WO2006109823A1 - ２位チオエテニル系カルバペネム誘導体 - Google Patents

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WO2006109823A1
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lower alkyl
methyl
hydroxyethyl
thiazole
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PCT/JP2006/307698
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Takahisa Maruyama
Yuko Kano
Takashi Ando
Toshiro Sasaki
Takehiko Sawabe
Nobuyoshi Baba
Hiromi Takata
Hisashi Suzuki
Kazuhiro Aihara
Toshiki Fujita
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Meiji Seika Kaisha, Ltd.
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    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a powerful rubapenem compound having excellent antibacterial activity and a broad antibacterial spectrum. Specifically, the present invention relates to a novel force rubapenem derivative having a thiethenyl thiazole group at the 2-position on the force rubapenem ring.
  • the powerful rubapenem derivatives have strong antibacterial activity and an excellent antibacterial spectrum over a wide range, so they have been actively researched as highly useful j8-latatam agents, and have already been imibenem, panipenem, Meropenem and biapenem are used in clinical settings.
  • JP-A-57-40487 discloses a compound having a hydrogen atom at the 1-position on the force rubapenem ring and a thioenyltetrazole at the 2-position.
  • the first position on the force rubapenem ring is a methyl group (sometimes referred to as “1 ⁇ -methyl group”)
  • the second position is Compounds having a thioalkene-lenehalophenyl group or a thioalkene-lenpyridyl group are disclosed respectively.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 01-279888 discloses a compound having a methyl group at the 5-position on the force rubapenem ring and a side chain via a sulfur atom at the 2-position.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-332288 discloses a cephalosporin-based compound having thioetulazole.
  • pneumococci including penicillin-resistant pneumococci (hereinafter sometimes referred to as “PRSP”), ⁇ -lactamase non-producing ampicillin-resistant Haemophilus influenzae (hereinafter, There is no disclosure or suggestion of antibacterial activity against Haemophilus influenzae, Catalum cocci, and resistant Pseudomonas aeruginosa, including “BLNAR”.
  • JP-A-2002-332288 discloses 4-tritylthioethenylthiazole having a methyl group at the 4-position of the thiazole ring.
  • thiazole having other substituents
  • its production method is different from that in the present invention.
  • the publication discloses 5-thi-l-methylthiazole, but it is not disclosed any other thiazole having a substituent.
  • MRSA methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • PRSP penicillin-resistant pneumococci
  • BBNAR ⁇ -lactamase non-producing ampicillin-resistant Haemophilus influenzae
  • Pseudomonas aeruginosa no satisfactory drug has been found that is not necessarily sufficient antibacterial activity.
  • the novel power rubapenem derivative represented by the formula (I) has a wide and strong antibacterial activity against gram positive bacteria and gram negative bacteria. Found. This derivative exhibited a strong antibacterial activity against Haemophilus influenzae, Catalcoccus and j8-lactamase producing bacteria. Also, a compound of formula (III) and a compound of formula (IV) By using the compound as an important synthesis intermediate, the compound of formula (I) could be obtained efficiently. The present invention is based on these findings.
  • the present invention provides a powerful rubapenem derivative having excellent antibacterial activity and a broad antibacterial spectrum. More specifically, among infection-causing bacteria, pneumococci including PRSP, influenza including BLNAR The purpose of the present invention is to provide a strong rubapenem derivative having a strong antibacterial activity and a broad antibacterial spectrum against fungi, cataract and 13-lactamase producing bacteria.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 2 and R 3 may be the same or different
  • R 4 represents a hydrogen atom or a group that can be hydrolyzed in vivo.
  • the compound of formula (I) is a compound of formula (II)
  • R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom or a group that can be hydrolyzed in vivo].
  • R 2 and R ° is A hydroxy lower alkyl group
  • a lower alkoxy lower alkyl group or
  • R 5 represents a hydrogen atom or an alkynyl protecting group.
  • R 2 ′ and R 3 ′ may be the same or different
  • R 7 represents a hydrogen atom, a metal ion, or a thiol protecting group.
  • the present invention also provides a process for producing the compound of formula (I). This method is characterized by reacting a compound of the following formula (V) with a compound of the following formula (IVc):
  • R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 8 represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group
  • R 9 represents a protecting group for a carboxyl group
  • L represents a leaving group
  • R represents a metal ion
  • R 2 ′ and R 3 ′ may be the same or different
  • the method for producing the compound of the formula (I) includes a compound of the formula (IVc) corresponding to the compound of the following formula (III) and the formula R 7b SH: Further comprising obtaining by reacting with a thiol:
  • a lower alkoxy lower alkyl group or
  • R 5 represents a hydrogen atom or a protecting group for an alkynyl group
  • R 7b in the corresponding thiol is selected from the group consisting of a triphenylmethyl group, a diphenylmethyl group, an acyl protecting group, an optionally substituted benzyl group, and a silyl protecting group. Group.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention comprises the compound of formula (I) according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • this pharmaceutical composition comprises a compound of formula (I) according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier. More preferably, this pharmaceutical composition is used as an antibacterial agent.
  • the method comprises administering to a patient in need thereof an effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the invention, Methods are provided for treating or preventing bacterial infections or symptoms associated therewith.
  • the bacterium is selected from the group consisting of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Cataract, and j8-lactamase producing bacteria.
  • a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention for the manufacture of a medicament for treating or preventing a bacterial infection or a related condition
  • the use of salt is provided.
  • the force rubapenem derivative of the formula (I) according to the present invention has a wide and strong antibacterial activity against gram-positive and gram-negative bacteria.
  • Streptococcus pneumoniae including PRSP It also has strong antibacterial activity against various pathogens including Lünza, Cataract and 13-lactamase producing bacteria.
  • the force rubapenem derivative of (I) in which R 4 is a group hydrolyzed in vivo, exhibits oral absorption and is metabolically in vivo.
  • an active substance compound of formula ( ⁇ ) having antibacterial activity.
  • the compound of the formula (I) of the present invention is useful as an oral preparation, as its ester form is not strong as an injection.
  • the power rubapenem derivative according to the present invention has low toxicity and high safety.
  • lower alkyl group or “lower alkoxy group” as a group or part of a group means that the group is a straight chain or branched chain having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 represents an alkyl group or an alkoxy group, respectively.
  • lower alkyl as a group or part of a group include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, sbutyl, t-butyl, n-pentyl, neopentyl, i-pentyl, t-pentyl, n-hexyl, i-hexyl and the like.
  • lower alkoxy examples include methoxy, ethoxy, n propoxy, i propoxy, n butoxy, s butoxy, t butoxy, n pentyloxy, neopentyloxy, i-pentyloxy, t-pentyloxy, n-hexyloxy, i-hexyloxy and the like.
  • the “lower cycloalkyl group” as a group or a part of the group means a monocyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, And cyclopentyl and cyclohexyl.
  • acyl group examples include formyl group, acetyl group, propiol group, butyryl group, bivaloyl group, isobutyryl group, valeryl group, benzoyl group, phthaloyl group Group, arylcarbonyl group, heterocyclic carbo group and the like.
  • the “halogen atom” represents an atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the halogen atom is a chlorine atom or a bromine atom.
  • the term “aryl group” as a group or a part of a group means a phenyl group, a naphthyl group or the like.
  • heterocycle t as a group or part of a group, the terms are the same or different, and are group forces that also have nitrogen, oxygen, and sulfur powers.
  • a 4- to 7-membered ring (preferably a 5- to 6-membered ring) heterocycle having one or more atoms is meant.
  • the complex ring includes furan, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, triazole, thiadiazole, pyridine, pyrazine, pyridazine, pyrimidine, isoxazole, thiophene, azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, It represents morpholine, thiomorpholine, thiazoline and the like, and more preferably, furan, thiophene, imidazole, thiazole, pyridine, pyrimidine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, monoreforin, thiazoline and the like.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group. According to one preferred embodiment of the invention, R 1 is a methyl group.
  • R 2 and R 3 , and R 2 'and R 3 ' may be the same or different, a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, a substituted amino group, a lower alkyl group, a substituted group Lower alkyl group, strong rubermoyl group, substituted aminocarbol group, lower alkoxycarbol group, substituted lower alkoxycarbol group, heterocyclic carbocyclic group, or substituted heterocyclic carboyl Represents a group.
  • the substituent of the amino group in the "substituted amino group” and “substituted amino group” is a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxyalkyl group, Lower alkyl carbonyl group, lower alkoxy carbo group, formyl group, amino carbo ol group, amino sulpho group, lower alkyl carbamoyl group, hydroxy lower alkyl group, amino lower alkyl group, aryl group, or heteroaryl Groups and the like.
  • Examples of the substituent of the heterocyclic ring in the "substituted heterocyclic carbonyl group” include a hydroxyl group, an amino group, a lower alkyl group, or a lower alkoxy group.
  • R 2 and R 3, and R 2 'and R 3' a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, a substituted Amino group, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a protected hydroxyl group Group-protected hydroxy lower alkyl group, cyan lower alkyl group, lower alkoxy lower alkyl group, substituted lower alkoxy lower alkyl group, lower alkoxy lower alkoxy lower alkyl group, substituted lower alkoxy lower alkoxy lower alkyl group , An acyloxy lower alkyl group, a substituted acyloxy lower alkyl group, a strong rubamoyl group, a mono lower alkyl force rubamoyl group, a substituted mono lower alkyl carbamoyl group, a di lower alkyl force rubamoyl group, a substituted di lower alkyl carbamoyl Group, lower alkoxy carbo group, lower alkoxy carbo group, lower
  • examples of the hydroxyl-protecting group include a silyl-based protecting group, a methyl group, a methoxymethyl group, an aryl group, a benzyl group, an arylcarbonyl group, a t-butoxycarbo- group.
  • an optionally substituted benzyloxycarbonyl group, an acyl group, etc. preferably a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, a t-butyldimethylsilyl group, an aryloxycarbonyl group, a t-butoxycarbo- group.
  • R 2 and R 3 , and R 2 ′ and R 3 ′ include a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a cyanomethyl group, a hydroxymethyl group, a hydroxy group Ethyl group, acetomethyl group, (2 hydroxyethoxy) methyl group, (3 hydroxypropyloxy) methyl group, (2-methoxyethoxy) methyl group, (2-acetoxiche) Toxi) methyl group, L-valyloxymethyl group, force rubamoyl group, N-methylcarbamoyl group, N cyanomethylcarbamoyl group, N— (2-cyanoanoethyl) force rubamoyl group, N one (2 hydroxyethyl) ) Force rubermoyl group, N— (3 hydroxypropyl) force ruber moyl group, N, N dimethylcarbamoyl group,
  • the A ring is 2 hydroxymethylthiazole, 4-hydroxymethylthiazole, 5-hydroxymethylthiazole, 4 mono (2-hydroxyethoxy) methylthiazole, 2-N , N Dimethylcarbamoylthiazole, 4 N, N Dimethylcarbamoylthiazole, 5-N, N Dimethylcarbamoylthiazole, 4-methylthiazole, 2-Strength rubamoylthiazole, 4-Strength rubamoylthiazole, 5-Strength rubamoylthiazole 4 N-methylcarbamoylthiazol, 4-N cyanomethyl-N-methylcarbamoylthiazole, 4-N-cyanomethylcarbamoylthiazole, 4 N— (2 cyanoethyl) force rubamoylthiazole 4-cyanomethylthiazole, 41 (2-methoxyethoxy) methylthiazole, 4-one (3 —C
  • R 4 is a group that is hydrolyzed in vivo, the group is preferably an ester residue, and examples thereof include a lower alkyl group, a lower alkenyl group, and a lower alkyl carbonyloxy lower alkyl group.
  • Lower cycloalkylcarbonyloxy lower alkyl group lower cycloalkylmethyl carboxy lower alkyl group, lower alkenyl carboxy lower alkyl group, aryl carboxy lower alkyl group, tetrahydryl fuller carbo loxymethyl group, lower Alkoxy lower alkyl group, lower alkoxy lower alkoxy lower alkyl group, arylmethyloxy lower alkyl group, arylmethyloxy lower alkoxy lower alkyl group, lower alkoxycarboxoxy lower alkyl group, lower alkoxycarboxoxy lower alkoxy group, low Cycloalkoxycarboxoxy lower alkyl group, lower cycloalkylmethoxycarboxy lower alkyl group, aryloxycarbonyloxy lower alkyl group, which may have a substituent on the aromatic ring 3 On the phthalidyl group, aromatic ring 2- (3 phthalidylidene) ethyl group, 2-oxotetrahydrofuran-1-
  • R 4 is a methyl group, an ethyl group, a 1 (cyclohexyloxycarboxoxy) ethyl group, an acetoxymethyl group, a 1 (isopropyloxycarborooxy) ethyl group, or a 1 ( Ethoxycarboxyl) ethyl group, pivaloyloxymethyl group, cyclohexyloxycarbonyloxymethyl group, 1 (isobutyloxycarbonyloxy) ethyl group, 1- (cyclohexyloxycarboxyloxy) ) 2-Methylpropane 1-yl group, isobutyloxycarboxyloxymethyl group, isopropyloxycarboxyloxymethyl group, isobutyryloxymethyl group, (pentane-1-yl) oxycarbo-loxymethyl group, (butane1yl) oxycarbox -Luoxymethyl group, (1- Tylpropane
  • R 5 represents a hydrogen atom or an alkynyl protecting group.
  • the protecting group for the alkyl group of R 5 includes a silyl-based protecting group, 2- (2 hydroxypropyl) group, and preferably a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, a t-butyldimethylsilyl group, etc. is there.
  • the metal ion of R 7 includes alkali metal ions, alkaline earth metal ions, mercury ions, copper ions, silver ions, iron ions, etc., preferably lithium ions, sodium ions, potassium ions, silver ions Ions, mercury ions, etc.
  • R 7e is a metal ion of R 7 and is synonymous.
  • the protecting group for the thiol of R 7 is a trifluoromethyl group, a diphenylmethyl group, an acyl protecting group (for example, an acetyl group, a benzoyl group, a trifluoroacetyl group), or an optionally substituted benzyl.
  • an acyl protecting group for example, an acetyl group, a benzoyl group, a trifluoroacetyl group
  • an optionally substituted benzyl for example, an acetyl group, a benzoyl group, a trifluoroacetyl group
  • Group, silyl-type protecting group, etc. preferably triphenylmethyl group, acetyl group, benzoyl group, 4-methoxybenzyl group and the like.
  • the R 7b, and that the protecting groups Chionore of R 7, the same meaning.
  • the hydroxyl protecting group for R 8 is a silyl protecting group, a methyl group, a methoxymethyl group, an aryl group, a benzyl group, an aryloxycarbonyl group, a t-butoxycarbon group, or a substituted group.
  • Examples thereof include a good benzyloxycarbonyl group and an acyl group, preferably a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, a t-butyldimethylsilyl group, an aryloxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, 4 -Trobenzyloxycarbonyl group, 4-methoxybenzyloxycarboxyl group and the like.
  • the protecting group for the carboxyl group of R 9 includes a lower alkyl group, an optionally substituted benzyl group, a silyl-based protecting group, an aryl group, a triphenylmethyl group, a diphenylmethyl group, and the like. Is a methyl group, a t-butyl group, a benzyl group, a 4-methoxybenzyl group, a 4-trobenzyl group, an aryl group, and the like.
  • L is a leaving group, for example, a halogen atom, a lower alkyl sulfo-oxy group, an optionally substituted aryl sulfo-oxy group, a perfluoroalkane sulfo-oxy group, a fluoro sulfo-oxy group,
  • a lower alkylsulfuryl group, an optionally substituted arylsulfur group, a heterocyclic sulfuryl group, a diphenylphosphoryloxy group and the like can be mentioned, and preferably a methanesulfoloxy group, a toluenesulfoloxy group, Examples include trifluoromethanesulfuroxy group and diphenylphosphoryloxy group.
  • R 1C> represents a hydrogen atom or a metal ion, and preferably a hydrogen atom, a sodium ion, or a potassium ion.
  • the salt of the general formula (I) is a pharmaceutically acceptable salt, for example, an inorganic salt such as lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium, or an ammonium salt, triethylamine, Salts with organic bases such as diisopropylethylamine, or salts with mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, or acetic acid, carbonic acid, citrate, malic acid, oxalic acid, And salts with organic acids such as tansulfonic acid.
  • the salt is a sodium salt, potassium salt or hydrochloride.
  • the compounds according to the invention may be solvates.
  • solvates include hydrates, alcohol solvates (eg, methanol solvates, ethanol solvates), and ether solvates (eg, jetyl ether solvates).
  • a lower alkoxy lower alkyl group or
  • R 6 is located at the 5-position on the thiazole ring of the formula (IV).
  • the compounds according to the invention can be prepared, for example, according to the following scheme.
  • the starting materials necessary for the synthesis of the compounds according to the invention can be easily prepared by commercially available forces or conventional methods.
  • the compound of formula ( ⁇ ) wherein R 4 is a hydrogen atom or a salt thereof can be preferably prepared according to the following scheme.
  • R 1 , R 2 , and R 3 represent the same meaning as defined in the above formula (I)
  • R 7b represents a protecting group for thiol defined in R 7 (for example, triphenyl- Rumechiru group, Asechi group, Benzoiru group have the same meanings as 4-methoxybenzyl group, etc.)
  • R 7e of the metal defined by R 7 ion e.g., lithium ion, sodium ion, potassium ion, silver ion
  • R 8 is a hydrogen atom or a hydroxyl protecting group (e.g., t-butyldimethylsilyl group, trimethylsilyl group, triethylsilyl group, 4-trobenzyloxycarbonyl group, 4-methoxybenzyloxy group).
  • R 9 is a carboxyl protecting group (e.g., 4 - Torobe Njiru group, 4-meth Kishibenjiru group, Jifuenirumechiru group, t Butyldimethylsilyl group, to display the Ariru group)
  • R 1G represents a metal ion, such as hydrogen atom or a potassium, sodium,.
  • X represents a halogen atom.
  • the compound of the formula (Ilia) is prepared by the reaction of the thiazol compound of the formula (A) having a leaving group such as a halogen atom with trimethylsilylacetylene and detrimethylsilylation, or the thiazole compound of the formula (A) and tributyl ether. It can be obtained by Stille coupling reaction with tin.
  • a leaving group such as a halogen atom with trimethylsilylacetylene and detrimethylsilylation
  • tributyl ether tributyl ether
  • Ak is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, i-butinole, s-butinole, t-butinole, n-pentinole, neopentinole, i-pentinole, t-pentyl, n-xyl, i-xyl.
  • a lower alkyl group such as a group is represented.
  • the compound of the formula (b) is a suitable solvent (for example, acetonitrile, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, jetyl ether, toluene, benzene, methanol, ethanol, water, etc., or a mixture thereof.
  • a reducing agent such as sodium borohydride, diisobutylaluminum or lithium aluminum hydride is added to the compound of formula (a) in the presence of lithium chloride, calcium chloride, calcium chloride, In the absence, the reaction can be obtained by reacting for 10 minutes to 72 hours.
  • the compound of the formula (c) is obtained by reacting the compound of the formula (b) with a suitable solvent (for example, acetone, acetonitrile, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, jetyl ether).
  • a suitable solvent for example, acetone, acetonitrile, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, jetyl ether.
  • Examples of organic bases include triethylamine, diisopropylamine, diisopropylethylamine, pyridine, etc.
  • examples of inorganic bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, carbonate Sodium, potassium carbonate,
  • Various palladium complexes eg dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, bis (benzonitrile) palladium dichloride) and copper chloride, triphenylphosphine, tributylphosphine, trifurylphosphine, etc.
  • the compound of the formula (d) is obtained by replacing the compound of the formula (c) with a suitable solvent (eg, acetone, acetonitrile, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, etc.)
  • a suitable solvent eg, acetone, acetonitrile, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • 10 equivalents or less of acetic acid and tetra n-butylammonium fluoride or 10 equivalents or less of a base for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, carbonate Potassium, cesium carbonate, etc.
  • the compound (d) can be obtained by ordinary post-treatment.
  • the compound of formula (d) can also be obtained by a method via the compounds of formula (e) and formula (f).
  • the compound of formula (e) can also be obtained from the compound of formula (a) in the same manner as in the step of the compound of formula (c).
  • the compound of formula (f) can be obtained from the compound of formula (e) from the compound of formula (c) described above in the same manner as in the step of the compound of formula (d).
  • the compound force of formula (f) can also be obtained by performing the process of the compound of formula (d) from the compound of formula (a) described above in the same manner as the process of the compound of formula (b). .
  • Conversion of the compound of formula (Ilia) to the compound of formula (IVb) can be carried out by the following method. That is, the compound of the formula (IVb) can be obtained by allowing the corresponding thiol to act on the ethyl-thiazole of the formula (Ilia).
  • R 7b SH the corresponding thiol is represented by the formula R 7b SH.
  • This R 7b has the same meaning as described above, and examples thereof include triphenylmethanethiol, thioacetic acid, thiobenzoic acid, 4-methoxy- ⁇ -toluenethiol, and the like.
  • R 7b is a triphenylmethyl group
  • a mixed solvent thereof one equivalent or an excess amount of triphenylmethanethiol and a catalytic amount or more of a base (for example, diisopropylethylamine, triethylamine, 2,6-lutidine, pyridine, etc.
  • examples of inorganic bases include sodium hydride and sodium hydroxide.
  • the compound power of formula (IVb) can be converted into the compound of formula (IVc) by the following method.
  • the case of silver ions will be described as an example.
  • the compound power of formula (IVc) can be converted to the compound of formula (VI). This conversion can be performed by the following method.
  • the protecting group of the compound of formula (VI) is removed by a deprotection reaction according to the kind of the protecting group in one step or multiple steps to obtain the compound of formula ( ⁇ ) of the present invention. be able to.
  • the deprotection reaction for the removal of the protecting group can be carried out according to a usual method known in the art in this field, which force varies depending on the type of the protecting group used. If any or all of them can be deprotected under acidic conditions, use a mineral acid such as hydrochloric acid, an organic acid such as formic acid, acetic acid or citrate, or a Lewis acid such as sodium chloride or aluminum. When removed under the conditions, catalytic reduction with various catalysts or metal reducing agents such as zinc and iron can be used.
  • R 8 is a silyl protecting group (for example, t-petit In the case of rudimethylsilyl group, trimethylsilyl group, triethylsilyl group, etc.), it is recommended to use a fluorine ion reagent (for example, tetraptyl ammonium fluoride).
  • a fluorine ion reagent for example, tetraptyl ammonium fluoride
  • R 8 is a carboxy group and R 9 is a allyl group
  • various palladium complexes for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0)
  • tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) are used. Therefore, it can be easily removed.
  • the compound of the formula ( ⁇ ) thus obtained should be subjected to chromatography using a nonionic macro-hypoporous resin, gel filtration using Cefadex, etc., reverse phase silica gel column chromatography, etc. Can be isolated and purified.
  • the compound of the formula R 4 is a group that is hydrolyzed in vivo (gamma ') is that preferably prepared according to the following scheme it can.
  • R 1 , R 2 , and R 3 have the same meaning as defined in formula (I) above.
  • R 1G represents a hydrogen atom or a metal ion such as potassium or sodium
  • R 4 ′ represents a group that is hydrolyzed in vivo (in the above-mentioned “Compound” section, “R 4 is a group that is hydrolyzed in vivo”
  • X represents a leaving group such as chlorine, bromine, iodine, —OS 2 O CF, —OSO CH, —OSO PhCH, and the like.
  • a base as the organic base, diisopropylethylamine, diazabicyclo [2,2,2] undecene, 2,6-lutidi
  • organic bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.) or Z and quaternary ammonium salts.
  • Nono chloride (R 4 '- X: X represents a halo gen atom, preferably iodine, bromine, or chlorine, for example, Echiruyo iodide, 1— (Cyclohexylcarboxoxy) ethyl iodide, bromomethyl acetate 1— (Isopropyloxycarboxyl) ethyl chloride, 1— (Ethoxycarboxyl) ethyl chloride, odomethyl pivalate, cyclohexenoreoxy L-hydroxymethyl iodide, 1 (isobutyloxycarboxoxy) ethyl i
  • ester obtained as described above is isolated and purified by precipitation, gel filtration using Sephadex, silica gel column chromatography, reverse phase column chromatography, or the like. can do.
  • the compound according to the present invention inhibits the growth of pathogenic bacteria in vitro and exhibits antibacterial activity (see Test Example 1). In addition, it has been confirmed that the compound according to the present invention inhibits the growth of pathogenic bacteria and exhibits antibacterial activity even in an in vivo test. That is, the powerful rubapenem derivative of the formula (I) according to the present invention is a strong antibacterial agent against pneumococci containing PRSP, Haemophilus influenzae containing BLNAR, catarrhal cocci, and various pathogens including
  • the compounds according to the invention can therefore be used for the prophylaxis or treatment of bacterial infections and related symptoms.
  • Bacteria causing such bacterial infections are selected from the group consisting of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Cataract, and Lactamase producing bacteria What is done.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound according to the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition can further comprise a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be used for the prevention or treatment of bacterial infections. That is, it can be used as an antibacterial agent.
  • an effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention is administered to a patient in need thereof.
  • a method of treating or preventing a bacterial infection or a symptom associated therewith comprising:
  • the "effective amount” means the amount of an active ingredient that is at least required to exert its effect in order to treat, prevent, suppress the progress, or improve the disease or symptom or condition.
  • “Patient” also refers to mammals other than the human or human to which the compound or composition of the present invention is administered (eg, mouse, rat, rabbit, dog, cat, mouse, horse, butterfly). , Monkeys, etc.).
  • administering means that a target substance is taken into a living body orally or parenterally to a subject patient.
  • the present invention also provides an antibacterial agent comprising the compound according to the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the compound according to the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may be given either orally or parenterally (for example, intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, rectal administration, transdermal administration).
  • the route can be administered to humans and non-human animals.
  • the pharmaceutical composition comprising the compound according to the present invention is formulated into an appropriate dosage form according to the administration route.
  • oral preparations include tablets, capsules, powders, granules, pills, fine granules, troches, syrups, and parenterals such as intravenous or intramuscular injection. Injections, suppositories, tapes, ointments and the like can be mentioned.
  • excipients are commonly used excipients, extenders, disintegrants, binders, lubricants, colorants, diluents, wetting agents, surfactants, dispersants, buffers, and storage. It can be produced by a conventional method using additives (carriers) such as an agent, a solubilizing agent, a preservative, a taste odorant, a soothing agent and a stabilizer.
  • additives such as an agent, a solubilizing agent, a preservative, a taste odorant, a soothing agent and a stabilizer.
  • excipient include lactose, fructose, glucose, corn starch, sorbit, and crystalline cellulose.
  • disintegrant include starch, sodium alginate, gelatin powder, calcium carbonate, calcium citrate, and dextrin.
  • binders include dimethylcellulose or its salts, polybulal alcohol, polybutylether, methylcellulose, ethylcellulose, gum arabic, gelatin, hydroxypropylcellulose, and polybulurpyrrolidone.
  • examples include talc, magnesium stearate, polyethylene glycol, and hard vegetable oil.
  • Other non-toxic additives that can be used include, for example, syrup, petrolatum, lanolin, glycerin, ethanol, propylene glycol, citrate, sodium chloride, sodium sulfite, sodium phosphate, ⁇ -cyclodextrin, hydroxypropyl 1 ⁇ -cyclodextrin, ween ween80 and the like.
  • the injection can be produced by adding a buffer, a pH adjuster, a stabilizer, an isotonic agent, a preservative and the like as necessary.
  • the content of the compound according to the present invention varies depending on the dosage form, but is generally 0.01 to: LOO wt%, preferably 0.1 to 90 in the total composition. % By weight, more preferably 0.5 to 50% by weight.
  • the dose is appropriately determined according to the individual case in consideration of the patient's age, weight, sex, disease difference, symptom severity, etc.For example, for the treatment of infectious diseases, oral administration Usually about 1 to 2000 mg per adult per day, preferably 10 to: LOOOmg, which can be administered once to 6 times a day depending on the symptoms.
  • the compounds according to the present invention may be combined with or administered in combination with, for example, a DHP-1 inhibitor (dehydrogenase-1 inhibitor) such as cilastatin and an organic ion transport inhibitor such as betamibron! /.
  • a DHP-1 inhibitor dehydrogenase-1 inhibitor
  • an organic ion transport inhibitor such as betamibron! /.
  • Example 1 4-hydroxymethyl-5-((Z) -2-tritylthioethene-1-yl) thiazo monoole. a) 2-Amino-4-ethoxycarbonyl-5-odothiazole
  • Example 1-e 4-Hydroxymethyl-5-((Z) -2-tritylthioethen-1-yl) thiazol obtained in Example 1-e) was cooled in ice with a solution of 816 mg of THF in 25 ml of argon, and triethylamine 0.301 was added under an argon atmosphere. ml, 0.157 ml of salt thiothionyl was added. After stirring at the same temperature for 20 minutes, brine was added to the reaction solution, and the pH was adjusted to 8 with sodium bicarbonate water. Extraction was performed twice with ethyl acetate, and the organic layers were combined, washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 4 4-Hydroxymethyl-2-((Z) -2-tritylthioethene-1-yl) thiazo monole.
  • Example 111 4-Cyanomethyl-5 ((Z) 2 Tritylthioethene—1 yl) thiazo i
  • Example 12-4 4- (2-methoxyethoxy) methyl-5- ((Z) -2-tritylthioethene-1-yl) thiazole
  • Example 2-a 4-chloromethyl-5-((Z) -2-tritylthioethen-1-yl) thiazole (436 mg) and 2-methoxyethanol (7 mU) obtained in Example 2-a) were used. To give 461 mg of the title compound.
  • Example 13-4 (3-cyanazetidine 1 yl) carborulu 5- ((Z) -2 trityl thiotene 1 yl) thiazole
  • Example 19-4 (3-Hydroxypropane-1 yloxy) methyl-5- ((Z) -2 Tritinorechoten 1-inore) thiazonole
  • Example 2-b In the same manner as in Example 2-b), 665 mg of 4-chloromethyl-5-((Z) -2-tritylthioethen-1-yl) thiazole obtained in Example 2-a) and 1,3-propanediol The title compound 674 mg was obtained by 3m.
  • Example 20-2 2-Amino-4-Strengthen rubermoyl 5-— ((Z) — 2-Tritylthioethene 1-yl) thiazole
  • CiTI 11 ⁇ ⁇ ⁇ Be ⁇ / Be ws'o, T? I Sui I0S / —, ⁇ (/- ⁇ -Be ⁇
  • Example 27 4-N.N Dimethylcarbamoyl— 2— ((Z) —2 Tritylthioethene— 1 yl) thiazole
  • Example 4-c) 4-methoxycarbonyl-2-((Z) -2-tritylthioethen-1-yl) thiazole obtained in Example 4-c) was obtained in the same manner as in Example 3-b) from 2.65 g. Carboxy-2-((Z) -2-tritylthioethen-1-yl) thiazole (2.33 g) was obtained.
  • Example 30-4 4-N cyanomethyl- N-methylcarbamoyl 2-" ((Z) — 2 trityl thioten 1 yl) thiazole
  • Example 36 4-((Z) 2-Tritylthioethene-1 yl) thiazole
  • the precipitated solid was collected by filtration, washed successively with 50 ml of acetone, 150 ml of 50% acetone-water and 100 ml of acetone, and then 4-hydroxymethyl-5-[(Z) -2-mercaptoethene-1-yl] thiazo 2.15 g (78% purity) of crude silver salt was obtained.
  • Example 2 4- (2-Hydroxyethoxy) methyl-5-((Z) -2-tritylthioethene-1-yl) thiazole obtained in Example 2 was used in the same manner as Example 41-a) from 4.83 g. 3.97 g (purity 85%) of (2-hydroxyethoxy) methyl-5-((Z) -2-mercaptoethen-1-yl) thiazole silver salt was obtained.
  • Example 3 4- 6.5, ⁇ -Dimethylcarbamoyl-5-((Z) -2-tritylthioethen-1-yl) thiazole obtained in Example 3 was obtained in the same manner as Example 41-a) from 6.54 g. Thus, 5.73 g (purity 80%) of crude crystals of silver-strength rubermoyl-5-((Z) -2-mercaptoethen-1-yl) thiazole silver salt was obtained.
  • Example 43 In the same manner as in Example 43, 240 mg of the title compound was obtained from 1.95 g of 4-methyl-5-((Z) -2-tritylthioethen-1-yl) thiazole obtained in Example 5.
  • Example 46 ⁇ (1R. 5S. 6S) 2—” “(Z) — 2— (4 One-strand rubermoyl thiazole-5-yl) etene 1 il ⁇ thio ⁇ -6- ((lR) -l -hydroxyethyl) 1 methyl 1 power rubapene 2 gem 3 sodium carboxylate
  • Example 6 4-Strengthylamoyl-5-((Z) -2-tritylthioethen-1-yl) thiazole obtained in Example 6 2.87 mg of the title compound was obtained from 03 g in the same manner as in Example 42. .
  • Example 8 4-N-Cyanomethyl-N-methylcarbamoyl-5-((Z) -2-tritylthioethen-1-yl) thiazole obtained in Example 8 From 1.24 g, the title compound was prepared in the same manner as in Example 43. 487 mg was obtained.
  • Example 9 4-N-Cyanomethylcarbamoyl-5-((Z) -2-tritylthioethen-1-yl) thiazole obtained in Example 9 was prepared from 1.24 g by the same procedure as in Example 43. 487 mg was obtained.
  • Example 43 117 mg of the title compound was obtained from 5 mg of 4-cianomethyl-5-((Z) -2-tritylthioethen-1-yl) thiazole obtained in Example 11.
  • Example 53 (1R. 5S. 6S) — 2 —“ (Z) — 2— “4 one (3 cyanoazetidine 1 yl) carboruthiazol 5-yl ketene 1-il ⁇ thio ⁇ — 6— ((1R) — 1-Hydroxychhetyl) 1 Methyl 1 Strength Rubapen 2 Chem 3 Sodium carboxylic acid 4- (3-Cyanazetidine-1-yl) carbole-5-((Z 63 mg of the title compound was obtained from 694 mg of) -2-tritylthioethene-1-yl) thiazole in the same manner as in Example 43.
  • Example 23 39 mg of the title compound was obtained from 596 mg of 2-amino-5-((Z) -2-tritylthioethen-1-yl) thiazole obtained in Example 23 in the same manner as in Example 42.
  • Example 24 2- ⁇ , ⁇ -Dimethylcarbamoyl-5-((Z) -2-tritylthioethene-1-yl) thiazole obtained in Example 24 was used in the same manner as in Example 43 to obtain the title compound from 3.15 g. 295 mg was obtained.
  • Example 26 4-N- (2-Hydroxyethyl) -powered ruberamoyl-2-((Z) -2-tritylthioethen-1-yl) thiazole obtained in Example 26 was obtained from 371 mg according to the same procedure as in Example 43. 75 mg of compound was obtained.
  • 273 mg of the title compound was obtained from 854 mg of 4-N, N-dimethylcarbamoyl-2-((Z) -2-tritylthioethen-1-yl) thiazole obtained in Example 27.
  • Example 43 In the same manner as in Example 43, 130 mg of the title compound was obtained from 745 mg of 4-N-methylcarbamoyl-2-((Z) -2-tritylthioethen-1-yl) thiazole obtained in Example 28.
  • the title compound was obtained from 90 mg of 4-N-cianomethyl-N-methylcarbamoyl-2-((Z) -2-tritylthioethen-1-yl) thiazole obtained in Example 30 in the same manner as in Example 43. 15 mg was obtained.

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Description

2位チォェテュル系力ルバぺネム誘導体
関連出願の参照
[0001] 本願は、先行する日本国特許出願である、特願 2005— 114690号（出願日：200 5年 4月 12曰）、および特願 2005— 235590号（出願曰： 2005年 8月 16曰）、並び に、先行する米国特許仮出願第 60Z673892号（出願日： 2005年 4月 22日）、およ び第 60Z710157号（出願日： 2005年 8月 23日）に基づくものであって、それらの 優先権の利益を主張するものであり、それらの開示内容全体は参照することによりこ こに組み込まれる。
発明の背景
[0002] 発明の分野
本発明は、優れた抗菌力と広範囲の抗菌スペクトルを有する力ルバぺネム化合物 に関する。詳しくは、本発明は、力ルバぺネム環上の 2位に、チォェテニルチアゾー ル基を有する新規な力ルバぺネム誘導体に関する。
[0003] 背景枝術
力ルバぺネム誘導体は、強 、抗菌力と広範囲にわたり優れた抗菌スペクトルを表す ことから、有用性の高い j8—ラタタム剤として研究が盛んに行われており、既にイミべ ネム、パニぺネム、メロぺネムおよびビアぺネムが臨床の場で用いられている。
[0004] 力ルバぺネム環の 2位に様々な結合様式を用いた化合物群が研究されており（Exp ert Opinion Therapeutic Patents, (英国)， 2001年, 11 (8) ,pl267- 1276)、中でも力ノレ バぺネム環の 2位に硫黄原子を介し、複素環を有する化合物群の研究がなされて!/、 る。
また例えば、特開昭 57— 40487号公報には、力ルバぺネム環上 1位が水素原子 であり、 2位にチォェテニルテトラゾールを有する化合物が開示されている。特開平 0 8— 12675号公報および特開平 08— 12676号公報には、力ルバぺネム環上 1位が メチル基（「1 β—メチル基」とも呼ぶことがある）であり、 2位にチオアルケ-レンハロ フエニル基、またはチオアルケ-レンピリジル基を有する化合物がそれぞれ開示され ている。また、特開平 01— 279888号公報には、力ルバぺネム環上の 5位にメチル 基を有し、 2位に硫黄原子を介した側鎖を有する化合物が開示されている。
[0005] しかしながら、いずれにおいても力ルバぺネム環上 2位にチォエテュルチアゾール 基を有する化合物の開示や示唆はされて!、な 、。
[0006] 特開 2002— 332288号公報には、チォエテュルチアゾールを有するセファロスポ リン系化合物が開示されている。し力しながら、ここには、今日臨床上で問題となって V、るペニシリン耐性肺炎球菌（以下「PRSP」と略すことがある）を含む肺炎球菌、 β ーラクタマーゼ非産生アンピシリン耐性インフルエンザ菌（以下「BLNAR」と略すこと がある）を含むインフルエンザ菌、カタル球菌、耐性緑膿菌などに対しての抗菌力の 開示や示唆はされて ヽな ヽ。
[0007] また特開 2002— 332288号公報には、チアゾール環 4位にメチル基を有する 4—ト リチルチオェテニルチアゾールが記載されている。し力しながら、その他置換基を有 するチアゾールの開示はなぐまたその製造法は本発明におけるものとは異なるもの である。さらに同公報には 5—ェチ-ルー 4ーメチルチアゾールの開示はある力 そ の他置換基を有するチアゾールは何ら開示されて ヽな 、。
[0008] 今日臨床上で大きな問題となって 、るメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA)、バ ンコマイシン耐性腸球菌、ペニシリン耐性肺炎球菌（PRSP)、 βーラクタマーゼ非産 生アンピシリン耐性インフルエンザ菌 (BLNAR)、耐性緑膿菌に対しては、必ずしも 十分な抗菌力とは言い難ぐ満足できる薬剤は見出されていない。
[0009] 上述した先行技術文献に開示されている力ルバぺネム誘導体、およびセファロスポ リン誘導体は、種々の耐性菌を含め、抗菌活性の観点からは必ずしも満足のいくもの ではな力つた。このため、各種耐性菌や感染症起因菌に対して満足のいく活性を有 する化合物の開発が依然として望まれている。
発明の概要
[0010] 本発明者らは今般、式 (I)で表される新規な力ルバぺネム誘導体が、グラム陽性菌 およびグラム陰性菌に対し、幅広くかつ強力な抗菌活性を有していることを見出した 。そして、この誘導体は、インフルエンザ菌、カタル球菌および j8—ラクタマーゼ産生 菌に対し強い抗菌力を示すものであった。また、式 (III)の化合物および式 (IV)の化 合物を重要な合成中間体として使用することにより、効率的に式 (I)の化合物を得る ことができた。本発明はこれら知見に基づくものである。
[0011] 本発明は、優れた抗菌力と広範囲の抗菌スペクトルを有する力ルバぺネム誘導体 を提供すること、より詳しくは、感染症起因菌のうち、とりわけ PRSPを含む肺炎球菌、 BLNARを含むインフルエンザ菌、カタル球菌、および、 13ーラクタマーゼ産生菌に 対し、強い抗菌力と、広範囲の抗菌スペクトルを有する力ルバぺネム誘導体を提供 することを目的とする。
[0012] 本発明による化合物は、下記式 (I)で表されるものであり、本発明によればその薬 学上許容されうる塩も提供される：
[化 1]
Figure imgf000005_0001
中、
R1は、水素原子またはメチル基を表し、
R2および R3は、同一でも異なっていてもよぐそれぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
アミノ基、
置換されたァミノ基、
低級アルキル基、
置換された低級アルキル基、
力ルバモイル基、
置換されたァミノカルボ-ル基、
低級アルコキシカルボニル基、
置換された低級アルコキシカルボ-ル基、 複素環カルボニル基、または、
置換された複素環カルボニル基
を表し、
R4は、水素原子、または生体内で加水分解されうる基
を表す]。
本発明の好ましい態様によれば、式 (I)の化合物は、下記式 (II)の化合物である:
[化 2]
Figure imgf000006_0001
中、
R1は、水素原子またはメチル基を表し、
A環は、
4 ヒドロキシメチノレチアゾーノレ、
5 ヒドロキシメチノレチアゾーノレ、
4一（2 ヒドロキシエトキシ)メチルチアゾール、
4 N, N ジメチルカルバモイルチアゾール、
2-N, N ジメチルカルバモイルチアゾール、
4ーメチノレチアゾーノレ、
4 力ルバモイルチアゾール、
2 力ルバモイルチアゾール、
4 N—メチルカルバモイルチアゾール、
4 N シァノメチル N メチルカルバモイルチアゾ
4 N シァノメチルカルバモイルチアゾール、
4-N- (2 シァノエチル）力ルバモイルチアゾール、
4 シァノメチルチアゾール、 4一（2—メトキシエトキシ)メチルチアゾール、
4一（3 シァノアゼチジン 1 ィル）カルボ二ルチアゾール、
4-N- (2 ヒドロキシェチル）力ルバモイルチアゾール、
4 N—（3 ヒドロキシプロパン 1 ィル）力ルバモイルチアゾール、 4-N- (2 ヒドロキシェチル） N—メチルカルバモイルチアゾール、 4 （ァゼチジン 1 ィル）カルボ二ルチアゾール、
4一（3 ヒドロキシァゼチジン一 1一ィル）カルボ二ルチアゾール、
4— (3—ヒドロキシプロパン一 1—ィルォキシ）メチルチアゾール、
2 アミノー 4 力ルバモイルチアゾール、
2—ァミノチアゾール、
4， 5—ジカルバモイルチアゾール、
4 ァセトキシメチルチアゾール、
4一（2 ァセトキシエトキシ)メチルチアゾール、
4一（L バリルォキシメチル）チアゾール、
4ーメトキシカルボ二ルチアゾール、
4 エトキシカルボ二ルチアゾール、
2 ァミノ 4ーメトキシカルボ二ルチアゾール、または、
2 ァミノ 4 エトキシカルボ二ルチアゾール、
を表し、
R4は、水素原子、または生体内で加水分解されうる基を表す]。
本発明の別の態様によれば、式 (I)の化合物の合成中間体として、下記式 (III)の 化合物、またはその薬学上許容されうる塩が提供される：
[化 3]
Figure imgf000007_0001
中、
R2，および R°の一方は、 ヒドロキシ低級アルキル基、
水酸基の保護基で保護されたヒドロキシ低級アルキル基、
低級アルコキシ低級アルキル基、または、
低級アルコキシカルボニル基
を表し、かつ、もう一方は水素原子であり、
R5は、水素原子、またはアルキニル基の保護基を表す]。
本発明のさらに別の態様によれば、式 (I)の化合物の合成中間体として、下記式 (I V)の化合物、またはその薬学上許容されうる塩が提供される：
[化 4]
Figure imgf000008_0001
中、
R2'および R3'は、同一でも異なっていてもよぐそれぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
アミノ基、
置換されたァミノ基、
ヒドロキシ低級アルキル基、
シァノ低級アルキル基、
低級アルコキシ低級アルキル基、
置換された低級アルコキシ低級アルキル基、
低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、
置換された低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、
ァシルォキシ低級アルキル基、
置換されたァシルォキシ低級アルキル基、
力ルバモイル基、 モノ低級アルキル力ルバモイル基、
置換されたモノ低級アルキル力ルバモイル基、
ジ低級アルキル力ルバモイル基、
置換されたジ低級アルキル力ルバモイル基、
低級アルコキシカルボニル基、
ァゼチジュルカルボ-ル基、または、
置換されたァゼチジュルカルボ-ル基
を表し、
R6は、
R7— S— C = C—
を表し、ここで R7は、水素原子、金属イオン、またはチオールの保護基を表す]。 また本発明によれば、式 (I)の化合物の製造方法が提供される。この方法は、下記 式 (V)の化合物と、下記式 (IVc)の化合物とを反応させることを特徴とするものである
[化 5]
Figure imgf000009_0001
中、
R1は、水素原子、またはメチル基を表し、
R8は、水素原子、または水酸基の保護基を表し、
R9は、カルボキシル基の保護基を表し、および、
Lは、脱離基を表す]；
[化 6]
Figure imgf000009_0002
(IVc) [式中、
R ま、金属イオンを表し、
R2'および R3'は、同一でも異なっていてもよぐそれぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
アミノ基、
置換されたァミノ基、
ヒドロキシ低級アルキル基、
シァノ低級アルキル基、
低級アルコキシ低級アルキル基、
置換された低級アルコキシ低級アルキル基、
低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、
置換された低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、
ァシルォキシ低級アルキル基、
置換されたァシルォキシ低級アルキル基、
力ルバモイル基、
モノ低級アルキル力ルバモイル基、
置換されたモノ低級アルキル力ルバモイル基、
ジ低級アルキル力ルバモイル基、
置換されたジ低級アルキル力ルバモイル基、
低級アルコキシカルボニル基、
ァゼチジュルカルボ-ル基、または、
置換されたァゼチジュルカルボ-ル基
を表す]。
本発明の好ましい態様によれば、前記式 (I)の化合物の製造方法は、式 (IVc)の化 合物を、下記式 (III)の化合物と、式 R7bSHで表される対応するチオールとを反応さ せることにより得ることをさらに含んでなる：
[化 7]
Figure imgf000011_0001
[式中、
R2，および R3'の一方は、
ヒドロキシ低級アルキル基、
水酸基の保護基で保護されたヒドロキシ低級アルキル基、
低級アルコキシ低級アルキル基、または、
低級アルコキシカルボニル基
を表し、かつ、もう一方は水素原子であり、
R5は、水素原子、またはアルキニル基の保護基を表す]、および
ここで、前記対応するチオール中の R7bは、トリフエ-ルメチル基、ジフエ-ルメチル 基、ァシル系の保護基、置換されても良いベンジル基、および、シリル系の保護基か らなる群より選択される基である。
[0018] 本発明による医薬組成物は、本発明による式 (I)の化合物またはその薬学上許容 されうる塩を含んでなるものである。好ましくはこの医薬組成物は、本発明による式 (I )の化合物またはその薬学上許容されうる塩と、薬学上許容されうる担体とを含んで なるものである。より好ましくは、この医薬組成物は、抗菌剤として用いられる。
[0019] 本発明の別の態様によれば、本発明による式 (I)の化合物またはその薬学上許容 されうる塩の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、細菌感 染症またはそれに関連する症状を治療または予防する方法が提供される。ここで好 ましくは、細菌は、肺炎球菌、インフルエンザ菌、カタル球菌、および j8—ラクタマー ゼ産生菌力 なる群より選択されるものである。
[0020] 本発明のさらに別の態様によれば、細菌感染症またはそれに関連する症状を治療 または予防用医薬の製造のための、本発明による式 (I)の化合物またはその薬学上 許容されうる塩の使用が提供される。
[0021] 本発明による式 (I)の力ルバぺネム誘導体は、グラム陽性菌、グラム陰性菌に対し て幅広く強い抗菌力を有する。特に、 PRSPを含む肺炎球菌、 BLNARを含むインフ ルェンザ菌、カタル球菌、および、 13ーラクタマーゼ産生菌を含む各種病原菌に対し ても強い抗菌力を有する。本発明による式 (I)の化合物のうち、 R4が生体内で加水分 解される基である（I)の力ルバぺネム誘導体は、経口吸収性を表し、かつ、生体内で 代謝的に脱エステル化され、抗菌活性を有する原体 (式 (Γ )の化合物)を生成する。 このため、本発明の式 (I)の化合物は、注射剤としてば力りではなぐそのエステル体 は経口剤としても有用である。さらに、本発明による力ルバぺネム誘導体は、低毒性 であり、安全性が高いものである。
発明の具体的説明
[0022]
本明細書にぉ 、て、基または基の一部としての「低級アルキル基」または「低級アル コキシ基」という語は、基が直鎖または分岐鎖の炭素数 1〜6、好ましくは 1〜4、のァ ルキル基またはアルコキシ基をそれぞれ意味する。
[0023] 基または基の一部としての「低級アルキル」の例としては、メチル、ェチル、 n—プロ ピル、イソプロピル、 n—ブチル、 iーブチル、 s ブチル、 tーブチル、 n—ペンチル、 ネオペンチル、 i—ペンチル、 t—ペンチル、 n—へキシル、 i一へキシル等が挙げられ る。
[0024] また、基または基の一部としての「低級アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ 、 n プロポキシ、 i プロポキシ、 n ブトキシ、 s ブトキシ、 t ブトキシ、 n ペンチ ルォキシ、ネオペンチルォキシ、 i ペンチルォキシ、 t ペンチルォキシ、 n—へキシ ルォキシ、 i—へキシルォキシ等が挙げられる。
[0025] 本明細書にぉ 、て、基または基の一部としての「低級シクロアルキル基」とは、炭素 数 3〜6の単環のアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ ペンチル、シクロへキシルが挙げられる。
[0026] また、基または基の一部としての「ァシル基」の例としては、ホルミル基、ァセチル基 、プロピオ-ル基、ブチリル基、ビバロイル基、イソブチリル基、バレリル基、ベンゾィ ル基、フタロイル基、ァリールカルボニル基、複素環カルボ-ル基等が挙げられる。
[0027] 本明細書にぉ 、て、「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などの原子を 表す。好ましくはハロゲン原子は塩素原子または臭素原子である。 [0028] 本明細書にぉ 、て、基または基の一部としての「ァリール基」と 、う語は、フエニル 基またはナフチル基などを意味する。
[0029] 本明細書にぉ 、て、基または基の一部としての「複素環」 t 、う語は、同一または異 なって、窒素、酸素、および硫黄力もなる群力 選択されるへテロ原子を一または複 数個有する 4〜7員環 (好ましくは 5〜6員環)の複素環を意味する。好ましくは、該複 素環としては、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、トリァゾール 、チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、イソキサゾール、チオフ ェン、ァゼチジン、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン、チオモルホリン、チ ァゾリンなどを表し、さらに好ましくは、フラン、チォフェン、イミダゾール、チアゾール 、ピリジン、ピリミジン、ァゼチジン、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モノレホリン、チ ァゾリンなどが挙げられる。
[0030] 化合物
R1は、水素原子またはメチル基を表す。本発明の一つの好ましい態様によれば、 R 1はメチル基である。
[0031] R2および R3、並びに R2'および R3'は、同一でも異なっていてもよぐ水素原子、ハロ ゲン原子、アミノ基、置換されたァミノ基、低級アルキル基、置換された低級アルキル 基、力ルバモイル基、置換されたァミノカルボ-ル基、低級アルコキシカルボ-ル基、 置換された低級アルコキシカルボ-ル基、複素環カルボ-ル基、または、置換された 複素環カルボ二ル基を表す。
[0032] ここで、「置換されたァミノ基」および「置換されたァミノカルボ-ル基」におけるァミノ 基の置換基としては、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級アルコキシ基、 低級アルコキシアルキル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボ- ル基、ホルミル基、ァミノカルボ-ル基、アミノスルホ -ル基、低級アルキルカルバモ ィル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ァミノ低級アルキル基、ァリール基、またはへテロ ァリール基などが挙げられる。
[0033] 「置換された低級アルキル基」、「置換された低級アルコキシカルボ-ル基」、「置換 された低級アルコキシカルボ-ル基」、「置換された低級アルコキシ低級アルキル基」 、「置換された低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基」、「置換されたモノ低 級アルキル力ルバモイル基」、および「置換されたジ低級アルキル力ルバモイル基」 における「低級アルキル基」、および、基の一部の「低級アルキル基」の置換基として は、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、ァリール基、複素環 基、力ルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ホルミルアミノ基、低級アル キルカルボ-ルァミノ基、アミノスルホ -ルァミノ基、またはァミノカルボ-ルァミノ基な どが挙げられる。
[0034] 「置換された複素環カルボニル基」における複素環の置換基としては、水酸基、アミ ノ基、低級アルキル基、または低級アルコキシ基などが挙げられる。
[0035] R2および R3、並びに R2'および R3'の好ましい基としては、水素原子、ハロゲン原子 、アミノ基、置換されたァミノ基、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基 の保護基で保護されたヒドロキシ低級アルキル基、シァノ低級アルキル基、低級アル コキシ低級アルキル基、置換された低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ 低級アルコキシ低級アルキル基、置換された低級アルコキシ低級アルコキシ低級ァ ルキル基、ァシルォキシ低級アルキル基、置換されたァシルォキシ低級アルキル基、 力ルバモイル基、モノ低級アルキル力ルバモイル基、置換されモノ低級アルキルカル バモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、置換されたジ低級アルキルカルバモ ィル基、低級アルコキシカルボ-ル基、ァゼチジュルカルボ-ル基、置換されたァゼ チジュルカルボ-ル基などが挙げられる。
[0036] 本明細書にぉ 、て、水酸基の保護基としては、シリル系の保護基、メチル基、メトキ シメチル基、ァリル基、ベンジル基、ァリルォキシカルボ-ル基、 t ブトキシカルボ- ル基、置換されても良いベンジルォキシカルボ-ル基、ァシル基などが挙げられ、好 ましくはトリメチルシリル基、トリェチルシリル基、 tーブチルジメチルシリル基、ァリルォ キシカルボ-ル基、 t ブトキシカルボ-ル基、 4 -トロベンジルォキシカルボ-ル 基、および、 4—メトキシベンジルォキシカルボ-ル基などが挙げられる。
[0037] さらに好ましくは、 R2および R3、並びに R2'および R3'としては、水素原子、ハロゲン 原子、アミノ基、メチル基、ェチル基、プロピル基、シァノメチル基、ヒドロキシメチル基 、ヒドロキシェチル基、ァセトキシメチル基、（2 ヒドロキシエトキシ)メチル基、（3 ヒ ドロキシプロピルォキシ)メチル基、（2—メトキシエトキシ)メチル基、（2—ァセトキシェ トキシ）メチル基、 Lーバリルォキシメチル基、力ルバモイル基、 N—メチルカルバモイ ル基、 N シァノメチルカルバモイル基、 N— (2—シァノエチル）力ルバモイル基、 N 一（2 ヒドロキシェチル）力ルバモイル基、 N— (3 ヒドロキシプロピル）力ルバモイ ル基、 N, N ジメチルカルバモイル基、 N— (2—ヒドロキシェチル） N—メチルカ ルバモイル基、 N シァノメチルー N—メチルカルバモイル基、メトキシカルボ-ル基 、エトキシカルボ-ル基、 （ァゼチジン 1 ィル）カルボ-ル基、 （3 シァノアゼチジ ンー 1 ィル）カルボ-ル基、 （3 ヒドロキシァゼチジン 1 ィル）カルボ-ル基な どが挙げられる。
本発明のさらに好ましい態様によれば、式 (II)において A環は、 2 ヒドロキシメチ ルチアゾール、 4ーヒドロキシメチルチアゾール、 5—ヒドロキシメチルチアゾール、 4 一（2—ヒドロキシエトキシ）メチルチアゾール、 2—N, N ジメチルカルバモイルチア ゾール、 4 N, N ジメチルカルバモイルチアゾール、 5— N, N ジメチルカルバ モイルチアゾール、 4ーメチルチアゾール、 2—力ルバモイルチアゾール、 4一力ルバ モイルチアゾール、 5—力ルバモイルチアゾール、 4 N—メチルカルバモイルチアゾ ール、 4—N シァノメチルー N—メチルカルバモイルチアゾール、 4—N—シァノメ チルカルバモイルチアゾール、 4 N— (2 シァノエチル）力ルバモイルチアゾール 4ーシァノメチルチアゾール、 4一（2—メトキシエトキシ)メチルチアゾール、 4一（3 —シァノアゼチジン— 1—ィル）カルボ-ルチアゾール、 4— N— (2—ヒドロキシェチ ル）力ルバモイルチアゾール、 4 N— (3 ヒドロキシプロパン 1 ィル）力ルバモイ ルチアゾール、 4 N— (2 ヒドロキシェチル） N—メチルカルバモイルチアゾール 4 （ァゼチジン 1 ィル）カルボ-ルチアゾール、 4 3 ヒドロキシァゼチジン - 1—ィル）カルボ二ルチアゾール、 4— (3—ヒドロキシプロパン— 1—ィルォキシ）メ チルチアゾール、 2 アミノー 4一力ルバモイルチアゾール、 2 ァミノチアゾール、 4 , 5 ジカルバモイルチアゾール、 4ーァセトキシメチルチアゾール、 4一（2 ァセトキ シエトキシ）メチルチアゾール、 4一（L リルォキシメチル）チアゾール、 4ーメトキシ カルボ二ルチアゾール、 4 エトキシカルボ二ルチアゾール、 2 アミノー 4ーメトキシ カルボ二ルチアゾール、または、 2 アミノー 4 エトキシカルボ二ルチアゾールなど を表す。 [0039] R4は、水素原子、または、生体内で加水分解される基である。また、 R4'は、 R4の生 体内で加水分解される基と同義である。
[0040] R4が生体内で加水分解される基である場合、その基は好ましくはエステル残基で あり、その例としては、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキルカルボ二 ルォキシ低級アルキル基、低級シクロアルキルカルボニルォキシ低級アルキル基、 低級シクロアルキルメチルカルボ-ルォキシ低級アルキル基、低級アルケ-ルカル ボ-ルォキシ低級アルキル基、ァリールカルボ-ルォキシ低級アルキル基、テトラヒド 口フラ-ルカルボ-ルォキシメチル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコ キシ低級アルコキシ低級アルキル基、ァリールメチルォキシ低級アルキル基、ァリー ルメチルォキシ低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボ-ルォキシ 低級アルキル基、低級アルコキシカルボ-ルォキシ低級アルコキシ基、低級シクロア ルコキシカルボ-ルォキシ低級アルキル基、低級シクロアルキルメトキシカルボ-ル ォキシ低級アルキル基、ァリールォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、芳香環 上に置換基を有してもよい 3 フタリジル基、芳香環上に置換基を有してもよい 2— ( 3 フタリジリデン)ェチル基、 2—ォキソテトラヒドロフラン一 5—ィル基、モノ低級アル キルアミノカルボ-ルォキシメチル基、ジ低級アルキルアミノカルボ-ルォキシメチル 基、 2 ォキソー5 低級アルキル 1, 3 ジォキソレンー4ーィルメチル基、置換 基を有してもよいピベリジ-ルカルボ-ルォキシ低級アルキル基、または、低級アル キル低級シクロアルキルアミノカルボ-ルォキシ低級アルキル基等の常用のものが挙 げられる。
[0041] 好ましくは、 R4は、メチル基、ェチル基、 1 （シクロへキシルォキシカルボ-ルォキ シ）ェチル基、ァセトキシメチル基、 1 （イソプロピルォキシカルボ-ルォキシ）ェチ ル基、 1 （エトキシカルボ-ルォキシ）ェチル基、ピバロィルォキシメチル基、シクロ へキシルォキシカルボニルォキシメチル基、 1 （イソブチルォキシカルボニルォキシ )ェチル基、 1—(シクロへキシルォキシカルボ-ルォキシ） 2—メチルプロパン 1 ーィル基、イソブチルォキシカルボ-ルォキシメチル基、イソプロピルォキシカルボ- ルォキシメチル基、イソブチリルォキシメチル基、（ペンタン 1 ィル）ォキシカルボ -ルォキシメチル基、（ブタン 1 ィル）ォキシカルボ-ルォキシメチル基、（1ーェ チルプロパン 1 ィル）ォキシカルボ-ルォキシメチル基、イソペンチルォキシカル ボ-ルォキシメチル基、（プロパン 1 ィル）ォキシメチル基、エトキシカルボ-ルォ キシメチル基、ネオペンチルォキシカルボ-ルォキシメチル基、メトキシカルボ-ルォ キシメチル基、シクロペンチルォキシカルボ-ルォキシメチル基、 t ブトキシカルボ
-ルォキシメチル基、フタリジル基、 1—(メトキシカルボ-ルォキシ）ェチル基、 1一（ シクロペンチルォキシカルボ-ルォキシ）ェチル基、（テトラヒドロピラン 4 ィル）ォ キシカルボ-ルォキシメチル基、 1 （ネオペンチルォキシカルボ-ルォキシ）ェチル 基、（ピペリジン— 1—ィル)カルボ-ルォキシメチル基、ァリル基、 1— (t—ブトキシカ ルボニルォキシ）ェチル基、（N, N ジー n プロピルァミノ）カルボ-ルォキシメチ ル基、フエ-ルォキシカルボ-ルォキシメチル基、（5—メチルー 2 ォキソ 1, 3— ジォキソレンー4 ィル)メチル基、（cis— 2, 6 ジメチルビペリジン 1 ィル）カル ボ-ルォキシメチル基、 N, N ジー（ブタン 1 ィル）ァミノカルボ-ルォキシメチ ル基、へキサン 1ーィル基、 N— (へキサン 1 ィル）—N—メチルァミノカルボ- ルォキシメチル基、 N, N ジイソブチルァミノカルボ-ルォキシメチル基、 N, N ジ イソプロピルアミノカルボ-ルォキシメチル基、 N シクロへキシルー N—メチルァミノ カルボ-ルォキシメチル基、 N ペンタン 1 ィルァミノカルボ-ルォキシメチル基 、 N シクロへキシルー N ェチルァミノカルボ-ルォキシメチル基、 N—イソブチル N イソプロピルアミノカルボ-ルォキシメチル基、 N— t ブチル N ェチルァ ミノカルボ-ルォキシメチル基、 1 [ (cis— 2, 6 ジメチルビペリジン 1 ィル）力 ルポ-ルォキシ]ェチル基、 1—(N, N ジイソプロピルアミノカルボ-ルォキシ）ェ チル基、または、 N ェチルー N イソアミルァミノカルボ-ルォキシメチル基などで ある。
[0042] R5は、水素原子、またはアルキニルの保護基を表す。
R6は、 R7— S— C = C—を表し、式中 R7は、水素原子、金属イオン、または、チォー ルの保護基を表す。
[0043] R5のアルキ-ル基の保護基とは、シリル系の保護基、 2— (2 ヒドロキシプロピル） 基が挙げられ、好ましくはトリメチルシリル基、トリェチルシリル基、 t—ブチルジメチル シリル基などである。 [0044] R7の金属イオンとは、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、水銀イオン、 銅イオン、銀イオン、鉄イオンなどが挙げられ、好ましくはリチウムイオン、ナトリウムィ オン、カリウムイオン、銀イオン、水銀イオンなどである。また、 R7eとは、 R7の金属ィォ ンのことであり、同義である。
[0045] R7のチオールの保護基とは、トリフエ-ルメチル基、ジフエ-ルメチル基、ァシル系 の保護基 (例えば、ァセチル基、ベンゾィル基、トリフルォロアセチル基）、置換されて も良いベンジル基、シリル系の保護基などが挙げられ、好ましくはトリフエ-ルメチル 基、ァセチル基、ベンゾィル基、 4—メトキシベンジル基などである。また、 R7bとは、 R7 のチォーノレの保護基のことであり、同義である。
[0046] R8の水酸基の保護基とはシリル系の保護基、メチル基、メトキシメチル基、ァリル基 、ベンジル基、ァリルォキシカルボ-ル基、 t ブトキシカルボ-ル基、置換されても 良いベンジルォキシカルボニル基、ァシル基などが挙げられ、好ましくはトリメチルシ リル基、トリェチルシリル基、 t—ブチルジメチルシリル基、ァリルォキシカルボ-ル基 、 t—ブトキシカルボ-ル基、 4 -トロベンジルォキシカルボ-ル基、 4ーメトキシべ ンジルォキシカルボ-ル基などである。
[0047] R9のカルボキシル基の保護基とは、低級アルキル基、置換されても良 ヽベンジル 基、シリル系の保護基、ァリル基、トリフエニルメチル基、ジフエニルメチル基などが挙 げられ、好ましくはメチル基、 t—ブチル基、ベンジル基、 4—メトキシベンジル基、 4 -トロベンジル基、ァリル基などである。
[0048] Lは脱離基であり、例えば、ハロゲン原子、低級アルキルスルホ-ルォキシ基、置換 されても良 ヽァリールスルホ-ルォキシ基、パーフルォロアルカンスルホ-ルォキシ 基、フルォロスルホ-ルォキシ基、低級アルキルスルフエ-ル基、置換されても良い ァリールスルフエ-ル基、複素環スルフエ-ル基、ジフエ-ルホスホリルォキシ基など が挙げられ、好ましくはメタンスルホ-ルォキシ基、トルエンスルホ-ルォキシ基、トリ フルォロメタンスルホ-ルォキシ基、ジフエ-ルホスホリルォキシ基などが挙げられる
[0049] R1C>は、水素原子、金属イオンを表し、好ましくは、水素原子、ナトリウムイオン、また はカリウムイオンなどである。 [0050] 一般式 (I)の塩は、製薬学的に許容されうる塩であり、例えば、リチウム、ナトリウム、 カリウム、カルシウム、マグネシウムのような無機塩、またはアンモ-ゥム塩、トリェチル ァミン、ジイソプロピルェチルァミンのような有機塩基との塩、または、塩酸、硫酸、リ ン酸、硝酸のような鉱酸との塩、または、酢酸、炭酸、クェン酸、リンゴ酸、シユウ酸、メ タンスルホン酸のような有機酸との塩が挙げられる。好ましくは該塩は、ナトリウム塩、 カリウム塩、または、塩酸塩である。
さらに、本発明による化合物は溶媒和物としてもよい。このような溶媒和物としては、 水和物、アルコール和物（例えば、メタノール和物、エタノール和物）、およびエーテ ル和物（例えば、ジェチルエーテル和物）が挙げられる。
[0051] 本発明の一つの好ましい態様によれば、
式（III)において、 IT、および R3の一方は、
ヒドロキシメチル基、
ァセトキシメチル基、
メトキシカルボニル基、
エトキシカルボ-ル基、
を表し、かつ、もう一方が水素原子である。
[0052] 本発明の一つの好ましい態様によれば、
式 (IV)において、 R2'および R3'の一方は、
ヒドロキシ低級アルキル基、
水酸基の保護基で保護されたヒドロキシ低級アルキル基、
低級アルコキシ低級アルキル基、または、
低級アルコキシカルボニル基
を表し、かつ、もう一方が水素原子を表す。
[0053] 本発明の一つのより好ましい態様によれば、
式（IV)において、 ITおよび R°の一方は、
ヒドロキシメチル基、
ァセトキシメチル基、
メトキシカルボ-ル基、または、 エトキシカルボ-ル基、
を表し、かつ、もう一方が水素原子を表す。
[0054] 本発明の一つの好まし 、態様によれば、式 (IV)のチアゾール環上 5位に R6を有す る。
[0055] 次に、本発明による一般式 (I)の力ルバぺネム誘導体、および、その中間体の具体 例を例示するが、本発明はこれに限定されるものではない。なお下記において化合 物名の前に記載されて!、る数字は、化合物番号を意味する。
I . 4-ヒドロキシメチル -5-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール
2. 4-(2-ヒドロキシエトキシ)メチル -5-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール
3. 4-Ν,Ν-ジメチルカルバモイル -5-((Z)- 2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール
4. 4-ヒドロキシメチル -2-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール
5. 4-メチル -5-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール
6. 4-力ルバモイル -5-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール
7. 4-N-メチルカルバモイル -5-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール
8. 4-N-シァノメチル - N-メチルカルバモイル -5-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル) チアゾーノレ
9. 4-N-シァノメチルカルバモイル -5-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾー ル
10. 4-N-(2-シァノエチル)力ルバモイル -5-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チア ゾーノレ
I I . 4-シァノメチル -5-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール
12. 4-(2-メトキシエトキシ)メチル - 5-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール
13. 4-(3-シァノアゼチジン- 1-ィル)カルボ-ル -5-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィ ノレ)チアゾール
14. 4-N-(2-ヒドロキシェチル)力ルバモイル -5-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル） チアゾーノレ
15. 4-N-(3-ヒドロキシプロパン- 1-ィル)力ルバモイル -5-((Z)-2-トリチルチオェテン -1-ィル)チアゾール 16. 4-N-(2-ヒドロキシェチル) - N-メチルカルバモイル -5-((Z)- 2-トリチルチオェテ ン -1-ィノレ)チアゾーノレ
17. 4- (ァゼチジン- 1-ィル)カルボ-ル -5-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チア ゾーノレ
18. 4-(3-ヒドロキシァゼチジン- 1-ィル)カルボ-ル -5-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1 -ィノレ)チアゾール
19. 4-(3-ヒドロキシプロパン- 1-ィルォキシ)メチル -5-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1 -ィノレ)チアゾール
20. 2- -ァミノ- 4-力ルバモイル -5-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール 21. 4- -ヒドロキシメチル- 5-((E)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール
22. 2- -力ルバモイル -5-((Z)- 2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール
23. 2- -ァミノ- 5-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール
24. 2- - Ν,Ν-ジメチルカルバモイル -5-((Z)- 2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾ' ル
25. 4-力ルバモイル -2-((Z)- 2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール
26. 4-N-(2-ヒドロキシェチル)力ルバモイル -2-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル） チアゾーノレ
27. 4-Ν,Ν-ジメチルカルバモイル -2-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾー ル
28. 4-N-メチルカルバモイル -2-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール
29. 4-N-シァノメチルカルバモイル -2-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾー ル
30. 4-N-シァノメチル - N-メチルカルバモイル -2-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィ ノレ)チアゾール
31. 4-シァノメチル -2-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール
32. 4-(3-ヒドロキシァゼチジン- 1-ィル)カルボ-ル -2-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1 -ィノレ)チアゾール
33. 4-(3-シァノアゼチジン- 1-ィル)カルボ-ル -2-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィ ノレ)チアゾール
34. 5-ヒドロキシメチル -2-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール
35. 4,5-ジカルバモイル- 2-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール
36. 4-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール
37. 2-力ルバモイル- 4- ((Z)- 2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール
38. 5-ヒドロキシメチル -4-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール
39. 4-エトキシカルボニル -5-(2-トリメチルシリルェチニル)チアゾール
40. 4-エトキシカルボニル- 5-ェチニルチアゾール
41. (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 ナトリウム
42. (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)- 2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)メチルチアゾール -5-ィル]ェ テン- 1-ィル]チォ] -6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) -1-メチル - 1-力ルバペン- 2-ェム -3- カルボン酸ナトリウム
43. (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4- Ν,Ν-ジメチルカルバモイルチアゾール -5-ィル)ェ テン- 1-ィル]チォ] -6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) -1-メチル - 1-力ルバペン- 2-ェム -3- カルボン酸ナトリウム
44. (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -2-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 ナトリウム
45. (1R, 5S, 6S)-6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) -1-メチル - 2-[[(Z)-2-(4-メチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリウム
46. (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)- 2-(4-力ルバモイルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チ ォ] -6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) -1-メチル - 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナト リウム
47. (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 1-メチル - 2- [[(Z)- 2- (4- N-メチルカ ルバモイルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カル ボン酸ナトリウム 48. (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)- 2-(4- N-シァノメチル - N-メチルカルバモイルチアゾール- 5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] - 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) -1-メチル - 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリウム
49. (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)- 2-(4- N-シァノメチルカルバモイルチアゾール -5-ィル)ェ テン- 1-ィル]チォ] -6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) -1-メチル - 1-力ルバペン- 2-ェム -3- カルボン酸ナトリウム
50. (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-[4- N-(2-シァノエチル)力ルバモイルチアゾール -5-ィ ル]ェテン- 1-ィル]チォ] - 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) -1-メチル - 1-力ルバペン- 2-ェ ム- 3-カルボン酸ナトリウム
51. (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)- 2-(4-シァノメチルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チ ォ] -6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) -1-メチル - 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナト リウム
52. (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- [4- (2-メトキシエトキシ)メ チルチアゾール -5-ィル]ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-力 ルボン酸ナトリウム
53. (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)- 2-[4-(3-シァノアゼチジン- 1-ィル)カルボ-ルチアゾール -5-ィル]ェテン- 1-ィル]チォ] - 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) -1-メチル - 1-力ルバペン -2-ェム- 3-カルボン酸ナトリウム
54. (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- [4- N- (2-ヒドロキシェチ ル)力ルバモイルチアゾール -5-ィル]ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2 -ェム -3-カルボン酸ナトリウム
55. (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- [4- N- (3-ヒドロキシプロパ ン -1-ィル)力ルバモイルチアゾール -5-ィル]ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-カル バペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリウム
56. (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- [4- N- (2-ヒドロキシェチ ル)- N-メチルカルバモイルチアゾール -5-ィル]ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力 ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリウム
57. (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-[4- (ァゼチジン- 1-ィル)カルボ-ルチアゾール -5-ィ ル]ェテン- 1-ィル]チォ] - 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) -1-メチル - 1-力ルバペン- 2-ェ ム- 3-カルボン酸ナトリウム
58. (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)- 2-(4-(3-ヒドロキシァゼチジン- 1-ィル)カルボ-ルチアゾ ール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] - 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) -1-メチル - 1-力ルバ ペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリウム
59. (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- [4- (3-ヒドロキシプロパン -1-ィルォキシ)メチルチアゾール -5-ィル]ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバ ペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリウム
60. (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(2-ァミノ- 4-力ルバモイルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1 -ィル]チォ] - 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) -1-メチル - 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボ ン酸ナトリウム
61. (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル) -2- [[(E)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 ナトリウム
62. (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(2-力ルバモイルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チ ォ] -6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) -1-メチル - 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナト リウム
63. (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(2-ァミノチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] - 6-(( 1R)-1-ヒドロキシェチル) -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリウム
64. (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(2-N,N-ジメチルカルバモイルチアゾール -5-ィル)ェテ ン -1-ィル]チォ] - 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) -1-メチル - 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-力 ルボン酸ナトリウム
65. (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)- 2-(4-力ルバモイルチアゾール -2-ィル)ェテン- 1-ィル]チ ォ] -6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) -1-メチル - 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナト リウム
66. (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- [4- N- (2-ヒドロキシェチ ル)力ルバモイルチアゾール -2-ィル]ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2 -ェム -3-カルボン酸ナトリウム 67. (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)- 2-(4- N,N-ジメチルカルバモイルチアゾール -2-ィル)ェテ ン -1-ィル]チォ] - 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) -1-メチル - 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-力 ルボン酸ナトリウム
68. (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 1-メチル - 2- [[(Z)- 2- (4- N-メチルカ ルバモイルチアゾール -2-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カル ボン酸ナトリウム
69. (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)- 2-(4- N-シァノメチルカルバモイルチアゾール -2-ィル)ェ テン- 1-ィル]チォ] -6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) -1-メチル - 1-力ルバペン- 2-ェム -3- カルボン酸ナトリウム
70. (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)- 2-(4- N-シァノメチル - N-メチルカルバモイルチアゾール- 2-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] - 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) -1-メチル - 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリウム
71. (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)- 2-(4-シァノメチルチアゾール -2-ィル)ェテン- 1-ィル]チ ォ] -6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) -1-メチル - 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナト リウム
72. (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)- 2-(4-(3-ヒドロキシァゼチジン- 1-ィル)カルボ-ルチアゾ ール -2-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] - 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) -1-メチル - 1-力ルバ ペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリウム
73. (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)- 2-(4-(3-シァノアゼチジン- 1-ィル)カルボ-ルチアゾール -2-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] - 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) -1-メチル - 1-力ルバペン -2-ェム- 3-カルボン酸ナトリウム
74. (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (5-ヒドロキシメチルチア ゾール -2-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 ナトリウム
75. (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)- 2-(4,5-ジカルバモイルチアゾール -2-ィル)ェテン- 1-ィ ル]チォ] - 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) -1-メチル - 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン 酸ナトリウム
76. (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 1-メチル - 2- [[(Z)- 2- (チアゾール - 4 -ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリウム
77. (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(2-力ルバモイルチアゾール -4-ィル)ェテン- 1-ィル]チ ォ] -6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) -1-メチル - 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナト リウム
78. (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (5-ヒドロキシメチルチア ゾール -4-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 ナトリウム
79. (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)- 2-(4-ァセトキシメチルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル ]チォ] - 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) -1-メチル - 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 ナトリウム
80. (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)- 2-[4-(2-ァセトキシエトキシ)メチルチアゾール -5-ィル]ェ テン- 1-ィル]チォ] -6-((lR)-l-ヒドロキシェチル) -1-メチル -1 -力ルバペン- 2-ェム -3 -カルボン酸ナトリウム
81. (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)- 2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)メチルチアゾール -5-ィル]ェ テン- 1-ィル]チォ] -6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) -1-メチル - 1-力ルバペン- 2-ェム -3- カルボン酸 1- (シクロへキシルォキシカルボ-ルォキシ)ェチル (ジァステレオマー混 合物）
82. (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)- 2-(4- Ν,Ν-ジメチルカルバモイルチアゾール -5-ィル)ェテ ン -1-ィル]チォ] - 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) -1-メチル - 1-力ルバペン- 2-ェム -3- カルボン酸 1- (シクロへキシルォキシカルボ-ルォキシ)ェチル (ジァステレオマー混 合物）
83. (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -2-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 1- (シクロへキシルォキシカルボ-ルォキシ)ェチル (ジァステレオマー混合物）
84. (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)- 2-(4-力ルバモイルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チ ォ] -6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) -1-メチル - 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 1-( シクロへキシルォキシカルボ-ルォキシ)ェチル (ジァステレオマー混合物）
85. (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)- 2-(4- N-シァノメチルカルバモイルチアゾール -5-ィル)ェ テン- 1-ィル]チォ] -6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) -1-メチル - 1-力ルバペン- 2-ェム -3- カルボン酸 1- (シクロへキシルォキシカルボ-ルォキシ)ェチル (ジァステレオマー混 合物）
86. (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- [4- N- (2-ヒドロキシェチ ル)力ルバモイルチアゾール -5-ィル]ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2 -ェム -3-カルボン酸 1- (シクロへキシルォキシカルボ-ルォキシ)ェチル (ジァステレオ マー混合物）
87. (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(2-力ルバモイルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チ ォ] -6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) -1-メチル - 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ピ バロィルォキシメチル
88. (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- [4- N- (2-ヒドロキシェチ ル)力ルバモイルチアゾール -2-ィル]ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2 -ェム -3-カルボン酸 1- (シクロへキシルォキシカルボ-ルォキシ)ェチル (ジァステレオ マー混合物）
89. (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 1- (シクロへキシルォキシカルボ-ルォキシ)ェチル (ジァステレオマー混合物）
90. (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] - 1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン 酸ァセトキシメチル
91. (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 1- (イソプロピルォキシカルボ-ルォキシ)ェチル (ジァステレオマー混合物）
92. (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 1- (エトキシカルボ-ルォキシ)ェチル (ジァステレオマー混合物）
93. (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル) -2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] - 1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン 酸ビバロイルォキシメチル
94. (IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 シクロへキシルォキシカルボニルォキシメチル
95. (IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 1- (イソブチルォキシカルボ-ルォキシ)ェチル (ジァステレオマー混合物）
96. (IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 1- (シクロへキシルォキシカルボニルォキシ) -2-メチルプロパン- 1-ィル (ジァステレオ マー混合物）
97. (IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 イソブチルォキシカルボニルォキシメチル
98. (IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 イソプロピルォキシカルボニルォキシメチル
99. (IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 イソブチリルォキシメチル
100. (IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1 -力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン 酸 (ペンタン- 1-ィル)ォキシカルボ-ルォキシメチル
101. (IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 (ブタン- 1-ィル)ォキシカルボ-ルォキシメチル
102. (IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 (1-ェチルプロパン- 1-ィル)ォキシカルボニルォキシメチル
103. (IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 イソペンチルォキシカルボニルォキシメチル
104. (IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 (プロパン- 1-ィル)ォキシカルボ-ルォキシメチル
105. (IR, 5S, 6S)-2-[[(Z)- 2-(4-ァセトキシメチルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィ ル]チォ] - 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) -1-メチル - 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン 酸 1- (シクロへキシルォキシカルボ-ルォキシ)ェチル (ジァステレオマー混合物）
106. (IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 エトキシカルボニルォキシメチル
107. (IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 ネオペンチルォキシカルボ-ルォキシメチル
108. (IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル） - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチ ァゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン 酸メトキシカルボニルォキシメチル
109. (IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 シクロペンチルォキシカルボニルォキシメチル
110. (IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 t-ブトキシカルボニルォキシメチル
111. (IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチ ァゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン 酸フタリジル (ジァステレオマー混合物） 112. (IR, 5S, 6S)- 6- ((IR)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 1- (メトキシカルボ-ルォキシ)ェチル (ジァステレオマー混合物）
113. (IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 1- (シクロペンチルォキシカルボ-ルォキシ)ェチル (ジァステレオマー混合物）
114. (IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 (テトラヒドロピラン- 4-ィル)ォキシカルボニルォキシメチル
115. (IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチ ァゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン 酸 1- (ネオペンチルォキシカルボ-ルォキシ)ェチル (ジァステレオマー混合物）
116. (IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチ ァゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン 酸 (ピペリジン- 1-ィル)カルボ-ルォキシメチル
117. (IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル) -2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチ ァゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ]- 1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン 酸ァリル
118. (IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル） - 1-メチル - 2- [[(Z)- 2- (4- (L-バリ ニルォキシメチル)チアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] - 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸
119. (IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 l-(t-ブトキシカルボ-ルォキシ)ェチル (ジァステレオマー混合物）
120. (IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 l-(t-ブトキシカルボ-ルォキシ)ェチル (ジァステレオマー混合物）
121. (IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 ェチル
122. (IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 (5-メチル -2-ォキソ -1,3-ジォキソレン- 4-ィル)メチル
123. (IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 フエニルォキシカルボニルォキシメチル
124. (IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 Ν,Ν-ジ (プロパン- 1-ィル)ァミノカルボニルォキシメチル
125. (IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Ζ)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 (cis-2,6-ジメチルビペリジン- 1-ィル)カルボニルォキシメチル
126. (IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 Ν,Ν-ジ- (ブタン- 1-ィル)ァミノカルボニルォキシメチル
127. (IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Ζ)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 へキサン- 1-ィノレ
128. (IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Ζ)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 Ν- (へキサン- 1-ィル) -Ν-メチルァミノカルボニルォキシメチル
129. (IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Ζ)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 Ν,Ν-ジイソブチルァミノカルボニルォキシメチル
130. (IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Ζ)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 Ν,Ν-ジイソプロピルアミノカルボニルォキシメチル
131. (IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Ζ)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 Ν-シクロへキシル -Ν-メチルァミノカルボニルォキシメチル
132. (IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Ζ)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 Ν-ペンタン- 1-ィルァミノカルボニルォキシメチル
133. (IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Ζ)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 Ν-シクロへキシル -Ν-ェチルァミノカルボニルォキシメチル
134. (IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Ζ)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 Ν-イソブチル -Ν-イソプロピルアミノカルボニルォキシメチル
135. (IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Ζ)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 N-t-ブチル -Ν-ェチルァミノカルボニルォキシメチル
136. (IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 1-(N,N-ジイソプロピルアミノカルボ-ルォキシ)ェチル（ジァステレオマー混合物）
137. (IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 l-[(cis-2, 6-ジメチルビペリジン- 1-ィル)カルボ-ルォキシ]ェチル（ジァステレオマー 混合物）
138. (IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 N-ェチル -N-イソアミルァミノカルボニルォキシメチル
139. (5-ブロモチアゾール -4-ィル)メタノール
140. [5-[2- (トリメチルシリル)ェチュル]チアゾール -4-ィル]メタノール [0062] 141. 5-ェチュル- 4-ヒドロキシメチルチアゾール
142. (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチ ァゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン 酸 Ν,Ν-ジイソプロピルアミノカルボニルォキシメチル
143. (5R, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Ζ)- 2- (4-ヒドロキシメチルチアゾ ール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリウム
144. (5R, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Ζ)- 2- (4-ヒドロキシメチルチアゾ ール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 Ν,Ν-ジイソ プロピルアミノカルボニルォキシメチル
145. (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Ζ)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸
146. (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Ζ)- 2- (4-ヒドロキシメチルチ ァゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン 酸カリウム
147. (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル) -2- [[(E)- 2- (4-ヒドロキシメチルチ ァゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン 酸 Ν,Ν-ジイソプロピルアミノカルボニルォキシメチル。
[0063] 化 ·の ¾告 法
本発明による化合物は、例えば下記のスキームに従って製造できる。本発明による 化合物の合成に必要な出発物質は市販されている力 または常法によって容易に製 造できる。
[0064] 本発明による式 (I)の化合物のうち、 R4が水素原子である化合物、またはその塩で ある式 (Γ )の化合物は、好ましくは下記のスキームに従って製造することができる。
[0065] [化 8] Schene 1
Figure imgf000034_0001
[上記スキーム中で、 R1, R2,および R3は前記式 (I)で定義したものと同じ意味を表 し、 R7bは前記 R7で定義したチオールの保護基 (例えば、トリフエ-ルメチル基、ァセチ ル基、ベンゾィル基、 4ーメトキシベンジル基等）と同義であり、 R7eは前記 R7で定義し た金属イオン (例えば、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、銀イオン、水 銀イオン等)と同義であり、 R8は、水素原子またはヒドロキシル保護基 (例えば、 t—ブ チルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、トリェチルシリル基、 4 -トロベンジルォ キシカルボ-ル基、 4ーメトキシベンジルォキシカルボ-ル基、ァリルォキシカルボ- ル基等）を表し、 R9は、カルボキシル保護基 (例えば、 4— -トロべンジル基、 4—メト キシベンジル基、ジフエニルメチル基、 tーブチルジメチルシリル基、ァリル基等）を表 し、 R1Gは水素原子、またはカリウム、ナトリウムなどの金属イオンを表す。また、 Xはハ ロゲン原子を表す。 ]
式 (Ilia)の化合物は、ハロゲン原子等の脱離基を有する式 (A)のチアゾール化合 物とトリメチルシリルアセチレンとの菌頭反応および脱トリメチルシリル化、または式 (A )のチアゾール化合物とトリブチルェチュルすずとの Stilleカップリング反応により得る ことができる。以下、 R2または R3の一方がヒドロキシメチル基、もう一方が水素原子の 場合 (式 (d)の化合物)を例として説明する。
[化 9] Scheme 2
Figure imgf000035_0001
[上記スキーム中、 Akはメチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、 i ーブチノレ、 s—ブチノレ、 tーブチノレ、 n—ペンチノレ、ネオペンチノレ、 i—ペンチノレ、 t- ペンチル、 n キシル、 i キシル基等の低級アルキル基を表す。 ]
[0067] 式 (b)の化合物は、適当な溶媒 (例えば、ァセトニトリル、ジクロロメタン、 1, 2—ジク ロロェタン、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、トルエン、ベンゼン、メタノール、ェ タノール、水等、またはこれらの混合溶媒）中で、式 (a)の化合物に対して水素化ホウ 素ナトリウム、ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム等の還元剤を、 塩化リチウム、塩ィ匕カルシウム、塩ィ匕セリウム等の存在下または非存在下で、 10分か ら 72時間反応させること〖こよりを得ることができる。
[0068] ついで式 (c)の化合物は、式 (b)の化合物に対して、適当な溶媒 (例えば、アセトン 、ァセトニトリル、ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロェタン、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン 、ジォキサン、ジェチルエーテル、イソプロピルエーテル、へキサン、 N, N—ジメチル ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベンゼン、メタノール、エタノール、トリ ェチルァミン、へキサメチルリン酸トリアミド等、またはこれらの混合溶媒）中で、 1当量 または過剰量の塩基 (有機塩基としては、例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルァ ミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン等、無機塩基としては、例えば、水酸化ナ トリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭 酸カリウム、炭酸セシウム等)存在下、種々のパラジウム錯体 (例えば、ジクロロビス（ト リフエ-ルホスフィン)パラジウム、ビス（ベンゾニトリル)パラジウムジクロライド）とョウイ匕 銅、およびトリフエ-ルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフリルホスフィンなどの三 価リン試薬）と、 1当量または過剰量のトリメチルアセチレンとを— 30°C〜100°Cにお いて、 10分から 72時間反応させることにより得ることができる。
[0069] 最後に、式 (d)の化合物は、式 (c)の化合物を、適当な溶媒 (例えば、アセトン、ァ セトニトリル、ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロエタン、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、ジ ォキサン等）中で、 10当量以下の酢酸およびテトラ n—ブチルアンモ -ゥムフロリドま たは、 10当量以下の塩基 (例えば、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸水素ナト リウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等)を加え、 80°C〜50°Cにおいて、 5分から 24時間反応させる。反応後、通常の後処理により化 合物（d)を得ることができる。
[0070] また、式 (e)および式 (f)の化合物を経由する方法でも式 (d)化合物を得ることがで きる。式 (e)の化合物は先述の式 (b)の化合物力も式 (c)の化合物の工程と同様の 手法にて式 (a)の化合物より得ることができる。また、式 (f)の化合物は、前述の式 (c )の化合物から式 (d)の化合物の工程と同様の手法にて、式 (e)の化合物より得るこ とができる。最後に、式 (f)の化合物力も式 (d)の化合物の工程は、前述の式 (a)の 化合物から式 (b)の化合物の工程と同様の手法にて行うことにより得ることができる。
[0071] 式（Ilia)の化合物から式（IVb)の化合物への変換は、以下の方法で行うことができ る。すなわち、式 (Ilia)のェチ-ルチアゾールに、対応するチオールを作用させること により、式 (IVb)の化合物を得ることができる。
ここで、対応するチオールとは、式 R7bSHで表される。この R7bは、前記と同義であり 、例えば、トリフエ-ルメタンチオール、チォ酢酸、チォ安息香酸、 4—メトキシ— α - トルエンチオールなどが挙げられる。
[0072] ここでは、 R7bがトリフエニルメチル基の場合を例に挙げて説明する。
式（Ilia)の化合物に対して、ァセトニトリル、アセトン、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、テトラヒドロフラン、ジォキサン、メタノール、エタノール、 ジクロロメタン、トルエン、へキサメチルホスホリックトリアミド、水等、またはこれらの混 合溶媒中で、 1当量または過剰量のトリフエニルメタンチオールおよび触媒量以上の 塩基 (有機塩基としては、例えば、ジイソプロピルェチルァミン、トリェチルァミン、 2, 6—ルチジン、ピリジン等、無機塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナト リウム、水酸ィ匕カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム— t—ブトキ シド、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシ ゥム等が挙げられる）を作用させ、— 80°C〜 + 100°Cにおいて、 5分から 24時間反 応させた後、通常の後処理により式 (IVb)の化合物を得ることができる。
[0073] 次に式 (IVb)の化合物力 式 (IVc)の化合物への変換は以下の方法で行うことが出 来る。ここでは銀イオンの場合を例に挙げて説明する。
すなわち、式 (IVb)の化合物に対して 1当量または過剰量のピリジン、硝酸銀をカロ え、 THF、アセトン、メタノール、ジクロロメタン、クロ口ホルム、水等溶媒およびこれら の混合溶媒中で、 0°C〜 + 50°Cにおいて、 5分から 8時間反応させた後、濾取により 式 (IVc)の化合物を得ることができる。
[0074] 次の工程において、式 (IVc)の化合物力 式 (VI)の化合物への変換を行うことが出 来る。この変換は、以下の方法で行うことができる。
すなわち、式 (IVc)の化合物と式 (V)の化合物に対し、ァセトニトリル、アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、テトラヒドロフラン、ジォキサ ン、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、トルエン、へキサメチルホスホリックトリアミ ド等およびこれらの混合溶媒中で、— 20°C〜100°Cにおいて、必要に応じて式（IVc )の化合物に対し 1当量または過剰量のヨウ化ナトリウムを加え、 10分から 3日間反応 させた後、通常の後処理にかけることにより、式 (VI)の化合物を得ることができる。 なお前述の式 (V)の化合物としては、例えば、市販品を使用することができる。
[0075] 最後に、式 (VI)の化合物の保護基をその保護基の種類により、一段階或いは複数 段階に yほる脱保護反応によって除去して、本発明の式 (Γ )の化合物を得ることがで きる。
この際、保護基の除去のための脱保護反応は、用いた保護基の種類によって異な る力 一般にこの分野の技術で知られている通常の方法に従って行うことができる。 酸性条件下でいずれかまたは、全部が脱保護できる場合は、塩酸等の鉱酸、ギ酸、 酢酸、クェン酸等の有機酸、または、塩ィ匕アルミニウム等のルイス酸等を用い、また、 還元条件下で除去される場合には、各種の触媒による接触還元あるいは、亜鉛、鉄 等の金属還元剤を用いることができる。また、 R8がシリル系保護基 (例えば、 t—プチ ルジメチルシリル基、或いは、トリメチルシリル基、トリェチルシリル基等）の場合は、フ ッ素イオン試薬 (例えば、テトラプチルアンモ -ゥムフルオライド等）を用いること〖こより
、さらには、 R8がァリルォキシカルボ-ル基、 R9がァリル基の場合は、種々のパラジゥ ム錯体 (例えば、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (0)等）を用いることによ り、容易に除去することができる。
[0076] このようにして得られた式 (Γ)の化合物は、非イオン性のマクロハイポーラスレジン を用いるクロマトグラフィーゃセフアデックス等を用いるゲル濾過、逆相シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー等を用いることによって、単離し、精製することができる。
[0077] また、本発明による一般式 (I)の化合物のうち、 R4が生体内で加水分解される基で ある式 (Γ ' )の化合物は、好ましくは下記のスキームに従って製造することができる。
[化 10]
Scheme 3
Figure imgf000038_0001
(!') (!")
[上記スキーム中で、 R1, R2,および R3は前記式 (I)で定義したものと同じ意味を表 す。 R1Gは水素原子、またはカリウム、ナトリウムなどの金属イオンを表し、 R4'は生体 内で加水分解される基 (前記「化合物」の項にて「R4が生体内で加水分解される基で ある場合」で定義したものと同じ意味を表す)を表し、 Xは塩素、臭素、ヨウ素、—OS O CF、 -OSO CH、 -OSO PhCH等の脱離基を表す。 ]
2 3 2 3 2 3
[0078] 式 (Γ )の化合物に対して必要に応じて 1当量または過剰量の塩基 (有機塩基として は、ジイソプロピルェチルァミン、ジァザビシクロ [2, 2, 2]ゥンデセン、 2, 6—ルチジ ン等、無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭 酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）、または Zおよび、第 4級アンモ-ゥム塩（例えば、トリェチルベンジルアンモ -ゥムクロリド、テトラエチルァ ンモ -ゥムクロリド、テトラプチルアンモ -ゥムクロリド、テトラプチルアンモ -ゥムブロミ ド等が挙げられる存在下、 1当量または過剰量のアルキルノヽライド (R4'— X:Xはハロ ゲン原子を表し、好ましくは、ヨウ素、臭素、または、塩素であり、例えば、ェチルョー ダイド、 1—(シクロへキシルォキシカルボ-ルォキシ）ェチルョーダイド、酢酸ブロモ メチル 1— (イソプロピルォキシカルボ-ルォキシ）ェチルョーダイド、 1— (エトキシカ ルポ-ルォキシ）ェチルョーダイド、ョードメチルピバレート、シクロへキシノレォキシ力 ルポ-ルォキシメチルョーダイド、 1 （イソブチルォキシカルボ-ルォキシ）ェチルョ ーダイド、 1—(シクロへキシルォキシカルボ-ルォキシ） 2—メチルプロパン 1 ィルョーダイド、イソブチルォキシカルボニルォキシメチルョーダイド、イソプロピルォ キシカルボ-ルォキシメチルョーダイド、イソブチリルォキシメチルョーダイド、（ペンタ ン 1 ィル）ォキシカルボ-ルォキシメチルョーダイド、（ブタン 1 ィル）ォキシ力 ルボニルォキシメチルョーダイド、（ 1 ェチルプロパン 1 ィル）ォキシカルボニル ォキシメチルョーダイド、イソペンチルォキシカルボ-ルォキシメチルョーダイド、（プ 口パン 1 ィル）ォキシメチルョーダイド、エトキシカルボ-ルォキシメチルョーダイ ド、ネオペンチルォキシカルボ-ルォキシメチルョーダイド、メトキシカルボ-ルォキ シメチルョーダイド、シクロペンチルォキシカルボ-ルォキシメチルョーダイド、 tーブ トキシカルボ-ルォキシメチルョーダイド、 3 ブロモフタライド、 1 （メトキシカルボ- ルォキシ）ェチルョーダイド、 1 （シクロペンチルォキシカルボ-ルォキシ）ェチルョ ーダイド、（テトラヒドロピランー4 ィル）ォキシカルボ-ルォキシメチルョーダイド、 1 （ネオペンチルォキシカルボ-ルォキシ）ェチルョーダイド、（ピペリジン 1ーィル )カルボ-ルォキシメチルョーダイド、ァリルョーダイド、 1一（t—ブトキシカルボ-ル ォキシ）ェチルョーダイド、 N, N ジ（プロパン 1 ィル）ァミノカルボ-ルォキシメ チルョーダイド、フエ-ルォキシカルボ-ルォキシメチルョーダイド、（5—メチルー 2 ォキソ 1, 3 ジォキソレンー4 ィル)メチルブロマイド、（Z)—2—(3 フタリジ リデン）ェチルブロマイド、 (cis- 2, 6 ジメチルビペリジン 1 ィル）カルボ-ルォ キシメチルクロライド、 N, N ジ—n—ブチルカルバミン酸クロロメチル、 1 ョードへ キサン、 N—n—へキシルー N—メチルカルバミン酸クロロメチル、 N, N ジイソブチ ルカルバミン酸クロロメチル、 N, N ジイソプロピル力ルバミン酸クロロメチル、 N—シ クロへキシルー N—メチルカルバミン酸クロロメチル、 N ペンタン 1ーィルカルバミ ン酸クロロメチル、 N シクロへキシルー N ェチルカルバミン酸クロロメチル、 N—ィ ソブチル N イソプロピル力ルバミン酸クロロメチル、 N— t ブチル N ェチル 力ルバミン酸クロロメチル、 N, N ジイソプロピル力ルバミン酸 1 クロロェチル、 1 [ (cis - 2, 6-ジメチルビペリジン 1 ィル）カルボ-ルォキシ]ェチルクロライド 、 N ェチルー N イソアミルカルバミン酸クロロメチル等）を、単独または混合の不 活性溶媒（例えば、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、 N, N ジェチルホルムアミド、 N, N ジェチルァセトアミド、 N—メチルピロリジノン、 N, N ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ァセトニトリル、ァセ トン、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、ジェチルエーテル、ァ-ソ 一ノレ、ジクロロメタン、 1, 2—ジクロ口エタン、クロロホノレム、トノレェン、ベンゼン、へキ サメチルホスホリックトリアミド、メタノール、エタノール等）中、 70〜 + 50°C (好ましく は、 30°Cから + 30°C)において、 10分から 24時間反応させることにより式 (Γ ' )の 化合物を得ることができる。
[0079] 以上のようにして得られたエステル体は、沈殿化、またはセフアデックスなどを用い るゲル濾過、シリカゲノレカラムクロマトグラフィー、逆相カラムクロマトグラフィー等を用 いることによって、単離し、精製することができる。
[0080] 化 ·の ffl /
本発明による化合物は、イン'ビトロ (in vitro)において病原菌の発育を阻害し、抗菌 活性を示す (試験例 1参照)。また本発明による化合物は、インビボ (in vivo)の試験に おいても病原菌の発育を阻害し、抗菌活性を示すことが確認されている。すなわち、 本発明による式 (I)の力ルバぺネム誘導体は、 PRSPを含む肺炎球菌、 BLNARを 含むインフルエンザ菌、カタル球菌、および |8—ラクタマーゼ産生菌を含む各種病 原菌に対して強い抗菌活性を示す。このため本発明による化合物はこれら菌による 感染症またはそれに関連する症状の予防または治療において極めて有効であると 言える。
[0081] 従って本発明による化合物は、細菌感染症およびそれに関連する症状の予防また は治療に用いることができる。このような菌感染症を引き起こす菌としては、肺炎球菌 、インフルエンザ菌、カタル球菌、および —ラクタマーゼ産生菌力 なる群より選択 されるものが挙げられる。
[0082] 本発明によれば、本発明による化合物またはその薬理学上許容されうる塩を含ん でなる医薬組成物が提供される。好ましくはこの医薬組成物は、薬学上許容されうる 担体をさらに含んでなることが出来る。本発明による医薬組成物は、細菌感染症の予 防または治療に用いることができる。すなわち抗菌剤として用いることができる。
[0083] 本発明の別の態様によれば、前記したように、本発明による式 (I)の化合物または その薬学上許容されうる塩の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含ん でなる、細菌感染症またはそれに関連する症状を治療または予防する方法が提供さ れる。
[0084] ここで「有効量」とは、疾患または症状もしくは状態を治療、予防、その進行抑制、ま たは改善するために、その効果を発揮する上で少なくとも必要とされる有効成分の量 を意味する。また「患者」は、本発明の化合物または組成物を、投与する対象となるヒ トまたはヒトを除く哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ゥサギ、ィヌ、ネコ、ゥシ、ゥマ、ブ タ、サル等)を意味する。「投与」とは、対象となる患者に対し、目的とする物質を経口 的または非経口的に生体内に取り込ませることを意味する。
[0085] また本発明によれば、本発明による化合物またはそれらの薬理学上に許容されうる 塩を有効成分とする抗菌剤が提供される。
[0086] 本発明による化合物またはその薬理学上許容されうる塩は、経口および非経口（例 えば、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、直腸投与、経皮投与)のいずれ力の投 与経路で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与することができる。
[0087] 従って、本発明による化合物を含んでなる医薬組成物は、投与経路に応じた適当 な剤型に処方される。具体的には、経口剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒 剤、丸剤、細粒剤、トローチ剤、シロップ剤などが挙げられ、非経口剤としては、静注 もしくは筋注等の注射剤、座剤、テープ剤、軟膏剤などが挙げられる。
これらの各種製剤は、通常用いられている賦形剤、増量剤、崩壊剤、結合剤、滑沢 剤、着色剤、希釈剤、湿潤化剤、界面活性化剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補 助剤、防腐剤、矯味墙臭剤、無痛化剤、安定化剤などの添加剤 (担体)を用いて常 法により製造することができる。 [0088] 賦形剤としては、例えば、乳糖、果糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ソルビット、結晶 セルロースなどが、崩壊剤としては、例えば、デンプン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチ ン末、炭酸カルシウム、クェン酸カルシウム、デキストリンなどが、結合剤としては例え ばジメチルセルロースもしくはその塩、ポリビュルアルコール、ポリビュルエーテル、メ チルセルロース、ェチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセル ロース、ポリビュルピロリドンなど力 滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マ グネシゥム、ポリエチレングリコール、硬ィ匕植物油などがそれぞれ挙げられる。この他 の使用可能な無毒性の添加剤としては、例えば、シロップ、ワセリン、ラノリン、グリセリ ン、エタノール、プロピレングリコール、クェン酸、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン 酸ナトリウム、 β—シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル一 β—シクロデキストリン、 Τ ween80等が挙げられる。
また、上記注射剤は、必要により緩衝剤、 pH調整剤、安定化剤、等張化剤、保存 剤などを添加して製造することができる。
[0089] 本発明による医薬組成物中、本発明による化合物の含有量は、その剤型に応じて 異なるが、通常全組成物中 0. 01〜： LOO重量％、好ましくは 0. 1〜90重量％、より好 ましくは 0. 5〜50重量％である。投与量は患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、 症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて適宜決定されるが、例えば、感染 症の治療のためには、経口投与では通常成人 1日 1人当たり約 l〜2000mg、好まし くは、 10〜： LOOOmgの投与量であり、これを症状に応じて 1日 1回から 6回にわけて 投与することができる。
本発明による化合物は、例えば、シラスタチン等の DHP— 1阻害剤（Dehydrogenas e— 1阻害剤）、ベタミブロン等の有機イオン輸送抑制剤などと、配合するか、または、 組み合わせて投与してもよ!/、。
[0090] 以下、本発明を実施例および例により説明する力 本発明はこれらに限定されるも のではない。
実施例
[0091] 「例 1Ί 4—ヒドロキシメチル一 5— ( (Z)—2—トリチルチオェテン一 1—ィル）チアゾ 一ノレ. a) 2-ァミノ- 4-エトキシカルボニル- 5-ョードチアゾール
2-ァミノ- 4-エトキシカルボ-ルチアゾール 14.53gの THF200ml溶液をアルゴン雰囲 気下、氷冷し、 N-ョードサクシンイミド 20.0gを加え、同温で 1.5時間撹拌した。反応液 に食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢 酸ェチル =1： 1〜 1 :2)で精製することにより、 2-ァミノ- 4-エトキシカルボ-ル- 5-ョード チアゾール 21.12gを得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.41(3H, t, J=7.2 Hz), 4.39(2H, q, J=7.2 Hz), 5.4(2H, br s)
3
[0092] b) 4-エトキシカルボ-ル- 5-ョードチアゾール
2-ァミノ- 4-エトキシカルボ-ル- 5-ョードチアゾール 10.68gの DMF140ml溶液をァ ルゴン雰囲気下、氷冷し、亜硝酸 t-ブチル 6.15mlを加え、室温で 30分間撹拌した。 反応液を食塩水にあけ、酢酸ェチルで 3回抽出し、有機層を合わせて食塩水で 3回 洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル =5:1〜3:1)で精製する ことにより、 4-エトキシカルボニル- 5-ョードチアゾール 5.08gを得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.45(3H, t, J=7.2 Hz), 4.46(2H, q, J=7.2 Hz), 8.94(1H, s)
3
[0093] c) 5-ェチュル- 4-メトキシカルボ-ルチアゾール
4-エトキシカルボニル- 5-ョードチアゾール 71.47gを DMF250mlに溶解し、トリェチ ルァミン 70ml、ェチュルトリメチルシラン 53.4ml、ヨウ化銅 (I)960mg、ビス（トリフエ-ル ホスフィン)パラジウム（II)ジクロリド 3.54gを順次加え、アルゴン雰囲気下、 60°Cで 1.5 時間撹拌した。反応液を酢酸ェチル 1000mlおよび食塩水 500mlにカ卩え、 1N塩酸水を 加えて pH3とした。有機層を分離し、重曹水 500ml、食塩水 500mlで順次洗浄した。有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル =4:1〜3:1)で精製することにより、 5-( 2-トリメチルシリルェチュル)- 4-エトキシカルボ-ルチアゾール 53.66gを得た。これを メタノール 250mlに溶解し、氷冷下、炭酸カリウム 3.1gをカ卩え、同温で 45分間撹拌した 。反応液を酢酸ェチル 500mlおよび食塩水 250mlにカ卩え、有機層を分離し、食塩水 50 0mlで 2回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル =2:1〜1:1) で精製することにより、 5-ェチュル- 4-メトキシカルボ-ルチアゾール 29.91gを得た。
NMR(CDC1 ) δ :3.86(1H, s), 4.00(3H, s), 8.72(1H, s)
3
[0094] d) 5-ェチュル- 4-ヒドロキシメチルチアゾール
5-ェチュル- 4-メトキシカルボ-ルチアゾール 25.05gのトルエン 450ml溶液にァルゴ ン雰囲気下、 _40°Cで 1.0M水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン溶液 165mlを滴 下した。同温で 1時間撹拌した後、反応液を食塩水にあけ、 1N塩酸水 200mlを加えた 。セライトにより不溶物を濾去した後、濾液を酢酸ェチルで 4回抽出した。有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール 300m 1、 THF150mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム 2.2gを 加え、室温で 1時間撹拌した。反応液に食塩水を加え、 1N塩酸水を加えて pH3とした 後、有機溶媒を減圧留去した。残った水溶液を酢酸ェチルで 3回抽出し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (クロ口ホルム:酢酸ェチル =3:1〜1:1)で精製することにより、 5-ェチュル- 4- ヒドロキシメチルチアゾール 19.25gを得た。
NMR(CDC1 ) δ :2.75(1H, br s), 3.60(1H, s), 4.86(2H, s), 8.68(1H, s)
3
[0095] e) 4-ヒドロキシメチル -5-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール
5-ェチュル- 4-ヒドロキシメチルチアゾール 2 .73gの THF65ml溶液をアルゴン雰囲 気下、氷冷し、トリフエ-ルメタンチオール 6.5gおよびカリウム- 1-ブトキシド 440mgをカロ えた。室温で 2時間撹拌した後、反応液に食塩水を加えて酢酸ェチルで 2回抽出した 。有機層を合わせて食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、 減圧濃縮して得られた残渣に酢酸ェチル 10mlおよびへキサン 10mlをカ卩え、沈殿を濾 取することによ
り、表題ィ匕合物 7.26gを得た。
NMR(DMSO-d ) δ :4.58(2H, d, J=4.8 Hz), 5.17(3H, t, J=4.8 Hz), 5.88(1H, d, J=l
6
0.8 Hz), 6.94(1H, d, J=10.8 Hz), 7.2-7.4(15H,m), 8.99(1H, s)
[0096] 「例 2Ί 4— (2—ヒドロキシエトキシ）メチル—5— ( (Z)—2—トリチルチオェテン— 1
ィル）チアゾール a) 4-クロロメチル -5-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール
例 1-e)で得られた 4-ヒドロキシメチル -5-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾ ール 816mgの THF25ml溶液を氷冷し、アルゴン雰囲気下、トリェチルァミン 0.301ml、 塩ィ匕チォニル 0.157mlをカ卩えた。同温で 20分間撹拌した後、反応液に食塩水を加え 、重曹水で pH8とした。酢酸ェチルで 2回抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル =5: 1〜 1： 1)で精製することにより、 4- クロロメチル -5-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール 512mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ :4.77(2H, s), 6.11(1H, d, J=10.5 Hz), 6.64(1H, d, J=10.5 Hz), 7.2-
3
7.4(15H,m), 8.71(1H, s)
[0097] b) 4-(2-ヒドロキシエトキシ)メチル -5-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール
4-クロロメチル -5-((Z)- 2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール 5.57gを THFlOOml およびエチレングリコール 30mlに懸濁し、水素化ナトリウム 1.5gをカ卩え、 50°Cで 37時 間撹拌した。反応液に食塩水を加え、酢酸ェチルで 2回抽出し、有機層を合わせて 食塩水で 2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル)で精製することにより、表 題ィ匕合物 4.87gを得た。
NMR(CDC1 ) δ :3.6-3.7(2H, m), 3.7— 3.8(2H, m),4.73(2H, s), 6.03(1H, d, J=10.8
3
Hz), 6.68(1H, d, J=10.8 Hz), 7.2-7.4(15H,m), 8.72(1H, s)
[0098] 「例 3Ί 4-N. N ジメチルカルバモイル— 5— ( (Z)— 2 トリチルチオェテン— 1 ィル）チアゾール
a) 4-メトキシカルボ-ル- 5-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾールおよび 4- メトキシカルボ-ル- 5-((E)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール
例 1-e)と同様にして、 5-ェチュル- 4-メトキシカルボ-ルチアゾール 3.96gより 4-メト キシカルボ-ル -5-((Z)- 2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール 7.67gを得た。
NMR(CDC1 ) δ :3.93(3H, s), 6.31(1H, d, J=11.2 Hz), 7.26-7.34(15H, m), 7.67(1H
3
,d, J=11.2 Hz), 8.69(1H, s)
また、結晶化の濾液を濃縮して得られる残渣をクロ口ホルム-メタノール-へキサンか ら再結晶することにより、 4-メトキシカルボニル- 5-((E)- 2-トリチルチオェテン- 1-ィル） チアゾールを 502mg得た。
NMR(CDC1 ) δ :3.93(3H, s), 6.35(1H, d, J=15.9 Hz), 7.25- 7.35(15H, m), 7.70(1H
3
,d, J=15.9 Hz), 8.38(1H, s)
[0099] b) 4-カルボキシ -5-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール
4-メトキシカルボ-ル -5-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール 7.31gの TH F懸濁溶液に 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 8.30mlをカ卩ぇ 60°Cにて 1時間攪拌した。室温 に冷却し 5N塩酸 8.50ml、酢酸ェチル 100ml、水 50mlをカ卩ぇ 150mlまで濃縮した。へキ サン 100mlを加え、析出した固体を濾取し、酢酸ェチル -へキサン (2:1)で洗浄すること により、 4-カルボキシ -5-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール 8.30gを得た。
NMR(DMSO-d ) δ :6.24(1H, d, J=11.0 Hz), 7.23-7.41(15H, m), 7.58(1H, d, J=ll.
6
0 Hz), 9.04(1H, s)
[0100] c) 4-N,N-ジメチルカルバモイル -5-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール
4-カルボキシ- 5-((Z)- 2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール 7.34gの DMF 100ml 懸濁液に 1- [3- (ジメチルァミノ)プロピル]- 3-ェチルカルポジイミド塩酸塩 3.91gおよび 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 3.14gを加え、室温にて 30分撹拌した。 2M-ジメチルァ ミン THF溶液 25.6mlを加え、同温で 9時間撹拌した。反応液に酢酸ェチル 400mlを加 え、食塩水 400mlで 4回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留 去して得られた残渣を酢酸ェチル-へキサン力 再結晶することにより、表題ィ匕合物 5 • 73gを得た。 NMR(CDC1 ) δ： 2.96(3H, s), 3.09(3H, s), 6.06(1H, d, J=10.8 Hz), 6.
3
86(1H, d, J=10.8 Hz), 7.23-7.34(15H, m), 8.69(1H, s)
[0101] 「例 4Ί 4—ヒドロキシメチル— 2— ( (Z)—2—トリチルチオェテン— 1—ィル）チアゾ 一ノレ.
a) 4-エトキシカルボ-ル- 2-ョードチアゾール
亜硝酸 t-ブチル 6.0mlのァセトニトリル 120ml溶液をアルゴン雰囲気下、氷冷し、ジョ 一ドメタン 9.64g、 2-ァミノ- 4-エトキシカルボ二ルチアゾール 5.16gを加えた。室温で 1 時間撹拌した後、食塩水を加え、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を合わせて食 塩水で 2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル =5:1〜3:1)で精製する ことにより、 4-エトキシカルボニル- 2-ョードチアゾール 5.58gを得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.41(3H, t, J=7.2 Hz), 4.43(2H, q, J=7.2 Hz), 8.14(1H, s)
3
[0102] b) 2-ェチュル- 4-メトキシカルボ-ルチアゾール
4-エトキシカルボ-ル- 2-ョードチアゾール 6.39gをトリエチルァミン 60mlに懸濁し、 アルゴン雰囲気下、酢酸パラジウム 253mg、トリフエ-ルホスフィン 592mg、ェチュルト リメチルシラン 6.37mlを加え、 80°Cで 2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸ェチ ル、食塩水を加え、 1N塩酸水をカ卩えて pH3.0とした。酢酸ェチルで 2回抽出し、食塩 水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル =5:1)で精製すること により、 2-(2-トリメチルシリルェチニル)- 4-エトキシカルボ二ルチアゾール 3.97gを得 た。これをメタノール 30mlに溶解し、氷冷下、炭酸カリウム 220mgをカ卩え、室温で 30分 間撹拌した。反応液に食塩水を加え、酢酸ェチルで 2回抽出し、食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮することにより、 2-ェチ- ル -4-メトキシカルボ二ルチアゾール 2.50gを得た。
NMR(CDC1 ) δ :3.51(1H, s), 3.97(3H, s), 8.20(1H, s)
3
[0103] c) 4-メトキシカルボ-ル -2-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール
2-ェチュル- 4-メトキシカルボ-ルチアゾール 2.50gを THF70mlに溶解し、アルゴン 雰囲気下、 -60°Cでトリフエ-ルメチルメルカプタン 4.96gおよびカリウム- 1-ブトキシド 3 36mgを加えた。同温で 1時間撹拌した後、反応液に塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカロえ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (へキサン:酢酸ェチル =5:1)で精製し、 目的物を含む粗精製物から酢酸ェチル およびへキサンをカ卩えて沈殿を濾取することにより、 4-メトキシカルボニル -2-((Z)-2- トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール 3.88gを得た。
NMR(CDC1 ) δ :3.96(3H, s), 6.46(1H, d, J=ll.l Hz), 6.85(1H, d, J=ll.l Hz), 7.2-
3
7.4(15H,m), 8.22(1H, s)
[0104] d) 4-ヒドロキシメチル -2-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール 4-メトキシカルボ-ル -2-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール 3.48gのジク ロロメタン 70ml溶液を氷冷し、アルゴン雰囲気下、 1.0M水素化ジイソブチルアルミ- ゥム /トルエン溶液 18.7mlを滴下した。同温で 1時間撹拌した後、反応液に水を加え、 1N塩酸水で pH2.5とした。セライトにより不溶物を濾去した後、濾液を酢酸ェチルで 2 回抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾 過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸 ェチル =1:1)で精製することにより、表題ィ匕合物 2.88gを得た。
NMR(CDC1 ) δ :4.79(2H, s), 6.35(1H, d, J=10.8 Hz), 6.68(1H, d, J=10.8 Hz), 7.21
3
(1H, s), 7.25-7.4(15H,m)
[0105] 「例 5Ί 4—メチルー 5—（（Z)— 2 トリチルチオェテン一 1 ィル）チアゾール
4-メチル -5-ェチ-ルチアゾール 1.14gより例 1-e)と同様の手法により表題ィ匕合物を 1.98g得た。
NMR(CDC1 ) δ :2.45(3H, s), 5.90(1H, d, J=10.8 Hz), 6.53(1H, d, J=10.8 Hz), 7.26
3
-7.35(15H, m), 8.66(1H, s)
[0106] 「例 6Ί 4—力ルバモイルー 5— ( (Z) 2 トリチルチオェテン— 1 ィル）チアゾー a) 4-力ルバモイル- 5-ェチ-ルチアゾール
4-力ルバモイル- 5-ョードチアゾール 5.02gのジォキサン溶液にビス (ベンゾ-トリル） パラジウム (II)ジクロリド 227mg、トリ- tert-ブチルホスフィン 239mg、ヨウ化銅 (I)75mg、ト リメチルシリルアセチレン 5.55ml、 Ν,Ν-ジイソプロピルアミン 4.14mlをカ卩え、 40°Cにて 1 日攪拌した。反応液に酢酸ェチルと半飽和食塩水を加え、分液後有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した残渣から、ジクロロメタン-へキサ ンによる再結晶により得られたうす茶色固体に 30%アンモニア水 20ml、 THFlOmlを加 えた。室温にて 1時間攪拌した後、溶媒を濃縮し、ジクロロメタン-酢酸ェチルカも再 結晶することにより 4-力ルバモイル- 5-ェチ-ルチアゾールを 474mg得た。
NMR(DMSO-d ) δ :4.95(1H, s), 7.65(1H, br s), 7.77(1H, s), 9.08(1H, s)
6
[0107] b) 4-力ルバモイル -5-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール
4-力ルバモイル- 5-ェチ-ルチアゾールを 740mgより、例 l_e)と同様にして表題化合 物 1.77gを得た。
NMR(DMSO-d ) δ :6.14(1Η, d, J=11.0 Hz), 7.20-7.43(15H, m), 7.58(1H, br s), 7.8
6
1-7.90(2H, m ), 9.05(1H, s)
[0108] 「例 7Ί 4—N メチルカルバモイルー 5— ( (Z)— 2 トリチルチオェテン— 1 ィル) チアゾーノレ
4-カルボキシ- 5-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール 430mgと 2.0 Mメチ ルァミン THF溶液 1.0mはり例 3-c)と同様の手法により表題ィ匕合物を 397mg得た。
NMR(CDC1 ) δ： 2.97(3H, d, J=5.1 Hz), 6.20(1H, d, J=11.0 Hz), 7.25- 7.33(15H,
3
m), 7.54(1H, br s), 7.99(1H, d, J=11.0 Hz), 8.57(1H, s)
[0109] 「例 8Ί 4—N シァノメチルー N メチルカルバモイルー 5— ( (Z)—2 トリチルチ ォェテン 1ーィノレ）チアゾーノレ
4-カルボキシ- 5-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール 1.10gと 2-メチルアミ ノアセトニトリル 0.392mUり例 3-c)と同様の手法により表題ィ匕合物を 781mg得た。
NMR(DMSO-d ) δ :2.97— 3.07(3H, m), 4.48— 4.58(2H, m), 6.13(1H, d, J=10.9 Hz),
6
6.82-6.96(2H, m), 7.22-7.43(15H, m), 9.12- 9.17(1H, m)
[0110] 「例 9Ί 4— N シァノメチルカルバモイル一 5— ( (Z)—2 トリチルチオェテン一 1 ィル）チアゾール
4-カルボキシ- 5-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール 1.41gとアミノアセト 二トリル (塩酸塩) 609mgより例 3- c)と同様の手法により表題ィ匕合物を 1.24g得た。
NMR(DMSO-d ) δ :4.23(2H, d, J=5.9 Hz), 6.25(1H, d, J=11.2 Hz), 7.23-7.43(15H
6
, m), 7.83(1H, d, J=10.8 Hz), 9.12(1H, s), 9.18(1H, t, J=5.9 Hz)
[0111] 「例 10Ί 4-N- (2 シァノエチル）力ルバモイルー 5— ( (Z)—2 トリチルチオェ テン 1ーィノレ）チアゾーノレ
4-カルボキシ- 5-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール 430mgと 2-シァノエ タノール 0.148mUり例 3-c)と同様の手法により表題ィ匕合物を 439mg得た。
NMR(CDC1 ) δ： 2.70(2H, t, J=6.6 Hz), 3.68(2H, m), 6.25(1H, d, J=11.2 Hz), 7.27
3
-7.34(15H, m), 7.90(1H, d, J=11.2 Hz), 7.96(1H, br t, J=6.3 Hz), 8.60(1H, s)
[0112] 「例 111 4ーシァノメチルー 5 ( (Z) 2 トリチルチオェテン— 1 ィル）チアゾー i
例 2-a)で得られた 4-クロロメチル -5-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール 3 50mgの DMF7ml懸濁液を氷冷し、アルゴン雰囲気下、シアン化ナトリウム 94mgをカロえ た。室温で 2.5時間撹拌した後、反応液に食塩水を加え、酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を合わせて食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧 濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル =5: 1)で精製することにより、表題ィ匕合物 132mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ :3.87(2H, s), 6.13(1H, d, J=10.8 Hz), 6.47(1H, d, J=10.8 Hz), 7.2-
3
7.4(15H,m), 8.72(1H, s)
[0113] 「例 12Ί 4— (2—メトキシエトキシ）メチル—5— ( (Z)—2—トリチルチオェテン— 1— ィル）チアゾール
例 2-b)と同様にして、例 2-a)で得られた 4-クロロメチル -5-((Z)-2-トリチルチオェテ ン -1-ィル)チアゾール 436mgおよび 2-メトキシエタノール 7mUり、表題化合物 461mg を得た。
NMR(CDC1 ) δ :3.34(3H, s), 3.5— 3.6(2H, m), 3.6-3.7(2H, m), 4.74(2H, s), 6.00(1
3
H, d, J=ll.l Hz), 6.77(1H, d, J=ll.l Hz), 7.2-7.4(15H,m), 8.69(1H, s)
[0114] 「例 13Ί 4—（3 シァノアゼチジン 1 ィル）カルボ二ルー 5— ( (Z)— 2 トリチル チォェテン 1 ィル）チアゾール
4-カルボキシ- 5-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール 859mgと 3-シァノア ゼチジン塩酸塩 237mgより例 3-c)と同様の手法により表題ィ匕合物を 716mg得た。
NMR(CDC1 ) δ： 3.44-3.52(1Η, m), 4.34- 4.39(1H, m), 4.41-4.47(1H, m), 4.77-4.
3
81(1H, m), 4.86-4.9K1H, m), 6.24(1H, d, J=11.2 Hz), 7.27-7.34(15H, m), 7.78(1H, d, J=11.2 Hz), 8.61(1H, s)
[0115] 「例 14Ί 4 N—（2 ヒドロキシェチル）力ルバモイルー 5—（（Z)— 2 トリチルチオ ェテン 1ーィノレ）チアゾーノレ
4-カルボキシ- 5- ((Z)- 2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール 859mgと 2-アミノエ タノール 0.2½1はり例 3-c)と同様の手法により表題ィ匕合物を 871mg得た。
NMR(CDC1 ) δ： 2.80(1H, br t, J=5.4 Hz), 3.56— 3.61(2H, m), 3.79— 3.83(2H, m), 6 L- -m^ '(ω 'HZ)W - '(ω 'Ηΐ)66·ε '(ΖΗ Γ9=Γ 'Ρ 'Ηΐ)89 ： 9 (\DQDWH
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61?
869.0C/900Zdf/X3d εΖ860ΐ/900Ζ OAV (2H, m), 6.18(1H, d, J=11.2 Hz), 7.23— 7.33(15H, m), 7.71(1H, d, J=ll.l Hz), 7.57( 1H, 2s)
[0120] 「例 19Ί 4一（3 ヒドロキシプロパンー1 ィルォキシ）メチルー 5— ( (Z)—2 トリチ ノレチォェテン 1ーィノレ）チアゾーノレ
例 2-b)と同様にして、例 2-a)で得られた 4-クロロメチル -5-((Z)-2-トリチルチオェテ ン -1-ィル)チアゾール 665mgおよび 1,3-プロパンジオール 3mはり、表題化合物 674m gを得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.8— 1.9(2H, m), 3.6— 3.8(4H, m), 4.68(2H, s), 6.02(1H, d, J=ll.l
3
Hz), 6.68(1H, d, J=ll.l Hz), 7.2-7.4(15H, m), 8.71(1H, s)
[0121] 「例 20Ί 2—アミノー 4—力ルバモイル 5— ( (Z)— 2—トリチルチオェテン 1—ィ ル）チアゾール
a) 2-ァミノ- 4-エトキシカルボ-ル- 5-ェチ-ルチアゾール
例 1-a)で得られた 2-ァミノ- 4-エトキシカルボ-ル- 5-ョードチアゾール 1.40gを N-メ チル- 2-ピロリジノン 20mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、トリ- n-ブチルェチニルすず 1. 63ml、トリ (2-フリル)ホスフィン 127mg、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0)12 7mg、塩ィ匕亜鉛 1.27gを加え、室温で 2.5時間撹拌した。反応液に食塩水および酢酸 ェチルを加え、不溶物をセライト上で濾去した濾液を酢酸ェチルで 2回抽出し、有機 層を合わせて食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル =3:1)で 精製することにより、 2-ァミノ- 4-エトキシカルボ-ル- 5-ェチ-ルチアゾール 597mgを 得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.39(3H, t, J=6.9 Hz), 3.67(1H, s), 4.39(2H, q, J=6.9 Hz), 5.55(2
3
H, br s)
[0122] b) 2-ァミノ- 4-エトキシカルボ-ル -5-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール 例 1-e)と同様にして、 2-ァミノ- 4-エトキシカルボ-ル- 5-ェチ-ルチアゾール 992mg より 2-ァミノ- 4-エトキシカルボニル -5-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール
I.93gを得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.36(3H, t, J=6.9 Hz), 4.35(2H, q, J=6.9 Hz), 5.03(2H, br s), 5.9 - ^エ /^ : - u- (Hコ Πωοε继缀鼸疆べ 、^ 3οο·Μ/— 、 ^ rci i- s- - s
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869L €/9 ZdT/13d εΖ860ΐ/900Ζ OAV 2-ブロモ -4-力ルバモイルチアゾール 2.3gより例 4-b)とほぼ同様の手法により 4-カル バモイル- 2-ェチ-ルチアゾール 209mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ :3.54(1H, s), 5.67(1H, br s), 7.15(1H, br s), 8.18(1H, s)
3
[0133] c)4-力ルバモイル -2-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール
4-力ルバモイル- 2-ェチ-ルチアゾール 209mgより例 1-e)と同様の手法により表題 化合物 417mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ :5.58(1H, br s), 6.45(1H, d, J=ll.l Hz), 6.59(1H, d, J=ll.l Hz), 7
3
.22(1H, br s), 7.26-7.34(15H, m), 8.11(1H, s)
[0134] 「例 26Ί 4— N—（2 ヒドロキシェチル）力ルバモイルー 2—（（Z)— 2 トリチルチオ ェテン一 1ーィノレ）チアゾーノレ
例 4-c)で得られた 4-メトキシカルボニル -2-((Z)- 2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チア ゾール 443mgを THF8mlに溶解し、 2-アミノエタノール 1.2mlを加え、 50°Cで 8時間撹拌 した。 THFを減圧下に留去し、水、塩酸水を加えて pH2とし、ジクロロメタンで 2回抽出 した。
無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して得られた残渣に酢酸ェチル をカロえて生じた固体を濾取することにより、表題ィ匕合物 396mgを得た。
NMR(DMSO-d ) δ :3.3— 3.6(4H, m), 4.83(1H, t, .1=5.4 Hz), 6.43(1H, d, J=10.8 Hz)
6
,6.86(1H, d, J=10.8 Hz), 7.2-7.4(15H,m), 8.11(1H, t, J=6.0 Hz), 8.28(1H, s)
[0135] 「例 27Ί 4-N. N ジメチルカルバモイル— 2— ( (Z)—2 トリチルチオェテン— 1 ィル）チアゾール
a) 4-カルボキシ- 2-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール
例 4-c)で得られた 4-メトキシカルボニル -2-((Z)- 2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チア ゾール 2.65gより例 3-b)と同様の手法により、 4-カルボキシ -2-((Z)-2-トリチルチオェ テン- 1-ィル)チアゾール 2.33gを得た。
NMR(CDC1 ) δ :6.38(1H, d, J=10.8 Hz), 6.85(1H, d, J=10.8 Hz), 7.23-7.42(15H,
3
m) , 8.45(1H, s)
[0136] b) 4-N,N-ジメチルカルバモイル -2-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール 例 3-c)と同様にして、 4-カルボキシ -2-((Z)- 2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾー ル 1.32gおよび 2M-ジメチルァミン/ THF溶液 4.6mUり、表題化合物 854mgを得た。 NMR(CDC1 ) δ :3.11(3H, s), 3.40(3H, s), 6.39(1H, d, J=ll.l Hz), 6.61(1H, d, J=l
3
1.1 Hz), 7.2-7.4(15H, m), 7.93(1H, s)
[0137] 「例 28Ί 4—N メチルカルバモイルー 2— ( (Z)— 2 トリチルチオェテン— 1ーィ ル）チアゾール
例 27-a)で得られた 4-カルボキシ -2-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール 625mgの THF溶液 10mlにォキサリルジクロリド 0.136ml、 DMF3滴をカ卩え、室温にて 15 分攪拌した。同温にて 2M-メチルァミン/ THF溶液を 5ml加え、 30分攪拌した後、酢酸 ェチルと半飽和食塩水を各 50mlカ卩えた。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去して得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンより再結晶することによ り表題ィ匕合物を 400mg得た。
NMR(CDC1 ) δ :3.00(3H, d, J=5.1 Hz), 6.43(1H, d, J=10.7 Hz), 6.58(1H, d, J=10.
3
7 Hz), 7.25-7.35(15H, m) , 8.06(1H, s)
[0138] 「例 29Ί 4—N シァノメチルカルバモイル一 2— ( (Z)—2 トリチルチオェテン一 1 ィル）チアゾール
4-カルボキシ- 2-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール 85mgとアミノアセト 二トリル硫酸塩 46mgより例 3-c)と同様の手法により表題ィ匕合物を 69mg得た。
NMR(CDC1 ) δ :4.34(2H, d, J=5.8 Hz), 6.48(1H, d, J=10.9 Hz), 6.58(1H, d, J=10.
3
9 Hz), 7.25-7.40(15H, m), 7.76(1H, t, J=6.0 Hz), 8.13(1H, s)
[0139] 「例 30Ί 4—N シァノメチルー N メチルカルバモイルー 2— ( (Z)— 2 トリチル チォェテン 1 ィル）チアゾール
4-カルボキシ- 2-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール 85mgと N-メチルアミ ノアセトニトリル 21mgより例 3-c)と同様の手法により表題ィ匕合物を 91mg得た。
NMR(CDC1 ) δ :3.20, 3.61(total 3H, both s), 4.44, 5.38(total 2H, both s), 6.44(1
3
H, d, J=10.9 Hz), 6.56(1H, d, J=11.0 Hz), 7.24-7.32(15H, m), 8.09, 8.18(total 1H, both s)
[0140] 「例 31Ί 4—シァノメチルー 2— ( (Z)— 2—トリチルチオェテン— 1 ィル）チアゾー ノレ (s Ή ΐ)Ζε·8 '(ΖΗ Z'L=[ 'b 'HS)6S' '(s 'HT)6S"S '(^H Z'L=i ' Ήε)6ε·ΐ: 9 (\DQDW
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869.0C/900Zdf/X3d £Z860I/900Z OAV [0145] c) 5-エトキシカルボ-ル -2-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール 例 1-e)と同様にして、 5-エトキシカルボ-ル- 2-ェチ-ルチアゾール 395mgより 5-ェ トキシカルボ-ル -2-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール 531mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.39(3H, t, J=7.2 Hz), 4.38(2H, q, J=7.2 Hz), 6.52(1H, d, J=ll.l
3
Hz), 6.69(1H, d, J=ll.l Hz), 7.2-7.4(15H,m), 8.40(1H, s)
[0146] d) 5-ヒドロキシメチル- 2- ((Z)- 2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール
5-エトキシカルボ-ル- 2-((Z)- 2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール 257mgの T HFlOml溶液を氷冷し、アルゴン雰囲気下、 1.0M水素化ジイソブチルアルミニウム/ト ルェン溶液 1.69mlを滴下した。室温で 2時間撹拌した後、反応液に水を加え、 1N塩 酸水で PH2.5とした。セライトにより不溶物を濾去した後、濾液を酢酸ェチルで 2回抽 出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、 減圧濃縮することにより、表題化合物 234mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ :4.90(2H, s), 6.33(1H, d, J=ll.l Hz), 6.64(1H, d, J=ll.l Hz), 7.2-
3
7.4(15H,m), 7.70(1H, s)
[0147] 「例 35Ί 4. 5—ジカルバモイル— 2— ( (Z)— 2—トリチルチオェテン— 1—ィル）チ ァゾール
a) 4,5-ジエトキシカルボニル- 2-ョードチアゾール
例 4-a)と同様にして、 2-ァミノ- 4,5-ジエトキシカルボ-ルチアゾール 900mgより 4,5- ジエトキシカルボニル- 2-ョードチアゾール 662mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.36(3H, t, J=7.2 Hz), 1.40(3H, t, J=7.2 Hz), 4.36(2H, q, J=7.2 H
3
z), 4.44(2H, q, J=7.2 Hz)
[0148] b) 4,5-ジエトキシカルボ-ル- 2-ェチ-ルチアゾール
溶媒としてメタノールの代わりにエタノールを用いた以外は例 4-b)と同様にして、 4,5 -ジエトキシカルボニル- 2-ョードチアゾール 1.16gより 4,5-ジエトキシカルボニル- 2-ェ チニルチアゾール 539mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.37(3H, t, J=7.2 Hz), 1.41(3H, t, J=7.2 Hz), 3.60(1H, s), 4.38(2
3
H, q, J=7.2 Hz), 4.45(2H, q, J=7.2 Hz)
[0149] c) 4,5-ジエトキシカルボ-ル -2-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール 例 1-e)と同様にして、 4,5-ジエトキシカルボ-ル- 2-ェチ-ルチアゾール 389mgより 4 ,5-ジエトキシカルボニル -2-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール 440mgを 得た。
NMR(CDC1 ) δ : 1.38(3H, t, J=7.2 Hz), 1.41(3H, t, J=7.2 Hz), 4.38(2H, q, J=7.2 H
3
z), 4.45(2H, q, J=7.2 Hz), 6.58(1H, d, J=l l . l Hz), 6.77(1H, d, J=l l . l Hz), 7.2- 7.4( 15H, m)
[0150] d) 4,5-ジカルバモイル- 2- ((Z)- 2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール
例 3- b)および 3- c)と同様にして 4,5-ジエトキシカルボ-ル- 2- ((Z)- 2-トリチルチオェ テン- 1-ィル)チアゾール 200mgおよび 0.5Mアンモニア/ジォキサン溶液 3mUり表題 化合物 102mgを得た。
NMR(DMSO-d ) δ :6.58(1H, d, J=l l . l Hz), 6.80(1H, d, J=l l . l Hz), 7.2-7.4(15H,
6
m), 8.04(1H, br s), 8.11(1H, br s), 8.34(1H, br s), 10.47(1H, br s)
[0151] 「例 36Ί 4 - ( (Z) 2—トリチルチオェテン— 1 ィル）チアゾール
a) 4-ェチ-ルチアゾール
氷冷下カリウム- 1-ブトキシド 7.27gの THF懸濁溶液 100mlに、ブロモメチルトリフエ- ルホスホ-ゥムブロミド 9.83gをカ卩え、同温にて 10分間攪拌した後、さらに 4-ホルミル チアゾール 2.44gをカ卩えた。室温にて 2時間攪拌した後、酢酸ェチル、半飽和食塩水 各 100mlを加え、分液後の有機層を半飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (ジクロロメタン:へキサン =3:2)で精製することにより、 4-ェチ-ルチアゾール を 614mg得た。
NMR(CDC1 ) δ :3.15(1H, s), 7.58(1H, d, J=2.0 Hz), 8.78(1H, d, J=2.0 Hz)
3
[0152] b) 4-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール
4-ェチ-ルチアゾールを 561mgより例 1-e)と同様の手法により表題化合物 1.22gを 得た。
NMR(CDC1 ) δ :6.10(1H, d, J=11.2 Hz), 6.54(1H, d, J=11.2 Hz), 7.09- 7.34(15H,
3
m), 7.47(1H, s), 8.80(1H, s)
[0153] [ 371 2—力ルバモイルー 4— (IZl 2— チルチオェテン— 1—ィル）チアゾー i
a) 4-ブロモ -2-力ルバモイルチアゾール
4-ブロモ -2-カルボキシチアゾールの THF-ジクロロメタン 2： 1の混合溶液 100mlにォ キサリルジクロリド 1.61mlをカ卩ぇ 60°Cにて 2時間攪拌した。氷冷下反応液に 30%アン モ-ァ水 15mlを加え同温にて 30分間攪拌した。酢酸ェチル、半飽和食塩水各 50ml を加え、分液後の有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム:メタノール =40:1)で精 製することにより、 4-ブロモ -2-力ルバモイルチアゾールを 1.36g得た。
NMR(DMSO-d ) δ :7.98(1H, br s), 8.16(1H, s), 8.33(1H, br s)
6
[0154] b) 2-力ルバモイル- 4-ェチ-ルチアゾール
4-ブロモ -2-力ルバモイルチアゾール 1.22gより例 4-b)と同様の手法により 2-力ルバ モイル- 4-ェチニルチアゾール 694mgを得た。
NMR(DMSO-d ) δ :7.98(1H, br s), 8.16(1H, s), 8.33(1H, br s)
6
[0155] c) 2-力ルバモイル- 4-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール
2-力ルバモイル -4-ェチ-ルチアゾール 597mgより例 1-e)と同様の手法により表題化 合物 1.38gを得た。
NMR(CDC1 ) δ： 5.55(1H, br s), 6.16(1H, d, J=11.0 Hz), 6.43(1H, d, J=11.0 Hz), 7
3
.25-7.36(15H, m), 7.61(1H, s)
[0156] 「例 38Ί 5—ヒドロキシメチル一 4— ( (Z)—2—トリチルチオェテン一 1—ィル）チアゾ 一ノレ.
a) 4-エトキシカルボニル- 5-ヒドロキシメチルチアゾール
4,5-ジエトキシカルボ二ルチアゾール 7.13gをエタノール 100mlに溶解し、アルゴン 雰囲気下、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム 2.20gをカ卩え、室温で 12時間撹拌した。 反応液に水を加え、 1N塩酸水を加えて pH4.5とした後、有機溶媒を減圧留去した。 残った水溶液をクロ口ホルムで 5回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減 圧濃縮して得られた残渣に酢酸ェチルおよびへキサンを加え、生じた固体を濾取す ることにより、 4-エトキシカルボ-ル- 5-ヒドロキシメチルチアゾール 2.29gを得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.45(3H, t, J=7.2 Hz), 3.65(1H, t, br t), 4.47(2H, q, J=7.2 Hz),5. 09(2H, d, J=5.1 Hz), 8.69(1H, s)
[0157] b) 5-t-ブチルジメチルシリルォキシメチル -4-エトキシカルボ-ルチアゾール
4-エトキシカルボ-ル- 5-ヒドロキシメチルチアゾール 282mgを DMF5mlに溶解し、ァ ルゴン雰囲気下、氷冷下でイミダゾール 123mgおよび t-ブチルジメチルシリルクロリド 250mgをカ卩え、室温で 1.5時間撹拌した。反応液に食塩水を加え、酢酸ェチルで 2回 抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過 し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェ チル =3:1)で精製することにより、 5-t-プチルジメチルシリルォキシメチル -4-エトキシ カルボ-ルチアゾール 374mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ :0.14(6H, s), 0.95(9H, s), 1.43(3H, t, J=7.2 Hz), 4.42(2H, q, J=7.2
3
Hz), 5.23(2H, s), 8.66(1H, s)
[0158] c) 5-t-ブチルジメチルシリルォキシメチル -4_ホルミルチアゾール
5- t-ブチルジメチルシリルォキシメチル -4-エトキシカルボ二ルチアゾール 578mgの トルエン 10ml溶液にアルゴン雰囲気下、 - 60°Cで 1.0M水素化ジイソブチルアルミ-ゥ ム /トルエン溶液 2.4mlを滴下した。同温で 2時間撹拌した後、反応液に水、酢酸ェチ ルをカ卩え、 1N塩酸水で pH5.5とした。セライトにより不溶物を濾去した後、濾液を酢酸 ェチルで 2回抽出し、有機層合わせて食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで 乾燥、濾過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキ サン:酢酸ェチル =5:1〜酢酸ェチルのみ)で精製することにより、 5-t-ブチルジメチル シリルォキシメチル -4-ホルミルチアゾール 308mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ :0 .14(6H, s), 0.95(9H, s), 5.24(2H, s), 8.70(1H, s), 10.17(1H, s)
3
[0159] d) 5-t-ブチルジメチルシリルォキシメチル -4-ェチ-ルチアゾール
例 36-a)と同様にして、 5-t-ブチルジメチルシリルォキシメチル -4-ホルミルチアゾー ル 104mgより 5-t-ブチルジメチルシリルォキシメチル -4-ェチニルチアゾール 47mgを 得た。
NMR(CDC1 ) δ :0.12(6H, s), 0.92(9H, s), 3.31(1H, s), 4.98(2H, s), 8.65(1H, s)
3
[0160] e) 5-t-ブチルジメチルシリルォキシメチル -4-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チ ァゾール 例 1-e)と同様にして、 5-t-ブチルジメチルシリルォキシメチル -4-ェチ-ルチアゾー ル 165mgより 5-t-ブチルジメチルシリルォキシメチル -4-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1- ィル)チアゾール 392mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ :0.06(6H, s), 0.89(9H, s), 4.84(2H, s), 6.07(1H, d, J=ll.l Hz), 6.1
3
7(1H, d, J=ll.l Hz), 7.2-7.4(15H, m), 8.76(1H, m)
[0161] ΰ 5-ヒドロキシメチル- 4- ((Z)- 2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール
5-t-ブチルジメチルシリルォキシメチル -4-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チア ゾール 392mgを THFlOmlに溶解し、 5N-塩酸水 0.7mlを加えて室温で 2時間撹拌した 。反応液に食塩水を加え、重曹水で pH8とした後、酢酸ェチルで 2回抽出し、食塩水 で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して得られた 残渣に酢酸ェチル 5mlおよびへキサン 5mlを加え、生じた固体を濾取することにより、 表題ィ匕合物 180mgを得た。
NMR(DMSO-d ) δ :4.65(2H, d, J=5.4 Hz), 5.57(1H, t, J=5.4 Hz), 5.91(1H, d, J=l
6
0.8 Hz), 6.39(1H, d, J=10.8 Hz), 7.2-7.4(15H, m), 9.05(1H, s)
[0162] 「例 39Ί 4—エトキシカルボニル— 5— (2—トリメチルシリルェチニル）チアゾール
a) 2-ァミノ- 5-ブロモ -4-エトキシカルボ二ルチアゾール
例 1-a)と同様にして、 2-ァミノ- 4-エトキシカルボ-ルチアゾール 43.05gおよび N-ブ 口モサクシンイミド 48.95gにより、 2-ァミノ- 5-ブロモ -4-エトキシカルボ二ルチアゾール 46.27gを得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.39(3H, t, J=7.1 Hz), 4.36(2H, q, J=7.1 Hz), 6.05(H, br s)
3
[0163] b) 5-ブロモ -4-エトキシカルボ-ルチアゾール
例 1-b)と同様にして、 2-ァミノ- 5-ブロモ -4-エトキシカルボ-ルチアゾール 48.65gよ り、 5-ブロモ -4-エトキシカルボ二ルチアゾール 31.3 lgを得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.44(3H, t, J=7.1 Hz), 4.46(2H, q, J=7.1 Hz), 8.79(1H, s)
3
[0164] c) 4_エトキシカルボ-ル _5-(2-トリメチルシリルェチュル)チアゾール
5-ブロモ - 4-エトキシカルボ二ルチアゾール 18.64gを DMF80mlに溶解し、トリェチ ルァミン 22ml、ェチュルトリメチルシラン 16.7ml、ヨウ化銅 (I)960mg、ビス（トリフエ-ル ホスフィン)パラジウム（II)ジクロリド l.llgを順次加え、アルゴン雰囲気下、 90°Cで 1時 間撹拌した。反応液に水 80ml、酢酸ェチル 160mlおよびへキサン 160mlをカ卩え、（食 塩水 +塩酸水）、重曹水、食塩水で順次洗浄した。有機層に活性炭および無水硫酸 マグネシウムを加え、濾過、減圧濃縮することにより、表題ィ匕合物 16.45gを得た。
NMR(CDC1 ) δ :0.29(9H, s), 1.44(3H, t, J=7.2 Hz), 4.45(2H, q, J=7.2 Hz), 8.65(1
3
H, s)
[0165] 「例 40Ί 4—エトキシカルボニル 5 ェチニルチアゾール
4-エトキシカルボニル- 5-ョードチアゾール 1.45gを N-メチル -2-ピロリジノン 25mlに 溶解し、アルゴン雰囲気下、トリ- n-ブチルェチュルすず 1.78ml、トリ (2-フリル)ホスフィ ン 143mg、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0)143mg、塩化亜鉛 1.43gをカロ え、室温で 40分間撹拌した。反応液に食塩水および酢酸ェチルを加え、不溶物をセ ライト上で濾去した濾液を酢酸ェチルで 2回抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗 浄した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル =3:1)で精製することにより、表題ィ匕合物 750m gを得た。
NMR(CDC1 ) δ： 1.44(3H, t, J=7.2 Hz), 3.86(1H, s), 4.47(2H, q, J=7.2 Hz), 8.70(1
3
H, s)
[0166] 「例 41Ί (1R. 5S. 6S)—6—（（1R)—1—ヒドロキシェチル）ー2 「「（Z)—2— (4 ーヒドロキシメチルチアゾールー 5 ィル）ェテン— 1ーィル Ίチォ Ί 1 メチルー 1 力ルバペン 2 ェムー 3 カルボン酸ナトリゥム
a) 4-ヒドロキシメチル -5-((Z)-2-メルカプトェテン- 1-ィル)チアゾール銀塩 例 1で得られた 4-ヒドロキシメチル -5-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール 2.5gの THF溶液 50mlにピリジン 0.511mlおよび 1N硝酸銀水溶液 6.6mlをカ卩ぇ 30分間 室温で攪拌した。析出した固体を濾取し、アセトン 50ml、 50%アセトン-水 150ml、ァセ トン 100mlで順次洗浄し 4-ヒドロキシメチル -5-[(Z)-2-メルカプトェテン- 1-ィル]チアゾ ール銀塩の粗結晶 2.15g (純度 78%)を得た。
[0167] b) (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチアゾ ール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4 -ニトロべンジノレ
(1R, 5R, 6S)-2- (ジフエ-ルホスホリルォキシ )- 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) -1-メチ ル- 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-ニトロべンジル 599mgの乾燥アセトン溶液 10mlに、アルゴン雰囲気下 4°Cで、 4-ヒドロキシメチル -5-[(Z)-2-メルカプトェテン- 1- ィル]チアゾール銀塩の粗結晶 283mg、次いでヨウ化ナトリウム 303mgをカ卩えた。同温 で 18時間攪拌した後、酢酸ェチル、半飽和食塩水を各 20mlを加え、セライト濾過を 行い、酢酸ェチルで洗浄した。濾液を分液した後有機層を半飽和食塩水で洗浄した 。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、酢酸ェチルを減圧下留去した。得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム:メタノール =20:1)で精製すること により、（1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4 -ニトロべンジル 298mgを得た。
NMR(DMSO-d ) δ :1.09(3H, d, .1=7.3 Hz), 1.15(3H, d, J=6.3 Hz), 3.36(1H, dd, J
6 1
=6.1 Hz, J =2.9 Hz), 3.83(1H, m), 4.00(1H, m), 4.26(1H, dd, J =10.0 Hz, J =3.0 Hz
2 1 2
), 4.67(2H, d, J=4.6 Hz), 5.12(1H, d, J=5.4 Hz), 5.29— 5.38(2H, m), 5.51(1H, d, J=13 .8 Hz), 6.86 (1H, d, J=10.5 Hz), 7.33(1H, d, J=10.5 Hz), 7.75(2H, d, J=8.7 Hz), 8.2 5(2H, d, J=8.7 Hz), 9.04(1H, s)
c) (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチアゾ ール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナ トリウム
(1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル) -2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチアゾー ル -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-ニ トロべンジル 957mgの 1/15 Mリン酸ナトリウム緩衝液 (pH 6.8) 40ml, THF 40ml溶液に 10% Pd-C (含水、水分 53%) 1.42gをカ卩え、水素雰囲気下、 1.5時間撹拌した。 10 %パラ ジゥム炭素をろ過、水で洗浄し、濾液に飽和重曹水を加えて pH 6.6とした。酢酸ェチ ル 40mlで洗浄し、水層を約 5mlまで濃縮し、コスモシール 40C18-PREPのカラムクロマ トグラフィー (2%メタノール水)で精製することにより、表題ィ匕合物 360mgを得た。
NMR(DMSO-d ) δ :0.98(3H, d, .1=7.3 Hz), 1.15(3H, d, J=6.4 Hz), 3.08(1H, dd, J =6.8 Hz, J =2.7 Hz), 3.38- 3.51(1H, m), 3.84— 3.96(1H, m), 4.02(1H, dd, J =9.7 Hz,
2 1
J =2.7 Hz), 4.64(2H, d, J=5.6 Hz), 5.00(1H, d, J=5.1 Hz), 5.24(1H, t, J=5.6 Hz),6.8
2
0(1H, d, J=10.7 Hz), 7.04(1H, d, J=10.7 Hz), 8.99(1H, s)
[0169] 「例 42Ί (1R. 5S. 6S)— 2—「「（Z)— 2—「4一（2 ヒドロキシエトキシ）メチルチア ゾールー 5—ィル Ίェテン 1ーィル Ίチォ Ί 6—（（ 1R)— 1 ヒドロキシェチル） 1 メチル 1 力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸ナトリゥム
a) 4-(2-ヒドロキシエトキシ)メチル - 5-((Z)-2-メルカプトェテン- 1-ィル)チアゾール銀 塩
例 2で得られた 4- (2-ヒドロキシエトキシ)メチル -5- ((Z)- 2-トリチルチオェテン- 1-ィル )チアゾール 4.83gより例 41- a)と同様の手法により 4-(2-ヒドロキシエトキシ)メチル -5-(( Z)-2-メルカプトェテン- 1-ィル)チアゾール銀塩 3.97g (純度 85%)を得た。
[0170] b) (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)- 2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)メチルチアゾール -5-ィル]ェテ ン -1-ィル]チォ] -1-メチル - 6-((lR)-l-トリェチルシリルォキシェチル )- 1-力ルバペン -2-ェム -3-カルボン酸 4-ニトロべンジル
(1R, 5R, 6S)-2- (ジフエ-ルホスホリルォキシ )-1-メチル - 6-((lR)-l-トリェチルシリル ォキシェチル )-1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-ニトロべンジル 6.20gの乾燥ァ セトニトリル溶液 60mlに、アルゴン雰囲気下、室温で、 4-(2-ヒドロキシエトキシ)メチル - 5- ((Z)- 2-メルカプトェテン- 1-ィル)チアゾール銀塩の粗結晶 3.97g、次 、でヨウ化ナ トリウム 3.30gを加えた。同温で 18時間攪拌した後、酢酸ェチル、半飽和食塩水を各 2 00ml加え、セライト濾過を行い、酢酸ヱチルで洗浄した。濾液を分液した後、有機層 を半飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、酢酸ェチルを 減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム:メ タノール =20:1)で精製することにより、 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)- 2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ )メチルチアゾール -5-ィル]ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル - 6-((lR)-l-トリェチルシリ ルォキシェチル)- 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-ニトロべンジル 4.17gを得た
NMR(CDC1 ) δ :0.61(6H, q, J=7.5 Hz), 0.95(9H, t, J=7.5 Hz), 1.20(3H, d, J=7.5
3
Hz), 1.27(3H, d, J=6.3 Hz), 3.29(1H, dd, J =5.7 Hz, J =2.7 Hz), 3.45- 3.6(1H, m),3. 65-3.7(2H, m), 3.7— 3.8(2H, m), 4.2— 4.35(2H, m), 4.81(2H, s), 5.29(1H, d, J=13.8 H z), 5.50(1H, d, J=13.8 Hz), 6.54 (1H, d, J=10.2 Hz), 7.17(1H, d, J=10.2 Hz), 7.67(2 H, d, J=8.7 Hz), 8.22(2H, d, J=8.7 Hz), 8.77(1H, s)
[0171] c) (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)- 2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)メチルチアゾール -5-ィル]ェテ ン -1-ィル]チォ] - 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) -1-メチル - 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-力 ルボン酸ナトリウム
(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)- 2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)メチルチアゾール -5-ィル]ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル - 6-((lR)-l-トリェチルシリルォキシェチル )- 1-力ルバペン- 2- ェム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 3.82gを THF170mlおよび水 70mlに溶解し、 1N- 塩酸水 2.8mlをカ卩えて室温で 50分間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて pH3.0 とした後、 1/15 Mリン酸ナトリウム緩衝液 (pH6.8)170ml、 10%Pd-C (含水、水分 53%) 3.1 0gをカ卩え、水素雰囲気下、 1.5時間撹拌した。 10%Pd-Cを濾過、水で洗浄し、濾液に 飽和重曹水をカ卩えて PH7.0とした。酢酸ェチル 300mlで洗浄し、水層を約 20mほで濃 縮し、コスモシール 40C18-PREPのカラムクロマトグラフィー (5%メタノール水)で精製す ることにより、表題ィ匕合物 1.91gを得た。
NMR(DMSO-d ) δ :0.99(3H, d, J=7.2 Hz), 1.15(3H, d, J=6.3 Hz), 3.11(1H, dd, J
6 1
=6.6 Hz, J =2.4 Hz), 3.4— 3.6(5H, m), 3.8— 4.0(1H, m), 4.05(1H, dd, J =9.6 Hz, J =2.
2 1 2
4 Hz), 4.6-4.7(3H, m), 5.0— 5.1(1H, m), 6.84(1H, d, J=10.8 Hz), 7.01(1H, d, J=10.8 Hz), 9.02(1H, s)
[0172] 「例 43Ί (1R. 5S. 6S) 2 「「（Z)— 2—（4 N. N ジメチルカルバモイルチア ゾールー 5 ィル）ェテン 1ーィル Ίチォ Ί 6—（（ 1R)— 1 ヒドロキシェチル） 1 メチル 1 力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸ナトリゥム
a) 4-Ν,Ν-ジメチルカルバモイル -5-((Z)-2-メルカプトェテン- 1-ィル)チアゾール銀 塩
例 3で得られた 4-Ν,Ν-ジメチルカルバモイル- 5-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル )チアゾール 6.54gより例 41-a)と同様の手法により 4-Ν,Ν-力ルバモイル -5-((Z)-2-メル カプトェテン- 1-ィル)チアゾール銀塩の粗結晶 5.73g (純度 80%)を得た。
[0173] b) (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)- 2-(4- Ν,Ν-ジメチルカルバモイルチアゾール -5-ィル)ェテ ン -1-ィル]チォ] - 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) -1-メチル - 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-力 ルボン酸 4-ニトロべンジル
(1R, 5R, 6S)-2- (ジフエ-ルホスホリルォキシ )- 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) -1-メチ ル- 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-ニトロべンジル 8.51gの乾燥ァセトニトリル 1 00ml溶液に、アルゴン雰囲気下、室温にて、 4-Ν,Ν-ジメチルカルバモイル -5-((Z)-2 -メルカプトェテン- 1-ィル)チアゾール銀塩の粗結晶 5.73g、次 、でヨウ化ナトリウム 4. 29gをカ卩えた。同温で 13時間攪拌した後、酢酸ェチル 300ml、半飽和食塩水を 200ml を加え、セライトろ過を行い、酢酸ェチルで洗浄した。濾液を分液した後、有機層を 半飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、酢酸ェチルを減 圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム:メタノ ール =30:1〜20:1)で精製することにより、 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-N,N-ジメチルカ ルバモイルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] - 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) -1 -メチル- 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-ニトロべンジル 4.60gを得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.21 (3Η, d, J=7.3 Hz), 1.37(3H, d, J=6.3 Hz), 3.03(3H, s), 3.14(
3
3H, s), 3.33(1H, dd, J =6.7 Hz, J =2.8 Hz), 3.53— 3.63(1H, m), 4.23— 4.33(2H, m),5.
1 2
29(1H, d, J=13.9 Hz), 5.55(1H, d, J=13.9 Hz), 6.56 (1H, d, J=10.5 Hz), 7.40(1H, d, J=10.5 Hz), 7.69(2H, d, J=8.8 Hz), 8.24(2H, d, J=8.8 Hz), 8.75(1H, s)
[0174] c) (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)- 2-(4- N,N-ジメチルカルバモイルチアゾール -5-ィル)ェテン -1-ィル]チォ] - 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) -1-メチル - 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カル ボン酸ナトリウム
(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)- 2-(4- Ν,Ν-ジメチルカルバモイルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1 -ィル]チォ] - 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) -1-メチル -1 -力ルバペン- 2-ェム- 3-カル ボン酸 4-ニトロべンジル 4.60gより例 41- c)と同様の手法により表題化合物を 2.25g得 た。
NMR(D 0) δ (HOD=4.80 ppm):1.14(3H, d, J=7.2 Hz), 1.29(3H, d, J=6.3 Hz), 2.97(
2
3H,s), 3.15(3H, s), 3.47(1H, dd,J =6.2 Hz, J =2.6 Hz), 3.57— 3.67(1H, m), 4.21-4.29
1 2
(2H, m), 6.94 (1H, d, J=10.5 Hz), 6.97(1H, d, J=10.5 Hz), 9.04(1H, s)
[0175] 「例 44Ί (1R. 5S. 6S)—6—（（1R)—1—ヒドロキシェチル）—2—「「（Z)—2— (4 ーヒドロキシメチルチアゾールー 2—ィル）ェテン 1ーィル Ίチォ Ί 1ーメチルー 1 力ルバペン 2 ェムー 3 カルボン酸ナトリゥム
例 4で得られた 4-ヒドロキシメチル -2-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール 370mgより例 42と同様の手法により表題ィ匕合物を 90.7mg得た。
N MR(D 0) δ (HOD=4.80 ppm):1.15(3H, d, J=6.9 Hz), 1.28(3H, d, J=6.3 Hz), 3.4
2
-3.5(1H, m), 3.6-3.7(lH, m), 4.2- 4.3(2H, m), 4.71(2H, s), 7.00(1H, d, J=10.8 Hz), 7.14(1H, d, J=10.8 Hz), 7.52(1H, s)
[0176] 「例 45Ί (1R. 5S. 6S)—6—（（1R)—1—ヒドロキシェチル） 1ーメチルー 2—「「
(Z) 2—（4 メチルチアゾール 5 ィル）ェテン 1ーィル Ίチォ Ί 1 力ルバ ペン 2 ェム 3 カルボン酸ナトリゥム
例 5で得られた 4-メチル -5-((Z)- 2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール 1.95gより 例 43と同様の手法により表題ィ匕合物を 240mg得た。
NMR(D 0) δ (HOD=4.80 ppm):l.ll(3H, d, J=7.4 Hz), 1.25(3H, d, J=6.6 Hz), 2.45
2
(3H, s), 3.41(1H, dd,J =6.2 Hz, J =2.6 Hz), 3.51— 3.60(1H, m), 4.15- 4.28(2H, m), 6.
1 2
65 (IH, d, =10.5 Hz), 7.05(1H, d, J=10.5 Hz), 8.88(1H, s)
[0177] 「例 46Ί (1R. 5S. 6S) 2—「「（Z)— 2—（4一力ルバモイルチアゾールー 5—ィル )ェテン 1 ィル Ίチォ Ί -6- ( (lR) - l -ヒドロキシェチル） 1 メチル 1一力 ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸ナトリウム
例 6で得られた 4-力ルバモイル -5-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール 2. 03gより例 42と同様の手法により表題ィ匕合物を 287mg得た。
NMR(D 0) δ (HOD=4.80 ppm):1.15(3H, d, J=7.3 Hz), 1.30(3H, d, J=6.3 Hz), 3.47
2
(IH, dd,J =6.1 Hz, J =2.7 Hz), 3.60-3.71(1H, m), 4.21- 4.30(2H, m), 6.97 (IH, d, =
1 2
10.7 Hz), 7.78(1H, d, J=10.7 Hz), 8.95(1H, s)
[0178] 「例 47Ί (1R. 5S. 6S)—6—（（1R)—1—ヒドロキシェチル） 1ーメチルー 2—「「
(Z) - 2- (4—N メチルカルバモイルチアゾールー 5 ィル）ェテン— 1ーィル Ίチ ォ Ί 1 力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸ナトリゥム
例 7で得られた 4-N-メチルカルバモイル -5-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チア ゾール 394mgより例 42と同様の手法により表題化合物を 86mg得た。 NMR(D O) δ (HOD=4.65 ppm): 1.00(3H, d, J=7.1 Hz), 1.15(3H, d, J=6.3 Hz), 2.8
2
0(3H, s), 3.32(1H, d, J=3.7 Hz), 3.48- 3.52(1H, m), 4.07- 4.12(2H, m), 6.80 (IH, d, =10.7 Hz), 7.61(1H, d, J=10.7 Hz), 8.79(1H, s)
[0179] 「例 48Ί (1R. 5S. 6S)—2—「「（Z)—2— (4—N シァノメチルー N メチルカル バモイルチアゾール 5 ィル）ェテン 1ーィル Ίチォ Ί 6—（（ 1R)— 1 ヒドロキ シェチル） 1 メチル 1 力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸ナトリウム
例 8で得られた 4-N-シァノメチル - N-メチルカルバモイル -5-((Z)-2-トリチルチオェ テン- 1-ィル)チアゾール 1.24gより例 43と同様の手法により表題ィ匕合物を 487mg得た。
NMR(D 0) δ (HOD=4.65 ppm):1.00(3H, d, J=7.3 Hz), 1.15(3H, d, J=6.3 Hz), 2.98
2
, 3.10(total 3H, both s), 3.33(1H, dd, J =6.1 Hz, J =2.7 Hz), 3.43- 3.53(1H, m), 4.0
1 2
7-4.15 (2H, m), 4.32, 4.47(total 2H, both s), 6.75— 6.96(2H, m), 8.91— 8.93(1H, m) [0180] 「例 49Ί (1R. 5S. 6S)—2—「「（Z)— 2—（4—N シァノメチルカルバモイルチア ゾールー 5 ィル）ェテン 1ーィル，チォ Ί 6—（（ 1R)— 1 ヒドロキシェチル） 1 メチル 1 力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸ナトリゥム
例 9で得られた 4-N-シァノメチルカルバモイル- 5-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィ ル)チアゾール 1.24gより例 43と同様の手法により表題ィ匕合物を 487mg得た。
NMR(D 0) δ (HOD=4.65 ppm):1.00(3H, d, J=7.3 Hz), 1.16(3H, d, J=6.4 Hz), 3.33
2
(IH, dd, J =6.1 Hz, J =2.7 Hz), 3.46— 3.56(1H, m), 4.07-4.15 (2H, m) , 4.26(2H, s),
1 2
6.87 (IH, d, =10.7 Hz), 7.67(1H, d, J=10.7 Hz), 8.79(1H, s)
[0181] 「例 50Ί (1R. 5S. 6S)— 2—「「（Z)— 2—「4 N—（2 シァノエチル）力ルバモイ ルチアゾール 5—ィル Ίェテン 1ーィル Ίチォ Ί 6—（（ 1R)— 1 ヒドロキシェチ ル） 1 メチル 1 力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸ナトリゥム
例 10で得られた 4-N-(2-シァノエチル)力ルバモイル -5-((Z)- 2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール 415mgより例 43と同様の手法により表題ィ匕合物を 183mg得た。 NMR(D 0) δ (HOD=4.80 ppm):1.15(3H, d, J=7.5 Hz), 1.31(3H, d, J=6.3 Hz), 2.8—
2
2.9(2H, m), 3.48(1H, dd, J =6.0 Hz, J =2.4 Hz), 3.6— 3.8(3H, m), 4.2- 4.3(2H, m), 6.
1 2
98(1H, d, J=10.5 Hz), 7.77(1H, d, J=10.5 Hz), 8.95(1H, s)
[0182] L 51 Ί (1R. 5S._6S)_- 2-「「（Z)— 2 し 4 シァノメチルチアゾール 5 ィル) ェテン 1 ィル Ίチォ Ί -6- ( (lR) - l -ヒドロキシェチル） 1 メチル 1一力 ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸ナトリゥム
例 11で得られた 4-シァノメチル -5-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール 30 5mgより例 43と同様の手法により表題ィ匕合物を 117mg得た。
NMR(D 0) δ (HOD=4.80 ppm):1.15(3H, d, J=6.9 Hz), 1.32(3H, d, J=6.3 Hz), 3.48
2
(1H, dd, J =6.3 Hz, J =3.0 Hz), 3.55-3.7(1H, m), 4.16(2H, s), 4.2- 4.3(2H, m), 6.85(
1 2
1H, d, J=10.5 Hz), 6.98(1H, d, J=10.5 Hz), 9.00(1H, s)
[0183] 「例 52Ί (1R. 5S. 6S)—6—（（1R)—1—ヒドロキシェチル）ー2—「「（Z)—2—「4 一（2 メトキシェトキシ）メチルチアゾールー 5—ィル Ίェテン— 1ーィル Ίチォ Ί 1 メチル 1 力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸ナトリゥム
例 12で得られた 4- (2-メトキシエトキシ)メチル -5- ((Z)- 2-トリチルチオェテン- 1-ィル） チアゾール 434mgより例 43と同様の手法により表題化合物を 159mg得た。
NMR(D 0) δ (HOD=4.80 ppm):1.16(3H, d, J=7.2 Hz), 1.32(3H, d, J=6.3 Hz), 3.38
2
(3H, s), 3.45— 3.5(1H, m), 3.6-3.7(2H, m), 3.7— 3.8(2H, m), 4.2— 4.3(2H, m), 6.82(1H ,d, J=10.5 Hz), 7.18(1H, d, J=10.5 Hz), 8.99(1H, s)
[0184] 「例 53Ί (1R. 5S. 6S)— 2—「「（Z)— 2—「4一（3 シァノアゼチジン 1 ィル） カルボ二ルチアゾールー 5—ィル Ίェテン— 1ーィル Ίチォ Ί—6— ( (1R)— 1ーヒドロ キシェチル） 1 メチル 1 力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸ナトリゥム 例 13で得られた 4-(3-シァノアゼチジン- 1-ィル)カルボ-ル -5-((Z)-2-トリチルチオ ェテン- 1 -ィル)チアゾール 694mgより例 43と同様の手法により表題化合物を 63mg得 た。
NMR(D 0) δ (HOD=4.65 ppm): 1.00(3H, d, J=7.1 Hz), 1.15(3H, d, J=6.4 Hz), 3.3
2
2-3.34(lH, m), 3.46— 3.54(1H, m), 3.64— 3.72(1H, m), 4.07-4.14(2H, m), 4.30— 4.44( 2H,m), 4.48-4.58(2H, m), 6.84(1H, d, J=10.5 Hz), 7.31(1H, d, J=10.5 Hz), 8.84(1H, s)
[0185] 「例 54Ί (1R. 5S. 6S)—6—（（1R)—1—ヒドロキシェチル）ー2—「「（Z)—2—「4
N （2 ヒドロキシェチル）力ルバモイルチアゾールー 5—ィル Ίェテン— 1ーィル Ί チ; l— 1 メチル 1 力ルバペン 2 ェム一 3 カルボン酸ナトリウム 例 14で得られた 4-N-(2-ヒドロキシェチル)力ルバモイル- 5-((Z)-2-トリチルチオェテ ン -1-ィル)チアゾール 870mgより例 42と同様の手法により表題化合物を 289mg得た。
NMR(D 0) δ (HOD=4.65 ppm): 1.04(3H, d, J=7.2 Hz), 1.19(3H, d, J=6.3 Hz), 3.3
2
4-3.38(lH, m), 3.43- 3.47(2H, m), 3.50- 3.56(1H, m), 3.65- 3.70(2H, m), 4.10- 4.15( 2H,m), 6.85 (1H, d, =10.5 Hz), 7.65(1H, d, J=10.5 Hz), 8.83(1H, s)
[0186] 「例 55Ί (1R. 5S. 6S)—6—（（1R)—1—ヒドロキシェチル）ー2—「「（Z)—2—「4
N— (3 ヒドロキシプロパン 1 ィル）力ルバモイルチアゾールー 5—ィル Ίェテ ン 1ーィル Ίチォ Ί 1 メチル 1 力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸ナトリ 例 15で得られた 4-N-(3-ヒドロキシプロパン- 1-ィル)力ルバモイル- 2-((Z)-2-トリチル チォェテン- 1-ィル)チアゾール 643mgより例 42と同様の手法により表題ィ匕合物を 284 mg た o
NMR(D 0) δ (HOD=4.80 ppm):1.15(3H, d, J=7.2 Hz), 1.32(3H, d, J=6.6 Hz), 1.8—
2
2.0(2H, m), 3.4- 3.55(3H, m), 3.6— 3.8(3H, m), 3.7— 3.8(2H, m), 4.2- 4.35(2H, m), 6.9 3(1H, d, J=10.5 Hz), 7.74(1H, d, J=10.5 Hz), 8.92(1H, s)
[0187] 「例 56Ί (1R. 5S. 6S)—6—（（1R)—1—ヒドロキシェチル） 2—「「（Z)—2—「4
N （2 ヒドロキシェチル） N—メチルカルバモイルチアゾールー 5—ィル Ίェテ ン 1ーィル Ίチォ Ί 1 メチル 1 力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸ナトリ 例 16で得られた 4-Ν-(2-ヒドロキシェチル) - Ν-メチルカルバモイル -5-((Ζ)-2-トリチ ルチオェテン- 1-ィル)チアゾール 628mgより例 42と同様の手法により表題ィ匕合物を 10 5mg 7こ。
NMR(D 0) δ (HOD=4.65 ppm): 0.99(3H, d, J=6.8 Hz), 1.15(3H, d, J=6.1 Hz), 2.8
2
5,3.03(total 3H, both s), 3.29- 3.33(2H, m), 3.45-3.50(2H, m), 3.58- 3.62(1H, m), 3. 73-3.77(lH, m), 4.09- 4.13(2H, m), 6.72-6.77(lH, m), 6.84(1H, d, J=10.5 Hz), 8.89 , 8.91 (total 1H, both s)
[0188] 「例 57Ί (1R. 5S. 6S)— 2—「「（Z)— 2—「4 （ァゼチジン 1 ィル）カルボニル チアゾール 5 ィル 1ェテン 1 ィル Ίチォ Ί 6— ( (1R) - 1 -ヒ ロキシェチノレ マ 4 fH 雞ベ^ / ε マエ -Ζ-ベ ^/ / -I-
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869.0C/900Zdf/X3d εΖ860ΐ/900Ζ OAV 例 20で得られた 2-ァミノ- 4-力ルバモイル- 5-((Z)- 2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チ ァゾール 182mgより例 4 2と同様の手法により表題化合物を 37mg得た。
NMR(D 0) δ (HOD=4.80 ppm):1.15(3H, d, J=7.2 Hz), 1.28(3H, d, J=6.3 Hz), 3.42
2
(IH, dd, J =6.0 Hz, J =2.7 Hz), 3.45— 3.6(1H, m), 4.15— 4.3(2H, m), 6.51(1H, d, J=l
1 2
0.5 Hz), 7.67(1H, d, J=10.5 Hz)
[0192] 「例 61Ί (1R. 5S. 6S)— 6— ( (1R)— 1—ヒドロキシェチル） 2—「「（E)— 2— (4 ーヒドロキシメチルチアゾールー 5 ィル）ェテン 1ーィル Ίチォ Ί 1ーメチルー 1 力ルバペン 2 ェムー 3 カルボン酸ナトリゥム
例 21で得られた 4-ヒドロキシメチル- 5-((E)- 2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾー ル 330mgより例 43と同様の手法により表題ィ匕合物を 36mg得た。
NMR(D 0) δ (HOD=4.65 ppm):1.01(3H, d, J=7.1 Hz), 1.14(3H, d, J=6.0 Hz), 3.27
2
-3.3K1H, m), 3.40- 3.58(1H, m), 4.05-4.14 (2H, m), 4.60(2H, s), 6.81 (IH, d, J=15. 3 Hz), 7.03(1H, d, J=15.4 Hz), 8.67(1H, s)
[0193] 「例 62Ί (1R. 5S. 6S) 2—「「（Z)— 2—（2 力ルバモイルチアゾールー 5—ィル )ェテン 1 ィル Ίチォ Ί -6- ( (lR) - l -ヒドロキシェチル） 1 メチル 1一力 ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸ナトリゥム
例 22で得られた 2-力ルバモイル -5-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール 2 .88gより例 42と同様の手法により表題ィ匕合物を 158mg得た。
NMR(D 0) δ (HOD=4.80 ppm):1.14(3H, d, J=7.3 Hz), 1.30(3H, d, J=6.6 Hz), 3.48
2
(IH, dd, J =6.1 Hz, J =2.7 Hz), 3.59- 3.70(1H, m), 4.22-4.30 (2H, m), 6.90 (IH, d,
1 2
=10.5 Hz), 7.12(1H, d, J=10.5 Hz), 8.03(1H, s)
[0194] 「例 63Ί (1R. 5S. 6S)— 2—「「（Z)— 2—（2 ァミノチアゾールー 5 ィル）ェテン
1ーィル Ίチォ Ί 6—（（ 1R)— 1 ヒドロキシェチル） 1 メチル 1 カルバぺ ン 2 ェム 3 カルボン酸ナトリゥム
例 23で得られた 2-ァミノ- 5-((Z)- 2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール 596mgよ り例 42と同様の手法により表題ィ匕合物を 39mg得た。
NMR(D 0) δ (HOD=4.80 ppm):1.13(3H, d, J=7.3 Hz), 1.29 (3H, d, J=6.3 Hz), 3.4
2
5-3.60(2H, m), 4.14—4.30 (2H, m), 6.25 (IH, d, =9.5 Hz), 7.03(1H, d, J=9.5 Hz), 7. 22(1H, s)
[0195] 「例 64Ί (1R. 5S. 6S) 2—「「（Z)— 2—（2— N. N ジメチルカルバモイルチア ゾールー 5 ィル）ェテン 1ーィル Ίチォ Ί 6—（（ 1R)— 1 ヒドロキシェチル） 1 メチル 1 力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸ナトリゥム
例 24で得られた 2-Ν,Ν-ジメチルカルバモイル- 5-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル )チアゾール 3.15gより例 43と同様の手法により表題ィ匕合物を 295mg得た。
NMR(D 0) δ (HOD=4.65 ppm):0.99(3H, d, J=7.3 Hz), 1.15 (3H, d, J=6.6 Hz), 3.0
2
6(3H, s), 3.20(3H, s), 3.32(1H, dd, J =6.1 Hz, J =2.6 Hz), 3.43-3.52(1H, m), 4.06—
1 2
4.15 (2H, m), 6.72 (1H, d, =10.5 Hz), 6.96(1H, d, J=10.5 Hz), 7.85(1H, s)
[0196] 「例 65Ί (1R. 5S. 6S) 2—「「（Z)— 2—（4一力ルバモイルチアゾールー 2—ィル )ェテン 1 ィル Ίチォ Ί -6- ( (lR) - l -ヒドロキシェチル） 1 メチル 1一力 ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸ナトリゥム
例 25で得られた 4-力ルバモイル -2-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール 9 2mgより例 43と同様の手法により表題ィ匕合物を 24mg得た。
NMR(D 0) δ (HOD=4.65 ppm):1.19(3H, d, J=7.3 Hz), 1.31(3H, d, J=6.3 Hz), 3.50
2
(1H, dd, J =6.1 Hz, J =2.7 Hz), 3.70— 3.81(1H, m), 4.23- 4.32(1H, m), 6.96(1H, d, J
1 2
=10.7 Hz), 7.24(1H, d, J=10.7 Hz), 8.24(1H, s)
[0197] 「例 66Ί (1R. 5S. 6S)—6—（（1R)—1—ヒドロキシェチル） 2—「「（Z)—2—「4
N—（2—ヒドロキシェチル）力ルバモイルチアゾール 2—ィル Ίェテン 1ーィル， チォ Ί 1 メチル 1 力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸ナトリウム
例 26で得られた 4-N-(2-ヒドロキシェチル)力ルバモイル- 2-((Z)-2-トリチルチオェテ ン -1-ィル)チアゾール 371mgより例 43と同様の手法により表題ィ匕合物を 75mg得た。
NMR(D 0) δ (HOD=4.80 ppm):1.15(3H, d, J=7.5 Hz), 1.27(3H, d, J=6.3 Hz), 3.4—
2
3.6(3H, m), 3.65— 3.8(3H, m), 4.2- 4.3(2H, m), 6.93(1H, d, J=ll.l Hz), 7.19(1H, d, J =11.1 Hz), 8.17(1H, s)
[0198] 「例 67Ί (1R. 5S. 6S) 2—「「（Z)— 2—（4 N. N ジメチルカルバモイルチア ゾールー 2 ィル）ェテン 1ーィル Ίチォ Ί 6—（（ 1R)— 1 ヒドロキシェチル） 1 -メチル 1 力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸ナトリウム 例 27で得られた 4-N,N-ジメチルカルバモイル- 2-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル )チアゾール 854mgより例 43と同様の手法により表題化合物を 273mg得た。
NMR(D 0) δ (HOD=4.80ppm):1.19(3H, d, J=6.9 Hz), 1.32(3H, d, J=6.3 Hz), 3.14(
2
3H, s), 3.23(3H, s), 3.5— 3.55(1H, m), 3.7— 3.8(1H, m), 4.2— 4.35(2H, m), 7.00(1H, d, J=10.5 Hz), 7.24(1H, d, J=10.5 Hz), 7.98(1H, s)
[0199] 「例 68Ί (1R. 5S. 6S)—6—（（1R)—1—ヒドロキシェチル） 1ーメチルー 2—「「
(Z) - 2- (4—N メチルカルバモイルチアゾールー 2 ィル）ェテン— 1ーィル Ίチ ォ Ί 1 力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸ナトリゥム
例 28で得られた 4-N-メチルカルバモイル -2-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チ ァゾール 745mgより例 43と同様の手法により表題化合物を 130mg得た。
NMR(D 0) δ (HOD=4.65 ppm):1.03(3H, d, J=7.3 Hz), 1.16 (3H, d, J=6.3 Hz), 2.8
2
2(3H, s), 3.34(1H, dd, J =6.1 Hz, J =2.7 Hz), 3.54— 3.65(1H, m), 4.07-4.16(2H, m),
1 2
6.77(1H, d, =10.8 Hz), 7.05(1H, d, J=10.8 Hz), 8.00(1H, s)
[0200] 「例 69Ί (1R. 5S. 6S)—2—「「（Z)— 2—（4—N シァノメチルカルバモイルチア ゾールー 2 ィル）ェテン 1ーィル，チォ Ί 6—（（ 1R)— 1 ヒドロキシェチル） 1 メチル 1 力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸ナトリゥム
例 29で得られた 4-N-シァノメチルカルバモイル- 2-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィ ル)チアゾール 68mgより例 43と同様の手法により表題ィ匕合物を 18mg得た。
NMR(D 0) δ (HOD=4.65 ppm):l.ll(3H, d, J=7.3 Hz), 1.16(3H, d, J=6.4 Hz), 3.33
2
(1H, dd, J =6.0 Hz, J =2.3 Hz), 3.55- 3.63(1H, m), 4.08—4.13 (2H, m) , 4.29(2H, s),
1 2
6.73(1H, d, J=10.7 Hz), 7.03(1H, d, J=10.7 Hz), 8.07(1H, s)
[0201] 「例 70Ί (1R. 5S. 6S)—2—「「（Z)—2— (4—N シァノメチルー N メチルカル バモイルチアゾール 2 ィル）ェテン 1ーィル Ίチォ Ί 6—（（ 1R)— 1 ヒドロキ シェチル） 1 メチル 1 力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸ナトリウム
例 30で得られた 4-N-シァノメチル - N-メチルカルバモイル -2-((Z)-2-トリチルチオェ テン- 1-ィル)チアゾール 90mgより例 43と同様の手法により表題ィ匕合物を 15mg得た。
NMR(D 0) δ (HOD=4.65 ppm):1.04(3H, d, J=7.3 Hz), 1.16(3H, d, J=5.6 Hz), 3.10
2
, 3.30 total(3H, both s), 3.35(1H, dd, J =6. 0 Hz, J =2.1 Hz), 3.57- 3.63(1H, m), 4.0 'ΗΙ)8
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869.0C/900Zdf/X3d εΖ860ΐ/900Ζ OAV ノレバペン一 2 ェム 3 カルボン酸ナトリウム
例 37で得られた 2-力ルバモイル -4-((Z)-2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾール 1 .38gより例 42と同様の手法により表題ィ匕合物を 174mg得た。
NMR(D 0) δ (HOD=4.65 ppm):1.03(3H, d, J=7.3 Hz), 1.16(3H, d, J=6.3 Hz), 3.30
2
-3.35(1H, m), 3.55— 3.62(1H, m), 4.07— 4.15(2H, m), 6.62(1H, d, =11.0 Hz), 6.72(1H , d, J=11.0 Hz), 7.70(1H, s)
[0209] 「例 78Ί (1R. 5S. 6S)—6—（（1R)—1—ヒドロキシェチル）ー2—「「（Z)—2— (5 ーヒドロキシメチルチアゾールー 4 ィル）ェテン 1ーィル Ίチォ Ί 1ーメチルー 1 力ルバペン 2 ェムー 3 カルボン酸ナトリゥム
例 38で得られた 5-ヒドロキシメチル -4-((Z)- 2-トリチルチオェテン- 1-ィル)チアゾー ル 180mgより例 43と同様の手法により表題ィ匕合物を 9mg得た。
NMR(D 0) δ (HOD=4.80 ppm):1.16(3H, d, J=7.2 Hz), 1.29(3H, d, J=6.3 Hz), 3.45
2
(1H, dd, J =6.0 Hz, J =2.7Hz), 3.6-3.75(1H, m), 4.2- 4.3(2H, m), 4.86(2H, s), 6.74(
1 2
1H, d, J=10.5 Hz), 6.83(1H, d, J=10.5 Hz), 8.97(1H, s)
[0210] 「例 79Ί (1R. 5S. 6S)— 2 「「（Z) 2—（4ーァセトキシメチルチアゾールー 5— ィル）ェテン— 1 ィル，チォ， -6- ( (lR) - l -ヒドロキシェチル） 1 メチル 1 力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸ナトリゥム
a) (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チ ォ] -1-メチル - 6-((lR)-l-トリェチルシリルォキシェチル )- 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-力 ルボン酸 4-ニトロべンジル
例 41-a)で得られた 4-ヒドロキシメチル -5-((Z)-2-メルカプトェテン- 1-ィル)チアゾー ル銀塩の粗結晶 653mgより例 42- b)と同様の手法により (1R, 5S, 6S)- 2- [[(Z)- 2- (4-ヒド ロキシメチルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル - 6-((lR)-l-トリェチ ルシリルォキシェチル )-1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-ニトロべンジル 582mg を得た。 NMR(CDC1 ) δ :0.55— 0.65(6H, m), 0.9— 1.0(9H, m), 1.20 (3H, d, J=7.2 Hz
3
), 1.28(3H, d, J=6.3 Hz), 3.29(1H, dd, J =5.7 Hz, J =2.7 Hz), 3.45— 3.6(1H, m), 4.2—
1 2
4.35(2H, m), 4.85(2H, s), 5.29(1H, d, J=13.8 Hz), 5.50(1H, d, J=13.8 Hz), 6.53 (1H , d,J=10.5 Hz), 7.12(1H, d, J=10.5 Hz), 7.68(2H, d, J=8.7 Hz), 8.22(2H, d, J=8.7 H z), 8.76(1H, s)
[0211] b) (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)- 2-(4-ァセトキシメチルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル] チォ] -1-メチル - 6-((lR)-l-トリェチルシリルォキシェチル )- 1-力ルバペン- 2-ェム -3- カルボン酸 4-ニトロべンジル
(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)- 2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ ]-1-メチル - 6-((lR)-l-トリェチルシリルォキシェチル )- 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カル ボン酸 4-二トロべンジル 695mgの THF溶液 3mlに Ν,Ν-ジメチルァミノピリジン 37mg、ピ リジン 0.133ml、無水酢酸 0.114mlを加え、室温で 1.5時間撹拌した。反応液に酢酸ェ チルを加え、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液にシリ 力ゲル 5gをカ卩えて濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、 (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4 -ァセトキシメチルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル - 6-((lR)-l-トリ ェチルシリルォキシェチル )-1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-ニトロべンジル 7 30mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ :0.55— 0.65(6H, m), 0.9— 1.0(9H, m), 1.21 (3H, d, J=7.2 Hz), 1.28(3
3
H, d, J=6.4 Hz), 2.10(3H, s), 3.30(1H, dd, J =6.0 Hz, J =2.9 Hz), 3.5— 3.6(1H, m), 4
1 2
.2-4.3(2H, m), 5.25- 5.35(3H, m), 5.50(1H, d, J=13.7 Hz), 6.59(1H, d, J=10.5 Hz), 7.19(1H, d, J=10.5 Hz), 7.68(2H, d, J=9.0 Hz), 8.23(2H, d, J=9.0 Hz), 8.79(1H, s) [0212] c) (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)- 2-(4-ァセトキシメチルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル] チォ] - 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) -1-メチル - 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 ナトリウム
例 42-c)と同様にして、（1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)- 2-(4-ァセトキシメチルチアゾール -5-ィ ル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル - 6-((lR)-l-トリェチルシリルォキシェチル )- 1-カル バペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 725mgより表題化合物 305mgを得た。
NMR(D 0) δ (HOD=4.80 ppm):1.12(3H, d, J=7.2 Hz), 1.28(3H, d, J=6.3 Hz), 2.09
2
(3H, s), 3.44(1H, dd, J =6.3 Hz, J =2.7Hz), 3.5- 3.65(1H, m), 4.2- 4.3(2H, m), 5.29(
1 2
2H, s), 6.81(1H, d, J=10.5 Hz), 7.12(1H, d, J=10.5 Hz), 8.96(1H, s)
[0213] 「例 80Ί (1R. 5S. 6S)— 2—「「（Z)— 2—「4一（2 ァセトキシエトキシ）メチルチア ゾール 5 ィル Ίェテン 1 ィル Ίチォ Ί 6— ( (1R)— 1 ヒト;口キシェチル」 - 1 -メチル 1 力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)- 2-[4-(2-ァセトキシエトキシ)メチルチアゾール -5-ィル]ェテ ン -1-ィル]チォ] -1-メチル - 6-((lR)-l-トリェチルシリルォキシェチル )- 1-力ルバペン -2-ェム -3-カルボン酸 4-ニトロべンジル
例 42-b)で得られた (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)- 2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)メチルチアゾー ル -5-ィル]ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル - 6-((lR)-l-トリェチルシリルォキシェチル） - 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-ニトロべンジル 270mgより例 79-b)と同様の手 法により (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-[4-(2-ァセトキシエトキシ)メチルチアゾール -5-ィル] ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル - 6-((lR)-l-トリェチルシリルォキシェチル )- 1-力ルバ ペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-ニトロべンジル 319mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ :0.55— 0.65(6H, m), 0.9— 1.0(9H, m), 1.20 (3H, d, J=7.3 Hz), 1.28(3
3
H, d, J=6.3 Hz), 2.07(3H, s), 3.29(1H, dd, J =5.8 Hz, J =2.9 Hz), 3.5— 3.6(1H, m), 3
1 2
.7-3.75(2H, m), 4.2- 4.3(4H, m), 4.81(2H, s), 5.30(1H, d, J=14.2 Hz), 5.51(lH,d, J= 14.2 Hz), 6.53(1H, d, J=10.5 Hz), 7.24(1H, d, J=10.5 Hz), 7.68(2H, d, J=8.8 Hz), 8. 23(2H, d, J=8.8 Hz), 8.75(1H, s)
[0214] b) (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)- 2-[4-(2-ァセトキシエトキシ)メチルチアゾール -5-ィル]ェテ ン -1-ィル]チォ] - 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) -1-メチル - 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-力 ルボン酸ナトリウム
例 42- c)と同様にして、（1R, 5S, 6S)- 2- [[(Z)- 2- [4- (2-ァセトキシエトキシ)メチルチア ゾール -5-ィル]ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル - 6-((lR)-l-トリェチルシリルォキシェ チル) -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-ニトロべンジル 315mgより表題化合物 1 35mgを得た。
NMR(D 0) δ (HOD=4.80 ppm):1.21(3H, d, J=7.2 Hz), 1.29(3H, d, J=6.3 Hz), 2.07
2
(3H, s), 3.4— 3.5(1H, m), 3.55— 3.65(1H, m), 3.75— 3.85(2H, m), 4.2— 4.3(4H, m), 6.80 (1H, d, J=10.5 Hz), 7.13(1H, d, J=10.5 Hz), 8.96(1H, s)
[0215] 「例 81Ί (1R. 5S. 6S)— 2—「「（Z)— 2—「4一（2 ヒドロキシエトキシ）メチルチア ゾールー 5—ィル Ίェテン 1ーィル Ίチォ Ί 6—（（ 1R)— 1 ヒドロキシェチル） 1 -メチル 1 力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸 1 - (シクロへキシルォキシ力 ルボニルォキシ）ェチル（ジァステレオマー混合物）
(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)- 2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)メチルチアゾール -5-ィル]ェテン- 1-ィル]チォ] - 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カル ボン酸ナトリウム 51.8mgの Ν,Ν-ジメチルァセトアミド 2mlに溶液に、アルゴン雰囲気下 、 - 10°Cで 1- (シクロへキシルォキシカルボ-ルォキシ)ェチルョーダイド 0.147mgのへ キサン溶液 2mlをカ卩えた。同温で 1時間撹拌した後、反応液にへキサン 2mlをカ卩え、上 層と下層を分離した。下層に食塩水を加え、酢酸ェチルで 2回抽出し、合わせた有機 層を食塩水で 2回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム:メタノール =20:1)で精製 することにより、表題ィ匕合物 61.7mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.2-2.0(19H, m), 3.2— 3.3(1H, m), 3.5— 3.6(1H, m), 3.65— 3.8(4H,
3
m), 4.2-4.3(2H, m), 4.6- 4.7(1H, m), 4.81(2H, s), 6.52(1H, d, J=10.2 Hz), 6.85— 7.0( 1H, m), 7.1-7.2(1H, m), 8.77, 8.78(total 1H, 2s)
[0216] 「例 82Ί (1R. 5S. 6S) 2—「「（Z)— 2—（4 N. N ジメチルカルバモイルチア ゾールー 5 ィル）ェテン 1ーィル Ίチォ Ί 6—（（ 1R)— 1 ヒドロキシェチル） 1 -メチル 1 力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸 1 （シクロへキシルォキシ力 ルポニルォキシ）ェチル（ジァステレオマー混合物） 例 43で得られた QR. 5S, 6S)-2- [[(Ζ)- 2-(4- Ν,Ν-ジメチルカルバモイルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] - 6-(( 1R)-1-ヒドロキシェチル) -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリウム 66 7mgより例 81と同様の手法により表題ィ匕合物を 969mg得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.19(3H, d, J=7.3 Hz), 1.20-2.00(16H, m), 3.03(3H, m), 3.14(3H,
3
m), 3.26-3.3K1H, m), 3.50— 3.60(1H, m), 4.21— 4.30(2H, m), 4.60— 4.71(1H, m), 6.5 5(1H, d, J=10.5 Hz), 6.90— 6.96(1H, m), 7.36- 7.40(1H, m), 8.76(1H, m)
[0217] 「例 83Ί (1R. 5S. 6S)—6—（（1R)—1—ヒドロキシェチル）ー2—「「（Z)—2— (4 ーヒドロキシメチルチアゾールー 2—ィル）ェテン 1ーィル Ίチォ Ί 1ーメチルー 1 力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸 1 （シクロへキシルォキシカルボ二ルォキ シ）ェチル (ジァステレオマー混合物）
例 81と同様にして、（1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキ シメチルチアゾール -2-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3 -カルボン酸ナトリウム 42.9mgおよび 1- (シクロへキシルォキシカルボ-ルォキシ)ェチ ルョーダイド 48mgより、表題ィ匕合物 52.7mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.2-2.0(19H, m), 3.25- 3.35(1H, m), 3.6-3.75(1H, m), 4.2- 4.3(2H
3
, m), 4.6-4.7(lH, m), 4.7-4.9(2H, m), 6.8— 7.0(3H, m), 7.26(1H, s)
[0218] 「例 84Ί (1R. 5S. 6S) 2—「「（Z)— 2—（4一力ルバモイルチアゾールー 5—ィル )ェテン 1 ィル Ίチォ Ί -6- ( (lR) - l -ヒドロキシェチル） 1 メチル 1一力 ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸 1 （シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） ェチル (ジァステレオマー混合物）
例 46で得られた (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)- 2-(4-力ルバモイルチアゾール -5-ィル)ェテン -1-ィル]チォ] - 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) -1-メチル - 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カル ボン酸ナトリウム 70mgより例 81と同様の手法により表題ィ匕合物を 54mg得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.19(3H, d, J=6.7 Hz), 1.21-2.00(16H, m), 3.26-3.32(1H, m), 3.5
3
3— 3.65(1H, m), 4.20— 4.31(2H, m), 4.60— 4.71(1H, m), 5.63(1H, brs), 6.69 (IH, d, J= 10.5 Hz), 6.88— 6.96(1H, m), 7.43(1H, brs), 8.37— 8.42(1H, m), 8.69(1H, m)
[0219] 「例 85Ί (1R. 5S. 6S)—2—「「（Z)— 2—（4—N シァノメチルカルバモイルチア ゾールー 5 ィル）ェテン 1ーィル Ίチォ Ί 6—（（ 1R)— 1 ヒドロキシェチル） 1 -メチル 1 力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸 1 （シクロへキシルォキシ力 ルポニルォキシ）ェチル（ジァステレオマー混合物）
例 49で得られた (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)- 2-(4- N-シァノメチルカルバモイルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] - 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) -1-メチル - 1-力ルバペン -2-ェム -3-カルボン酸ナトリウム 60mgより例 81と同様の手法により表題ィ匕合物を 57mg 得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.20(3H, d, J=7.3 Hz), 1.21-2.00(16H, m), 3.26-3.32(1H, m), 3.5
3
3— 3.66(1H, m), 4.22-4.32(2H, m), 4.34— 4.38(2H, m), 4.60— 4.71(1H, m), 6.69 (IH, d ,J=10.7 Hz), 6.89— 6.96(1H, m), 7.91-7.97(1H, m), 8.31— 8.36(1H, m), 8.70(1H, m) [0220] 「例 86Ί (1R. 5S. 6S)—6—（（1R)—1—ヒドロキシェチル）ー2—「「（Z)—2—「4
— N ( 2 ヒ ロキシェチル _)力ルバモイルチアゾール 5 ィル Ίェテン 1 ィル Ί チォ Ί 1 メチル 1 力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸 1 - (シクロへキシ ルォキシカルボニルォキシ）ェチル（ジァステレオマー混合物）
例 81と同様にして、（1R, 5S, 6S)-6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) - 2-[[(Ζ)-2-[4-Ν-(2- ヒドロキシェチル)力ルバモイルチアゾール -5-ィル]ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1 -力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリウム 69mgより、表題化合物 85.6mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.2-2.0(19H, m), 3.25- 3.3(1H, m), 3.5— 3.6(3H, m), 3.8— 3.9(2H,
3
m), 4.2-4.3(2H, m), 4.6- 4.7(1H, m), 6.69(1H, d, J=10.8 Hz), 6.9— 7.0(1H, m), 8.0—8. 1(1H, m), 8.39(1H, d, J=10.8 Hz), 8.67, 8.68(total IH, both s)
[0221] 「例 87Ί (1R. 5S. 6S) 2 「「（Z) 2—（2 力ルバモイルチアゾールー 5—ィル )ェテン 1 ィル Ίチォ Ί -6- ( (lR) - l -ヒドロキシェチル） 1 メチル 1一力 ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸ピバロィルォキシメチル
例 62で得られた (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(2-力ルバモイルチアゾール -5-ィル)ェテン -1-ィル]チォ] - 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) -1-メチル - 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カル ボン酸ナトリウム 74mgとョードメチルビバレート 0.031mUり例 81と同様の手法により表 題ィ匕合物を 78mg得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.20(3H, d, J=7.3 Hz), 1.23 (9H, s), 1.34(3H, d, J=6.4 Hz), 3.28-
3
3.34(1H, m), 3.46— 3.62(1H, m), 4.22-4.33(2H, m), 5.55(1H, brs), 5.88 (IH, d, J=5.6 Hz), 6.00 (IH, d, J=5.6 Hz), 6.61 (IH, d, J=10.3 Hz), 6.98 (IH, d, J=10.3 Hz), 7.1 0(1H, brs), 7.91(1H, s)
[0222] 「例 88Ί (1R. 5S. 6S)—6—（（1R)—1—ヒドロキシェチル）ー2—「「（Z)—2—「4
N—（2—ヒドロキシェチル）力ルバモイルチアゾール 2—ィル Ίェテン 1ーィル Ί チォ Ί 1 メチル 1 力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸 1 - (シクロへキシ ルォキシカルボニルォキシ）ェチル（ジァステレオマー混合物）
例 81と同様にして、（1R, 5S, 6S)-6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) - 2-[[(Z)-2-[4-N-(2- ヒドロキシェチル)力ルバモイルチアゾール -2-ィル]ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1 -力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリウム 38.5mgおよび 1- (シクロへキシルォキシ カルボ-ルォキシ)ェチルョーダイド 123mgより、表題化合物 45mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.1— 2.0(19H, m), 3.25- 3.4(2H, m), 3.6— 4.0(4H, m), 4.2- 4.35(2H, m), 4.6-4.7(1Η, m), 6.78(1H, d, J=10.5 Hz), 6.85- 7.0(2H, m), 7.9— 8.0(1H, m), 8.06, 8.08(total 1H, 2s)
[0223] 「例 89Ί (1R. 5S. 6S)—6—（（1R)—1—ヒドロキシェチル）ー2—「「（Z)—2— (4 ーヒドロキシメチルチアゾールー 5 ィル）ェテン 1ーィル Ίチォ Ί 1ーメチルー 1 力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸 1 （シクロへキシルォキシカルボ二ルォキ シ）ェチル (ジァステレオマー混合物）
例 81と同様にして、（1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキ シメチルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3 -カルボン酸ナトリウム 379mgより、表題化合物 484mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.1-2.0(19H, m), 2.6-2.7(1H, m), 3.2— 3.3(1H, m), 3.45— 3.6(1H,
3
m), 4.2-4.3(2H, m), 4.6— 4.75(1H, m), 4.8— 4.9(2H, m), 6.51(1H, d, J=10.2 Hz), 6.9- 7.0(1H, m), 7.05-7.15(lH, m), 8.77, 8.78(total 1H, 2s)
[0224] 「例 90Ί (1R. 5S. 6S)—6—（（1R)—1—ヒドロキシェチル）ー2—「「（Z)—2— (4 ーヒドロキシメチルチアゾールー 5 ィル）ェテン— 1ーィル Ίチォ Ί 1 メチルー 1 力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸ァセトキシメチル
例 41で得られた (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシ メチルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3- カルボン酸ナトリウム 160mgと酢酸ブロモメチル 0.047mはり例 81と同様の手法により表 題ィ匕合物を 146mg得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.21(3H, d, J=7.3 Hz), 1.35(3H, d, J=6.3 Hz), 1.83(1H, d, J=4.8
3
Hz), 2.14(3H, s), 2.50(1H, t, J=5.9 Hz), 3.29(1H, dd, J =6.8 Hz, J =2.8 Hz), 3.51—3
1 2
•61(1H, m), 4.22-4.3K2H, m), 4.86(2H, d, J=5.9 Hz), 5.89 (1H, d, J=5.6 Hz), 5.97( 1H, d, J=5.6 Hz), 6.52 (1H, d, J=10.5 Hz), 7.13 (1H, d, J=10.5 Hz), 8.79(1H, s) [0225] 「例 91Ί (1R. 5S. 6S)—6—（（1R)—1—ヒドロキシェチル）ー2—「「（Z)—2— (4 ーヒドロキシメチルチアゾールー 5 ィル）ェテン 1ーィル Ίチォ Ί 1ーメチルー 1 力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸 1 （イソプロピルォキシカルボニルォキシ )ェチル (ジァステレオマー混合物）
例 41で得られた (1R , 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシ メチルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3- カルボン酸ナトリウム 133mgと 1- (イソプロピルォキシカルボ-ルォキシ）ェチルョージ ド llOmgより例 81と同様の手法により表題ィ匕合物を 137mg得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.19(3H, d, J=7.3 Hz), 1.26-1.37(9H, m), 1.61— 1.65(3H, m), 1.80
3
(IH, d, J=4.7 Hz), 2.50(1H, t, J=5.9 Hz), 3.28(1H, dd, J =6.7 Hz, J =2.8 Hz), 3.51—
1 2
3.61(1H, m), 4.22-4.30(2H, m), 4.85(2H, d, J=5.9 Hz), 4.87— 4.96(1H, m), 6.52 (IH, d, J=10.2 Hz), 6.90— 6.95(1H, m), 7.09— 7.14(1H, m), 8.78(1H, m)
[0226] 「例 92Ί (1R. 5S. 6S)—6—（（1R)—1—ヒドロキシェチル）ー2—「「（Z)—2— (4 ーヒドロキシメチルチアゾールー 5 ィル）ェテン 1ーィル Ίチォ Ί 1ーメチルー 1 力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸 1 （エトキシカルボ-ルォキシ）ェチル（ ジァステレオマー混合物）
例 81と同様にして、（1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキ シメチルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3 -カルボン酸ナトリウム 145mgおよび 1- (エトキシカルボ-ルォキシ)ェチルョーダイド 1 48mgより、表題ィ匕合物 167mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.19(3H, d, J=6.9 Hz), 1.3- 1.4(6H, m), 1.6— 1.7(3H, m), 2.05- 2.2(
3
IH, m), 2.8— 2.9(1H, m), 3.05— 3.1(1H, m), 3.45— 3.6(1H, m), 4.2— 4.3(4H, m), 4.8—4. 9(2H, m), 6.51(1H, d, J=10.5 Hz), 6.9— 7.0(1H, m), 7.1— 7.2(1H, m), 8.77, 8.78(total IH, both s)
[0227] 「例 93Ί (1R. 5S. 6S)—6—（（1R)—1—ヒドロキシェチル）ー2—「「（Z)—2— (4 ーヒドロキシメチルチアゾールー 5 ィル）ェテン 1ーィル Ίチォ Ί 1ーメチルー 1 力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸ピバロィルォキシメチル
例 41で得られた (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシ メチルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3- カルボン酸ナトリウム 104mgとョードメチルビバレート 0.049mはり例 81と同様の手法に より表題ィ匕合物を 93mg得た。
NMR(CDC1 ) δ： 1.20(3H, d, J=7.2 Hz), 1.23(9H, s), 1.34(3H, d, J=6.4 Hz), 1.80(
3
IH, d, J=4.8 Hz), 2.45(1H, t, J=5.8 Hz), 3.29(1H, dd, J =6.4 Hz, J = 2.6 Hz), 3.50—
Figure imgf000086_0001
(ω Ήΐ)8Ζ·8 '(ω 'Ηΐ) ΐ·Ζ— 80· '(ω 'Ηΐ)96·9— 68·9 '(ΖΗ S T=f 'Ρ 'Ηΐ) IS'9
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[8220]
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869.0C/900Zdf/X3d εΖ860ΐ/900Ζ OAV ーヒドロキシメチルチアゾールー 5 ィル）ェテン 1ーィル Ίチォ Ί 1ーメチルー 1 力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸 1 （シクロへキシルォキシカルボ二ルォキ シ） 2—メチルプロパン 1ーィル（ジァステレオマー混合物）
例 81と同様にして、（1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキ シメチルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3 -カルボン酸ナトリウム 367mgおよび 1- (シクロへキシルォキシカルボ-ルォキシ) -2-メ チルプロパン- 1-ィルョーダイド 300mgより、表題化合物 84mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.1-2.2(23H, m), 3.2- 3.3(1H, m), 3.5— 3.6(1H, m), 4.2- 4.3(2H, m)
3
,4.6-4.7(lH, m), 4.8— 4.9(2H, m), 6.5- 6.6(1H, m), 6.6— 6.7(1H, m), 7.1— 7.2(1H, m),8 .75-8.8(lH, m)
[0231] 「例 97Ί (1R. 5S. 6S)—6—（（1R)—1—ヒドロキシェチル）ー2—「「（Z)—2— (4 ーヒドロキシメチルチアゾールー 5 ィル）ェテン— 1ーィル Ίチォ Ί 1 メチルー 1 力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸イソブチルォキシカルボ-ルォキシメチル 例 81と同様にして、（1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキ シメチルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3 -カルボン酸ナトリウム 344mgおよびイソブチルォキシカルボ-ルォキシメチルョーダ イド 264mgより、表題ィ匕合物 294mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ :0.94(6H, d, J=6.6 Hz), 1.19(3H, d, J=7.2 Hz), 1.34(3H, d, J=6.3
3
Hz), 1.9— 2.05(1H, m), 2.1— 2.25(1H, m), 2.75— 2.9(1H, m), 3.28(1H, dd, J =6.6 Hz, J =2.7Hz), 3.5-3.6(1H, m), 3.98(2H, d, J=6.6 Hz), 4.2— 4.3(2H, m), 4.8— 4.9(2H, m), 5
2
• 91(1H, d, J=5.4 Hz), 5.97(1H, d, J=5.4 Hz), 6.51(1H, d, J=10.5 Hz), 7.15(lH,d, J= 10.5 Hz), 8.78(1H, s)
[0232] 「例 98Ί (1R. 5S. 6S)—6—（（1R)—1—ヒドロキシェチル）ー2—「「（Z)—2— (4 ーヒドロキシメチルチアゾールー 5 ィル）ェテン 1ーィル Ίチォ Ί 1ーメチルー 1 力ルバペン 2 ェムー 3 カルボン酸イソプロピルォキシカルボ二ルォキシメチ i
例 81と同様にして、（1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキ シメチルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3 -カルボン酸ナトリウム 348mgおよびイソプロピルォキシカルボ-ルォキシメチルョーダ イド 252mgより、表題ィ匕合物 203mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.19(3H, d, J=7.2 Hz), 1.3— 1.4(9H, m), 2.05— 2.1(1H, m), 2.7— 2.8(
3
IH, m), 3.28(1H, dd, J =6.6 Hz, J =2.7 Hz), 3.5— 3.6(1H, m), 4.2- 4.3(2H, m), 4.85(2
1 2
H, d, J=5.4 Hz), 4.9— 5.0(1H, m), 5.89(1H, d, J=5.4 Hz), 5.97(1H, d, J=5.4 Hz),6.51( IH, d, J=10.5 Hz), 7.14(1H, d, J=10.5 Hz), 8.78(1H, s)
[0233] 「例 99Ί (IR. 5S. 6S)—6—（（IR)—1—ヒドロキシェチル）ー2—「「（Z)—2— (4 ーヒドロキシメチルチアゾールー 5 ィル）ェテン 1ーィル Ίチォ Ί 1ーメチルー 1 力ルバペン 2 ェムー 3 カルボン酸イソブチリルォキシメチル
例 81と同様にして、（IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキ シメチルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3 -カルボン酸ナトリウム 325mgおよびイソブチリルォキシメチルョーダイド 220mgより、表 題ィ匕合物 360mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.05- 1.25(9H, m), 1.33(3H, d, J=6.3 Hz), 2.55-2.7(1H, m), 3.28(
3
IH, dd, J =6.6 Hz, J =2.4Hz), 3.5- 3.6(1H, m), 4.2- 4.3(2H, m), 4.84(2H, s), 5.89(1
1 2
H, d, J=5.4 Hz), 5.99(1H, d, J=5.4 Hz), 6.52(1H, d, J=10.5 Hz), 7.16(1H, d, J=10.5 Hz), 8.78(1H, s)
[0234] 「例 100Ί (IR. 5S. 6S)— 6— ( (IR)— 1—ヒドロキシェチル） 2—「「（Z)— 2— ( 4ーヒドロキシメチルチアゾールー 5 ィル）ェテン— 1ーィル Ίチォ Ί 1 メチルー 1 力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸（ペンタン 1 ィル）ォキシカルボニルォ キシメチノレ
(IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル) -2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチアゾー ル -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナト リウム 150mgと (ペンタン- 1-ィル)ォキシカルボ-ルォキシメチルョーダイド 162mgより 例 81と同様の手法により表題ィ匕合物を 168mg得た。
NMR(CDC1 ) δ :0.87— 0.91(3H, m), 1.20(3H, d, J=7.4 Hz), 1.27-1.36(7H, m), 1.65
3
-1.74(3H, m), 2.41(1H, t, J=6.1 Hz), 3.28(1H, dd, J =6.7 Hz, J =2. 8 Hz), 3.55(1H,
1 2
m), 4.19(2H, t, J=6.7 Hz), 4.22-4.28(2H, m), 4.85(2H, d, J=5.9 Hz), 5.91(1H, d, J= 5.6 Hz), 5.97(1H, d, J=5.6 Hz), 6.51(1H, d, J=10.2 Hz), 7.14(1H, dd, J =10.2Hz, J
1 2
=1.0 Hz), 8.78 (1H, s)
[0235] 「例 101Ί (1R. 5S. 6S)— 6— ( (1R)— 1—ヒドロキシェチル）— 2 —「「（Z)— 2—
(4ーヒドロキシメチルチアゾールー 5 ィル）ェテン 1ーィル Ίチォ Ί 1ーメチルー 1 力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸（ブタン 1 ィル）ォキシカルボニルォ キシメチノレ
例 81と同様にして、（1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキ シメチルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3 -カルボン酸ナトリウム 175mgおよび (ブタン- 1-ィル)ォキシカルボ-ルォキシメチルョ ーダイド 164mgより、表題ィ匕合物 223mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ :0.92(3H, t, J=7.5 Hz), 1.20(3H, d, J=7.2 Hz), 1.3— 1.5(5H, m), 1.6
3
-1.7(2H, m), 3.28(1H, dd, J =6.9 Hz, J =2.7Hz), 3.5- 3.6(1H, m), 4.15— 4.3(4H, m),
1 2
4.86(2H, s), 5.90(1H, d, J=5.7 Hz), 5.97(1H, d, J=5.7 Hz), 6.51(1H, d, J=10.2 Hz), 7.14(1H, d, J=10.2 Hz), 8.79(1H, s)
[0236] 「例 102Ί (1R. 5S. 6S)— 6— ( (1R) 1—ヒドロキシェチル） 2—「「（Z)— 2— ( 4ーヒドロキシメチルチアゾールー 5 ィル）ェテン— 1ーィル Ίチォ Ί 1 メチルー 1 -力ルバペン 2 ェム一 3 カルボン酸 ( 1 -ェチルプロパン一 1 ィル）ォキシ力 ルポニルォキシメチル
例 81と同様にして、（1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキ シメチルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3 -カルボン酸ナトリウム 149mgおよび (1-ェチルプロパン- 1-ィル)ォキシカルボ-ルォ キシメチルョーダイド 120mgより、表題化合物 154mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ :0.85— 0.95(6H, m), 1.20(3H, d, J=7.2 Hz), 1.34(3H, d, J=6.3 Hz),
3
1.55- 1.7(4H, m), 1.8— 1.9(1H, m), 2.45- 2.55(1H, m), 3.28(1H, dd, J =6.6 Hz, J =2.4
1 2
Hz), 3.5- 3.6(1H, m), 4.2- 4.3(2H, m), 4.6- 4.7(1H, m), 4.86(2H, d, J=5.7 Hz), 5.91(1 H, d, J=5.4 Hz), 5.98(1H, d, J=5.4 Hz), 6.50(1H, d, J=10.5 Hz), 7.13(1H, d, J=10.5 Hz), 8.78(1H, s)
[0237] 「例 103Ί (1R. 5S. 6S) 6— ( (1R)— 1—ヒドロキシェチル） 2—「「（Z)— 2— ( 4ーヒドロキシメチルチアゾールー 5 ィル）ェテン 1ーィル Ίチォ Ί 1ーメチルー 1 力ルバペン 2 ェムー 3 カルボン酸イソペンチルォキシカルボ二ルォキシメチ i
例 81と同様にして、（1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキ シメチルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3 -カルボン酸ナトリウム 150mgおよびイソペンチルォキシカルボ-ルォキシメチルョ一 ダイド 120mgより、表題ィヒ合物 153mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ :0.91(6H, d, J=6.6 Hz), 1.20(3H, d, J=7.2 Hz), 1.34(3H, d, J=6.0
3
Hz), 1.5— 1.6(2H, m), 1.6— 1.8(1H, m), 1.8— 1.9(1H, m), 2.45-2.55(1H, m), 3.28(1H, d d, J =6.9 Hz, J =2.7Hz), 3.5- 3.6(1H, m), 4.2— 4.3(4H, m), 4.8 - 4.85(2H, m), 5.90(1H
1 2
, d, J=5.7 Hz), 5.97(1H, d, J=5.7 Hz), 6.51(1H, d, J=10.2 Hz), 7.14(1H, d, J=10.2 H z), 8.78(1H, s)
[0238] 「例 104Ί (1R. 5S. 6S)— 6— ( (1R)— 1—ヒドロキシェチル） 2—「「（Z)— 2— ( 4ーヒドロキシメチルチアゾールー 5 ィル）ェテン— 1ーィル Ίチォ Ί 1 メチルー 1 -力ルバペン 2 ェム— 3 カルボン酸（プロパン— 1 ィル）ォキシカルボ-ルォ キシメチノレ
例 81と同様にして、（1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキ シメチルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3 -カルボン酸ナトリウム 150mgおよび (プロパン- 1-ィル)ォキシメチルョーダイド 109mgよ り、表題ィ匕合物 177mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ :0.96(3H, t, J=7.5 Hz), 1.20(3H, d, J=6.9 Hz), 1.35(3H, d, J=6.3
3
Hz), 1.65-1.75(2H, m), 1.75— 1.85(1H, m), 2.45-2.55(1H, m), 3.28(1H, dd, J =6.6 H z, J =2.7Hz), 3.5— 3.6(1H, m), 4.1— 4.35(4H, m), 4.86(2H, d, J=6.0 Hz), 5.91(1H, d,
2
J=5.7 Hz), 5.97(1H, d, J=5.7 Hz), 6.51(1H, d, J=10.2 Hz), 7.14(1H, d, J=10.2 Hz), 8.78(1H, s)
[0239] 「例 105Ί (1R. 5S. 6S) 2—「「（Z)— 2—（4ーァセトキシメチルチアゾールー 5 ィル）ェテン— 1ーィル 1チォ 1 6—（（ 1R)— 1 ヒドロキシェチル） 1 メチル 1 -力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸 _1 - (シクロへキシルォキシカルボニルォ 'τ-τ'τ '(ΖΗ ε·9=ί" 'ρ '(ζΗ ζ'∑=ί 'ρ Ήε)6Γΐ '(s 'H6)s6'o: 9 (\DQDWH
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869.0C/900Zdf/X3d εΖ860ΐ/900Ζ OAV 力ルバペン 2 ェムー 3 カルボン酸 t ブトキシカルボニルォキシメチル 例 81と同様にして、（1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキ シメチルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3
-カルボン酸ナトリウム 176mgおよび t-ブトキシカルボ-ルォキシメチルョーダイド 135m gより、表題ィ匕合物 214mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.18(3H, d, J=7.2 Hz), 1.33(3H, d, J=6.3 Hz), 1.49(9H, s), 2.5—2.
3
6(1H, m), 3.2-3.3(2H, m), 3.5— 3.6(1H, m), 4.26(1H, dd, J =9.3 Hz, J =2.4Hz), 4.84(
1 2
2H, d, J=3.3 Hz), 5.84(1H, d, J=5.7 Hz), 5.93(1H, d, J=5.7 Hz), 6.52(1H, d, J=9.9 Hz), 7.15(1H, d, J=9.9 Hz), 8.78(1H, s)
[0245] 「例 111Ί (1R. 5S. 6S)— 6— ( (1R) 1—ヒドロキシェチル） 2—「「（Z)— 2— ( 4ーヒドロキシメチルチアゾールー 5 ィル）ェテン— 1ーィル Ίチォ Ί 1 メチルー 1 力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸フタリジル（ジァステレオマー混合物） 溶媒を DMAのみとし、反応を室温で実施した以外は例 81と同様にして、（1R, 5S, 6S )-6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) - 2-[[(Z)- 2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール -5-ィル)ェ テン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリウム 162mgお よび 3-ブロモフタライド 128mgより、表題化合物 122mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ： 1.20-1.24 (3Η, m), 1.30—1.34 (3H, m), 1.69&1.75 (total IH, br s
3
x 2), 2.43 (IH, m), 3.28-3.31 (IH, m), 3.54-3.61 (IH, m), 4.24-4.27 (total IH, d x 2, J = 2.9 Hz), 4.2 & 4.8 (total IH, br s x 2), 4.82-4.87 (total IH, d x 2, J = 5.2 Hz), 6.45-6.53 (total IH, d x 2, J=10.3 Hz), 7.07-7.17 (total IH, d x 2, J=10.3 Hz), 7.52 & 7.56 (total IH, s x 2), 7.64-7.77 (3H, m), 7.91-7. 95 (total lH,m), 8.73 & 8.79 (tot al IH, s x 2)
[0246] 「例 112Ί (1R. 5S. 6S)— 6— ( (1R)— 1—ヒドロキシェチル） 2—「「（Z)— 2— ( 4ーヒドロキシメチルチアゾールー 5 ィル）ェテン 1ーィル Ίチォ Ί 1ーメチルー 1 力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸 1 （メトキシカルボニルォキシ）ェチル（ジ ァステレオマー混合物）
例 81と同様にして、（1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキ シメチルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3 -カルボン酸ナトリウム 163mgおよび 1- (メトキシカルボ-ルォキシ)ェチルョーダイド 14 Omgより、表題ィ匕合物 145mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.19(3H, d, J=7.2 Hz), 1.3— 1.4(3H, m), 1.6— 1.7(3H, m), 2.1—2.3(1
3
H, m), 2.8— 3.0(1H, m), 3.25— 3.3(1H, m), 3.5— 3.6(1H, m), 3.81, 3.83(total 3H, 2s), 4 .2-4.3(2H, m), 4.85(2H, d, J=3.9 Hz), 6.52(1H, d, J=10.2 Hz), 6.9— 7.0(1H, m),7.1- 7.2(1H, m), 8.79(1H, s)
[0247] 「例 113Ί (1R. 5S. 6S)— 6— ( (1R)— 1—ヒドロキシェチル） 2—「「（Z)— 2— ( 4ーヒドロキシメチルチアゾールー 5 ィル）ェテン 1ーィル Ίチォ Ί 1ーメチルー 1 力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸 1 （シクロペンチルォキシカルボニルォ キシ)ェチル (ジァステレオマー混合物）
例 81と同様にして、（1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキ シメチルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3 -カルボン酸ナトリウム 162mgおよび 1- (シクロペンチルォキシカルボ-ルォキシ)ェチ ルョーダイド 148mgより、表題ィ匕合物 187mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.18(3H, d, J=7.2 Hz), 1.3— 1.4(3H, m), 1.5— 2.0(11H, m), 2.2— 2.4(
3
1H, m), 2.9— 3.05(1H, m), 3.25— 3.35(1H, m), 3.45— 3.6(1H, m), 4.2— 4.3(2H, m), 4.85 (2H, d, J=4.8 Hz), 5.1— 5.2(1H, m), 6.52(1H, d, J=10.5 Hz), 6.85— 7.0(1H, m), 7.1—7. 2(1H, m), 8.77, 8.78(total 1H, 2s)
[0248] 「例 114Ί (1R. 5S. 6S)— 6— ( (1R)— 1—ヒドロキシェチル） 2—「「（Z)— 2— ( 4ーヒドロキシメチルチアゾールー 5 ィル）ェテン 1ーィル Ίチォ Ί 1ーメチルー 1 -力ルバペン 2 ェム一 3 カルボン酸（テトラヒドロピラン一 4 -ィル）ォキシカル ボニルォキシメチル
例 81と同様にして、（1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキ シメチルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3 -カルボン酸ナトリウム 160mgおよび (テトラヒドロピラン- 4-ィル)ォキシカルボ-ルォキ シメチルョーダイド 136mgより、表題化合物 194mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.19(3H, d, J=7.5 Hz), 1.33(3H, d, J=6.0 Hz), 1.7— 1.9(2H, m), 1.
3
9-2.05(2H, m), 2.4- 2.6(1H, m), 3.0— 3.2(1H, m), 3.25- 3.3(1H, m), 3.45— 3.6(3H, m), 3.85-4.0(2H, m), 4.2- 4.3(2H, m), 4.8— 4.95(3H, m), 5.88(1H, d, J=5.7 Hz), 6.00(1H, d, J=5.7 Hz), 6.52(1H, d, J=10.5 Hz), 7.16(1H, d, J=10.5 Hz), 8.79(1H, s)
[0249] 「例 115Ί (1R. 5S. 6S)— 6— ( (1R)— 1—ヒドロキシェチル） 2—「「（Z)— 2— ( 4ーヒドロキシメチルチアゾールー 5 ィル）ェテン 1ーィル Ίチォ Ί 1ーメチルー 1 力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸 1 （ネオペンチルォキシカルボ二ルォキ シ）ェチル (ジァステレオマー混合物）
例 81と同様にして、（1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキ シメチルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3 -カルボン酸ナトリウム 160mgおよび 1- (ネオペンチルォキシカルボ-ルォキシ)ェチル ョーダイド 170mgより、表題化合物 1 OOmgを得た。
NMR(CDC1 ) δ :0.95(9H, s), 1.19(3H, d, J=6.9 Hz), 1.3- 1.4(3H, m), 1.6— 1.7(3H,
3
m), 2.0-2.1(1H, m), 2.7— 2.85(1H, m), 3.25— 3.3(1H, m), 3.5— 3.6(1H, m), 3.8—3.95(2 H, m), 4.2-4.3(2H, m), 4.85(2H, s), 6.51(1H, d, J=10.5 Hz), 6.9— 7.0(1H, m), 7.1-7. 2(1H, m), 8.78(1H, s)
[0250] 「例 116Ί (1R. 5S. 6S)— 6— ( (1R)— 1—ヒドロキシェチル） 2—「「（Z)— 2— ( 4ーヒドロキシメチルチアゾールー 5 ィル）ェテン— 1ーィル Ίチォ Ί 1 メチルー 1 -力ルバペン一 2 ェム一 3 カルボン酸（ピペリジン一 1—ィル）カルボニルォキシ メチル
例 81と同様にして、（1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキ シメチルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3 -カルボン酸ナトリウム 160mgおよび (ピペリジン- 1-ィル)カルボ-ルォキシメチルョー ダイド 130mgより、表題ィヒ合物 192mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.19(3H, d, J=7.5 Hz), 1.33(3H, d, J=6.0 Hz), 1.45— 1.65(6H, m),
3
2.25-2.4(lH, m), 2.75- 2.9(1H, m), 3.27(1H, dd, J =6.9 Hz, J =2.7Hz), 3.4— 3.6(5H,
1 2
m), 4.2-4.3(2H, m), 4.85(2H, d, J=5.1 Hz), 5.92(1H, d, J=5.7 Hz), 5.99(1H, d, J=5. 7 Hz), 6.51(1H, d, J=10.5 Hz), 7.13(1H, d, J=10.5 Hz), 8.78(1H, s)
[0251] 「例 117Ί (1R. 5S. 6S)— 6— ( (1R)— 1—ヒドロキシェチル） 2—「「（Z)— 2— (
4 ヒドロキシメチルチアゾール 5 ィル)ェテン一 1—ィル Ίチォ 1—メチルー 1 カノレバペン 2 ェムー 3 カルボン酸ァリル
例 41で得られた (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシ メチルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3- カルボン酸ナトリウム l.OOgとァリルブロマイド 538mgおよびァリルョージド 415mgより例 81と同様の手法により表題ィ匕合物を 984mg得た。
NMR(CDC1 ) δ： 1.20(3H, d, J=7.3 Hz), 1.35(3H, d, J=6.1 Hz), 3.29(1H, dd, J =6.
3 1
6 Hz, J =2.7 Hz), 3.54(1H, m), 4.25-4.28(2H, m), 4.73(1H, m), 4.85— 4.89(3H, m),5.
2
28(1H, d, J=10.5 Hz), 5.48(1H, m), 5.95— 6.04(1H, m), 6.53(1H, d, J=10.5 Hz), 7.11 (1H, d, J=10.2 Hz), 8.77 (1H, s)
「例 118Ί (1R. 5S. 6S) 6— ( (1R) 1—ヒドロキシェチル） 1—メチル 2—「 Γ (Ζ) 2—（4一（Lーノ リルォキシメチル）チアゾールー 5 ィル）ェテン 1ーィル Ίチォ Ί 1 力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸
a) (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 1-メチル - 2- [[(Z)- 2- (4- (N- 4-ニトロべ ンジルォキシカルボニル- L-バリルォキシメチル)チアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル] チォ] -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ァリル
(1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル) -2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチアゾール- 5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ]- 1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ァリル 9 70mgを Ν,Ν-ジメチルァセタミド 10mlに溶解させ 4-ジメチルァミノピリジン 281mg、 1-[3- (ジメチルァミノ)プロピル]- 3-ェチルカルボジイミド塩酸塩 441mg、 N- 4-ニトロべンジル ォキシカルボ-ル -L-パリン 681mgをカ卩えて室温でー晚攪拌した。反応混合物を 20 % 食塩水 50mlと酢酸ェチル 50mlにあけて分液し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し た。硫酸マグネシウムを濾去して溶媒を減圧留去した。粗生成物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (酢酸ェチル：ノルマルへキサン =2 : 1、後から酢酸ェチル：ノルマ ルへキサン = 5 : 1)で精製して (1R, 5S, 6S)-6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) -1-メチル -2- [[(Z)- 2-(4- (N- 4-ニトロべンジルォキシカルボ-ル -L-バリルォキシメチル)チアゾー ル -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ァリル 517mgを 得た。
NMR(CDC1 ) δ： 0.83(3H, d, J=6.8 Hz), 0.93(3H, d, J=6.8Hz), 1.20(3H, d, J=7.3 Hz ), 1.36(3H, d, J=6.3 Hz), 2.05(1H, m), 3.30(1H, dd, J =6.8 Hz, J =2.7 Hz), 3.55(1H,
1 2
m), 4.27-4.35(3H, m), 4.71-4.76(1H, m), 4.84— 4.89(1H, m), 5.16— 5.50(6H, m), 5.9 4-6.04(lH, m), 6.61(1H, d, J=10.5 Hz), 7.15(1H, d, J=10.5 Hz), 7.51(2H, d, J=8.5 Hz), 8.22(2H, d, J=8.8 Hz), 8.79(1H, s)
[0253] b) (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 1-メチル - 2- [[(Z)- 2- (4- (N- 4-ニトロ ベンジルォキシカルボニル- L-バリルォキシメチル)チアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィ ル]チォ] -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸
(1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 1-メチル - 2- [[(Z)- 2- (4- (N- 4-二トロベン ジルォキシカルボニル- L-バリニルォキシメチル)チアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル] チォ] - 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ァリル 500mgとジメドン 250mgをテトラヒドロ フラン 10mlに溶解しテトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム 82mgをカ卩えてアルゴン 雰囲気下室温で 30分攪拌した。反応混合物を 20 %食塩水 50mlと酢酸ェチル 50mlに 注ぎ、 1 N塩酸水溶液で pHを 0.6に合わせ分液した。有機相を無水硫酸マグネシウム で乾燥し、固形物を濾去してから溶媒を減圧留去した。セフアデックス LH_20(ジクロ ロメタン:メタノール = 1 : 1)のカラムクロマトグラフィーで精製して (1R, 5S, 6S)- 6-((lR) - 1-ヒドロキシェチル) -1-メチル - 2-[[(Z)-2-(4- (N- 4-ニトロべンジルォキシカルボ-ル -L-バリルォキシメチル)チアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-力ルバペン- 2- ェム- 3-カルボン酸 317mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ： 0.82— 0.85(6H, m), 1.03(3H, d, J=7.3 Hz), 1.14(3H, d, J=6.3 Hz), 1
3
.99-2.04(lH, m), 3.29(1H, dd, J =6.2 Hz, J =2.8 Hz), 3.73(1H, m), 3.92— 3.98(1H,
1 2
m), 4.19(1H, dd, J =10.0 Hz, J =2.7 Hz), 5.09(1H, d, J=4.9 Hz), 5.19(2H, s), 5.29(1
1 2
H, d, J=12.4 Hz), 5.40(1H, d, J=12.4 Hz), 6.94(1H, d, J=10.5 Hz), 7.21(1H, d,J=10. 5 Hz), 7.62(2H, d, J=8.8 Hz), 7.87(2H, d, J=8.3 Hz), 8.25(2H, d, J=8.8 Hz), 8.32(1 H, s), 9.12(1H, s)
[0254] c) (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 1-メチル - 2- [[(Z)- 2- (4- (L-バリルォキ シメチル)チアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボ ン酸
(1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 1-メチル - 2- [[(Z)- 2- (4- (N- 4-二トロベン ジルォキシカルボニル- L-バリルォキシメチル)チアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チ ォ] -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 150mgより例 41-c)と同様の手法により (1R, 5 S, 6S)-6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) -1-メチル - 2-[[(Z)- 2-(4- (L-バリルォキシメチル） チアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 27mg を得た。
NMR(CDC1 ) δ： 0.75(3H, d, J=7.1 Hz), 0.77(3H, d, J=7.1 Hz), 0.96(3H, d, J=7.3 H
3
z), 1.14(3H, d, J=6.3 Hz), 2.07-2.15(1H, m), 3.29(1H, dd, J =6.1 Hz, J =2.7 Hz),3.
1 2
44(1H, m), 3.85(1H, d, J=4.4 Hz), 4.06- 4.12(2H, m), 5.26(1H, d, J=12.4 Hz), 5.42( 1H, d, J=12.7 Hz), 6.71(1H, d, J=10.5 Hz), 7.00(1H, d, J=10.5 Hz), 8.82(1H, s) [0255] 「例 119Ί (1R. 5S. 6S)— 6— ( (1R)— 1—ヒドロキシェチル） 2—「「（Z)— 2— ( 4ーヒドロキシメチルチアゾールー 5 ィル）ェテン— 1ーィル Ίチォ Ί 1 メチルー 1 -力ルバペン 2 ェム一 3 カルボン酸 1 (t ブトキシカルボ-ルォキシ）ェチ ル (ジァステレオマー混合物）
例 81と同様にして、（1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキ シメチルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3 -カルボン酸ナトリウム 160mgおよび l-(t-ブトキシカルボ-ルォキシ)ェチルョーダイド 162mgより、表題ィ匕合物 89mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.1— 1.2(3H, m), 1.3- 1.4(3H, m), 1.49(9H, s), 1.55— 1.7(3H, m), 2.
3
0-2.K1H, m), 2.7-2.85(lH, m), 3.27(1H, dd, J =6.6 Hz, J =2.7 Hz), 3.5— 3.6(1H, m)
1 2
, 4.2-4.3(2H, m), 4.85(2H, s), 6.51(1H, d, J=10.5 Hz), 6.8— 6.9(1H, m), 7.1— 7.2(1H, m), 8.78, 8.79(total 1H, 2s)
[0256] 「例 120Ί (1R. 5S. 6S)— 6— ( (1R)— 1—ヒドロキシェチル）— 2—「「（Z)— 2— ( 4ーヒドロキシメチルチアゾールー 5 ィル）ェテン 1ーィル Ίチォ Ί 1ーメチルー 1 一力ルバペン一 2 ェム一 3 カルボン酸 1一 （t一ブトキシカルボニルォキシ）ェチ ル (ジァステレオマー混合物）
例 81と同様にして、（1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキ シメチルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3 -カルボン酸ナトリウム 160mgおよび l-(t-ブトキシカルボ-ルォキシ)ェチルョーダイド 162mgより、表題ィ匕合物 89mgを得た。
NMR(CDC1 )
3 δ :1.15— 1.25(3H, m), 1.3— 1.4(3H, m), 1.49(9H, s), 1.55-1.7(3H, m),
2.0-2.1(1H, m), 2.7- 2.85(1H, m), 3.27(1H, dd, J =6.6 Hz, J =2.7Hz), 3.5— 3.6(1H,
1 2
m), 4.2-4.3(2H, m), 4.85(2H, s), 6.51(1H, d, J=10.5 Hz), 6.85— 6.95(1H, m), 7.05-7. 15(1H, m), 8.78, 8.79(total 1H, 2s)
[0257] 「例 121Ί (1R. 5S. 6S)— 6— ( (1R)— 1—ヒドロキシェチル）— 2—「「（Z)— 2— ( 4ーヒドロキシメチルチアゾールー 5 ィル）ェテン 1ーィル Ίチォ Ί 1ーメチルー 1 力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸ェチル
例 81と同様にして、（1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキ シメチルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3 -カルボン酸ナトリウム 265mgおよびヨウ化工チル 0.063mはり表題化合物 143mgを得た 。 NMR(CDC1 ) δ :1.20(3H, d, J=7.3 Hz), 1.34- 1.41(6H, m), 1.80 (1H, d, J=4.6 Hz
3
),2.51(1H, t, J=6.0 Hz), 3.29(1H, dd, J =6.8 Hz, J =2.7 Hz), 3.48— 3.59(1H, m), 4.23
1 2
-4.44(4H, m), 4.85(2H, d, J=6.0 Hz), 6.53(1H, d, J=10.5 Hz), 7.10(1H, d, J=10.5 H z), 8.78(1H, s)
[0258] 「例 122Ί (1R. 5S. 6S)— 6— ( (1R) 1—ヒドロキシェチル） 2—「「（Z)— 2— ( 4ーヒドロキシメチルチアゾールー 5 ィル）ェテン— 1ーィル Ίチォ Ί 1 メチルー 1 力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸（ 5 メチル 2 ォキソ 1. 3 ジォキソ レン 4ーィノレ）メチノレ
例 81と同様にして、（1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキ シメチルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3 -カルボン酸ナトリウム 160mgおよび (5-メチル -2-ォキソ -1,3-ジォキソレン- 4-ィル)メ チルブロマイド 122mgより表題化合物 156mgを得た。
NMR(DMSO-d )
6 δ :1.08(3H, d, J=6.9 Hz), 1.14(3H, d, J=6.3 Hz), 2.20(3H, s), 3.2
5- 3.35(1H, m), 3.75— 3.9(1H, m), 3.9- 4.05(1H, m), 4.2- 4.3(1H, m), 4.67(2H, d, J=5. 4 Hz), 5.1— 5.2(3H, m), 5.25- 5.35(1H, m), 6.86(1H, d, J=10.8 Hz), 7.33(1H, d, J=10 .8 Hz), 9.05(1H, s)
[0259] L 1231 (1R. 5S ._6S)— 6— ( (1R)— 1 ヒ 口キシェチル) 2 -「「（Z)— 2— ( 4ーヒドロキシメチルチアゾールー 5 ィル）ェテン 1ーィル Ίチォ Ί 1ーメチルー 1 力ルバペン 2 ェムー 3 カルボン酸フエニルォキシカルボニルォキシメチル 例 81と同様にして、（1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキ シメチルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3 -カルボン酸ナトリウム 226mgおよびフエ-ルォキシカルボ-ルォキシメチルョーダイド 243mgより、表題ィ匕合物 278mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.21(3H, d, J=7.5 Hz), 1.34(3H, d, J=6.3 Hz), 2.05— 2.25(1H, m),
3
2.7-2.9(lH, m), 3.30(1H, dd, J =6.6 Hz, J =2.4 Hz), 3.5- 3.6(1H, m), 4.2- 4.35(2H,
1 2
m), 4.85(2H, d, J=5.4 Hz), 5.98(1H, d, J=5.7 Hz), 6.11(1H, d, J=5.7 Hz), 6.51(1H, d , J=10.5 Hz), 7.15(1H, d, J=10.5 Hz), 7.2- 7.35(3H, m), 7.35— 7.45(2H, m), 8.72(1H, s)
[0260] 「例 124Ί (1R. 5S. 6S)— 6— ( (1R)— 1—ヒドロキシェチル） 2—「「（Z)— 2— ( 4ーヒドロキシメチルチアゾールー 5 ィル）ェテン— 1ーィル Ίチォ Ί 1 メチルー 1 -力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸 N. N ジ（プロパン一 1—ィル）ァミノカル ボニルォキシメチル
例 81と同様にして、（1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキ シメチルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3 -カルボン酸ナトリウム 159mgおよび Ν,Ν-ジ (プロパン- 1-ィル)ァミノカルボ-ルォキシ メチルョーダイド 135mgより、表題化合物 179mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ :0.8— 0.95(6H, m), 1.19(3H, d, J=7.5 Hz), 1.34(3H, d, J=6.3 Hz), 1
3
.45— 1.6(4H, m), 2.1— 2.25(1H, m), 2.6— 2.8(1H, m), 3.1- 3.3(5H, m), 3.5- 3.6(1H, m), 4.2-4.3(2H, m), 4.85(2H, d, J=4.8 Hz), 5.92(1H, d, J=5.7 Hz), 5.99(1H, d, J=5.7Hz) , 6.50(1H, d, J=10.5 Hz), 7.12(1H, d, J=10.5 Hz), 8.77(1H, s)
[0261] 「例 125Ί (1R. 5S. 6S)— 6— ( (1R)— 1—ヒドロキシェチル）— 2—「「（Z)— 2— ( 4ーヒドロキシメチルチアゾールー 5 ィル）ェテン 1ーィル Ίチォ Ί 1ーメチルー 1 力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸（cis— 2. 6 ジメチルビペリジン 1ーィ ル）カルボニルォキシメチル
a) (cis-2,6-ジメチルビペリジン- 1-ィル)カルボ-ルォキシメチルクロライド cis-2,6-ジメチルビペリジン 9.11mlのトルエン溶液 46mlに、氷冷下クロロギ酸クロロメ チル 2.39mlのトルエン溶液 24mlを 10分かけて滴下し、室温で 16時間攪拌した。 1 N塩 酸 60mlを加え分液した後、有機層を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液、 20 %食塩水各 60m 1で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧下留去し (cis-2,6- ジメチルビペリジン- 1-ィル)カルボニルォキシメチルクロライドを 12.7g得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.23(6H, d, J=7.1 Hz), 1.46— 1.81(6H, m), 4.34(2H, m), 5.83(2H,
3
s)
[0262] b) (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチアゾ ール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 (ci s-2,6-ジメチルビペリジン- 1-ィル)カルボニルォキシメチル
(cis-2,6-ジメチルピペリジン- 1-ィル)カルボニルォキシメチルクロライド 183mgの DM SO溶液 5mlに（1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチ ルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カル ボン酸ナトリウム 300mgをカ卩え、室温にて 18時間攪拌した。酢酸ェチル、 20 %食塩水 を各 20ml加え、分液した後、有機層を 20 %食塩水で 2回洗浄した。無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥、濾過し、酢酸ェチルを減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (酢酸ェチル:メタノール =15:1)で精製することにより、表題ィ匕合物 273mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ： 1.19-1.22(9H, m), 1.34(3H, d, .1=6.3 Hz), 1.44- 1.76(6H, m), 2.1
3
0(1H, d, J=4.4 Hz), 2.63(1H, t, J=6.0Hz), 3.28(1H, dd, J =2.8 Hz, J =6.7 Hz), 3.54(
1 2
1H, m), 4.25-4.35(4H, m), 4.85(2H, d, J=5.8 Hz), 5.94(1H, d, J=5.6 Hz), 6.02(1H, d, J=5.6 Hz), 6.51(1H, d, J=10.5 Hz), 7.12(1H, d, J=10.5 Hz), 8.78 (1H, s)
[0263] 「例 126Ί (1R. 5S. 6S)— 6— ( (1R)— 1—ヒドロキシェチル） 2—「「（Z)— 2— ( 4ーヒドロキシメチルチアゾールー 5 ィル）ェテン 1ーィル Ίチォ Ί 1ーメチルー 1 -力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸 N. N ジ一（ブタン 1 ィル）ァミノカル ボニルォキシメチル
a) Ν,Ν-ジ- n-ブチルカルバミン酸クロロメチル
トリェチルァミン 11.7ml、 Ν,Ν-ジ- n-ブチルァミン 11.3mlのシクロペンチルメチルェ 一テル溶液 100mlに、氷冷下クロロギ酸クロロメチル 5.0mlを滴下し、室温で 13時間攪 拌した。 2 N塩酸を 100ml加え分液した後、有機層を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液、半 飽和食塩水各 100mlで洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧 下留去し Ν,Ν-ジ- n-ブチルカルバミン酸クロロメチルを 12.7g得た。
NMR(CDC1 ) δ :0.92(6H, t, J=7.3 Hz), 1.25- 1.37(4H, m), 1.47— 1.58(4H, m), 3.18
3
-3.30(4H, m), 5.79(2H, m)
[0264] b) (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチアゾ ール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 N, N-ジ (ブタン- 1-ィル)ァミノカルボニルォキシメチル
例 125-b)と同様の手法により、 Ν,Ν-ジ- n-ブチルカルバミン酸クロロメチル 154mgと（ 1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル) -2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチアゾール- 5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリウ ム 233mgより、表題ィ匕合物 220mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ :0.86— 0.94(6H, m), 1.19(3H, d, J=7.3 Hz), 1.23-1.36(7H, m), 1.43
3
-1.57(4H, m), 1.98(1H, d, J=4.6 Hz), 2.57(1H, t, J=6.0 Hz), 3.14- 3.31(5H, m), 3.49 -3.59(1H, m), 4.21— 4.30(2H, m), 4.86(2H, d, J=6.0 Hz), 5.92(1H, d, J=5.6 Hz), 5.9 9(1H, d, J=5.6 Hz), 6.51(1H, d, J=10.2 Hz), 7.12(1H, d, J=10.2 Hz), 8.77(1 H, s) [0265] 「例 127Ί (1R. 5S. 6S)— 6— ( (1R)— 1—ヒドロキシェチル） 2—「「（Z)— 2— ( 4ーヒドロキシメチルチアゾールー 5 ィル）ェテン— 1ーィル Ίチォ Ί 1 メチルー 1 -力ルバペン 2 ェム一 3 カルボン酸へキサン一 1―ィル
例 81と同様にして、（1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキ シメチルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3 -カルボン酸ナトリウム 218mgおよび 1-ョードへキサン 0.095mUり表題化合物 162mgを 得た。
NMR(CDC1 ) δ :0.86— 0.91(3H, m), 1.20(3H, d, J=7.3 Hz), 1.24-1.37(7H, m), 1.38
3
-1.48(2H, m), 1.70- 1.79(2H, m), 3.29(1H, dd, J =6.6 Hz, J =2.6 Hz), 3.48— 3.59(1H
1 2
,m), 4.19-4.39(4H, m), 4.85(1H, s), 6.53(1H, d, J=10.2 Hz), 7.09(1H, d, J=10.2 Hz) , 8.77(1H, s) [0266] 「例 128Ί (IR. 5S. 6S)— 6— ( (IR)— 1—ヒドロキシェチル） 2—「「（Z)— 2— ( 4ーヒドロキシメチルチアゾールー 5 ィル）ェテン 1ーィル Ίチォ Ί 1ーメチルー 1 力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸 N （へキサン 1 ィル） N メチルァ ミノカルボニルォキシメチル
a) N-n-へキシル -N-メチルカルバミン酸クロロメチル
例 126-a)と同様の手法により、 N-n-へキシル - N-メチルァミン 3.17g、クロロギ酸クロ ロメチル 2.22πύより N- n-へキシル - N-メチルカルバミン酸クロロメチルを 4.64g得た。
NMR(CDC1 ) δ :0.86— 0.94(3H, m), 1.25-1.37(6H, m), 1.47-1.60(2H, m), 2.91,2.9
3
4(total 3H, s each), 3.65— 3.81(2H, m), 5.78, 5.80 (total 2H, s each)
[0267] b) (IR, 5S, 6S)- 6- ((IR)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチアゾ ール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 N - (へキサン- 1-ィル) -N-メチルァミノカルボニルォキシメチル
例 125-b)と同様の手法により、 N-n-へキシル -N-メチルカルバミン酸クロロメチル 13 4mgと（IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 ナトリウム 217mgより、表題ィヒ合物 206mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ :0.83— 0.91(3H, m), 1.19(3H, d, J=7.3 Hz), 1.22-1.31(6H, m), 1.34
3
(3H, d, J=6.3 Hz), 1.45-1.56(2H, m), 1.93— 1.99(1H, m), 2.56(1H, t, J=5.9 Hz), 2.90 , 2.91(total 3H, each s), 3.20— 3.31(3H, m), 3.49-3.60(2H, m), 4.21-4.30(2H, m),4.8 6(2H, d, J=5.9 Hz), 5.90— 5.94(1H, m), 5.96— 6.00(1H, m), 6.51(1H, d, J=10.2 Hz), 7 .12(1H, d, J=10.2 Hz), 8.78(1H, s)
[0268] 「例 129Ί (IR. 5S. 6S)— 6— ( (IR)— 1—ヒドロキシェチル） 2—「「（Z)— 2— ( 4ーヒドロキシメチルチアゾールー 5 ィル）ェテン 1 ーィル Ίチォ Ί 1ーメチルー 1 -力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸 N. N -ジイソブチルァミノカルボ-ルォ キシメチノレ
a) Ν,Ν-ジイソプチルカルバミン酸クロロメチル
例 126-a)と同様の手法により、 Ν,Ν-ジイソブチルァミン 3.55g、クロロギ酸クロロメチ ル 2.22mはりN,N-ジィソブチルカルバミン酸クロロメチルを4.64g得た。 )-Z- (ZJ T-S- Jpci^^ - 1 - (ΗΪΤΤ- 9 - (S9 "S9 ΉΙ) LXSIP T [ΪΖ20]
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869.0C/900Zdf/X3d εΖ860ΐ/900Ζ OAV 4ーヒドロキシメチルチアゾールー 5 ィル）ェテン 1ーィル Ίチォ Ί 1ーメチルー 1 -力ルバペン 2 ェム一 3 カルボン酸 N -シクロへキシル -N-メチルァミノカル ボニルォキシメチル
a) N-シクロへキシル -N-メチルカルバミン酸クロロメチル
クロロギ酸クロロメチル 2.67mlのトルエン溶液 27mlに、氷浴で冷却しながら N-メチル シクロ- N-へキシルァミン 4.39mlとトリエチルァミン 5.44mlのトルエン溶液 44mlを 5分か けて滴下し、室温で 17時間撹拌した。 1N塩酸 60mlを加え分液した後、有機層を 5%炭 酸水素ナトリウム水溶液、 20 %食塩水各 60mlで洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾 燥、濾過し、溶媒を減圧下留去し N-シクロへキシル -N-メチルカルバミン酸クロロメチ ル 5.76g得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.06— 1.80(10H, m), 2.79, 2.85(total 3H, s each), 3.82, 4.00(total
3
1H, m each), 5.80, 5.82(total 2H, s each)
[0272] b) (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチアゾ ール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 N -シクロへキシル -N-メチルァミノカルボニルォキシメチル
例 125-b)と同様の手法により、 N-シクロへキシル -N-メチルカルバミン酸クロロメチ ル 122mgと（1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチル チアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボ ン酸ナトリウム 200mgより、表題ィ匕合物 165mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ： 1.04-1.4K6H, m), 1.20(3H, d, .1=7.3 Hz), 1.34(3H, d, J=6.3 Hz),
3
1.67(2H, m), 1.78(2H, m), 1.99(1H, m), 2.56(1H, m), 2.78, 2.82(total 3H, s each), 3 .28(1H, dd, J =2.7 Hz, J =6.8 Hz), 3.54(1H, m), 3.85, 3.98(total 1H, m each), 4.25-
1 2
4.28(2H, m), 4.86(2H, d, J=5.6 Hz), 5.92— 6.01(2H, m), 6.51(1H, d, J=10.2 Hz), 7.1 2(1H, d, J=10.2 Hz), 8.78 (1H, s)
[0273] 「例 132Ί (1R. 5S. 6S)— 6— ( (1R)— 1—ヒドロキシェチル） 2—「「（Z)— 2— ( 4ーヒドロキシメチルチアゾールー 5 ィル）ェテン 1ーィル Ίチォ Ί 1ーメチルー 1 -力ルバペン 2 ェム一 3—カルボン N—ペンタン一 1 ィルァミノカルボ-ルォ キシメチル a) N-ペンタン- 1-ィルカルバミン酸クロロメチル
クロロギ酸クロロメチル 2.39mlのトルエン溶液 24mlに、氷浴で冷却しながら n-ペンチ ルァミン 3.84mlとトリエチルァミン 5.02mlのトルエン溶液 38mlを 15分かけて滴下し、室 温で 15時間撹拌した。 1 N塩酸 60mlを加え分液した後、有機層を 5%炭酸水素ナトリウ ム水溶液、 20 %食塩水各 60mlで洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶 媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-へキサン:酢酸ェチル = 3 : 1)で精製して N-ペンタン- 1-ィルカルバミン酸クロロメチル 3.31gを得た。
NMR(CDC1 ) δ :0.89— 0.92(3H, m), 1.27- 1.39(4H, m), 1.49- 1.60(2H, m), 3.16—3.2
3
5(2H, m), 4.86(1H, m), 5.75(2H, s)
[0274] b) (IR, 5S, 6S)- 6- ((IR)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチアゾ ール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 N -ペンタン- 1-ィルァミノカルボニルォキシメチル
例 125-b)と同様の手法により、 N-ペンタン- 1-ィル- N-メチルカルノ ミン酸クロロメチ ル 160mgと（IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチル チアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボ ン酸ナトリウム 300mgより、表題ィ匕合物 125mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ： 0.89(3H, m), 1.19(3H, d, J=7.3 Hz), 1.24- 1.30(4H, m), 1.34(3H,
3
d, J=6.1 Hz), 1.50(2H, m), 2.62(1H, m), 3.19(2H, m), 3.28(1H, dd, J =2.6 Hz, J =6.
1 2
7 Hz), 3.55(1H, m), 4.24-4.27(2H, m), 4.85(2H, m), 4.92(1H, m), 5.88(1H, d, J=5.9 Hz), 5.96(1H, d, J=5.9 Hz), 6.51(1H, d, J=10.5 Hz), 7.12(1H, d, J=10.2 Hz), 8.78 (1 H, s)
[0275] 「例 133Ί (IR. 5S. 6S)— 6— ( (IR)— 1—ヒドロキシェチル） 2—「「（Z)— 2— ( 4ーヒドロキシメチルチアゾールー 5 ィル）ェテン 1ーィル Ίチォ Ί 1ーメチルー 1 -力ルバペン 2 ェム一 3 カルボン酸 N -シクロへキシル -N-ェチルァミノ力 ルボニルォキシメチル
a) N-シクロへキシル -N-ェチルカルバミン酸クロロメチル
例 125-a)と同様の手法により、 N-ェチル - N-シクロへキシルァミン 10ml、クロロギ酸 クロロメチル 2.68mはりN-シクロへキシル-N-ェチルカルバミン酸クロロメチル6.44gを 得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.04-1.82(13H, m), 3.16- 3.29(2H, m), 3.74, 3.92(total 1H, m eac
3
h), 5.82(2H, s)
[0276] b) (IR, 5S, 6S)- 6- ((IR)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチアゾ ール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 N -シクロへキシル -N-ェチルァミノカルボニルォキシメチル
例 125-b)と同様の手法により、 N-シクロへキシル -N-ェチルカルバミン酸クロロメチ ル 190mgと（IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチル チアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボ ン酸ナトリウム 300mgより、表題ィ匕合物 285mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ： 1.05-1.42(6H, m), 1.20(3H, d, J=7.3 Hz), 1.34(3H, d, J=6.3 Hz),
3
1.72-1.78(4H, m), 1.96(1H, m), 2.54(1H, m), 3.15— 3.29(3H, m), 3.54(1H, m), 3.76, 3.91 (total 1H, m), 4.24-4.27(2H, m), 4.85(2H, d, J=5.9 Hz), 5.93(1H, d, J=5.6 Hz), 6.02(1H, d, J=5.6 Hz), 6.51(1H, d, J=10.2 Hz), 7.12(1H, d, J=10.2 Hz), 8.77(1H, s) [0277] 「例 134Ί (IR. 5S. 6S)— 6— ( (IR)— 1—ヒドロキシェチル） 2—「「（Z)— 2— ( 4ーヒドロキシメチルチアゾールー 5 ィル）ェテン— 1ーィル Ίチォ Ί 1 メチルー 1 -力ルバペン 2 ェム一 3 カルボン酸 N -イソブチル N イソプロピルアミノカ ルポニルォキシメチル
a) N-イソブチル -N-イソプロピル力ルバミン酸クロロメチル
N-イソブチルイソプロピルアミン 870mgにトルエン 9ml、 Ν,Ν-ジイソプロピルェチルァ ミン 1.42ml、クロロギ酸クロロメチル 0.56mlを順次加え室温で 16時間撹拌した。 1 N塩 酸 15mlを加え分液した後、有機層を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液、 20 %食塩水各 15m 1で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧下留去し N-イソブ チル- N-イソプロピル力ルバミン酸クロロメチル 1.23g得た。
NMR(CDC1 ) δ :0.90(6H, d, J=6.6 Hz), 1.19— 1.27(6H, m), 1.86—2.00 (1H, m), 3.0
3
0, 3.07(total 2H, d each, J=7.3 Hz), 3.94— 3.99(1H, m), 5.79, 5.82(2H, s each)
[0278] b) (IR, 5S, 6S)- 6- ((IR)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチアゾ ール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 N -イソブチル -N-イソプロピルアミノカルボニルォキシメチル
例 125-b)と同様の手法により、 N-イソブチル -N-イソプロピルカルノ ミン酸クロロメチ ル 177mgと（IR, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチル チアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボ ン酸ナトリウム 300mgより、表題ィ匕合物 279mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ： 0.85— 0.89(6H, m), 1.18- 1.28(9H, m), 1.34(3H, d, J=6.3 Hz), 1.8
3
5-1.95(2H, m), 2.55(1H, t, J=6.0 Hz), 2.99— 3.04(2H, m), 3.27(1H, dd, J =2.7 Hz, J
1 2
=6.8 Hz), 3.54(1H, m), 3.94— 4.00(1H, m), 4.23-4.26(2H, m), 4.86(2H, d, J=5.6 Hz), 5.91— 6.03(2H, m), 6.51(1H, d, J=10.2 Hz), 7.12(1H, d, J=10.2 Hz), 8.77 (1H, s) [0279] 「例 135Ί (IR. 5S. 6S)— 6— ( (IR)— 1—ヒドロキシェチル） 2—「「（Z)— 2— ( 4ーヒドロキシメチルチアゾールー 5 ィル）ェテン— 1ーィル Ίチォ Ί 1 メチルー 1 -力ルバペン 2 ェム一 3 カルボン酸 N— t ブチル N ェチルアミノカルボ ニルォキシメチル
a) N-t-ブチル -N-ェチルカルバミン酸クロロメチル
例 125-a)と同様の手法により、 N-t-ブチルェチルァミン 9.15ml、クロロギ酸クロロメ チル 2.67πύより N-t-ブチル - N-ェチルカルバミン酸クロロメチル 5.54gを得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.14(3H, t, J=6.9 Hz), 1.43(9H, s), 3.40(2H, q, J=7.1 Hz), 5.80(2
3
H, s)
[0280] b) (IR, 5S, 6S)- 6- ((IR)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチアゾ ール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 N -t-ブチル -N-ェチルァミノカルボニルォキシメチル
例 125-b)と同様の手法により、 N-t-ブチル -N-ェチルカルバミン酸クロロメチル 180 mgと（IR, 5S, 6S)-6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) - 2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾ ール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナ トリウム 300mgより、表題ィ匕合物 273mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ： 1.11(3H, t, J=7.1 Hz), 1.19(3H, d, J=7.3 Hz), 1.34(3H, d, J=6.3
3
Hz), 1.41(9H, s), 2.06(1H, m), 2.63(1H, m), 3.27(1H, dd, J =2.7 Hz, J =6.8 Hz),3.3
1 2
9(2H, q, J=7.0 Hz), 3.50— 3.58(1H, m), 4.24-4.27(2H, m), 4.85 (2H, d, J=4.6 Hz), 5. 91 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.00(1H, d, J=5.6 Hz), 6.51(1H, d, J=10.2 Hz), 7.12(1H, d, J= 10.2 Hz), 8.77 (1H, s)
[0281] 「例 136Ί (IR. 5S. 6S)— 6— ( (IR)— 1—ヒドロキシェチル） 2—「「（Z)— 2— ( 4ーヒドロキシメチルチアゾールー 5 ィル）ェテン 1ーィル Ίチォ Ί 1ーメチルー 1 —力ルバペン一 2 ェム一 3 カルボン酸 1— (N. N ジイソプロピルアミノカルボ- ルォキシ）ェチル（ジァステレオマー混合物）
a) Ν,Ν-ジイソプロピル力ルバミン酸 1-クロ口ェチル
例 125- a)と同様の手法により、 Ν,Ν-ジイソプロピルアミン 15.4ml、クロロギ酸 1-クロ口 ェチル 5.40mUり Ν,Ν-ジイソプロピル力ルバミン酸 1-クロ口ェチル 10.2gを得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.23(12H, d, J=6.8 Hz), 1.83(3H, d, J=5.9 Hz), 3.76(1H, m), 4.11
3
(1H, m), 6.65(1H, q, J=5.8 Hz)
[0282] b) (IR, 5S, 6S)- 6- ((IR)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチアゾ ール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 1- (Ν,Ν-ジイソプロピルアミノカルボ-ルォキシ)ェチル
例 125-b)と同様の手法により、 Ν,Ν-ジイソプロピル力ルバミン酸 1-クロ口ェチル 247 mgと（IR, 5S, 6S)-6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) - 2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾ ール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナ トリウム 400mgより、表題ィ匕合物 92mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ： 1.16-1.22(15H, m), 1.32- 1.35(3H, m), 1.60- 1.64(3H, m), 1.86(1
3
H, m), 2.55(1H, m), 3.25— 3.29(1H, m), 3.48— 3.56(1H, m), 3.75(1H, m), 4.08(1H, m) ,4.22-4.26(2H, m), 4.84, 4.86(total 2H, s each), 6.50— 6.53(1H, m), 7.00— 7.11(2H,m ), 8.76, 8.77 (total 1H, s each)
[0283] 「例 137Ί (IR. 5S. 6S)— 6— ( (IR)— 1—ヒドロキシェチル） 2—「「（Z)— 2— ( 4ーヒドロキシメチルチアゾールー 5 ィル）ェテン 1ーィル Ίチォ Ί 1ーメチルー 1 力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸 1一「（cis— 2. 6 ジメチルビペリジン 1 ィル）カルボニルォキシ Ίェチル（ジァステレオマー混合物）
a) l-[(cis-2,6-ジメチルビペリジン- 1-ィル)カルボ-ルォキシ]ェチルクロライド 例 125-a)と同様の手法により、 cis-2,6-ジメチルビペリジン 8.45g、クロロギ酸- 1-クロ ェチル 3.66πύより l-[ (cis-2,6-ジメチルビペリジン- 1-ィル)カルボ-ルォキシ]ェチル クロライド 6.01gを得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.21- 1.29(6H, m), 1.45- 1.86(9H, m), 4.28- 4.38(2H, m), 6.60—6.
3
68(1H, m)
[0284] b) (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチアゾ ール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 1- [(cis-2, 6-ジメチルビペリジン- 1-ィル)カルボ-ルォキシ]ェチル（ジァステレオマー混 合物）
例 125-b)と同様の手法により、 1-[ (cis-2,6-ジメチルビペリジン- 1-ィル)カルボ-ル ォキシ]ェチルクロライド 283mgと（1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2 -(4-ヒドロキシメチルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-カルバぺ ン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリウム 404mgより、表題化合物 98mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.15-1.27(9H, m), 1.31— 1.37(3H, m), 1.40— 1.81(9H, m), 1.92(1H,
3
brs), 2.59(1H, brs), 3.25— 3.30(1H, m), 3.47-3.58(1H, m), 4.18— 4.39(4H, m), 4.82— 4.87(2H, m), 6.51(1H, d, J=10.5 Hz), 6.97-7.13(2H, m), 8.78(1H, m)
[0285] 「例 138Ί (1R. 5S. 6S)— 6— ( (1R)— 1—ヒドロキシェチル） 2—「「（Z)— 2— ( 4ーヒドロキシメチルチアゾールー 5 ィル）ェテン— 1ーィル Ίチォ Ί 1 メチルー 1 -力ルバペン 2 ェム一 3 カルボン酸 N -ェチル N イソアミルァミノカルボ- ルォキシメチル
a) N-ェチル -N-イソアミルカルバミン酸クロロメチル
例 125- a)と同様の手法により、 N-ェチル - N-イソアミルァミン 228mg、クロロギ酸クロ ロメチル 0.089πύより N-ェチル - N-イソアミルカルバミン酸クロロメチルを 207mg得た。
NMR(CDC1 ) δ :0.93(6H, d, J=6.4 Hz), 1.10- 1.19(3H, m), 1.44- 1.49(2H, m), 1.55
3
-1.62(1H, m), 3.18- 3.38(4H, m), 5.80 (2H, s)
[0286] b) (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチアゾ ール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 N -ェチル- N-イソアミルァミノカルボニルォキシメチル
例 125-b)と同様の手法により、 N-ェチル -N-イソアミルカルバミン酸クロロメチル 202 mgと（1R, 5S, 6S)-6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) - 2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾ ール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナ トリウム 328mgより、表題ィ匕合物 213mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ :0.83— 0.94(6H, m), 1.07-1.13(3H, m), 1.19(3H, d, J=7.2 Hz), 1.2
3
3-1.42(3H, m), 1.34(3H, d, J=6.4 Hz), 1.87— 1.95(1H, m), 2.48(1H, t, J=5.9 Hz), 3.1 9-3.34(5H, m), 3.48- 3.59(1H, m), 4.21- 4.30(2H, m), 4.86(2H, d, J=5.6Hz), 5.90—5. 94(1H, m), 5.97-6.02(lH, m), 6.51(1H, d, J=10.2 Hz), 7.12(1H, d, J=10.2 Hz), 8.77 (1H, s)
[0287] 「例 139Ί (5-ブロモチアゾール 4 ィル）メタノール
水 60mlに塩化カルシウム 2水和物 29.4g、ェチル 5-ブロモチアゾール -4-カルボキシ レート 11.80g、 THF 30mlを順次投入し攪拌した。反応液温を 0- 2°Cに調整した後、 水素化ホウ素ナトリウム 3.78gを反応液温 5°C以下で投入した。反応液温 2-7°Cで 2時 間攪拌した後、アセトン 22ml、 5 N塩酸 20mlを反応液温 7°C以下で順次投入した。同 温度で 30分攪拌後、 5 N水酸化ナトリウム水溶液で pH 5に調整した。反応混合物を 酢酸ェチル 120mlで抽出後、分離した水層を酢酸ェチル 120mlで抽出して有機層を 合わせた。有機層を 5%重曹水 60ml、 30ml、 20%食塩水 30mlで順次洗浄し、水層を合 わせた後、酢酸ェチル 120mlで抽出し有機層を合わせた。有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥、濾過後、溶媒を留去して得られた固体を分離することで (5-ブロモチア ゾール -4-ィル)メタノール 7.64gを得た。
NMR(CDC1 ) δ： 2.73 (1H, t, J=6.3 Hz), 4.76 (2H, d, J=6.3 Hz), 8.78 (1H, s)
3
[0288] 「例 140Ί 「5—「2 （トリメチルシリル）ェチュル Ίチアゾールー 4ーィル Ίメタノール
DMF 25mlに (5-ブロモチアゾール -4-ィル)メタノール 6.15g、トリェチルァミン 8.9ml 、ヨウ化銅 (I) 61mg、トリメチルシリルアセチレン 5.4ml、ビス（トリフエ-ルホスフィン）パ ラジウム (I I)ジクロリド 223mgを順次投入、攪拌し雰囲気をアルゴン置換した。反応混 合物を 90°Cで 90分間加熱攪拌した後放熱した。反応混合物にトルエン 74ml、水 25ml を投入し水層を分離した。有機層に水 25mlを投入し、 5 N塩酸で pH 2に調整した後、 水層を分離した。有機層を 5%重曹水 25ml、 10%食塩水 25mlで順次洗浄し、活性炭 1.4 g、無水硫酸マグネシウムで処理した。溶媒を留去して得られた固体を分離すること で [5-[2- (トリメチルシリル)ェチュル]チアゾール -4-ィル]メタノール 5.35gを得た。
NMR(CDC1 ) δ： 0.26 (9Η, s), 2.75 (1H, t, J=6.3 Hz), 4.83 (2H, d, J=6.3 Hz), 8.6
3
4 (1H, s)
[0289] 「例 141 Ί 5 ェチニル 4 ヒドロキシメチルチアゾール
[5-[2- (トリメチルシリル)ェチュル]チアゾール -4-ィル]メタノール 6.02gのメタノール 1 2ml溶液に炭酸カリウム 39mgを加え、室温で 10分間攪拌した。 10%クェン酸水溶液 6ml を加え 30分間攪拌した後、反応混合物を酢酸ェチル 90mlで抽出した。有機層を 5%重 曹水 12ml、 20%食塩水 12mlで順次洗浄し、活性炭 0.8g、無水硫酸マグネシウムで処 理した。得られた有機層にトルエン 15mlを加えて濃縮し、析出した固体を濾取するこ とで 5-ェチニル- 4-ヒドロキシメチルチアゾール 3.1 lgを得た。
NMR(CDC1 ) δ： 3.48 (1H, t, J=6.32 Hz), 3.60 (1H, s), 4.85 (2H, d, J=6.32 Hz),8.
3
69 (1H, s)
[0290] 「例 142Ί (1R. 5S. 6S)— 6— ( (1R)— 1—ヒドロキシェチル） 2—「「（Z)— 2— ( 4ーヒドロキシメチルチアゾールー 5 ィル）ェテン— 1ーィル Ίチォ Ί 1 メチルー 1 -力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸 N. N -ジイソプロピルアミノカルボ-ルォ キシメチノレ
(1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル) -2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチアゾー ル -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナト リウム 4.89gの Ν,Ν-ジメチルァセトアミド溶液 50mlに Ν,Ν-ジイソプロピル力ルバミン酸ク ロロメチル 2.81g、トリェチルベンジルアンモ -ゥムクロリド 2.76gを加え、 30°Cで 5時間 撹拌した。反応液をヘプタン 180mlで 2回洗浄後、酢酸ェチルと 20%食塩水を各 125m 1加えた。分液後、有機層を 10%食塩水 125mlで 3回洗浄した。無水硫酸マグネシウム で乾燥、濾過後、酢酸ェチルを減圧下留去し、表題ィ匕合物 6.01gを得た。
[0291] 「例 143Ί (5R. 6S)— 6— ( (1R)— 1—ヒドロキシェチル） 2—「「（Z)— 2— (4—ヒ ドロキシメチルチアゾールー 5 ィル）ェテン— 1ーィル Ίチォ 1 1 力ルバペン 2 ーェム 3—カルボン酸ナトリゥム
a) (5R, 6S)- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル) -2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-ニトロべンジル 例 41- b)の (1R, 5R, 6S)- 2- (ジフエ-ルホスホリルォキシ )-6- ((1R)-1-ヒドロキシェチ ル) -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4--トロベンジルを用いる代わり に、 (5R, 6S)- 2- (ジフエ-ルホスホリルォキシ )-6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル) -1-力ルバ ペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4--トロべンジル 4.13gを用いた以外はほぼ同様の手法 により、（5R, 6S)- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル) -2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチアゾー ル -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-ニトロべンジ ルを 2.76g得た。
NMR(DMSO-d ) δ： 1.14(3H, d, J=6.4 Hz), 3.30- 3.39(1H, m), 3.41- 3.54(2H, m),
6
3.93- 4.03(1H, m), 4.18- 4.27(1H, m), 4.66 (2H, d, J=5.8 Hz), 5.13(1H, d, J=5.1 Hz) , 5.31(1H, t, J=5.8 Hz), 5.36(1H, d, J=13.8 Hz), 5.50(1H, d, J=13.8 Hz), 6.83 (1H, d, J=10.5 Hz), 7.27(1H, d, J=10.5 Hz), 7.75(2H, d, J=8.7 Hz), 8.26(2H, d, J=8.7 Hz ), 9.03(1H, s)
[0292] b) (5R, 6S)- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル) -2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリウム
例 41- c)と同様の手法により、 (5R, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル) - 2- [[(Z)- 2- (4-ヒ ドロキシメチルチアゾール -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-力 ルボン酸 4-ニトロべンジル 1.10gより、表題化合物 259mgを得た。
NMR(DMSO-d ) δ :1.13(3H, d, J=6.3 Hz), 2.95- 3.04(1H, m), 3.12- 3.24(2H, m),
6
3.84— 3.95(1H, m), 3.97— 4.06(1H, m), 4.63(2H, d, J=5.8 Hz), 5.02(1H, d, J=4.8 Hz), 5.23(1H, t, J=5.8 Hz), 6.79(1H, d, J=10.0 Hz), 6.99(1H, d, J=10.0 Hz), 9.00(1H, s) [0293] 「例 144Ί (5R. 6S)— 6— ( (1R)— 1—ヒドロキシェチル） 2—「「（Z)— 2— (4 ヒ ドロキシメチルチアゾールー 5 ィル）ェテン— 1ーィル Ίチォ 1 1 力ルバペン 2 ェム 3—カルボン酸 N. N ジイソプロピルアミノカルボ-ルォキシメチル
(5R, 6S)-6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) - 2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール -5 -ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリウム lOOmgの N ,Ν-ジメチルァセトアミド溶液 2mlに Ν,Ν-ジイソプロピルカルノミン酸クロロメチル 54mg 、臭化 n-テトラプチルアンモ -ゥム 75mgを加え、 30°Cにて 3時間 30分攪拌した。反応 液に酢酸ェチルと半飽和食塩水を各 10mlを加え、分液後有機層を半飽和食塩水 10 mlで 3回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、酢酸ェチルを減圧下留去 した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル:メタノール =15: 1 )で精製することにより、表題ィ匕合物 108mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.22(12H, d, J=6.8 Hz), 1.33(3H, d, J=6.3 Hz), 3.07— 3.22(2H, m)
3
, 3.30— 3.40(1H, m), 3.79(1H, brs), 4.07(1H, brs), 4.19— 4.30(2H, m), 4.84(2H, s), 5. 94(1H, d, J=5.6 Hz), 6.02(1H, d, J=5.6 Hz), 6.50(1H, d, J=10.3 Hz), 7.08(1H, d, J= 10.3 Hz), 8.77(1H, s)
[0294] 「例 145Ί (1R. 5S. 6S)— 6— ( (1R)— 1—ヒドロキシェチル） 2—「「（Z)— 2— ( 4ーヒドロキシメチルチアゾールー 5 ィル）ェテン 1ーィル Ίチォ Ί 1ーメチルー 1 -力ルバペン 2 ェム一 3 カルボン酸
(1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル) -2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチアゾー ル -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナト リウム 2.73gの水溶液 120mlに 1 N塩酸 7.10mlを室温でカ卩ぇ 3分攪拌した。酢酸ェチル 150mlで 2回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、酢酸ェチルを減圧下 50 mlまで留去した。へキサン 200mlをカ卩ぇ析出した固体を濾取することにより、表題化合 物を 1.63g得た。
NMR(DMSO-d ) δ :1.16(3H, d, J=7.3 Hz), 1.14(3H, d, J=6.3 Hz), 3.28(1H, dd, J =6
6 1
.2 Hz, J =2.8 Hz), 3.69— 3.80(1H, m), 3.93- 4.01(1H, m), 4.19(1H, dd, J =10.0 Hz, J
2 1
=2.7 Hz), 4.66(2H, s), 5.09(1H, brs), 5.32(1H, brs), 6.84(1H, d, J=10.7 Hz), 7.29(1
2
H, d, J=10.7 Hz), 9.05(1H, s)
[0295] 「例 146Ί (1R. 5S. 6S)— 6— ( (1R)— 1—ヒドロキシェチル） 2—「「（Z)— 2— ( 4ーヒドロキシメチルチアゾールー 5 ィル）ェテン 1ーィル Ίチォ Ί 1ーメチルー 1 一力ルバペン 2 ェムー 3 力ルボン酸カリウム
(1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル) -2- [[(Z)- 2- (4-ヒドロキシメチルチアゾー ル -5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-ニ トロべンジル l.OOgの水 2.5ml、 THF 7.5mlの混合溶液に 10% Pd-C触媒（含水、水分 5 3%) 500 mgをカ卩え、水素雰囲気下、 30°C力も 35°Cに保ちながら 3時間撹拌した。触媒 をろ過し、濾液に 1 M炭酸水素カリウム水溶液を 1.7ml、 2-ェチルへキサン酸 0.061ml を加えた。酢酸ェチル 80mlで洗浄し、水層を約 10mほで濃縮した。析出した不溶分 を濾去した後、さらに約 8mほで濃縮し、アセトンを 60ml力卩ぇ氷冷下 1時間攪拌した。 析出した固体を濾取することにより表題ィ匕合物 432mgを得た。
NMR(DMSO-d ) δ :0.96(3H, d, J=7.3 Hz), 1.14(3H, d, J=6.4 Hz), 3.06(1H, dd, J
6 1
=6.8 Hz, J =2.7 Hz), 3.37- 3.48(1H, m), 3.86— 3.94(1H, m), 4.01(1H, dd, J =9.6 Hz,
2 1
J =2.7 Hz), 4.63(2H, d, J=5.4 Hz), 5.00(1H, d, J=5.1 Hz), 5.24(1H, t, J=5.4 Hz), 6.
2
78(1H, d, J=10.7 Hz), 7.02(1H, d, J=10.7 Hz), 8.99(1H, s)
[0296] 「例 147Ί (1R. 5S. 6S)— 6— ( (1R)— 1—ヒドロキシェチル） 2—「「（E)— 2— ( 4ーヒドロキシメチルチアゾールー 5 ィル）ェテン 1ーィル Ίチォ Ί 1ーメチルー 1 -力ルバペン 2 ェム 3 カルボン酸 N. N -ジイソプロピルアミノカルボ-ルォ キシメチノレ
例 144と同様の手法により、 Ν,Ν-ジイソプロピル力ルバミン酸クロロメチル 50.4mgと（ 1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル) -2- [[(E)- 2- (4-ヒドロキシメチルチアゾール- 5-ィル)ェテン- 1-ィル]チォ] -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリウ ム 87.8mgより、表題ィ匕合物 90.9mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.14-1.26(15H, m), 1.34(3H, d, J=6.4 Hz), 3.27(1H, dd, J =7.0 H
3 1 z, J =2.6 Hz), 3.49-3.57(lH, m), 3.79(1H, brs), 4.07(1H, brs), 4.21-4.29(2H, m), 4.
2
81(2H, s), 5.90(1H, d, J=5.6 Hz), 6.00(1H, d, J=5.6 Hz), 6.74(1H, d, J=15.2 Hz), 7.
12(1H, d, J=15.2 Hz), 8.64(1H, s)
[0297] 以下、表 1〜表 10は実施例化合物である。
表中、 Meはメチル基、 Etはェチル基、 iPrはイソプロピル基、 nPrは n—プロピル基
、 nBuは n ブチル基、 tBuは tert ブチル基、 Trはトリチル（トリフエ-ルメチル）基
、 TMSはトリメチルシリル基を表し、 EZZはチォェテニル部位の立体を表した。
[0298] [表 1]
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000116_0002
HI
.0C/900^df/X3d εΖ860ΐ/900∑: OAV
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000117_0002
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000118_0002
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000119_0002
]
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000121_0001
[0304] [表 7]
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000122_0002
[0305] [表 8] 139
S、ク N
T S
140
141
N
[0306] [表 9]
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000123_0002
[0307] [表 10]
Figure imgf000124_0001
[0308] 「麵列 1， 難件
以下に、本発明の新規力ルバぺネム誘導体のうちの代表的化合物の各種病原菌 に対する最小発育阻止濃度（MIC、 g/ml)を CHEMOTHERAPY, vol. 16， No. 1,9 9, 1968.記載の方法に準じて測定し、結果を表 11に示した。測定培地は、 Sensitivity Disk agar- N + 5% Horse bloodであり、接種菌量は、 106CFUZmlである。
比較物質は IPM (イミべネム）とした。
[0309] [表 11] 例 No. 41 61 43 44 78 IPM
S. aureus 209P JC-1 0.031 0.063 0.063 0.031 0.031 0.016
S. pneumoniae Ro 0.008 0.031 0.008 0.008 0.008 0.008
S. pneumoniae 197 0.125 1 0.125 0.25 0.25 1
S. pneumoniae PRC53 0.063 0.25 0.063 0.063 0.063 0.125
Figure imgf000124_0002
K. pneumoniae GN69 0.5 8 4 4 8 0.1 25
M. catarrhalls W-500 0.0(53 0.063 0.125 0.063 0.25 0.063
H. influenzae Rd 0.031 0.031 0.031 0.031 0.031 1
H. influenzae 870 0.125 0.125 0.25 0.125 0.125 4
H. influenzae PRC44 0.125 0.125 0.125 0.063 0.063 16

Claims

請求の範囲
下記式 (I)の化合物、またはその薬学上許容されうる塩:
[化 1]
Figure imgf000125_0001
[式中、
R1は、水素原子またはメチル基を表し、
R2および R3は、同一でも異なっていてもよぐそれぞれ、 水素原子、
ハロゲン原子、
アミノ基、
置換されたァミノ基、
低級アルキル基、
置換された低級アルキル基、
力ルバモイル基、
置換されたァミノカルボ-ル基、
低級アルコキシカルボニル基、
置換された低級アルコキシカルボ-ル基、
複素環カルボニル基、または、
置換された複素環カルボニル基
を表し、
R4は、水素原子、または生体内で加水分解されうる基 を表す]。
式中、 R2および R3が、同一でも異なっていてもよぐそれぞれ、 水素原子、 ハロゲン原子、
アミノ基、
置換されたァミノ基、
低級アルキル基、
ヒドロキシ低級アルキル基、
シァノ低級アルキル基、
低級アルコキシ低級アルキル基、
置換された低級アルコキシ低級アルキル基、
低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、
置換された低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、 ァシルォキシ低級アルキル基、
置換されたァシルォキシ低級アルキル基、
力ルバモイル基、
モノ低級アルキル力ルバモイル基、
置換されたモノ低級アルキル力ルバモイル基、
ジ低級アルキル力ルバモイル基、
置換されたジ低級アルキル力ルバモイル基、
低級アルコキシカルボ-ル基、
ァゼチジュルカルボ-ル基、または、
置換されたァゼチジニルカルボニル基
を表す、請求項 1に記載の化合物、またはその薬学上許容されうる塩。 式中、 R2および R3力 同一でも異なっていてもよぐそれぞれ、 水素原子、
ハロゲン原子、
アミノ基、
メチル基、
シァノメチル基、
ヒドロキシメチル基、 ァセトキシメチル基、
(2-ヒドロキシエトキシ)メチル基、
(3—ヒドロキシプロピルォキシ）メチル基、
(2—メトキシエトキシ)メチル基、
(2—ァセトキシェトキシ)メチノレ基、
L ノ リルォキシメチル基、
力ルバモイル基、
N—メチルカルバモイル基、
N シァノメチルカルバモイル基、
N- (2—シァノエチル）力ルバモイル基、
N—（2—ヒドロキシェチル）力ルバモイル基、
N- (3—ヒドロキシプロピル）カルパモイル基、
N, N ジメチルカルバモイル基、
N- (2—ヒドロキシェチル） N メチルカルバモイル基、
N シァノメチル N メチルカルバモイル基、
メトキシカルボ-ル基、
エトキシカルボ-ル基、
(ァゼチジン 1 ィル）カルボニル基、
( 3 シァノアゼチジン 1 ィル）カルボ-ル基、または、
(3 ヒドロキシァゼチジン 1 ィル）カルボ-ル基
を表す、請求項 1に記載の化合物、またはその薬学上許容されうる塩。 下記式 (Π)の化合物、またはその薬学上許容されうる塩：
[化 2]
Figure imgf000127_0001
中 R1は、水素原子またはメチル基を表し、
A環は、
4 ヒドロキシメチノレチアゾーノレ、
5 ヒドロキシメチノレチアゾーノレ、
4一（2 ヒドロキシエトキシ)メチルチアゾール、
4 N, N ジメチルカルバモイルチアゾール、
2-N, N ジメチルカルバモイルチアゾール、
4ーメチノレチアゾーノレ、
4 力ルバモイルチアゾール、
2 力ルバモイルチアゾール、
4 N—メチルカルバモイルチアゾール、
4 N シァノメチル N メチルカルバモイルチアゾール、
4 N シァノメチルカルバモイルチアゾール、
4-N- (2 シァノエチル）力ルバモイルチアゾール、
4 シァノメチルチアゾール、
4一（2—メトキシエトキシ)メチルチアゾール、
4一（3 シァノアゼチジン 1 ィル）カルボ-ルチアゾール、
4 N— (2 ヒドロキシェチル）力ルバモイルチアゾール、
4 N— (3 ヒドロキシプロパン 1 ィル）力ルバモイルチアゾール、
4 N— (2 ヒドロキシェチル） N—メチルカルバモイルチアゾール
4 （ァゼチジン 1 ィル）カルボ二ルチアゾール、
4一（3 ヒドロキシァゼチジン一 1一ィル）カルボ-ルチアゾール、
4一（3 ヒドロキシプロパン 1 ィルォキシ)メチルチアゾール、
2 アミノー 4 力ルバモイルチアゾール、
2—ァミノチアゾール、
4, 5—ジカルバモイルチアゾール、
4 ァセトキシメチルチアゾール、
4一（2 ァセトキシエトキシ)メチルチアゾール、 4一（Lーノ リルォキシメチル）チアゾール、
4ーメトキシカルボ二ルチアゾール、
4 エトキシカルボ二ルチアゾール、
2 アミノー 4ーメトキシカルボ二ルチアゾール、または、
2 ァミノ 4 エトキシカルボ二ルチアゾール、
を表し、
R4は、水素原子、または生体内で加水分解されうる基を表す]。
[5] 式中、 R1が、メチル基である、請求項 1〜4のいずれか一項に記載の化合物、また はその薬学上許容されうる塩。
[6] 式中、 R4が、
水素原子、
低級アルキル基、
低級ァルケ-ル基、
低級アルキルカルボニルォキシ低級アルキル基、
低級シクロアルキルカルボ-ルォキシ低級アルキル基、
低級シクロアルキルメチルカルボ-ルォキシ低級アルキル基、
低級アルケニルカルボニルォキシ低級アルキル基、
ァリールカルボニルォキシ低級アルキル基、
テトラヒドロフラ-ルカルボ-ルォキシメチル基、
低級アルコキシ低級アルキル基、
低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、
ァリールメチルォキシ低級アルキル基、
ァリールメチルォキシ低級アルコキシ低級アルキル基、
低級アルコキシカルボニルォキシ低級アルキル基、
低級アルコキシカルボ-ルォキシ低級アルコキシ基、
低級シクロアルコキシカルボ-ルォキシ低級アルキル基、
低級シクロアルキルメトキシカルボ-ルォキシ低級アルキル基、
ァリールォキシカルボ-ルォキシ低級アルキル基、 芳香環上に置換基を有してもよい 3—フタリジル基、
芳香環上に置換基を有してもよい 2— (3—フタリジリデン)ェチル基、
2—ォキソテトラヒドロフラン一 5—ィル基、
4ーテトラヒドロビラ-ルォキシカルボ-ルォキシ低級アルキル基、
モノ低級アルキルアミノカルボ-ルォキシ低級アルキル基、
ジ低級アルキルアミノカルボ-ルォキシ低級アルキル基、
2 -ォキソ 5 低級アルキル 1, 3 ジォキソレン一 4 -ィルメチル基、 置換基を有してもょ 、ピベリジ-ルカルボ-ルォキシ低級アルキル基、または、 低級アルキル低級シクロアルキルアミノカルボ-ルォキシ低級アルキル基、 を表す、請求項 1〜5のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容され うる塩。
式中、 R4が、ェチル基、 1—(シクロへキシルォキシカルボ-ルォキシ）ェチル基、 ァセトキシメチル基、 1 （イソプロピルォキシカルボ-ルォキシ）ェチル基、 1 （エト キシカルボ-ルォキシ）ェチル基、ピバロィルォキシメチル基、シクロへキシルォキシ カルボ-ルォキシメチル基、 1 （イソブチルォキシカルボ-ルォキシ）ェチル基、 1 - (シクロへキシルォキシカルボ-ルォキシ）—2—メチルプロパン— 1—ィル基、イソ ブチルォキシカルボ-ルォキシメチル基、イソプロピルォキシカルボ-ルォキシメチ ル基、イソブチリルォキシメチル基、（ペンタン 1 ィル）ォキシカルボ-ルォキシメ チル基、（ブタン 1 ィル）ォキシカルボ-ルォキシメチル基、（ 1 ェチルプロパン 1 ィル）ォキシカルボ-ルォキシメチル基、イソペンチルォキシカルボ-ルォキシ メチル基、（プロパン 1 ィル）ォキシメチル基、エトキシカルボ-ルォキシメチル基
、ネオペンチルォキシカルボ-ルォキシメチル基、メトキシカルボ-ルォキシメチル基 、シクロペンチルォキシカルボ-ルォキシメチル基、 t ブトキシカルボ-ルォキシメ チル基、フタリジル基、 1—(メトキシカルボ-ルォキシ）ェチル基、 1—(シクロペンチ ルォキシカルボ-ルォキシ）ェチル基、（テトラヒドロピランー4 ィル）ォキシカルボ- ルォキシメチル基、 1 （ネオペンチルォキシカルボ-ルォキシ）ェチル基、（ピベリジ ン 1 ィル）カルボ-ルォキシメチル基、ァリル基、 1一（t—ブトキシカルボ-ルォキ シ）ェチル基、 N, N ジ（プロパン 1 ィル）ァミノカルボ-ルォキシメチル基、フエ -ルォキシカルボ-ルォキシメチル基、（5—メチルー 2 ォキソ 1, 3ジォキソレン 4 ィル)メチル基、（cis— 2, 6 ジメチルビペリジン 1 ィル）カルボ-ルォキシ メチル基、 N, N—ジ—（ブタン— 1—ィル）ァミノカルボ-ルォキシメチル基、へキサ ン 1ーィル基、 N— (へキサン 1 ィル） N—メチルァミノカルボ二ルォキシメチ ル基、 N, N ジイソブチルァミノカルボ-ルォキシメチル基、 N, N ジイソプロピル ァミノカルボ-ルォキシメチル基、 N シクロへキシル N メチルァミノカルボ-ル ォキシメチル基、 N—ペンタン 1 ィルァミノカルボ-ルォキシメチル基、 N シクロ へキシル N ェチルァミノカルボ-ルォキシメチル基、 N イソブチル N イソプ 口ピルァミノカルボ-ルォキシメチル基、 N— t ブチル N ェチルァミノカルボ- ルォキシメチル基、 1— [ (cis 2, 6 ジメチルビペリジン— 1—ィル）カルボ-ルォキ シ]ェチル基、 1 （N, N ジイソプロピルアミノカルボ-ルォキシ）ェチル基、または 、 N ェチルー N イソアミルァミノカルボ-ルォキシメチル基を表す、請求項 6に記 載の化合物、またはその薬学上許容されうる塩。
下記式 (III)の化合物、またはその薬学上許容されうる塩：
[化 3]
Figure imgf000131_0001
[式中、
R2，および R3'の一方は、
ヒドロキシ低級アルキル基、
水酸基の保護基で保護されたヒドロキシ低級アルキル基、
低級アルコキシ低級アルキル基、または、
低級アルコキシカルボニル基
を表し、かつ、もう一方は水素原子であり、
R5は、水素原子、またはアルキニル基の保護基を表す]。
式（III)において、 IT、および R3の一方が、
ヒドロキシメチル基、 ァセトキシメチル基、
メトキシカルボニル基、
エトキシカルボ-ル基、
を表し、かつ、もう一方が水素原子である、請求項 8に記載の化合物、またはその薬 学上許容されうる塩。
下記式 (IV)の化合物、またはその薬学上許容されうる塩：
[化 4]
Figure imgf000132_0001
中、
R2'および R3'は、同一でも異なっていてもよぐそれぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
アミノ基、
置換されたァミノ基、
ヒドロキシ低級アルキル基、
シァノ低級アルキル基、
低級アルコキシ低級アルキル基、
置換された低級アルコキシ低級アルキル基、
低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、
置換された低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、
ァシルォキシ低級アルキル基、
置換されたァシルォキシ低級アルキル基、
力ルバモイル基、
モノ低級アルキル力ルバモイル基、
置換されたモノ低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、
置換されたジ低級アルキル力ルバモイル基、
低級アルコキシカルボニル基、
ァゼチジュルカルボ-ル基、または、
置換されたァゼチジュルカルボニル基
を表し、
R6は、
R7 - S - C = C—
を表し、ここで R7は、水素原子、金属イオン、またはチオールの保護基を表す]。
[11] 式 (IV)において、 R2 'お R3'の一方が、
ヒドロキシ低級アルキル基、
水酸基の保護基で保護されたヒドロキシ低級アルキル基、
低級アルコキシ低級アルキル基、または、
低級アルコキシカルボニル基
を表し、かつ、もう一方が水素原子を表す、請求項 10記載の化合物、またはその薬 学上許容されうる塩。
[12] 式 (IV)において、 R2'および R3の一方が、
ヒドロキシメチル基、
ァセトキシメチル基、
メトキシカルボ-ル基、または、
エトキシカノレボニノレ基、
を表し、かつ、もう一方が水素原子を表す、請求項 11記載の化合物、またはその薬 学上許容されうる塩。
[13] 式（IV)のチアゾール環上 5位に R6を有する、請求項 10〜： 12のいずれか一項に記 載の化合物、またはその薬学上許容されうる塩。
[14] 請求項 1に記載の式 (I)の化合物の製造方法であって、
下記式 (V)の化合物と、下記式 (IVc)の化合物とを反応させることを特徴とする、方 法：
Figure imgf000134_0001
中、
R1は、水素原子、またはメチル基を表し、
R8は、水素原子、または水酸基の保護基を表し、
R9は、カルボキシル基の保護基を表し、および、
Lは、脱離基を表す]；
[化 6]
Figure imgf000134_0002
中、
R は、金属イオンを表し、
R2'および R3'は、同一でも異なっていてもよぐそれぞれ、 水素原子、
ハロゲン原子、
アミノ基、
置換されたァミノ基、
ヒドロキシ低級アルキル基、
シァノ低級アルキル基、
低級アルコキシ低級アルキル基、
置換された低級アルコキシ低級アルキル基、
低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、 置換された低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、 ァシルォキシ低級アルキル基、 置換されたァシルォキシ低級アルキル基、
力ルバモイル基、
モノ低級アルキル力ルバモイル基、
置換されたモノ低級アルキル力ルバモイル基、
ジ低級アルキル力ルバモイル基、
置換されたジ低級アルキル力ルバモイル基、
低級アルコキシカルボニル基、
ァゼチジュルカルボ-ル基、または、
置換されたァゼチジュルカルボ-ル基
を表す]。
式 (IVc)の化合物を、下記式 (III)の化合物と、式 R7bSHで表される対応するチォ ルとを反応させることにより得ることをさらに含んでなる、請求項 14に記載の方法： [化 7]
Figure imgf000135_0001
[式中、
R2，および R3'の一方は、
ヒドロキシ低級アルキル基、
水酸基の保護基で保護されたヒドロキシ低級アルキル基、
低級アルコキシ低級アルキル基、または、
低級アルコキシカルボニル基
を表し、かつ、もう一方は水素原子であり、
R5は、水素原子、またはアルキニル基の保護基を表す]、および
ここで、前記対応するチオール中の R7bは、トリフエ-ルメチル基、ジフエ-ルメチル 基、ァシル系の保護基、置換されても良いベンジル基、および、シリル系の保護基か らなる群より選択される基である。
請求項 1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容されうる塩を 含んでなる、医薬組成物。
[17] 請求項 1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容されうる塩と、 薬学上許容されうる担体とを含んでなる、医薬組成物。
[18] 抗菌剤として用いられる、請求項 16または 17に記載の医薬組成物。
[19] 請求項 1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容されうる塩の 有効量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、細菌感染症またはそ れに関連する症状を治療または予防する方法。
[20] 細菌が、肺炎球菌、インフルエンザ菌、カタル球菌、および j8—ラクタマーゼ産生 菌からなる群より選択されるものである、請求項 19に記載の方法。
[21] 細菌感染症またはそれに関連する症状を治療または予防用医薬の製造のための、 請求項 1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容されうる塩の使 用。
[22] 細菌が、肺炎球菌、インフルエンザ菌、カタル球菌、および βーラクタマーゼ産生 菌からなる群より選択されるものである、請求項 21に記載の使用。
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