合物を用いて参考例20-2と同様
の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 3339, 3220, 3133, 1507, 1047 cm-1.1 H-NMR (CDCl3+DMSO-d6)δ: 2.94 (2H, t, J=6.0Hz),
3.76 (2H, br), 3.93 (2H, t, J=6.0Hz), 6.80 (1H, d
d, J=9.4, 2.0Hz), 7.28 (1H,s), 7.32 (1H, d, J=9.4H
z), 7.57 (1H, d, J=2.0Hz). 参考例 26-4 2-(2-アセチルチオエチル)-6-アミノイミダゾ[1,2-a]ピ
リジン 参考例26-3で得られた化合物を用いて参考例21と同様の
反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 3310, 3185, 1688, 1503, 1188, 1142, 631
cm-1. 1H-NMR (CDCl3)δ: 2.33 (3H, s), 3.01 (2H, t, J=7.2
Hz), 3.28 (2H, t, J=7.2Hz), 3.20-3.60 (2H, br), 6.
76 (1H, dd, J=9.2, 2.2Hz), 7.24 (1H,s), 7.37(1H,
d, J=9.2Hz), 7.52 (1H, d, J=2.2Hz).
ル 参考例26-2で得られた化合物を用いて参考例20-2と同様
の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 3339, 3220, 3133, 1507, 1047 cm-1.1 H-NMR (CDCl3+DMSO-d6)δ: 2.94 (2H, t, J=6.0Hz),
3.76 (2H, br), 3.93 (2H, t, J=6.0Hz), 6.80 (1H, d
d, J=9.4, 2.0Hz), 7.28 (1H,s), 7.32 (1H, d, J=9.4H
z), 7.57 (1H, d, J=2.0Hz). 参考例 26-4 2-(2-アセチルチオエチル)-6-アミノイミダゾ[1,2-a]ピ
リジン 参考例26-3で得られた化合物を用いて参考例21と同様の
反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 3310, 3185, 1688, 1503, 1188, 1142, 631
cm-1. 1H-NMR (CDCl3)δ: 2.33 (3H, s), 3.01 (2H, t, J=7.2
Hz), 3.28 (2H, t, J=7.2Hz), 3.20-3.60 (2H, br), 6.
76 (1H, dd, J=9.2, 2.2Hz), 7.24 (1H,s), 7.37(1H,
d, J=9.2Hz), 7.52 (1H, d, J=2.2Hz).
【００７５】参考例 27-1 8-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル酢酸エチル 2,3-ジアミノピリジン (5.20 g)、4-ブロモアセト酢酸
エチル (10.50g)、エタノール (60 ml) の混合液を室温
で1時間撹拌後、16時間加熱還流した。溶媒を留去後、
残留物を水に溶解して飽和重曹水で中和し、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をカラムクロマト
グラフィー（担体：シリカゲル, 展開溶媒：酢酸エチル
-ヘキサン,3:2）で精製し、油状の表題化合物 (1.70 g)
を得た。 IR (KBr): 3449, 3362, 3210, 1732, 1557, 1495, 132
3, 1175, 1032, 741 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.29 (3H, t, J=7.0Hz), 3.84 (2H,
s), 4.20 (2H, q, J=7.0Hz), 4.46 (2H, br), 6.29 (1
H, dd, J=6.9, 1.0Hz), 6.58 (1H, t, J=6.9Hz),7.51
(1H,s), 7.54 (1H, dd, J=6.9, 1.0Hz). 参考例 27-2 2-(8-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)エタノー
ル 参考例27-1で得られた化合物を用いて参考例20-2と同様
の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.80 (2H, t, J=7.0Hz), 3.71 (2
H, t, J=7.0Hz), 5.47 (2H, br), 6.18 (1H, d, J=7.0H
z), 6.54 (1H, t, J=7.0Hz), 7.55 (1H,s), 7.68(1H,
d, J=7.0 Hz).
エチル (10.50g)、エタノール (60 ml) の混合液を室温
で1時間撹拌後、16時間加熱還流した。溶媒を留去後、
残留物を水に溶解して飽和重曹水で中和し、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をカラムクロマト
グラフィー（担体：シリカゲル, 展開溶媒：酢酸エチル
-ヘキサン,3:2）で精製し、油状の表題化合物 (1.70 g)
を得た。 IR (KBr): 3449, 3362, 3210, 1732, 1557, 1495, 132
3, 1175, 1032, 741 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.29 (3H, t, J=7.0Hz), 3.84 (2H,
s), 4.20 (2H, q, J=7.0Hz), 4.46 (2H, br), 6.29 (1
H, dd, J=6.9, 1.0Hz), 6.58 (1H, t, J=6.9Hz),7.51
(1H,s), 7.54 (1H, dd, J=6.9, 1.0Hz). 参考例 27-2 2-(8-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)エタノー
ル 参考例27-1で得られた化合物を用いて参考例20-2と同様
の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.80 (2H, t, J=7.0Hz), 3.71 (2
H, t, J=7.0Hz), 5.47 (2H, br), 6.18 (1H, d, J=7.0H
z), 6.54 (1H, t, J=7.0Hz), 7.55 (1H,s), 7.68(1H,
d, J=7.0 Hz).
【００７６】参考例 27-3 2-(2-アセチルチオエチル)-8-アミノイミダゾ[1,2-a]ピ
リジン 参考例27-2で得られた化合物を用いて参考例20-3と同様
の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 3439, 3056, 1686 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.34 (3H, s), 3.04 (2H, t, J=7.0
Hz), 3.30 (2H, t, J=7.0Hz), 4.44 (2H, br), 6.29 (1
H, d, J=7.0Hz), 6.56 (1H, t, J=7.0Hz), 7.33(1H,
s), 7.55 (1H, d, J=7.0 Hz). 参考例 28 5-(2-アセチルチオエチル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール 2-(イミダゾ[5,1-b]チアゾール-5-イル)エタノール(841
mg)を参考例 6-2と同様の反応と精製処理に付し、表題
化合物(1095mg)を得た。 IR (KBr): 1686 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ:2.37 (3H, s), 3.1-3.3 (4H, m),
6.82 (1H, d, J=4.1Hz),6.99 (1H, s), 7.52 (1H, d, J
=4.1Hz). 参考例 29-1 イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル酢酸エチル 2-アミノピリミジンを用いて参考例27-1と同様の反応と
精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 1732, 1507, 1267, 1173, 1030, 768 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.30 (3H, t, J=7.2Hz), 3.94 (2H,
s), 4.22 (2H, q, J=7.2Hz), 6.86 (1H, dd, J=7.0,
4.0Hz), 7.61 (1H, s), 8.39 (1H, dd, J=7.0, 1.8Hz),
8.53 (1H, dd, J=4.0, 1.8Hz).
リジン 参考例27-2で得られた化合物を用いて参考例20-3と同様
の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 3439, 3056, 1686 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.34 (3H, s), 3.04 (2H, t, J=7.0
Hz), 3.30 (2H, t, J=7.0Hz), 4.44 (2H, br), 6.29 (1
H, d, J=7.0Hz), 6.56 (1H, t, J=7.0Hz), 7.33(1H,
s), 7.55 (1H, d, J=7.0 Hz). 参考例 28 5-(2-アセチルチオエチル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール 2-(イミダゾ[5,1-b]チアゾール-5-イル)エタノール(841
mg)を参考例 6-2と同様の反応と精製処理に付し、表題
化合物(1095mg)を得た。 IR (KBr): 1686 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ:2.37 (3H, s), 3.1-3.3 (4H, m),
6.82 (1H, d, J=4.1Hz),6.99 (1H, s), 7.52 (1H, d, J
=4.1Hz). 参考例 29-1 イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル酢酸エチル 2-アミノピリミジンを用いて参考例27-1と同様の反応と
精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 1732, 1507, 1267, 1173, 1030, 768 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.30 (3H, t, J=7.2Hz), 3.94 (2H,
s), 4.22 (2H, q, J=7.2Hz), 6.86 (1H, dd, J=7.0,
4.0Hz), 7.61 (1H, s), 8.39 (1H, dd, J=7.0, 1.8Hz),
8.53 (1H, dd, J=4.0, 1.8Hz).
【００７７】参考例 29-2 2-(イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)エタノール 参考例29-1で得られた化合物 (4.60 g) のテトラヒドロ
フラン (150 ml) 溶液に-75〜-65℃で1.5M ジイソブチ
ルアルミニウムヒドリドトルエン溶液 (45 ml)を滴下し
た。同温度で2時間撹拌後、1時間かけて-40℃まで昇温
し、-40℃で1時間撹拌した。反応液に水 (5 ml) を滴下
し、室温まで昇温した。不溶物を濾去し、濾液を濃縮し
て得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：
シリカゲル, 展開溶媒：酢酸エチル-メタノール, 5:1）
で精製した。得られた淡褐色結晶を酢酸エチル、ついで
エーテルで洗浄して表題化合物 (0.59 g) を得た。 IR (KBr): 3223, 1514, 1267, 1063, 760 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 3.05 (2H, t, J=5.8Hz), 4.05 (2H,
t, J=5.8Hz), 6.86 (1H, dd, J=6.8, 4.0Hz), 7.39 (1
H, s), 8.39 (1H, dd, J=6.8, 2.0Hz), 8.52 (1H, dd,
J=4.0, 2.0 Hz). 参考例 29-3 2-(2-アセチルチオエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン 参考例29-2で得られた化合物を用いて参考例21と同様の
反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 融点122.0-123.5℃（酢酸エチル） IR (KBr): 1686, 1508, 1348, 1138, 797, 629 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.34 (3H, s), 3.12 (2H, t, J=7.0
Hz), 3.35 (2H, t, J=7.0Hz), 6.84 (1H, dd, J=6.6,
4.2Hz), 7.37 (1H, s), 8.36 (1H, dd J=6.6, 2.2Hz),
8.51 (1H, dd, J=4.2, 2.2 Hz).
フラン (150 ml) 溶液に-75〜-65℃で1.5M ジイソブチ
ルアルミニウムヒドリドトルエン溶液 (45 ml)を滴下し
た。同温度で2時間撹拌後、1時間かけて-40℃まで昇温
し、-40℃で1時間撹拌した。反応液に水 (5 ml) を滴下
し、室温まで昇温した。不溶物を濾去し、濾液を濃縮し
て得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：
シリカゲル, 展開溶媒：酢酸エチル-メタノール, 5:1）
で精製した。得られた淡褐色結晶を酢酸エチル、ついで
エーテルで洗浄して表題化合物 (0.59 g) を得た。 IR (KBr): 3223, 1514, 1267, 1063, 760 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 3.05 (2H, t, J=5.8Hz), 4.05 (2H,
t, J=5.8Hz), 6.86 (1H, dd, J=6.8, 4.0Hz), 7.39 (1
H, s), 8.39 (1H, dd, J=6.8, 2.0Hz), 8.52 (1H, dd,
J=4.0, 2.0 Hz). 参考例 29-3 2-(2-アセチルチオエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン 参考例29-2で得られた化合物を用いて参考例21と同様の
反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 融点122.0-123.5℃（酢酸エチル） IR (KBr): 1686, 1508, 1348, 1138, 797, 629 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.34 (3H, s), 3.12 (2H, t, J=7.0
Hz), 3.35 (2H, t, J=7.0Hz), 6.84 (1H, dd, J=6.6,
4.2Hz), 7.37 (1H, s), 8.36 (1H, dd J=6.6, 2.2Hz),
8.51 (1H, dd, J=4.2, 2.2 Hz).
【００７８】参考例 30 2-(2-アセチルチオエチル)-5-ウレイドイミダゾ[1,2-a]
ピリジン 参考例20-3で得られた化合物 (2.05 g) のテトラヒドロ
フラン (30 ml) 溶液に-15℃でクロロスルホニルイソシ
アネート (1.12 ml) を滴下した。0℃で1時間撹拌後、
反応液に1N 塩酸 (16 ml) を加え室温で15時間撹拌し
た。反応液を水で希釈後、飽和重曹水で中和し、酢酸エ
チル-テトラヒドロフラン (1:1) で４回抽出した。有機
層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。
残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲ
ル, 展開溶媒：酢酸エチル-メタノール, 10:1）で精製
して得られた白色結晶をエーテルで洗浄し、表題化合物
(0.35g) を得た。 IR (KBr): 3362, 3144, 1676, 1541, 1512, 1146, 777,
631cm-1.1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.34 (3H, s), 2.97 (2H, t, J=
7.2Hz), 3.24 (2H, t, J=7.2Hz), 6.43 (2H, brs), 7.1
4-7.30 (3H, m), 7.68 (1H, s), 8.91 (1H, brs). 参考例 31-1 1-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル-2-(4-メトキシベン
ジルチオ)エタノン 4-メトキシトルエンチオール (0.86 ml) のDMF溶液 (4
ml) に 60 ％ 水素化ナトリウム (181 mg) を加え室温
で 10 分間、70 ℃で 20 分間撹拌した。反応液を 0 ℃
に冷却し2-クロロ-1-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル
エタノン (800mg) を加え、氷冷下 1 時間撹拌した。反
応液に氷水を加え酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロ
マトグラフィー (担体：シリカゲル, 30 g, 展開溶媒 :
酢酸エチル-ヘキサン, 1 : 2→ 2 : 3）で精製し表題
化合物 (800 mg) を無色固形物として得た。 IR (KBr): 1640, 1512, 1420, 1242 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 3.79 (3 H, s), 3.83 (2 H, s),
3.87 (2 H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.80-6.95
(1 H, m), 7.15-7.30 (1 H, m), 7.34 (2 H, d,J = 8.
6 Hz), 8.05-8.15 (2 H, m), 8.35-8.45 (1 H, m).
ピリジン 参考例20-3で得られた化合物 (2.05 g) のテトラヒドロ
フラン (30 ml) 溶液に-15℃でクロロスルホニルイソシ
アネート (1.12 ml) を滴下した。0℃で1時間撹拌後、
反応液に1N 塩酸 (16 ml) を加え室温で15時間撹拌し
た。反応液を水で希釈後、飽和重曹水で中和し、酢酸エ
チル-テトラヒドロフラン (1:1) で４回抽出した。有機
層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。
残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲ
ル, 展開溶媒：酢酸エチル-メタノール, 10:1）で精製
して得られた白色結晶をエーテルで洗浄し、表題化合物
(0.35g) を得た。 IR (KBr): 3362, 3144, 1676, 1541, 1512, 1146, 777,
631cm-1.1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.34 (3H, s), 2.97 (2H, t, J=
7.2Hz), 3.24 (2H, t, J=7.2Hz), 6.43 (2H, brs), 7.1
4-7.30 (3H, m), 7.68 (1H, s), 8.91 (1H, brs). 参考例 31-1 1-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル-2-(4-メトキシベン
ジルチオ)エタノン 4-メトキシトルエンチオール (0.86 ml) のDMF溶液 (4
ml) に 60 ％ 水素化ナトリウム (181 mg) を加え室温
で 10 分間、70 ℃で 20 分間撹拌した。反応液を 0 ℃
に冷却し2-クロロ-1-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル
エタノン (800mg) を加え、氷冷下 1 時間撹拌した。反
応液に氷水を加え酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロ
マトグラフィー (担体：シリカゲル, 30 g, 展開溶媒 :
酢酸エチル-ヘキサン, 1 : 2→ 2 : 3）で精製し表題
化合物 (800 mg) を無色固形物として得た。 IR (KBr): 1640, 1512, 1420, 1242 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 3.79 (3 H, s), 3.83 (2 H, s),
3.87 (2 H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.80-6.95
(1 H, m), 7.15-7.30 (1 H, m), 7.34 (2 H, d,J = 8.
6 Hz), 8.05-8.15 (2 H, m), 8.35-8.45 (1 H, m).
【００７９】参考例 31-2 1-[2-(4-メトキシベンジルチオ)エチル]イミダゾ[1,5-
a]ピリジン 参考例31-1の方法で得られた化合物 (2.67 g) のジエチ
レングリコールジメチルエーテル (30 ml) 溶液に氷冷
下、水素化ホウ素ナトリウム (1.29 g)、三フッ化ホウ素
ジエチルエーテル錯体 (4.21 ml) を順次加え、室温で 3
日間撹拌した。減圧下濃縮して得られる残渣に 氷冷下
メタノール (30 ml) を加え 10 分間加熱還流した後、
反応液を室温まで冷却した。減圧下濃縮して得られる残
渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた
残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (担体: シ
リカゲル, 60 g, 展開溶媒 :酢酸エチル-ヘキサン, 1 :
2) で精製後ヘキサンで洗浄し、表題化合物 (1.60 g)
を無色油状物として得た。 IR (KBr): 1609, 1510, 1246, 1174 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 2.89 (2 H, t, J = 7.2 Hz), 3.26
(2 H, t, J = 7.2 Hz),3.68 (2 H, s), 3.79 (3 H,
s), 6.65-6.90 (4 H, m), 7.22 (2 H, d, J = 8.8Hz),
7.38 (1 H, d, J = 7.0 Hz), 7.83 (1 H, dt, J = 7.0,
1.2 Hz), 8.34 (1 H, s). 参考例 32-1 3-ニトロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル酢酸エチル イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル酢酸エチル (7.56 g)
を濃硫酸 (7.4 ml) に溶解し、-15℃で発煙硝酸 (6.0 m
l) を滴下した。反応液を0℃で0.5時間撹拌した後、氷
水に注ぎ、6N水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチルで
抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮
した。得られた黄色結晶をエタノール、ついでエーテル
で洗浄して、表題化合物 (4.83 g) を得た。 IR (KBr): 1728, 1383, 1229, 1211, 766 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ:1.30 (3H, t, J=7.2Hz), 4.24 (2H,
q, J=7.2Hz), 4.28 (2H,s), 7.30 (1H, t, J=7.0Hz),
7.66 (1H, dd, J=9.2, 7.0Hz), 7.82 (1H, d, J=9.2H
z), 9.46 (1H, d, J=7.0Hz). 融点150-153℃（エタノール） 元素分析値: C11H11N3O4 として 計算値(％): C, 53.01; H, 4.45; N, 16.86. 実測値(％): C, 52.82; H, 4.30; N, 16.87.
a]ピリジン 参考例31-1の方法で得られた化合物 (2.67 g) のジエチ
レングリコールジメチルエーテル (30 ml) 溶液に氷冷
下、水素化ホウ素ナトリウム (1.29 g)、三フッ化ホウ素
ジエチルエーテル錯体 (4.21 ml) を順次加え、室温で 3
日間撹拌した。減圧下濃縮して得られる残渣に 氷冷下
メタノール (30 ml) を加え 10 分間加熱還流した後、
反応液を室温まで冷却した。減圧下濃縮して得られる残
渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた
残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (担体: シ
リカゲル, 60 g, 展開溶媒 :酢酸エチル-ヘキサン, 1 :
2) で精製後ヘキサンで洗浄し、表題化合物 (1.60 g)
を無色油状物として得た。 IR (KBr): 1609, 1510, 1246, 1174 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 2.89 (2 H, t, J = 7.2 Hz), 3.26
(2 H, t, J = 7.2 Hz),3.68 (2 H, s), 3.79 (3 H,
s), 6.65-6.90 (4 H, m), 7.22 (2 H, d, J = 8.8Hz),
7.38 (1 H, d, J = 7.0 Hz), 7.83 (1 H, dt, J = 7.0,
1.2 Hz), 8.34 (1 H, s). 参考例 32-1 3-ニトロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル酢酸エチル イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル酢酸エチル (7.56 g)
を濃硫酸 (7.4 ml) に溶解し、-15℃で発煙硝酸 (6.0 m
l) を滴下した。反応液を0℃で0.5時間撹拌した後、氷
水に注ぎ、6N水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチルで
抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮
した。得られた黄色結晶をエタノール、ついでエーテル
で洗浄して、表題化合物 (4.83 g) を得た。 IR (KBr): 1728, 1383, 1229, 1211, 766 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ:1.30 (3H, t, J=7.2Hz), 4.24 (2H,
q, J=7.2Hz), 4.28 (2H,s), 7.30 (1H, t, J=7.0Hz),
7.66 (1H, dd, J=9.2, 7.0Hz), 7.82 (1H, d, J=9.2H
z), 9.46 (1H, d, J=7.0Hz). 融点150-153℃（エタノール） 元素分析値: C11H11N3O4 として 計算値(％): C, 53.01; H, 4.45; N, 16.86. 実測値(％): C, 52.82; H, 4.30; N, 16.87.
【００８０】参考例 32-2 3-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル酢酸エチル 参考例32-1で得られた化合物 (3.00 g) をメタノール
(250 ml) に溶解し、5％パラジウム炭素 (1.50 g) を加
え、水素雰囲気下、室温で12時間撹拌した。触媒を濾去
後、濾液を濃縮して得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（担体：シリカゲル, 展開溶媒：酢酸エチル-
メタノール, 5:1）で精製した。得られた淡黄色結晶を
ジイソプロピルエーテルで洗浄し表題化合物 (1.31 g)
を得た。 融点131.5-133.5℃（酢酸エチル） IR (KBr): 3374, 3185, 1717, 1194, 745 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ:1.27 (3H, t, J=7.2Hz), 3.36 (2H,
br), 3.84 (2H, s), 4.17 (2H, q, J=7.2Hz), 6.76 (1
H, t, J=6.8Hz), 7.06 (1H, dd, J=9.0, 6.8Hz),7.43
(1H, d, J=9.0Hz), 7.97 (1H, d, J=6.8Hz). 元素分析値: C11H13N3O2 として 計算値(％): C, 60.26; H, 5.98; N, 19.17. 実測値(％）： Ｃ， ６０．１１； Ｈ， ５．７
５； Ｎ， １９．２０． 参考例 ３２−３ 2-(3-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)エタノー
ル 参考例32-2で得られた化合物を用いて参考例20-2と同様
の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。1 H-NMR (CDCl3)δ 2.93 (2H, t, J=5.8Hz), 3.32 (2H,
br), 3.95 (2H, t, J=5.8Hz), 6.70 (1H, t, J=7.0Hz),
6.99 (1H, dd, J=8.8, 7.0Hz), 7.33 (1H, d, J=8.8H
z), 7.90 (1H, d, J=7.0Hz).
(250 ml) に溶解し、5％パラジウム炭素 (1.50 g) を加
え、水素雰囲気下、室温で12時間撹拌した。触媒を濾去
後、濾液を濃縮して得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（担体：シリカゲル, 展開溶媒：酢酸エチル-
メタノール, 5:1）で精製した。得られた淡黄色結晶を
ジイソプロピルエーテルで洗浄し表題化合物 (1.31 g)
を得た。 融点131.5-133.5℃（酢酸エチル） IR (KBr): 3374, 3185, 1717, 1194, 745 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ:1.27 (3H, t, J=7.2Hz), 3.36 (2H,
br), 3.84 (2H, s), 4.17 (2H, q, J=7.2Hz), 6.76 (1
H, t, J=6.8Hz), 7.06 (1H, dd, J=9.0, 6.8Hz),7.43
(1H, d, J=9.0Hz), 7.97 (1H, d, J=6.8Hz). 元素分析値: C11H13N3O2 として 計算値(％): C, 60.26; H, 5.98; N, 19.17. 実測値(％）： Ｃ， ６０．１１； Ｈ， ５．７
５； Ｎ， １９．２０． 参考例 ３２−３ 2-(3-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)エタノー
ル 参考例32-2で得られた化合物を用いて参考例20-2と同様
の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。1 H-NMR (CDCl3)δ 2.93 (2H, t, J=5.8Hz), 3.32 (2H,
br), 3.95 (2H, t, J=5.8Hz), 6.70 (1H, t, J=7.0Hz),
6.99 (1H, dd, J=8.8, 7.0Hz), 7.33 (1H, d, J=8.8H
z), 7.90 (1H, d, J=7.0Hz).
【００８１】参考例 32-4 2-(2-アセチルチオエチル)-3-アミノイミダゾ[1,2-a]ピ
リジン 参考例32-3で得られた化合物を用いて参考例20-3と同様
の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 3374, 3187, 1667, 1584, 1254, 1142, 110
9, 737 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ 2.35 (3H, s), 3.04 (2H, t, J=7.0H
z), 3.18 (2H, br), 3.27 (2H, t, J=7.0Hz), 6.79 (1
H, t, J=6.8Hz), 7.07 (1H, dd, J=9.2, 6.8Hz),7.45
(1H, d, J=9.2Hz), 8.00 (1H, d, J=6.8Hz). 参考例 33-1 2-(イソキノリン-1-イル)エタノール イソキノリン-1-イル酢酸エチルを用いて参考例18-1と
同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 3140, 1055, 747 cm-1. 1H-NMR (CDCl3)δ 3.50 (2H, t, J=5.4Hz), 4.24 (2H,
t, J=5.4Hz), 4.50-5.10(1H, br), 7.54-7.74 (3H, m),
7.83 (1H, d, J=7.8Hz), 8.12 (1H, d, J=8.0Hz), 8.4
0 (1H, d, J=5.8Hz). 参考例 33-2 1-(2-アセチルチオエチル)イソキノリン 参考例33-1で得られた化合物を用いて参考例18-2と同様
の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 1680, 1138, 831, 635 cm-1. 1H-NMR (CDCl3)δ 2.36 (3H, s),3.39-3.65 (4H, m),
7.55 (1H, d, J=5.8Hz),7.63-7.86 (3H, m), 8.29 (1H,
d, J=7.8Hz), 8.46 (1H, d, J=5.8Hz).
リジン 参考例32-3で得られた化合物を用いて参考例20-3と同様
の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 3374, 3187, 1667, 1584, 1254, 1142, 110
9, 737 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ 2.35 (3H, s), 3.04 (2H, t, J=7.0H
z), 3.18 (2H, br), 3.27 (2H, t, J=7.0Hz), 6.79 (1
H, t, J=6.8Hz), 7.07 (1H, dd, J=9.2, 6.8Hz),7.45
(1H, d, J=9.2Hz), 8.00 (1H, d, J=6.8Hz). 参考例 33-1 2-(イソキノリン-1-イル)エタノール イソキノリン-1-イル酢酸エチルを用いて参考例18-1と
同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 3140, 1055, 747 cm-1. 1H-NMR (CDCl3)δ 3.50 (2H, t, J=5.4Hz), 4.24 (2H,
t, J=5.4Hz), 4.50-5.10(1H, br), 7.54-7.74 (3H, m),
7.83 (1H, d, J=7.8Hz), 8.12 (1H, d, J=8.0Hz), 8.4
0 (1H, d, J=5.8Hz). 参考例 33-2 1-(2-アセチルチオエチル)イソキノリン 参考例33-1で得られた化合物を用いて参考例18-2と同様
の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 1680, 1138, 831, 635 cm-1. 1H-NMR (CDCl3)δ 2.36 (3H, s),3.39-3.65 (4H, m),
7.55 (1H, d, J=5.8Hz),7.63-7.86 (3H, m), 8.29 (1H,
d, J=7.8Hz), 8.46 (1H, d, J=5.8Hz).
【００８２】参考例 34 2-(2-ベンゾイルチオエチル)-1-メチルイミダゾール トリフェニルホスフィン(10.48g)をテトラヒドロフラン
(120ml)に溶解し、0℃でジイソプロピルアゾジカルボキ
シレート(8.07g)を加え同温度で15分間撹拌した。続い
て2-(1-メチル-2-イミダゾリル)エタノール(2.52g)のテ
トラヒドロフラン溶液(10ml)、チオ安息香酸(4.7ml)を
順次加え0℃で2.5時間、室温で1時間撹拌した。反応液
を酢酸エチルで希釈し飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸
エチル-メタノール 100:0→93:7)で精製して、表題化合
物(3.52g)を得た。 IR (KBr): 1659 cm-1. 1H-NMR (CDCl3): δ3.06 (2H, t, J=7.5Hz), 3.45 (2H,
t, J=7.5Hz), 3.66 (3H, s), 6.83 (1H, d, J=1.2Hz),
6.97 (1H, d, J=1.2Hz), 7.4-7.65 (3H, m), 7.9-8.05
(2H, m). 参考例 35-1 2-(1-フェニルイミダゾール-2-イル)エタノール 1-フェニルイミダゾール(3.00g)をテトラヒドロフラン
(40ml)に溶解し、-70℃でn-ブチルリチウム(1.6M ヘキ
サン溶液, 16.9ml)を滴下し同温度で30分間撹拌した。
続いてエチレンオキシド(50％ テトラヒドロフラン溶
液, 4.76g)を加え1時間で室温まで昇温し、同温度で19
時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢
酸エチル-メタノール 100:0→93:7)で精製して、表題化
合物(1.83g)を得た。 IR (KBr): 1503 cm-1. 1H-NMR (CDCl3): δ２．８２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝
５．５Ｈｚ）， ３．９７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．
５Ｈｚ）， ７．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．２Ｈ
ｚ）， ７．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．２Ｈ
ｚ）， ７．２−７．６ （５Ｈ， ｍ）．
(120ml)に溶解し、0℃でジイソプロピルアゾジカルボキ
シレート(8.07g)を加え同温度で15分間撹拌した。続い
て2-(1-メチル-2-イミダゾリル)エタノール(2.52g)のテ
トラヒドロフラン溶液(10ml)、チオ安息香酸(4.7ml)を
順次加え0℃で2.5時間、室温で1時間撹拌した。反応液
を酢酸エチルで希釈し飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸
エチル-メタノール 100:0→93:7)で精製して、表題化合
物(3.52g)を得た。 IR (KBr): 1659 cm-1. 1H-NMR (CDCl3): δ3.06 (2H, t, J=7.5Hz), 3.45 (2H,
t, J=7.5Hz), 3.66 (3H, s), 6.83 (1H, d, J=1.2Hz),
6.97 (1H, d, J=1.2Hz), 7.4-7.65 (3H, m), 7.9-8.05
(2H, m). 参考例 35-1 2-(1-フェニルイミダゾール-2-イル)エタノール 1-フェニルイミダゾール(3.00g)をテトラヒドロフラン
(40ml)に溶解し、-70℃でn-ブチルリチウム(1.6M ヘキ
サン溶液, 16.9ml)を滴下し同温度で30分間撹拌した。
続いてエチレンオキシド(50％ テトラヒドロフラン溶
液, 4.76g)を加え1時間で室温まで昇温し、同温度で19
時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢
酸エチル-メタノール 100:0→93:7)で精製して、表題化
合物(1.83g)を得た。 IR (KBr): 1503 cm-1. 1H-NMR (CDCl3): δ２．８２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝
５．５Ｈｚ）， ３．９７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．
５Ｈｚ）， ７．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．２Ｈ
ｚ）， ７．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．２Ｈ
ｚ）， ７．２−７．６ （５Ｈ， ｍ）．
【００８３】参考例 ３５−２ 2-(2-アセチルチオエチル)-1-フェニルイミダゾール 2-(1-フェニルイミダゾール-2-イル)エタノール(1.76g)
を参考例 6-2と同様の反応と精製処理に付し、表題化合
物(1.85g)を得た。 IR (KBr): 1690, 1501 cm-1. 1H-NMR (CDCl3): δ2.26 (3H, s), 2.93 (2H, t, J=6.9
Hz), 3.26 (2H, t, J=6.9Hz), 7.02 (1H, d, J=1.4Hz),
7.10 (1H, d, J=1.4Hz), 7.25-7.65 (5H, m).
を参考例 6-2と同様の反応と精製処理に付し、表題化合
物(1.85g)を得た。 IR (KBr): 1690, 1501 cm-1. 1H-NMR (CDCl3): δ2.26 (3H, s), 2.93 (2H, t, J=6.9
Hz), 3.26 (2H, t, J=6.9Hz), 7.02 (1H, d, J=1.4Hz),
7.10 (1H, d, J=1.4Hz), 7.25-7.65 (5H, m).
【００８４】実施例 1-1 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[2-(2-チアゾリル)エチルチオ]-1-アザビシク
ロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸4-ニトロベンジ
ル 2-(2-チアゾリル)エタノール(325mg)をジクロロメタン
(4ml)に溶解しジイソプロピルエチルアミン(0.66ml)を
加え、 -70℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.42
5ml)を加えて同温度で15分かくはんしてトリフレート体
溶液を調製した。一方 (4R,5R,6S)-3-[(ジフェニルホス
ホノ)オキシ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7
-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カル
ボン酸4-ニトロベンジル(1.00g)をDMF(8ml)に溶解し、 -
40℃で水硫化ナトリウム水和物(0.20g)をDMF(2ml)に溶
解した溶液を滴下し、 ジイソプロピルエチルアミン(0.5
9ml)を加えて同温度で15分撹拌した。 この中に先ほど調
製したトリフレート体溶液を加えて-40〜-20℃で30分撹
拌した。 酢酸エチル(30ml)で希釈し食塩水(30ml)で3回
洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残留
物をカラムクロマトグラフィー(担体: シリカゲル, 50
g, 展開溶媒: 酢酸エチル-アセトン, 1:1)で精製し、 表
題化合物(215mg)を得た。 IR(neat): 1765, 1705 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.26(3H,d,J=7.2Hz), 1.36(3H,d,J=
6.4Hz), 1.75-1.85(1H,m), 3.2-3.4(4H,m), 3.27(1H,d
d,J=2.6, 6.8Hz), 3.44(1H,dq,J=9.2, 7.2Hz), 4.19(1
H,dd,J=2.6, 9.2Hz), 4.15-4.35(1H,m), 5.24(1H,d,J=1
4.0Hz), 5.52(1H,d,J=14.0Hz), 7.25(1H,d,J=3.4Hz),
7.66(2H,d,J=8.4Hz), 7.74(1H,d,J=3.4Hz), 8.23(2H,d,
J=8.4Hz).
オキソ-3-[2-(2-チアゾリル)エチルチオ]-1-アザビシク
ロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸4-ニトロベンジ
ル 2-(2-チアゾリル)エタノール(325mg)をジクロロメタン
(4ml)に溶解しジイソプロピルエチルアミン(0.66ml)を
加え、 -70℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.42
5ml)を加えて同温度で15分かくはんしてトリフレート体
溶液を調製した。一方 (4R,5R,6S)-3-[(ジフェニルホス
ホノ)オキシ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7
-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カル
ボン酸4-ニトロベンジル(1.00g)をDMF(8ml)に溶解し、 -
40℃で水硫化ナトリウム水和物(0.20g)をDMF(2ml)に溶
解した溶液を滴下し、 ジイソプロピルエチルアミン(0.5
9ml)を加えて同温度で15分撹拌した。 この中に先ほど調
製したトリフレート体溶液を加えて-40〜-20℃で30分撹
拌した。 酢酸エチル(30ml)で希釈し食塩水(30ml)で3回
洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残留
物をカラムクロマトグラフィー(担体: シリカゲル, 50
g, 展開溶媒: 酢酸エチル-アセトン, 1:1)で精製し、 表
題化合物(215mg)を得た。 IR(neat): 1765, 1705 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.26(3H,d,J=7.2Hz), 1.36(3H,d,J=
6.4Hz), 1.75-1.85(1H,m), 3.2-3.4(4H,m), 3.27(1H,d
d,J=2.6, 6.8Hz), 3.44(1H,dq,J=9.2, 7.2Hz), 4.19(1
H,dd,J=2.6, 9.2Hz), 4.15-4.35(1H,m), 5.24(1H,d,J=1
4.0Hz), 5.52(1H,d,J=14.0Hz), 7.25(1H,d,J=3.4Hz),
7.66(2H,d,J=8.4Hz), 7.74(1H,d,J=3.4Hz), 8.23(2H,d,
J=8.4Hz).
【００８５】実施例 1-2 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[2-(2-チアゾリル)エチルチオ]-1-アザビシク
ロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム 実施例 1-1 で得られた化合物(215mg)をTHF(15ml)とり
ん酸緩衝液(pH 7, 0.1M, 15ml)の混液に溶解し、 10％パ
ラジウム炭素(0.32g)を加え、 水素雰囲気下、 室温で1時
間撹拌した。 触媒を濾去して水で洗い込み、 濾液をジエ
チルエーテル(40ml)で洗浄した。 水層を減圧下濃縮し
て、 カラムクロマトグラフィー(担体: HP20SS, 50ml,
展開溶媒: 10％アセトニトリル水溶液)で精製した後、
凍結乾燥して表題化合物(81mg)を得た。 IR(KBr): 1745, 1590 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 1.13(3H,d,J=7.2Hz), 1.29(3H,d,J=6.6
Hz), 3.0-3.5(6H,m), 4.00(1H,dd,J=2.6, 9.2Hz), 4.22
(1H,dq,J=6.2, 6.6Hz), 7.49(1H,d,J=3.6Hz), 7.76(1H,
d,J=3.6Hz).
オキソ-3-[2-(2-チアゾリル)エチルチオ]-1-アザビシク
ロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム 実施例 1-1 で得られた化合物(215mg)をTHF(15ml)とり
ん酸緩衝液(pH 7, 0.1M, 15ml)の混液に溶解し、 10％パ
ラジウム炭素(0.32g)を加え、 水素雰囲気下、 室温で1時
間撹拌した。 触媒を濾去して水で洗い込み、 濾液をジエ
チルエーテル(40ml)で洗浄した。 水層を減圧下濃縮し
て、 カラムクロマトグラフィー(担体: HP20SS, 50ml,
展開溶媒: 10％アセトニトリル水溶液)で精製した後、
凍結乾燥して表題化合物(81mg)を得た。 IR(KBr): 1745, 1590 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 1.13(3H,d,J=7.2Hz), 1.29(3H,d,J=6.6
Hz), 3.0-3.5(6H,m), 4.00(1H,dd,J=2.6, 9.2Hz), 4.22
(1H,dq,J=6.2, 6.6Hz), 7.49(1H,d,J=3.6Hz), 7.76(1H,
d,J=3.6Hz).
【００８６】実施例 2-1 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[2-(1-トリフェニルメチル-1,2,3-トリアゾー
ル-4-イル)エチルチオ]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-
2-エン-2-カルボン酸4-ニトロベンジル 2-(1-トリフェニルメチル-1,2,3-トリアゾール-4-イル)
エタノール (2.15g)を実施例 1-1 と同様の反応と精製
処理に付し、 表題化合物(1.08g)を得た。 IR(neat): 1765, 1705, 1605 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.21(3H,d,J=7.0Hz), 1.33(3H,d,J=
6.4Hz), 2.85-3.4(4H,m),3.22(1H,dd,J=2.4, 6.8Hz),
3.47(1H,dq,J=9.2, 7.0Hz), 4.05(1H,dd,J=2.4, 9.2H
z), 4.17(1H,dq,J=6.8, 6.4Hz), 5.22(1H,d,J=14.0Hz),
5.49(1H,d,J=14.0Hz), 7.05-7.2(6H,m), 7.26(1H,s),
7.25-7.4(9H,m), 7.65(2H,d,J=8.8Hz), 8.21(2H,d,J=8.
8Hz). 実施例 2-2 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[2-(1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルチオ]
-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸4-
ニトロベンジル 実施例 2-1 の方法で得られた化合物(1.08g)をメタノー
ル(30ml)に溶解し、 1N塩酸(0.20ml)を加え、 室温で1時
間かくはんした。 反応液を減圧下濃縮して、 カラムクロ
マトグラフィー(担体: シリカゲル, 50g, 展開溶媒: 酢
酸エチル)で精製し、 表題化合物(0.35g)を得た。 IR(neat): 1760, 1700, 1515 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.22(3H,d,J=7.4Hz), 1.35(3H,d,J=
6.2Hz), 2.95-3.25(4H,m), 3.26(1H,dd,J=2.6, 6.4Hz),
3.36(1H,dq,J=9.2, 7.4Hz), 4.16(1H,dd,J=2.6,9.2H
z), 4.28(1H,dq,J=6.4, 6.2Hz), 5.24(1H,d,J=13.8Hz),
5.50(1H,d,J=13.8Hz), 7.54(1H,s), 7.65(2H,d,J=9.0H
z), 8.22(2H,d,J=9.0Hz). 実施例 2-3 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[2-(1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルチオ]
-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナ
トリウム 実施例 2-2 の方法で得られた化合物(0.44g)を実施例 1
-2 と同様の反応と精製処理に付し、 表題化合物(180mg)
を得た。 IR(KBr): 1745, 1585 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 1.10(3H,d,J=7.4Hz), 1.27(3H,d,J=6.4
Hz), 2.9-3.3(5H,m), 3.35(1H,dd,J=2.4, 6.2Hz), 3.94
(1H,dd,J=2.4, 9.0Hz), 4.21(1H,dq,J=6.2, 6.4Hz), 7.
75(1H,s).
オキソ-3-[2-(1-トリフェニルメチル-1,2,3-トリアゾー
ル-4-イル)エチルチオ]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-
2-エン-2-カルボン酸4-ニトロベンジル 2-(1-トリフェニルメチル-1,2,3-トリアゾール-4-イル)
エタノール (2.15g)を実施例 1-1 と同様の反応と精製
処理に付し、 表題化合物(1.08g)を得た。 IR(neat): 1765, 1705, 1605 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.21(3H,d,J=7.0Hz), 1.33(3H,d,J=
6.4Hz), 2.85-3.4(4H,m),3.22(1H,dd,J=2.4, 6.8Hz),
3.47(1H,dq,J=9.2, 7.0Hz), 4.05(1H,dd,J=2.4, 9.2H
z), 4.17(1H,dq,J=6.8, 6.4Hz), 5.22(1H,d,J=14.0Hz),
5.49(1H,d,J=14.0Hz), 7.05-7.2(6H,m), 7.26(1H,s),
7.25-7.4(9H,m), 7.65(2H,d,J=8.8Hz), 8.21(2H,d,J=8.
8Hz). 実施例 2-2 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[2-(1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルチオ]
-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸4-
ニトロベンジル 実施例 2-1 の方法で得られた化合物(1.08g)をメタノー
ル(30ml)に溶解し、 1N塩酸(0.20ml)を加え、 室温で1時
間かくはんした。 反応液を減圧下濃縮して、 カラムクロ
マトグラフィー(担体: シリカゲル, 50g, 展開溶媒: 酢
酸エチル)で精製し、 表題化合物(0.35g)を得た。 IR(neat): 1760, 1700, 1515 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.22(3H,d,J=7.4Hz), 1.35(3H,d,J=
6.2Hz), 2.95-3.25(4H,m), 3.26(1H,dd,J=2.6, 6.4Hz),
3.36(1H,dq,J=9.2, 7.4Hz), 4.16(1H,dd,J=2.6,9.2H
z), 4.28(1H,dq,J=6.4, 6.2Hz), 5.24(1H,d,J=13.8Hz),
5.50(1H,d,J=13.8Hz), 7.54(1H,s), 7.65(2H,d,J=9.0H
z), 8.22(2H,d,J=9.0Hz). 実施例 2-3 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[2-(1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルチオ]
-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナ
トリウム 実施例 2-2 の方法で得られた化合物(0.44g)を実施例 1
-2 と同様の反応と精製処理に付し、 表題化合物(180mg)
を得た。 IR(KBr): 1745, 1585 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 1.10(3H,d,J=7.4Hz), 1.27(3H,d,J=6.4
Hz), 2.9-3.3(5H,m), 3.35(1H,dd,J=2.4, 6.2Hz), 3.94
(1H,dd,J=2.4, 9.0Hz), 4.21(1H,dq,J=6.2, 6.4Hz), 7.
75(1H,s).
【００８７】実施例 3-1 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[2-(1-トリフェニルメチル-3-ピラゾリル)エ
チルチオ]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カ
ルボン酸4-ニトロベンジル 2-(1-トリフェニルメチル-3-ピラゾリル)エタノール(2.
15g)を実施例 1-1 と同様の反応と精製処理に付し、 表
題化合物(2.86g)を得た。 IR(neat): 1765, 1705 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.16(3H,d,J=7.4Hz), 1.33(3H,d,J=
6.2Hz), 1.65-1.75(1H,m), 2.9-3.2(4H,m), 3.21(1H,dd
J=2.6, 6.6Hz), 3.35(1H,dq,J=8.8, 7.4Hz), 4.08(1H,
dd,J=2.6, 8.8Hz), 4.1-4.3(1H,m), 5.23(1H,d,J=14.0H
z), 5.51(1H,d,J=14.0Hz), 6.05(1H,d,J=2.2Hz), 7.05-
7.2(6H,m), 7.22(1H,d,J=2.2Hz), 7.2-7.35(9H,m), 7.6
5(2H,d,J=8.8Hz), 8.21(2H,d,J=8.8Hz). 実施例 3-2 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[2-(3-ピラゾリル)エチルチオ]-1-アザビシク
ロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸4-ニトロベンジ
ル 実施例 3-1 の方法で得られた化合物(1.46g)を酢酸(10m
l)に溶解し、 水(4ml)を加えて室温で1.5時間撹拌した。
反応液を濃縮し、 残留物を酢酸エチル(10ml)に溶解して
無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 カラムクロマ
トグラフィー(担体: シリカゲル, 50g, 展開溶媒: 酢酸
エチル-アセトン, 2:1)で精製し、 表題化合物(147mg)を
得た。 IR(neat): 1760, 1705 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.21(3H,d,J=7.2Hz), 1.34(3H,d,J=
6.4Hz), 2.9-3.25(4H m),3.25(1H,dd,J=2.4, 6.6Hz),
3.35(1H,dq,J=9.4, 7.2Hz), 4.16(1H,dd J=2.4, 9.4H
z), 4.15-4.35(1H,m), 5.23(1H,d,J=13.6Hz), 5.50(1H,
d,J=13.6Hz), 6.15(1H,d,J=2.2Hz), 7.49(1H d J=2.2H
z), 7.65(2H,d,J=8.8Hz), 8.21(2H,d,J=8.8Hz). 実施例 3-3 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[2-(3-ピラゾリル)エチルチオ]-1-アザビシク
ロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム 実施例 3-2 の方法で得られた化合物(221mg)を実施例 1
-2 と同様の反応と精製処理に付し、 表題化合物(44mg)
を得た。 IR(KBr): 1740, 1585 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 1.12(3H,d,J=7.2Hz), 1.29(3H,d,J=6.4
Hz), 2.9-3.3(4H,m), 3.23(1H,dq,J=9.2, 7.2Hz), 3.36
(1H,dd,J=2.4, 6.2Hz), 4.00(1H,dd,J=2.4, 9.2Hz), 4.
23(1H,dq,J=6.2, 6.4Hz), 6.29(1H,d,J=2.2Hz), 7.63(1
H,d,J=2.2Hz).
オキソ-3-[2-(1-トリフェニルメチル-3-ピラゾリル)エ
チルチオ]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カ
ルボン酸4-ニトロベンジル 2-(1-トリフェニルメチル-3-ピラゾリル)エタノール(2.
15g)を実施例 1-1 と同様の反応と精製処理に付し、 表
題化合物(2.86g)を得た。 IR(neat): 1765, 1705 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.16(3H,d,J=7.4Hz), 1.33(3H,d,J=
6.2Hz), 1.65-1.75(1H,m), 2.9-3.2(4H,m), 3.21(1H,dd
J=2.6, 6.6Hz), 3.35(1H,dq,J=8.8, 7.4Hz), 4.08(1H,
dd,J=2.6, 8.8Hz), 4.1-4.3(1H,m), 5.23(1H,d,J=14.0H
z), 5.51(1H,d,J=14.0Hz), 6.05(1H,d,J=2.2Hz), 7.05-
7.2(6H,m), 7.22(1H,d,J=2.2Hz), 7.2-7.35(9H,m), 7.6
5(2H,d,J=8.8Hz), 8.21(2H,d,J=8.8Hz). 実施例 3-2 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[2-(3-ピラゾリル)エチルチオ]-1-アザビシク
ロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸4-ニトロベンジ
ル 実施例 3-1 の方法で得られた化合物(1.46g)を酢酸(10m
l)に溶解し、 水(4ml)を加えて室温で1.5時間撹拌した。
反応液を濃縮し、 残留物を酢酸エチル(10ml)に溶解して
無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 カラムクロマ
トグラフィー(担体: シリカゲル, 50g, 展開溶媒: 酢酸
エチル-アセトン, 2:1)で精製し、 表題化合物(147mg)を
得た。 IR(neat): 1760, 1705 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.21(3H,d,J=7.2Hz), 1.34(3H,d,J=
6.4Hz), 2.9-3.25(4H m),3.25(1H,dd,J=2.4, 6.6Hz),
3.35(1H,dq,J=9.4, 7.2Hz), 4.16(1H,dd J=2.4, 9.4H
z), 4.15-4.35(1H,m), 5.23(1H,d,J=13.6Hz), 5.50(1H,
d,J=13.6Hz), 6.15(1H,d,J=2.2Hz), 7.49(1H d J=2.2H
z), 7.65(2H,d,J=8.8Hz), 8.21(2H,d,J=8.8Hz). 実施例 3-3 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[2-(3-ピラゾリル)エチルチオ]-1-アザビシク
ロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム 実施例 3-2 の方法で得られた化合物(221mg)を実施例 1
-2 と同様の反応と精製処理に付し、 表題化合物(44mg)
を得た。 IR(KBr): 1740, 1585 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 1.12(3H,d,J=7.2Hz), 1.29(3H,d,J=6.4
Hz), 2.9-3.3(4H,m), 3.23(1H,dq,J=9.2, 7.2Hz), 3.36
(1H,dd,J=2.4, 6.2Hz), 4.00(1H,dd,J=2.4, 9.2Hz), 4.
23(1H,dq,J=6.2, 6.4Hz), 6.29(1H,d,J=2.2Hz), 7.63(1
H,d,J=2.2Hz).
【００８８】実施例 4-1 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[(1R)-1-メチル-2-(2-ピリジル)エチルチオ]-7-オキソ-
1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸4-
ニトロベンジル (S)-1-(2-ピリジル)-2-プロパノール(170mg)を実施例 1
-1 と同様の反応と精製処理に付し、 表題化合物(210mg)
を得た。 IR(neat): 1765, 1705, 1515 cm-1 1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.12(3H,d,J=7.4Hz), 1.36(3H,d,J=
6.0Hz), 1.45(3H,d,J=6.6Hz), 1.75(1H,br s), 2.92(1
H,dd,J=9.2, 14.0Hz), 3.07(1H,dd,J=6.2, 14.0Hz), 3.
23(1H,dd,J=2.6, 6.8Hz), 3.43(1H,dq,J=9.0, 7.4Hz),
3.7-3.95(1H,m), 4.22(1H,dd,J=2.6, 9.0Hz), 4.15-4.3
5(1H,m), 5.21(1H,d,J=13.6Hz), 5.51(1H,d,J=13.6Hz),
7.2-7.3(2H,m), 7.6-7.75(1H,m), 7.65(2H,d,J=8.8H
z), 8.22(2H,d,J=8.8Hz), 8.5-8.6(1H,m). 実施例 4-2 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[(1R)-1-メチル-2-(2-ピリジル)エチルチオ]-7-オキソ-
1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナ
トリウム 実施例 4-1 の方法で得られた化合物(380mg)を実施例 1
-2 と同様の反応と精製処理に付し、 表題化合物(115mg)
を得た。 IR(KBr): 1745, 1590, 1390 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ： ０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）， １．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），
１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）， ２．８９
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６， １４．０Ｈｚ）， ３．
１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４， １４．０Ｈｚ），
３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４， ６．２Ｈｚ），
３．２５−３．４５（１Ｈ，ｍ）， ３．５−３．７
（１Ｈ，ｍ）， ４．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，
８．６Ｈｚ）， ４．２１（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．
２， ６．４Ｈｚ）， ７．２５−７．４（２Ｈ，
ｍ）， ７．７５−７．９（１Ｈ，ｍ）， ８．４−
８．５（１Ｈ，ｍ）．
[(1R)-1-メチル-2-(2-ピリジル)エチルチオ]-7-オキソ-
1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸4-
ニトロベンジル (S)-1-(2-ピリジル)-2-プロパノール(170mg)を実施例 1
-1 と同様の反応と精製処理に付し、 表題化合物(210mg)
を得た。 IR(neat): 1765, 1705, 1515 cm-1 1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.12(3H,d,J=7.4Hz), 1.36(3H,d,J=
6.0Hz), 1.45(3H,d,J=6.6Hz), 1.75(1H,br s), 2.92(1
H,dd,J=9.2, 14.0Hz), 3.07(1H,dd,J=6.2, 14.0Hz), 3.
23(1H,dd,J=2.6, 6.8Hz), 3.43(1H,dq,J=9.0, 7.4Hz),
3.7-3.95(1H,m), 4.22(1H,dd,J=2.6, 9.0Hz), 4.15-4.3
5(1H,m), 5.21(1H,d,J=13.6Hz), 5.51(1H,d,J=13.6Hz),
7.2-7.3(2H,m), 7.6-7.75(1H,m), 7.65(2H,d,J=8.8H
z), 8.22(2H,d,J=8.8Hz), 8.5-8.6(1H,m). 実施例 4-2 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[(1R)-1-メチル-2-(2-ピリジル)エチルチオ]-7-オキソ-
1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナ
トリウム 実施例 4-1 の方法で得られた化合物(380mg)を実施例 1
-2 と同様の反応と精製処理に付し、 表題化合物(115mg)
を得た。 IR(KBr): 1745, 1590, 1390 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ： ０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）， １．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），
１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）， ２．８９
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６， １４．０Ｈｚ）， ３．
１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４， １４．０Ｈｚ），
３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４， ６．２Ｈｚ），
３．２５−３．４５（１Ｈ，ｍ）， ３．５−３．７
（１Ｈ，ｍ）， ４．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，
８．６Ｈｚ）， ４．２１（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．
２， ６．４Ｈｚ）， ７．２５−７．４（２Ｈ，
ｍ）， ７．７５−７．９（１Ｈ，ｍ）， ８．４−
８．５（１Ｈ，ｍ）．
【００８９】実施例 5-1 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[(1S)-1-メチル-2-(2-ピリジル)エチルチオ]-7-オキソ-
1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸4-
ニトロベンジル 1-(2-ピリジル)-2-プロパノール(1.72g)を実施例 1-1
と同様の反応と精製処理に付し、 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1
-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-[1-メチル-2-(2-ピリ
ジル)エチルチオ]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プト-2-エン-2-カルボン酸4-ニトロベンジルの2種類の
ジアステレオマーの混合物(3.58g)を得た。この混合物を
カラムクロマトグラフィー(担体: シリカゲル, 130g,
展開溶媒:酢酸エチル-アセトン, 9:1〜1:1)で精製し、
表題化合物(0.56g)および実施例 4-1 の化合物(0.38g)
を得た。 IR(neat): 1765, 1705, 1515 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.23(3H,d,J=7.4Hz), 1.35(3H,d,J=7
Hz), 1.35(3H,d,J=7Hz),1.77(1H,br s), 2.99(1H,dd,J=
7.4, 13.8Hz), 3.07(1H,dd,J=6.4, 13.8Hz), 3.23(1H,d
d,J=2.4, 6.8Hz), 3.49(1H,dq,J=9.2, 7.4Hz), 3.65-3.
85(1H,m), 3.98(1H,dd,J=2.4, 9.2Hz), 4.1-4.3(1H,m),
5.22(1H,d,J=13.6Hz), 5.52(1H,d,J=13.6Hz), 7.05-7.
25(2H,m), 7.5-7.6(1H,m), 7.68(2H,d,J=8.8Hz), 8.23
(2H,d,J=8.8Hz), 8.5-8.6(1H,m). 実施例 5-2 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[(1S)-1-メチル-2-(2-ピリジル)エチルチオ]-7-オキソ-
1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナ
トリウム 実施例 5-1 の方法で得られた化合物(0.56g)を実施例 1
-2 と同様の反応と精製処理に付し、 表題化合物(193mg)
を得た。 IR(KBr): 1745, 1590, 1390 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 1.04(3H,d,J=7.4Hz), 1.23(3H,d,J=6.4
Hz), 1.40(3H,d,J=7.0Hz), 2.90(1H,dd,J=10.0, 13.4H
z), 2.94(1H,dq,J=9.4, 7.4Hz), 3.20(1H,dd,J=4.6, 1
3.4Hz), 3.26(1H,dd,J=2.4, 6.0Hz), 3.45-3.65(1H,m),
3.57(1H,dd,J=2.4,9.4Hz), 4.15(1H,dq,J=6.0, 6.4H
z), 7.25-7.4(2H,m), 7.65-7.8(1H,m), 8.4-8.5(1H,m).
[(1S)-1-メチル-2-(2-ピリジル)エチルチオ]-7-オキソ-
1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸4-
ニトロベンジル 1-(2-ピリジル)-2-プロパノール(1.72g)を実施例 1-1
と同様の反応と精製処理に付し、 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1
-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-[1-メチル-2-(2-ピリ
ジル)エチルチオ]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プト-2-エン-2-カルボン酸4-ニトロベンジルの2種類の
ジアステレオマーの混合物(3.58g)を得た。この混合物を
カラムクロマトグラフィー(担体: シリカゲル, 130g,
展開溶媒:酢酸エチル-アセトン, 9:1〜1:1)で精製し、
表題化合物(0.56g)および実施例 4-1 の化合物(0.38g)
を得た。 IR(neat): 1765, 1705, 1515 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.23(3H,d,J=7.4Hz), 1.35(3H,d,J=7
Hz), 1.35(3H,d,J=7Hz),1.77(1H,br s), 2.99(1H,dd,J=
7.4, 13.8Hz), 3.07(1H,dd,J=6.4, 13.8Hz), 3.23(1H,d
d,J=2.4, 6.8Hz), 3.49(1H,dq,J=9.2, 7.4Hz), 3.65-3.
85(1H,m), 3.98(1H,dd,J=2.4, 9.2Hz), 4.1-4.3(1H,m),
5.22(1H,d,J=13.6Hz), 5.52(1H,d,J=13.6Hz), 7.05-7.
25(2H,m), 7.5-7.6(1H,m), 7.68(2H,d,J=8.8Hz), 8.23
(2H,d,J=8.8Hz), 8.5-8.6(1H,m). 実施例 5-2 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[(1S)-1-メチル-2-(2-ピリジル)エチルチオ]-7-オキソ-
1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナ
トリウム 実施例 5-1 の方法で得られた化合物(0.56g)を実施例 1
-2 と同様の反応と精製処理に付し、 表題化合物(193mg)
を得た。 IR(KBr): 1745, 1590, 1390 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 1.04(3H,d,J=7.4Hz), 1.23(3H,d,J=6.4
Hz), 1.40(3H,d,J=7.0Hz), 2.90(1H,dd,J=10.0, 13.4H
z), 2.94(1H,dq,J=9.4, 7.4Hz), 3.20(1H,dd,J=4.6, 1
3.4Hz), 3.26(1H,dd,J=2.4, 6.0Hz), 3.45-3.65(1H,m),
3.57(1H,dd,J=2.4,9.4Hz), 4.15(1H,dq,J=6.0, 6.4H
z), 7.25-7.4(2H,m), 7.65-7.8(1H,m), 8.4-8.5(1H,m).
【００９０】実施例 6-1 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[1-メチル-2-(1-トリフェニルメチル-1,2,3-トリアゾー
ル-4-イル)エチルチオ]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.
0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸4-ニトロベンジル 1-(1-トリフェニルメチル-1,2,3-トリアゾール-4-イル)
-2-プロパノールを実施例 5-1 と同様の反応と精製処理
に付し、 表題化合物のジアステレオマー１およびジアス
テレオマー２を得た。 ジアステレオマー１1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.19(3H,d,J=7.4Hz), 1.29(3H,d,J=
6.2Hz), 1.36(3H,d,J=6.9Hz), 2.90(1H,dd,J=7.2, 14.7
Hz), 2.99(1H,dd,J=6.4, 14.7Hz), 3.19(1H,dd,J=2.4,
6.9Hz), 3.5-3.8(2H,m), 3.92(1H,dd,J=2.4, 9.0Hz),
4.0-4.15(1H,m), 5.18(1H,d,J=13.8Hz), 5.47(1H,d,J=1
3.8Hz), 7.0-7.4(16H,m), 7.63(2H,d,J=8.6Hz), 8.18(2
H,d,J=8.6Hz). ジアステレオマー２1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.10(3H,d,J=7.3Hz), 1.36(3H,d,J=
6.4Hz), 1.43(3H,d,J=6.7Hz), 2.81(1H,dd,J=9.5, 15.1
Hz), 3.03(1H,dd,J=5.2, 15.1Hz), 3.25(1H,dd,J=2.6,
6.7Hz), 3.39(1H,dq,J=9.3, 7.3Hz), 3.55-3.8(1H,m),
4.23(1H,dd,J=2.6,9.3Hz), 4.15-4.35(1H,m), 5.22(1H,
d,J=14.0Hz), 5.50(1H,d,J=14.0Hz), 7.05-7.4(16H,m),
7.66(2H,d,J=8.8Hz), 8.21(2H,d,J=8.8Hz).
[1-メチル-2-(1-トリフェニルメチル-1,2,3-トリアゾー
ル-4-イル)エチルチオ]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.
0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸4-ニトロベンジル 1-(1-トリフェニルメチル-1,2,3-トリアゾール-4-イル)
-2-プロパノールを実施例 5-1 と同様の反応と精製処理
に付し、 表題化合物のジアステレオマー１およびジアス
テレオマー２を得た。 ジアステレオマー１1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.19(3H,d,J=7.4Hz), 1.29(3H,d,J=
6.2Hz), 1.36(3H,d,J=6.9Hz), 2.90(1H,dd,J=7.2, 14.7
Hz), 2.99(1H,dd,J=6.4, 14.7Hz), 3.19(1H,dd,J=2.4,
6.9Hz), 3.5-3.8(2H,m), 3.92(1H,dd,J=2.4, 9.0Hz),
4.0-4.15(1H,m), 5.18(1H,d,J=13.8Hz), 5.47(1H,d,J=1
3.8Hz), 7.0-7.4(16H,m), 7.63(2H,d,J=8.6Hz), 8.18(2
H,d,J=8.6Hz). ジアステレオマー２1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.10(3H,d,J=7.3Hz), 1.36(3H,d,J=
6.4Hz), 1.43(3H,d,J=6.7Hz), 2.81(1H,dd,J=9.5, 15.1
Hz), 3.03(1H,dd,J=5.2, 15.1Hz), 3.25(1H,dd,J=2.6,
6.7Hz), 3.39(1H,dq,J=9.3, 7.3Hz), 3.55-3.8(1H,m),
4.23(1H,dd,J=2.6,9.3Hz), 4.15-4.35(1H,m), 5.22(1H,
d,J=14.0Hz), 5.50(1H,d,J=14.0Hz), 7.05-7.4(16H,m),
7.66(2H,d,J=8.8Hz), 8.21(2H,d,J=8.8Hz).
【００９１】実施例 6-2 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[1-メチル-2-(1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルチオ]
-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カ
ルボン酸ナトリウム 実施例 6-1 の方法で得られた化合物のジアステレオマ
ー１を実施例 2-2 と同様の反応と精製処理に付した。
得られた化合物を実施例 2-3 と同様の反応と精製処理
に付して表題化合物のジアステレオマー１を得た。 実施
例 6-1 の方法で得られた化合物のジアステレオマー２
についても、 同様の反応と精製処理をおこない、 表題化
合物のジアステレオマー２を得た。 ジアステレオマー１ IR(KBr): 1753, 1599, 1394 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 1.10(3H,d,J=7.2Hz), 1.27(3H,d,J=6.3
Hz), 1.35(3H,d,J=7.0Hz), 2.96(1H,dd,J=8.5, 14.8H
z), 3.0-3.2(1H,m), 3.18(1H,dd,J=5.0, 14.8Hz),3.34
(1H,dd,J=2.5, 6.3Hz), 3.45-3.65(1H,m), 3.81(1H,dd,
J=2.5, 9.2Hz), 4.20(1H,dq,J=6.3, 6.3Hz), 4.1-4.3(1
H,m), 7.72(1H,s). ジアステレオマー２ IR(KBr): 1749, 1597, 1396 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 1.03(3H,d,J=7.4Hz), 1.29(3H,d,J=6.3
Hz), 1.38(3H,d,J=6.4Hz), 2.97(1H,dd,J=8.9, 15.1H
z), 3.11(1H,dd,J=5.4, 15.1Hz), 3.3-3.6(2H,m),3.40
(1H,dd,J=2.6, 6.3Hz), 4.20(1H,dd,J=2.6, 9.0Hz), 4.
24(1H,dq,J=6.3, 6.3Hz), 7.85(1H,s).
[1-メチル-2-(1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルチオ]
-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カ
ルボン酸ナトリウム 実施例 6-1 の方法で得られた化合物のジアステレオマ
ー１を実施例 2-2 と同様の反応と精製処理に付した。
得られた化合物を実施例 2-3 と同様の反応と精製処理
に付して表題化合物のジアステレオマー１を得た。 実施
例 6-1 の方法で得られた化合物のジアステレオマー２
についても、 同様の反応と精製処理をおこない、 表題化
合物のジアステレオマー２を得た。 ジアステレオマー１ IR(KBr): 1753, 1599, 1394 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 1.10(3H,d,J=7.2Hz), 1.27(3H,d,J=6.3
Hz), 1.35(3H,d,J=7.0Hz), 2.96(1H,dd,J=8.5, 14.8H
z), 3.0-3.2(1H,m), 3.18(1H,dd,J=5.0, 14.8Hz),3.34
(1H,dd,J=2.5, 6.3Hz), 3.45-3.65(1H,m), 3.81(1H,dd,
J=2.5, 9.2Hz), 4.20(1H,dq,J=6.3, 6.3Hz), 4.1-4.3(1
H,m), 7.72(1H,s). ジアステレオマー２ IR(KBr): 1749, 1597, 1396 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 1.03(3H,d,J=7.4Hz), 1.29(3H,d,J=6.3
Hz), 1.38(3H,d,J=6.4Hz), 2.97(1H,dd,J=8.9, 15.1H
z), 3.11(1H,dd,J=5.4, 15.1Hz), 3.3-3.6(2H,m),3.40
(1H,dd,J=2.6, 6.3Hz), 4.20(1H,dd,J=2.6, 9.0Hz), 4.
24(1H,dq,J=6.3, 6.3Hz), 7.85(1H,s).
【００９２】実施例 7-1 (4R,5S,6S)-3-[2-(6-アミノ-2-ピリジル)エチルチオ]-6
-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-ア
ザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸4-ニト
ロベンジル (4R,5R,6S)-3-[(ジフェニルホスホノ)オキシ]-6-[(R)-1
-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシク
ロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸4-ニトロベンジ
ル(1.50g)をアセトニトリル(30ml)に溶解し、 0℃で2-(6
-アミノ-2-ピリジル)エタンチオール(0.43g)とジイソプ
ロピルエチルアミン(0.44ml)を加え、 同温度で16時間撹
拌した。 反応液を濃縮し、 酢酸エチル(50ml)と水(50ml)
を加えて分液して、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後濃縮した。 カラムクロマトグラフィー(担体: シリ
カゲル, 50g, 展開溶媒: 酢酸エチル-アセトン, 2:1)で
精製し、 表題化合物(0.61g)を得た。 IR(neat): 1760, 1700, 1610 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.24(3H,d,J=7.2Hz), 1.36(3H,d,J=
6.4Hz), 2.85-3.35(4H,m), 3.25(1H,dd,J=2.4, 6.6Hz),
3.46(1H,dq,J=9.2, 7.2Hz), 4.16(1H,dd,J=2.4,9.2H
z), 4.26(1H,dq,J=6.6, 6.4Hz), 4.41(2H,br s), 5.22
(1H,d,J=13.8Hz), 5.51(1H,d,J=13.8Hz), 6.37(1H,d,J=
7.6Hz), 6.50(1H,d,J=7.2Hz), 7.34(1H,dd,J=7.2, 7.6H
z), 7.65(2H,d,J=9.0Hz), 8.22(2H,d,J=9.0Hz). 実施例 7-2 (4R,5S,6S)-3-[2-(6-アミノ-2-ピリジル)エチルチオ]-6
-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-ア
ザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナトリ
ウム 実施例 7-1 の方法で得られた化合物(0.61g)を実施例 1
-2 と同様の反応と精製処理に付し、 表題化合物(78mg)
を得た。 IR(KBr): 1745, 1580, 1465, 1390 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 1.07(3H,d,J=7.4Hz), 1.26(3H,d,J=6.2
Hz), 2.75-3.25(5H,m),3.31(1H,dd,J=2.2, 6.4Hz), 3.8
7(1H,dd,J=2.2, 9.0Hz), 4.19(1H,dq,J=6.4, 6.2Hz),
6.59(1H,d,J=8.4Hz), 6.68(1H,d,J=7.4Hz), 7.48(1H,d
d,J=7.4, 8.4Hz).
-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-ア
ザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸4-ニト
ロベンジル (4R,5R,6S)-3-[(ジフェニルホスホノ)オキシ]-6-[(R)-1
-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシク
ロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸4-ニトロベンジ
ル(1.50g)をアセトニトリル(30ml)に溶解し、 0℃で2-(6
-アミノ-2-ピリジル)エタンチオール(0.43g)とジイソプ
ロピルエチルアミン(0.44ml)を加え、 同温度で16時間撹
拌した。 反応液を濃縮し、 酢酸エチル(50ml)と水(50ml)
を加えて分液して、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後濃縮した。 カラムクロマトグラフィー(担体: シリ
カゲル, 50g, 展開溶媒: 酢酸エチル-アセトン, 2:1)で
精製し、 表題化合物(0.61g)を得た。 IR(neat): 1760, 1700, 1610 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.24(3H,d,J=7.2Hz), 1.36(3H,d,J=
6.4Hz), 2.85-3.35(4H,m), 3.25(1H,dd,J=2.4, 6.6Hz),
3.46(1H,dq,J=9.2, 7.2Hz), 4.16(1H,dd,J=2.4,9.2H
z), 4.26(1H,dq,J=6.6, 6.4Hz), 4.41(2H,br s), 5.22
(1H,d,J=13.8Hz), 5.51(1H,d,J=13.8Hz), 6.37(1H,d,J=
7.6Hz), 6.50(1H,d,J=7.2Hz), 7.34(1H,dd,J=7.2, 7.6H
z), 7.65(2H,d,J=9.0Hz), 8.22(2H,d,J=9.0Hz). 実施例 7-2 (4R,5S,6S)-3-[2-(6-アミノ-2-ピリジル)エチルチオ]-6
-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-ア
ザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナトリ
ウム 実施例 7-1 の方法で得られた化合物(0.61g)を実施例 1
-2 と同様の反応と精製処理に付し、 表題化合物(78mg)
を得た。 IR(KBr): 1745, 1580, 1465, 1390 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 1.07(3H,d,J=7.4Hz), 1.26(3H,d,J=6.2
Hz), 2.75-3.25(5H,m),3.31(1H,dd,J=2.2, 6.4Hz), 3.8
7(1H,dd,J=2.2, 9.0Hz), 4.19(1H,dq,J=6.4, 6.2Hz),
6.59(1H,d,J=8.4Hz), 6.68(1H,d,J=7.4Hz), 7.48(1H,d
d,J=7.4, 8.4Hz).
【００９３】実施例 8-1 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[2-(4-ピリミジニル)エチルチオ]-1-アザビシ
クロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸4-ニトロベン
ジル 4-(2-アセチルチオエチル)ピリミジン(547mg)をメタノ
ール(15ml)に溶解し、 0℃でナトリウムメチラート(28％
メタノール溶液, 579mg)を加えて同温度で30分撹拌し
た。 反応液に2N 塩酸(1.5ml)を加えた後減圧濃縮し、 酢
酸エチル(50ml)で抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥
後濃縮した。 得られた残渣と、 (4R,5R,6S)-3-[(ジフェ
ニルホスホノ)オキシ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-
メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン
-2-カルボン酸4-ニトロベンジル(1.64g)をアセトニトリ
ル(30ml)に溶解し、 0℃でジイソプロピルエチルアミン
(0.53ml)を加え、 25℃で5時間撹拌した。 反応液を濃縮
し、 酢酸エチル(50ml)と水(50ml)を加えて分液して、 有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 カラムク
ロマトグラフィー(担体: シリカゲル, 100g, 展開溶媒:
酢酸エチル)で精製し、表題化合物(916mg)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.27(3H,d,J=7.1Hz), 1.37(3H,d,J=
6.2Hz), 3.0-3.4(5H,m),3.49(1H,dq,J=9.2, 7.1Hz), 4.
22(1H,dd,J=2.6, 9.2Hz), 4.15-4.35(1H,m), 5.23(1H,
d,J=13.9Hz), 5.51(1H,d,J=13.9Hz), 7.21(1H,dd,J=1.
3, 5.1Hz), 7.66(2H,d,J=8.9Hz), 8.23(2H,d,J=8.9Hz),
8.65(1H,d,J=5.1Hz), 9.16(1H,d,J=1.3Hz). 実施例 8-2 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[2-(4-ピリミジニル)エチルチオ]-1-アザビシ
クロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム 実施例 8-1 の方法で得られた化合物(600mg)を実施例 1
-2 と同様の反応と精製処理に付し、 表題化合物(98mg)
を得た。 IR(KBr): 1749, 1589, 1394 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 1.14(3H,d,J=7.4Hz), 1.29(3H,d,J=6.3
Hz), 3.0-3.4(5H,m), 3.39(1H,dd,J=2.5, 6.3Hz), 3.98
(1H,dd,J=2.5, 9.2Hz), 4.23(1H,dq,J=6.3, 6.3Hz), 7.
52(1H,dd,J=1.1, 5.3Hz), 8.68(1H,d,J=5.3Hz), 9.07(1
H,d,J=1.1Hz).
オキソ-3-[2-(4-ピリミジニル)エチルチオ]-1-アザビシ
クロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸4-ニトロベン
ジル 4-(2-アセチルチオエチル)ピリミジン(547mg)をメタノ
ール(15ml)に溶解し、 0℃でナトリウムメチラート(28％
メタノール溶液, 579mg)を加えて同温度で30分撹拌し
た。 反応液に2N 塩酸(1.5ml)を加えた後減圧濃縮し、 酢
酸エチル(50ml)で抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥
後濃縮した。 得られた残渣と、 (4R,5R,6S)-3-[(ジフェ
ニルホスホノ)オキシ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-
メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン
-2-カルボン酸4-ニトロベンジル(1.64g)をアセトニトリ
ル(30ml)に溶解し、 0℃でジイソプロピルエチルアミン
(0.53ml)を加え、 25℃で5時間撹拌した。 反応液を濃縮
し、 酢酸エチル(50ml)と水(50ml)を加えて分液して、 有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 カラムク
ロマトグラフィー(担体: シリカゲル, 100g, 展開溶媒:
酢酸エチル)で精製し、表題化合物(916mg)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.27(3H,d,J=7.1Hz), 1.37(3H,d,J=
6.2Hz), 3.0-3.4(5H,m),3.49(1H,dq,J=9.2, 7.1Hz), 4.
22(1H,dd,J=2.6, 9.2Hz), 4.15-4.35(1H,m), 5.23(1H,
d,J=13.9Hz), 5.51(1H,d,J=13.9Hz), 7.21(1H,dd,J=1.
3, 5.1Hz), 7.66(2H,d,J=8.9Hz), 8.23(2H,d,J=8.9Hz),
8.65(1H,d,J=5.1Hz), 9.16(1H,d,J=1.3Hz). 実施例 8-2 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[2-(4-ピリミジニル)エチルチオ]-1-アザビシ
クロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム 実施例 8-1 の方法で得られた化合物(600mg)を実施例 1
-2 と同様の反応と精製処理に付し、 表題化合物(98mg)
を得た。 IR(KBr): 1749, 1589, 1394 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 1.14(3H,d,J=7.4Hz), 1.29(3H,d,J=6.3
Hz), 3.0-3.4(5H,m), 3.39(1H,dd,J=2.5, 6.3Hz), 3.98
(1H,dd,J=2.5, 9.2Hz), 4.23(1H,dq,J=6.3, 6.3Hz), 7.
52(1H,dd,J=1.1, 5.3Hz), 8.68(1H,d,J=5.3Hz), 9.07(1
H,d,J=1.1Hz).
【００９４】実施例 9 (4R,5S,6S)-3-[2-(2-アミノ-4-チアゾリル)エチルチオ]
-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-
アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナト
リウム 実施例 8-1 において4-(2-アセチルチオエチル)ピリミ
ジンの代わりに、 4-(2-アセチルチオエチル)-2-チアゾ
リルアミン(900mg)を用いて、 同様の反応と精製処理を
おこなった。 得られた化合物を実施例 1-2 と同様の反
応と精製処理に付し、 表題化合物(113mg)を得た。 IR(KBr): 1740, 1590, 1520 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ： １．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）， １．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）， ２．７
−３．３（５Ｈ，ｍ）， ３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
３， ６Ｈｚ）， ４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，
９Ｈｚ）， ４．１−４．３（１Ｈ，ｍ）， ６．３７
（１Ｈ，ｓ）．
-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-
アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナト
リウム 実施例 8-1 において4-(2-アセチルチオエチル)ピリミ
ジンの代わりに、 4-(2-アセチルチオエチル)-2-チアゾ
リルアミン(900mg)を用いて、 同様の反応と精製処理を
おこなった。 得られた化合物を実施例 1-2 と同様の反
応と精製処理に付し、 表題化合物(113mg)を得た。 IR(KBr): 1740, 1590, 1520 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ： １．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）， １．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）， ２．７
−３．３（５Ｈ，ｍ）， ３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
３， ６Ｈｚ）， ４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，
９Ｈｚ）， ４．１−４．３（１Ｈ，ｍ）， ６．３７
（１Ｈ，ｓ）．
【００９５】実施例 10-1 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[1-(tert-
ブチルジメチルシリルオキシメチル)-2-(2-ピリジル)エ
チルチオ]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]
ヘプト-2-エン-2-カルボン酸4-ニトロベンジル 1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-(2-ピリジル)
-2-プロパノール(641mg)を実施例 1-1 と同様の反応と
精製処理に付し、 表題化合物のジアステレオマー１(339
mg)およびジアステレオマー２(339mg)をそれぞれ得た。 ジアステレオマー１1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.04(6H,s), 0.88(9H,s), 0.99(3H,
d,J=7.4Hz), 1.34(3H,d,J=6.2Hz), 2.6-2.8(1H,m), 3.2
0(1H,dd,J=2.6, 6.8Hz), 3.2-3.4(1H,m), 3.4-3.6(1H,
m), 3.6-3.9(2H,m), 3.8-3.95(1H,m), 4.1-4.2(1H,m),
4.2-4.3(1H,m), 5.21(1H,d,J=13.9Hz), 5.48(1H,d,J=1
3.9Hz), 7.1-7.25(2H,m), 7.45-7.55(1H,m),7.64(2H,d,
J=8.7Hz), 8.21(2H,d,J=8.7Hz), 8.5-8.6(1H,m). ジアステレオマー２1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.05(6H,s), 0.89(9H,s), 1.20(3H,
d,J=7.2Hz), 1.33(3H,d,J=6.2Hz), 2.8-3.0(1H,m), 3.1
9(1H,dd,J=2.6, 6.4Hz), 3.15-3.35(1H,m), 3.40(1H,d
d,J=7.2, 9.4Hz), 3.7-3.9(3H,m), 3.89(1H,dd,J=2.6,
9.4Hz), 4.1-4.3(1H,m), 5.21(1H,d,J=13.7Hz), 5.51(1
H,d,J=13.7Hz), 7.1-7.2(2H,m), 7.45-7.55(1H,m), 7.6
6(2H,d,J=8.9Hz), 8.23(2H,d,J=8.9Hz), 8.5-8.6(1H,
m).
ブチルジメチルシリルオキシメチル)-2-(2-ピリジル)エ
チルチオ]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]
ヘプト-2-エン-2-カルボン酸4-ニトロベンジル 1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-(2-ピリジル)
-2-プロパノール(641mg)を実施例 1-1 と同様の反応と
精製処理に付し、 表題化合物のジアステレオマー１(339
mg)およびジアステレオマー２(339mg)をそれぞれ得た。 ジアステレオマー１1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.04(6H,s), 0.88(9H,s), 0.99(3H,
d,J=7.4Hz), 1.34(3H,d,J=6.2Hz), 2.6-2.8(1H,m), 3.2
0(1H,dd,J=2.6, 6.8Hz), 3.2-3.4(1H,m), 3.4-3.6(1H,
m), 3.6-3.9(2H,m), 3.8-3.95(1H,m), 4.1-4.2(1H,m),
4.2-4.3(1H,m), 5.21(1H,d,J=13.9Hz), 5.48(1H,d,J=1
3.9Hz), 7.1-7.25(2H,m), 7.45-7.55(1H,m),7.64(2H,d,
J=8.7Hz), 8.21(2H,d,J=8.7Hz), 8.5-8.6(1H,m). ジアステレオマー２1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.05(6H,s), 0.89(9H,s), 1.20(3H,
d,J=7.2Hz), 1.33(3H,d,J=6.2Hz), 2.8-3.0(1H,m), 3.1
9(1H,dd,J=2.6, 6.4Hz), 3.15-3.35(1H,m), 3.40(1H,d
d,J=7.2, 9.4Hz), 3.7-3.9(3H,m), 3.89(1H,dd,J=2.6,
9.4Hz), 4.1-4.3(1H,m), 5.21(1H,d,J=13.7Hz), 5.51(1
H,d,J=13.7Hz), 7.1-7.2(2H,m), 7.45-7.55(1H,m), 7.6
6(2H,d,J=8.9Hz), 8.23(2H,d,J=8.9Hz), 8.5-8.6(1H,
m).
【００９６】実施例 10-2 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[1-ヒドロ
キシメチル-2-(2-ピリジル)エチルチオ]-4-メチル-7-オ
キソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン
酸ナトリウム 実施例10-1の方法で得られた化合物のジアステレオマー
１(339mg)をアセトニトリル(5ml)に溶解し、 酢酸(0.09m
l)とテトラブチルアンモニウムフルオリド(1MTHF溶液,
1.1ml)を加え25℃で7時間撹拌した。 反応液を濃縮し、
酢酸エチルで希釈して、 水、 重曹水、 食塩水の順に洗浄
し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 得られた
残渣をTHF(20ml)とりん酸緩衝液(pH 7, 0.1M, 20ml)の
混液に溶解し、 10％パラジウム炭素(0.40g)を加え、 水
素雰囲気下、 室温で1時間撹拌した。 触媒を濾去して水
で洗い込み、 この濾液をジエチルエーテル(40ml)で洗浄
した。 水層を減圧下濃縮して、 カラムクロマトグラフィ
ー(担体: HP20SS, 50ml,展開溶媒: 10％アセトニトリル
水溶液)で精製した後、 凍結乾燥して表題化合物のジア
ステレオマー１(118mg)を得た。 実施例10-1の方法で得
られた化合物のジアステレオマー２(339mg)についても
同様の反応と精製処理をおこない、 表題化合物のジアス
テレオマー２(83mg)を得た。 ジアステレオマー１ IR(KBr): 1747, 1593 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 0.81(3H,d,J=7.0Hz), 1.27(3H,d,J=6.6
Hz), 2.7-2.9(1H,m), 3.2-3.4(3H,m), 3.5-3.65(1H,m),
3.78(2H,d,J=5.6Hz), 4.15(1H,dd,J=2.6, 9.4Hz), 4.1
-4.3(1H,m), 7.3-7.5(2H,m), 7.8-7.9(1H,m), 8.45-8.5
5(1H,m). ジアステレオマー２ IR(KBr): 1747, 1593 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 1.04(3H,d,J=7.4Hz), 1.24(3H,d,J=6.2
Hz), 2.8-3.0(2H,m), 3.2-3.4(2H,m), 3.56(1H,dd,J=2.
6, 9.4Hz), 3.5-3.7(1H,m), 3.77(1H,dd,J=7.1,12.0H
z), 3.94(1H,dd,J=4.6, 12.0Hz), 4.1-4.25(1H,m), 7.3
-7.4(2H,m), 7.7-7.8(1H,m), 8.45-8.55(1H,m).
キシメチル-2-(2-ピリジル)エチルチオ]-4-メチル-7-オ
キソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン
酸ナトリウム 実施例10-1の方法で得られた化合物のジアステレオマー
１(339mg)をアセトニトリル(5ml)に溶解し、 酢酸(0.09m
l)とテトラブチルアンモニウムフルオリド(1MTHF溶液,
1.1ml)を加え25℃で7時間撹拌した。 反応液を濃縮し、
酢酸エチルで希釈して、 水、 重曹水、 食塩水の順に洗浄
し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 得られた
残渣をTHF(20ml)とりん酸緩衝液(pH 7, 0.1M, 20ml)の
混液に溶解し、 10％パラジウム炭素(0.40g)を加え、 水
素雰囲気下、 室温で1時間撹拌した。 触媒を濾去して水
で洗い込み、 この濾液をジエチルエーテル(40ml)で洗浄
した。 水層を減圧下濃縮して、 カラムクロマトグラフィ
ー(担体: HP20SS, 50ml,展開溶媒: 10％アセトニトリル
水溶液)で精製した後、 凍結乾燥して表題化合物のジア
ステレオマー１(118mg)を得た。 実施例10-1の方法で得
られた化合物のジアステレオマー２(339mg)についても
同様の反応と精製処理をおこない、 表題化合物のジアス
テレオマー２(83mg)を得た。 ジアステレオマー１ IR(KBr): 1747, 1593 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 0.81(3H,d,J=7.0Hz), 1.27(3H,d,J=6.6
Hz), 2.7-2.9(1H,m), 3.2-3.4(3H,m), 3.5-3.65(1H,m),
3.78(2H,d,J=5.6Hz), 4.15(1H,dd,J=2.6, 9.4Hz), 4.1
-4.3(1H,m), 7.3-7.5(2H,m), 7.8-7.9(1H,m), 8.45-8.5
5(1H,m). ジアステレオマー２ IR(KBr): 1747, 1593 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 1.04(3H,d,J=7.4Hz), 1.24(3H,d,J=6.2
Hz), 2.8-3.0(2H,m), 3.2-3.4(2H,m), 3.56(1H,dd,J=2.
6, 9.4Hz), 3.5-3.7(1H,m), 3.77(1H,dd,J=7.1,12.0H
z), 3.94(1H,dd,J=4.6, 12.0Hz), 4.1-4.25(1H,m), 7.3
-7.4(2H,m), 7.7-7.8(1H,m), 8.45-8.55(1H,m).
【００９７】実施例 11-1 (4R,5S,6S)-3-[1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメ
チル)-2-(2-チアゾリル)エチルチオ]-6-[(1R)-1-ヒドロ
キシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.
0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸4-ニトロベンジル 1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-(2-チアゾリ
ル)-2-プロパノールを用いて実施例 10-1 と同様の反応
と精製処理をおこない、 表題化合物のジアステレオマー
１およびジアステレオマー２をそれぞれ得た。 ジアステレオマー１1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.04(6H,s), 0.88(9H,s), 1.12(3H,
d,J=7.4Hz), 1.35(3H,d,J=6.6Hz), 2.95-3.15(1H,m),
3.25(1H,dd,J=2.6, 6.6Hz), 3.4-3.9(5H,m), 4.15-4.35
(1H,m), 4.21(1H,dd,J=2.6, 9.3Hz), 5.23(1H,d,J=13.9
Hz), 5.49(1H,d,J=13.9Hz), 7.24(1H,d,J=3.4Hz), 7.65
(2H,d,J=8.9Hz), 7.73(1H,d,J=3.4Hz), 8.21(2H,d,J=8.
9Hz). ジアステレオマー２1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.06(6H,s), 0.90(9H,s), 1.21(3H,
d,J=7.6Hz), 1.33(3H,d,J=6.5Hz), 3.1-4.0(6H,m), 3.2
3(1H,dd,J=2.6, 6.5Hz), 4.08(1H,dd,J=2.6, 9.4Hz),
4.15-4.35(1H,m), 5.23(1H,d,J=13.8Hz), 5.51(1H,d,J=
13.8Hz), 7.22(1H,d,J=3.2Hz), 7.66(2H,d,J=8.9Hz),
7.74(1H,d,J=3.2Hz), 8.22(2H,d,J=8.9Hz).
チル)-2-(2-チアゾリル)エチルチオ]-6-[(1R)-1-ヒドロ
キシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.
0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸4-ニトロベンジル 1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-(2-チアゾリ
ル)-2-プロパノールを用いて実施例 10-1 と同様の反応
と精製処理をおこない、 表題化合物のジアステレオマー
１およびジアステレオマー２をそれぞれ得た。 ジアステレオマー１1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.04(6H,s), 0.88(9H,s), 1.12(3H,
d,J=7.4Hz), 1.35(3H,d,J=6.6Hz), 2.95-3.15(1H,m),
3.25(1H,dd,J=2.6, 6.6Hz), 3.4-3.9(5H,m), 4.15-4.35
(1H,m), 4.21(1H,dd,J=2.6, 9.3Hz), 5.23(1H,d,J=13.9
Hz), 5.49(1H,d,J=13.9Hz), 7.24(1H,d,J=3.4Hz), 7.65
(2H,d,J=8.9Hz), 7.73(1H,d,J=3.4Hz), 8.21(2H,d,J=8.
9Hz). ジアステレオマー２1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.06(6H,s), 0.90(9H,s), 1.21(3H,
d,J=7.6Hz), 1.33(3H,d,J=6.5Hz), 3.1-4.0(6H,m), 3.2
3(1H,dd,J=2.6, 6.5Hz), 4.08(1H,dd,J=2.6, 9.4Hz),
4.15-4.35(1H,m), 5.23(1H,d,J=13.8Hz), 5.51(1H,d,J=
13.8Hz), 7.22(1H,d,J=3.2Hz), 7.66(2H,d,J=8.9Hz),
7.74(1H,d,J=3.2Hz), 8.22(2H,d,J=8.9Hz).
【００９８】実施例 11-2 (4R,5S,6S)-3-[1-ヒドロキシメチル-2-(2-チアゾリル)
エチルチオ]-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7
-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カル
ボン酸ナトリウム 実施例11-1の方法で得られた化合物のジアステレオマー
１およびジアステレオマー２をそれぞれ実施例 10-2 と
同様の反応と精製処理に付し、 表題化合物のジアステレ
オマー１およびジアステレオマー２をそれぞれ得た。 ジアステレオマー１ IR(KBr): 1751, 1597, 1396 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 0.95(3H,d,J=7.0Hz), 1.28(3H,d,J=6.2
Hz), 3.1-3.85(6H,m), 3.38(1H,dd,J=2.2, 6.2Hz), 4.1
8(1H,dd,J=2.2, 9.0Hz), 4.23(1H,dq,J=6.2 ,6.2Hz),
7.52(1H,d,J=3.5Hz), 7.75(1H,d,J=3.5Hz). ジアステレオマー２ IR(KBr): 1749, 1601, 1396 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 1.09(3H,d,J=7.4Hz), 1.27(3H,d,J=6.3
Hz), 3.0-4.0(6H,m), 3.33(1H,dd,J=2.5, 6.3Hz), 3.84
(1H,dd,J=2.5, 9.5Hz), 4.19(1H,dq,J=6.3 ,6.3Hz), 7.
47(1H,d,J=3.5Hz), 7.77(1H,d,J=3.5Hz).
エチルチオ]-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7
-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カル
ボン酸ナトリウム 実施例11-1の方法で得られた化合物のジアステレオマー
１およびジアステレオマー２をそれぞれ実施例 10-2 と
同様の反応と精製処理に付し、 表題化合物のジアステレ
オマー１およびジアステレオマー２をそれぞれ得た。 ジアステレオマー１ IR(KBr): 1751, 1597, 1396 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 0.95(3H,d,J=7.0Hz), 1.28(3H,d,J=6.2
Hz), 3.1-3.85(6H,m), 3.38(1H,dd,J=2.2, 6.2Hz), 4.1
8(1H,dd,J=2.2, 9.0Hz), 4.23(1H,dq,J=6.2 ,6.2Hz),
7.52(1H,d,J=3.5Hz), 7.75(1H,d,J=3.5Hz). ジアステレオマー２ IR(KBr): 1749, 1601, 1396 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 1.09(3H,d,J=7.4Hz), 1.27(3H,d,J=6.3
Hz), 3.0-4.0(6H,m), 3.33(1H,dd,J=2.5, 6.3Hz), 3.84
(1H,dd,J=2.5, 9.5Hz), 4.19(1H,dq,J=6.3 ,6.3Hz), 7.
47(1H,d,J=3.5Hz), 7.77(1H,d,J=3.5Hz).
【００９９】実施例 12-1 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[(1R)-1-
メトキシメチル-2-(3-ピラゾリル)エチルチオ]-4-メチ
ル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-
カルボン酸4-ニトロベンジル 実施例 7-1 において2-(6-アミノ-2-ピリジル)エタンチ
オールの代わりに、 (R)-1-メトキシ-3-(3-ピラゾリル)-
2-プロパンチオール(352 mg)を用いて同様の反応と精製
処理をおこない、 表題化合物(284 mg)を得た。 IR(neat): 1760, 1700 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.16(3H,d,J=7.4Hz), 1.33(3H,d,J=
6.2Hz), 2.91(1H,dd,J=7.2, 14.8Hz), 3.18(1H,dd,J=5.
2, 14.8Hz), 3.21(1H,dd,J=2.6, 6.2Hz), 3.25(1H,dq,J
=9.0, 7.4Hz), 3.40(3H,s), 3.57(2H,s), 3.5-3.65(1H,
m), 4.03(1H,dd,J=2.6, 9.0Hz), 4.24(1H,dq,J=6.2, 6.
2Hz), 5.24(1H,d,J=13.8Hz), 5.50(1H,d,J=13.8Hz), 6.
10(1H,d,J=2.2Hz), 7.45(1H,d,J=2.2Hz), 7.66(2H,d,J=
8.8Hz), 8.22(2H,d,J=8.8Hz). 実施例 12-2 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[(1R)-1-
メトキシメチル-2-(3-ピラゾリル)エチルチオ]-4-メチ
ル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-
カルボン酸ナトリウム 実施例 12-1 の方法で得られた化合物(284 mg)を実施例
1-2 と同様の反応と精製処理に付し、 表題化合物(130
mg)を得た。 IR(KBr): 1745, 1590, 1390 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 1.08(3H,d,J=7.4Hz), 1.26(3H,d,J=6.2
Hz), 2.87(1H,dd,J=7.6,15.0Hz), 3.11(1H,dd,J=5.4, 1
5.0Hz), 3.0-3.2(1H,m), 3.32(1H,dd,J=2.6, 6.2Hz),
3.41(3H,s), 3.45-3.8(3H,m), 3.85(1H,dd,J=2.2, 9.4H
z), 4.19(1H,dq,J=6.2, 6.2Hz), 6.25(1H,d,J=1.8Hz),
7.59(1H,d,J=1.8Hz).
メトキシメチル-2-(3-ピラゾリル)エチルチオ]-4-メチ
ル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-
カルボン酸4-ニトロベンジル 実施例 7-1 において2-(6-アミノ-2-ピリジル)エタンチ
オールの代わりに、 (R)-1-メトキシ-3-(3-ピラゾリル)-
2-プロパンチオール(352 mg)を用いて同様の反応と精製
処理をおこない、 表題化合物(284 mg)を得た。 IR(neat): 1760, 1700 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.16(3H,d,J=7.4Hz), 1.33(3H,d,J=
6.2Hz), 2.91(1H,dd,J=7.2, 14.8Hz), 3.18(1H,dd,J=5.
2, 14.8Hz), 3.21(1H,dd,J=2.6, 6.2Hz), 3.25(1H,dq,J
=9.0, 7.4Hz), 3.40(3H,s), 3.57(2H,s), 3.5-3.65(1H,
m), 4.03(1H,dd,J=2.6, 9.0Hz), 4.24(1H,dq,J=6.2, 6.
2Hz), 5.24(1H,d,J=13.8Hz), 5.50(1H,d,J=13.8Hz), 6.
10(1H,d,J=2.2Hz), 7.45(1H,d,J=2.2Hz), 7.66(2H,d,J=
8.8Hz), 8.22(2H,d,J=8.8Hz). 実施例 12-2 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[(1R)-1-
メトキシメチル-2-(3-ピラゾリル)エチルチオ]-4-メチ
ル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-
カルボン酸ナトリウム 実施例 12-1 の方法で得られた化合物(284 mg)を実施例
1-2 と同様の反応と精製処理に付し、 表題化合物(130
mg)を得た。 IR(KBr): 1745, 1590, 1390 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 1.08(3H,d,J=7.4Hz), 1.26(3H,d,J=6.2
Hz), 2.87(1H,dd,J=7.6,15.0Hz), 3.11(1H,dd,J=5.4, 1
5.0Hz), 3.0-3.2(1H,m), 3.32(1H,dd,J=2.6, 6.2Hz),
3.41(3H,s), 3.45-3.8(3H,m), 3.85(1H,dd,J=2.2, 9.4H
z), 4.19(1H,dq,J=6.2, 6.2Hz), 6.25(1H,d,J=1.8Hz),
7.59(1H,d,J=1.8Hz).
【０１００】実施例 13-1 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[2-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)エチルチ
オ]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン
酸 4-ニトロベンジル 3-(2-アセチルチオエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール (13
4 mg)を用いて実施例8-1 と同様の反応と精製処理をお
こない、 表題化合物(31 mg)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.21(3H,d,J=7.2Hz), 1.33(3H,d,J=
6.4Hz), 3.05-3.4(4H,m),3.27(1H,dd,J=2.6, 5.8Hz),
3.37(1H,dq,J=9.2, 7.2Hz), 4.17(1H,dd,J=2.6, 8.8H
z), 4.29(1H,dq,J=5.8, 6.4Hz), 5.21(1H,d,J=14.0Hz),
5.45(1H,d,J=14.0Hz), 7.62(2H,d,J=8.8Hz), 8.11(1H,
s), 8.20(2H,d,J=8.8Hz). 実施例 13-2 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[2-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)エチルチ
オ]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン
酸ナトリウム 実施例 13-1 の方法で得られた化合物(31 mg)を実施例
1-2 と同様の反応と精製処理に付し、 表題化合物(9 mg)
を得た。1 H-NMR(D2O)δ: 1.13(3H,d,J=7.2Hz), 1.28(3H,d,J=6.2
Hz), 3.0-3.4(5H,m), 3.37(1H,dd,J=2.6, 6.4Hz), 4.02
(1H,dd,J=2.6, 8.8Hz), 4.23(1H,dq,J=6.4, 6.2Hz), 8.
26(1H,s).
オキソ-3-[2-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)エチルチ
オ]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン
酸 4-ニトロベンジル 3-(2-アセチルチオエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール (13
4 mg)を用いて実施例8-1 と同様の反応と精製処理をお
こない、 表題化合物(31 mg)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.21(3H,d,J=7.2Hz), 1.33(3H,d,J=
6.4Hz), 3.05-3.4(4H,m),3.27(1H,dd,J=2.6, 5.8Hz),
3.37(1H,dq,J=9.2, 7.2Hz), 4.17(1H,dd,J=2.6, 8.8H
z), 4.29(1H,dq,J=5.8, 6.4Hz), 5.21(1H,d,J=14.0Hz),
5.45(1H,d,J=14.0Hz), 7.62(2H,d,J=8.8Hz), 8.11(1H,
s), 8.20(2H,d,J=8.8Hz). 実施例 13-2 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[2-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)エチルチ
オ]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン
酸ナトリウム 実施例 13-1 の方法で得られた化合物(31 mg)を実施例
1-2 と同様の反応と精製処理に付し、 表題化合物(9 mg)
を得た。1 H-NMR(D2O)δ: 1.13(3H,d,J=7.2Hz), 1.28(3H,d,J=6.2
Hz), 3.0-3.4(5H,m), 3.37(1H,dd,J=2.6, 6.4Hz), 4.02
(1H,dd,J=2.6, 8.8Hz), 4.23(1H,dq,J=6.4, 6.2Hz), 8.
26(1H,s).
【０１０１】実施例 14-1 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[2-(4-イ
ミダゾリル)エチルチオ]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビ
シクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸4-ニトロベ
ンジル 2-(4-イミダゾリル)エタンチオール(385mg)を用い実施
例 7-1と同様の反応と精製処理に付し、表題化合物(418
mg)を得た。 IR (KBr):1765, 1705, 1521 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ:1.20 (3H, d, J=7.2Hz), 1.35 (3H,
d, J=6.4Hz), 2.8-3.45(6H, m), 4.05-4.35 (2H, m),
5.22 (1H, d, J=13.8Hz), 5.51 (1H, d, J=13.8Hz), 6.
83 (1H, d, J=1.1Hz), 7.62 (1H, d, J=1.1Hz), 7.66
(2H, d, J=9.0Hz), 8.22 (2H, d, J=9.0Hz). 実施例 14-2 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[2-(4-イ
ミダゾリル)エチルチオ]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビ
シクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム 実施例 14-1の方法で得られた化合物(400mg)を実施例 1
-2と同様の反応と精製処理に付し、表題化合物(127mg)
を得た。 IR (KBr):1761, 1593 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ:1.13 (3H, d, J=7.4Hz), 1.29 (3H,
d, J=6.6Hz), 2.9-3.35 (5H, m), 3.38 (1H, dd, J=2.
4, 5.9Hz), 3.99 (1H, dd, J=2.4, 9.2Hz), 4.23 (1H,
dq, J=5.9, 6.6Hz), 7.07 (1H, s), 8.04 (1H, s).
ミダゾリル)エチルチオ]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビ
シクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸4-ニトロベ
ンジル 2-(4-イミダゾリル)エタンチオール(385mg)を用い実施
例 7-1と同様の反応と精製処理に付し、表題化合物(418
mg)を得た。 IR (KBr):1765, 1705, 1521 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ:1.20 (3H, d, J=7.2Hz), 1.35 (3H,
d, J=6.4Hz), 2.8-3.45(6H, m), 4.05-4.35 (2H, m),
5.22 (1H, d, J=13.8Hz), 5.51 (1H, d, J=13.8Hz), 6.
83 (1H, d, J=1.1Hz), 7.62 (1H, d, J=1.1Hz), 7.66
(2H, d, J=9.0Hz), 8.22 (2H, d, J=9.0Hz). 実施例 14-2 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[2-(4-イ
ミダゾリル)エチルチオ]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビ
シクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム 実施例 14-1の方法で得られた化合物(400mg)を実施例 1
-2と同様の反応と精製処理に付し、表題化合物(127mg)
を得た。 IR (KBr):1761, 1593 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ:1.13 (3H, d, J=7.4Hz), 1.29 (3H,
d, J=6.6Hz), 2.9-3.35 (5H, m), 3.38 (1H, dd, J=2.
4, 5.9Hz), 3.99 (1H, dd, J=2.4, 9.2Hz), 4.23 (1H,
dq, J=5.9, 6.6Hz), 7.07 (1H, s), 8.04 (1H, s).
【０１０２】実施例 15-1 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[2-(3-ピリダジニル)エチルチオ]-1-アザビシ
クロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸4-ニトロベン
ジル 3-(2-アセチルチオエチル)ピリダジン(547mg)を用い実
施例 8-1と同様の反応と精製処理に付し、表題化合物(1
188mg)を得た。 IR (KBr):1757, 1694, 1518 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ:1.24 (3H, d, J=7.0Hz), 1.36 (3H,
d, J=6.2Hz), 3.2-3.65(6H, m), 4.22 (1H, dd, J=2.
5, 9.3Hz), 4.15-4.35 (1H, m), 5.22 (1H, d, J=13.8H
z), 5.51 (1H, d, J=13.8Hz), 7.35-7.55 (2H, m), 7.6
6 (2H, d, J=8.9Hz), 8.23 (2H, d, J=8.9Hz), 9.15 (1
H, d, J=4.6Hz). 実施例 15-2 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[2-(3-ピリダジニル)エチルチオ]-1-アザビシ
クロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム 実施例 15-1の方法で得られた化合物(600mg)を実施例 1
-2と同様の反応と精製処理に付し、表題化合物(287mg)
を得た。 IR (KBr):1749, 1593 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ:1.11 (3H, d, J=7.4Hz), 1.28 (3H,
d, J=6.3Hz), 3.05-3.5 (6H, m), 3.87 (1H, dd, J=2.
4, 9.4Hz), 4.22 (1H, dq, J=6.3, 6.3Hz), 7.65-7.8
(2H, m), 9.08 (1H, dd, J=2.4, 4.2Hz).
オキソ-3-[2-(3-ピリダジニル)エチルチオ]-1-アザビシ
クロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸4-ニトロベン
ジル 3-(2-アセチルチオエチル)ピリダジン(547mg)を用い実
施例 8-1と同様の反応と精製処理に付し、表題化合物(1
188mg)を得た。 IR (KBr):1757, 1694, 1518 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ:1.24 (3H, d, J=7.0Hz), 1.36 (3H,
d, J=6.2Hz), 3.2-3.65(6H, m), 4.22 (1H, dd, J=2.
5, 9.3Hz), 4.15-4.35 (1H, m), 5.22 (1H, d, J=13.8H
z), 5.51 (1H, d, J=13.8Hz), 7.35-7.55 (2H, m), 7.6
6 (2H, d, J=8.9Hz), 8.23 (2H, d, J=8.9Hz), 9.15 (1
H, d, J=4.6Hz). 実施例 15-2 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[2-(3-ピリダジニル)エチルチオ]-1-アザビシ
クロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム 実施例 15-1の方法で得られた化合物(600mg)を実施例 1
-2と同様の反応と精製処理に付し、表題化合物(287mg)
を得た。 IR (KBr):1749, 1593 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ:1.11 (3H, d, J=7.4Hz), 1.28 (3H,
d, J=6.3Hz), 3.05-3.5 (6H, m), 3.87 (1H, dd, J=2.
4, 9.4Hz), 4.22 (1H, dq, J=6.3, 6.3Hz), 7.65-7.8
(2H, m), 9.08 (1H, dd, J=2.4, 4.2Hz).
【０１０３】実施例 16-1 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[1-メチル-2-(3-ピリダジニル)エチルチオ]-7-オキソ-1
-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-
ニトロベンジル 3-(2-アセチルチオプロピル)ピリダジン(981mg)を実施
例 8-1と同様の反応と精製処理に付し、表題化合物のジ
アステレオマーの混合物(1342mg)を得た。この混合物(1
200mg)を中圧カラムクロマトグラフィー(LiChroprep RP
-18:メルク社、溶出液:アセトニトリル-水＝45:55)で分
離し、表題化合物のジアステレオマー1(429mg)およびジ
アステレオマー2(616mg)を得た。 ジアステレオマー1 IR (KBr):1769, 1709, 1522 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ:1.22 (3H, d, J=7.4Hz), 1.35 (3H,
d, J=6.4Hz), 1.42 (3H, d, J=7.0Hz), 3.1-3.35 (3H,
m), 3.45-3.7 (1H, m), 3.8-4.0 (1H, m), 4.07(1H, d
d, J=2.6, 9.6Hz), 4.1-4.35 (1H, m), 5.21 (1H, d, J
=13.8Hz), 5.50(1H, d, J=13.8Hz), 7.3-7.5 (2H, m),
7.67 (2H, d, J=8.8Hz), 8.23 (2H, d,J=8.8Hz), 9.05-
9.2 (1H, m). ジアステレオマー2 IR (KBr): 1771, 1709, 1522 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ:1.08 (3H, d, J=7.2Hz), 1.36 (3H,
d, J=6.2Hz), 1.52 (3H, d, J=6.6Hz), 3.04 (1H, dd,
J=9.9, 14.5Hz), 3.25 (1H, dd, J=2.6, 6.6Hz), 3.25
-3.55 (2H, m), 3.85-4.1 (1H, m), 4.15-4.35 (2H,
m), 5.21 (1H, d, J=14.0Hz), 5.51 (1H, d, J=14.0H
z), 7.35-7.6 (2H, m), 7.66 (2H, d, J=8.9Hz), 8.22
(2H, d, J=8.9Hz), 9.13 (1H, dd, J=1.9, 4.7Hz).
[1-メチル-2-(3-ピリダジニル)エチルチオ]-7-オキソ-1
-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-
ニトロベンジル 3-(2-アセチルチオプロピル)ピリダジン(981mg)を実施
例 8-1と同様の反応と精製処理に付し、表題化合物のジ
アステレオマーの混合物(1342mg)を得た。この混合物(1
200mg)を中圧カラムクロマトグラフィー(LiChroprep RP
-18:メルク社、溶出液:アセトニトリル-水＝45:55)で分
離し、表題化合物のジアステレオマー1(429mg)およびジ
アステレオマー2(616mg)を得た。 ジアステレオマー1 IR (KBr):1769, 1709, 1522 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ:1.22 (3H, d, J=7.4Hz), 1.35 (3H,
d, J=6.4Hz), 1.42 (3H, d, J=7.0Hz), 3.1-3.35 (3H,
m), 3.45-3.7 (1H, m), 3.8-4.0 (1H, m), 4.07(1H, d
d, J=2.6, 9.6Hz), 4.1-4.35 (1H, m), 5.21 (1H, d, J
=13.8Hz), 5.50(1H, d, J=13.8Hz), 7.3-7.5 (2H, m),
7.67 (2H, d, J=8.8Hz), 8.23 (2H, d,J=8.8Hz), 9.05-
9.2 (1H, m). ジアステレオマー2 IR (KBr): 1771, 1709, 1522 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ:1.08 (3H, d, J=7.2Hz), 1.36 (3H,
d, J=6.2Hz), 1.52 (3H, d, J=6.6Hz), 3.04 (1H, dd,
J=9.9, 14.5Hz), 3.25 (1H, dd, J=2.6, 6.6Hz), 3.25
-3.55 (2H, m), 3.85-4.1 (1H, m), 4.15-4.35 (2H,
m), 5.21 (1H, d, J=14.0Hz), 5.51 (1H, d, J=14.0H
z), 7.35-7.6 (2H, m), 7.66 (2H, d, J=8.9Hz), 8.22
(2H, d, J=8.9Hz), 9.13 (1H, dd, J=1.9, 4.7Hz).
【０１０４】実施例 16-2 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[1-メチル-2-(3-ピリダジニル)エチルチオ]-7-オキソ-1
-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナト
リウム(ジアステレオマー1) 実施例 16-1で得られた化合物のジアステレオマー1(350
mg)を実施例 1-2と同様の反応と精製処理に付し、表題
化合物のジアステレオマー1(219mg)を得た。 IR (KBr):1749, 1599 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ:1.08 (3H, d, J=7.4Hz), 1.26 (3H,
d, J=6.4Hz), 1.47 (3H,d, J=7.0Hz), 2.95-3.15 (2H,
m), 3.32 (1H, dd, J=2.5, 6.4Hz), 3.49 (1H, dd, J=
4.5, 13.5Hz), 3.55-3.7 (2H, m), 4.19 (1H, dq, J=6.
4, 6.4Hz), 7.66 (1H, dd, J=4.9, 8.3Hz), 7.74 (1H,
d, J=8.3Hz), 9.07 (1H, d, J=4.9Hz). 実施例 17 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[1-メチル-2-(3-ピリダジニル)エチルチオ]-7-オキソ-1
-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナト
リウム(ジアステレオマー2) 実施例 16-1で得られた化合物のジアステレオマー2(400
mg)を実施例 1-2と同様の反応と精製処理に付し、表題
化合物のジアステレオマー2(240mg)を得た。 IR (KBr):1749, 1595 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ:0.93 (3H, d, J=7.2Hz), 1.28 (3H,
d, J=6.6Hz), 1.45 (3H,d, J=6.6Hz), 3.10 (1H, dd, J
=10.0, 14.2Hz), 3.25-3.45 (3H, m), 3.55-3.75(1H,
m), 4.1-4.3 (1H, m), 4.18 (1H, dd, J=2.8, 9.8Hz),
7.77 (1H, dd, J=4.5, 8.5Hz), 7.84 (1H, dd, J=2.1,
8.5Hz), 9.09 (1H, dd, J=2.1, 4.5Hz).
[1-メチル-2-(3-ピリダジニル)エチルチオ]-7-オキソ-1
-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナト
リウム(ジアステレオマー1) 実施例 16-1で得られた化合物のジアステレオマー1(350
mg)を実施例 1-2と同様の反応と精製処理に付し、表題
化合物のジアステレオマー1(219mg)を得た。 IR (KBr):1749, 1599 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ:1.08 (3H, d, J=7.4Hz), 1.26 (3H,
d, J=6.4Hz), 1.47 (3H,d, J=7.0Hz), 2.95-3.15 (2H,
m), 3.32 (1H, dd, J=2.5, 6.4Hz), 3.49 (1H, dd, J=
4.5, 13.5Hz), 3.55-3.7 (2H, m), 4.19 (1H, dq, J=6.
4, 6.4Hz), 7.66 (1H, dd, J=4.9, 8.3Hz), 7.74 (1H,
d, J=8.3Hz), 9.07 (1H, d, J=4.9Hz). 実施例 17 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[1-メチル-2-(3-ピリダジニル)エチルチオ]-7-オキソ-1
-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナト
リウム(ジアステレオマー2) 実施例 16-1で得られた化合物のジアステレオマー2(400
mg)を実施例 1-2と同様の反応と精製処理に付し、表題
化合物のジアステレオマー2(240mg)を得た。 IR (KBr):1749, 1595 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ:0.93 (3H, d, J=7.2Hz), 1.28 (3H,
d, J=6.6Hz), 1.45 (3H,d, J=6.6Hz), 3.10 (1H, dd, J
=10.0, 14.2Hz), 3.25-3.45 (3H, m), 3.55-3.75(1H,
m), 4.1-4.3 (1H, m), 4.18 (1H, dd, J=2.8, 9.8Hz),
7.77 (1H, dd, J=4.5, 8.5Hz), 7.84 (1H, dd, J=2.1,
8.5Hz), 9.09 (1H, dd, J=2.1, 4.5Hz).
【０１０５】実施例 18-1 (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[2-(イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)エチルチオ]-4-メチル-7-オ
キソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン
酸 4-ニトロベンジル 実施例 7-1 において2-(6-アミノ-2-ピリジル)エタンチ
オールの代わりに2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)
エタンチオール (0.78 g)を用いて同様の反応と精製処
理をおこない、表題化合物(328 mg)を得た。 IR(neat):1760, 1700, 1515 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.23 (3 H, d, J = 7.6 Hz), 1.34
(3 H, d, J = 6.2 Hz), 3.05-3.4 (5 H, m), 3.46 (1
H, dq, J = 8.6, 7.6 Hz), 4.06 (1 H, dd, J = 2.6,
8.4 Hz), 4.24 (1 H, dq, J = 6.6, 6.2 Hz), 5.22 (1
H, d, J = 13.8 Hz),5.52 (1 H, d, J = 13.8 Hz), 6.7
-6.85 (1 H, m), 7.1-7.25 (1 H, m), 7.41(1 H, s),
7.45-7.6 (1 H, m), 7.66 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 8.0-
8.1 (1 H, m), 8.21 (2 H, d, J = 9.0 Hz). 実施例 18-2 (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[2-(イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)エチルチオ]-4-メチル-7-オ
キソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン
酸ナトリウム 実施例 18-1 の方法で得られた化合物 (328 mg)を実施
例 1-2 と同様の反応と精製処理に付し、表題化合物(11
5 mg)を得た。 IR(KBr): 1740, 1590 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 1.06 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.21 (3
H, d, J = 6.6 Hz), 2.95-3.25 (5 H, m), 3.26 (1 H,
dd, J = 2.4, 6.4 Hz), 3.45 (1 H, dd, J = 2.4, 9.0
Hz), 4.10 (1 H, dq, J = 6.4, 6.6 Hz), 6.95-7.05 (1
H, m), 7.35-7.6(2 H, m), 7.65 (1 H, s), 8.3-8.4
(1 H, m).
ゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)エチルチオ]-4-メチル-7-オ
キソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン
酸 4-ニトロベンジル 実施例 7-1 において2-(6-アミノ-2-ピリジル)エタンチ
オールの代わりに2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)
エタンチオール (0.78 g)を用いて同様の反応と精製処
理をおこない、表題化合物(328 mg)を得た。 IR(neat):1760, 1700, 1515 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.23 (3 H, d, J = 7.6 Hz), 1.34
(3 H, d, J = 6.2 Hz), 3.05-3.4 (5 H, m), 3.46 (1
H, dq, J = 8.6, 7.6 Hz), 4.06 (1 H, dd, J = 2.6,
8.4 Hz), 4.24 (1 H, dq, J = 6.6, 6.2 Hz), 5.22 (1
H, d, J = 13.8 Hz),5.52 (1 H, d, J = 13.8 Hz), 6.7
-6.85 (1 H, m), 7.1-7.25 (1 H, m), 7.41(1 H, s),
7.45-7.6 (1 H, m), 7.66 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 8.0-
8.1 (1 H, m), 8.21 (2 H, d, J = 9.0 Hz). 実施例 18-2 (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[2-(イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)エチルチオ]-4-メチル-7-オ
キソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン
酸ナトリウム 実施例 18-1 の方法で得られた化合物 (328 mg)を実施
例 1-2 と同様の反応と精製処理に付し、表題化合物(11
5 mg)を得た。 IR(KBr): 1740, 1590 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 1.06 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.21 (3
H, d, J = 6.6 Hz), 2.95-3.25 (5 H, m), 3.26 (1 H,
dd, J = 2.4, 6.4 Hz), 3.45 (1 H, dd, J = 2.4, 9.0
Hz), 4.10 (1 H, dq, J = 6.4, 6.6 Hz), 6.95-7.05 (1
H, m), 7.35-7.6(2 H, m), 7.65 (1 H, s), 8.3-8.4
(1 H, m).
【０１０６】実施例 19-1 (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[2-(イミダ
ゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)エチルチオ]-4-メチル-7-オ
キソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン
酸 4-ニトロベンジル 3-(2-アセチルチオエチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン
(1.01 g) の THF-メタノール溶液 (1 : 1, 40 ml) に氷
冷下、ナトリウムメトキシド (41 ml) を加え、0℃で 1.
5 時間撹拌した。酢酸 (2.71 ml) とアセトニトリル (4
0 ml) を順次加え減圧下溶媒を 5 ml まで濃縮した。不
溶物をろ去し、アセトニトリル (40 ml)で洗浄した。得
られたろ液に、氷冷下で (4R, 5S, 6S)-3-[(ジフェニル
ホスホノ)オキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチ
ル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-
カルボン酸 4-ニトロベンジル (2.71 g) とジイソプロ
ピルエチルアミン (0.95 ml) を加え、室温で終夜撹拌し
た。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュカラム
クロマトグラフィー(担体: シリカゲル, 50 g, 展開溶
媒 : 酢酸エチル-エタノール, 9 : 1 → 酢酸エチル-エ
タノール, 4 : 1) で精製し、表題化合物 (1.67 g) を無
色固形物として得た。 IR (KBr): 3250, 1769, 1709, 1520, 1346 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1.34
(3 H, d, J = 6.2 Hz),1.95-2.05 (1 H, m), 3.15-3.5
5 (6 H, m), 4.03 (1 H, dd, J = 9.8, 2.8 Hz), 4.15-
4.35 (1 H, m), 5.31 (2 H, ABq, J = 14.0 Hz), 7.49
(1 H, d, J = 5.0 Hz), 7.55-7.70 (1 H, m), 7.64 (2
H, d, J = 8.8 Hz), 7.78 (1 H, s), 8.21 (2 H, d, J
= 8.8 Hz), 8.92 (1 H, d, J = 1.4 Hz).
ゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)エチルチオ]-4-メチル-7-オ
キソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン
酸 4-ニトロベンジル 3-(2-アセチルチオエチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン
(1.01 g) の THF-メタノール溶液 (1 : 1, 40 ml) に氷
冷下、ナトリウムメトキシド (41 ml) を加え、0℃で 1.
5 時間撹拌した。酢酸 (2.71 ml) とアセトニトリル (4
0 ml) を順次加え減圧下溶媒を 5 ml まで濃縮した。不
溶物をろ去し、アセトニトリル (40 ml)で洗浄した。得
られたろ液に、氷冷下で (4R, 5S, 6S)-3-[(ジフェニル
ホスホノ)オキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチ
ル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-
カルボン酸 4-ニトロベンジル (2.71 g) とジイソプロ
ピルエチルアミン (0.95 ml) を加え、室温で終夜撹拌し
た。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュカラム
クロマトグラフィー(担体: シリカゲル, 50 g, 展開溶
媒 : 酢酸エチル-エタノール, 9 : 1 → 酢酸エチル-エ
タノール, 4 : 1) で精製し、表題化合物 (1.67 g) を無
色固形物として得た。 IR (KBr): 3250, 1769, 1709, 1520, 1346 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1.34
(3 H, d, J = 6.2 Hz),1.95-2.05 (1 H, m), 3.15-3.5
5 (6 H, m), 4.03 (1 H, dd, J = 9.8, 2.8 Hz), 4.15-
4.35 (1 H, m), 5.31 (2 H, ABq, J = 14.0 Hz), 7.49
(1 H, d, J = 5.0 Hz), 7.55-7.70 (1 H, m), 7.64 (2
H, d, J = 8.8 Hz), 7.78 (1 H, s), 8.21 (2 H, d, J
= 8.8 Hz), 8.92 (1 H, d, J = 1.4 Hz).
【０１０７】実施例 19-2 (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[2-(イミダ
ゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)エチルチオ]-4-メチル-7-オ
キソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン
酸 ナトリウム 実施例19-1で得られた(4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシ
エチル]-3-[2-(イミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)エチ
ルチオ]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル (550 m
g) をテトラヒドロフラン (20 ml) および 0.2 N-リン
酸緩衝液 (pH = 7.0 , 20 ml) に溶かし、10％パラジウ
ム炭素 (280 mg) を加え、水素雰囲気下室温で 2 時間
撹拌した。触媒を濾別し水で洗浄後、濾液を酢酸エチル
で洗浄した。水層を減圧下濃縮しカラムクロマトグラフ
ィー（担体：CHP-20P, 150 ml, 展開溶媒：水 → 5％
エタノール → 10％エタノール) で精製した後、凍結乾
燥し表題化合物を無色固形物 (273 mg) として得た。 IR (KBr): 3300, 1752, 1593, 1397 cm-1. 1H-NMR (D2O) δ： １．００ （３ Ｈ， ｄ， Ｊ
＝ ７．０ Ｈｚ）， １．２４ （３ Ｈ， ｄ，
Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ２．６０−２．８５
（１ Ｈ， ｍ）， ３．１０−３．６０ （６ Ｈ，
ｍ）， ４．０５−４．２５ （１ Ｈ， ｍ），
７．４２ （１ Ｈ， ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ），
７．９５ （１ Ｈ， ｓ）， ８．０８ （１
Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．９３
（１ Ｈ， ｓ）． 実施例 ２０−１ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル]-3-[2-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イル)エチ
ルチオ]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル 実施例 7-1 において2-(6-アミノ-2-ピリジル)エタンチ
オールの代わりに2-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イル)
エタンチオール (0.46 g)を用いて同様の反応と精製処
理をおこない、表題化合物(698 mg)を得た。 IR (neat) : 1760, 1700, 1515 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.18 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.33
(3 H, d, J = 6.2 Hz), 3.15-3.5 (6 H, m), 3.99 (1
H, dd, J = 2.6, 9.4 Hz), 4.24 (1 H, dq, J = 6.4,
6.2 Hz), 5.19 (1 H, d, J = 14.0 Hz), 5.48 (1 H, d,
J = 14.0 Hz), 6.45-6.7 (2 H, m), 7.37 (1 H, s),
7.35-7.45 (1 H, m), 7.65 (2 H, d, J = 8.8Hz), 7.7-
7.85 (1 H, m), 8.22 (2 H, d, J = 8.8 Hz).
ゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)エチルチオ]-4-メチル-7-オ
キソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン
酸 ナトリウム 実施例19-1で得られた(4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシ
エチル]-3-[2-(イミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)エチ
ルチオ]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル (550 m
g) をテトラヒドロフラン (20 ml) および 0.2 N-リン
酸緩衝液 (pH = 7.0 , 20 ml) に溶かし、10％パラジウ
ム炭素 (280 mg) を加え、水素雰囲気下室温で 2 時間
撹拌した。触媒を濾別し水で洗浄後、濾液を酢酸エチル
で洗浄した。水層を減圧下濃縮しカラムクロマトグラフ
ィー（担体：CHP-20P, 150 ml, 展開溶媒：水 → 5％
エタノール → 10％エタノール) で精製した後、凍結乾
燥し表題化合物を無色固形物 (273 mg) として得た。 IR (KBr): 3300, 1752, 1593, 1397 cm-1. 1H-NMR (D2O) δ： １．００ （３ Ｈ， ｄ， Ｊ
＝ ７．０ Ｈｚ）， １．２４ （３ Ｈ， ｄ，
Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ２．６０−２．８５
（１ Ｈ， ｍ）， ３．１０−３．６０ （６ Ｈ，
ｍ）， ４．０５−４．２５ （１ Ｈ， ｍ），
７．４２ （１ Ｈ， ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ），
７．９５ （１ Ｈ， ｓ）， ８．０８ （１
Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．９３
（１ Ｈ， ｓ）． 実施例 ２０−１ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル]-3-[2-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イル)エチ
ルチオ]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル 実施例 7-1 において2-(6-アミノ-2-ピリジル)エタンチ
オールの代わりに2-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イル)
エタンチオール (0.46 g)を用いて同様の反応と精製処
理をおこない、表題化合物(698 mg)を得た。 IR (neat) : 1760, 1700, 1515 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.18 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.33
(3 H, d, J = 6.2 Hz), 3.15-3.5 (6 H, m), 3.99 (1
H, dd, J = 2.6, 9.4 Hz), 4.24 (1 H, dq, J = 6.4,
6.2 Hz), 5.19 (1 H, d, J = 14.0 Hz), 5.48 (1 H, d,
J = 14.0 Hz), 6.45-6.7 (2 H, m), 7.37 (1 H, s),
7.35-7.45 (1 H, m), 7.65 (2 H, d, J = 8.8Hz), 7.7-
7.85 (1 H, m), 8.22 (2 H, d, J = 8.8 Hz).
【０１０８】実施例 20-2 (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[2-(イミダ
ゾ[1,5-a]ピリジン-3-イル)エチルチオ]-4-メチル-7-オ
キソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン
酸ナトリウム 実施例 20-1 の方法で得られた化合物 (698 mg)を実施
例 1-2 と同様の反応と精製処理に付し、表題化合物(15
9 mg)を得た。 IR (KBr) : 1745, 1590, 1390 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 0.95 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.22 (3
H, d, J = 6.6 Hz), 2.44 (1 H, dq, J = 9.0, 7.0 H
z), 3.1-3.6 (6 H, m), 4.11 (1 H, dq, J = 5.8,6.6 H
z), 6.6-6.9 (2 H, m), 7.46 (1 H, s), 7.45-7.55 (1
H, m), 8.05-8.15(1 H, m). 実施例 21-1 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[2-(イミ
ダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)エチルチオ]-4-メチル-
7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カル
ボン酸4-ニトロベンジル 参考例18-2で得られた化合物 (1.11 g) をメタノール
(12 ml) に溶解し、0℃でナトリウムメトキシド (0.27
g) のメタノール (5 ml) 溶液を加えて同温度で30分間
撹拌した。反応液に1N塩酸 (5 ml) を加えた後減圧濃縮
し、酢酸エチル-テトラヒドロフラン (1:1) で抽出し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた残留
物と、(4R,5S,6S)-3-[(ジフェニルホスホノ)オキシ]-6-
[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザ
ビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸4-ニトロ
ベンジル (2.97 g) をジメチルホルムアミド (15 ml)
に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン (0.87 ml) を
加え、25℃で18時間、50℃で2時間撹拌した。反応液を
酢酸エチルで希釈し、水で4回、飽和食塩水で1回洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物を
カラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル, 展開溶
媒：酢酸エチル-エタノール, 9:1）で精製し、表題化合
物 (1.00 g) を得た。 IR (KBr): 1763, 1707, 1524, 1343, 1209, 1138, 795
cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.26 (3H, d, J=7.2Hz), 1.36 (3H,
d, J=6.2Hz), 3.12-3.55 (6H, m), 4.07-4.31 (2H,
m), 5.13 (1H, d, J=13.8Hz), 5.51 (1H, d, J=13.8H
z), 7.03 (1H, dd, J=9.2, 4.6Hz), 7.65 (2H, d, J=9.
0Hz), 7.82 (1H, s),7.87 (1H, dd, J=9.2, 1.6Hz), 8.
21 (2H, d, J=9.0Hz), 8.29 (1H, dd, J=4.6,1.6Hz).
ゾ[1,5-a]ピリジン-3-イル)エチルチオ]-4-メチル-7-オ
キソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン
酸ナトリウム 実施例 20-1 の方法で得られた化合物 (698 mg)を実施
例 1-2 と同様の反応と精製処理に付し、表題化合物(15
9 mg)を得た。 IR (KBr) : 1745, 1590, 1390 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 0.95 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.22 (3
H, d, J = 6.6 Hz), 2.44 (1 H, dq, J = 9.0, 7.0 H
z), 3.1-3.6 (6 H, m), 4.11 (1 H, dq, J = 5.8,6.6 H
z), 6.6-6.9 (2 H, m), 7.46 (1 H, s), 7.45-7.55 (1
H, m), 8.05-8.15(1 H, m). 実施例 21-1 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[2-(イミ
ダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)エチルチオ]-4-メチル-
7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カル
ボン酸4-ニトロベンジル 参考例18-2で得られた化合物 (1.11 g) をメタノール
(12 ml) に溶解し、0℃でナトリウムメトキシド (0.27
g) のメタノール (5 ml) 溶液を加えて同温度で30分間
撹拌した。反応液に1N塩酸 (5 ml) を加えた後減圧濃縮
し、酢酸エチル-テトラヒドロフラン (1:1) で抽出し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた残留
物と、(4R,5S,6S)-3-[(ジフェニルホスホノ)オキシ]-6-
[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザ
ビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸4-ニトロ
ベンジル (2.97 g) をジメチルホルムアミド (15 ml)
に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン (0.87 ml) を
加え、25℃で18時間、50℃で2時間撹拌した。反応液を
酢酸エチルで希釈し、水で4回、飽和食塩水で1回洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物を
カラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル, 展開溶
媒：酢酸エチル-エタノール, 9:1）で精製し、表題化合
物 (1.00 g) を得た。 IR (KBr): 1763, 1707, 1524, 1343, 1209, 1138, 795
cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.26 (3H, d, J=7.2Hz), 1.36 (3H,
d, J=6.2Hz), 3.12-3.55 (6H, m), 4.07-4.31 (2H,
m), 5.13 (1H, d, J=13.8Hz), 5.51 (1H, d, J=13.8H
z), 7.03 (1H, dd, J=9.2, 4.6Hz), 7.65 (2H, d, J=9.
0Hz), 7.82 (1H, s),7.87 (1H, dd, J=9.2, 1.6Hz), 8.
21 (2H, d, J=9.0Hz), 8.29 (1H, dd, J=4.6,1.6Hz).
【０１０９】実施例 21-2 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[2-(イミ
ダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)エチルチオ]-4-メチル-
7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カル
ボン酸ナトリウム 実施例 21-1で得られた化合物 (0.60 g) をテトラヒド
ロフラン (25 ml) と0.2Mリン酸緩衝液（pH 7, 25 ml)
の混合液に溶解し、10％パラジウム炭素 (0.61g) を加
え、水素雰囲気下、25℃で1.5時間撹拌した。触媒を濾
去して水で洗いこみ、濾液を濃縮後、酢酸エチルで２回
洗浄した。水層を濃縮して、カラムクロマトグラフィー
（担体：CHP-20P, 展開溶媒：5％アセトニトリル水溶
液）で精製した。目的分画を凍結乾燥して表題化合物
(0.25 g) を得た。 IR (KBr): 3360, 1752, 1591, 1397, 795 cm-1.1 H-NMR (D2O)δ: 1.09 (3H, d, J=7.2Hz), 1.24 (3H,
d, J=6.2Hz), 3.07-3.33(5H, m), 3.30 (1H, dd, J=6.
2, 2.4Hz), 3.65 (1H, dd, J=9.2, 2.4Hz), 4.15(1H, q
uint, J=6.2Hz), 7.29 (1H, dd, J=9.3, 4.7Hz), 7.98
(1H, s), 8.01 (1H, dd, J=9.3, 1.5Hz), 8.45 (1H, d
d, 4.7, 1.5Hz). 元素分析値: C18H19N4NaO4S・1.5H2O として 計算値(％): C, 49.42; H, 5.07; N, 12.81. 実測値(％): C, 49.63; H, 5.37; N, 12.93. 実施例 22-1 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[2-(イミ
ダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イル)エチルチ
オ]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-
2-エン-2-カルボン酸4-ニトロベンジル 参考例19-3で得られた化合物を用いて実施例21-1と同様
の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 1765, 1701, 1518, 1342, 1209, 1138, 862
cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.26 (3H, d, J=7.2Hz), 1.36 (3H,
d, J=6.2Hz), 2.98-3.35 (5H, m), 3.41-3.56 (1H,
m), 4.15 (1H, dd, J=9.0, 2.4Hz), 4.20-4.30 (1H,
m), 5.23 (1H, d, J=14.0Hz), 5.51 (1H, d, J=14.0H
z), 7.63 (1H, s), 7.66(2H, d, J=8.8Hz), 8.22 (2H,
d, J=8.8Hz), 8.51 (1H, s).
ダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)エチルチオ]-4-メチル-
7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カル
ボン酸ナトリウム 実施例 21-1で得られた化合物 (0.60 g) をテトラヒド
ロフラン (25 ml) と0.2Mリン酸緩衝液（pH 7, 25 ml)
の混合液に溶解し、10％パラジウム炭素 (0.61g) を加
え、水素雰囲気下、25℃で1.5時間撹拌した。触媒を濾
去して水で洗いこみ、濾液を濃縮後、酢酸エチルで２回
洗浄した。水層を濃縮して、カラムクロマトグラフィー
（担体：CHP-20P, 展開溶媒：5％アセトニトリル水溶
液）で精製した。目的分画を凍結乾燥して表題化合物
(0.25 g) を得た。 IR (KBr): 3360, 1752, 1591, 1397, 795 cm-1.1 H-NMR (D2O)δ: 1.09 (3H, d, J=7.2Hz), 1.24 (3H,
d, J=6.2Hz), 3.07-3.33(5H, m), 3.30 (1H, dd, J=6.
2, 2.4Hz), 3.65 (1H, dd, J=9.2, 2.4Hz), 4.15(1H, q
uint, J=6.2Hz), 7.29 (1H, dd, J=9.3, 4.7Hz), 7.98
(1H, s), 8.01 (1H, dd, J=9.3, 1.5Hz), 8.45 (1H, d
d, 4.7, 1.5Hz). 元素分析値: C18H19N4NaO4S・1.5H2O として 計算値(％): C, 49.42; H, 5.07; N, 12.81. 実測値(％): C, 49.63; H, 5.37; N, 12.93. 実施例 22-1 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[2-(イミ
ダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イル)エチルチ
オ]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-
2-エン-2-カルボン酸4-ニトロベンジル 参考例19-3で得られた化合物を用いて実施例21-1と同様
の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 1765, 1701, 1518, 1342, 1209, 1138, 862
cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.26 (3H, d, J=7.2Hz), 1.36 (3H,
d, J=6.2Hz), 2.98-3.35 (5H, m), 3.41-3.56 (1H,
m), 4.15 (1H, dd, J=9.0, 2.4Hz), 4.20-4.30 (1H,
m), 5.23 (1H, d, J=14.0Hz), 5.51 (1H, d, J=14.0H
z), 7.63 (1H, s), 7.66(2H, d, J=8.8Hz), 8.22 (2H,
d, J=8.8Hz), 8.51 (1H, s).
【０１１０】実施例 22-2 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[2-(イミ
ダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イル)エチルチ
オ]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-
2-エン-2-カルボン酸ナトリウム 実施例22-1で得られた化合物を用いて実施例21-2と同様
の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 3340, 1746, 1591, 1397, 864 cm-1.1 H-NMR (D2O)δ: 1.11 (3H, d, J=7.2Hz), 1.27 (3H,
d, J=6.2Hz), 2.97-3.35(6H, m), 3.81 (1H, dd, J=9.
2, 1.4Hz), 4.19 (1H, quint, J=6.2Hz), 7.81 (1H,
s), 8.93 (1H, s). 元素分析値: C16H17N4NaO4S2・1.5H2O として 計算値(％): C, 43.33; H, 4.55; N, 12.63 実測値(％): C, 43.50; H, 4.33; N, 12.54. 実施例 23-1 (4R,5S,6S)-3-[2-(5-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2
-イル)エチルチオ]-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メ
チル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2
-カルボン酸4-ニトロベンジル 参考例20-3で得られた化合物を用いて実施例21-1と同様
の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 3347, 3148, 1763, 1701, 1512, 1343, 114
0, 735 cm-1.1 H-NMR (CDCl3+DMSO-d6)δ: 1.22 (3H, d, J=7.4Hz),
1.32 (3H, d, J=6.2Hz),3.06-3.55 (6H, m), 4.10 (1H,
dd, J=9.2, 2.4Hz), 4.06-4.22 (1H, m), 5.18(2H, br
s), 5.22 (1H, d, J=14.0Hz), 5.50 (1H, d, J=14.0H
z), 6.05 (1H, d,J=7.2, 1.0Hz), 6.98 (1H, dd, J=8.
8, 1.0Hz). 7.12 (1H, dd, J=8.8, 7.2Hz),7.40 (1H,
s), 7.66 (2H, d, J=8.8Hz), 8.19 (2H, d, J=8.8Hz).
ダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イル)エチルチ
オ]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-
2-エン-2-カルボン酸ナトリウム 実施例22-1で得られた化合物を用いて実施例21-2と同様
の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 3340, 1746, 1591, 1397, 864 cm-1.1 H-NMR (D2O)δ: 1.11 (3H, d, J=7.2Hz), 1.27 (3H,
d, J=6.2Hz), 2.97-3.35(6H, m), 3.81 (1H, dd, J=9.
2, 1.4Hz), 4.19 (1H, quint, J=6.2Hz), 7.81 (1H,
s), 8.93 (1H, s). 元素分析値: C16H17N4NaO4S2・1.5H2O として 計算値(％): C, 43.33; H, 4.55; N, 12.63 実測値(％): C, 43.50; H, 4.33; N, 12.54. 実施例 23-1 (4R,5S,6S)-3-[2-(5-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2
-イル)エチルチオ]-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メ
チル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2
-カルボン酸4-ニトロベンジル 参考例20-3で得られた化合物を用いて実施例21-1と同様
の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 3347, 3148, 1763, 1701, 1512, 1343, 114
0, 735 cm-1.1 H-NMR (CDCl3+DMSO-d6)δ: 1.22 (3H, d, J=7.4Hz),
1.32 (3H, d, J=6.2Hz),3.06-3.55 (6H, m), 4.10 (1H,
dd, J=9.2, 2.4Hz), 4.06-4.22 (1H, m), 5.18(2H, br
s), 5.22 (1H, d, J=14.0Hz), 5.50 (1H, d, J=14.0H
z), 6.05 (1H, d,J=7.2, 1.0Hz), 6.98 (1H, dd, J=8.
8, 1.0Hz). 7.12 (1H, dd, J=8.8, 7.2Hz),7.40 (1H,
s), 7.66 (2H, d, J=8.8Hz), 8.19 (2H, d, J=8.8Hz).
【０１１１】実施例 23-2 (4R,5S,6S)-3-[2-(5-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2
-イル)エチルチオ]-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メ
チル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2
-カルボン酸ナトリウム 実施例23-1で得られた化合物を用いて実施例21-2と同様
の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 3320, 3198, 1744, 1590, 1395, 774 cm-1.1 H-NMR (D2O)δ: 1.06 (3H, d, J=7.4Hz), 1.20 (3H,
d, J=6.2Hz), 3.00-3.30(6H, m), 3.43 (1H, dd, J=9.
0, 2.4Hz), 4.10 (1H, quint, J=6.2Hz), 6.34 (1H, d,
J=7.6Hz), 7.02 (1H, d, J=8.8Hz), 7.41 (1H, dd, J=
8.8, 7.6Hz), 7.50(1H, s). 実施例 24-1 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[2-(イミ
ダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)エチルチオ]-4-メチル-7-
オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボ
ン酸4-ニトロベンジル 参考例21で得られた化合物を用いて実施例21-1と同様の
反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 1767, 1705, 1518, 1345, 1209, 1138, 739
cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.18 (3H, d, J=7.4Hz), 1.34 (3H,
d, J=6.2Hz), 2.99-3.36 (6H, m), 4.00 (1H, d, J=9.
4, 1.4Hz), 4.24 (1H, quint, J=6.2Hz), 5.23 (1H, d,
J=13.4Hz), 5.51 (1H, d, J=13.4Hz), 6.68 (1H, d, J
=7.0Hz), 7.15 (1H, dd, J=9.2, 7.0Hz), 7.54-7.72 (5
H, m), 8.21 (2H, d, J=8.6Hz).
-イル)エチルチオ]-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メ
チル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2
-カルボン酸ナトリウム 実施例23-1で得られた化合物を用いて実施例21-2と同様
の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 3320, 3198, 1744, 1590, 1395, 774 cm-1.1 H-NMR (D2O)δ: 1.06 (3H, d, J=7.4Hz), 1.20 (3H,
d, J=6.2Hz), 3.00-3.30(6H, m), 3.43 (1H, dd, J=9.
0, 2.4Hz), 4.10 (1H, quint, J=6.2Hz), 6.34 (1H, d,
J=7.6Hz), 7.02 (1H, d, J=8.8Hz), 7.41 (1H, dd, J=
8.8, 7.6Hz), 7.50(1H, s). 実施例 24-1 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[2-(イミ
ダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)エチルチオ]-4-メチル-7-
オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボ
ン酸4-ニトロベンジル 参考例21で得られた化合物を用いて実施例21-1と同様の
反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 1767, 1705, 1518, 1345, 1209, 1138, 739
cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.18 (3H, d, J=7.4Hz), 1.34 (3H,
d, J=6.2Hz), 2.99-3.36 (6H, m), 4.00 (1H, d, J=9.
4, 1.4Hz), 4.24 (1H, quint, J=6.2Hz), 5.23 (1H, d,
J=13.4Hz), 5.51 (1H, d, J=13.4Hz), 6.68 (1H, d, J
=7.0Hz), 7.15 (1H, dd, J=9.2, 7.0Hz), 7.54-7.72 (5
H, m), 8.21 (2H, d, J=8.6Hz).
【０１１２】実施例 24-2 (4R,5S,6S)-3-[2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)エ
チルチオ]-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボ
ン酸ナトリウム 実施例24-1で得られた化合物を用いて実施例21-2と同様
の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 1752, 1595, 1397, 1298, 1148, 783 cm-1.1 H-NMR (D2O)δ: 0.97 (3H, d, J=7.2Hz), 1.22 (3H,
d, J=6.2Hz), 2.59 (1H,quint, J=7.2Hz), 3.11-3.54
(6H, m), 4.14 (1H, quint, J=6.2Hz), 6.95 (1H,d, J=
7.0Hz), 7.39 (1H, dd, J=9.0, 7.0Hz), 7.57 (1H, d,
J=9.0Hz), 7.72 (1H,. s), 7.96 (1H, s). 元素分析値: C19H20N3NaO4S・1.5H2O として 計算値(％): C, 52.29; H, 5.31; N, 9.63. 実測値(％): C, 52.27; H, 5.23; N, 9.34. 実施例 25-1 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[2-(イミ
ダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)エチルチオ]-4-メチル-7-
オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボ
ン酸4-ニトロベンジル 参考例22-3で得られた化合物を用いて実施例21-1と同様
の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 1736, 1705, 1526, 1333, 1154 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.25 (3H, d, J=7.4Hz), 1.35 (3H,
d, J=6.2Hz), 3.13-3.56 (6H, m), 4.10-4.29 (2H,
m). 5.21 (1H, d, J=13.8Hz), 5.50 (1H, d, J=13.8H
z), 7.53 (1H, s), 7.65 (2H, d, J=8.8Hz), 7.87 (1H,
d, J=4.8Hz), 8.00 (1H, d, J=4.8Hz), 8.21 (2H, d,
J=8.8Hz), 9.02 (1H, s).
チルチオ]-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボ
ン酸ナトリウム 実施例24-1で得られた化合物を用いて実施例21-2と同様
の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 1752, 1595, 1397, 1298, 1148, 783 cm-1.1 H-NMR (D2O)δ: 0.97 (3H, d, J=7.2Hz), 1.22 (3H,
d, J=6.2Hz), 2.59 (1H,quint, J=7.2Hz), 3.11-3.54
(6H, m), 4.14 (1H, quint, J=6.2Hz), 6.95 (1H,d, J=
7.0Hz), 7.39 (1H, dd, J=9.0, 7.0Hz), 7.57 (1H, d,
J=9.0Hz), 7.72 (1H,. s), 7.96 (1H, s). 元素分析値: C19H20N3NaO4S・1.5H2O として 計算値(％): C, 52.29; H, 5.31; N, 9.63. 実測値(％): C, 52.27; H, 5.23; N, 9.34. 実施例 25-1 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[2-(イミ
ダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)エチルチオ]-4-メチル-7-
オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボ
ン酸4-ニトロベンジル 参考例22-3で得られた化合物を用いて実施例21-1と同様
の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 1736, 1705, 1526, 1333, 1154 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.25 (3H, d, J=7.4Hz), 1.35 (3H,
d, J=6.2Hz), 3.13-3.56 (6H, m), 4.10-4.29 (2H,
m). 5.21 (1H, d, J=13.8Hz), 5.50 (1H, d, J=13.8H
z), 7.53 (1H, s), 7.65 (2H, d, J=8.8Hz), 7.87 (1H,
d, J=4.8Hz), 8.00 (1H, d, J=4.8Hz), 8.21 (2H, d,
J=8.8Hz), 9.02 (1H, s).
【０１１３】実施例 25-2 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[2-(イミ
ダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)エチルチオ]-4-メチル-7-
オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボ
ン酸ナトリウム 実施例25-1で得られた化合物を用いて実施例21-2と同様
の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 3360, 1744, 1593, 1397, 1292, 812 cm-1.1 H-NMR (D2O)δ: 1.08 (3H, d, J=7.2Hz), 1.22 (3H,
d, J=6.2Hz), 3.05-3.31(6H, m), 3.55 (1H, dd, J=9.
2, 1.8Hz), 4.14 (1H, quint, J=6.2Hz), 7.84 (1H,
s), 7.85 (1H, d, J=4.6Hz), 8.37 (1H, d, J=4.6Hz),
8.93 (1H, s). 元素分析値: C18H19N4NaO4S・1.0H2O として 計算値(％): C, 50.46; H, 4.94; N, 13.08. 実測値(％): C, 50.82; H, 5.33; N, 13.02.
ダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)エチルチオ]-4-メチル-7-
オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボ
ン酸ナトリウム 実施例25-1で得られた化合物を用いて実施例21-2と同様
の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 3360, 1744, 1593, 1397, 1292, 812 cm-1.1 H-NMR (D2O)δ: 1.08 (3H, d, J=7.2Hz), 1.22 (3H,
d, J=6.2Hz), 3.05-3.31(6H, m), 3.55 (1H, dd, J=9.
2, 1.8Hz), 4.14 (1H, quint, J=6.2Hz), 7.84 (1H,
s), 7.85 (1H, d, J=4.6Hz), 8.37 (1H, d, J=4.6Hz),
8.93 (1H, s). 元素分析値: C18H19N4NaO4S・1.0H2O として 計算値(％): C, 50.46; H, 4.94; N, 13.08. 実測値(％): C, 50.82; H, 5.33; N, 13.02.
【０１１４】実施例 26-1 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[2-(イミ
ダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)エチルチオ]-4-メチル-7-
オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボ
ン酸 4-ニトロベンジル 参考例23-3で得られた化合物を用いて実施例 21-1と同
様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 1767, 1705, 1520, 1345, 1209, 1136, 737
cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.17 (3H, d, J=7.2Hz), 1.34 (3H,
d, J=6.2Hz), 3.02-3.36 (6H, m), 3.92 (1H, dd, J=
9.2, 2.4Hz), 4.22 (1H, quint, J=6.2Hz), 5.21(1H,
d, J=14.0Hz), 5.49 (1H, d, J=14.0Hz), 6.77 (1H, t,
J=7.0Hz), 7.17 (1H, dd, J=9.2, 7.0Hz), 7.49 (1H,
s), 7.60-7.67 (3H, m), 7.98 (1H, d, J=7.0Hz), 8.22
(2H, d, J=8.8Hz). 実施例 26-2 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[2-(イミ
ダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)エチルチオ]-4-メチル-7-
オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボ
ン酸ナトリウム 実施例 26-1で得られた化合物を用いて実施例 21-2と同
様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 3360, 1748, 1593, 1395, 1315, 1140, 758
cm-1.1 H-NMR (D2O)δ: 0.96 (3H, d, J=7.2Hz), 1.22 (3H,
d, J=6.6Hz), 2.70 (1H,quint, J=7.2Hz), 3.05-3.58
(6H, m), 4.11 (1H, quint, J=6.6Hz), 6.96 (1H,t, J=
7.0Hz), 7.37 (1H, dd, J=9.2, 7.0Hz), 7.49 (1H, s),
7.57 (1H, d, J=9.2Hz), 8.39 (1H, d, J=7.0Hz). 元素分析値: C19H20N3NaO4S・0.5H2O として 計算値(％): C, 54.54; H, 5.06; N, 10.04. 実測値(％): C, 54.25; H, 5.36; N, 9.94.
ダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)エチルチオ]-4-メチル-7-
オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボ
ン酸 4-ニトロベンジル 参考例23-3で得られた化合物を用いて実施例 21-1と同
様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 1767, 1705, 1520, 1345, 1209, 1136, 737
cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.17 (3H, d, J=7.2Hz), 1.34 (3H,
d, J=6.2Hz), 3.02-3.36 (6H, m), 3.92 (1H, dd, J=
9.2, 2.4Hz), 4.22 (1H, quint, J=6.2Hz), 5.21(1H,
d, J=14.0Hz), 5.49 (1H, d, J=14.0Hz), 6.77 (1H, t,
J=7.0Hz), 7.17 (1H, dd, J=9.2, 7.0Hz), 7.49 (1H,
s), 7.60-7.67 (3H, m), 7.98 (1H, d, J=7.0Hz), 8.22
(2H, d, J=8.8Hz). 実施例 26-2 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[2-(イミ
ダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)エチルチオ]-4-メチル-7-
オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボ
ン酸ナトリウム 実施例 26-1で得られた化合物を用いて実施例 21-2と同
様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 3360, 1748, 1593, 1395, 1315, 1140, 758
cm-1.1 H-NMR (D2O)δ: 0.96 (3H, d, J=7.2Hz), 1.22 (3H,
d, J=6.6Hz), 2.70 (1H,quint, J=7.2Hz), 3.05-3.58
(6H, m), 4.11 (1H, quint, J=6.6Hz), 6.96 (1H,t, J=
7.0Hz), 7.37 (1H, dd, J=9.2, 7.0Hz), 7.49 (1H, s),
7.57 (1H, d, J=9.2Hz), 8.39 (1H, d, J=7.0Hz). 元素分析値: C19H20N3NaO4S・0.5H2O として 計算値(％): C, 54.54; H, 5.06; N, 10.04. 実測値(％): C, 54.25; H, 5.36; N, 9.94.
【０１１５】実施例 27-1 (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[2-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イ
ル)エチルチオ]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-
2-カルボン酸 4-ニトロベンジル 実施例 7-1 において2-(6-アミノ-2-ピリジル)エタンチ
オールの代わりに2-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジ
ン-3-イル)エタンチオール (678 mg)を用いて同様の反
応と精製処理をおこない、表題化合物(1.28 g)を得た。 IR (KBr) : 1767, 1705, 1520 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.17 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.33
(3 H, d, J = 6.4 Hz), 3.19 (1 H, dd, J = 2.4, 6.8
Hz), 3.2-3.65 (5 H, m), 3.98 (1 H, dd, J = 2.4, 9.
4 Hz), 4.1-4.3 (1 H, m), 5.17 (1 H, d, J = 13.6 H
z), 5.46 (1 H, d,J = 13.6 Hz), 6.7-6.8 (1 H, m),
7.15-7.25 (1 H, m), 7.64 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.7
-7.8 (1 H, m), 7.9-8.0 (1 H, m), 8.23 (2 H, d, J =
8.8 Hz).
オキソ-3-[2-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イ
ル)エチルチオ]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-
2-カルボン酸 4-ニトロベンジル 実施例 7-1 において2-(6-アミノ-2-ピリジル)エタンチ
オールの代わりに2-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジ
ン-3-イル)エタンチオール (678 mg)を用いて同様の反
応と精製処理をおこない、表題化合物(1.28 g)を得た。 IR (KBr) : 1767, 1705, 1520 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.17 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.33
(3 H, d, J = 6.4 Hz), 3.19 (1 H, dd, J = 2.4, 6.8
Hz), 3.2-3.65 (5 H, m), 3.98 (1 H, dd, J = 2.4, 9.
4 Hz), 4.1-4.3 (1 H, m), 5.17 (1 H, d, J = 13.6 H
z), 5.46 (1 H, d,J = 13.6 Hz), 6.7-6.8 (1 H, m),
7.15-7.25 (1 H, m), 7.64 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.7
-7.8 (1 H, m), 7.9-8.0 (1 H, m), 8.23 (2 H, d, J =
8.8 Hz).
【０１１６】実施例 27-2 (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[2-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イ
ル)エチルチオ]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-
2-カルボン酸ナトリウム 実施例 27-1 の方法で得られた化合物 (1.00 g)を実施
例 1-2 と同様の反応と精製処理に付し、表題化合物(25
2 mg)を得た。 IR (KBr) : 1744, 1593, 1395 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 1.00 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.26 (3
H, d, J = 6.2 Hz), 2.78 (1 H, dq, J = 8.6, 7.0 H
z), 3.1-3.7 (6 H, m), 4.16 (1 H, dq, J = 6.2,6.2 H
z), 6.9-7.0 (1 H, m), 7.35-7.5 (1 H, m), 7.55-7.65
(1 H, m), 8.25-8.35 (1 H, m). 実施例 28-1 (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[2-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)エチル
チオ]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-
2-カルボン酸 4-ニトロベンジル 実施例 7-1 において2-(6-アミノ-2-ピリジル)エタンチ
オールの代わりに2-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン
-2-イル)エタンチオール (403 mg)を用いて同様の反応
と精製処理をおこない、 表題化合物(130 mg)を得た。 IR (KBr) : 1770, 1525 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ： １．１７ （３ Ｈ， ｄ， Ｊ
＝ ７．４ Ｈｚ）， １．２９ （３ Ｈ， ｄ，
Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ２．３５ （３ Ｈ，
ｓ）， ３．０−３．４ （６ Ｈ， ｍ）， ３．６
５−３．８ （１ Ｈ， ｍ）， ４．１４ （１
Ｈ， ｄｑ， Ｊ ＝ ６．２， ７．６ Ｈｚ），
５．２２ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈ
ｚ）， ５．５０ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １４．
０ Ｈｚ）， ６．７５−６．９ （１ Ｈ， ｍ），
７．１−７．２５ （１ Ｈ， ｍ）， ７．５−
７．６ （１ Ｈ， ｍ）， ７．６５ （２ Ｈ，
ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．７５−７．８５
（１ Ｈ， ｍ）， ８．２１ （２ Ｈ， ｄ，
Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）．
オキソ-3-[2-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イ
ル)エチルチオ]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-
2-カルボン酸ナトリウム 実施例 27-1 の方法で得られた化合物 (1.00 g)を実施
例 1-2 と同様の反応と精製処理に付し、表題化合物(25
2 mg)を得た。 IR (KBr) : 1744, 1593, 1395 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 1.00 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.26 (3
H, d, J = 6.2 Hz), 2.78 (1 H, dq, J = 8.6, 7.0 H
z), 3.1-3.7 (6 H, m), 4.16 (1 H, dq, J = 6.2,6.2 H
z), 6.9-7.0 (1 H, m), 7.35-7.5 (1 H, m), 7.55-7.65
(1 H, m), 8.25-8.35 (1 H, m). 実施例 28-1 (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[2-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)エチル
チオ]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-
2-カルボン酸 4-ニトロベンジル 実施例 7-1 において2-(6-アミノ-2-ピリジル)エタンチ
オールの代わりに2-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン
-2-イル)エタンチオール (403 mg)を用いて同様の反応
と精製処理をおこない、 表題化合物(130 mg)を得た。 IR (KBr) : 1770, 1525 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ： １．１７ （３ Ｈ， ｄ， Ｊ
＝ ７．４ Ｈｚ）， １．２９ （３ Ｈ， ｄ，
Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ２．３５ （３ Ｈ，
ｓ）， ３．０−３．４ （６ Ｈ， ｍ）， ３．６
５−３．８ （１ Ｈ， ｍ）， ４．１４ （１
Ｈ， ｄｑ， Ｊ ＝ ６．２， ７．６ Ｈｚ），
５．２２ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈ
ｚ）， ５．５０ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １４．
０ Ｈｚ）， ６．７５−６．９ （１ Ｈ， ｍ），
７．１−７．２５ （１ Ｈ， ｍ）， ７．５−
７．６ （１ Ｈ， ｍ）， ７．６５ （２ Ｈ，
ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．７５−７．８５
（１ Ｈ， ｍ）， ８．２１ （２ Ｈ， ｄ，
Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）．
【０１１７】実施例 ２８−２ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル]-4-メチル-3-[2-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリ
ジン-2-イル)エチルチオ]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.
2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム 実施例 28-1 の方法で得られた化合物 (130 mg)を実施
例 1-2 と同様の反応と精製処理に付し、 表題化合物(27
mg)を得た。 IR (KBr) : 1752, 1591, 1393 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 1.06 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.18 (3
H, d, J = 6.4 Hz), 2.45 (3 H, s), 2.85-3.4 (7 H,
m), 4.08 (1 H, dq, J = 6.4, 5.6 Hz), 7.3-7.4(1 H,
m), 7.7-7.8 (2 H, m), 8.3-8.4 (1 H, m). 実施例 29-1 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-3-[2-(6-アミノイミダゾ[1,2-a]ピ
リジン-2-イル)エチルチオ]-1-ヒドロキシエチル]-4-メ
チル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2
-カルボン酸 4-ニトロベンジル 参考例26-4で得られた化合物を用いて実施例 21-1と同
様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 3343, 1765, 1703, 1518, 1345, 1209, 114
0, 737cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.21 (3H, d, J=7.2Hz), 1.33 (3H,
d, J=6.4Hz), 3.01-3.49 (8H, m), 4.03 (1H, dd, J=
9.0, 2.4Hz), 4.24 (1H, quint, J=6.4Hz), 5.21(1H,
d, J=13.8Hz), 5.51 (1H, d, J=13.8Hz), 6.79 (1H, d
d, J=9.4, 2.2Hz),7.22 (1H, s), 7.37 (1H, d, J=9.4H
z), 7.49 (1H, d, J=2.2Hz), 7.64 (2H, d,J=8.8Hz),
8.19 (2H, d, J=8.8Hz).
エチル]-4-メチル-3-[2-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリ
ジン-2-イル)エチルチオ]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.
2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム 実施例 28-1 の方法で得られた化合物 (130 mg)を実施
例 1-2 と同様の反応と精製処理に付し、 表題化合物(27
mg)を得た。 IR (KBr) : 1752, 1591, 1393 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 1.06 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.18 (3
H, d, J = 6.4 Hz), 2.45 (3 H, s), 2.85-3.4 (7 H,
m), 4.08 (1 H, dq, J = 6.4, 5.6 Hz), 7.3-7.4(1 H,
m), 7.7-7.8 (2 H, m), 8.3-8.4 (1 H, m). 実施例 29-1 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-3-[2-(6-アミノイミダゾ[1,2-a]ピ
リジン-2-イル)エチルチオ]-1-ヒドロキシエチル]-4-メ
チル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2
-カルボン酸 4-ニトロベンジル 参考例26-4で得られた化合物を用いて実施例 21-1と同
様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 3343, 1765, 1703, 1518, 1345, 1209, 114
0, 737cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.21 (3H, d, J=7.2Hz), 1.33 (3H,
d, J=6.4Hz), 3.01-3.49 (8H, m), 4.03 (1H, dd, J=
9.0, 2.4Hz), 4.24 (1H, quint, J=6.4Hz), 5.21(1H,
d, J=13.8Hz), 5.51 (1H, d, J=13.8Hz), 6.79 (1H, d
d, J=9.4, 2.2Hz),7.22 (1H, s), 7.37 (1H, d, J=9.4H
z), 7.49 (1H, d, J=2.2Hz), 7.64 (2H, d,J=8.8Hz),
8.19 (2H, d, J=8.8Hz).
【０１１８】実施例 29-2 (4R,5S,6S)-3-[2-(6-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2
-イル)エチルチオ]-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メ
チル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2
-カルボン酸ナトリウム 実施例 29-1で得られた化合物を用いて実施例 21-2と同
様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 3318, 1748, 1590, 1397, 812 cm-1.1 H-NMR (D2O)δ: 1.05 (3H, d, J=7.4Hz), 1.21 (3H,
d, J=6.2Hz), 2.94-3.39(7H, m), 4.11 (1H, quint, J=
6.2Hz), 7.13 (1H, d, J=9.4Hz), 7.42 (1H, d,J=9.4H
z), 7.49 (1H, s), 7.86 (1H, s). 実施例 30-1 (4R,5S,6S)-3-[2-(8-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2
-イル)エチルチオ]-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メ
チル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2
-カルボン酸 4-ニトロベンジル 参考例27-3で得られた化合物を用いて実施例 21-1と同
様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 3360, 1763, 1701, 1520, 1343, 1209, 113
8, 735cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.22 (3H, d, J=7.2Hz), 1.34 (3H,
d, J=6.2Hz), 3.05-3.51 (6H, m), 3.98 (1H, dd, J=
9.0, 2.4Hz), 4.14-4.25 (1H, m), 4.45 (2H, br), 5.2
1 (1H, d, J=13.8Hz), 5.51 (1H, d, J=13.8Hz), 6.32
(1H, d, J=7.0Hz),6.55 (1H, t, J=7.0Hz), 7.32 (1H,
s), 7.52 (1H, d, J=7.0Hz), 7.64 (2H, d, J=8.8Hz),
8.20 (2H, d, J=8.8Hz).
-イル)エチルチオ]-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メ
チル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2
-カルボン酸ナトリウム 実施例 29-1で得られた化合物を用いて実施例 21-2と同
様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 3318, 1748, 1590, 1397, 812 cm-1.1 H-NMR (D2O)δ: 1.05 (3H, d, J=7.4Hz), 1.21 (3H,
d, J=6.2Hz), 2.94-3.39(7H, m), 4.11 (1H, quint, J=
6.2Hz), 7.13 (1H, d, J=9.4Hz), 7.42 (1H, d,J=9.4H
z), 7.49 (1H, s), 7.86 (1H, s). 実施例 30-1 (4R,5S,6S)-3-[2-(8-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2
-イル)エチルチオ]-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メ
チル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2
-カルボン酸 4-ニトロベンジル 参考例27-3で得られた化合物を用いて実施例 21-1と同
様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 3360, 1763, 1701, 1520, 1343, 1209, 113
8, 735cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.22 (3H, d, J=7.2Hz), 1.34 (3H,
d, J=6.2Hz), 3.05-3.51 (6H, m), 3.98 (1H, dd, J=
9.0, 2.4Hz), 4.14-4.25 (1H, m), 4.45 (2H, br), 5.2
1 (1H, d, J=13.8Hz), 5.51 (1H, d, J=13.8Hz), 6.32
(1H, d, J=7.0Hz),6.55 (1H, t, J=7.0Hz), 7.32 (1H,
s), 7.52 (1H, d, J=7.0Hz), 7.64 (2H, d, J=8.8Hz),
8.20 (2H, d, J=8.8Hz).
【０１１９】実施例 30-2 (4R,5S,6S)-3-[2-(8-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2
-イル)エチルチオ]-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メ
チル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2
-カルボン酸ナトリウム 実施例 30-1で得られた化合物を用いて実施例 21-2と同
様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 3420, 1748, 1590, 1395, 735 cm-1.1 H-NMR (D2O)δ: 1.02 (3H, d, J=7.0Hz), 1.19 (3H,
d, J=6.2Hz), 2.84-3.25(7H, m), 4.07 (1H, quint, J=
6.2Hz), 6.64 (1H, d, J=7.4Hz), 6.78 (1H, dd,J=7.4,
6.6Hz), 7.55 (1H, s), 7.82 (1H, d, J=6.6Hz). 実施例 31-1 (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[2-(イミダ
ゾ[5,1-b]チアゾール-5-イル)エチルチオ]-4-メチル-7-
オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボ
ン酸 4-ニトロベンジル 5-(2-アセチルチオエチル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール
(1082mg)を用い実施例8-1と同様の反応と精製処理に付
し、表題化合物(739mg)を得た。 IR (KBr):1767, 1705, 1520 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ:1.16 (3H, d, J=7.4Hz), 1.33 (3H,
d, J=6.2Hz), 3.0-3.5(6H, m), 3.97 (1H, dd, J=2.7,
9.3Hz), 4.15-4.35 (1H, m), 5.20 (1H, d, J=13.7H
z), 5.49 (1H, d, J=13.7Hz), 6.68 (1H, d, J=4.4Hz),
7.04 (1H, s), 7.26 (1H, d, J=4.4Hz), 7.66 (2H, d,
J=8.8Hz), 8.22 (2H, d, J=8.8Hz).
-イル)エチルチオ]-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メ
チル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2
-カルボン酸ナトリウム 実施例 30-1で得られた化合物を用いて実施例 21-2と同
様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 3420, 1748, 1590, 1395, 735 cm-1.1 H-NMR (D2O)δ: 1.02 (3H, d, J=7.0Hz), 1.19 (3H,
d, J=6.2Hz), 2.84-3.25(7H, m), 4.07 (1H, quint, J=
6.2Hz), 6.64 (1H, d, J=7.4Hz), 6.78 (1H, dd,J=7.4,
6.6Hz), 7.55 (1H, s), 7.82 (1H, d, J=6.6Hz). 実施例 31-1 (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[2-(イミダ
ゾ[5,1-b]チアゾール-5-イル)エチルチオ]-4-メチル-7-
オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボ
ン酸 4-ニトロベンジル 5-(2-アセチルチオエチル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール
(1082mg)を用い実施例8-1と同様の反応と精製処理に付
し、表題化合物(739mg)を得た。 IR (KBr):1767, 1705, 1520 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ:1.16 (3H, d, J=7.4Hz), 1.33 (3H,
d, J=6.2Hz), 3.0-3.5(6H, m), 3.97 (1H, dd, J=2.7,
9.3Hz), 4.15-4.35 (1H, m), 5.20 (1H, d, J=13.7H
z), 5.49 (1H, d, J=13.7Hz), 6.68 (1H, d, J=4.4Hz),
7.04 (1H, s), 7.26 (1H, d, J=4.4Hz), 7.66 (2H, d,
J=8.8Hz), 8.22 (2H, d, J=8.8Hz).
【０１２０】実施例 31-2 (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[2-(イミダ
ゾ[5,1-b]チアゾール-5-イル)エチルチオ]-4-メチル-7-
オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボ
ン酸ナトリウム 実施例 31-1の方法で得られた化合物(600mg)を実施例 1
-2と同様の反応と精製処理に付し、表題化合物(224mg)
を得た。 IR (KBr):1750, 1593 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ:1.00 (3H, d, J=7.4Hz), 1.25 (3H,
d, J=6.3Hz), 2.57 (1H,dq, J=7.4, 9.0Hz), 3.0-3.6
(5H, m), 3.52 (1H, dd, J=2.4, 9.0Hz), 4.05-4.25 (1
H, m), 7.03 (1H, d, J=4.4Hz), 7.17 (1H, s), 7.64
(1H, d, J=4.4Hz). 実施例 32-1 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[2-(イミ
ダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)エチルチオ]-4-メチル-
7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カル
ボン酸4-ニトロベンジル 参考例29-3で得られた化合物を用いて実施例 21-1と同
様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 1765, 1701, 1518, 1345, 1211, 1140 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.24 (3H, d, J=7.0Hz), 1.35 (3H,
d, J=6.2Hz), 3.09-3.65 (6H, m), 4.07-4.29 (2H,
m), 5.21 (1H, d, J=13.6Hz), 5.50 (1H, d, J=13.6H
z), 6.86 (1H, dd, J=6.6, 4.4Hz), 7.36 (1H, s), 7.6
5 (2H, d, J=8.8Hz),8.21 (2H, d, J=8.8Hz), 8.35 (1
H, dd, J=6.6, 2.2Hz), 8.52 (1H, dd, J=4.4,2.2Hz).
ゾ[5,1-b]チアゾール-5-イル)エチルチオ]-4-メチル-7-
オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボ
ン酸ナトリウム 実施例 31-1の方法で得られた化合物(600mg)を実施例 1
-2と同様の反応と精製処理に付し、表題化合物(224mg)
を得た。 IR (KBr):1750, 1593 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ:1.00 (3H, d, J=7.4Hz), 1.25 (3H,
d, J=6.3Hz), 2.57 (1H,dq, J=7.4, 9.0Hz), 3.0-3.6
(5H, m), 3.52 (1H, dd, J=2.4, 9.0Hz), 4.05-4.25 (1
H, m), 7.03 (1H, d, J=4.4Hz), 7.17 (1H, s), 7.64
(1H, d, J=4.4Hz). 実施例 32-1 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[2-(イミ
ダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)エチルチオ]-4-メチル-
7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カル
ボン酸4-ニトロベンジル 参考例29-3で得られた化合物を用いて実施例 21-1と同
様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 1765, 1701, 1518, 1345, 1211, 1140 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.24 (3H, d, J=7.0Hz), 1.35 (3H,
d, J=6.2Hz), 3.09-3.65 (6H, m), 4.07-4.29 (2H,
m), 5.21 (1H, d, J=13.6Hz), 5.50 (1H, d, J=13.6H
z), 6.86 (1H, dd, J=6.6, 4.4Hz), 7.36 (1H, s), 7.6
5 (2H, d, J=8.8Hz),8.21 (2H, d, J=8.8Hz), 8.35 (1
H, dd, J=6.6, 2.2Hz), 8.52 (1H, dd, J=4.4,2.2Hz).
【０１２１】実施例 32-2 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[2-(イミ
ダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)エチルチオ]-4-メチル-
7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カル
ボン酸ナトリウム 実施例 32-1で得られた化合物を用いて実施例 21-2と同
様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 3340, 1748, 1591, 1395, 772 cm-1.1 H-NMR (D2O)δ: 1.00 (3H, d, J=7.0Hz), 1.16 (3H,
d, J=6.2Hz), 2.90-3.23(6H, m), 3.50 (1H, dd, J=9.
2, 2.2Hz), 4.07 (1H, quint, J=6.2Hz), 6.97 (1H, d
d, J=6.8, 4.4Hz), 7.50 (1H, s), 8.41 (1H, dd, J=4.
4, 2.0Hz), 8.61 (1H, dd, J=6.8, 2.0Hz). 実施例 33-1 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[2-(5-ウレイドイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-
イル)エチルチオ]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エ
ン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル 参考例30で得られた化合物 (330 mg) をメタノール (30
ml) に懸濁し、0℃でナトリウムメトキシド (65 mg)
のメタノール (5 ml) 溶液を加えて同温度で2時間撹拌
した。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチルついでジイ
ソプロピルエーテルで洗浄した。得られた白色固体を、
(4R,5S,6S)-3-[(ジフェニルホスホノ)オキシ]-6-[(1R)-
1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシク
ロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸4-ニトロベンジ
ル (0.77 g) のジメチルホルムアミド (6 ml) 溶液に0
℃で加え、同温度で0.5時間、室温で1時間撹拌した。反
応液を酢酸エチルで希釈し、水で4回、飽和食塩水で1回
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留
物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル，展
開溶媒：酢酸エチル−エタノール, 4:1）で精製し、表
題化合物 (209 mg) を得た。 IR (KBr): 3360, 3200, 1763, 1701, 1514, 1343, 121
1, 1140, 739 cm-1.1 H-NMR (CDCl3+DMSO-d6)δ: 1.23 (3H, d, J=7.2Hz),
1.30 (3H, d, J=6.6Hz),3.10-3.50 (6H, m), 4.08-4.15
(2H, m), 4.60-4.64 (1H, m), 5.20 (1H, d, J=14.0H
z), 5.50 (1H, d, J=14.0Hz), 5.84 (2H, brs), 7.19-
7.27 (3H, m), 7.61-7.68 (3H, m), 8.19 (2H, d, J=8.
8Hz), 8.72 (1H, s).
ダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)エチルチオ]-4-メチル-
7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カル
ボン酸ナトリウム 実施例 32-1で得られた化合物を用いて実施例 21-2と同
様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 3340, 1748, 1591, 1395, 772 cm-1.1 H-NMR (D2O)δ: 1.00 (3H, d, J=7.0Hz), 1.16 (3H,
d, J=6.2Hz), 2.90-3.23(6H, m), 3.50 (1H, dd, J=9.
2, 2.2Hz), 4.07 (1H, quint, J=6.2Hz), 6.97 (1H, d
d, J=6.8, 4.4Hz), 7.50 (1H, s), 8.41 (1H, dd, J=4.
4, 2.0Hz), 8.61 (1H, dd, J=6.8, 2.0Hz). 実施例 33-1 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[2-(5-ウレイドイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-
イル)エチルチオ]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エ
ン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル 参考例30で得られた化合物 (330 mg) をメタノール (30
ml) に懸濁し、0℃でナトリウムメトキシド (65 mg)
のメタノール (5 ml) 溶液を加えて同温度で2時間撹拌
した。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチルついでジイ
ソプロピルエーテルで洗浄した。得られた白色固体を、
(4R,5S,6S)-3-[(ジフェニルホスホノ)オキシ]-6-[(1R)-
1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシク
ロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸4-ニトロベンジ
ル (0.77 g) のジメチルホルムアミド (6 ml) 溶液に0
℃で加え、同温度で0.5時間、室温で1時間撹拌した。反
応液を酢酸エチルで希釈し、水で4回、飽和食塩水で1回
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留
物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル，展
開溶媒：酢酸エチル−エタノール, 4:1）で精製し、表
題化合物 (209 mg) を得た。 IR (KBr): 3360, 3200, 1763, 1701, 1514, 1343, 121
1, 1140, 739 cm-1.1 H-NMR (CDCl3+DMSO-d6)δ: 1.23 (3H, d, J=7.2Hz),
1.30 (3H, d, J=6.6Hz),3.10-3.50 (6H, m), 4.08-4.15
(2H, m), 4.60-4.64 (1H, m), 5.20 (1H, d, J=14.0H
z), 5.50 (1H, d, J=14.0Hz), 5.84 (2H, brs), 7.19-
7.27 (3H, m), 7.61-7.68 (3H, m), 8.19 (2H, d, J=8.
8Hz), 8.72 (1H, s).
【０１２２】実施例 33-2 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[2-(5-ウレイドイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-
イル)エチルチオ]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エ
ン-2-カルボン酸ナトリウム 実施例 33-1で得られた化合物を用いて実施例 21-2と同
様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 3350, 3200, 1752, 1586, 1512, 1397, 779
cm-1.1 H-NMR (D2O)δ: 1.03 (3H, d, J=7.2Hz), 1.18 (3H,
d, J=6.2Hz), 2.91-3.24(7H, m), 4.06 (1H, quint, J=
6.2Hz), 6.96 (1H, d, J=7.4Hz), 7.38-7.52 (2H, m),
7.56 (1H, s). 元素分析値: C20H22N5NaO5S・2.0H2O として 計算値(％): C, 47.71; H, 5.20; N, 13.91. 実測値(％): C, 48.01; H, 5.09; N, 13.64.
オキソ-3-[2-(5-ウレイドイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-
イル)エチルチオ]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エ
ン-2-カルボン酸ナトリウム 実施例 33-1で得られた化合物を用いて実施例 21-2と同
様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 3350, 3200, 1752, 1586, 1512, 1397, 779
cm-1.1 H-NMR (D2O)δ: 1.03 (3H, d, J=7.2Hz), 1.18 (3H,
d, J=6.2Hz), 2.91-3.24(7H, m), 4.06 (1H, quint, J=
6.2Hz), 6.96 (1H, d, J=7.4Hz), 7.38-7.52 (2H, m),
7.56 (1H, s). 元素分析値: C20H22N5NaO5S・2.0H2O として 計算値(％): C, 47.71; H, 5.20; N, 13.91. 実測値(％): C, 48.01; H, 5.09; N, 13.64.
【０１２３】実施例 34-1 (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[2-(イミダ
ゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)エチルチオ]-4-メチル-7-オ
キソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン
酸 4-ニトロベンジル 1-[2-(4-メトキシベンジルチオ)エチル]イミダゾ[1,5-
a]ピリジン (2.33 g)に氷冷下トリフルオロ酢酸 (41 m
l)、アニソール (6.7 ml)、トリフルオロメタンスルホン
酸 (1.89 ml) を順次加え、室温で 5 時間撹拌した。減
圧下濃縮して得られる残渣を石油エーテル、イソプロピ
ルエーテル、およびエーテルで順次洗浄後、酢酸エチル
(100 ml)、炭酸水素ナトリウム (600 mg)、および水 (1
00 ml) を加え撹拌した。有機層を分取し硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣の
アセトニトリル溶液 (150 ml) に、氷冷下で (4R, 5S,
6S)-3-[(ジフェニルホスホノ)オキシ-6-[(R)-1-ヒドロ
キシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.
0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル (4.2
4 g) とジイソプロピルエチルアミン (2.49 ml) を加
え、室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、 無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣
をフラッシュカラムクロマトグラフィー (担体: シリカ
ゲル, 60 g, 展開溶媒 : 酢酸エチル →酢酸エチル-エ
タノール, 9 : 1) で精製し、表題化合物 (639 mg) を無
色固形物として得た。 IR (KBr): 1767, 1705, 1520, 1345 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1.34
(3 H, d, J = 6.4 Hz),3.00-3.45 (6 H, m), 3.95-4.1
0 (1 H, m), 4.15-4.35 (1 H, m), 5.34 (2 H,ABq, J =
14.0 Hz), 6.40-6.70 (2 H, m), 7.20-7.40 (1 H, m),
7.64 (2 H, d,J = 8.8 Hz), 7.85 (1 H, d, J = 7.0 H
z), 8.07 (1 H, s), 8.20 (2 H, d, J= 8.8 Hz).
ゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)エチルチオ]-4-メチル-7-オ
キソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン
酸 4-ニトロベンジル 1-[2-(4-メトキシベンジルチオ)エチル]イミダゾ[1,5-
a]ピリジン (2.33 g)に氷冷下トリフルオロ酢酸 (41 m
l)、アニソール (6.7 ml)、トリフルオロメタンスルホン
酸 (1.89 ml) を順次加え、室温で 5 時間撹拌した。減
圧下濃縮して得られる残渣を石油エーテル、イソプロピ
ルエーテル、およびエーテルで順次洗浄後、酢酸エチル
(100 ml)、炭酸水素ナトリウム (600 mg)、および水 (1
00 ml) を加え撹拌した。有機層を分取し硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣の
アセトニトリル溶液 (150 ml) に、氷冷下で (4R, 5S,
6S)-3-[(ジフェニルホスホノ)オキシ-6-[(R)-1-ヒドロ
キシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.
0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル (4.2
4 g) とジイソプロピルエチルアミン (2.49 ml) を加
え、室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、 無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣
をフラッシュカラムクロマトグラフィー (担体: シリカ
ゲル, 60 g, 展開溶媒 : 酢酸エチル →酢酸エチル-エ
タノール, 9 : 1) で精製し、表題化合物 (639 mg) を無
色固形物として得た。 IR (KBr): 1767, 1705, 1520, 1345 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1.34
(3 H, d, J = 6.4 Hz),3.00-3.45 (6 H, m), 3.95-4.1
0 (1 H, m), 4.15-4.35 (1 H, m), 5.34 (2 H,ABq, J =
14.0 Hz), 6.40-6.70 (2 H, m), 7.20-7.40 (1 H, m),
7.64 (2 H, d,J = 8.8 Hz), 7.85 (1 H, d, J = 7.0 H
z), 8.07 (1 H, s), 8.20 (2 H, d, J= 8.8 Hz).
【０１２４】実施例 34-2 (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[2-(イミダ
ゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)エチルチオ]-4-メチル-7-オ
キソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン
酸 ナトリウム 実施例 34-1の方法で得られた化合物 (403 mg) をテト
ラヒドロフラン (15 ml) および 0.2 N-リン酸緩衝液
(pH = 7.0 , 15 ml) に溶かし、10％パラジウム炭素 (4
00 mg) を加え、水素雰囲気下室温で 1.5 時間撹拌し
た。触媒を濾別し水で洗浄後、濾液を酢酸エチルで洗浄
した。水層を減圧下濃縮しカラムクロマトグラフィー
（担体：CHP-20P, 70 ml, 展開溶媒：水 → 5％ エタノ
ール → 10％エタノール) で精製した後、凍結乾燥し表
題化合物を無色固形物 (115 mg) として得た。 IR (KBr): 3300, 1748, 1593, 1397 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 0.96 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.23
(3 H, d, J = 6.6 Hz), 2.40-2.60 (1 H, m), 3.00-3.5
0 (6 H, m), 4.12 (1 H, quintet, J = 6.6 Hz),6.60-
6.85 (2 H, m), 7.50 (1 H, d, J = 9.2 Hz), 8.11 (1
H, d, J = 6.6 Hz), 8.42 (1 H, s).
ゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)エチルチオ]-4-メチル-7-オ
キソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン
酸 ナトリウム 実施例 34-1の方法で得られた化合物 (403 mg) をテト
ラヒドロフラン (15 ml) および 0.2 N-リン酸緩衝液
(pH = 7.0 , 15 ml) に溶かし、10％パラジウム炭素 (4
00 mg) を加え、水素雰囲気下室温で 1.5 時間撹拌し
た。触媒を濾別し水で洗浄後、濾液を酢酸エチルで洗浄
した。水層を減圧下濃縮しカラムクロマトグラフィー
（担体：CHP-20P, 70 ml, 展開溶媒：水 → 5％ エタノ
ール → 10％エタノール) で精製した後、凍結乾燥し表
題化合物を無色固形物 (115 mg) として得た。 IR (KBr): 3300, 1748, 1593, 1397 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 0.96 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.23
(3 H, d, J = 6.6 Hz), 2.40-2.60 (1 H, m), 3.00-3.5
0 (6 H, m), 4.12 (1 H, quintet, J = 6.6 Hz),6.60-
6.85 (2 H, m), 7.50 (1 H, d, J = 9.2 Hz), 8.11 (1
H, d, J = 6.6 Hz), 8.42 (1 H, s).
【０１２５】実施例 35-1 (4R,5S,6S)-3-[2-(3-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2
-イル)エチルチオ]-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メ
チル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2
-カルボン酸 4-ニトロベンジル 参考例32-4で得られた化合物を用いて実施例 21-1と同
様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 3340, 1763, 1701, 1522, 1346, 1211, 113
8, 737 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.11 (3H, d, J=7.2Hz), 1.26 (3H,
d, J=6.2Hz), 3.03-3.45 (9H, m), 4.06-4.14 (1H,
m), 5.24 (1H, d, J=13.8Hz), 5.51 (1H, d, J=13.8H
z), 6.81 (1H, t, J=7.0Hz), 7.12 (1H, dd, J=9.2, 7.
0Hz), 7.47 (1H, d, J=9.2Hz), 7.66 (2H, d, J=8.8H
z), 7.96 (1H, d, J=7.0Hz), 8.22 (2H, d, J=8.8Hz). 実施例 35-2 (4R,5S,6S)-3-[2-(3-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2
-イル)エチルチオ]-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メ
チル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2
-カルボン酸ナトリウム 実施例 35-1で得られた化合物を用いて実施例 21-2と同
様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 3320, 1748, 1590, 1395, 752 cm-1.1 H-NMR (D2O)δ: 1.00 (3H, d, J=7.0Hz), 1.15 (3H,
d, J=6.2Hz), 2.83 (1H,quint, J=7.0Hz), 2.96-3.26
(6H, m), 4.03 (1H, quint, J=6.2Hz), 7.06 (1H,t, J=
7.0Hz), 7.38 (1H, dd, J=9.2, 7.0Hz), 7.52 (1H, d,
J=9.2Hz), 8.12 (1H, d, J=7.0Hz). 元素分析値: C19H21N4NaO4S・2.5H2O として 計算値(％): C, 48.61; H, 5.58; N, 11.93. 実測値(％): C, 48.91; H, 5.28; N, 12.00.
-イル)エチルチオ]-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メ
チル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2
-カルボン酸 4-ニトロベンジル 参考例32-4で得られた化合物を用いて実施例 21-1と同
様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 3340, 1763, 1701, 1522, 1346, 1211, 113
8, 737 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.11 (3H, d, J=7.2Hz), 1.26 (3H,
d, J=6.2Hz), 3.03-3.45 (9H, m), 4.06-4.14 (1H,
m), 5.24 (1H, d, J=13.8Hz), 5.51 (1H, d, J=13.8H
z), 6.81 (1H, t, J=7.0Hz), 7.12 (1H, dd, J=9.2, 7.
0Hz), 7.47 (1H, d, J=9.2Hz), 7.66 (2H, d, J=8.8H
z), 7.96 (1H, d, J=7.0Hz), 8.22 (2H, d, J=8.8Hz). 実施例 35-2 (4R,5S,6S)-3-[2-(3-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2
-イル)エチルチオ]-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メ
チル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2
-カルボン酸ナトリウム 実施例 35-1で得られた化合物を用いて実施例 21-2と同
様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 3320, 1748, 1590, 1395, 752 cm-1.1 H-NMR (D2O)δ: 1.00 (3H, d, J=7.0Hz), 1.15 (3H,
d, J=6.2Hz), 2.83 (1H,quint, J=7.0Hz), 2.96-3.26
(6H, m), 4.03 (1H, quint, J=6.2Hz), 7.06 (1H,t, J=
7.0Hz), 7.38 (1H, dd, J=9.2, 7.0Hz), 7.52 (1H, d,
J=9.2Hz), 8.12 (1H, d, J=7.0Hz). 元素分析値: C19H21N4NaO4S・2.5H2O として 計算値(％): C, 48.61; H, 5.58; N, 11.93. 実測値(％): C, 48.91; H, 5.28; N, 12.00.
【０１２６】実施例 36-1 (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[2-(イソキ
ノリン-1-イル)エチルチオ]-4-メチル-7-オキソ-1-アザ
ビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸4-ニトロ
ベンジル 参考例33-2で得られた化合物を用いて実施例
21-1と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得
た。 IR (KBr): 1771, 1717, 1520, 1343, 1211, 1142 cm-1. 1H-NMR (CDCl3)δ: 1.28 (3H, d, J=7.2Hz), 1.36 (3H,
d, J=6.6Hz), 3.27 (1H, dd, J=6.4, 2.4Hz), 3.30-3.
75 (5H, m), 4.18-4.31 (2H, m), 5.21 (1H, d,J=14.0H
z), 5.51 (1H, d, J=14.0Hz), 7.56-7.73 (5H, m), 7.8
4 (1H, d, J=7.6Hz), 8.06 (1H, d, J=8.4Hz), 8.17 (2
H, d, J=8.8Hz), 8.43 (1H, d, J=5.8Hz). 実施例 36-2 (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[2-(イソキ
ノリン-1-イル)エチルチオ]-4-メチル-7-オキソ-1-アザ
ビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナトリウ
ム 実施例 36-1で得られた化合物を用いて実施例 21-2と同
様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 3340, 1748, 1591, 1391 cm-1. 1H-NMR (D2O)δ: 0.91 (3H, d, J=7.2Hz), 1.19 (3H,
d, J=6.4Hz), 2.46 (1H,quint, J=7.2Hz), 3.08-3.42
(4H, m), 3.62-3.70 (2H, m), 4.09 (1H, quint,J=6.4H
z), 7.64-7.84 (3H, m), 7.96 (1H, d, J=8.2Hz), 8.32
-8.39 (2H, m).
ノリン-1-イル)エチルチオ]-4-メチル-7-オキソ-1-アザ
ビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸4-ニトロ
ベンジル 参考例33-2で得られた化合物を用いて実施例
21-1と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得
た。 IR (KBr): 1771, 1717, 1520, 1343, 1211, 1142 cm-1. 1H-NMR (CDCl3)δ: 1.28 (3H, d, J=7.2Hz), 1.36 (3H,
d, J=6.6Hz), 3.27 (1H, dd, J=6.4, 2.4Hz), 3.30-3.
75 (5H, m), 4.18-4.31 (2H, m), 5.21 (1H, d,J=14.0H
z), 5.51 (1H, d, J=14.0Hz), 7.56-7.73 (5H, m), 7.8
4 (1H, d, J=7.6Hz), 8.06 (1H, d, J=8.4Hz), 8.17 (2
H, d, J=8.8Hz), 8.43 (1H, d, J=5.8Hz). 実施例 36-2 (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[2-(イソキ
ノリン-1-イル)エチルチオ]-4-メチル-7-オキソ-1-アザ
ビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナトリウ
ム 実施例 36-1で得られた化合物を用いて実施例 21-2と同
様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。 IR (KBr): 3340, 1748, 1591, 1391 cm-1. 1H-NMR (D2O)δ: 0.91 (3H, d, J=7.2Hz), 1.19 (3H,
d, J=6.4Hz), 2.46 (1H,quint, J=7.2Hz), 3.08-3.42
(4H, m), 3.62-3.70 (2H, m), 4.09 (1H, quint,J=6.4H
z), 7.64-7.84 (3H, m), 7.96 (1H, d, J=8.2Hz), 8.32
-8.39 (2H, m).
【０１２７】実施例 37-1 (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[2-(1-メチルイミダゾール-2-イル)エチルチオ]-7-オキ
ソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸
4-ニトロベンジル 2-(2-ベンゾイルチオエチル)-1-メチルイミダゾール(1.
48g)を用いて実施例 8-1と同様の反応と精製処理を行
い、表題化合物(837mg)を得た。 IR (KBr): 1767, 1690, 1522 cm-1. 1H-NMR (DMSO-d6): δ1.14 (3H, d, J=7.2Hz), 1.16 (3
H, d, J=6.2Hz), 2.96 (2H, t, J=7.2Hz), 3.1-3.6 (4
H, m), 3.54 (3H, s), 3.85-4.1 (1H, m), 4.16 (1H, d
d, J=2.6, 9.4Hz), 5.13 (1H, brd, J=5.2Hz), 5.29 (1
H, d, J=14.1Hz),5.46 (1H, d, J=14.1Hz), 6.80 (1H,
d, J=1.1Hz), 7.03 (1H, d, J=1.1Hz), 7.72 (2H, d, J
=8.8Hz), 8.24 (2H, d, J=8.8Hz). 実施例 37-2 (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[2-(1-メチルイミダゾール-2-イル)エチルチオ]-7-オキ
ソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸
ナトリウム 実施例 37-1 の方法で得られた化合物(650mg)を用いて
実施例 1-2と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物
(332mg)を得た。 IR (KBr): 1752, 1593 cm-1. 1H-NMR (D2O): δ1.13 (3H, d, J=7.2Hz), 1.28 (3H,
d, J=6.2Hz), 3.0-3.35 (5H, m), 3.39 (1H, dd, J=2.
4, 6.2Hz), 3.74 (3H, s), 4.00 (1H, dd, J=2.5,9.3H
z), 4.23 (1H, dq, J=6.2, 6.2Hz), 7.22 (1H, s), 7.2
4 (1H, s).
[2-(1-メチルイミダゾール-2-イル)エチルチオ]-7-オキ
ソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸
4-ニトロベンジル 2-(2-ベンゾイルチオエチル)-1-メチルイミダゾール(1.
48g)を用いて実施例 8-1と同様の反応と精製処理を行
い、表題化合物(837mg)を得た。 IR (KBr): 1767, 1690, 1522 cm-1. 1H-NMR (DMSO-d6): δ1.14 (3H, d, J=7.2Hz), 1.16 (3
H, d, J=6.2Hz), 2.96 (2H, t, J=7.2Hz), 3.1-3.6 (4
H, m), 3.54 (3H, s), 3.85-4.1 (1H, m), 4.16 (1H, d
d, J=2.6, 9.4Hz), 5.13 (1H, brd, J=5.2Hz), 5.29 (1
H, d, J=14.1Hz),5.46 (1H, d, J=14.1Hz), 6.80 (1H,
d, J=1.1Hz), 7.03 (1H, d, J=1.1Hz), 7.72 (2H, d, J
=8.8Hz), 8.24 (2H, d, J=8.8Hz). 実施例 37-2 (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[2-(1-メチルイミダゾール-2-イル)エチルチオ]-7-オキ
ソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸
ナトリウム 実施例 37-1 の方法で得られた化合物(650mg)を用いて
実施例 1-2と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物
(332mg)を得た。 IR (KBr): 1752, 1593 cm-1. 1H-NMR (D2O): δ1.13 (3H, d, J=7.2Hz), 1.28 (3H,
d, J=6.2Hz), 3.0-3.35 (5H, m), 3.39 (1H, dd, J=2.
4, 6.2Hz), 3.74 (3H, s), 4.00 (1H, dd, J=2.5,9.3H
z), 4.23 (1H, dq, J=6.2, 6.2Hz), 7.22 (1H, s), 7.2
4 (1H, s).
【０１２８】実施例 38-1 (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[2-(1-フェニルイミダゾール-2-イル)エチル
チオ]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボ
ン酸4-ニトロベンジル 2-(2-アセチルチオエチル)-1-フェニルイミダゾール(1.
48g)を用いて実施例 8-1と同様の反応と精製処理を行
い、表題化合物(837mg)を得た。 IR (KBr): 1769, 1705, 1522, 1501 cm-1. 1H-NMR (CDCl3): δ1.21 (3H, d, J=7.4Hz), 1.36 (3H,
d, J=6.2Hz), 2.8-3.55(5H, m), 3.24 (1H, dd, J=2.
4, 6.6Hz), 4.16 (1H, dd, J=2.4, 9.2Hz), 4.27(1H, d
q, J=6.2, 6.6Hz), 5.20 (1H, d, J=14.0Hz), 5.48 (1
H, d, J=14.0Hz),7.02 (1H, d, J=1.5Hz), 7.10 (1H,
d, J=1.5Hz), 7.2-7.6 (5H, m), 7.63 (2H, d, J=8.6H
z), 8.20 (2H, d, J=8.6Hz). 実施例 38-2 (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[2-(1-フェニルイミダゾール-2-イル)エチル
チオ]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボ
ン酸ナトリウム 実施例 38-1 の方法で得られた化合物(650mg)を実施例
1-2と同様の反応と精製処理に付し、表題化合物(403mg)
を得た。 IR (KBr): 1748, 1597, 1501 cm-1. 1H-NMR (D2O): δ1.01 (3H, d, J=7.0Hz), 1.30 (3H,
d, J=6.6Hz), 2.7-3.2 (5H, m), 3.28 (1H, dd, J=2.0,
6.0Hz), 3.70 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 4.21 (1H, d
q, J=6.0, 6.6Hz), 7.14 (1H, s), 7.25 (1H, s), 7.35
-7.65 (5H, m). 実施例で得られた化合物の化学構造式はつぎのとおりで
ある。
オキソ-3-[2-(1-フェニルイミダゾール-2-イル)エチル
チオ]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボ
ン酸4-ニトロベンジル 2-(2-アセチルチオエチル)-1-フェニルイミダゾール(1.
48g)を用いて実施例 8-1と同様の反応と精製処理を行
い、表題化合物(837mg)を得た。 IR (KBr): 1769, 1705, 1522, 1501 cm-1. 1H-NMR (CDCl3): δ1.21 (3H, d, J=7.4Hz), 1.36 (3H,
d, J=6.2Hz), 2.8-3.55(5H, m), 3.24 (1H, dd, J=2.
4, 6.6Hz), 4.16 (1H, dd, J=2.4, 9.2Hz), 4.27(1H, d
q, J=6.2, 6.6Hz), 5.20 (1H, d, J=14.0Hz), 5.48 (1
H, d, J=14.0Hz),7.02 (1H, d, J=1.5Hz), 7.10 (1H,
d, J=1.5Hz), 7.2-7.6 (5H, m), 7.63 (2H, d, J=8.6H
z), 8.20 (2H, d, J=8.6Hz). 実施例 38-2 (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[2-(1-フェニルイミダゾール-2-イル)エチル
チオ]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボ
ン酸ナトリウム 実施例 38-1 の方法で得られた化合物(650mg)を実施例
1-2と同様の反応と精製処理に付し、表題化合物(403mg)
を得た。 IR (KBr): 1748, 1597, 1501 cm-1. 1H-NMR (D2O): δ1.01 (3H, d, J=7.0Hz), 1.30 (3H,
d, J=6.6Hz), 2.7-3.2 (5H, m), 3.28 (1H, dd, J=2.0,
6.0Hz), 3.70 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 4.21 (1H, d
q, J=6.0, 6.6Hz), 7.14 (1H, s), 7.25 (1H, s), 7.35
-7.65 (5H, m). 実施例で得られた化合物の化学構造式はつぎのとおりで
ある。
【化２７】
【０１２９】試験例 最小発育阻止濃度（ＭＩＣ） 試験化合物の最小発育阻止濃度〔ＭＩＣ：minimal inh
ibitory concentration)(単位：μg／ml)〕は寒天希釈
法(agar dilution method)により決定された。即ち、
段階希釈法により希釈した試験化合物の水溶液０.２５m
lをシャーレ(petridish)に注ぎ、次にフィルディスエン
リッチメントを含むミューラーヒントンアガー（Muelle
r−Hinton agar）９.７５mlを注いで混ぜる［Ｆ−ＭＨ
培地。フィルディスエンリッチメント（５％）］。その
混合寒天プレート上に、試験菌の懸濁液(約１０6 ＣＦ
Ｕ／ml)を塗沫する。３７℃で一夜培養(incubation)し
た後、試験菌の増殖を完全に阻止する試験化合物の最低
濃度を、ＭＩＣとする。
ibitory concentration)(単位：μg／ml)〕は寒天希釈
法(agar dilution method)により決定された。即ち、
段階希釈法により希釈した試験化合物の水溶液０.２５m
lをシャーレ(petridish)に注ぎ、次にフィルディスエン
リッチメントを含むミューラーヒントンアガー（Muelle
r−Hinton agar）９.７５mlを注いで混ぜる［Ｆ−ＭＨ
培地。フィルディスエンリッチメント（５％）］。その
混合寒天プレート上に、試験菌の懸濁液(約１０6 ＣＦ
Ｕ／ml)を塗沫する。３７℃で一夜培養(incubation)し
た後、試験菌の増殖を完全に阻止する試験化合物の最低
濃度を、ＭＩＣとする。
【表１】 以上の結果から、本発明のカルバペネム化合物が臨床上
重要視されている菌株に対して優れた抗菌作用を持つこ
とは明らかである。
重要視されている菌株に対して優れた抗菌作用を持つこ
とは明らかである。
【０１３０】
【発明の効果】本発明で得られる新規なカルバペネム化
合物（I）は、たとえばスペクトルの広い抗菌活性を有
するなどの抗菌剤として優れた性質を有するので、本発
明は臨床上有用な新しい抗菌剤を提供することができ
る。
合物（I）は、たとえばスペクトルの広い抗菌活性を有
するなどの抗菌剤として優れた性質を有するので、本発
明は臨床上有用な新しい抗菌剤を提供することができ
る。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 Ａ６１Ｋ 31/435 31/44 31/44 31/47 31/47 31/495 31/495 31/50 31/50 31/505 31/505
Claims (16)
- 【請求項１】式： 【化１】 〔式中、Ｒ1は置換されていてもよい低級アルキル基
を、Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ3は水素
原子、置換されていてもよい炭化水素基、シアノ基、低
級アルキルオキシ基または低級アルキルチオ基を、環Ａ
は置換されていてもよい非４級化含窒素芳香族複素環を
示す。ただし、環Ａが無置換のピリジン環のとき、Ｒ3
は水素原子以外の基を示す。〕で表されるカルバペネム
化合物もしくはそのエステルまたはその塩。 - 【請求項２】Ｒ1が１−ヒドロキシエチル基である請求
項１記載の化合物。 - 【請求項３】Ｒ2がメチル基である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項４】Ｒ3が置換されていてもよい低級アルキル
基またはシアノ基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】Ｒ3が置換基として水酸基またはＣ1-4アル
キルオキシ基を有していてもよいＣ1-6アルキル基であ
る請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】非４級化含窒素芳香族複素環が窒素原子、
酸素原子、硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし
４個含む５または６員環単環性複素環またはこれらの縮
合した縮合環性複素環である請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】非４級化含窒素芳香族複素環が窒素原子、
酸素原子、硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を２ないし
４個含む５または６員環単環性複素環またはこれらの縮
合した縮合環性複素環である請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】非４級化含窒素芳香族複素環がピロール
環、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、
テトラゾール環、チアゾール環およびオキサゾール環か
ら選ばれた５員環単環性複素環、ピリジン環、ピラジン
環、ピリミジン環およびピリダジン環から選ばれた６員
環単環性複素環またはプリン環、ピロロピリミジン環、
ピリドピリミジン環、イミダゾピリジン環、イミダゾピ
リダジン環、イミダゾピリミジン環、イミダゾピラジン
環、イミダゾチアゾール環およびピラゾロピリミジン環
から選ばれた縮合環性複素環である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項９】非４級化含窒素芳香族複素環がピロール
環、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、
テトラゾール環、チアゾール環およびオキサゾール環か
ら選ばれた５員環単環性複素環、ピリジン環、ピラジン
環、ピリミジン環およびピリダジン環から選ばれた６員
環単環性複素環またはプリン環、ピロロピリミジン環、
ピリドピリミジン環、イミダゾピリダジン環およびピラ
ゾロピリミジン環から選ばれた縮合環性複素環である請
求項１記載の化合物。 - 【請求項１０】非４級化含窒素芳香族複素環がピリダジ
ン環、ピラゾール環、トリアゾール環、イミダゾピリジ
ン環、イミダゾピリミジン環、イミダゾピラジン環また
はイミダゾチアゾール環である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１１】置換されていてもよい非４級化含窒素芳
香族複素環が（１）ハロゲン原子、（２）ヒドロキシ
基、（３）シアノ基、（４）アミノ基、（５）カルバモ
イル基、（６）Ｃ1-6アルキル基、（７）Ｃ6-10アリー
ル基、（８）Ｃ1-6アルキルオキシ基、（９）Ｃ1-6アル
キルチオ基または（１０）窒素原子、酸素原子および硫
黄原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含有する
３ないし７員環の複素環基［上記（４）〜（１０）は構
造的に可能な位置にそれぞれハロゲン原子、ヒドロキシ
基、Ｃ1-6アルキル基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキル
オキシ基、アミノ基またはモノ−もしくはジ−Ｃ1-4ア
ルキルアミノ基で置換されていてもよい］で置換されて
いてもよい非４級化含窒素芳香族複素環である請求項１
記載の化合物。 - 【請求項１２】非４級化含窒素芳香族複素環が２−チア
ゾール、２−アミノ−４−チアゾール、３−ピラゾリ
ル、１−トリフェニルメチル−３−ピラゾリル、４−イ
ミダゾリル、１−メチルイミダゾリル−２−イル、１−
フェニルイミダゾリル−２−イルおよび１,２,３−トリ
アゾール−４−イル、１,２,４−トリアゾール−３−イ
ル、から選ばれた５員環単環性複素環、２−ピリダジニ
ル、６−アミノ−２−ピリダジニル、４−ピリミジニル
および３−ピリダジニルから選ばれた６員環単環性複素
環またはイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル、
３−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イ
ル、３−アミノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−
イル、５−アミノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２
−イル、６−アミノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−
２−イル、８−アミノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン
−２−イル、５−ウレイドイミダゾ［１,２−ａ］ピリ
ジン−２−イル、イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３
−イル、イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−５−イル、
［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−
イル、イミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１−イル、イ
ミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−３−イル、イミダゾ
［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル、イミダゾ［２,１
−ｂ］［１,３,４］チアジアゾール−３−イル、イミダ
ゾ［１,２−ａ］ピラジン−２−イル、イミダゾ［１,５
−ａ］ピラジン−３−イル、イミダゾ［５,１−ｂ］チ
アゾール−５−イルおよびイソキノリン−１−イルから
選ばれた縮合環性複素環である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１３】（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−３
−［２−（１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチ
ルチオ］−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−
オキソ−３−［２−(３−ピラゾリル）エチルチオ］−
１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−３−［１−メチ
ル−２−(３−ピリダジニル）エチルチオ］−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−３−［２−（イミ
ダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチルチオ］
−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．
２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、（４Ｒ，
５Ｓ，６Ｓ）−３−［２−（６−アミノイミダゾ［１，
２−ａ］ピリジン−２−イル）エチルチオ］−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−
オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−３−［２−（イミ
ダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチルチ
オ］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル]−４−メチル−７−オキソ−３−［２−（５−
ウレイドイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）
エチルチオ］−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−３−［２−
（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）エチル
チオ］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル]−３−［２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジ
ン−２−イル）エチルチオ］−４−メチル−７−オキソ
−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル]−３−［２−（イミダゾ
［５，１−ｂ］チアゾール−５−イル）エチルチオ］−
４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸またはその塩で
ある請求項１記載の化合物。 - 【請求項１４】式： 【化２】 〔式中、Ｌは脱離可能な基を、その他の記号は請求項１
記載と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその
エステルまたはその塩と、式： 【化３】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表わ
される化合物またはその塩とを反応させるか、あるいは
式： 【化４】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表わ
される化合物もしくはそのエステルまたはその塩と、
式： 【化５】 〔式中、Ｌ’は脱離可能な基を、その他の記号は請求項
１記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその
塩とを反応させることを特徴とする請求項１記載の化合
物の製造法。 - 【請求項１５】請求項１記載の化合物を含有する医薬。
- 【請求項１６】抗菌剤である請求項１５記載の医薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9002552A JPH09249667A (ja) | 1996-01-12 | 1997-01-10 | カルバペネム化合物、その製造法および剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8-4282 | 1996-01-12 | ||
| JP428296 | 1996-01-12 | ||
| JP9002552A JPH09249667A (ja) | 1996-01-12 | 1997-01-10 | カルバペネム化合物、その製造法および剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09249667A true JPH09249667A (ja) | 1997-09-22 |
Family
ID=26335953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9002552A Withdrawn JPH09249667A (ja) | 1996-01-12 | 1997-01-10 | カルバペネム化合物、その製造法および剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09249667A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000006581A1 (fr) * | 1998-07-27 | 2000-02-10 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Nouveaux derives de carbapenem |
| WO2006109823A1 (ja) * | 2005-04-12 | 2006-10-19 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | ２位チオエテニル系カルバペネム誘導体 |
| JPWO2006109823A1 (ja) * | 2005-04-12 | 2008-11-20 | 明治製菓株式会社 | ２位チオエテニル系カルバペネム誘導体 |
| US7687490B2 (en) | 2005-04-12 | 2010-03-30 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | 2-thioethenyl substituted carbapenem derivatives |
-
1997
- 1997-01-10 JP JP9002552A patent/JPH09249667A/ja not_active Withdrawn
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000006581A1 (fr) * | 1998-07-27 | 2000-02-10 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Nouveaux derives de carbapenem |
| US6458780B1 (en) | 1998-07-27 | 2002-10-01 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Carbapenem derivatives |
| US6677331B2 (en) | 1998-07-27 | 2004-01-13 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Carbapenem derivatives |
| WO2006109823A1 (ja) * | 2005-04-12 | 2006-10-19 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | ２位チオエテニル系カルバペネム誘導体 |
| JPWO2006109823A1 (ja) * | 2005-04-12 | 2008-11-20 | 明治製菓株式会社 | ２位チオエテニル系カルバペネム誘導体 |
| US7687490B2 (en) | 2005-04-12 | 2010-03-30 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | 2-thioethenyl substituted carbapenem derivatives |
| JP2012149079A (ja) * | 2005-04-12 | 2012-08-09 | Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 | ２位チオエテニル系カルバペネム誘導体 |
| US8344154B2 (en) | 2005-04-12 | 2013-01-01 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | 2-thioethenyl substituted carbapenem derivatives |
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