WO2006049148A1 - １β－メチルカルバペネム誘導体 - Google Patents

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WO2006049148A1
WO2006049148A1 PCT/JP2005/020069 JP2005020069W WO2006049148A1 WO 2006049148 A1 WO2006049148 A1 WO 2006049148A1 JP 2005020069 W JP2005020069 W JP 2005020069W WO 2006049148 A1 WO2006049148 A1 WO 2006049148A1
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WO
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group
compound
acceptable salt
rubapenem
ester derivative
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PCT/JP2005/020069
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English (en)
French (fr)
Inventor
Takuya Uchida
Shigeo Yamanoi
Tetsufumi Koga
Takahiro Shibayama
Original Assignee
Sankyo Company, Limited
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring

Definitions

  • the present invention provides a powerful rubapenem compound (I) having an excellent antibacterial activity, or a pharmacologically acceptable salt or ester derivative thereof, a medicine containing them as an active ingredient, and the medicine.
  • a powerful rubapenem compound (I) having an excellent antibacterial activity, or a pharmacologically acceptable salt or ester derivative thereof, a medicine containing them as an active ingredient, and the medicine.
  • the present invention relates to a method for treating or preventing bacterial infections (especially infections to the respiratory system) in which a pharmacologically effective amount of an ester derivative is administered to a warm-blooded animal (particularly human).
  • a carbapenem derivative having an excellent therapeutic or preventive effect against bacterial infections, particularly infections to the respiratory system, is desired.
  • it has excellent antibacterial activity against pneumococci including PRSP (penicillin-resistant pneumococci), which are resistant to the main causes of community-acquired respiratory tract infections, and H. influenzae including ampicillin-resistant Haemophilus influenzae.
  • PRSP penicillin-resistant pneumococci
  • H. influenzae including ampicillin-resistant Haemophilus influenzae.
  • the development of a rubapenem antibacterial agent is desired.
  • Patent Document 1 describes the following structure.
  • Patent Document 1 describes that the compound described in Patent Document 1 exhibits excellent antibacterial activity against imipenem-resistant Pseudomonas aeruginosa. Resistant bacteria, PRSP and ampicillin resistant influenza The antibacterial activity against the fungus is not specifically described. Therefore, it cannot be predicted by those skilled in the art based on the invention described in Patent Document 1 that the compound of the present invention has excellent antibacterial activity against PRSP and ampicillin-resistant Haemophilus influenzae.
  • Patent Document 2 describes the following structure.
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkyl group.
  • the compound of the present invention does not have the above structure and has a different chemical structure.
  • Patent Document 2 does not describe antibacterial activity against PRSP and ampicillin-resistant Haemophilus influenzae. Therefore, it cannot be predicted by those skilled in the art based on the invention described in Patent Document 2 that the compound of the present invention has excellent antibacterial activity against these resistant bacteria.
  • Non-Patent Document 1 discloses N-acetylbiperidine 3-ilthio group.
  • the compound of the present invention has an N-substituted azetidine 3-ylthio group (the azetidine ring is a 4-membered ring) or an N-substituted pyrrolidin-3-ylthio group (a pyrrolidine ring is a 5-membered ring).
  • the test example shows that antibacterial activity is improved by reducing the ring size (from 6-membered ring to 4-membered ring).
  • Non-Patent Document 1 does not describe antibacterial activity against PRSP and ampicillin-resistant influenza. Therefore, it cannot be predicted by those skilled in the art based on the invention described in Non-Patent Document 1 that the compound of the present invention has excellent antibacterial activity against these resistant bacteria.
  • Patent Document 1 JP-A-5-230061
  • Patent Document 2 JP 2000-86660 A
  • Non-Patent Document 1 J. Antibiotics 1997, 50 (7), 621-627
  • the compound of the present invention has the general formula
  • A is an optionally substituted C 1 -C alkyl group (the substituent is C 1 -C alkoxy)
  • 4 3 6 alkyl group may be substituted, 4 to 6-membered heterocyclic group (the heterocyclic group is the same or different 1 to 3 hetero groups selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms in the ring)
  • substituents include C 1 -C alkyl group, amino group, hydroxyl group, force rubermoyl group, mono-rephoro group.
  • a cyano group Selected from the group consisting of a cyano group, a cyano group and a acetyl group.
  • Mono-substituted amino group the substituent is a phenyl group or a pyridyl group
  • a di-substituted amino group the substituent is a CC alkyl group and an optionally substituted 5- or 6-membered unsaturated complex
  • a cyclic group (the heterocyclic group is
  • the ring has the same or different:! To 3 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms.
  • the substituent is a C C alkyl group, amino group, hydroxyl group,
  • X represents an oxygen atom or a sulfur atom. Or a pharmacologically acceptable salt or ester derivative thereof.
  • C C alkyl group means a straight or branched chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Noralkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, Sobutyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 4-methylpentanol, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3, 3 —Dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1_methyl_2methylpropyl
  • a methyl group is preferred.
  • the “C 1 -C alkoxy group” is a straight chain or branched chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • An aralkoxy group for example, a methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy group, preferably a linear or branched alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms (C 1 -C alkoxy group) And more preferably a methoxy group.
  • an optionally substituted C C alkyl group (the substituent is a C C alkyl group)
  • c-c alkyl group for example, methoxymethyl, methoxyethyl, methato
  • It can be a xypropyl, methoxybutyl, methoxypentyl, methoxyhexyl, aminomethyl, aminoethyl, benzyl, phenethyl, pyridinoremethinole, pyridylethyl, ⁇ -methoxybenzyl, ⁇ -aminobenzyl group, preferably substituted.
  • CC alkyl group
  • the substituent is selected from the group consisting of a c-c alkoxy group, an amino group, a phenyl group, and a pyridinole group.
  • c-c alkyl group substituted by one or two identical or different substituents selected from the group consisting of pyridyl groups, and more preferably by one pyridinole group.
  • substituted C 1 -C alkenyl group (the substituent is a phenyl group or Is a pyridinole group. ) "Is an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms substituted by a phenyl or pyridyl group, and may be, for example, styryl, cinnamyl, 2-pyridylvinyl group, preferably 2 carbon atoms substituted by a pyridyl group Or three alkenyl groups (CC alkenyl group), more preferably a 2_ (3-pyridyl) bule group.
  • the “C 1 -C cycloalkyl group” is a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl group, and preferably a cycloalkyl group having 3 to 5 carbon atoms (C 1 -C cycloalkyl group).
  • An alkyl group more preferably a cyclopropyl group or a cyclobutyl group, and even more preferably a cyclopropyl group.
  • a "4- to 6-membered heterocyclic group (the heterocyclic group has 1 to 3 different or different heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms in the ring.”
  • heterocyclic group is the same or different 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms in the ring;
  • heteroatoms for example Furyl, chenyl, pyrrolyl, azepinyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3_oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, biranyl, pyridinole, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyridyl group may be preferred Is a 5- or 6-membered saturate containing the same or different 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and sulfur atoms in the ring
  • a heterocyclic group more preferably a pyrrolyl group, a pyrazolyl group, a thiazolyl group, an imidazolyl group, a triazolyl group, a pyridyl group or a pyrazyl group, and even more preferably a 2_pyrrolyl
  • “Cleaved C 1 -C cycloalkyl group” means 3 carbon atoms containing one oxygen atom in the ring.
  • an optionally substituted 4- to 6-membered heterocyclic group (the heterocyclic group is the same or different 1 to 3 selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms in the ring).
  • the substituent is a CC alkyl group, an amino group, a hydroxyl group, or a strong rubamoyl group.
  • the above-mentioned “4- to 6-membered heterocyclic group which may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of til groups (the heterocyclic group is formed from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in the ring). Having the same or different 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of: a 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group (which is preferably substituted in the ring). Having the same or different 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms; To do.
  • substituents include CC alkyl groups, amino groups, hydroxyl groups, strong rubamoyl groups, and
  • 1-2 substituents selected from the group consisting of ruphorino groups. Or a 4- to 6-membered saturated heterocyclic group which may be substituted by a cyano group or an acetyl group (the heterocyclic group is the same or different selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms in the ring:! More preferably a C 2 -C cycloalkyl group interrupted by one oxygen atom; a methyl group, an amino group, a hydroxyl group, a strong rubamoyl group or a
  • the “mono-substituted amino group (the substituent is a phenyl group or a pyridinole group)” is an amino group substituted with one phenyl group or a pyridinole group, preferably It is a dilino group or an N- (pyridyl) amino group, and more preferably an N- (3-pyridyl) amino group.
  • “optionally substituted 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group is selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms in the ring). It has 1 to 3 heteroatoms that are the same or different, and the substituent is CC alkyl.
  • the substituent includes a C 1 -C alkyl group, an amino group, a hydroxyl group, a strong rubamoyl group, and a mole.
  • the same or different 1 to 2 substituents selected from the group consisting of holino groups is preferably a methyl group, an amino group, a hydroxyl group, a strong rubamoyl group or a morpholino group.
  • disubstituted amino group the substituent is a C C alkyl group and a substituted
  • a 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group (the heterocyclic group has the same or different 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms in the ring.
  • the substituted group includes C 1 -C alkyl group, amino group, hydroxyl group, force rubamoyl group and morpholino group force,
  • ⁇ Represents the“ c-c alkyl group ”.
  • morpholino group Is an amino group substituted by two identical or different substituents selected from the group consisting of, for example, dimethinoreamino, jetylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, dipentylamino, dihexyl.
  • substituents selected from the group consisting of, for example, dimethinoreamino, jetylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, dipentylamino, dihexyl.
  • Synoleamino, methylethylamino, N-methylanilino, N-ethylanilino, N-methylolene-N-pyridylamino groups preferably the above-mentioned “CC alkyl group”, phenyl group and
  • an amino group substituted by two identical or different substituents selected from the group consisting of a pyridyl group and a disubstituted amino group (the substituent is a C alkyl group, a phenyl group and a pyridyl group).
  • Pyridyl amino group, and even more preferably a dimethylamino group, a jetylamino group or
  • N_methyl_3_pyridylamino group particularly preferably a dimethylamino group.
  • “Pharmaceutically acceptable ester derivative” of compound (I) generates the original compound (I) or a salt thereof by cleavage in a human or animal body by chemical or biological methods such as hydrolysis. It is an ester derivative in which the carboxyl group or hydroxyl group of compound (I) is protected by a group, and whether such a derivative is administered to laboratory animals such as rats and mice by oral or intravenous injection, and thereafter This can be determined by examining animal body fluids and detecting the original compound (I) or salt thereof.
  • the protecting group that forms an ester derivative in the carboxyl group is, for example, CC
  • Ci-C alkyl group phenyl group (the phenyl group is a halogen atom, C_C alkyl group)
  • It can be an indino group, a phthalidinole group, a 5_methyl_2_oxo_1,3_dioxolene-4-ylmethyl group.
  • the protecting group that forms an ester derivative at the hydroxyl group is, for example, a C 1 C alkanol.
  • the “C 1 -C alkyl group” is a straight chain or branched chain having 1 to 10 carbon atoms.
  • Chain alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, 2 pentyl, 3 pentyl, isopentyl, hexyl, 2 hexyl, 3 hexyl, isohexyl Xyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl groups, preferably CC alkyl groups, more preferably CC alkyl groups.
  • C—C cycloalkyl group means cyclopropyl, cyclopropyl.
  • cyclopentyl or cyclohexyl group preferably cyclopentyl or cyclohexyl group.
  • C C cycloalkyl C C alkyl group means one “C C
  • -c cycloalkyl group '' is a bound ⁇ c-c alkyl group '', for example, cyclopropyl
  • C 1 -C alkanoyloxy C 1 -C alkyl group is one
  • a “c-c alkyl group” to which “C—C alkanoyloxy” is bonded for example, 1- (acetoxy) ethyl, 1- (acetoxy) propyl, 1- (acetoxy) butyl, propionyloxymethyl, 1- (propionyloxy) ethyl, isopropionyloxymethyl, 1- (isopropionyloxy) ethyl, butyryl Ximethyl, 1- (butyryloxy) ethyl, isobutyryloxymethyl, 1- (isobutyryloxy) ethyl, pivaloyloxymethyl, 1- (pivaloyloxy) ethyl, valeryloxymethyl, 1- (valeryloxy) Ethyl, isovaleryloxymethyl, 1_ (isovaleryloxy) ethenole, hexanoyloxymethyl, 1- (hexanoyloxy) ethyl, otatanyloxy methinole,
  • 1 10 1 C alkyl group for example, methoxycarbonyloxymethyl, 1 (methoxycarbonyl
  • the “substituted phenyl group” is the same or different:! To a phenyl group which may be substituted by 5 substituents, such as phenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl. 3, 4-difluorophenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 3, 4-methylenediphenyl, 3 —Acetoxyphenyl, 4-acetoxyphenyl group, preferably an unsubstituted phenyl group.
  • (C C alkanoyloxy) benzyl group means benzyl group
  • It may be a ruoxybenzyl, 4-octanoyloxybenzyl or 4-decanoyloxybenzyl group, preferably a 3_ or 4_ (C 1 -C alkanoyloxy) benzyl group.
  • the "C 1 -C alkanoyl group” is a group having 1 carbon atom in addition to the formyl group.
  • a carbonyl group to which the aryl group is bonded for example, a benzoyl group, a 1-naphthoyl group, a 2-naphthoyl group, and a benzoyl group.
  • (C 1 -C alkoxy) carbonyl group means “C 1 -C alkoxy”.
  • ⁇ 1 10 1 10 Si group '' is a carbonyl group to which, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarboninole, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexenoreoxycarbonyl, octyloxycarbonyl, decyloxy It may be a xycarbonyl group, and is preferably a (c-calkoxy) carbonyl group.
  • the "aminoacinole group” is an amino acid group such as glycyl, alanyl, ⁇ -alaninole, oral isinole, isoleucyl, phenylalanyl, histidinole, wasparagyl, prolyl, lysinore. And preferably a glycyl group.
  • the compound (I) of the present invention and a pharmacologically acceptable ester thereof can form a "pharmacologically acceptable salt" if necessary.
  • the "pharmacologically acceptable salt” means a salt of the compound (I) of the present invention, and is preferable as such a salt.
  • Alkaline metal salts such as sodium salt, lithium salt, lithium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt, aluminum salt, iron salt, zinc salt, copper salt, nickel salt, cobalt salt, etc.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt or ester derivative thereof includes a hydrate or a solvate thereof.
  • the compound (I) of the present invention may have several isomers and optical isomers, and any isomer and any proportion thereof. Mixtures of isomers are also encompassed by the present invention.
  • a force S substituted C 1 -C alkyl group (the substituent is a C 1 -C alkoxy group,
  • a force A compound which is a azetidyl group, a pyrrolidinyl group, a 3_ciano_ 1-azetidyl group or a dimethylamino group,
  • the compound (I) of the present invention is specifically exemplified in Table 1, but the compound (I) of the present invention is not limited thereto.
  • Me is methyl group
  • Et is ethyl group
  • Pr is propyl group
  • iPr is isopropyl group
  • Butt butyl group is isobutyl group
  • tBu is tert butyl group
  • Pen is pentyl group
  • Hex is hexyl 3-Pyr is 3-pyridyl group
  • cPr is cyclopropyl group
  • cBu cyclobutyl group
  • c Pen is cyclopentyl group
  • cHex is cyclohexyl group
  • 2_Thf is 2-tetrahydrofuranyl group
  • 4-Thp is 4 tetrahydrovillar Nyl
  • 2-Pyrr is 2-pyrrolyl
  • 4-Thiaz is 4 thiazolinole
  • 5-Imid is 5 imidazolyl
  • 2_Pvr is 2 pyridyl
  • 2-NH _3_Pyr is 2
  • ⁇ d-S-H3 H3 s ⁇ 69 s I 89 s I ⁇ 9
  • preferred compounds are compound numbers 12, 13, 15, 16, 17, 21, 24, 25, 26, 27, 28, 31, 32, 35, 36, 37, 38, 57, 60, 65, 70, 78, 80 or 84, more preferred compounds are (1R, 5S, 6S) 2— [1 (1-azetidinocarbonyl) Azetidine-3-yl] thio-6- [(R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl rubapene 2 hemu 3 rubonic acid (compound No.
  • the powerful rubapenem compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt or ester derivative thereof, has excellent antibacterial activity and is produced by various pathogenic bacteria.
  • Metallo ⁇ -lactamase It is stable against ⁇ -lactamase except for, and is useful as a medicine, particularly an antibacterial agent.
  • the force rubapenem derivative represented by the general formula (I) of the present invention can be produced by the following methods and methods described in the methods.
  • Method A is a method for producing compound (I) by reacting a strong rubapenem compound represented by formula (II) with a mercapto compound represented by formula (III) and then subjecting it to a deprotection reaction. It is.
  • A, X and n are as defined above, L 1 represents a leaving group, P 1 represents a protecting group for a carboxyl group, and Ap may have a protecting group. A is shown.
  • the "carboxyl-protecting group" for P 1 is, for example, benzyl which may have a substituent such as benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-12 trobenzyl, or 2-ditrobenzyl.
  • a group (the substituent is nitro, methyl, chlorine or methoxy); a benzhydryl group; an aryl group optionally having a substituent at the 2-position, such as aryl, 2-chloroallyl or 2-methylallyl (the substituent Is a chlorine or methyl group; a group that forms the above-mentioned pharmacologically acceptable ester can be mentioned, and a benzyl group (especially 4-12 benzyl group) which may have a substituent is preferable. It is.
  • the “leaving group” of L 1 is a group having the formula —OR 3 or —S ( ⁇ ) R 4, for example.
  • R 3 is a C 1 -C alkane such as methanesulfonyl, trifluoromethanesulfonyl, ethanesulfonyl, propanesulfonyl, isopropanesulfonyl, or butanesulfonyl group.
  • Di-c-c alkylphosphoryl groups such as suphorinore, diisopropinorephosphoryl, dibutinorephosphoryl, dipentinorephosphoryl, dihexylphosphoryl groups; or diphenylphosphoryl A di (c-c aryl) phosphoryl group, such as noretyl and ditolylphosphoryl group, preferably
  • R 4 represents a C—C alkyl group such as a methyl, ethyl, propyl, or isopropyl group
  • Halogeno C-C alkyl groups such as Lomethinole, Chloromethinore, Funoreoloetinore, Chlorochinenole, Funoleo-Propinore, Difunoleo-Metinore, Difluoroethyl, Dichloroethinole, Trifluoromethyl, Trifluoroethyl; 2-Acetylaminoethyl group 2-acetylaminobi
  • N-yl group may be substituted, c-c aryl such as phenyl or naphthyl group
  • the aryl groups may have the same or different 1 to 3 substituents.
  • the substituents are halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine atoms; methyl, ethyl, propyl, isopropylene; C 1 -C alkyl groups such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy groups
  • C-c alkoxy groups such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t-butoxyca
  • (C 1 -C alkoxy) carbonyl groups such as rubonyl groups; strong rubamoyl groups; mono or
  • a heteroaryl group which may have one or two nitrogen atoms such as pyridyl or pyrimigel group, which may have a substituent (the heteroaryl group may be the same or different 1 to 3 substituents)
  • the substituent may be a halogen atom such as a fluorine, chlorine or bromine atom, or a CC alkyl such as a methyl, ethyl, propyl or isopropyl group.
  • C C alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy groups
  • C-C such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl group
  • the "protecting group" in Ap includes, in addition to the protecting groups described above, protecting groups for an amino group.
  • protecting groups for an amino group include, for example, aryloxycarbonyl, 2_chloroarinole.
  • Benzyloxycarbonyl group which may be substituted at 2-position such as oxycarbonyl and 2-methylaryloxycarbonyl group (the substituent is a chlorine atom or a methyl group); Substituted, such as xyloxycarbonyl, 4-methylbenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenziloxycarbonyl, 4-chlorobenzoyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl group, Benzyloxycarbonyl group
  • the substituent is a methyl, methoxy, nitro group or chlorine atom. And is preferably an arenooxycarbonyl group or a 4-12 trobenzyloxycarbonyl group, and more preferably a 412 trobenzyloxycarbonyl group.
  • a compound having the formula (IV) is produced by reacting a compound having the formula (II) with a compound having the formula (III) in the presence of a base (step A1).
  • the compound (I) is produced by a removal reaction of the protecting group (step A2).
  • L 1 is a group represented by the formula —OR 3
  • the starting compound (II) is, for example, the method described in DHShih et al., Heterocycles 21, 29 (1984) or the like. Manufactured by the method.
  • the starting compound (II) is produced, for example, by the method described in JP-A-62-30781 or a method analogous thereto. Hereinafter, each process will be described.
  • Step A1 is a step for producing a compound having the general formula (IV), and is achieved by reacting compound (II) and mercabtan derivative (III) in the presence of a base in an inert solvent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane, and chloroform.
  • Nitriles such as acetonitrile; amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; esters such as ethyl acetate and methyl acetate; jetyl ether, tetrahydrofuran and dioxane
  • ethers such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide or tetrahydrofuran, more preferably acetonitrile.
  • the base used is not particularly limited as long as it is used in ordinary substitution reactions.
  • organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridin.
  • an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate or sodium hydrogen carbonate, preferably an organic amine, more preferably diisopropylethanolamine.
  • the reaction temperature is usually -20 ° C to 40 ° C, preferably -10 ° C to 20 ° C.
  • Anti The reaction time is usually 30 minutes to 108 hours, preferably 1 hour to 18 hours.
  • the target compound (IV) of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • it can be obtained by adding an organic solvent that is not mixed with water to the reaction mixture or the residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, washing with water, and distilling off the solvent.
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation or chromatography. If desired, the compound (IV) can be subjected to the next step without isolation.
  • Step A2 is a step of converting compound (IV) to compound (I), and is achieved by removing the protecting group contained in compound (IV).
  • Removal of the protecting group varies depending on the type of protecting group, but is generally a method used in the field of organic synthetic chemistry (eg, TWGreene, PGMWuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Achieved by Wiley & Sons, Inc. 1991).
  • the protecting group is an optionally substituted benzyl group, benzhydryl group, or substituted benzyl group, benzyloxycarbonyl group
  • the group can be removed by the action of hydrogen in an inert solvent in the presence of a catalytic reduction catalyst.
  • the catalytic reduction catalyst used can be, for example, a palladium carbon catalyst, a palladium hydroxide carbon catalyst, a platinum catalyst, or a rhodium carbon catalyst, preferably a palladium carbon catalyst or a palladium hydroxide carbon catalyst.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, for example, alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; and
  • the organic solvent and water may be a mixed solvent.
  • the mixed solvent of water and organic solvent includes a phosphate buffer solution containing an alkali metal salt such as sodium phosphate, sodium acetate, or sodium bicarbonate. It is preferable to maintain the pH between 6 and 8 as a pH buffer solution.
  • a mixed solvent of tetrahydrofuran and water is preferred.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to 50 ° C, preferably 10 ° C to 40 ° C, and the reaction time. Depending on the raw material compound and the type of catalyst, is usually 5 minutes to 12 hours, preferably 30 minutes to 4 hours.
  • the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by removing insoluble matter such as a catalyst from the reaction mixture and then distilling off the solvent. If necessary, the obtained compound can be purified by a conventional method such as recrystallization, preparative thin film chromatography, column chromatography and the like.
  • An organic base or organic substance that captures the aryl group may be added.
  • Examples of palladium include bis (triphenylphosphine) palladium chloride or tetrakis.
  • Triphenylphosphine palladium is preferred.
  • trialkyl tin hydrides tributyl tin hydride is preferable.
  • organic carboxylic acid alkali metal salts potassium 2-ethylhexanoate or sodium 2-ethylhexanoate is preferred.
  • organic base for capturing the aryl group morpholine is preferable, and as the organic substance for capturing the aryl group, dimedone is preferable.
  • a combination suitable as a deprotecting agent is a combination consisting of bis (triphenylphosphine) palladium chloride and tributyltin hydride or a combination consisting of tetrakis (triphenylphosphine) palladium and potassium 2-ethylhexanoate. .
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, or 1,2-dichloroethane.
  • Esters such as ethyl acetate; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane or 1,2-dimethoxyethane; nitriles such as acetonitrile; alcohols such as methanol, ethanol or propanol; water; or
  • These may be mixed solvents, preferably methylene chloride, ethyl acetate, or mixed solvents thereof.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually from 20 ° C to 100 ° C, preferably from 0 ° C to
  • the reaction time is usually 30 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
  • the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • it can be obtained by filtering off insoluble matter precipitated from the reaction mixture and then distilling off the solvent.
  • the obtained compound can be purified by conventional methods such as recrystallization, preparative thin film chromatography, column chromatography and the like, if necessary.
  • this protecting group can be obtained from an inert solvent such as tetrabutyl ammonium fluoride, hydrofluoric acid, hydrofluoric acid-pyridine, or potassium fluoride.
  • an inert solvent such as tetrabutyl ammonium fluoride, hydrofluoric acid, hydrofluoric acid-pyridine, or potassium fluoride.
  • the ability to be treated with a compound that produces such a fluorine anion, or an organic acid such as acetic acid, methanesulfonic acid, paratonolenic sulfonic acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid, or an inorganic acid such as hydrochloric acid. Can be removed.
  • the reaction may proceed under mild conditions by adding an organic acid such as formic acid, acetic acid or propionic acid.
  • organic acid such as formic acid, acetic acid or propionic acid.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane.
  • Ethers such as diethylene glycol dimethyl ether; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile; water; organic acids such as acetic acid; and mixed solvents thereof.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to 100 ° C, preferably 10 ° C to 30 ° C, and the reaction time is not particularly limited, but is usually 1 hour to 24 hours. It is preferably 1 to 4 hours.
  • the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • it can be obtained by adding an organic solvent that is not mixed with water to the reaction mixture or the residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, washing the mixture with water, and distilling off the solvent.
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • the protecting group is a carboxyl group or a group that forms a pharmacologically acceptable ester at the hydroxyl group
  • these protecting groups are hydrolyzed in water or a mixed solvent of water and an organic solvent. It is removed by the action of a degrading enzyme.
  • organic solvent to be mixed with water ethers or alcohols miscible with water such as tetrahydrofuran, dioxane, methanol, ethanol, propanol are preferable.
  • alkali metal salt such as sodium phosphate, sodium acetate, sodium bicarbonate
  • water or a mixed solvent of water and organic solvent ⁇ pH buffer solution such as phosphate buffer solution, pH 6 It is preferable to maintain at 8 or 8.
  • the hydrolase is not particularly limited as long as it can hydrolyze the ester bond, and examples thereof include porcine liver-derived esterase.
  • the reaction temperature is 10 ° C to 50 ° C, preferably 30 ° C to 40 ° C, and the reaction time is usually 10 minutes to 8 hours, preferably 30 minutes to 2 hours. It is.
  • the target compound can be isolated and purified by ion exchange chromatography, reverse phase column chromatography, reprecipitation, recrystallization and the like.
  • the target compound (I) can be obtained by sequentially combining the above deprotection reactions.
  • a pharmacologically acceptable ester derivative of compound (I) is desired, it is not necessary to remove a group that forms a pharmacologically acceptable ester as a protecting group.
  • the compound (I) thus obtained is converted into a pharmacologically acceptable salt or ester, if necessary, according to a method or technique known in the field of medicinal chemistry, particularly -lactic antibiotics. Can be converted to a derivative.
  • the pharmacologically acceptable ester derivative in the carboxyl group of compound (I) causes compound (I) to act on a halide corresponding to the desired ester residue in the presence of a base in an inert solvent. Can be manufactured.
  • the halide used can be, for example, chloride, bromide or iodide, and is preferably iodide.
  • the reaction can be promoted by adding a catalytic amount of sodium oxalate to the reaction solution.
  • the base used is, for example, organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine, pyridine; or potassium carbonate, sodium carbonate, It may be an alkali metal carbonate such as sodium hydrogen carbonate, preferably an organic amine, and more preferably diisopropylethylamine.
  • organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine, pyridine
  • potassium carbonate sodium carbonate
  • It may be an alkali metal carbonate such as sodium hydrogen carbonate, preferably an organic amine, and more preferably diisopropylethylamine.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent; for example, nitriles such as acetonitrile; amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide; Alternatively, it may be a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride, preferably an amide or nitrile, and more preferably dimethylacetamide or acetonitrile.
  • the reaction temperature is usually from 20 ° C to 50 ° C, preferably from 10 ° C to 20 ° C, and the reaction time is usually from 30 minutes to 108 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the pharmacologically acceptable ester derivative in the carboxyl group of compound (I) acts on compound (I) with an alcohol corresponding to the desired ester residue in the presence of a condensing agent and a base. It is also possible to produce power S.
  • the condensing agent is, for example, a Mitsunobu reagent such as jetylazodicarboxylate; a phosphoric ester-based condensation chiral IJ such as diphenylphosphoryl azide; dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) )
  • a carbodiimide-based condensing agent such as carbodiimide; or an onion-based condensing agent such as 1-methylpyridinium.
  • the base used can be, for example, organic amines such as triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine.
  • Examples of other additives include phosphines such as triphenylphosphine and tributylphosphine, and alcohols for forming active esters such as 1-hydroxybenztriazole.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and dichloroethane; N, N-dimethylformamide and the like.
  • Preferred combinations of these include: jetylazodicarboxylate and triphenyl phosphine; 2-iodide 1-methylpyridinium and tributylamine or triethylamine; 1-ethyl 3- ( Mention may be made of 3-dimethylaminopropyl) canolevodiimide and 4-dimethylaminopyridine or 1-hydroxybenztriazole.
  • the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • it can be obtained by adding an organic solvent that is not mixed with water to the reaction mixture or the residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, washing the mixture with water and distilling off the solvent.
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • Method B is a method for producing compound (III) used as a starting material in Method A.
  • P 2 represents a protecting group for a carboxyl group, and may be, for example, a t-butyl group; or an optionally substituted benzyl group such as benzyl or 4-methoxybenzyl group, preferably a t-butyl group. is there.
  • L 2 represents a leaving group, for example, a halogen atom such as chlorine, bromine, iodine atom; methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, C-c alkyl optionally substituted with fluorine such as toluenesulfonyloxy group
  • 1 4 sulfonyloxy group may be substituted with alkyl, may be a benzenesulfonyloxy group, and is preferably a c-c alkylsulfonyl which may be substituted with fluorine
  • P 3 represents a protecting group for a mercapto group, for example, a c-c alkanoyl group such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl; benzoyl, toluoyl, aniso
  • An optionally substituted benzoyl group such as an alkyl group; or a 4-methoxybenzyl group, preferably a C 1 -C 6 alkanoinole group, and more preferably a acetyl group.
  • Step B1 is a process for producing a compound having the general formula (VI) and is a method generally used in the field of organic synthesis chemistry (for example, TW Greene, PGMWuts, Protective roups in Organic Synthesis, second edition, John Achieved by Wiley & Sons, Inc. 1991 (self-written method).
  • organic synthesis chemistry for example, TW Greene, PGMWuts, Protective roups in Organic Synthesis, second edition, John Achieved by Wiley & Sons, Inc. 1991 (self-written method).
  • the B2 is a step you produced hydroxyl is converted to a leaving group L 2 compound (VII) of the compound (VI).
  • the leaving group L 2 may be substituted with fluorine CC alkylsulfonyloxy group
  • alkyl may, or is a benzenesulfonyloxy group
  • This step is achieved by reacting compound (VI) with a sulfonylating agent in an inert solvent in the presence of a base.
  • the sulfonylating agent to be used can be, for example, methanesulfonyl chloride, ethanesulfol chloride, trifluoromethanesulfol chloride, benzenesulfol chloride, toluenesulfonyl chloride, and preferably methanesulfol chloride. Yurchloride.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, dichloroethane, chloroform, etc .; or tetrahydrofuran , Ethers such as jetyl ether, preferably halogenated hydrocarbons, and more preferably methylene chloride.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, dichloroethane, chloroform, etc .
  • Ethers such as jetyl ether, preferably halogenated hydrocarbons, and more preferably methylene chloride.
  • Examples of the base used include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine,
  • reaction temperature is usually 20 ° C to 80 ° C, preferably 10 ° C to 40 ° C, and the reaction time can usually be 30 minutes to 108 hours, preferably 1 Hours to 24 hours.
  • the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • it can be obtained by adding an organic solvent that is not mixed with water to the reaction mixture or the residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, washing the mixture with water and distilling off the solvent.
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • This step can be achieved by reacting compound (VI) with a halogenating agent in an inert solvent.
  • the halogenating agent used is, for example, phosphorus pentachloride, chlorothionyl, phosphorus oxychloride, iodine, carbon tetrabromide, carbon tetrachloride, N-chlorosuccinimide, N-promosuccinimide, It can be jetylaminosulfur trifluoride, preferably carbon tetrabromide.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent; for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and dichloroethane; or tetrahydrofuran, jetyl ether Ethers such as, preferably halogenated hydrocarbons, and more preferably methylene chloride.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and dichloroethane
  • tetrahydrofuran, jetyl ether Ethers such as, preferably halogenated hydrocarbons, and more preferably methylene chloride.
  • the reaction temperature is usually 20 ° C to 100 ° C, preferably 10 ° C to 50 ° C, and the reaction time is usually 10 minutes to 108 hours, preferably 30 minutes to 24 hours
  • the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • it can be obtained by adding an organic solvent that is not mixed with water to the reaction mixture or the residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, washing the mixture with water, and distilling off the solvent.
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • step B3 the leaving group L 2 of compound (VII) is converted to a protected mercapto group and combined. This is a process for producing product (VIII).
  • This step is achieved by allowing a mercapto agent to act on compound (VII) in an inert solvent.
  • the mercapto agent used is, for example, an alkali metal salt of thiocarboxylic acid such as sodium thioacetate, potassium thioacetate, sodium thiopropionate, sodium benzoate or an alkali metal salt of 4-methoxybenzyl mercaptan. It is possible and preferably potassium thioacetate.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, for example, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; acetic acid such as ethyl acetate and methyl acetate. Esters; nitriles such as acetonitrile; or amides such as dimethylolenolemamide and dimethylacetamide, preferably amides, and more preferably dimethylformamide.
  • ethers such as tetrahydrofuran and dioxane
  • acetic acid such as ethyl acetate and methyl acetate.
  • Esters nitriles such as acetonitrile
  • amides such as dimethylolenolemamide and dimethylacetamide, preferably amides, and more preferably dimethylformamide.
  • the reaction temperature is usually 20 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C, and the reaction time is usually 30 minutes to 108 hours, preferably 1 hour. ⁇ 24 hours.
  • the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • it can be obtained by adding an organic solvent that is not mixed with water to the reaction mixture or the residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, washing the mixture with water, and distilling off the solvent.
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • the B4 step is a step of converting compound (VIII) to the compound (IX), in an inert solvent, by the action of an acid, represented by compounds formula C_ ⁇ P 2 included in the (VIII) This is achieved by removing the.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent; for example, ethers such as tetrahydrofuran, jetyl ether, dioxane; ethyl acetate, methyl acetate Such as acetates; or halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and dichloroethane.
  • the acid used is, for example, an organic acid such as trifluoroacetic acid; or an inorganic acid such as hydrochloric acid. It can be an acid.
  • the target compound After completion of the reaction, the target compound can be obtained, for example, by distilling off the solvent and drying, and can also be obtained by filtering out crystals precipitated in the solvent.
  • step B5 an acylo substituent is introduced into the amino group of compound (IX) to give the desired compound (
  • This step can be achieved by applying a functional group conversion reaction usually used in the field of synthetic organic chemistry. Details are described in Method C to Method H below.
  • the B6 is a step to produce compound (X) mercapto protecting group P 3 is removed compound of (III).
  • the protecting group P 3 is an alkanoyl group or an arylcarbonyl group
  • This step is achieved by reacting compound (X) with a salt of a hydrazine compound in an inert solvent.
  • the salt of the hydrazine compound may be, for example, hydrazine.acetic acid or N, N dimethylhydrazine.acetic acid, and preferably hydrazine'acetic acid.
  • the solvent used in the above-mentioned Method A, Step A1 can be used.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually 10 ° C to 40 ° C, preferably 10 ° C to 30 ° C, and the reaction time depends on the solvent, the reaction temperature, and the type of the reaction reagent. Different power Usually 30 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 8 hours.
  • the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • it can be obtained by adding an organic solvent that is not mixed with water to the reaction mixture or the residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, washing the mixture with water, and distilling off the solvent.
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • compound (III) is a reaction solution. It can be used as a raw material for the above-mentioned Method A Al process without isolation.
  • This step can also be achieved by reacting compound (X) with a base in an inert solvent.
  • the base used may be an alkali metal salt such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium methoxide, sodium ethoxide, preferably sodium methoxide. is there.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, for example, alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as tetrahydrofuran and jetyl ether An amide such as dimethylformamide; or a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride or dichloroethane, preferably an alcohol, and more preferably methanol.
  • alcohols such as methanol and ethanol
  • ethers such as tetrahydrofuran and jetyl ether
  • An amide such as dimethylformamide
  • a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride or dichloroethane, preferably an alcohol, and more preferably methanol.
  • the reaction temperature is usually from 120 to 100 ° C, preferably from 10 to 40 ° C, and the reaction time is usually from 10 minutes to 108 hours, preferably 30 Minutes to 24 hours
  • the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • it can be obtained by adding an organic solvent that is not mixed with water to the reaction mixture or the residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, neutralizing and washing with water, and then distilling off the solvent.
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • This step is achieved by reacting compound (X) with an acid in an inert solvent.
  • the acid used may be, for example, sulfonic acids such as methanesulfonic acid and trifluoromethanesulfonic acid, and is preferably trifluoromethanesulfonic acid.
  • the reaction can be promoted by allowing anisole or thioanisole to coexist in the reaction system.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and dichloroethane; tetrahydrofuran, jetyl ether and the like.
  • Ethers; or acetic acid, trifluoro Acetic acids such as acetic acid can be used, preferably acetic acids, and more preferably trifluoroacetic acid.
  • the reaction temperature is usually 20 ° C to 100 ° C, preferably 10 ° C to 80 ° C, and the reaction time is usually 10 minutes to 108 hours, preferably 30 minutes to 24 hours
  • the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • it can be obtained by adding an organic solvent that is not mixed with water to the reaction mixture or the residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, neutralizing and washing with water, and then distilling off the solvent.
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • Method C is a method for producing compound (X 1) having an amide residue among compounds (X), which is a synthetic intermediate of method B.
  • This step is achieved by reacting the amino group of compound (IX) with a desired acylating agent in the presence of a base in an inert solvent.
  • the acylating agent used is, for example, an acid anhydride such as acetic anhydride or benzoic anhydride; or
  • An acid chloride such as acetic acid chloride, benzoic acid chloride, preferably an acid chloride
  • More preferred is acetic acid chloride.
  • the base used can be an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine; or an inorganic base such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate.
  • organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine
  • inorganic base such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate.
  • Preferred is an organic base, and more preferred is triethylamine.
  • ethers such as tetrahydrofuran and jetyl ether; or halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and dichloroethane, preferably ethers or halogenated hydrocarbons. More preferred is tetrahydrofuran or methylene chloride.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 50 ° C. to 100 ° C., preferably ⁇ 20 ° C. to 50 ° C., and the reaction time is usually 30 minutes to 108 hours, preferably 1 Hours to 24 hours.
  • the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • it can be obtained by adding an organic solvent that is not mixed with water to the reaction mixture or the residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, neutralizing and washing with water, and then distilling off the solvent.
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • This step can also be achieved by reacting compound (IX) with a desired carboxylic acid compound of the formula ApCOOH in the presence of a condensing agent in an inert solvent.
  • a phosphoric ester condensing agent such as jetyl phosphoryl cyanide or a carbonate condensing agent such as carbonyldiimidazole can also be used.
  • Preferred are jeti / rephospholinolecyanide or force / reponinorethymidazolene.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and dichloroethane; tetrahydrofuran, jetyl ether and the like.
  • the reaction temperature is usually _50 ° C to 100 ° C, preferably _20 ° C to 50 ° C, and the reaction time is usually 30 minutes to 108 hours, preferably 1 Hours to 24 hours.
  • the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent that is not mixed with water to the reaction mixture or the residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, neutralizing and washing with water, and then distilling off the solvent. If necessary, the obtained target compound can be further purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation or chromatography. [0166] [Method D]
  • Method D is a method for producing compound (X-2) having a thioamide residue among compounds (X), which is a synthetic intermediate of method B.
  • This step is achieved by allowing a sulfur compound to act on the carbonyl group of compound (X-1) in an inert solvent.
  • sulfur compounds include phosphorous sulfides such as phosphorous pentasulfide, 2,4 bis (4-methoxyphenyl) -1,3-dithia-2,4-diphosphethane 2,4-disulfide (Lawson reagent). It can be a compound, preferably 2,4 bis (4-methoxyphenyl) 1,3 dithia 2,4-diphosphethane 2,4-disulfide.
  • phosphorous sulfides such as phosphorous pentasulfide, 2,4 bis (4-methoxyphenyl) -1,3-dithia-2,4-diphosphethane 2,4-disulfide (Lawson reagent). It can be a compound, preferably 2,4 bis (4-methoxyphenyl) 1,3 dithia 2,4-diphosphethane 2,4-disulfide.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent, for example, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; halogenated carbonization such as methylene chloride and dichloroethane. Hydrogen; or aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, preferably aromatic hydrocarbons, and more preferably toluene.
  • the reaction temperature is usually from 20 ° C to 200 ° C, preferably from 0 ° C to 150 ° C, and the reaction time is usually from 30 minutes to 108 hours, preferably 1 Hours to 24 hours.
  • This step may be performed in the presence of a base, if necessary.
  • Examples of the base used include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and 4-dimethylaminopyridine; or sodium carbonate, carbonated lithium and sodium bicarbonate. It can be an inorganic base, preferably an organic base, more preferably pyridine.
  • the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • a conventional method for example, an organic solvent that does not mix with water in the reaction mixture or the residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture Is added, neutralized and washed with water, and then the solvent is distilled off.
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • Method E is a method for producing a compound (X 13) having a urea residue among compounds (X), which is a synthetic intermediate of Method B.
  • R 1 and R 2 may be the same or different, each having a hydrogen atom and the other being a phenyl group or a pyridyl group.
  • the substituent includes a CC alkyl group, an amino group, a hydroxyl group, a strong rubamoyl group, and a molybdenum group.
  • L 3 represents a leaving group, and may be, for example, a halogen atom such as a chlorine atom; an azole group such as an imidazole group; or an oxysuccinimide such as oxysuccinimide, preferably a chlorine atom.
  • Step E1 is a method for producing a desired carboleuch compound (XII) by reacting the desired amine compound (XI) with an acylating agent in the presence of a base in an inert solvent.
  • the acylating agent used can be, for example, acid chlorides such as phosgene and triphosgene; or carbonates such as carbonyldiimidazole and disuccimido carbonate.
  • Triphosgene is preferred.
  • Examples of the base used include triethylamine, diisopropylethylamine, pyriyl.
  • Organic bases such as gin, 4-dimethylaminopyridine; or inorganic bases such as sodium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, preferably organic bases, more preferably diisopropyl Ethylamine or pyridine.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent, for example, ethers such as tetrahydrofuran and jetyl ether; nitriles such as acetonitrile; Halogenated hydrocarbons such as methylene and dichloroethane; or aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, preferably ethers or halogenated hydrocarbons, more preferably Tetrahydrofuran or salt methylene.
  • ethers such as tetrahydrofuran and jetyl ether
  • nitriles such as acetonitrile
  • Halogenated hydrocarbons such as methylene and dichloroethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, preferably ethers or halogenated hydrocarbons, more preferably Tetrahydrofuran or salt methylene.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 50 ° C. to 100 ° C., preferably ⁇ 20 ° C. to 50 ° C., and the reaction time is usually 30 minutes to 108 hours, preferably 1 Hours to 24 hours.
  • the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • it can be obtained by adding an organic solvent that is not mixed with water to the reaction mixture or the residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, neutralizing and washing with water, and then distilling off the solvent.
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • Compound (XII) can be used as a raw material for the second step E2 without being isolated from the reaction solution.
  • step E2 carbonyl compound (XII) is compounded with compound (I) in an inert solvent in the presence of a base.
  • Examples of the base used include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine,
  • An organic base such as 4-dimethylaminopyridine; or an inorganic base such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, preferably an organic base, more preferably diisopropylethylamine. Or pyridine.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent, for example, ethers such as tetrahydrofuran and jetyl ether; nitriles such as acetonitrile; N , N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetate Amides such as amides; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and dichloroethane; or Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, preferably ethers or halogenated carbons Hydrogen, more preferably tetrahydrofuran or methylene chloride.
  • ethers such as tetrahydrofuran and jetyl ether
  • nitriles such as acetonitrile
  • N N-dimethylformamide
  • N N-dimethylacetate
  • Amides such as amides
  • Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and dichloroe
  • the reaction temperature is usually ⁇ 50 ° C. to 100 ° C., preferably ⁇ 20 ° C. to 50 ° C., and the reaction time is usually 30 minutes to 108 hours, preferably 1 Hours to 24 hours.
  • the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • it can be obtained by adding an organic solvent that is not mixed with water to the reaction mixture or the residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, neutralizing and washing with water, and then distilling off the solvent.
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • Method F is a method for producing compound (X-4) having a thiourea residue among compounds (X), which is a synthetic intermediate of Method B.
  • R 1 R 2 , P 3 and n are as defined above.
  • This step can be carried out according to the above-mentioned Method D, Step D1.
  • Method G is a method for separately producing a compound (X-4) having a thiourea residue out of compound (X), which is a synthetic intermediate of Method B.
  • R 1 , R 2 , P 3 and n are as defined above.
  • L 4 represents a leaving group, for example, a halogen atom such as a chlorine atom; or an azole group such as an imidazole group.
  • Step G1 is a method for producing a desired carbonyl compound (XIV) by reacting the desired amine compound (XI) with an acylating agent in the presence of a base in an inert solvent.
  • the acylating agent can be, for example, an acid chloride such as thiocarbonyl dichloride; or a carbonate such as thiocarbonyl diimidazole, and preferably thiocarbonyl dichloride.
  • Bases used include, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine,
  • An organic base such as 4-dimethylaminopyridine; or an inorganic base such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, preferably an organic base, more preferably diisopropylethylamine. Or pyridine.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent, for example, ethers such as tetrahydrofuran and jetyl ether; nitriles such as acetonitrile; Halogenated hydrocarbons such as methylene and dichloroethane; or aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, preferably halogenated hydrocarbons, more preferably methylene chloride. is there.
  • ethers such as tetrahydrofuran and jetyl ether
  • nitriles such as acetonitrile
  • Halogenated hydrocarbons such as methylene and dichloroethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, preferably halogenated hydrocarbons, more preferably methylene chloride.
  • the reaction temperature is usually 50 ° C to 100 ° C, preferably 20 ° C to 50 ° C, and the reaction time is usually 30 minutes to 108 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • a conventional method for example, an organic solvent that does not mix with water in the reaction mixture or the residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture Is added, neutralized and washed with water, and then the solvent is distilled off.
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • Compound (XIV) can be used as a raw material in Step G2 without being isolated from the reaction solution.
  • This step can be carried out in accordance with the above-mentioned Method E, Step E2.
  • Method H is a method for separately producing compound (X-3) having a urea residue among compounds (X), which is a synthetic intermediate of method B.
  • R 1 , R 2 , P 3 , L 2 and n are as defined above.
  • P 4 represents a protecting group for an amino group, for example, an aryloxycarbonyl group; benzyloxycarbonyl, 4 methylbenzoxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 4 chlorobenzoyloxycarbonyl, 4 An optionally substituted benzyloxycarbonyl group such as twelvetrobenzyloxycarbonyl (the substituent is a methyl, methoxy, nitro group or chlorine atom); benzyl, 4 methoxybenzyl, 4_ A benzyl group which may have a substituent such as nitrobenzil or 2_nitrobenzinole (the substituent is a nitro, methyl, methoxy group or chlorine atom); or a benzhydryl group, preferably Is a Benzhydryl group.
  • P 5 represents a hydroxyl protecting group, such as trimethylsilyl, triethylsilyl, t-butyl It may be a silyl-based protecting group such as tildimethylsilyl or t-butyldiphenylsilyl, and is preferably a butinoresiphenino resilinore group.
  • Step HI is a step for producing compound (XVI) by introducing protecting group P 5 into the hydroxyl group of compound (XV).
  • This step is a method commonly used in the field of organic synthetic chemistry (for example, TW Greene, P. Lr. M. Wuts, Protective roups m Organic synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons, Inc. 1991).
  • the introduction of the silyl protecting group can be achieved by reacting the compound (XV) with a silyl halide or silyl triflate having a desired substituent in the presence of a base in an inert solvent.
  • the silyl halide can be, for example, trimethylsilyl chloride, triethinoresylino chloride, t-butyldimethylsilyl chloride or t-butyldiphenylsilyl chloride, preferably t-butyldiphenylsilyl chloride.
  • the silyl triflate may be, for example, trimethylsilyl triflate, triethylsilyl triflate, t-butyldimethylsilyl triflate or t-butyldiphenylsilyl triflate, and preferably t-butyldiphenylsilyl triflate.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent; for example, amides such as dimethylformamide; halogenated salts such as methylene chloride and dichloroethane Hydrocarbons; or ethers such as tetrahydrofuran and jetyl ether, preferably amides or halogenated hydrocarbons, and more preferably dimethylformamide or methylene chloride.
  • the base used may be an organic base such as imidazole, triethylamine, lutidine, pyridine, 4_dimethylaminopyridine, preferably imidazole or 2,6-lutidine.
  • the reaction temperature is usually from 120 to 50 ° C, preferably from 10 to 40 ° C, and the reaction time is usually from 30 minutes to 108 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • reaction It can be obtained by adding an organic solvent that is not mixed with water to the residue obtained by distilling off the solvent of the mixed solution or the reaction mixture, washing the mixture with water, and distilling off the solvent. If necessary, the obtained target compound can be further purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • Step H2 is a step for producing compound (XVII) by removing the protecting group of the amino group of compound (XVI).
  • This step can be carried out in accordance with the method of Method A, Step A2 (1) or (2) described above.
  • suitable solvents are alcohols, more preferably methanol or ethanol.
  • Step H3 is a method for producing compound (XVIII) by reacting the amino group of compound (XVII) with an acylating agent in the presence of a base in an inert solvent.
  • This step can be performed in accordance with the methods of the E method, the E1 step and the E2 step described above.
  • the H4 step is a step of manufacturing the protective group P 5 compound by removing the hydroxyl group of (XIX) of the compound (XVIII).
  • This step is described in a method commonly used in the field of organic synthetic chemistry (for example, TWGreene, PGMWuts; ⁇ , Protective Groups m Organic synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons, Inc. 1991). Method).
  • the protecting group P 5 hydroxyl groups is a silyl-based protecting group, its removal may be performed according to the method of A Act Step A2 (3).
  • the H5 step is a step for preparing a compound hydroxyl group converted to a leaving group L 2 compound of (XIX) (XX).
  • This step can be performed according to the method of the above-mentioned Method B, Step B2.
  • Step H6 the leaving group L 2 of compound (XX) is converted to a protected mercapto group and combined. This is a process for manufacturing the product (X-3).
  • This step can be carried out in the same manner as in the above-mentioned Method B, Step B3.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention, or a pharmacologically acceptable salt or ester derivative thereof is, for example, Gram-positive bacteria such as staphylococci and Bacillus subtilis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Shigella, It exhibits strong antibacterial activity against a wide range of pathogenic bacteria including Gram-negative bacteria such as deformed bacteria, Serratia, Enteropacter and anaerobic bacteria such as Bacteroides fragilis. It has strong antibacterial activity against (including resistant bacteria) and Hemophilus influenza (including / 3-lactamase producing bacteria).
  • the compound (I) of the present invention has high stability against ⁇ -lactamase except for meta- ⁇ -lactamase.
  • the compound (I) of the present invention is excellent in the body movement such as giving a high maximum blood concentration and a long half-life in blood when administered orally or parenterally to a recipient, Compared with other drugs, the effect of infection treatment is expected even with a small number of doses and a low dose.
  • the compound (I) of the present invention has low toxicity to the kidney. Therefore, the compound having the general formula (I) of the present invention, or a pharmacologically acceptable salt or ester derivative thereof is useful, for example, as a medicine, and is particularly effective for bacterial infections caused by various pathogenic bacteria, particularly respiratory infections.
  • the compound (I) or a pharmacologically acceptable salt or ester derivative thereof is used as a medicine, particularly an antibacterial agent, the excipient itself, or an appropriate pharmacologically acceptable excipient, It can be mixed with diluents and administered orally by tablets, capsules, granules, powders or syrups, or parenterally by injections.
  • excipients eg sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol, sonorebit; corn starch, potato starch, ⁇ -starch, dextrin, starch such as lupoxymethyl starch Derivatives; Cellulose derivatives such as crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropenoresenorerose, hydroxypropinoremethinoresenolose, force noreoxymethinoresenolose, carboxymethylcellulose calcium, internally cross-linked carboxymethylcellulose sodium Gum arabic; dextran; pullulan; silicate derivatives such as light anhydrous silica, synthetic aluminum silicate, magnesium magnesium metasilicate Body; phosphate derivatives such as calcium phosphate; carbonate derivatives such as calcium carbonate; sulfate derivatives such as calcium sulfate, etc.], binders (for example, the aforementioned excipients; gelatin; polyvinylpyrrolidone; macrogol
  • the amount used varies depending on symptoms, age, etc.
  • the lower limit is 10 mg (preferably 50 mg) and the upper limit is 2000 mg (preferably lOOOmg). It is desirable to administer a lower limit of 10mg (preferably lOOmg) and an upper limit of 3000mg (preferably lOOmg) to an adult 1 to 6 times daily depending on symptoms.
  • N-Benzhydryl 3-hydroxyazetidine (23.9 g, 100.0 mmol) is dissolved in ethanol (1 L), and this solution is mixed with di_t_butyl-dicarbonate (26.2 g, 100.0 mmol) and 20% palladium hydroxide on carbon. (23.9 g) was added, and catalytic hydrogen reduction was performed at 50 ° C for 1.5 hours. After completion of the reaction, the catalyst was removed by filtration, and the reaction solution was concentrated under reduced pressure.
  • the reaction mixture was filtered, and ethyl acetate and distilled water were added to the filtrate to carry out a liquid separation operation.
  • a colorless oily title compound (421 mg, yield 74%) was obtained in the same manner as in Example 1 (Id) except that propionic acid (271 n 3.63 mmol) was used instead of pivalic acid.
  • Example 1 (Example 1) except that 3-acetyl-thio 1-propionylazetidine (420 mg, 2.24 mmol) obtained in Example 3 (3a) was used instead of the compound obtained in Example 1 (Id). In the same manner as for le), a pale yellow amorphous title compound (1.01 g, yield 93%) was obtained.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with 10% brine, water, dilute aqueous sodium bicarbonate, water, dilute potassium hydrogensulfate aqueous solution, water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered.
  • the filtrate was diluted with distilled water, washed with jetyl ether, and the aqueous layer was concentrated under reduced pressure.
  • the white amorphous title compound (286 mg, yield 63%), the target compound, was obtained by drying.
  • Example 1 (Id) The same procedure as in Example 1 (Id) was used except that 3-acetylethyl 1-methoxyacetylazetidine (500 mg, 2.46 mmol) obtained in Example 5 (5a) was used instead of the compound obtained in Example 1 (Id).
  • the pale yellow amorphous title compound (973 mg, yield 78%) was obtained in the same manner as in Example 1 (le).
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed successively with water, dilute aqueous potassium hydrogen sulfate solution, water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered.
  • Example 6 3-acetylthio 1 [(3) -2-nitrobenzyloxycarbonyl) amino-2-phenylacetyl] azetidine (1.55 g, 3.50 mmol) obtained in Example 6 (6b) was converted to N 2, N dimethylformamide (30 mL) was dissolved, and hydrazine acetate (390 mg, 4.20 mmol) was added to the solution at room temperature under a nitrogen atmosphere, followed by stirring at room temperature for 20 minutes. After confirming the completion of the reaction, p-nitrobenzil (1R, 5S, 6S) — 2-(diphenylphosphoryloxy) 6— [(R) — 1-hydroxy was added to the reaction solution under nitrogen atmosphere and ice cooling.
  • the catalyst was removed by filtration, the filtrate was diluted with tetrahydrofuran distilled water (1: 1), washed with jetyl ether, and the aqueous layer was concentrated under reduced pressure.
  • 3_Pyridylacetic acid hydrochloride (781 mg, 4.50 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL) and dimethylformamide (10 mL), and this solution was treated with triethylamine (0.70 mL, 5.00 mmol) at room temperature under a nitrogen atmosphere. ) And 1,1′_Carbonylbis_1H-imidazole (973 mg, 6.00 mmol) were sequentially added and stirred at room temperature for 2 days.
  • Example 8 p-ditrobenzil (1R, 5S, 6S) _2_ ⁇ 1 _ [(E) _3_ (pyridine-3_i) obtained in Example 9 (9b) L) Atalyloyl] azetidine 1 3-yl ⁇ thio _6 _ [(R) _1-hydroxyethyl] _1_methyl monocarbapene _2_em 1 3_carboxylate (480 mg, 0.850 mmol)
  • the target compound is white amorphous (1R, 5S, 6S) — 2— ⁇ 1— [(E) — 3— (pyridine-3-yl) attaroyl] azetidine-3— Yil ⁇ thio-6-[(R) -1-hydroxyethyl] 1-methyl-rubbapent-2-em-3-carboxylic acid sodium salt (195 mg, yield 51%) was obtained.
  • Example 11 (Isopropoxycarbonyloxy) ethyl (1R, 5S, 6S) — 2-(1-cyclopropanecarbonylazetidine 1_yl) thio _ 6-[(R )-1 _Hydroxychetyl] _ 1 _Methyl-force rubapen-2 _em-3 _carboxylate (ester of compound No. 15)
  • Example 12 (12a) Except for using 3-acetylthio-1-1-cyclobutanecarbonylazetidine (450 mg, 2.1 1 mmol) obtained in Example 12 (12a) instead of the compound obtained in Example 1 (Id). In the same manner as in Example 1 (le), the pale yellow amorphous title compound (793 g, yield 73%) was obtained.
  • Example 13 1 (Isopropoxycarbonyloxy) ethyl (1R, 5S, 6S) -2- (1-cyclobutanecarbonylazetidine-3-yl) thio 6-[(R)- 1-Hydroxyethyl]-1-methyl-force rubapen _ 2-em _ 3 _carboxylade (ester of compound number 16)
  • Example 1 The procedure was carried out except that 3_acetylenretio_1-cyclopentanecarbonylazetidine (560 mg, 2.46 mmol) obtained in Example 14 (14a) was used in place of the compound obtained in (Id). In the same manner as in Example l (le), the pale yellow amorphous title compound (1.10 g, yield 84%) was obtained.
  • Example 15 1 _ (Isopropoxycarbonyloxy) ethyl (1R, 5S, 6S) — 2-(1-cyclopentanecarbonylazetidine 1_yl) thio _ 6-[(R )-1 _Hydroxychetyl] _ 1 _Methyl—force rubapen— 2 _em— 3 _carboxylate (ester of compound number 17)
  • Example 16 p _nitro benzyl (1R, 5S, 6S) _ 2 _ (1-cyclohexanecarbonyl azetidine _ 3) obtained in Example 16 (16b) —I Nole) thio 6 _ [(R) -1-hydroxyethyl] — 1-methyl rubapene 1 _em 1 3 _carboxylate (1.03 g, 1.89 mmol)
  • the target compound was a pale yellow amorphous title compound (433 mg, yield 53%).
  • Example 17 A pale yellow amorphous title compound (1.24 g, yield 91%) was obtained in the same manner as in Example 1 (le) except that was used.
  • Example 18 instead of the compound obtained in Example 1 (1d), 3-acetylthio-1- (tetrahydropyran-4-carbonyl) azetidine (560 mg, 2.30 mmol) obtained in Example 18 (18a) was used. A pale yellow amorphous title compound (974 mg, yield 78%) was obtained in the same manner as in Example 1 (le), except for the above.

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Description

明 細 書
1 βーメチルカルバぺネム誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、優れた抗菌活性を有する力ルバぺネム化合物（I)、又はその薬理学上 許容される塩若しくはエステル誘導体、それらを有効成分として含有する医薬、該医 薬を製造するためのそれら力ルバぺネム化合物 (I)、又はその薬理学上許容される 塩若しくはエステル誘導体の使用、或は、それら力ルバぺネム化合物（1)、又はその 薬理学上許容される塩若しくはエステル誘導体の薬理学的な有効量を温血動物（特 にヒト）に投与する細菌感染症 (特に呼吸器系への感染症）の治療方法又は予防方 法に関する。
背景技術
[0002] 細菌感染症、特に呼吸器系への感染症に対する優れた治療若しくは予防効果を 有するカルバぺネム誘導体の開発が望まれている。特に、市中呼吸器感染症の主 要起因菌の耐性菌である PRSP (ペニシリン耐性肺炎球菌）を含む肺炎球菌及びァ ンピシリン耐性インフルエンザ菌を含むインフルエンザ菌に対し、優れた抗菌活性を 有する経口用力ルバぺネム系抗菌剤の開発が望まれてレ、る。
[0003] 特許文献 1には下記構造
[0004] [化 1]
Figure imgf000003_0001
のカテコール誘導体を有することに特徴がある 1—メチルカルバぺネム化合物が開 示されている。一方、本発明化合物はそのようなカテコール誘導体などを有さず、化 学構造が異なる。したがって、特許文献 1に記載の発明をもとに、当業者が本発明化 合物に想到するものではない。また、特許文献 1には、特許文献 1に記載の化合物が イミぺネム耐性緑膿菌に対して優れた抗菌力を示すことが記載されているが、市中呼 吸器感染症の主要起因菌の耐性菌である PRSP及びアンピシリン耐性インフルェン ザ菌に対する抗菌活性について具体的に記載されていない。したがって、本発明化 合物が PRSP及びアンピシリン耐性インフルエンザ菌に対する優れた抗菌活性を有 することは、特許文献 1に記載の発明をもとに当業者が予測できるものではない。
[0006] 特許文献 2には下記構造
[0007] [化 2]
Figure imgf000004_0001
[0008] [上記構造中、 R1及び R2は、それぞれ独立して、水素原子又は置換若しくは未置換 の低級アルキル基を示す。 ]を有する 1ーメチルカルバぺネム化合物が開示されてい る。一方、本発明化合物は上記構造を有さず、化学構造が異なる。また、特許文献 2 には PRSP及びアンピシリン耐性インフルエンザ菌に対する抗菌活性が記載されて いない。したがって、本発明化合物がこれら耐性菌に対する優れた抗菌活性を有す ることは、特許文献 2に記載の発明をもとに当業者が予測できるものではない。
[0009] また、非特許文献 1には N ァセチルビペリジン 3—ィルチオ基
[0010] [化 3]
Figure imgf000004_0002
[0011] を有する 1ーメチルカルバぺネム化合物が記載されている。一方、本発明化合物は N 置換ァゼチジン 3—ィルチオ基（ァゼチジン環は 4員環）又は N 置換ピロリジ ンー 3—ィルチオ基（ピロリジン環は 5員環）を有しており、この点で化学構造が異なる 。なお、環の大きさを小さく（6員環から 4員環に）することにより、抗菌活性が向上する ことを試験例に示している。また、非特許文献 1には、 PRSP及びアンピシリン耐性ィ ンフルェンザ菌に対する抗菌活性が記載されていない。したがって、本発明化合物 がこれら耐性菌に対する優れた抗菌活性を有することは、非特許文献 1に記載の発 明をもとに当業者が予測できるものではない。
特許文献 1 :特開平 5— 230061号公報
特許文献 2 :特開 2000— 86660号公報
非特許文献 1 :J. Antibiotics 1997, 50(7)， 621-627
発明の開示 発明が解決しょうとする課題
[0012] 発明者等は、力ルバぺネム化合物について永年にわたり種々検討した結果、 1ーメ チルカルバぺネム化合物の 2位の側鎖に特異的な官能基を導入することにより、本 発明の化合物 (I)が従来の力ルバぺネム誘導体に比して抗菌力及び殺菌力が強ぐ 細菌感染症、特に呼吸器系への感染症を治療若しくは予防 (特に治療)する医薬（ 抗菌剤）として有効であることを見出し本発明を完成するに至った。
課題を解決するための手段
[0013] 本発明の化合物は、一般式
[0014] [化 4]
Figure imgf000005_0001
[0015] [式中、 Aは、置換されてよい C -Cアルキル基（当該置換基は、 C -Cアルコキシ
1 6 1 6 基、アミノ基、フヱニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる。 )；置換された c -
2 cアルケニル基（当該置換基は、フエニル基又はピリジル基である。 )； c - cシクロ
4 3 6 アルキル基；置換されてよレ、4乃至 6員複素環基（当該複素環基は環中に窒素、酸素 及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった 1〜3個の複素原子を有す る。当該置換基は、 C -Cアルキル基、アミノ基、水酸基、力ルバモイル基、モノレホリ
1 6
ノ基、シァノ基及びァセチル基からなる群から選ばれる。 )；モノ置換アミノ基（当該置 換基は、フエニル基又はピリジル基である。 )；又は、ジ置換アミノ基 {当該置換基は、 C Cアルキル基及び置換されてよい 5又は 6員不飽和複素環基（当該複素環基は
1 6
環中に窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった：!〜 3個 の複素原子を有する。当該置換基は、 C Cアルキル基、アミノ基、水酸基、力ルバ
1 3
モイル基及びモルホリノ基からなる群から選ばれる。）からなる群から選ばれる。 }を示 し、 nは 1又は 2を示し、 Xは酸素原子又は硫黄原子を示す。 ]で表されるカルバぺネ ム化合物、又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体である。
[0016] 本発明において、「C Cアルキル基」は、炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖ァ
1 6
ノレキル基であり、例えばメチル、ェチル、 n プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、ィ ソブチル、 s ブチル、 tーブチル、 n ペンチル、イソペンチル、 2—メチルブチル、 ネオペンチル、 1 ェチルプロピル、 n へキシル、イソへキシル、 4 メチルペンチ ノレ、 3—メチルペンチル、 2—メチルペンチル、 1ーメチルペンチル、 3, 3—ジメチル ブチル、 2, 2—ジメチルブチル、 1， 1—ジメチルブチル、 1， 2—ジメチルブチル、 1， 3—ジメチルブチル、 2， 3—ジメチルブチル、 2—ェチルブチル、 1 _メチル _ 2 メ チルプロピル基であり得、好適には炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝鎖アルキル基（ C -Cアルキル基）であり、より好適には炭素数 1乃至 3個の直鎖又は分枝鎖アルキ
1 4
ル基（c -cアルキル基）であり、更により好適にはメチル又はェチル基であり、特に
1 3
好適にはメチル基である。
[0017] 本発明において、「C -Cアルコキシ基」は、炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖
1 6
ァノレコキシ基であり、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、 ペンチルォキシ、へキシルォキシ基であり得、好適には炭素数 1乃至 3個の直鎖又は 分枝鎖アルコキシ基（C -Cアルコキシ基）であり、より好適にはメトキシ基である。
1 3
[0018] 本発明において、「置換されてよい C Cアルキル基（当該置換基は、 C Cアル
1 6 1 6 コキシ基、アミノ基、フエニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる。）」は、前記「 C Cアルコキシ基」、アミノ基、フエニル基及びピリジル基からなる群から選ばれた
1 6
同一又は異なった 1〜3個の置換基により置換されてよい前記「C Cアルキル基」
1 6
であり、前記「c -cアルキル基」の他に、例えばメトキシメチル、メトキシェチル、メト
1 6
キシプロピル、メトキシブチル、メトキシペンチル、メトキシへキシル、アミノメチル、アミ ノエチル、ベンジル、フエネチル、ピリジノレメチノレ、ピリジルェチル、 α—メトキシベン ジル、 α—ァミノべンジル基であり得、好適には置換された C Cアルキル基（当該
1 6
置換基は、 c -cアルコキシ基、アミノ基、フヱニル基及びピリジノレ基からなる群から
1 6
選ばれる。）であり、より好適には前記「c -cアルコキシ基」、アミノ基、フヱニル基
1 3
及びピリジル基からなる群から選ばれる同一又は異なった 1〜2個の置換基により置 換された前記「c -cアルキル基」であり、更により好適には 1個のピリジノレ基により
1 4
置換された前記「C -Cアルキル基」であり、特に好適には 3 _ピリジルメチル又は 2
1 3
- (3—ピリジル)ェチル基であり、最も好適には 3_ピリジルメチル基である。
[0019] 本発明において、「置換された C -Cアルケニル基（当該置換基は、フエ二ル基又 はピリジノレ基である。）」は、フエニル又はピリジル基により置換された炭素数 2乃至 4 個のアルケニル基であり、例えばスチリル、シンナミル、 2—ピリジルビニル基であり得 、好適にはピリジル基で置換された炭素数 2又は 3個のアルケニル基（C Cァルケ ニル基）であり、より好適には 2_ (3—ピリジル）ビュル基である。
[0020] 本発明において、「C -Cシクロアルキル基」は、シクロプロピル、シクロブチル、シ クロペンチル又はシクロへキシル基であり、好適には炭素数 3乃至 5個のシクロアルキ ル基（C -Cシクロアルキル基）であり、より好適にはシクロプロピル基又はシクロブ チル基であり、更により好適にはシクロプロピル基である。
[0021] 本発明において、「4乃至 6員複素環基（当該複素環基は環中に窒素、酸素及び硫 黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった 1〜3個の複素原子を有する。 )」 は、環中に窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった 1〜 3個の複素原子を含有する 4乃至 6員の飽和若しくは不飽和の複素環基であり、好適 には 5又は 6員不飽和複素環基（当該複素環基は環中に窒素、酸素及び硫黄原子 力 なる群から選ばれる同一又は異なった 1〜3個の複素原子を有する。）又は 4乃 至 6員飽和複素環基（当該複素環基は環中に窒素、酸素及び硫黄原子からなる群 から選ばれる同一又は異なった：!〜 2個の複素原子を有する。）である。
[0022] 上記において、「5又は 6員不飽和複素環基（当該複素環基は環中に窒素、酸素及 び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった 1〜3個の複素原子を有する 。）」は、環中に窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった ：!〜 3個の複素原子を含有する 5若しくは 6員の不飽和複素環基であり、例えばフリル 、チェニル、ピロリル、ァゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ォキサゾリル、イソキサゾ リル、チアゾリル、イソチアゾリル、 1， 2, 3 _ォキサジァゾリル、トリァゾリル、チアジア ゾリル、ビラニル、ピリジノレ、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジュル基であり得、好適 には環中に窒素及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった 1〜3個の 複素原子を含有する 5若しくは 6員の不飽和複素環基であり、より好適にはピロリル基 、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、トリァゾリル基、ピリジル基又はピラジュ ル基であり、更により好適には 2_ピロリル基、 2 _ピリジル基又は 3 _ピリジル基であ る。 [0023] 上記において、「4乃至 6員飽和複素環基（当該複素環基は環中に窒素、酸素及び 硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった 1〜2個の複素原子を有する。 ) 」は、環中に窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった 1〜 2個の複素原子を含有する 4乃至 6員の飽和複素環基であり、例えばモルホリニル、 チオモルホリニル、ァゼチジュル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニノレ、イミダ ゾリ二ノレ、チアゾリジニル、ビラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピぺラジュル、ォ キセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロビラニル、ジォキサニル基であり得、好 適には 1個の酸素原子で中断された C -Cシクロアルキル基（「1個の酸素原子で中
3 5
断された C -Cシクロアルキル基」とは、環中に 1個の酸素原子を含有する炭素数 3
3 5
乃至 5個の飽和単環式基であり、例えばォキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒド ロビラニル基であり得、好適には 2—テトラヒドロフリル基又は 4—テトラヒドロビラニル 基であり、より好適には 4—テトラヒドロビラニル基である。）又は環中に窒素及び硫黄 原子からなる群から選ばれる同一又は異なった 1〜2個の複素原子を含有する 4若し くは 5員の飽和複素環基であり、より好適には 1個の酸素原子で中断された C -Cシ
3 5 クロアルキル基、ァゼチジュル基、ピロリジニル基又はチアゾリジニル基であり、更に より好適には 2—テトラヒドロフリル基、 4ーテトラヒドロピラエル基、ァゼチジニル基、ピ ロリジニル基又はチアゾリジニル基であり、特に好適にはァゼチジニル基又はピロリジ ニル基であり、最も好適にはァゼチジニル基である。
[0024] 本発明において、「置換されてよい 4乃至 6員複素環基（当該複素環基は環中に窒 素、酸素及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった 1〜3個の複素原 子を有する。当該置換基は、 C Cアルキル基、アミノ基、水酸基、力ルバモイル基
1 6
、モルホリノ基、シァノ基及びァセチル基からなる群から選ばれる。）」は、前記「c -
1
Cアルキル基」、アミノ基、水酸基、力ルバモイル基、モノレホリノ基、シァノ基及びァセ
6
チル基からなる群から選ばれる同一又は異なった 1〜3個の置換基により置換されて よい前記「4乃至 6員複素環基（当該複素環基は環中に窒素、酸素及び硫黄原子か らなる群から選ばれる同一又は異なった 1〜3個の複素原子を有する。）」であり、好 適には置換されてよい 5又は 6員不飽和複素環基（当該複素環基は環中に窒素、酸 素及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった 1〜3個の複素原子を有 する。当該置換基は、 C Cアルキル基、アミノ基、水酸基、力ルバモイル基及びモ
1 3
ルホリノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった 1〜2個の置換基である。）、又 は、シァノ基若しくはァセチル基により置換されてよい 4乃至 6員飽和複素環基（当該 複素環基は環中に窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異な つた:!〜 2個の複素原子を有する。）であり、より好適には 1個の酸素原子で中断され た C -Cシクロアルキル基；メチル基、アミノ基、水酸基、力ルバモイル基若しくはモ
3 5
ルホリノ基により置換されてよレ、、ピロリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリノレ 基、トリァゾリル基、ピリジル基又はピラジュル基；或は、シァノ基若しくはァセチル基 により置換されてよレ、、ァゼチジュル基、ピロリジニル基又はチアゾリジニル基であり、 更により好適には 2—テトラヒドロフリル基、 4—テトラヒドロビラニル基、ピロリル基、チ ァゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピラジュル基、 2 アミノー 3 ピリジノレ基、 6 —ァミノ _ 3_ピリジル基、 6—ヒドロキシ一 3 _ピリジル基、ァゼチジュル基、ピロリジ ニル基、チアゾリジニル基又は 3—シァノー 1ーァゼチジュル基である。
[0025] 本発明において、「モノ置換アミノ基（当該置換基は、フエニル基又はピリジノレ基で ある。）」は、 1個のフエニル基又はピリジノレ基が置換したアミノ基であり、好適にはァ 二リノ基又は N— (ピリジル)アミノ基であり、より好適には N— (3—ピリジル)ァミノ基で ある。
[0026] 本発明の「ジ置換アミノ基」の置換基において、「置換されてよい 5又は 6員不飽和 複素環基（当該複素環基は環中に窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から選ばれ る同一又は異なった 1〜3個の複素原子を有する。当該置換基は、 C Cアルキル
1 3 基、アミノ基、水酸基、力ルバモイル基及びモルホリノ基からなる群から選ばれる。）」 は、前記「5又は 6員不飽和複素環基（当該複素環基は環中に窒素、酸素及び硫黄 原子からなる群から選ばれる同一又は異なった 1〜3個の複素原子を有する。）」又 は前記「置換された 5又は 6員不飽和複素環基（当該複素環基は環中に窒素、酸素 及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった 1〜3個の複素原子を有す る。当該置換基は、 C -Cアルキル基、アミノ基、水酸基、力ルバモイル基及びモル
1 3
ホリノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった 1〜2個の置換基である。）」であり 、好適にはメチル基、アミノ基、水酸基、力ルバモイル基若しくはモルホリノ基により置 換された、ピロリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、トリァゾリル基、ピリ ジノレ基又はビラジニル基であり、より好適にはピリジル基である。
[0027] 本発明において、「ジ置換アミノ基 {当該置換基は、 C Cアルキル基及び置換さ
1 6
れてよい 5又は 6員不飽和複素環基（当該複素環基は環中に窒素、酸素及び硫黄原 子からなる群から選ばれる同一又は異なった 1〜3個の複素原子を有する。当該置 換基は、 C -Cアルキル基、アミノ基、水酸基、力ルバモイル基及びモルホリノ基力、
1 3
らなる群から選ばれる。）からなる群から選ばれる。 }」は、前記「c - cアルキル基」
1 6
及び前記「置換されてよい 5又は 6員不飽和複素環基（当該複素環基は環中に窒素 、酸素及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった 1〜3個の複素原子 を有する。当該置換基は、 C -Cアルキル基、アミノ基、水酸基、力ルバモイル基及
1 3
びモルホリノ基からなる群から選ばれる。）」力 なる群から選ばれる同一又は異なつ た 2個の置換基により置換されたァミノ基であり、例えばジメチノレアミノ、ジェチルアミ ノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルァミノ、ジブチルァミノ、ジペンチルァミノ、ジへキ シノレアミノ、メチルェチルァミノ、 N メチルァニリノ、 N ェチルァニリノ、 N メチノレ N ピリジルァミノ基であり得、好適には前記「C Cアルキル基」、フエ二ル基及
1 4
びピリジル基からなる群から選ばれる同一又は異なった 2個の置換基により置換され たァミノ基 {ジ置換アミノ基（当該置換基は、 C Cアルキル基、フエニル基及びピリ
1 4
ジノレ基からなる群から選ばれる同一又は異なった置換基である。） }であり、より好適 には同一の前記「c - cアルキル基」により置換されたァミノ基 {ジ（〇 - cアルキノレ
1 3 1 3
)ァミノ基}、N—（C—Cアルキル）ァニリノ基又は N—(C—Cアルキル）—N—(3
1 3 1 3
ピリジル)アミノ基であり、更により好適にはジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基又は
N _メチル _ 3 _ピリジルァミノ基であり、特に好適にはジメチルァミノ基である。
[0028] 化合物（I)の「薬学上許容されるエステル誘導体」は、ヒト又は動物体内で加水分解 等の化学的若しくは生物学的方法により開裂しもとの化合物 (I)又はその塩を生成す る基によって化合物（I)のカルボキシル基又は水酸基が保護されたエステル誘導体 であり、そのような誘導体か否かは、ラットやマウスのような実験動物に経口又は静脈 注射により投与し、その後の動物の体液を調べ、もとの化合物（I)又はその塩を検出 できることにより決定できる。 [0029] カルボキシル基においてエステル誘導体を形成する保護基は、例えば C C ァ
1 10 ノレキノレ基、 C—Cシクロアルキル基、 C—Cシクロアルキル c -cアルキル基、 C
3 6 3 6 1 4 2
-C アルカノィルォキシ C—Cアルキル基、（c -c アルコキシ）カルボ二ルォキ
10 1 4 1 10
シ C -Cアルキル基、フヱニル基（該フヱ二ル基はハロゲン原子、 C _Cアルキル
1 4 1 4 基、 c _cアルコキシ基、メチレンジォキシ基、 c _cアルカノィルォキシ基から選
1 4 1 6
択される 1又は 2個の基で置換されていてもよレ、）、 (C -C アルカノィルォキシ）ベ
2 10
ンジノレ基、フタリジノレ基、 5 _メチル _ 2_ォキソ _ 1， 3 _ジォキソレン一 4—ィルメチ ル基であり得る。
[0030] 水酸基においてエステル誘導体を形成する保護基は、例えば C 一 C アルカノィル
1 10 基、（C— C ァリーノレ）カルボニル基、（C— C アルコキシ）カルボニル基、アミノア
6 10 1 10
シノレ基であり得る。
[0031] 上記保護基において、「C -C アルキル基」は、炭素数 1乃至 10の直鎖又は分枝
1 10
鎖アルキル基であり、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ チル、 s-ブチル、 tーブチル、ペンチル、 2 ペンチル、 3 ペンチル、イソペンチル、 へキシル、 2 へキシル、 3 へキシル、イソへキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、 デシル基であり得、好適には C Cアルキル基であり、より好適には C Cアルキ
1 6 2 4 ル基であり、更により好適にはェチル基である。
[0032] 上記保護基において、「C—Cシクロアルキル基」は、シクロプロピル、シクロプチ
3 6
ノレ、シクロペンチル又はシクロへキシル基であり、好適にはシクロペンチル又はシクロ へキシル基である。
[0033] 上記保護基において、「C Cシクロアルキル C Cアルキル基」は、 1個の「C
3 6 1 4 3
-cシクロアルキル基」が結合した「c -cアルキル基」であり、例えばシクロプロピ
6 1 4
ノレメチノレ、シクロプロピノレエチノレ、シクロプロピノレプロピノレ、シクロプロピノレブチノレ、シ クロブチルメチル、シクロブチルェチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルメチ ノレ、シクロペンチノレェチノレ、シクロペンチノレプロピノレ、シクロへキシノレメチノレ、シクロへ キシルェチル基であり得、好適にはシクロプロピルメチル基である。
[0034] 上記保護基において、「C -C アルカノィルォキシ C -Cアルキル基」は、 1個の
2 10 1 4
「C—C アルカノィルォキシ」が結合した「c -cアルキル基」であり、例えばァセト キシメチル、 1 （ァセトキシ）ェチル、 1 （ァセトキシ）プロピル、 1 （ァセトキシ）ブ チル、プロピオニルォキシメチル、 1 （プロピオニルォキシ）ェチル、イソプロピオ二 ルォキシメチル、 1一（イソプロピオニルォキシ）ェチル、ブチリルォキシメチル、 1一（ ブチリルォキシ）ェチル、イソブチリルォキシメチル、 1― (イソブチリルォキシ）ェチル 、ピバロィルォキシメチル、 1—(ピバロィルォキシ）ェチル、バレリルォキシメチル、 1 - (バレリルォキシ）ェチル、イソバレリルォキシメチル、 1 _ (イソバレリルォキシ）ェチ ノレ、へキサノィルォキシメチル、 1― (へキサノィルォキシ）ェチル、オタタノィルォキシ メチノレ、 1—(オタタノィルォキシ）ェチル、デカノィルォキシメチル、シクロペンチルカ ノレボニルォキシメチル、 1—メチルシクロペンチルカルボニルォキシメチル、シクロへ キシルカルボニルォキシメチル、 1—メチルシクロへキシルカルボニルォキシメチル基 であり得、好適には（c -cアルカノィルォキシ）メチル又は 1 _ (c -cアルカノィ
2 6 2 6 ノレォキシ）ェチル基である。
上記保護基において、「（C -C アルコキシ）カルボニルォキシ C -Cアルキル基
1 10 1 4
」は、 1個の「（C— C アルコキシ)カルボニル」が結合した酸素原子が結合した「c
1 10 1 Cアルキル基」であり、例えばメトキシカルボニルォキシメチル、 1 （メトキシカル
4
ボニルォキシ）ェチル、エトキシカルボニルォキシメチル、 1 （エトキシカルボニルォ キシ）ェチル、 1 （エトキシカルボニルォキシ）プロピル、 1 （エトキシカルボニルォ キシ）ブチル、プロポキシカルボニルォキシメチル、 1 （プロポキシカルボニルォキシ )ェチル、イソプロポキシカルボニルォキシメチル、 1 （イソプロポキシカルボニルォ キシ）ェチル、ブトキシカルボニルォキシメチル、 1 （ブトキシカルボニルォキシ）ェ チル、イソブトキシカルボニルォキシメチル、 1 （イソブトキシカルボニルォキシ）ェチ ノレ、 s-ブトキシカルボニルォキシメチル、 1 _ (s -ブトキシカルボニルォキシ）ェチル、 t —ブトキシカルボニルォキシメチル、 1 _ (t—ブトキシカルボニルォキシ）ェチル、ぺ ンチルォキシカルボニルォキシメチル、 1― (ペンチルォキシカルボニルォキシ）ェチ ノレ、 （1 _メチルブチルォキシカルボニルォキシ）メチル、 1 _ (1—メチルブチルォキ シカルボニルォキシ）ェチル、（2 _メチルブチルォキシカルボニルォキシ）メチル、 1 - (2 _メチノレブチノレオキシカノレボニノレオキシ）ェチノレ、 （3 _メチノレブチノレオキシカ ノレボニルォキシ）メチル、 1 _ (3 メチルブチルォキシカルボニルォキシ）ェチル、（1 ェチルプロピルォキシカルボニルォキシ）メチル、 1一（1 ェチルプロピルォキシ カルボニルォキシ）ェチル、へキシルォキシカルボニルォキシメチル、 1 （へキシル ォキシカルボニルォキシ）ェチル、（1ーメチルペンチルォキシカルボニルォキシ）メ チル、 1 _ (1—メチルペンチルォキシカルボニルォキシ）ェチル、ォクチルォキシカ ノレボニルォキシメチル、 1― (ォクチルォキシカルボニルォキシ）ェチル、デシルォキ シカルボニルォキシメチル、 1 _ (デシルォキシカルボニルォキシ）ェチル、シクロべ ンチルカルボニルォキシメチル、 1—(シクロペンチルォキシカルボニルォキシ）ェチ ノレ、シクロへキシルカルボニルォキシメチル、 1—(シクロへキシルォキシカルボ二ノレ ォキシ）ェチル基であり得、好適には（c -cアルコキシ）カルボニルォキシメチル又
1 6
は 1 _ { (c -cアルコキシ）カルボ二ルォキシ}ェチル基であり、より好適には 1—(ィ
1 6
ソプロポキシカルボニルォキシ）ェチル基である。
[0036] 上記保護基において、「置換可フヱニル基」は、同一又は異なった:!〜 5個の置換 基により置換されてよいフエニル基であり、例えばフエニル、 3—フルオロフェニル、 4 —フルオロフェニル、 3, 4—ジフルオロフェニル、 3—メチルフエニル、 4—メチルフエ ニル、 3—メトキシフエニル、 4ーメトキシフエニル、 3, 4—ジメトキシフエニル、 3, 4—メ チレンジォキシフエニル、 3—ァセトキシフエニル、 4ーァセトキシフエ二ル基であり得 、好適には無置換のフエニル基である。
[0037] 上記保護基において、「（C C アルカノィルォキシ）ベンジル基」は、ベンジル基
2 10
のフエニル部分に 1個の「c -c アルカノィルォキシ」が結合したベンジル基であり、
2 10
例えば 2 ァセトキシベンジル、 3 ァセトキシベンジル、 4ーァセトキシベンジル、 3 プロピオニルベンジル、 4 プロピオニルォキシベンジル、 4ーブチリルォキシベン ジル、 4 _バレリルォキシベンジル、 4 _へキサノィルォキシベンジル、 4—オタタノィ ルォキシベンジル、 4—デカノィルォキシベンジル基であり得、好適には 3 _又は 4_ (C -Cアルカノィルォキシ）ベンジル基である。
2 4
[0038] 上記保護基において、「C -C アルカノィル基」は、ホルミル基の他に、炭素数 1
1 10
乃至 9個の直鎖又は分枝鎖アルキル基が結合したカルボニル基であり、例えばァセ チル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノィル、へキサノィル、オタタノィル、デカノィル 基であり得、好適には C -Cアルカノィル基である。 [0039] 上記保護基において、「（C C ァリール)カルボニル基」は、炭素数 6乃至 10個
6 10
のァリール基が結合したカルボニル基であり、例えばべンゾィル、 1 ナフトイル、 2— ナフトイル基であり得、好適にはベンゾィル基である。
[0040] 上記保護基において、「（C -C アルコキシ）カルボニル基」は、「C -C アルコキ
1 10 1 10 シ基」が結合したカルボニル基であり、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボ二 ノレ、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルォキシカルボニル、へキシ ノレォキシカルボニル、ォクチルォキシカルボニル、デシルォキシカルボニル基であり 得、好適には（c - cアルコキシ）カルボニル基である。
2 6
[0041] 上記保護基において、「アミノアシノレ基」は、例えばグリシル、ァラニル、 β—ァラ二 ノレ、口イシノレ、イソロイシル、フエ二ルァラニル、ヒスチジノレ、 ァスパラギル、プロリル、リ ジノレのようなアミノ酸基であり得、好適にはグリシル基である。
[0042] 本発明の化合物（I)及びその薬理上許容されるエステルは、必要に応じて、「薬理 上許容される塩」を形成することができる。
[0043] 本発明において、「その薬理上許容される塩」は、本発明の化合物（I)は塩にするこ とができるので、その塩のことであり、そのような塩としては、好適にはナトリウム塩、力 リウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のような アルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩 等の金属塩；アンモニゥム塩のような無機塩、 t-ォクチルァミン塩、ジベンジルァミン 塩、モノレホリン塩、ダルコサミン塩、フエニルダリシンアルキルエステル塩、エチレンジ アミン塩、 N メチルダルカミン塩、グァニジン塩、ジェチルァミン塩、トリェチルァミン 塩、ジシクロへキシルァミン塩、 N, N'—ジベンジルエチレンジァミン塩、クロ口プロ力 イン塩、プロ力イン塩、ジエタノールアミン塩、 N—ベンジルーフエネチルァミン塩、ピ ペラジン塩、テトラメチルアンモニゥム塩、トリス（ヒドロキシメチル）ァミノメタン塩のよう な有機塩等のアミン塩；弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のよ うなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩;メタ ンスルホン酸塩、トリフルォロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級ァ ルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p -トルエンスルホン酸塩のようなァリ一 ルスルホン酸塩、酢酸、りんご酸、フマール酸塩、コハク酸塩、クェン酸塩、酒石酸塩 、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、ォ ルニチン塩、グノレタミン酸塩、ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり得、好適には 金属塩であり、より好適にはアルカリ金属塩であり、更により好適にはナトリウム塩であ る。
[0044] 本発明の化合物（I)、又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体は、そ れらの水和物又は溶媒和物を包含する。
[0045] 本発明の化合物（I)、又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体は、幾 何異性体、光学異性体が存在する場合があり、そのいずれの異性体及び任意の割 合の異性体の混合物も本発明に包含される。
[0046] 本発明化合物（I)において、好適な化合物は、
(1) A力 S、置換された C -Cアルキル基（当該置換基は、 C -Cアルコキシ基、
1 6 1 6
アミノ基、フヱニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる。 )；ピリジル基で置換さ れた c - cアルケニル基； c - cシクロアルキル基； c - cアルキル基、アミノ基、
2 3 3 6 1 3
水酸基、力ルバモイル基及びモルホリノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった
1〜 2個の置換基により置換されてよい 5又は 6員不飽和複素環基（当該複素環基は 環中に窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった：!〜 3個 の複素原子を有する。 )；シァノ基若しくはァセチル基により置換されてよい 4乃至 6員 飽和複素環基（当該複素環基は環中に窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から選 ばれる同一又は異なった 1〜2個の複素原子を有する。 )；モノ置換アミノ基（当該置 換基は、フエニル基又はピリジル基である。 )；又は、ジ置換アミノ基（当該置換基は、 C Cアルキル基、フエニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる同一又は異
1 4
なった置換基である。）」である化合物、
(2) A力 S、ピリジル基により置換された C -Cアルキル基； C -Cシクロアルキル
1 3 3 5
基； 1個の酸素原子で中断された c - cシクロアルキル基;メチル基、アミノ基、水酸
3 5
基、力ルバモイル基若しくはモルホリノ基により置換されてよい、ピロリル基、ビラゾリ ル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、トリァゾリル基、ピリジノレ基又はピラジュル基；シ ァノ基若しくはァセチル基により置換されてよレ、、ァゼチジュル基、ピロリジニル基又 はチアゾリジニル基；ァニリノ基又は N—(ピリジル）アミノ基；ジ（C -Cアルキル）アミ ノ基； N— (C— Cアルキル）ァニリノ基；或は、 N— (C— Cアルキル）— N— (3—ピ
1 3 1 3
リジル)アミノ基」である化合物、
(3) A力 3 ピリジルメチル基、 2—（3 ピリジル）ェチル基、シクロプロピル基、 シクロブチル基、シクロペンチル基、 2—テトラヒドロフリル基、 4—テトラヒドロビラニル 基、ピロリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリジノレ基、ピラジュル基、 2—ァミノ一 3_ピリジノレ基、 6—ァミノ _ 3 _ピリジノレ基、 6—ヒドロキシ一 3 _ピリジル基、ァゼチジ ニル基、ピロリジニル基、チアゾリジニル基、 3_シァノ _ 1—ァゼチジュル基又はジメ チルァミノ基である化合物、
(4) A力 ァゼチジュル基、ピロリジニル基、 3 _シァノ _ 1—ァゼチジュル基又は ジメチルァミノ基である化合物、
(5) nが、 1である化合物、
(6) Xが、酸素原子である化合物である。
[0047] 本発明化合物（I)を表 1に具体的に例示するが、本発明の化合物（I)はこれらに限 定されるものではない。
[0048] 表中、 Meはメチル基、 Etはェチル基、 Prはプロピル基、 iPrはイソプロピル基、 Butt ブチル基、 iBuはイソブチル基、 tBuは tert ブチル基、 Penはペンチル基、 Hexはへ キシル基、 3-Pyrは 3—ピリジル基、 cPrはシクロプロピル基、 cBuはシクロブチル基、 c Penはシクロペンチル基、 cHexはシクロへキシル基、 2_Thfは 2—テトラヒドロフラニル 基、 4-Thpは 4 テトラヒドロビラニル基、 2-Pyrrは 2 ピロリル基、 4-Thiazは 4 チア ゾリノレ基、 5-Imidは 5 イミダゾリル基、 2_Pvrは 2 ピリジル基、 2-NH _3_Pyrは 2 ァ
2
ミノー 3 ピリジノレ基、 4-Morは 4 モルホリニル基、 2_Pyzは 2—ビラジニル基、 1-Azt は 1—ァゼチジュル基、 l_Azoは 1 _ピロリジニル基、 3-Thiadはチアゾリジニル基、 4- Acは 4—ァセチル基、 1-Pizは 1—ピペラジニル基、 l_Pyzaは 1 _ピラゾリル基をそれ ぞれ示す。
[0049]
[0050]
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s z
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s z ζη s z ΐ ng s z
s z 6ετ s z 8ετ
6900Z0/S00Zdf/I3d OS 166 2 S 4-Pyr
167 2 S 2-Pyz
168 2 S NMe
169 2 S NEt
170 2 S 1-Azt
171 2 S 3-CN-l-Azt
172 2 S 1-Azo
173 2 S 3-Thiad
174 2 S 4-Mor
175 2 S 4-Ac-l-Piz
176 2 S 1-Pyza
177 2 S ΝΗ-3-Pyr
178 2 S NMe-2-Pyr
179 2 S NMe-3-Pyr
180 2 S NMe-2-Thiaz 上記表に例示した化合物のうち、好適な化合物は、化合物番号 12、 13、 15、 16、 17 、 21、 24、 25、 26、 27、 28、 31、 32、 35、 36、 37、 38、 57、 60、 65、 70、 78、 80又は 84番の 化合物であり、より好適な化合物は、（1R, 5S, 6S) 2— [1一（1ーァゼチジノカル ボニル）ァゼチジン一 3—ィル]チォ一 6— [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル 一力ルバペン 2 ェムー 3 力ルボン酸（ィヒ合物番号 35番の化合物）、 (1R, 5S, 6S)— 2— [1— (ピロリジン一 1—ィルカルボニル）ァゼチジン一 3—ィル]チォ一 6— [ (R) - 1 -ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバペン _ 2—ェム _ 3 _カルボン酸 (化合物番号 37番の化合物）、（1R, 5S, 6S) _ 2_ [1 _ (ピリジン— 3—ィルチオ力 ルボニル）ァゼチジン— 3_ィル]チォ— 6 _ [ (R) - 1—ヒドロキシェチル] _ 1—メチ ルー力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸（ィヒ合物番号 70番の化合物）、（1R, 5S , 6 S ) _ 2 _ ( 1 _ジメチルチオ力ルバモイルァゼチジン _ 3 _ィル）チォ _ 6 _ [ (R) _ 1 _ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバペン _ 2 -ェム一 3—カルボン酸（ィ匕 合物番号 78番の化合物）、 (1R, 5S, 6S)— 2— [1一（1ーァゼチジノチォカルボ二 ノレ）ァゼチジン 3—ィル]チォ 6— [ (R)— 1 ヒドロキシェチル] 1 メチル 力 ルバペン 2 ェムー 3 力ルボン酸（化合物番号 80番の化合物）又は（1R, 5S, 6 S) - 2 - [l - (4-モルホリノチォカルボニル）ァゼチジン _ 3 _ィル]チォ _ 6 _ [ (R ) _ 1 _ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバペン _ 2—ェム _ 3 _カルボン酸（ィ匕 合物番号 84番の化合物）である。
発明の効果
[0052] 本発明の前記一般式 (I)を有する力ルバぺネム化合物、又はその薬理上許容され る塩若しくはエステル誘導体は、優れた抗菌活性を有し、各種病原細菌が産生する メタロー βーラクタマーゼを除く βーラクタマーゼに対して安定であり、医薬、特に抗 菌剤として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0053] 本発明の一般式 (I)で表される力ルバぺネム誘導体は下記の Α法及び Β法に記載 された方法によって製造することができる。
[0054] [A法]
A法は、式（II)で表される力ルバぺネム化合物と式（III)で表されるメルカプトィ匕合 物を反応させ、次いで脱保護反応に付すことによって化合物 (I)を製造する方法であ る。
[0055] [化 6]
Figure imgf000025_0001
[0056] 式中、 A、 X及び nは前述と同意義であり、 L1は脱離基を示し、 P1はカルボキシル基 の保護基を示し、 Apは保護基を有していてもよい Aを示す。
[0057] P1の「カルボキシル基の保護基」としては、例えばベンジル、 4—メトキシベンジル、 4一二トロべンジル若しくは 2—二トロべンジルのような置換基を有してもよいべンジル 基（該置換基は、ニトロ、メチル、塩素又はメトキシである）；ベンズヒドリル基；ァリル、 2—クロロアリル若しくは 2—メチルァリルのような 2位に置換基を有してもよいァリル基 (該置換基は、塩素又はメチルである）；前述の薬理上許容されるエステルを形成す る基をあげることができ、好適には置換基を有してもよいベンジル基（特に 4一二トロ ベンジル基）である。
[0058] L1の「脱離基」は、例えば式— OR3又は— S (〇）R4を有する基である。
[0059] R3は、メタンスルホニル、トリフルォロメタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパン スルホニル、イソプロパンスルホニル、ブタンスルホニル基のような C -Cアルカンス
1 4 ノレホニル基；フヱニルスルホニル、トリルスルホニル、ナフチルスルホニル基のような c
-C ァリールスルホニル基；ジメチルホスホリル、ジェチルホスホリル、ジプロピルホ
6 10
スホリノレ、ジイソプロピノレホスホリル、ジブチノレホスホリル、ジペンチノレホスホリル、ジへ キシルホスホリル基のようなジ c -cアルキルホスホリル基；又は、ジフエニルホスホリ ノレ、ジトリルホスホリル基のようなジ（c -c ァリール）ホスホリル基を示し、好適には
6 10
ジフエ二ノレホスホリノレ基である。
[0060] R4は、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル基のような C— Cアルキル基；フルォ
1 4
ロメチノレ、クロロメチノレ、フノレオロェチノレ、クロロェチノレ、フノレオ口プロピノレ、ジフノレオ口 メチノレ、ジフルォロェチル、ジクロロェチノレ、トリフルォロメチル、トリフルォロェチルの ようなハロゲノ C -Cアルキル基； 2—ァセチルアミノエチル基； 2—ァセチルアミノビ
1 4
ニル基；置換基を有してもよレ、、フエニル若しくはナフチル基のような c -c ァリール
6 10 基 (該ァリール基は同一又は異なる 1乃至 3個の置換基を有してもよい。該置換基は 、弗素、塩素、臭素原子のようなハロゲン原子；メチル、ェチル、プロピル、イソプロピ ノレ基のような C -Cアルキル基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基の
1 4
ような c -cアルコキシ基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 t—ブトキシカ
1 4
ルボニル基のような（c -Cアルコキシ）カルボニル基；力ルバモイル基；モノ若しくは
1 4
ジ（C—Cアルキル）力ルバモイル基；ニトロ基；水酸基；及び、シァノ基からなる群か
1 4
ら選ばれる。）；又は、置換基を有してもよい、ピリジル若しくはピリミジェル基のような 窒素原子を 1又は 2個有してもよいへテロアリール基（該ヘテロァリール基は同一又 は異なる 1乃至 3個の置換基を有してもよい。該置換基は、弗素、塩素、臭素原子の ようなハロゲン原子；メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル基のような C Cアルキ
1 4 ル基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基のような C Cアルコキシ基；
1 4
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 t—ブトキシカルボニル基のような C—Cァ
2 5 ノレコキシカルボニル基；力ルバモイル基；モノ若しくはジ（c -Cアルキル）カルバモ
1 4
ィル基;ニトロ基;水酸基;及び、シァノ基からなる群から選ばれる。）を示す。
[0061] Apにおける「保護基」としては、前述の保護基の他に、ァミノ基の保護基が挙げら れ、そのようなァミノ基の保護基は、例えばァリルォキシカルボニル、 2_クロロアリノレ ォキシカルボニル、 2—メチルァリルォキシカルボニル基のような 2位が置換されてい てもよぃァリルォキシカルボニル基 (該置換基は、塩素原子又はメチル基である。 )； ベンジルォキシカルボニル、 4 _メチルベンジルォキシカルボニル、 4—メトキシベン ジルォキシカルボニル、 4_クロ口べンジルォキシカルボニル、 4_ニトロベンジルォ キシカルボニル基のような置換されてレ、てもよレ、ベンジルォキシカルボニル基（該置 換基は、メチル、メトキシ、ニトロ基又は塩素原子である。）であり得、好適にはァリノレ ォキシカルボニル又は 4一二トロべンジルォキシカルボニル基であり、更に好適には 4一二トロべンジルォキシカルボニル基である。
[0062] 本方法は、式 (II)を有する化合物を塩基の存在下に式 (III)を有する化合物と反応 させて式 (IV)を有する化合物を製造し (第 A1工程）、次レ、で保護基の除去反応に付 して化合物（I)を製造する（第 A2工程)方法である。なお、 L1が式— OR3で表される 基である場合、出発原料となる化合物（II)は、例えば D.H.Shih et al.， Heterocycles 2 1， 29 (1984)に記載された方法又はそれに準ずる方法によって製造される。 L1が式— S (〇) R4で表される基である場合、原料化合物（II)は、例えば特開昭 62— 30781号 に記載された方法又はそれに準ずる方法によって製造される。以下、各工程につい て説明する。
[0063] (第 A1工程）
第 A1工程は、一般式 (IV)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶剤中、 塩基の存在下、化合物（II)及びメルカブタン誘導体 (III)を反応させることによって達 成される。
[0064] 使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば 特に制限はなぐ例えば塩化メチレン、 1 , 2—ジクロロェタン、クロ口ホルムのようなハ ロゲン化炭化水素類；ァセトニトリルのような二トリル類； N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミドのようなアミド類；酢酸ェチル、酢酸メチルのようなエステ ル類；ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンのようなエーテル類であり得 、好適にはァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランであり、 より好適にはァセトニトリルである。
[0065] 使用される塩基は、通常の置換反応に用いられるものであれば特に限定はなぐ例 えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジ ンのような有機アミン類；又は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムのよ うな無機塩基であり得、好適には有機アミン類であり、より好適にはジイソプロピルェ チノレアミンである。
[0066] 反応温度は、通常— 20°C乃至 40°Cであり、好適には _ 10°C乃至 20°Cである。反 応時間は、通常 30分間乃至 108時間であり、好適には 1時間乃至 18時間である。
[0067] 反応終了後、本工程の目的化合物（IV)は常法に従って反応混合物から採取され る。例えば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合し ない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的 化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによつ て更に精製することができる。また所望に応じて目的化合物 (IV)を単離することなく 次の工程に付すこともできる。
[0068] (第 A2工程）
第 A2工程は、化合物（IV)を化合物（I)に変換する工程であり、化合物（IV)に含ま れる保護基を除去することによって達成される。
[0069] 保護基の除去は、保護基の種類によって異なるが、一般に有機合成化学の分野に おいて使用される方法（例えば T.W.Greene, P.G.M.Wuts著、 Protective Groups in O rganic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons, Inc. 1991に g己載された方法) によって達成される。
[0070] (1)保護基が、置換基を有してもよいべンジル基、ベンズヒドリル基、又は、置換さ れてレ、てもよレ、ベンジルォキシカルボニル基である場合、これらの保護基は不活性 溶媒中、接触還元触媒の存在下に水素を作用させることにより除去することができる
[0071] 使用される接触還元触媒は、例えばパラジウム 炭素触媒、水酸化パラジウム 炭素触媒、白金触媒、ロジウム 炭素触媒であり得、好適にはパラジウム 炭素触 媒又は水酸化パラジウム 炭素触媒である。
[0072] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば 特に制限はなぐ例えばメタノール、エタノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラ ン、ジォキサンのようなエーテル類;及び、この有機溶剤と水との混合溶媒であり得、 水と有機溶媒の混合溶媒には、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム のようなアルカリ金属塩を添カ卩するカ リン酸緩衝液等の pH緩衝液として、 pHを 6乃 至 8に維持することが好ましい。好適にはテトラヒドロフランと水の混合溶媒である。
[0073] 反応温度は、通常 0°C乃至 50°Cであり、好適には 10°C乃至 40°Cであり、反応時間 は原料化合物及び触媒の種類によって異なるが、通常 5分間乃至 12時間であり、好 適には 30分間乃至 4時間である。
[0074] 反応終了後、 目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応 混合物から触媒等の不溶物を濾去した後、溶剤を留去することによって得ることがで きる。得られた化合物は、必要ならば常法例えば再結晶法、分取用薄膜クロマトダラ フィ一、カラムクロマトグラフィーなどによって精製することができる。
[0075] (2)保護基が置換されてレ、てもよレ、ァリル基又は置換されてレ、てもよレ、ァリルォキシ カルボニル基である場合、これらの保護基は不活性溶媒中、ノ ジウム類の存在下 にトリ（C -Cアルキル)錫ハイドライド類又は有機カルボン酸アルカリ金属塩類を作
1 6
用させることによって除去することができる。ァリル基を捕捉する有機塩基又は有機 物を添加してもよい。
[0076] パラジウム類としては、ビス（トリフエニルホスフィン）パラジウムクロリド又はテトラキス
(トリフエニルホスフィン)パラジウムが好適である。トリアルキル錫ハイドライド類として は、トリブチル錫ハイドライドが好適である。有機カルボン酸アルカリ金属塩類として は、 2—ェチルへキサン酸カリウム又は 2—ェチルへキサン酸ナトリウムが好適である 。ァリル基を捕捉する有機塩基としてはモルホリンが好適であり、ァリル基を捕捉する 有機物としてはジメドンが好適である。
[0077] 脱保護剤として好適な組み合わせは、ビス（トリフエニルホスフィン)パラジウムクロリ ド及びトリブチル錫ハイドライドからなる組み合わせ又はテトラキス（トリフエニルホスフ イン)パラジウム及び 2—ェチルへキサン酸カリウムからなる組み合わせである。
[0078] 使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば 特に制限はなぐ例えば塩化メチレン、クロ口ホルム若しくは 1， 2—ジクロルェタンの ようなハロゲン化炭化水素類；酢酸ェチルのようなエステル類；テトラヒドロフラン、ジ ォキサン若しくは 1， 2—ジメトキシェタンのようなエーテル類；ァセトニトリルのような二 トリル類；メタノーノレ、エタノール若しくはプロパノールのようなアルコール類；水；又は 、これらの混合溶剤であり得、好適には塩化メチレン、酢酸ェチル又はこれらの混合 溶剤である。
[0079] 反応温度は特に限定はないが、通常一 20°C乃至 100°Cであり、好適には 0°C乃至 60°Cであり、反応時間は通常 30分間乃至 48時間であり、好適には 30分間乃至 12 時間である。
[0080] 反応終了後、 目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応 混合物より析出した不溶物を濾去した後、溶剤を留去することによって得ることができ る。得られた化合物は、必要ならば常法例えば再結晶法、分取用薄膜クロマトグラフ ィー、カラムクロマトグラフィーなどによって精製することができる。
[0081] (3)保護基がシリル系保護基である場合、この保護基は不活性溶媒中、弗化テトラ プチルアンモニゥム、弗化水素酸、弗化水素酸—ピリジン、弗化カリウムのような弗素 ァニオンを生成する化合物で処理する力、、又は、酢酸、メタンスルホン酸、パラトノレエ ンスルホン酸、トリフルォロ酢酸、トリフルォロメタンスルホン酸のような有機酸若しくは 塩酸のような無機酸で処理することにより除去できる。
[0082] 尚、弗素ァニオンにより除去する場合に、蟻酸、酢酸、プロピオン酸のような有機酸 をカ卩えることによって、反応が緩和な条件下にて進行することがある。
[0083] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定はないが、好適にはジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒド 口フラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのよう なェ—テル類；ァセトニトリル、イソブチロニトリルのような二トリル類；水；酢酸のような 有機酸;及び、これらの混合溶媒であり得る。
[0084] 反応温度は、通常 0°C乃至 100°Cであり、好適には 10°C乃至 30°Cであり、反応時 間は、特に限定はないが、通常 1時間乃至 24時間であり、好適には 1時間乃至 4時 間である。
[0085] 反応終了後、 目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応 混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤 を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要 ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製す ること力 Sできる。
[0086] (4)保護基がカルボキシノレ基又は水酸基において薬理上許容されるエステルを形 成する基である場合、これらの保護基は水又は水と有機溶媒の混合溶媒中、加水分 解酵素を作用させることによって除去される。
[0087] 水と混合される有機溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジォキサン、メタノール、ェタノ ール、プロパノールのような水と混和するエーテル類又はアルコール類が好適である
[0088] 水又は水と有機溶媒の混合溶媒には、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素 ナトリウムのようなアルカリ金属塩を添加する力 \リン酸緩衝液等の pH緩衝液として、 pHを 6乃至 8に維持することが好ましい。
[0089] 加水分解酵素としては、エステル結合をカ卩水分解することができるものであれば特 に限定はなぐ例えばブタ肝臓由来エステラーゼを挙げることができる。
[0090] 反応温度は 10°C乃至 50°Cであり、好適には 30°C乃至 40°Cであり、反応時間は、 通常 10分間乃至 8時間であり、好適には 30分間乃至 2時間である。
[0091] 反応終了後、 目的化合物はイオン交換クロマトグラフィー、逆相カラムクロマトグラフ ィー、再沈殿、再結晶等によって単離、精製することができる。
[0092] 化合物 (IV)が 2種類以上の保護基を含む場合、上記の脱保護反応を順次組み合 わせて行うことにより、 目的化合物（I)を得ることができる。なお、化合物（I)の薬理上 許容されるエステル誘導体を所望する場合には、保護基としての薬理上許容される エステルを形成する基を除去する必要はなレ、。
[0093] このようにして得られた化合物（I)は、必要に応じて、医薬品化学、特に ーラクタ ム系抗生物質の分野で知られている方法又は技術に従って、薬理上許容される塩 又はエステル誘導体に変換することができる。
[0094] 化合物（I)のカルボキシル基における薬理上許容されるエステル誘導体は、化合 物（I)に不活性溶媒中、塩基の存在下に所望のエステル残基に対応するハロゲン化 物を作用させることによって製造することができる。
[0095] 使用されるハロゲン化物は、例えば塩化物、臭化物又はヨウ化物であり得、好適に はヨウ化物である。なお、塩ィヒ物又は臭化物を使用する場合、反応液に触媒量のョ ゥ化ナトリウムを添加することによって反応を促進することができる。
[0096] 使用される塩基は、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 4-ジメチ ルァミノピリジン、ピリジンのような有機アミン類;又は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類であり得、好適には有機アミン類で あり、より好適にはジイソプロピルェチルァミンである。
[0097] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば 特に制限はなぐ例えばァセトニトリルのような二トリル類； Ν,Ν—ジメチルホルムアミド のようなアミド類；又は、塩化メチレンのようなハロゲンィ匕炭化水素類であり得、好適に はアミド類又は二トリル類であり、より好適にはジメチルァセタミド又はァセトニトリルで ある。
[0098] 反応温度は、通常一 20°C乃至 50°Cであり、好適には一 10°C乃至 20°Cであり、反 応時間は、通常 30分間乃至 108時間であり、好適には 1時間乃至 24時間である。
[0099] なお、化合物（I)を塩基と反応させて塩として予め単離しておいたものを、上記のよ うにハライド類と反応させることもできる。
[0100] また、一方で、化合物（I)のカルボキシル基における薬理上許容されるエステル誘 導体は、縮合剤及び塩基の存在下、所望のエステル残基に対応するアルコールを 化合物 (I)に作用させることによつても製造すること力 Sできる。
[0101] 縮合剤は、例えばジェチルァゾジカルボキシラートのような光延試薬；ジフエニルホ スホリルアジドのようなリン酸エステル系縮合斉 IJ；ジシクロへキシルカルボジイミド、 1 ェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミドのようなカルボジイミド系縮 合剤；又は、ヨウィ匕一 2—クロ口一 1—メチルピリジニゥムのようなォニゥム系縮合剤で あり得る。
[0102] 使用される塩基は、例えばトリェチルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチル ァミン、 4—ジメチルァミノピリジンのような有機アミン類であり得る。
[0103] その他の添加剤としては、トリフエニルホスフィン、トリブチルホスフィンのようなホスフ イン類、 1—ヒドロキシベンズトリアゾールのような活性エステル形成のためのアルコー ルを挙げることができる。
[0104] 溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限 はなぐ例えば塩化メチレン、ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類； N，N-ジ メチルホルムアミドのようなアミド類；ァセトニトリルのような二トリル類；又は、テトラヒドロ フランのようなエーテル類であり得る。 [0105] これらの好適な組み合わせとしては、ジェチルァゾジカルボキシレートとトリフエニル ホスフィン；ヨウ化一 2—クロ口一 1—メチルピリジニゥムとトリブチルァミン又はトリェチ ノレアミン； 1 ェチル 3 - (3—ジメチルァミノプロピル）カノレボジイミドと 4 -ジメチル アミノピリジン又は 1—ヒドロキシベンズトリアゾールを挙げることができる。
[0106] 反応終了後、 目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応 混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤 を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要 ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製す ること力 Sできる。
[0107] [B法]
B法は、 A法で出発原料として使用する化合物 (III)を製造する方法である。
[0108] [化 7]
Figure imgf000033_0001
上記において、 Ap、 X及び nは前述と同意義である。 P2はカルボキシル基の保護基 を示し、例えば t-ブチル基；又は、ベンジル、 4ーメトキシベンジル基のような置換され ていてもよいべンジル基であり得、好適には t-ブチル基である。 L2は脱離基を示し、 例えば塩素、臭素、ヨウ素原子のようなハロゲン原子；メタンスルホニルォキシ、ェタン スルホニルォキシ、トリフルォロメタンスルホニルォキシ、ベンゼンスルホニルォキシ、 トルエンスルホニルォキシ基のようなフッ素で置換されていてもよい c - cアルキル
1 4 スルホニルォキシ基；又は、アルキルで置換されてレヽてもよレ、ベンゼンスルホニルォ キシ基であり得、好適にはフッ素で置換されていてもよい c - cアルキルスルホニル
1 4
ォキシ基である。 P3はメルカプト基の保護基を示し、例えばホルミル、ァセチル、プロ ピオニル、ブチリル基のような c - cアルカノィル基;ベンゾィル、トルオイル、ァニソ
1 4
ィル基のような置換されていてもよいベンゾィル基;又は、 4—メトキシベンジル基であ り得、好適には C -C ァノレカノイノレ基であり、より好適にはァセチル基である。
1 4
[0110] (第 B1工程）
第 B1工程は、一般式 (VI)を有する化合物を製造する工程で、一般に有機合成化 学の分野において使用される方法（例えば T.W.Greene, P.G.M.Wuts著、 Protective roups in Organic Synthesis, second edition, John Wiley & Sons, Inc. 1991 (こ己載 された方法）によって達成される。
[0111] (第 B2工程）
第 B2工程は、化合物 (VI)の水酸基を脱離基 L2に変換して化合物 (VII)を製造す る工程である。
[0112] (1)脱離基 L2がフッ素で置換されていてもよい C Cアルキルスルホニルォキシ基
1 4
又はアルキルで置換されてレ、てもよレ、ベンゼンスルホニルォキシ基の場合
本工程は、化合物 (VI)に不活性溶媒中、塩基の存在下にスルホ二ル化剤を作用 させることによって達成される。
[0113] 使用されるスルホ二ル化剤は、例えばメタンスルホニルクロリド、エタンスルホユルク 口リド、トリフルォロメタンスルホユルク口リド、ベンゼンスルホユルク口リド、トルエンスル ホニルクロリドであり得、好適にはメタンスルホユルクロリドである。
[0114] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば 特に制限はなぐ例えば塩化メチレン、ジクロロェタン、クロ口ホルムのようなハロゲン 化炭化水素類；又は、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテルのようなエーテル類であり 得、好適にはハロゲン化炭化水素類であり、より好適には塩化メチレンである。
[0115] 使用される塩基は、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、
4—ジメチルァミノピリジンのような有機塩基であり得、好適にはトリエチルァミンである [0116] 反応温度は、通常 20°C乃至 80°Cであり、好適には 10°C乃至 40°Cであり、反 応時間は、通常 30分間乃至 108時間であり得、好適には 1時間乃至 24時間である。
[0117] 反応終了後、 目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応 混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤 を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要 ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製す ること力 Sできる。
[0118] (2)脱離基 L2がハロゲン原子の場合
本工程は、化合物 (VI)に不活性溶媒中、ハロゲンィ匕剤を作用させることによって達 成される。
[0119] 使用されるハロゲン化剤は、例えば五塩化リン、塩ィ匕チォニル、ォキシ塩化リン、ョ ゥ素、四臭化炭素、四塩化炭素、 N-クロロサクシイミド、 N-プロモサクシイミド、ジェ チルアミノサルファートリフロリドであり得、好適には四臭化炭素である。
[0120] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば 特に制限はなぐ例えば塩化メチレン、ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類 ；又は、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテルのようなエーテル類であり得、好適には ハロゲンィ匕炭化水素類であり、より好適には塩化メチレンである。
[0121] 反応温度は、通常 20°C乃至 100°Cであり、好適には 10°C乃至 50°Cであり、 反応時間は、通常 10分間乃至 108時間であり、好適には 30分間乃至 24時間である
[0122] 反応終了後、 目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応 混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤 を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要 ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製す ること力 Sできる。
[0123] (第 B3工程）
第 B3工程は、化合物 (VII)の脱離基 L2を保護されたメルカプト基に変換して化合 物 (VIII)を製造する工程である。
[0124] 本工程は、化合物 (VII)に不活性溶媒中、メルカプト化剤を作用させることによって 達成される。
[0125] 使用されるメルカプト化剤は、例えばチォ酢酸ナトリウム、チォ酢酸カリウム、チォプ ロピオン酸ナトリウム、チォ安息香酸ナトリウムのようなチォカルボン酸のアルカリ金属 塩又は 4—メトキシベンジルメルカブタンのアルカリ金属塩であり得、好適にはチォ酢 酸カリウムである。
[0126] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば 特に制限はなぐ例えばテトラヒドロフラン、ジォキサンのようなエーテル類；酢酸ェチ ノレ、酢酸メチルのような酢酸エステル類；ァセトニトリルのような二トリル類；又は、ジメ チノレホノレムアミド、ジメチルァセトアミドのようなアミド類であり得、好適にはアミド類で あり、より好適にはジメチルホルムアミドである。
[0127] 反応温度は、通常 20°C乃至 150°Cであり、好適には 0°C乃至 100°Cであり、反 応時間は、通常 30分間乃至 108時間であり、好適には 1時間乃至 24時間である。
[0128] 反応終了後、 目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応 混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤 を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要 ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製す ること力 Sできる。
[0129] (第 B4工程）
第 B4工程は、化合物 (VIII)を化合物（IX)に変換する工程であり、不活性溶媒中、 酸を作用させることにより、化合物 (VIII)に含まれる式 C〇 P2で表される基を除去す ることによって達成される。
[0130] 使用される溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解させるものであれば 特に制限はなぐ例えばテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォキサンのようなェ 一テル類；酢酸ェチル、酢酸メチルのような酢酸エステル類；又は、塩化メチレン、ジ クロロェタンのようなハロゲンィ匕炭化水素類であり得る。
[0131] 使用される酸は、例えばトリフルォロ酢酸のような有機酸；又は、塩酸のような無機 酸であり得る。
[0132] 反応終了後、 目的化合物は、例えば溶媒を留去し乾燥させて得ることができ、溶媒 中に析出する結晶を濾取することによつても得ることができる。
[0133] (第 B5工程）
第 B5工程は、化合物（IX)のァミノ基にアシノレ系置換基を導入して所望の化合物（
X)を製造する工程である。
[0134] 本工程は、有機合成化学の分野で通常用いられる官能基変換反応を適用すること によって達成することができる。詳細には下記の第 C法乃至第 H法において記述する
[0135] (第 B6工程）
第 B6工程は、化合物 (X)のメルカプト基の保護基 P3を除去して化合物 (III)を製造 する工程である。
[0136] (1)保護基 P3がアルカノィル基又はァリールカルボニル基である場合
本工程は、化合物 (X)に不活性溶媒中、ヒドラジンィ匕合物の塩を作用させることに よって達成される。
[0137] ヒドラジン化合物の塩は、例えばヒドラジン.酢酸又は N, N ジメチルヒドラジン.酢 酸であり得、好適にはヒドラジン'酢酸である。
[0138] 使用される溶剤としては、前述の A法第 A1工程で使用される溶剤を用いることがで きる。
[0139] 反応温度は、特に限定されないが、通常は 10°C乃至 40°Cであり、好適には 10 °C乃至 30°Cであり、反応時間は溶剤、反応温度及び反応試薬の種類によって異な る力 通常は 30分間乃至 24時間であり、好適には 1時間乃至 8時間である。
[0140] 反応終了後、 目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応 混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤 を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要 ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製す ること力 Sできる。
[0141] なお、ヒドラジン化合物の塩を脱保護剤として使用した場合、化合物 (III)は反応液 力 単離することなく前述の A法第 Al工程の原料として使用することができる。
[0142] 本工程は、化合物 (X)に不活性溶媒中、塩基を作用させることによつても達成され る。
[0143] 使用される塩基は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナ トリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属の塩であり得、 好適にはナトリウムメトキシドである。
[0144] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば 特に制限はなぐ例えばメタノール、エタノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラ ン、ジェチルエーテルのようなエーテル類；ジメチルホルムアミドのようなアミド類；又 は、塩ィ匕メチレン、ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類であり得、好適には アルコール類であり、より好適にはメタノールである。
[0145] 反応温度は、通常一 20°C乃至 100°Cであり、好適には一 10°C乃至 40°Cであり、 反応時間は、通常 10分間乃至 108時間であり、好適には 30分間乃至 24時間である
[0146] 反応終了後、 目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応 混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤 を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物 は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に 精製すること力 Sできる。
[0147] (2) P3が 4ーメトキシベンジノレ基である場合
本工程は、化合物 (X)に不活性溶媒中、酸を作用させることによって達成される。
[0148] 使用される酸は、例えばメタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸のようなスル ホン酸類であり得、好適にはトリフルォロメタンスルホン酸である。なお、ァニソール又 はチオア二ソールを反応系内に共存させることによって反応を促進させることができ る。
[0149] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば 特に制限はなぐ例えば塩化メチレン、ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類 ；テトラヒドロフラン、ジェチルエーテルのようなエーテル類；又は、酢酸、トリフルォロ 酢酸のような酢酸類であり得、好適には酢酸類であり、より好適にはトリフルォロ酢酸 である。
[0150] 反応温度は、通常 20°C乃至 100°Cであり、好適には 10°C乃至 80°Cであり、 反応時間は、通常 10分間乃至 108時間であり、好適には 30分間乃至 24時間である
[0151] 反応終了後、 目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応 混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤 を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物 は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に 精製すること力 Sできる。
[0152] [C法]
C法は、 B法の合成中間体である化合物 (X)のうち、アミド残基を有する化合物 (X 1)を製造する方法である。
[0153] [化 8]
Figure imgf000039_0001
[0154] 上記において、 Ap、 P3及び nは前述と同意義である。
[0155] (第 C1工程）
本工程は、化合物（IX)のァミノ基に不活性溶媒中、塩基の存在下、所望のァシル 化剤を作用させることによって達成される。
[0156] 使用されるァシル化剤は、例えば無水酢酸、無水安息香酸のような酸無水物；又は
、酢酸クロリド、安息香酸クロリドのような酸クロリドであり得、好適には酸クロリドであり
、より好適には酢酸クロリドである。
[0157] 使用される塩基は、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 4ージメ チルァミノピリジンのような有機塩基;又は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素 ナトリウムのような無機塩基であり得、好適には有機塩基であり、より好適にはトリェチ ルァミンである。
[0158] 使用される溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解させるものであれば 特に制限はなぐ例えばテトラヒドロフラン、ジェチルエーテルのようなエーテル類；又 は、塩ィ匕メチレン、ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類であり得、好適には エーテル類又はハロゲン化炭化水素類であり、より好適にはテトラヒドロフラン又は塩 化メチレンである。
[0159] 反応温度は、通常— 50°C乃至 100°Cであり、好適には— 20°C乃至 50°Cであり、 反応時間は、通常 30分間乃至 108時間であり、好適には 1時間乃至 24時間である。
[0160] 反応終了後、 目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応 混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤 を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物 は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に 精製すること力 Sできる。
[0161] また、本工程は、化合物 (IX)に不活性溶媒中、縮合剤の存在下に所望の式 ApC OOHで表されるカルボン酸化合物を作用させることによつても達成される。
[0162] 使用される縮合剤としては、ジェチルホスホリルシアニドのようなリン酸エステル系の 縮合剤又はカルボニルジイミダゾールのようなカーボネート系の縮合剤も使用できる 。好適にはジェチ /レホスホリノレシアニド又は力/レポニノレジイミダゾーノレである。
[0163] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば 特に制限はなぐ例えば塩化メチレン、ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類 ；テトラヒドロフラン、ジェチルエーテルのようなエーテル類；ジメチルホルムアミドのよ うなアミド類；又は、ァセトニトリルのような二トリル類であり得、好適にはエーテル類で あり、より好適にはテトラヒドロフランである。
[0164] 反応温度は、通常 _ 50°C乃至 100°Cであり、好適には _ 20°C乃至 50°Cであり、 反応時間は、通常 30分間乃至 108時間であり、好適には 1時間乃至 24時間である。
[0165] 反応終了後、 目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応 混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤 を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物 は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に 精製すること力 Sできる。 [0166] [D法]
D法は、 B法の合成中間体である化合物 (X)のうち、チオアミド残基を有する化合 物 (X— 2)を製造する方法である。
[0167] [化 9]
Figure imgf000041_0001
[0168] 上記において、 Ap、 P3及び nは前述と同意義である。
[0169] (第 D1工程）
本工程は、化合物 (X— 1)のカルボニル基に不活性溶媒中、硫黄化合物を作用さ せることによって達成される。
[0170] 硫黄化合物としては、例えば 5硫化 2リン、 2, 4 ビス（4—メトキシフヱ二ル）— 1 , 3 ージチア 2, 4—ジホスフエタン 2, 4—ジスルフイド（ローソン試薬）のような硫化リ ン化合物であり得、好適には 2, 4 ビス（4ーメトキシフエニル） 1, 3 ジチア 2, 4ージホスフエタン 2, 4—ジスルフイドである。
[0171] 使用される溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解させるものであ れば特に制限はなぐ例えばテトラヒドロフラン、ジォキサンのようなエーテル類;塩化 メチレン、ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類；又は、ベンゼン、トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類であり得、好適には芳香族炭化水素類であり、よ り好適にはトルエンである。
[0172] 反応温度は、通常一 20°C乃至 200°Cであり、好適には 0°C乃至 150°Cであり、反 応時間は、通常 30分間乃至 108時間であり、好適には 1時間乃至 24時間である。
[0173] 本工程は必要に応じて塩基の存在下に行ってもよい。
[0174] 使用される塩基としては、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリ ジン、 4—ジメチルァミノピリジンのような有機塩基；又は、炭酸ナトリウム、炭酸力リウ ム、炭酸水素ナトリウムのような無機塩基であり得、好適には有機塩基であり、より好 適にはピリジンである。
[0175] 反応終了後、 目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応 混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤 を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物 は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に 精製すること力 Sできる。
[0176] [E法]
E法は、 B法の合成中間体である化合物 (X)のうち、ゥレア残基を有する化合物 (X 一 3)を製造する方法である。
[0177] [化 10]
Figure imgf000042_0001
[0178] 上記において、 P3及び nは前述と同意義である。 R1及び R2は、一方が水素原子で あり他方がフエニル基又はピリジル基である力、同一又は異なって、 C Cアルキル
1 6 基又は置換されてよい 5又は 6員不飽和複素環基（当該複素環基は環中に窒素、酸 素及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった 1〜3個の複素原子を有 する。当該置換基は、 C Cアルキル基、アミノ基、水酸基、力ルバモイル基及びモ
1 3
ルホリノ基からなる群から選ばれる。）を示し、 L3は脱離基を示し、例えば塩素原子の ようなハロゲン原子；イミダゾール基のようなァゾール基；又は、ォキシサクシミドのよう なォキシサクシミド類であり得、好適には塩素原子である。
[0179] (第 E1工程）
第 E1工程は、所望のァミン化合物 (XI)に不活性溶媒中、塩基の存在下、ァシル 化剤を作用させて所望のカルボ二ルイヒ合物 (XII)を製造する方法である。
[0180] 使用されるアシノレ化剤は、例えばホスゲン、トリホスゲンのような酸クロリド類;又は、 カルボニルジイミダゾール、ジサクシミドカーボネートのようなカーボネート類であり得
、好適にはトリホスゲンである。
[0181] 使用される塩基としては、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリ ジン、 4—ジメチルァミノピリジンのような有機塩基；又は、炭酸ナトリウム、炭酸力リウ ム、炭酸水素ナトリウムのような無機塩基であり得、好適には有機塩基であり、より好 適にはジイソプロピルェチルァミン又はピリジンである。
[0182] 使用される溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解させるものであれば 特に制限はなぐ例えばテトラヒドロフラン、ジェチルエーテルのようなエーテル類；ァ セトニトリルのような二トリル類；塩化メチレン、ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化 水素類；又は、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類であり得、好 適にはエーテル類又はハロゲン化炭化水素類であり、より好適にはテトラヒドロフラン 又は塩ィ匕メチレンである。
[0183] 反応温度は、通常— 50°C乃至 100°Cであり、好適には— 20°C乃至 50°Cであり、 反応時間は、通常 30分間乃至 108時間であり、好適には 1時間乃至 24時間である。
[0184] 反応終了後、 目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応 混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤 を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物 は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に 精製すること力 Sできる。
[0185] なお、化合物 (XII)は反応液から単離することなく第 E2工程の原料として使用する こと力 Sできる。
[0186] (第 E2工程）
第 E2工程は、カルボニル化合物 (XII)に不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（I
X)を作用させることによって達成される。
[0187] 使用される塩基は、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、
4—ジメチルァミノピリジンのような有機塩基;又は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭 酸水素ナトリウムのような無機塩基であり得、好適には有機塩基であり、より好適には ジイソプロピルェチルァミン又はピリジンである。
[0188] 使用される溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解させるものであれば 特に制限はなぐ例えばテトラヒドロフラン、ジェチルエーテルのようなエーテル類；ァ セトニトリルのような二トリル類； N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセト アミドのようなアミド類;塩化メチレン、ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類； 又は、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類であり得、好適にはェ 一テル類又はハロゲン化炭化水素類であり、より好適にはテトラヒドロフラン又は塩ィ匕 メチレンである。
[0189] 反応温度は、通常— 50°C乃至 100°Cであり、好適には— 20°C乃至 50°Cであり、 反応時間は、通常 30分間乃至 108時間であり、好適には 1時間乃至 24時間である。
[0190] 反応終了後、 目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応 混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤 を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物 は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に 精製すること力 Sできる。
[0191] [F法]
F法は、 B法の合成中間体である化合物 (X)のうち、チォゥレア残基を有する化合 物 (X— 4)を製造する方法である。
[0192] [化 11]
Figure imgf000044_0001
(X-3) (X-4)
[0193] 上記において、 R1 R2、 P3及び nは前述と同意義である。
[0194] (第 F1工程）
本工程は、前述の D法第 D1工程に準じて行うことができる。
[0195] [G法]
G法は、 B法の合成中間体である化合物 (X)のうち、チォゥレア残基を有する化合 物 (X— 4)を別途製造する方法である。
[0196] [化 12] R1
2
(XI)
第 G 1工程
Figure imgf000045_0001
[0197] 上記において、 R1, R2、 P3及び nは前述と同意義である。 L4は脱離基を示し、例え ば塩素原子のようなハロゲン原子；又は、イミダゾール基のようなァゾール基であり得
、好適には塩素原子である。
[0198] (第 G1工程）
第 G1工程は、所望のァミン化合物 (XI)に不活性溶媒中、塩基の存在下、ァシル 化剤を作用させて所望のカルボ二ルイ匕合物 (XIV)を製造する方法である。
[0199] ァシル化剤は、例えばチォカルボニルジクロリドのような酸クロリド類；又は、チォカ ルボニルジイミダゾールのようなカーボネート類であり得、好適にはチォカルボニルジ クロリドである。
[0200] 使用される塩基は、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、
4—ジメチルァミノピリジンのような有機塩基;又は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭 酸水素ナトリウムのような無機塩基であり得、好適には有機塩基であり、より好適には ジイソプロピルェチルァミン又はピリジンである。
[0201] 使用される溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解させるものであれば 特に制限はなぐ例えばテトラヒドロフラン、ジェチルエーテルのようなエーテル類；ァ セトニトリルのような二トリル類；塩化メチレン、ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化 水素類；又は、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類であり得、好 適にはハロゲンィ匕炭化水素類であり、より好適には塩化メチレンである。
[0202] 反応温度は、通常 50°C乃至 100°Cであり、好適には 20°C乃至 50°Cであり、 反応時間は、通常 30分間乃至 108時間であり、好適には 1時間乃至 24時間である。
[0203] 反応終了後、 目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応 混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤 を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物 は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に 精製すること力 Sできる。
[0204] なお、化合物 (XIV)は反応液から単離することなく第 G2工程の原料として使用す ること力 Sできる。
[0205] (第 G2工程）
本工程は、前述の E法第 E2工程に準じて行うことができる。
[0206] [H法]
H法は、 B法の合成中間体である化合物 (X)のうち、ゥレア残基を有する化合物 (X - 3)を別途製造する方法である。
[0207] [化 13]
Figure imgf000046_0001
(XV) (XVI) (XVII) 第 H 3工程 . ° R1 第 H 4工程
P50 、N~U→J
Figure imgf000046_0002
(XVIII) (XIX) 第 H 5工程
Figure imgf000046_0003
(XX) (X-3)
[0208] 上記において、 R1, R2、 P3、 L2及び nは前述と同意義である。 P4はァミノ基の保護基 を示し、例えばァリルォキシカルボニル基；ベンジルォキシカルボニル、 4 メチルベ ンジルォキシカルボニル、 4ーメトキシベンジルォキシカルボニル、 4 クロ口べンジ ノレォキシカルボニル、 4一二トロべンジルォキシカルボニルのような置換されていても よいべンジルォキシカルボニル基（該置換基は、メチル、メトキシ、ニトロ基又は塩素 原子である）；ベンジル、 4 メトキシベンジル、 4_ニトロべンジル又は 2_ニトロベン ジノレのような置換基を有してもよいベンジル基（該置換基は、ニトロ、メチル、メトキシ 基又は塩素原子である）；又は、ベンズヒドリル基であり得、好適にはべンズヒドリル基 である。 P5は水酸基の保護基を示し、例えばトリメチルシリル、トリェチルシリル、 t—ブ チルジメチルシリル、 tーブチルジフエニルシリルのようなシリル系保護基であり得、好 適には ブチノレジフエニノレシリノレ基である。
[0209] (第 HI工程）
第 HI工程は化合物 (XV)の水酸基に保護基 P5を導入し化合物 (XVI)を製造する 工程である。
[0210] 本工程は、有機合成化学の分野で通常用いられている方法（例えば T.W.Greene, P.Lr.M.Wuts著、 Protective roups m Organic synthesis, Second Edition, John Wile y & Sons, Inc. 1991に記載された方法）によって達成することができる。
[0211] シリル系保護基の導入は、化合物 (XV)に不活性溶媒中、塩基の存在下に所望の 置換基を有するシリルハライド類又はシリルトリフラート類を作用させることによって達 成される。
[0212] シリルハライド類は、例えばトリメチルシリルクロリド、トリエチノレシリノレクロリド、 t—ブ チルジメチルシリルクロリド又は t ブチルジフヱニルシリルクロリドであり得、好適には tーブチルジフエニルシリルクロリドである。
[0213] シリルトリフラート類は、例えばトリメチルシリルトリフラート、トリェチルシリルトリフラー ト、 tーブチルジメチルシリルトリフラート又は tーブチルジフエニルシリルトリフラートで あり得、好適には t ブチルジフヱニルシリルトリフラートである。
[0214] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば 特に制限はなぐ例えばジメチルホルムアミドのようなアミド類;塩ィ匕メチレン、ジクロロ ェタンのようなハロゲン化炭化水素類；又は、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテルの ようなエーテル類であり得、好適にはアミド類又はハロゲン化炭化水素類であり、より 好適にはジメチルホルムアミド又は塩化メチレンである。
[0215] 使用される塩基は、例えばイミダゾール、トリェチルァミン、ルチジン、ピリジン、 4_ ジメチルァミノピリジンのような有機塩基であり得、好適にはイミダゾール又は 2， 6 - ルチジンである。
[0216] 反応温度は、通常一 20°C乃至 50°Cであり、好適には一 10°C乃至 40°Cであり、反 応時間は、通常 30分間乃至 108時間であり、好適には 1時間乃至 24時間である。
[0217] 反応終了後、 目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応 混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤 を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要 ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製す ること力 Sできる。
[0218] (第 H2工程）
第 H2工程は、化合物 (XVI)のァミノ基の保護基を除去して化合物 (XVII)を製造 する工程である。
[0219] 本工程は、前述の A法第 A2工程（1)又は（2)の方法に準じて行うことができる。 A 法第 A2工程（1)に準じた方法では、好適な溶媒はアルコール類であり、より好適に はメタノール又はエタノールである。
[0220] (第 H3工程）
第 H3工程は、化合物 (XVII)のァミノ基に不活性溶媒中、塩基の存在下、ァシル 化剤を作用させて化合物 (XVIII)を製造する方法である。
[0221] 本工程は、前述の E法第 E1工程及び第 E2工程の方法に準じて行うことができる。
[0222] (第 H4工程）
第 H4工程は、化合物 (XVIII)の水酸基の保護基 P5を除去して化合物 (XIX)を製 造する工程である。
[0223] 本工程は、有機合成化学の分野で通常用いられている方法（例えば T.W.Greene, P.G.M.Wuts;^、 Protective Groups m Organic synthesis, Second Edition, John Wile y & Sons, Inc. 1991に記載された方法）によって達成することができる。
[0224] 水酸基の保護基 P5がシリル系保護基である場合、その除去は A法第 A2工程（3)の 方法に準じて行うことができる。
[0225] (第 H5工程）
第 H5工程は、化合物 (XIX)の水酸基を脱離基 L2に変換して化合物 (XX)を製造 する工程である。
[0226] 本工程は、前述の B法第 B2工程の方法に準じて行うことができる。
[0227] (第 H6工程）
第 H6工程は、化合物 (XX)の脱離基 L2を保護されたメルカプト基に変換して化合 物 (X— 3)を製造する工程である。
[0228] 本工程は前述の B法第 B3工程と同様にして行うことができる。
[0229] 本発明の一般式 (I)を有する化合物、又はその薬理上許容される塩若しくはエステ ノレ誘導体は、例えばブドウ球菌、枯草菌などのグラム陽性菌、大腸菌、肺炎桿菌、赤 痢菌、変形菌、セラチア、ェンテロパクターなどのグラム陰性菌およびバタテロイデス フラジリスなどの嫌気性菌を包含する広範囲な病原菌に対して強力な抗菌活性を示 し、特に呼吸器感染症の原因菌である肺炎球菌（ペニシリン耐性菌を含む）、へモフ ィラス'インフルエンザ（ /3—ラクタマーゼ産生菌を含む）に対して強い抗菌活性を有 する。本発明の化合物（I)は、メタ口一 β—ラクタマーゼを除く β—ラクタマーゼに対 する安定性が高い。本発明の化合物（I)は、受容者に対して経口的又は非経口的に 投与されたとき、高い最高血中濃度及び長い血中濃度半減期を与えるなど体内動 態に優れるので、これまでの薬剤と比較して少ない投与回数及び低い投与量でも感 染治療効果が期待される。本発明の化合物 (I)は、腎臓に対する毒性も弱い。従って 、本発明の一般式 (I)を有する化合物、又はその薬理上許容される塩若しくはエステ ノレ誘導体は、例えば医薬として有用であり、特に種々の病原菌による細菌感染症、 特に呼吸器感染症を治療若しくは予防 (好適には治療)する抗菌剤として有用である
[0230] 化合物 (I)、又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を医薬、特に抗 菌剤として使用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦 形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等に よる経口的又は注射剤等による非経口的に投与することができる。
[0231] これらの製剤は、賦形剤（例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニット、ソノレビットのよう な糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、 α—デンプン、デキストリン、力 ルポキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキ シプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、力ノレボキシメチノレセノレ口 ース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロー スナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無 水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導 体；リン酸カルシウムのようなリン酸塩誘導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体； 硫酸カルシウムのような硫酸塩誘導体等）、結合剤（例えば前記の賦形剤；ゼラチン； ポリビニルピロリドン；マクロゴール等）、崩壊剤（例えば前記の賦形剤；クロス力ノレメロ ースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビュルピロリドンのような 化学修飾された、デンプン、セル口—ス誘導体等）、滑沢剤（例えばタルク;ステアリン 酸;ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；コ ロイドシリカ；ビーガム；ビーズワックス、ゲイロウのようなワックス類；硼酸；グリコール； フマル酸、アジピン酸のようなカルボン酸類；安息香酸ナトリウムのようなカルボン酸 ナトリウム塩;硫酸ナトリウムのような硫酸類塩；ロイシン;ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリ ル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類； 前記の賦形剤におけるデンプン誘導体等）、安定剤（例えばメチルパラベン、プロピ ルバラベンのようなパラォキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアル コール、フエニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニゥム；フ エノーノレ、タレゾールのようなフエノール類；チメロサール；無水酢酸；ソルビン酸等）、 矯味矯臭剤 (例えば通常使用される、甘味料、酸味料、香料等）、懸濁化剤 (例えば ポリソルベート 80、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）、希釈剤、製剤用溶剤（ 例えば水、エタノール、グリセリン等）等の添加物を用いて周知の方法で製造される。
[0232] その使用量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、 1回当り下限 10 mg (好適には 50mg)、上限 2000mg (好適には lOOOmg)を、静脈内投与の場合に ίま、 1回当たり下限 10mg (好適【こ ίま lOOmg)、上限 3000mg (好適 ίこ ίま 2000mg)を 、成人に対して 1日当り 1乃至 6回症状に応じて投与することが望ましい。
実施例
[0233] 以下に実施例、参考例、試験例及び製剤例を挙げて本発明を更に詳細に説明す るが、本発明はこれに限定されるものではない。実施例及び参考例中の核磁気共鳴 スペクトルについては、重水中の測定にはトリメチルシリルプロピオン酸ナトリウム一 d
4 を内部標準に用レ、、その他の溶剤ではテトラメチルシランを内部標準に用いて測定 した。なお、重水中の測定において内部標準物質を使用しない場合には、重水中の プロトン（HOD)のシグナル位置を 4.65ppmとした。 [0234] (実施例 1) (1R, 5S, 6S)— 2—（1 ビバロイルァゼチジン 3 ィル）チォー 6 - [ (R) - 1 -ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバペン一 2 -ェム 3—カルボン 酸ナトリウム塩 (化合物番号 7番の化合物の塩）
(la) 3_メタンスルホニルォキシ _ 1 _ (t—ブトキシカルボニル）ァゼチジン
N—ベンズヒドリル一 3—ヒドロキシァゼチジン (23.9 g， 100.0 mmol)をエタノール (1L) に溶解し、この溶液にジ _t_ブチル—ジカーボネート (26.2 g， 100.0 mmol)及び 20 %水酸化パラジウム炭素 (23.9 g)を加え、 50°Cにて接触水素還元を 1.5時間行った。 反応終了後、触媒を濾去し、反応液を減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン (500 m L)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、塩化メタンスルホニル (17.2 g, 150.0 mmol) をカロえ、次いで、氷冷下、トリェチルァミン (15.2 g， 150.0 mmol)を滴下によって加え、 0°Cで 10分間、室温で 30分間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧下濃縮した 。残渣を酢酸ェチルで希釈し、この溶液を、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：シクロへキサン/酢酸ェチル = 7/3— 5/5, V/V)にて精製し、オイル状の標記化合物 (24.6 g,収率 98%)を得た。
JH NMR(CDC1 , 400MHz): δ 5.23-5.17(1H, m), 4.30— 4·25(2Η， m), 4.13— 4.08(2H,
3
m), 3.07(3H, s), 1.44(9H, s);
MS(EI) m/z: 252(M+H)+。
[0235] (lb) 3—ァセチルチオ一 1一（t—ブトキシカルボニル）ァゼチジン
実施例 1 (la)で得られた 3—メタンスルホニルォキシー 1一（t—ブトキシカルボニル )ァゼチジン (24.6 g, 97.7mmol)を N, N ジメチルホルムアミド (650 mL)とァセトニトリ ノレ (650 mL)の混合溶媒に溶解し、この溶液にチォ酢酸カリウム (67.0 g， 586.2mmol)を 加え、窒素雰囲気下、 80°Cにて 13.5時間攪拌後、室温にて一夜放置した。反応液を 減圧濃縮後、残渣を酢酸ェチルで希釈し、この溶液を、 10%食塩水、水、希硫酸水 素カリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:シクロへキサン Z酢酸ェチル = 98/2 80/20, V/V)にて精製し、淡 黄色オイル状の標記化合物 (19.9 g,収率 88%)を得た。 H NMR(CDC1 , 400MHz): δ 4·39— 4·34(2Η， m), 4.19— 4·11(1Η， m), 3.83— 3.79(2H,
3
m), 2.33(3H, s), 1.43(9H, s);
MS(FAB) m/z: 232(M+H)+ 0
[0236] (lc) 3 _ァセチルチオァゼチジン塩酸塩
実施例 1 (lb)で得られた 3 _ァセチルチオ— 1 _ (t_ブトキシカルボニル）ァゼチ ジン (700mg， 3.03mmol)を 1 , 4_ジォキサン (7mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲 気下、氷冷下にて塩化水素（4 mol/L, 1， 4_ジォキサン溶液）（7mL)をカ卩え、室温に て 2時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸ェチル を加えて攪拌し、この溶液を減圧下濃縮することにより、淡褐色固体の標記化合物の 粗生成物を得た。
[0237] (Id) 3 _ァセチルチオ一 1—ビバロイルァゼチジン
ピバリン酸 (371 μ L， 3.63 mmol)をテトラヒドロフラン (20 mL)に溶解し、この溶液に、 窒素雰囲気下、室温にて 1, 1 ' カルボニルビス 1H—イミダゾール (589 mg, 3.63 mmol)を加え、室温で 2.5時間攪拌した。原料消失確認後、実施例 1 (lc)で得られた 3 ァセチルチオァゼチジン塩酸塩 (3.03 mmol)の塩化メチレン (10 mL)溶液を室温 にて反応液に加え、 1時間攪拌した。反応終了確認後、反応液に塩化メチレンをカロ え、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃 縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:酢酸ェチル /n —へキサン = 1/3 1/1 , V/V)にて精製し、無色オイル状の標記化合物 (513 mg, 収率 79%)を得た。
¾ NMR(CDC1 , 400MHz): δ 4·91— 4·74(1Η， m), 4.52— 4·30(1Η， m), 4.24-4.10(2Η,
3
m), 4.00-3.82(1Η, m)， 2.35(3Η， s)， 1.18(9Η， s);
MS(EI) m/z: 215(M)+ 0
[0238] (le) p ニトロべンジル （1R, 5S， 6S) _ 2_ (1—ビバロイルァゼチジン一 3_ ィル）チォ _ 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバペン _ 2—ェム _ 3 _力ノレボキシレート
実施例 1 (Id)で得られた 3 _ァセチルチオ— 1—ピバロィルァゼチジン (510 mg, 2. 37 mmol)をジメチルホルムアミド (15 mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、室温 にてヒドラジン酢酸塩 (260 mg， 2.82 mmol)をカ卩え、室温で 1時間攪拌した。反応終了 確認後、窒素雰囲気下、氷冷下にて反応液に p 二トロべンジル (1R, 5S, 6S) 2 - (ジフエニルホスホリルォキシ） 6— [ (R)— 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル —力ルバペン一 2 ェム一 3 カルボキシレート (1.41 g, 2.37 mmol)のァセトニトリル（ 45 mL)溶液を滴下し、続いてジイソプロピルェチルァミン (1.65 mL, 9.47 mmol)を加え 、室温まで徐々に昇温し、そのまま一晩放置した。反応終了確認後、反応液に酢酸 ェチルを加え、 10%食塩水及び飽和重曹水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（溶出溶媒：酢酸ェチル Zn へキサン = 4/1 - lZO 酢酸ェチル Zメタノー ル = 99/1 , V/V)にて精製し、淡黄色アモルファス状の標記化合物 (901 mg,収率 73%)を得た。
JH NMR(CDC1 , 500MHz): δ 8.23(2H， d， J=8.8 Hz), 7.66(2H, d, J=8.8 Hz), 5.51(1
H, d, J=13.7 Hz), 5.25(1H, d, J=13.7 Hz), 4.80_4·65(1Η， m), 4.52- 4.38(1H, m), 4.3 0-4.23(2H, m)， 4.09_4.02(2H， m)， 4.04-3.90(1H, m)， 3.28(1H, dd， J=6.8, 2.4 Hz), 3 .17(1H, dq, J=8.8, 7.3 Hz), 1.80— 1.65(1H, bs)， 1.38(3H, d, J=6.3 Hz), 1.26(3H, d, J =7.3 Hz), 1.18(9H, s);
MS(FAB) m/z: 518(M+H)+。
(If) (1R, 5S, 6S)— 2— (1—ビバロイルァゼチジン— 3—ィル）チォ— 6— [ (R) 1ーヒドロキシェチル] 1ーメチルー力ルバペン 2 ェム 3カルボン酸ナトリウ ム塩
実施例 l (le)で得られた p 二トロべンジル （1R, 5S, 6S)— 2—（1 ビバロイル ァゼチジン一 3 _ィル）チォ _ 6 _ [ (R) _ 1 _ヒドロキシェチル] _ 1 _メチル一カル バペン一 2 ェム一 3 カルボキシレート (900 mg, 1.74 mmol)をテトラヒドロフラン (27 mL)及び 0.1 mol/L -りん酸ナトリウム緩衝液 pH7.0(27 mL)の混合溶媒に溶解し、この 溶液に、 10%パラジウム炭素 (900 mg)を加え、室温にて接触水素還元を 2.5時間行つ た。反応終了確認後反応混合物を濾過し、濾液に酢酸ェチル及び蒸留水を加え、 分液操作を行った。得られた水層を減圧下濃縮し、 Chromatorex-ODS DM1020TT ( 富士シリシァ株式会社製）を用いた逆相クロマトグラフィー (溶出溶媒:蒸留水/ァセ トニトリル = 100/0— 96/4, V/V)にて精製し、凍結乾燥することによって目的化 合物である白色アモルファス状の標記化合物 (557 mg,収率 79%)を得た。
¾ NMR(D 0, 400MHZ): δ 5·00— 4·93(1Η， m)， 4·46— 4·38(2Η， m)， 4.28— 4·12(3Η， m)
2
， 3.92— 3.87(1Η， m), 3.44— 3.41(1Η， m), 3.28-3.16(1Η, m), 1·30(3Η， d, J=6.4 Hz), 1. 20-1.17(12Η, m);
IR(KBr): 2966, 1751, 1606, 1403, 1390 cm—1;
MS(FAB) m/z: 405(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C H N O SNa(M+H)+: 405.14601. Found 405.14538;
18 26 2 5
Anal, calcd. for C H N O SNa- 3/2H O: C，50.10%; H,6.54%; N,6.49%; S,7.43%, Fou
18 25 2 5 2
nd C, 50.25%; H，6.65%; N,6.59%; S,7.25%0
[0240] (実施例 2) (1R， 5S， 6S) _ 2_ (1 _イソブチリルァゼチジン _ 3 _ィル）チォ— 6— [ (R)—l—ヒドロキシェチル]—1—メチル一力ルバペン一 2 ェム一 3 カルボ ン酸ナトリウム塩 (化合物番号 4番の化合物の塩）
(2a) 3 ァセチルチオ 1 イソブチリルァゼチジン
ビバリン酸の代わりにイソ酪酸 (337 / L, 3.63 mmol)を用いた以外は実施例 1 (Id) と同様の方法で、無色オイル状の標記化合物 (434 mg,収率 71%)を得た。
JH NMR(CDC1 , 400MHz): δ 4·64(1Η， t, J=8.6 Hz), 4.40(1H, t, J=9.4 Hz), 4.26—4.
3
18(1H， m)， 4.00(1H, dd， J=9.0, 5.5 Hz), 3.89(1H, dd， J=10.2， 5.5 Hz), 2.43-2.35(1 H, m), 2.35(3H, s)， 1.10(6H, d, J=7.4 Hz);
MS(FAB) m/z: 201(M)+ o
[0241] (2b) p ニトロべンジル（1R, 5S, 6S)— 2— (1—イソブチリルァゼチジン— 3— ィル）チォ _ 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバペン _ 2—ェム _ 3 _力ノレボキシレート
実施例 1 (Id)で得られた化合物の代わりに実施例 2 (2a)で得られた 3 ァセチル チォ _ 1 _イソブチリルァゼチジン (430 mg, 2.14 mmol)を用いた以外は実施例 1 (le )と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物 (923 mg,収率 86%)を得た。 'Η NMR(CDC1 , 400MHz): δ 8.21(2H， d， J=8.6 Hz), 7.64(2H, d, J=8.6 Hz), 5.49(1
3
H， d, J=13.7 Hz), 5.23(2H, d, J=13.7 Hz), 4.58— 4.51(1H， m), 4.92-4.85(lH, m), 4.2 8-4.20(2H, m)， 4.10_4.02(2H， m)， 3.98_3.93(1H， m)， 3.28- 3·23(1Η， m), 3.17- 3.11( 1H， m), 2.40- 2·35(1Η， m), 1.37(3H, d, J=6.3 Hz), 1.25(3H, d, J=7.2 Hz), 1.09(6H, d, J=7.4 Hz);
MS(FAB) m/z: 504(M+H)+ o
[0242] (2c) (1R, 5S, 6S) _ 2_ (1 _イソブチリルァゼチジン _ 3 _ィル）チォ一 6 _ [ ( R) _ 1 _ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバペン _ 2 -ェム _ 3 _カルボン酸ナ トリウム塩
実施例 1 (le)で得られた化合物の代わりに実施例 2 (2b)で得られた p—二トロベン ジル（1R， 5S, 6S) _ 2_ (1 _イソブチリルァゼチジン— 3 _ィル）チォ _6 _ [ (R) _ 1—ヒドロキシェチル] _ 1 _メチル一力ルバペン一 2_ェム一 3_カルボキシレート (920 mg, 1.83 mmol)を用いた以外は実施例 1 (If)と同様の方法で、 目的化合物であ る淡黄色アモルファス状の標記化合物 (575 mg,収率 81%)を得た。
JH NMR(D 0, 400MHZ): δ 4·75— 4·68(1Η， m)， 4·46— 4·40(1Η， m)， 4.28— 4·15(4Η， m)
2
， 3.92-3.88(1Η, m), 3.45_3·42(1Η， m), 3.25- 3.19(1Η, m), 2.63_2.53(1Η, m)， 1.30(3 Η, d, J=6.3 Hz), 1.20(1.5Η, d, J=7.3 Hz), 1.19(1.5H, d, J=7.3 Hz), 1.07_1.03(6H, m )；
IR(KBr): 2967， 1750, 1605, 1449, 1397 cm—1;
MS(FAB) m/z: 391(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C H N O SNa(M+H)+: 391.13036. Found 391.12771;
17 24 2 5
Anal, calcd. for C H N O SNa- l/2H O: C,51.12%; H,6.06%; N,7.01%; S,8.03%, Fou
17 23 2 5 2
nd C, 51.18%; H,6.16%; N,6.99%; S，7.96%。
[0243] (実施例 3) (1R， 5S， 6S) _ 2_ (1 _プロピオニルァゼチジン _ 3 _ィル）チォ— 6— [ (R)—l—ヒドロキシェチル]—1—メチル一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボ ン酸ナトリウム塩 (化合物番号 2番の化合物の塩）
(3a) 3-ァセチルチオ _ 1 _プロピオニルァゼチジン
ピバリン酸の代わりにプロピオン酸 (271 n 3.63 mmol)を用いた以外は実施例 1 ( Id)と同様の方法で、無色オイル状の標記化合物 (421 mg,収率 74%)を得た。
JH NMR(CDC1 , 400MHz): δ 4.59(1H, t, J=8.4 Hz), 4.41(1H, t, J=9.4 Hz), 4.26-4. 18(1H， m)， 3.97(1H, dd， J=9.0, 5.5 Hz), 3.90(1H, dd， J=10.4, 5.5 Hz), 2.35(3H, s)， 2.08(2H, q, J=7.4 Hz), 1.12(3H, t, J=7.4 Hz);
MS(EI) m/z: 187(M)+。
[0244] (3b) p ニトロべンジル （1R, 5S， 6S) _ 2_ (1 _プロピオニルァゼチジン— 3 —ィル）チォ _ 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバペン _ 2—ェ ム _ 3 _力ノレボキシレート
実施例 1 (Id)で得られた化合物の代わりに実施例 3 (3a)で得られた 3 ァセチル チォ _ 1 _プロピオニルァゼチジン (420 mg, 2.24 mmol)を用いた以外は実施例 1 (le )と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物 (1.01 g,収率 93%)を得た。 'Η NMR(CDC1 , 400MHz): δ 8.23(2H， d， J=8.8 Hz), 7.66(2H, d, J=8.8 Hz), 5.51(1
3
H， d, J=13.7 Hz), 5.25(1H, d, J=13.7 Hz), 4.55— 4.46(1H， m), 4.45-4.35(lH, m), 4.3 1-4.22(2H, m), 4.10— 4.01(2H， m)， 4.00—3.94(1H， m)， 3.30— 3.26(1H， m), 3.21-3.12( 1H， m), 2.13-2.03(2H, m), 1.76- 1.70(1H, m), 1.38(3H, d, J=6.3 Hz), 1.26(3H, d, J= 7.0 Hz), 1.12(3H, t, J=7.4 Hz);
MS(FAB) m/z: 490(M+H)+ o
[0245] (3c) (1R, 5S, 6S)—2—(l プロピオニルァゼチジンー3 ィル）チォー6— [ ( R)— 1 ヒドロキシェチル] 1ーメチルー力ルバペン 2—ェム 3—カルボン酸ナ トリウム塩
実施例 1 (le)で得られた化合物の代わりに実施例 3 (3b)で得られた p 二トロベン ジル （1R, 5S, 6S)—2—（1 プロピオニルァゼチジンー3—ィル）チォ— 6—[ (R )— 1—ヒドロキシェチル] 1—メチルー力ルバペン一 2 -ェム 3—カルボキシレー ト (1.01 g, 2.06 mmol)を用いた以外は実施例 1 (If)と同様の方法で、 目的化合物で ある淡黄色アモルファス状の標記化合物 (526 mg,収率 68%)を得た。
'Η NMR(D 0, 400ΜΗΖ): δ 4.70— 4.64(1H， m)， 4.46— 4.40(1H， m)， 4.28— 4.12(4H， m)
2
， 3.93— 3.88(1H， m), 3.45— 3.41(1H， m), 3.26-3.17(1H, m), 2.19(1H, q, J=7.8 Hz), 2. 17(1H， q, J=7.8 Hz), 1.30(3H, d， J=6.8 Hz), 1.19(1.5H， d, J=7.3 Hz), 1.18(1.5H, d， J=7.3 Hz), 1.07(1.5H, t, J=7.8 Hz), 1.06(1.5H, t, J=7.8 Hz);
IR(KBr): 3398， 2969, 1749, 1604, 1465, 1450, 1425, 1313, 1292 cm"1; MS(FAB) m/z: 377(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C H N O SNa(M+H)+: 377.1147. Found 377.1137;
16 22 2 5
Anal, calcd. for C H N O SNa- 4/5H O: C,49.17%; H,5.83%; N,7.17%; S,8.20%, Fou
16 21 2 5 2
nd C,49.30%; H，5.99%; N，7.18%; S，8.20%。
[0246] (実施例 4) (1R， 5S， 6S) _ 2 _ (1—ァセチルァゼチジン _ 3 _ィル）チォ _ 6 _
[ (R) - 1 -ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバペン _ 2—ェム _ 3 _カルボン酸 ナトリウム塩 (化合物番号 1の化合物のナトリウム塩）
(4a) 3 _ァセチノレチォ— 1—ァセチノレアゼチジン
実施例 1 (lc)で得られた 3 _ァセチルチオァゼチジン塩酸塩 (1.08 mmol)を塩化メ チレン (10 mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下にてァセチルクロリド (1 27 mg, 1.62 mmol)及びトリェチルァミン (602 μ L, 4.32 mmol)を加え、室温まで徐々 に昇温し、そのまま一晩放置した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に酢酸ェチル を加え、この溶液を飽和塩化アンモニゥム水、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチル /メタノール = 1/0— 20 /1 , V/V)にて精製し、無色オイル状の標記化合物 (109 mg,収率 58%)を得た。 JH NMR(CDC1 , 400MHz): δ 4·60(1Η， t, J=8.8 Hz), 4.47-4.36(lH, m), 4.26-4.16(1
3
H, m), 3.99(1H, dd， J=8.6, 5.5 Hz), 3.90(1H, dd， J= 10.4, 5.3 Hz), 2.36_2·34(3Η， m )， 1.86(3H, s);
MS(FAB) m/z: 174(M+H)+。
[0247] (4b) p—二トロべンジル （1R, 5S, 6S)—2—(l—ァセチルァゼチジンー3—ィ ノレ）チォ一 6 _ [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバペン一 2 _ェム一 3 _力ノレボキシレート
実施例 4 (4a)で得られた 3 _ァセチルチオ— 1—ァセチルァゼチジン (0.70 g, 4.04 mmol)を N, N—ジメチルホルムアミド (15 mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、 室温にてヒドラジン酢酸塩 (0.19 g, 2.05 mmol)をカ卩え、室温で 3時間攪拌した。反応 終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷下にて反応液に p—二トロべンジル（1R， 5S， 6S ) - 2 - (ジフエニルホスホリルォキシ） _ 6 _ [ (R) _ 1—ヒドロキシェチル] _ 1—メチ ルー力ルバペン一 2—ェム一 3 カルボキシレート (1.52 g, 2.56 mmol)のァセトニトリ ル (15 mL)溶液を滴下し、続いて N, N ジイソプロピルェチルァミン (0.97 mL, 5.54 mmol)を加え、冷蔵庫内で一夜放置した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、 10%食塩 水、水、希重曹水、水、希硫酸水素カリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチル /メタノール = 100/0— 80/20, V/V)にて精製し、淡黄色アモルファス状の標記化合物 (606 mg，収率 74%) を得た。
'Η NMR(CDC1 , 400MHz): δ 8.23(2H， d J=8.8 Hz), 7.66(2H, d J=8.8 Hz), 5.51(1H，
3
d， J=13.9 Hz), 5.25(1H， d, J=13.9 Hz), 4.56-3.92(7H, m), 3.30_3.11(2H, m)， 2.16— 1.84(4H, m), 1.37(3H, d, J=6.6 Hz), 1.25(3H, d, J=7.3 Hz);
MS(FAB) m/z: 476(M+H)+ 0
(4c) (1R, 5S, 6S)— 2— (1-ァセチルァゼチジン— 3—ィル）チォ— 6— [ (R)— 1ーヒドロキシェチル ] 1ーメチルー力ルバペン 2 ェム 3 力ルボン酸ナトリウ ム塩
実施例 4 (4b)で得られた p 二トロべンジル （1R, 5S, 6S) 2—（1ーァセチル ァゼチジン 3—ィル）チォ 6— [ (R)— 1 ヒドロキシェチル] 1 メチル カル バペン一 2 ェム一 3 カルボキシレート (0.60 g, 1.34 mmol)をテトラヒドロフラン (15 mL)及び O.lmol/L-りん酸ナトリウム緩衝液 pH7.0(15mL)の混合溶媒に溶解し、この溶 液に 7. 5%パラジウム炭素 (0.60 g)を加え、 30°Cにて接触水素還元を 2時間行った。 反応終了確認後、触媒を濾去した。濾液を蒸留水で希釈した後、ジェチルエーテル で洗浄し、水層を減圧下濃縮した。濃縮液を Chromatorex-ODS DM1020TT (富士シ リシァ株式会社製）を用いた逆相クロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水/ァセトニトリ ル = 100/0— 99/1 , V/V)にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物で ある白色アモルファス状の標記化合物 (286 mg,収率 63%)を得た。
'Η NMR(D 0, 400ΜΗΖ): δ 4.79— 4.65(1H， m)， 4.46— 4.40(1H， m)， 4.28— 4.13(4H， m)
2
， 3.93— 3.89(1H， m), 3.44— 3.42(1H， m), 3.26-3.18(1H, m), 1.92-1.89(3H, m), 1.30(3 H， d, J=6.6 Hz), 1.19(3H, d, J=7.3 Hz); IR(KBr): 2967， 1748, 1605, 1461 , 1396 cm ;
MS(FAB) m/z: 339(M_Na)―。
[0249] (実施例 5) ( 1R, 5S, 6S)— 2—（1ーメトキシァセチルァゼチジン 3 ィル）チ ォ一 6 _ [ (R) _ 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバペン _ 2—ェム _ 3 _力 ルボン酸ナトリウム塩 (化合物番号 10番の化合物の塩）
(5a) 3 _ァセチノレチォ一 1—メトキシァセチノレアゼチジン
ピバリン酸の代わりにメトキシ酢酸 (279 β L, 3.63 mmol)を用いた以外は実施例 1 ( 1 d)と同様の方法で、無色オイル状の標記化合物 (507 mg,収率 82%)を得た。
'Η NMR(CDC1 , 400MHz): δ 4.74(1H, t, J=9.4 Hz), 4.48(1H, t, J=9.4 Hz), 4.29-4.
22(1H, m)， 4.13(1H, dd， J=10.2, 5.9 Hz), 3.98(2H, s)， 3.97— 3.92(1H， m)， 3.38(3H, s )， 2.35(3H， s);
MS(FAB) m/z: 204(M+H)+ o
[0250] (5b) p 二トロべンジル （1R, 5S, 6S)—2— ( l—メトキシァセチルァゼチジン
3 ィル）チォー 6— [ (R)— 1ーヒドロキシェチル] 1ーメチルー力ルバペン 2 ェムー 3—力ノレボキシレート
実施例 1 ( I d)で得られた化合物の代わりに実施例 5 (5a)で得られた 3—ァセチル チォー 1ーメトキシァセチルァゼチジン (500 mg, 2.46 mmol)を用いた以外は実施例 1 ( l e)と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物 (973 mg,収率 78%)を得 た。
¾ NMR(CDC1 , 400MHz): δ 8.21(2H, d, J=9.0 Hz), 7.64(2H, d, J=9.0 Hz), 5.50(1
H, d, J=13.7 Hz), 5.24(1H, d, J=13.7 Hz), 4.71_4·64(1Η， m), 4.48- 4.42(1H, m), 4.2 8-4.17(3H, m), 4.04— 3.96(1H， m)， 3.98(2H， s)， 3.37(1.5H, s), 3.36(1.5H, s)， 3.29—3. 25(1H, m)， 3.19— 3.10(1H， m)， 1.80—1.76(1H， m), 1.37(3H, d， J=6.3 Hz), 1.25(3H， d， J=6.3 Hz);
MS(FAB) m/z: 506(M+H)+。
[0251] (5c) ( 1R, 5S , 6S) _ 2 _ ( 1—メトキシァセチルァゼチジン一 3 _ィル）チォ _ 6 - [ (R) - 1 -ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバペン一 2 -ェム一 3—カルボン 酸ナトリウム塩 実施例 1 (le)で得られた化合物の代わりに実施例 5 (5b)で得られた p 二トロベン ジル （1R, 5S, 6S)—2—（1ーメトキシァセチルァゼチジンー3—ィル）チォー6— [ (R) - 1 -ヒドロキシェチル] 1—メチルー力ルバペン一 2 -ェム 3—カルボキシ レート (970 mg， 1.92 mmol)を用いた以外は実施例 1 (If)と同様の方法で、 目的化合 物である淡黄色アモルファス状の標記化合物 (442 mg,収率 59%)を得た。
'Η NMR(D 0, 400ΜΗΖ): δ 4.72— 4.67(1H， m)， 4.53— 4.45(1H， m)， 4.28-4.14(4H, m)
2
， 4.07(1H, s)， 4.06(1H, s), 4.00-3.95(1H, m)， 3.45—3.41(1H， m)， 3.40(1.5H, s), 3.39 (1.5H, s), 3.26-3.17(1H, m), 1.30(3H, d， J=6.3 Hz), 1.19(1.5H， d, J=7.3 Hz), 1.16(1 • 5H， d, J=7.3 Hz);
IR(KBr): 3410, 2966, 1749, 1649, 1602, 1454, 1394, 1292 cm—1;
MS(FAB) m/z: 393(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C H N O SNa(M+H)+: 393.10963. Found 393.10909;
16 22 2 6
Anal, calcd. for C H N O SNa- 3/5H O: C,47.66%; H,5.55%; N,6.95%; S,7.95%, Fou
16 21 2 6 2
nd C,47.96%; H,5.65%; N,7.01%; S，7.66%。
[0252] (実施例 6) (1R, 5S, 6S)— 2— { 1— [ (S)— 2 ァミノ一 2 フエニノレアセチノレ] ァゼチジン 3—ィル }チォ 6— [ (R)— 1 ヒドロキシェチル] 1 メチル カル バペン 2—ェムー 3—力ルボン酸（実施例番号 11番の化合物）
(6a) 3—ァセチルチオァゼチジン塩酸塩
実施例 1 (lb)で得られた 3—ァセチルチオ一 1一（t一ブトキシカルボニル）ァゼチ ジン (1.0 g, 4.3 mmol)を酢酸ェチル (10mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、塩 化水素（4 mol/L,酢酸ェチル溶液， lOmL)を加え、室温にて 2時間攪拌した。反応終 了確認後、反応液を減圧下濃縮し、淡褐色固体の標記化合物の粗生成物を得た。
[0253] (6b) 3_ァセチルチォ_ 1 _ [ (3) _ 2_ _ニトロべンジルォキシカルボニル）
N_p ニトロべンジルォキシカルボニル一フエニルグリシン (1.4 g, 4.3 mmol)をァ セトニトリル (30 mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、室温にて 1，1 ' _カルボ二 ルビス— 1H_イミダゾール (770 mg, 4.7 mmol)を加え、室温で 30分間攪拌した。原料 消失確認後、実施例 6 (6a)で得られた 3 _ァセチルチオァゼチジン塩酸塩 (4.3 mmol )のァセトニトリル (20 mL)溶液を氷冷下反応液に加え、 0°Cで 10分間及び室温で 1時 間攪拌した。反応終了確認後、反応液を酢酸ェチルで希釈し、水、希硫酸水素カリ ゥム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾 過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出 溶媒：シクロへキサン Z酢酸ェチル = 60/40— 50/50, V/V)にて精製し、ァモル ファス状の標記化合物 (1.59 g，収率 83%)を得た。
'Η NMR(CDC1 , 400MHz): δ 8.16(2H， d， J=8.5 Hz), 7.44(2H, d, J=8.5 Hz), 7.40-4
• 25(5H, m), 6.28— 6.23(1H， m)， 5.23— 5.03(3H， m)， 4.68—3.54(5H， m), 2.33-2.27(3H, m);
MS(FAB) m/z: 444(M+H)+ 0
(6c) p—ニトロべンジル （1R， 5S, 6S) _ 2_ { l _ [ (S) _ 2_ (p—ニトロべンジ ノレォキシカルボニル）ァミノ _ 2 _フエ二ルァセチル]ァゼチジン _ 3 _ィル }チォ一 6 - [ (R) - 1 -ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバペン一 2 -ェム 3 カルボキ シレート
実施例 6 (6b)で得られた、 3—ァセチルチォー1 [ (3)—2— ーニトロべンジル ォキシカルボニル）アミノー 2—フエ二ルァセチル]ァゼチジン (1.55 g， 3.50 mmol)を N , N ジメチルホルムアミド (30 mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、室温にて ヒドラジン酢酸塩 (390 mg, 4.20 mmol)を加え、室温で 20分間攪拌した。反応終了確 認後、窒素雰囲気下、氷冷下にて反応液に p 二トロべンジル (1R, 5S, 6S)— 2 - (ジフエニルホスホリルォキシ） 6— [ (R)— 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル一 力ルバペン 2 ェムー 3 カルボキシレート (2.08 g, 3.50 mmol)のァセトニトリル (30 mL)溶液を滴下し、続いて N, N—ジイソプロピルェチルァミン (1.61 mL, 9.24 mmol) を加え、 0°Cで 3時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1 0%食塩水、水、希重曹水、水、希硫酸水素カリウム水溶液、水及び飽和食塩水で 順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:酢酸ェチル /メタノール = 1 00/0- 95/5, V/V)にて精製し、淡黄色アモルファス状の標記化合物 (1.96 g，収 率 75%)を得た。 H NMR(CDC1 , 400MHz): δ 8·24— 8·08(4Η， m), 7.66— 7·61(2Η， m), 7.47(2H, d, J=8
3
.8 Hz), 7.37-7.15(5H, m)， 6.30- 6· 17(1Η， m)， 5.5ト 5·08(6Η， m), 4.65-3.02(9H, m), 1.36(3H, d, J=5.9 Hz), 1.20-1.17(3H, m);
MS(FAB) m/z: 746(M+H)+ 0
[0255] (6d) (1R， 5S, 6S) _ 2_ { 1 _ [ (S) _ 2—ァミノ一 2—フエ二ルァセチル]ァゼチ ジン _ 3—ィル }チォ一 6 _ [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバペン - 2-ェム一 3—力ノレボン酸
実施例 6 (6c)で得られた p_ニトロべンジル （1R, 5S, 6S) - 2- { l - [ (S) - 2 - (p—ニトロべンジルォキシカルボニル）ァミノ一 2 -フエ二ルァセチル]ァゼチジン _ 3—ィル }チォ _ 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバペン _ 2 —ェム一3—カルボキシレート (1.00 g, 1.34 mmol)をテトラヒドロフラン (45 mL)及び蒸 留水 (45mL)の混合溶媒に溶解し、この溶液に 20%水酸化パラジウム炭素 (1.00 g)を 加え、 35°Cにて接触水素還元を 5時間行った。反応終了確認後、触媒を濾去し、濾 液をテトラヒドロフラン 蒸留水（1 : 1)で希釈した後、ジェチルエーテルで洗浄し、水 層を減圧下濃縮した。濃縮液を Chro腿 torex-ODS DM1020TT (富士シリシァ株式会 社製）を用いた逆相クロマトグラフィー（溶出溶媒:蒸留水/ァセトニトリル = 100/0 — 85/15, V/V)にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である白色ァモ ルファス状の標記化合物 (388 mg，収率 67%)を得た。
JH NMR(D 0, 400MHZ): δ 7.57-7.46(5H, m)， 5.16- 5·10(1Η， m)， 4.70-2.85(9H, m)
2
， 1.28(3H, d, J=6.6 Hz), 1.13- 0.88(3H, m);
IR(KBr): 2967， 1754, 1665, 1591， 1456, 1389 cm—1;
MS(FAB) m/z: 432(M+H)+ 0
[0256] (実施例 7) (1R， 5S， 6S) _ 2_ [1 _ (ピリジン— 3—ィルァセチル）ァゼチジン— 3 _ィル]チォ _ 6 _ [ (R) _ 1 _ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバペン _ 2 -ェ ム一 3—力ルボン酸 (化合物番号 12番の化合物）
(7a) 3 _ァセチルチオァゼチジン塩酸塩
実施例 1 (lb)で得られた 3 _ァセチルチオ— 1 _ (t_ブトキシカルボニル）ァゼチ ジン (810 mg, 3.50 mmol)を 1,4—ジォキサン (8mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲 気下、室温にて塩化水素（4 mol/L, 1,4—ジォキサン溶液， 8mL)を加え、室温にて 2 時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧下濃縮した。残渣に塩化メチレン及 びトルエンを加えて攪拌し、減圧下濃縮することにより、淡褐色固体の標記化合物の 粗生成物を得た。
[0257] (7b) 3_ァセチルチオ _ 1 _ (ピリジン— 3—ィルァセチル）ァゼチジン
3 _ピリジル酢酸塩酸塩 (781 mg, 4.50 mmol)をテトラヒドロフラン (10 mL)及びジメチ ルホルムアミド (10 mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、室温にてトリェチルアミ ン (0.70 mL, 5.00 mmol)及び 1, 1 ' _カルボ二ルビス _ 1H—イミダゾール (973 mg, 6.0 0 mmol)を順次カ卩え、室温で 2日間攪拌した。原料消失確認後、実施例 7 (7a)で得ら れた 3 _ァセチルチオァゼチジン塩酸塩 (3.50 mmol)の塩化メチレン (15 mL)溶液を氷 冷下にて反応液に加え、 2時間攪拌した。反応終了確認後、反応液に水を加え、酢 酸ェチルで抽出した。得られた有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチル /メタノール = 100/0— 87. 5/12. 5, V/V)にて精製し、淡黄色固体の標記化合物 (568 mg,収率 65%)を 得た。
JH NMR(CDC1 , 400MHz): δ 8.52(1H, d, J=5.1 Hz), 8.47(1H, d, J=2.0 Hz), 7.69-7
3
.65(1H, m)， 7.27(1H, dd, J=7.4, 5.1 Hz), 4.65(1H, t, J=8.6 Hz), 4.46_4.41(1H， m), 4 .26- 4.18(1H, m), 4.04(1H, dd, J=10.0, 5.5 Hz), 3.93(1H, dd』=10.6， 5.5 Hz), 3.44(2 H, s), 2.35(3H, s);
IR(KBr): 1687， 1646, 1448, 1425 cm—1;
MS(FAB) m/z: 251(M+H)+ 0
[0258] (7c) p—ニトロべンジル （1R， 5S, 6S) _ 2_ [1 _ (ピリジン一 3 _ィルァセチル )ァゼチジン一 3 _ィル]チォ _ 6 _ [ (R) _ 1 _ヒドロキシェチル] _ 1 _メチル一カル バペン _ 2_ェム一 3_カルボキシレート
実施例 7 (7b)で得られた 3 _ァセチルチオ— 1― (ピリジン— 3—ィルァセチル）ァ ゼチジン (560 mg, 2.24 mmol)をジメチルホルムアミド (16.8 mL)に溶解し、この溶液に 、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩 (247 mg, 2.68 mmol)を加え、室温で 1時 間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷下にて反応液に P 二トロベン ジル （1R, 5S, 6S)— 2— (ジフエニルホスホリルォキシ）一6— [ (R)—l ヒドロキ シェチル]— 1—メチル一力ルバペン一 2 ェム一 3 カルボキシレート (1.33 g， 2.24 mmol)のァセトニトリル (40 mL)溶液を滴下し、続いてジイソプロピルェチルァミン (0.94 mL, 5.40 mmol)を加え、室温まで徐々に昇温し、そのままー晚放置した。反応終了確 認後、反応液に酢酸ェチルを加え、 10%食塩水、重曹水、水及び飽和食塩水で順 次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:酢酸ェチル /メタノール = 1 00/0- 75/25, V/V)にて精製し、淡黄色アモルファス状の標記化合物 (946 mg, 収率 76%)を得た。
JH NMR(CDC1 , 500MHz): δ 8.53— 8.51(1H， m), 8.46(1H, br s), 8.23(2H, d, J=8.3
Hz), 7.69— 7.65(1H， m), 7.66(2H, d， J=8.3 Hz), 7.28(1H, dd,』=7.8， 4.9 Hz), 5.50(1H ， d, J=13.7 Hz), 5.25(1H, d, J=13.7 Hz), 4.59_4.53(1H, m), 4.46- 4.40(1H, m), 4.30- 4.22(2H, m)， 4.12- 4·05(2Η， m)， 4.01-3.95(1H, m)， 3.46_3.43(2H， m), 3.30_3.26(1H ， m), 3.17- 3.10(1H, m), 2.11(1H, br s)， 1.37(3H, d, J=6.4 Hz), 1.24(3H, d, J=7.8 Hz )；
MS(FAB) m/z: 553(M+H)+。
(7d) (1R, 5S, 6S)— 2— [1—（ピリジンー3—ィルァセチル）ァゼチジンー3—ィ ノレ]チォ 6— [ (R)— 1—ヒドロキシェチル]— 1—メチル一力ルバペン一 2—ェム 3—力ノレボン酸
実施例 7 (7c)で得られた p 二トロべンジル （1R, 5S, 6S) 2— [1 （ピリジン - 3-ィルァセチル）ァゼチジン一 3 _ィル]チォ _ 6 _ [ (R) _ 1 _ヒドロキシェチル] _ 1 _メチル一力ルバペン一 2_ェム一 3_カルボキシレート (935 mg, 1.69 mmol)を テトラヒドロフラン (70 mL)及び蒸留水 (65 mL)の混合溶液に溶解し、この溶液に 7.5% パラジウム炭素 (935 mg)を加え、 30°Cにて接触水素還元を 2時間行った。反応終了確 認後、反応混合物を濾過し、濾液にジェチルエーテル、テトラヒドロフラン及び蒸留 水を加え、分液操作を行った。得られた水層を減圧下濃縮し、 Chromatorex-ODS D M1020TT (富士シリシァ株式会社製）を用いた逆相クロマトグラフィー（溶出溶媒:蒸 留水/ァセトニトリル =100/0— 87· 5/12. 5, V/V)にて精製し、凍結乾燥するこ とによって目的化合物である白色アモルファス状の標記化合物 (387 mg，収率 55%)を 得た。
'Η NMR(D 0, 500MHZ): δ 8.64— 8.62(1H， m)， 8.60(1H， br s), 8.23(1H, d， J=7.8 Hz
2
)， 7.85-7.82(lH, m)， 4.83— 4.75(1H， m), 4.52— 4.46(1H， m), 4.28-4.18(4H, m), 3.98- 3.94(1H, m), 3.83— 3.73(2H， m)， 3.45— 3.41(1H， m)， 3.25— 3.18(1H， m), 1.29(3H, d， J =6.4 Hz), 1.19(3H， d, J=6.8 Hz);
IR(KBr): 3399, 2968, 1760, 1644, 1455 cm—1;
MS(FAB) m/z: 418(M+H)+。
[0260] (実施例 8) (1R， 5S， 6S)_2_{1_[3_ (ピリジン _3_ィル）プロピオニル]ァ ゼチジン _ 3—ィル }チォ _ 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル—力ルバ ペン— 2—ェム _ 3 _カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号 13番の化合物の塩）
(8a) 3—ァセチルチオ 1 [3—（ピリジン 3—ィル）プロピオニル]ァゼチジン 3 ピリジルプロピオン酸 (1.13 g， 7.50 mmol)をテトラヒドロフラン (20 mL)に溶解し、 この溶液に 1,1 '—カルボニルビス 1H—イミダゾール (1.46 g, 9.00 mmol)を加え、 室温で終夜攪拌した。この反応溶液を、実施例 7 (7a)で得られた 3—ァセチルチオ ァゼチジン塩酸塩 (6.00 mmol)の塩化メチレン (20 mL)溶液に氷冷下にて加え、 0°Cで 1時間攪拌した。反応終了確認後、反応液に酢酸ェチルを加え、 10%食塩水、重曹 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液 を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸 ェチル /メタノール =100/0 95/5, V/V)にて精製し、淡黄色オイル状の標記 化合物 (1.27 g，収率 80%)を得た。
'Η NMR(CDC1 , 500MHz): δ 8.49— 8.46(1H， m), 7.54(1H, dd，』=7.6， 4.7 Hz), 7.22(
3
1H， dd, J=7.6, 4.7 Hz), 7.12— 7.10(1H， m)， 4.45(1H, t, J=8.4 Hz), 4.39(1H, t, J=9.4 Hz), 4.19— 4.09(1H， m), 3.89— 3.85(1H, m), 3·84_3·80(1Η, m), 2.95(2H, t， J=7.4 Hz), 2.36(2H, t, J=7.4 Hz), 2.34(3H, s);
MS(FAB) m/z: 265(M+H)+ 0
[0261] (8b) p ニトロべンジル （1R， 5S， 6S)_2_{1_[3_ (ピリジン _3_ィル）プ 口ピオニル]ァゼチジン 3—ィル }チォ 6— [ (R)— 1 ヒドロキシェチル] 1ーメ チル一力ルバペン 2 ェムー 3 カルボキシレート
実施例 8 (8a)で得られた 3—ァセチルチオ 1 [3—（ピリジン 3—ィル)プロピ ォニル]ァゼチジン (395 mg, 1.49 mmol)をジメチルホルムアミド (12 mL)に溶解し、こ の溶液に、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩 (165 mg, 1.79 mmol)をカ卩え、室 温で 1時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷下にて反応液に p 二 トロべンジル （1R， 5S, 63) _ 2_ (ジフェニルホスホリルォキシ）_6 _ [ (1 _ 1 _ ヒドロキシェチル] _ 1 _メチル一力ルバペン一 2_ェム一 3_カルボキシレート (886 mg, 1.49 mmol)のァセトニトリル (26 mL)溶液を滴下し、続いてジイソプロピルェチルァ ミン (1.04 mL, 5.97 mmol)を加え、室温まで徐々に昇温し、そのままー晚放置した。反 応終了確認後、反応液に酢酸ェチルを加え、 10%食塩水、重曹水、水及び飽和食 塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮 し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:酢酸ェチル /メタ ノーノレ = 100/0— 87. 5/12. 5, V/V)にて精製し、淡黄色アモルファス状の標記 化合物 (596 mg,収率 71%)を得た。
JH NMR(CDC1 , 500MHz): δ 8·48— 8·44(2Η， m), 8.22(2Η, d, J=8.8 Hz), 7.66(2H, d,
3
J=8.8 Hz), 7.56-7.53(lH, m), 7.25— 7.21(1H, m), 5.50(1H, d, J=13.7 Hz), 5.25(1H, d, J=13.7 Hz), 4.41-4.34(2H, m)， 4.29- 4·23(2Η， m), 4.03-3.97(1H, m), 3.96—3.89(2 H, m), 3.29-3.27(lH, m), 3.16_3.07(1H, m), 2.95(2H, t, J=7.3 Hz), 2.44—2.31(2H, m), 1.73(1H, br s)， 1.38- 1·36(3Η， m)， 1.23(3H, d, J=7.3 Hz);
MS(FAB) m/z: 567(M+H)+ 0
(8c) (1R, 5S, 6S) _ 2_ { 1 _ [3 _ (ピリジン _ 3 _ィル）プロピオニル]ァゼチジ ン一 3—ィル }チォ一 6 _ [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバペン一 2_ェム— 3_カルボン酸ナトリウム塩
実施例 8 (8b)で得られた p_ニトロべンジル （1R， 5S, 6S) _ 2_ { 1 _ [3 _ (ピリ ジン一 3 _ィル）プロピオニル]ァゼチジン _ 3—ィル }チォ _ 6 - [ (R) - 1—ヒドロキ シェチル] _ 1 _メチル一力ルバペン一 2_ェム一 3 _カルボキシレート (585 mg, 1.03 mmol)をテトラヒドロフラン (60 mL)及び 0.1mol/L-りん酸ナトリウム緩衝液 pH7.0(50 mL )の混合溶媒に溶解し、この溶液に 7.5%パラジウム炭素 (585 mg)を加え、 30°Cにて接 触水素還元を 2.5時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過し、濾液にジェ チルエーテル及び蒸留水を加え、分液操作を行った。得られた水層を減圧下濃縮し 、 Chromatorex-ODS DM1020TT (富士シリシァ株式会社製）を用いた逆相クロマトグ ラフィー (溶出溶媒:蒸留水 Zァセトニトリル = 100Z0_ 96Z4， V/V)にて精製し、 凍結乾燥することによって目的化合物である白色アモルファス状の標記化合物 (359 mg,収率 77%)を得た。
'Η NMR(D 0, 500MHZ): δ 8.44(0.5H, dd, J=4.6, 1.2 Hz), 8.41-8.39(1.5H, m), 7.7
2
7-7.72(lH, m), 7.45(0.5H, dd, J=7.8, 4.6 Hz), 7.41(0.5H, dd, J=7.8, 4.6 Hz), 4.41- 4.30(2H, m), 4.27- 4.21(1H， m)， 4.17(0.5H, dd, J=9.0, 2.2 Hz), 4.14(0.5H, dd, J=9.3 ， 2.4 Hz), 4.05-3.95(1H, m), 3.81-3.73(1.5H, m), 3.44—3.39(1.5H, m), 3.17-3.10(0. 5H， m), 3.02-2.87(2.5H， m)， 2.56— 2.44(2H， m), 1·31_1·28(3Η, m), 1.13(3H, d, J=7. 3 Hz);
IR(KBr): 3398， 2967, 1749, 1629， 1605, 1459, 1397 cm—1;
MS(FAB) m/z: 476(M+Na)+, 454(M+H)+ 0
(実施例 9) (1R, 5S, 6S)— 2— { 1— [ (E)— 3— (ピリジン— 3—ィル)アタリロイ ル]ァゼチジン 3—ィル }チォ 6— [ (R)— 1 ヒドロキシェチル] 1 メチル 力 ルバペン 2 ェムー 3 力ルボン酸ナトリウム塩（ィ匕合物番号 14番の化合物の塩）
(9a) 3—ァセチルチオ— 1— [ (E)— 3— (ピリジン— 3—ィル）アタリロイル]ァゼチ ジン
3—（3 ピリジル）アクリル酸 (671 mg, 4.50 mmol)をジメチルホルムアミド (10 mL)に 溶解し、この溶液に 1, 1， _カルボニルビス—1H—イミダゾール (973 mg, 6.00 mmol) を加え、室温で一晩放置した。この反応溶液を、実施例 7 (7a)で得られた 3—ァセチ ルチオァゼチジン塩酸塩 (3.00 mmol)の塩化メチレン (15 mL)溶液に氷冷下にて加え 、 0°Cで 1時間攪拌した。反応終了確認後、反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し た。得られた有機層を飽和重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチル Zメタノール = 100Z0_ 92. 5/7. 5, V /V)にて精製し、淡黄色オイル状の標記化合物 (378 mg，収率 48%)を得た。
¾ NMR(CDC1 , 400MHz): δ 8.72(1H, d, J=2.0 Hz), 8.56(1H, dd, J=5.1, 1.6 Hz), 7
.78(1H, m)， 7.62(1H, d, J=15.7 Hz), 7.30(1H, dd, J=7.8, 5.1 Hz), 7.09(1H, br s), 6.4 7(1H， d, J=15.7 Hz), 4.79(1H, t, J=8.4 Hz), 4.56_4.51(1H, m), 4.29(1H, tt, J=8.4, 5 • 7 Hz), 4.17(1H, dd, J=8.4, 5.7 Hz), 4.05— 4.00(1H， m)， 2.36(3H， s);
MS(EI) m/z: 262(M)+ 0
[0264] (9b) p—ニトロべンジル （1R， 5S， 6S)— 2— {1— [(E)— 3— (ピリジン一 3—ィ ノレ）アタリロイル]ァゼチジン _ 3—ィル }チォ _ 6 _ [ (R) _ 1 _ヒドロキシェチル]― 1 —メチル一力ルバペン _2_ェム一 3_カルボキシレート
実施例 7 (7b)で得られた化合物の代わりに実施例 9 (9a)で得られた 3—ァセチル チォ一 1_[(E)_3_ (ピリジン一 3_ィル）アタリロイル]ァゼチジン (370 mg, 1.41 m mol)を用いた以外は実施例 7 (7c)と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化 合物 (488 mg,収率 61%)を得た。
JH NMR(DMSO-d , 500MHz): δ 8.88— 8.85(1H, m)， 8.58- 8·55(1Η， m)， 8.24(2H, d,
J=7.8 Hz), 8.16- 8.11(1H, m), 7.73(2H， d, J=7.8 Hz), 7.50(1H, d, J=15.6 Hz), 7.44(1 H, dd J=7.8, 4.9 Hz), 6.90(0.5H, d, J=15.6 Hz), 6.86(0.5H, d, J=15.6 Hz), 5.49—5.4 5(1H， m)， 5.32(1H, d, J=13.7 Hz), 5.12- 5.09(1H, m)， 4.82- 4·76(1Η， m)， 4·49_4·41( 1H， m), 4.36-4.29(lH, m), 4.26-4.19(2H, m), 4.02-3.96(1H, m)， 3.87-3.82(1H, m)， 3.41-3.29(2H, m), 1.18-1.13(6H, m);
IR(KBr): 3403, 2969, 1770, 1658， 1608, 1521， 1447, 1343, 1209， 1139 cm—1;
MS(FAB) m/z: 565(M+H)+ 0
[0265] (9c) (1R, 5S, 6S)_2_{1_[(E)_3_ (ピリジン _3_ィル）アタリロイル]ァ ゼチジン _ 3—ィル }チォ _ 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル—力ルバ ペン— 2_ェム— 3_カルボン酸ナトリウム塩
実施例 8 (8b)で得られた化合物の代わりに実施例 9 (9b)で得られた p—二トロベン ジル （1R， 5S, 6S)_2_{1_[(E)_3_ (ピリジン— 3_ィル）アタリロイル]ァゼ チジン一 3—ィル }チォ _6_[(R)_1—ヒドロキシェチル] _1_メチル一カルバぺ ン _2_ェム一 3_カルボキシレート (480 mg, 0.850 mmol)を用いた以外は実施例 8 ( 8c)と同様の方法で、 目的化合物である白色アモルファス状の（1R, 5S, 6S)— 2— { 1— [ (E)— 3— (ピリジン— 3—ィル）アタリロイル]ァゼチジン— 3—ィル }チォ— 6— [ (R) - 1 -ヒドロキシェチル] 1—メチルー力ルバペン一 2 -ェム 3—カルボン酸 ナトリウム塩 (195 mg,収率 51%)を得た。
'Η NMR(D 0, 500MHZ) : δ 8.69(1H， br s)， 8.53— 8.51(1H， m), 8. 13—8.08(1H, m), 7.
2
53-7.48(2H, m), 6.74— 6.68(1H， m)， 4.84— 4.76(1H， m)， 4.57— 4.51(1H， m), 4.33-4.20 (4H, m)， 4.02-3.97(1H, m)， 3.45— 3.42(1H， m), 3· 28_3· 20(1Η, m), 1.31 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.20(3H, d， J=6.8 Hz);
IR(KBr): 3418, 2969, 1748, 1656， 1598, 1456, 1397 cm—1;
MS(FAB) m/z: 452(M+H)+ 0
[0266] (実施例 10) (1R， 5S， 6S) _ 2 _ (1—シクロプロパンカルボニルァゼチジン— 3 —ィル）チォ _ 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバペン _ 2—ェ ムー 3—力ルボン酸ナトリウム塩 (化合物番号 15番の化合物の塩）
(10a) 3—ァセチルチオ 1 シクロプロパンカルボニルァゼチジン
ビバリン酸の代わりにシクロプロパンカルボン酸 (289 μ ΐ, 3.63 mmol)を用いた以外 は実施例 1 (Id)と同様の方法で、白色結晶の標記化合物 (492 mg,収率 82%)を得た
JH NMR(CDC1 , 400MHz): δ 4.74(1H, t, J=8.6 Hz), 4.42(1H, t, J=9.8 Hz), 4.30—4.
3
22(1H， m)， 4.12(1H, dd, J=8.6, 5.5 Hz), 3.90(1H, dd, J=9.8, 5.5 Hz), 2.36(3H, s)， 1. 38- 1.3 K1H, m)， 0.99- 0·94(2Η， m)， 0.80-0.73(2H, m);
MS(EI) m/z: 199(M)+。
[0267] (10b) p ニトロべンジル （1R, 5S， 6S) _ 2 _ (1—シクロプロパンカルボニル ァゼチジン一 3 _ィル）チォ _ 6 _ [ (R) _ 1 _ヒドロキシェチル] _ 1 _メチル一カル バペン _ 2 _ェム一 3 _カルボキシレート
実施例 1 (Id)で得られた化合物の代わりに実施例 10 (10a)で得られた 3 _ァセチ ルチオ— 1—シクロプロパンカルボニルァゼチジン (490 mg, 2.46 mmol)を用いた以外 は実施例 l (le)と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物 (1. 14 g，収率 93%)を得た。 H NMR(CDC1 , 400MHz): δ 8.24(2H, d, J=8.2 Hz), 7.67(2H, d, J=8.2 Hz), 5.51(1
3
H, d, J=13.7 Hz), 5.25(1H, d, J=13.7 Hz), 4.70-4.63(lH, m), 4.46- 4.38(1H, m), 4.3 0-4.16(3H, m)， 4.14- 4·06(1Η， m)， 4.02-3.93(1H， m)， 3.31_3·26(1Η， m), 3.23- 3.14( 1H， m), 1.90— 1.80(1H， m), 1.37(3H, d， J=6.3 Hz), 1.26(3H， d， J=7.4 Hz), 1.00-0.95 (2H, m)， 0.82— 0.76(2H， m);
MS(FAB) m/z: 502(M+H)+ o
[0268] (10c) (1R， 5S, 6S) _ 2_ (1—シクロプロパンカルボニルァゼチジン _ 3—ィル )チォ _ 6 _ [ (R) _ 1—ヒドロキシェチル] _ 1 _メチル一力ルバペン _ 2—ェム _ 3 —カルボン酸ナトリウム塩
実施例 1 ( 1 e)で得られた化合物の代わりに実施例 10 ( 1 Ob)で得られた p—ニトロ ベンジル（1R， 5S, 6S) _ 2_ (1—シクロプロパンカルボニルァゼチジン— 3 _ィル） チォ _ 6 _ [ (R) _ 1—ヒドロキシェチル] _ 1 _メチル一力ルバペン一 2 _ェム一 3 _ カルボキシレート (1.14 g, 2.29 mmol)を用いた以外は実施例 1 (If)と同様の方法で、 目的化合物である淡黄色アモルファス状の標記化合物 (729 mg,収率 82%)を得た。 JH NMR(D 0, 400MHZ): δ 4.47- 4·41(1Η， m)， 4·32_4·19(5Η， m)，3.93_3.89(lH, m),
2
3.45-3.42(1Η, m), 3.28- 3.19(1H, m), 1.63—1.54(1H, m)， 1.30(3H, d, J=6.4 Hz), 1.2 0(3H， d, J=7.3 Hz), 0.92— 0.82(4H, m);
IR(KBr): 3387， 2966, 1749, 1606， 1484, 1457, 1395, 1339, 1292 cm"1;
MS(FAB) m/z: 389(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C H N O SNa(M+H)+: 389.11471. Found 389.11452;
17 22 2 5
Anal, calcd. for C H N O SNa- 2/3H O: C,50.99%; H,5.62%; N,7.00%; S,8.01%, Fou
17 21 2 5 2
nd C, 50.80%; H，5.60%; N，6.88%; S,8.11%0
[0269] (実施例 11) 1 _ (イソプロポキシカルボニルォキシ）ェチル （1R， 5S, 6S)— 2 - (1—シクロプロパンカルボニルァゼチジン一 3_ィル）チォ _ 6 - [ (R) - 1 _ヒドロ キシェチル] _ 1 _メチル—力ルバペン— 2 _ェム— 3 _カルボキシレート（化合物番 号 15番の化合物のエステル）
実施例 10で得られた（1R， 5S, 6S) _ 2_ (1—シクロプロパンカルボニルァゼチジ ン _ 3_ィル）チォ一 6 _ [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバペン一 2 ェム一 3 カルボン酸ナトリウム塩 (150 mg， 0.386 mmol)をジメチルァセトアミド (5 mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下にて 1—ョードエチル—イソプロピ ルカーボネート (199 mg, 0.722 mmol)をカ卩え、 0°Cで 2時間攪拌した。反応終了後、反 応液に酢酸ェチルを加え、 10%食塩水、 5%チォ硫酸ナトリウム水溶液、 0.05 mol/L 塩酸及び飽和重曹水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を 減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:酢酸ェ チル/メタノール = 100/0— 97Z3， V/V)にて精製し、 目的化合物である白色ァ モルファス状の標記化合物 (167 mg,収率 87%)を得た。
'Η NMR(CDC1 , 400MHz): δ 6.90— 6.86(1H， m), 4.96— 4.86(1H， m), 4·68_4·62(1Η, m), 4.44-4.36(lH, m)， 4.27-4.16(3H, m)， 4.14- 4.06(1H， m), 3.99- 3.92(1H， m), 3.26 -3.21(1H, m), 3.19— 3.10(1H， m)， 1.76—1.69(1H， m)， 1.62(1.5H， d， J=5.7 Hz), 1.60(1 • 5H， d, J=5.7 Hz), 1.36(1.5H, d， J=6.3 Hz), 1.34(3H, d, J=6.3 Hz), 1.31(1.5H, d， J= 6.3 Hz), 1.30(3H, d, J=6.3 Hz), 1.25(1.5H, d, J=7.3 Hz), 1.24(1.5H， d, J=7.3 Hz), 1 .00-0.96(2H, m), 0.8ト 0.75(2H, m);
MS(FAB) m/z: 497(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C H N O S(M+H)+: 497.19576. Found 497.19521。
[0270] (実施例 12) (1R, 5S, 6S)—2—(l—シクロブタンカルボニルァゼチジンー3— ィノレ）チォ一 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル] 1—メチルー力ルバペン一 2 ェム 3 力ルボン酸ナトリウム塩 (化合物番号 16番の化合物の塩）
(12a) 3—ァセチルチオ 1 シクロブタンカルボニルァゼチジン
ビバリン酸の代わりにシクロブタンカルボン酸 (347 μ ΐ, 3.63 mmol)を用いた以外は 実施例 1 (Id)と同様の方法で、無色オイル状の標記化合物 (451 mg,収率 70%)を得 た。
'Η NMR(CDC1 , 400MHz): δ 4.52(1H, t, J=8.4 Hz), 4.40(1H, t, J=9.6 Hz), 4.24-4.
16(1H， m)， 3.92— 3.86(2H， m)， 3.05— 2.95(1H， m), 2.34(3H, s)， 2.36— 2.25(2H， m), 2.1 4-2.04(2H, m), 2.02— 1.83(2H， m);
MS(EI) m/z: 213(M)+ 0
[0271] (12b) p ニトロべンジル （1R, 5S， 6S) _ 2_ (1—シクロブタンカルボニルァ ゼチジン 3—ィル）チォ 6— [ (R)— 1ーヒドロキシェチル] 1ーメチルー力ルバ ペン 2—ェム 3 カルボキシレート
実施例 1 (Id)で得られた化合物の代わりに実施例 12 (12a)で得られた 3—ァセチ ルチオ一 1—シクロブタンカルボニルァゼチジン (450 mg, 2. 1 1 mmol)を用いた以外は 実施例 1 (le)と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物 (793 g,収率 73 %)を得た。
'Η NMR(CDC1 , 400MHz): δ 8.23(2H， d， J=8.8 Hz), 7.66(2H, d, J=8.8 Hz), 5.51 (1
3
H， d, J= 13.7 Hz), 5.25(1H, d, J=13.7 Hz), 4.47— 4.36(2H， m), 4.29-4.22(2H, m), 4. 1 0-4.02(lH, m), 3.99— 3.92(2H， m)， 3.30— 3.26(1H， m)， 3. 19— 3.11(1H， m), 3.04-2.96( 1H， m), 2.36— 2.25(2H， m), 2. 13-2.04(2H, m), 2· 00_ 1 ·86(2Η, m), 1.37(3H， d, J=6.3 Hz), 1.25(3H, d， J=6.8 Hz);
MS(FAB) m/z: 516(M+H)+。
(12c) (1R, 5S, 6S)— 2— (1—シクロブタンカルボニルァゼチジンー3 ィル） チォ 6— [ (R)— 1—ヒドロキシェチル]— 1—メチル一力ルバペン一 2 ェム 3— カルボン酸ナトリウム塩
実施例 1 ( 1 e)で得られた化合物の代わりに実施例 12 ( 12b)で得られた p 二トロ ベンジル （1R, 5S, 6S)— 2—（1ーシクロブタンカルボニルァゼチジン 3 ィル） チォ 6— [ (R)— 1—ヒドロキシェチル]— 1—メチル一力ルバペン一 2—ェム 3— カルボキシレート (790 mg, 1.53 mmol)を用いた以外は実施例 1 (If)と同様の方法で 、 目的化合物である淡黄色アモルファス状の標記化合物 (503 mg,収率 82%)を得た。 ¾ NMR(D 0, 400MHZ) : δ 4·64- 4· 58(1Η， m)， 4·46- 4· 39(1Η， m)，4.28- 4.05(4Η, m),
2
3.91— 3.87(1Η， m), 3.44-3.41(1Η, m), 3.27-3.16(2Η, m), 3.23-2.09(4Η, m)， 2.05—1. 95(1Η， m)， 1.86-1.77(1Η, m)， 1 · 30(3Η, d， J=6.4 Hz), 1.19(1 · 5Η， d, J=7.3 Hz), 1. 18( 1.5H, d, J=7.3 Hz);
IR(KBr): 3407, 2966, 1750, 1605， 1453, 1396， 1313, 1292 cm—1;
MS(FAB) m/z: 403(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C H N O SNa(M+H)+: 403. 13036. Found 403. 13052;
18 24 2 5
Anal, calcd. for C H N O SNa- H O : C, 51.42%; H，5.99%; N，6.66%; S，7.63%, Found C,51.33%; H,6.06%; N,6.65%; S,7.89%。
[0273] (実施例 13) 1 （イソプロポキシカルボニルォキシ）ェチル（1R, 5S, 6S)—2—（ 1—シクロブタンカルボニルァゼチジン一 3—ィル）チォ一 6 - [ (R) - 1ーヒドロキシ ェチル] - 1—メチル—力ルバペン _ 2—ェム _ 3 _カルボキシレード（化合物番号 16番の化合物のエステル）
実施例 10で得られた化合物の代わりに実施例 12で得られた（1R， 5S， 6S) - 2 - (1—シクロブタンカルボニルァゼチジン一 3 _ィル）チォ _ 6 - [ (R) - 1ーヒドロキシ ェチル メチル一力ルバペン一 2 _ェム一 3 _カルボン酸ナトリウム塩 (100 mg， 0.248 mmol)を用いた以外は実施例 11と同様の方法で、 目的化合物である白色ァモ ルファス状の標記化合物 (113 mg，収率 90%)を得た。
JH NMR(CDC1 , 400MHz): δ 6.91— 6.87(1H， m), 4.96— 4.86(2H， m), 4.46-4.35(2H, m), 4.08-4.02(lH, m)， 4.01— 3.90(2H， m)， 3.25— 3.21(1H， m), 3.16—3.08(1H， m), 3.06 -2.96(1H, m)， 2·35— 2·26(2Η， m)， 2.13— 2·05(2Η， m)， 2.02— 1·93(1Η， m), 1.92—1.85(1 H, m), 1.74-1.66(1H, m), 1.61(1.5H, d, J=5.4 Hz), 1.59(1.5H， d, J=5.4 Hz), 1.38-1. 29(9H， m)， 1.25-1.2K3H, m);
MS(FAB) m/z: 511(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C H N O S(M+H)+: 511.21141. Found 511.21049。
[0274] (実施例 14) (1R, 5S, 6S)— 2—（1ーシクロペンタンカルボニルァゼチジン 3 —ィル）チォ一 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル] 1—メチルー力ルバペン一 2 ェ ムー 3—力ルボン酸ナトリウム塩 (化合物番号 17番の化合物の塩）
(14a) 3 ァセチルチオ 1 シクロペンタンカルボニルァゼチジン
ピバリン酸の代わりにシクロペンタンカルボン酸 (393 μ L, 3.63 mmol)を用いた以外 は実施例 1 (Id)と同様の方法で、無色オイル状の標記化合物 (564 mg,収率 82%)を 得た。
'Η NMR(CDC1 , 400MHz): δ 4.63(1H, t, J=8.4 Hz), 4.40(1H, t, J=9.4 Hz), 4.26-4.
18(1H， m)4.00(lH, dd, J=9.0, 5.5 Hz), 3.89(1H, dd, J=10.4, 5.5 Hz), 2.56-2.46(lH, m), 2.35(3H, s), 1.82-1.62(8H, m);
MS(EI) m/z: 227(M)+ 0 [0275] (14b) p 二トロべンジル （1R, 5S, 6S)—2—(l—シクロペンタンカルボニルァ ゼチジン 3—ィル）チォ 6— [ (R)— 1ーヒドロキシェチル] 1ーメチルー力ルバ ペン 2—ェム 3 カルボキシレート
実施例 1 (Id)で得られた化合物の代わりに実施例 14 (14a)で得られた 3 _ァセチ ノレチォ _ 1—シクロペンタンカルボニルァゼチジン (560 mg, 2.46 mmol)を用いた以外 は実施例 l (le)と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物 (1. 10 g，収率 84%)を得た。
'Η NMR(CDC1 , 400MHz): δ 8.23(2H， d， J=8.8 Hz), 7.66(2H, d, J=8.8 Hz), 5.51 (1
3
H， d, J= 13.7 Hz), 5.25(1H, d, J=13.7 Hz), 4.57— 4.51(1H， m), 4.43-4.36(lH, m), 4.3 0-4.22(2H, m), 4.10— 4.04(2H， m)， 3.99— 3.91(1H， m)， 3.30— 3.26(1H， m), 3.21-3. 12( 1H， m), 2.57-2.45(lH, m), 1.82- 1.70(8H, m), 1.37(3H, d, J=6.3 Hz), 1.26(3H, d， J= 6.8 Hz);
MS(FAB) m/z: 530(M+H)+。
[0276] (14c) (1R, 5S, 6S)— 2— (1—シクロペンタンカルボニルァゼチジンー3—ィル )チォ 6— [ (R)— 1—ヒドロキシェチル]— 1—メチル一力ルバペン一 2 ェム一 3 一力ルボン酸ナトリウム塩
実施例 1 (le)で得られた化合物の代わりに実施例 14 (14b)で得られた p 二トロ ベンジル （1R, 5S, 6S)—2—(l—シクロペンタンカルボニルァゼチジンー3—ィ ノレ）チォ一 6— [ (R) - 1—ヒドロキシェチル] 1—メチルー力ルバペン一 2 ェム一 3—カルボキシレート (1.10 g, 2.08 mmol)を用いた以外は実施例 1 (If)と同様の方法 で、 目的化合物である淡黄色アモルファス状の標記化合物 (530 mg,収率 61%)を得 た。
'Η NMR(D 0, 400ΜΗΖ): δ 4.73— 4.68(1H， m)， 4.46— 4.39(1H， m),4.27-4. 15(4H, m),
2
3.90(1H, dd， J=11.2, 4.4 Hz), 3.45_3.41(1H, m), 3.25-3.19(1H, m), 2.75_2.68(1H, m), 1.89- 1.80(2H, m)， 1.75— 1.64(2H， m)， 1.64— 1.55(4H， m), 1.30(3H, d， J=6.8 Hz), 1.20(1.5H, d， J=7.3 Hz), 1.19(1.5H， d, J=7.3 Hz);
IR(KBr): 3397， 2961 , 1751 , 1605， 1451 , 1395， 1334, 1295 cm—1;
MS(FAB) m/z: 417(M+H)+; HRMS(ESI) m/z: calcd. for C H N O SNa(M+H)+: 417.14601. Found 417.14344;
19 26 2 5
Anal, calcd. for C H N O SNa-H O: C,52.52%; H,6.26%; N,6.45%; S,7.38%, Found
19 25 2 5 2
C,52.47%; H,6.30%; N,6.52%; S,7.28%。
[0277] (実施例 15) 1 _ (イソプロポキシカルボニルォキシ）ェチル （1R， 5S, 6S)— 2 - (1—シクロペンタンカルボニルァゼチジン一 3_ィル）チォ _ 6 - [ (R) - 1 _ヒドロ キシェチル] _ 1 _メチル—力ルバペン— 2 _ェム— 3 _カルボキシレート（化合物番 号 17番の化合物のエステル）
実施例 10で得られた化合物の代わりに実施例 14で得られた（1R， 5S， 6S) - 2- (1—シクロペンタンカルボニルァゼチジン一 3_ィル）チォ _ 6 - [ (R) - 1ーヒドロキ シェチル] _ 1 _メチル—力ルバペン— 2_ェム— 3 _カルボン酸ナトリウム塩 (95 mg， 0.228 mmol)を用いた以外は実施例 11と同様の方法で、 目的化合物である白色ァ モルファス状の標記化合物 (106 mg，収率 89%)を得た。
JH NMR(CDC1 , 400MHz): δ 6·92_6·85(1Η， m), 4.96_4·86(1Η， m), 4.57_4.49(1Η,
3
m), 4.44-4.34(1Η, m)， 4.28- 4· 18(2Η， m)， 4·13_4·03(2Η， m), 3.99_3·90(1Η， m), 3.25 -3.20(1Η, m)， 3.18- 3· 10(1Η， m)， 2·56— 2·48(1Η， m)， 1.82— 1·68(8Η， m), 1.63—1.58(3 Η, m), 1.38- 1·28(9Η， m), 1.24(3Η, d, J=7.0 Hz);
MS(FAB) m/z: 525(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C H N O S(M+H)+: 525.22706. Found 525.22722。
25 37 2 8
[0278] (実施例 16) (1R, 5S, 6S)—2—(l—シクロへキサンカルボニルァゼチジン—3 —ィル）チォ一 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル] 1—メチルー力ルバペン一 2 ェ ムー 3 力ルボン酸ナトリウム塩 (ィ匕合物番号 18番の化合物の塩）
(16a) 3-ァセチルチオ _ 1 _シクロへキサンカルボニルァゼチジン
シクロへキサンカルボン酸 (769 mg， 6.00 mmol)をテトラヒドロフラン (15 mL)に溶解し 、この溶液に 1, 1， _カルボ二ルビス一1H—イミダゾール (973 mg, 6.00 mmol)を加え 、室温で一晩放置した。この反応溶液を、実施例 7 (7a)で得られた 3 _ァセチルチオ ァゼチジン塩酸塩 (5.00 mmol)の塩化メチレン (17 mL)溶液に、氷冷下にて加え 0°Cで 1時間攪拌した。反応終了確認後、反応液に硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸 ェチルで抽出した。得られた有機層を重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン/酢酸ェチル = 7/3— 4/6 , V/V)にて精製し、淡黄色アモルファス状の標記化合物 (882 mg,収率 73%)を得た。 'Η NMR(CDC1 , 400MHz): δ 4.68— 4.58(1H， m), 4.43— 4.33(1H， m), 4.24-4.17(lH, m), 4.04-3.82(2H, m)， 2.35(3H， s)， 2.13_2.04(1H, m)， 1.83— 1.73(2H， m)， 1.73— 1.61(
3H， m), 1.52- 1.42(2H， m), 1.28-1.17(3H, m);
IR(KBr): 2925, 2853, 1693, 1648, 1436, 1361， 1135, 1112 cm—1;
MS(FAB) m/z: 242(M+H)+ 0
(16b) p—ニトロべンジル （1R, 5S， 6S) _ 2_ (1—シクロへキサンカルボニル ァゼチジン一 3 _ィル）チォ _ 6 _ [ (R) _ 1 _ヒドロキシェチル] _ 1 _メチル一カル バペン _ 2_ェム一 3_カルボキシレート
実施例 16 (16a)で得られた 3 _ァセチルチオ— 1—シクロへキサンカルボ二ルァゼ チジン (500 mg, 2.07 mmol)をジメチルホルムアミド (15 mL)に溶解し、この溶液に、窒 素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩 (229 mg, 2.49 mmol)を加え、室温で 1時間攪 拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷下にて反応液に p—二トロべンジル (1R, 5S, 6S)— 2— (ジフエニルホスホリルォキシ）一6— [ (R)—l—ヒドロキシェチ ノレ]— 1—メチル一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート (1.48 g, 2.49 mmol) のァセトニトリル (45 mL)溶液を滴下し、続いてジイソプロピルェチルァミン (0.87 mL, 4 .97 mmol)をカ卩え、 0°Cで 3時間及び室温で 1時間攪拌した。反応終了確認後、反応 液に酢酸ェチルを加え、 10%食塩水、重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチル Zメタノール, ΙΟΟΖΟ - 95 : 5, V/V)にて精製し、淡黄色アモルファス状の標記化合物 (1.03 g,収率 92%)を得た。 'Η NMR(CDC1 , 400MHz): δ 8.23(2H， d， J=8.2 Hz), 7.66(2H, d, J=8.2 Hz), 5.51(1
H， d, J=14.7 Hz), 5.25(1H, d, J=14.7 Hz), 4.58— 4.52(1H， m), 4.42-4.35(lH, m), 4.2 7-4.24(2H, m), 4.11— 4.06(2H， m)， 3.97— 3.90(1H， m)， 3.29— 3.26(1H， m), 3.21-3.13( 1H， m), 2.13-2.04(2H, m), 1.82-1.76(2H, m), 1·66_1·63(3Η, m), 1.51_1.41(2H, m)， 1.35(3H, d， J=6.3 Hz), 1.28— 1.20(3H， m), 1.26(3H, d， J=7.0 Hz); MS(FAB) m/z: 566(M+Na)+, 544(M+H)+ 0
[0280] (16c) (1R, 5S, 6S)— 2— (1—シクロへキサンカルボニルァゼチジンー3—ィル )チォ 6— [ (R)— 1—ヒドロキシェチル]— 1—メチル一力ルバペン一 2 ェム一 3 —カルボン酸ナトリウム塩
実施例 8 (8b)で得られた化合物の代わりに実施例 16 (16b)で得られた p _ニトロ ベンジル （1R， 5S， 6S) _ 2 _ (1—シクロへキサンカルボニルァゼチジン _ 3—ィ ノレ）チォ一 6 _ [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバペン一 2 _ェム一 3 _カルボキシレート (1.03 g, 1.89 mmol)を用いた以外は実施例 8 (8c)と同様の方法 で、目的化合物である淡黄色アモルファス状の標記化合物 (433 mg,収率 53%)を得 た。
JH NMR(D 0, 400ΜΗΖ): δ 4.75— 4.69(1H， m)， 4.45— 4.38(1H， m)， 4.26-4.14(4H, m)
2
， 3.91— 3.86(1H， m), 3.44— 3.41(1H， m), 3.24-3.19(1H, m), 2.31-2.28(1H, m), 1.77-1 .65(5H, m)， 1.36-1.16(5H, m)， 1.30(3H, d, J=5.9 Hz), 1.19(1.5H, d, J=7.3 Hz), 1.18 (1.5H, d, J=7.3 Hz);
IR(KBr): 3399, 2930, 2855, 1751， 1607, 1450, 1395, 1293 cm—1;
MS(FAB) m/z: 453(M+Na)+, 431(M+H)+ 0
[0281] (実施例 17) (1R, 5S, 6S)—2—{ l [ (R)—テトラヒドロフランー2 カルボ二 ノレ]ァゼチジン 3—ィル }チォ 6— [ (R)— 1 ヒドロキシェチル] 1 メチル 力 ルバペンー2 ェムー3 力ルボン酸ナトリウム塩（ィ匕合物番号 19番の化合物の塩） (17a) 3 ァセチノレチォ 1 [ (R)—テトラヒドロフラン 2 力ノレボニノレ]ァゼチ ジン
ピバリン酸の代わりに（R)—テトラヒドロフラン _ 2 _カルボン酸 (421 μ L, 3.63 mmol )を用いた以外は実施例 1 (I d)と同様の方法で、無色オイル状の標記化合物 (590 m g,収率 85%)を得た。
'Η NMR(CDC1 , 400MHz): δ 4.85— 4.70(1H， m), 4.49— 4.76(2H， m), 4.28-4.12(2H,
3
m), 3.94-3.75(3H, m)， 3.34(3H, s)， 2.21-2.05(2H, m)1.95_1.83(2H, m);
MS(EI) m/z: 229(M)+ 0
[0282] (17b) p ニトロべンジル （1R, 5S， 6S)— 2— { 1— [ (R)—テトラヒドロフラン一 2—カルボニル]ァゼチジン— 3—ィル }チォ— 6— [ (R)—l—ヒドロキシェチル]—1 ーメチルー力ルバペンー2 ェム 3 カルボキシレート
実施例 1 (Id)で得られた化合物の代わりに実施例 17 (17a)で得られた 3 ァセチ ノレチォ _ 1 _ [ (R)—テトラヒドロフラン _ 2_カルボニル]ァゼチジン (590 mg, 2.57 m mol)を用いた以外は実施例 1 (le)と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化 合物 (1.24 g，収率 91%)を得た。
'Η NMR(CDC1 , 500MHz): δ 8.23(2H， d， J=8.8 Hz), 7.66(2H, d, J=8.8 Hz), 5.51(1
3
H， d, J=13.7 Hz), 5.26(1H, d, J=13.7 Hz), 4.83-4.78(0.5H, m), 4.73-4.68(0.5H, m)， 4.48-4.43(lH, m), 4.43-4.38(lH, m), 4.30-4.20(3H, m), 4.11-4.04(1H, m)， 4.00—3. 95(1H， m)， 3.89— 3.80(2H， m)， 3.30— 3.26(1H， m), 3.19_3.11(1H, m), 2.22-2.07(2H, m), 1.95-1.85(2H, m)1.37(3H, d， J=6.3 Hz), 1.25(3H， d, J=7.3 Hz);
MS(FAB) m/z: 532(M+H)+ 0
(17c) (1R, 5S, 6S)— 2— { 1— [ (R)—テトラヒドロフラン一 2 カルボニル]ァゼ チジン— 3—ィル }チォ— 6— [ (R) - 1—ヒドロキシェチル] 1—メチルーカルバぺ ンー2 ェムー3 力ルボン酸ナトリウム塩
実施例 1 ( 1 e)で得られた化合物の代わりに実施例 17 ( 17b)で得られた p 二トロ ベンジル （1R, 5S, 63)—2—{ 1ー[ ）ーテトラヒドロフランー2—カルボニル]ァ ゼチジン 3—ィル }チォ 6— [ (R)— 1ーヒドロキシェチル] 1ーメチルー力ルバ ペン 2—ェムー 3—カルボキシレート (1.24 g， 2.33 mmol)を用いた以外は実施例 1 ( If)と同様の方法で、 目的化合物である淡黄色アモルファス状の標記化合物 (786 mg ，収率 81%)を得た。
'Η NMR(D 0, 400ΜΗΖ): δ 4.79— 4.74(1H， m)， 4.52— 4.43(2H， m),4.28-4.18(4H, m),
2
3.99— 3.85(3H， m), 3.45-3.41(lH, m), 3.27-3.16(1H, m), 2.35-2.24(lH, m)， 2.01—1. 88(3H， m)， 1.30(3H， d， J=6.4 Hz), 1.19(1.5H, d, J=7.3 Hz), 1.18(1.5H， d， J=7.3 Hz); IR(KBr): 3416, 2966, 1750, 1603， 1457, 1394, 1292, 1269 cm—1;
MS(FAB) m/z: 419(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C H N O SNa(M+H)+: 419.12528. Found 419.12561;
18 24 2 6
Anal, calcd. for C H N O SNa- 7/8H O: C,49.79%; H,5.75%; N,6.45%; S，7.38%, Fou nd C,49.88%; H,5.99%; N,6.49%; S，7.30%。
[0284] (実施例 18) (1R, 5S, 6S)—2—[l—(テトラヒドロピランー4 カルボニル）ァゼ チジン 3—ィル]チォ 6— [ (R)— 1 ヒドロキシェチル] 1ーメチルーカルバぺ ン— 2—ェム _ 3 _カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号 20番の化合物の塩）
(18a) 3_ァセチルチオ一 1—(テトラヒドロピラン _4_カルボニル）ァゼチジン ピバリン酸の代わりにテトラヒドロピラン _4_カルボン酸 (472 mg， 3.63 mmol)を用い た以外は実施例 1 (Id)と同様の方法で、淡黄色結晶の標記化合物 (565 mg,収率 7 7%)を得た。
'Η NMR(CDC1 , 400MHz): δ 4.66(1H, t, J=8.6 Hz), 4.41(1H, t, J=10.2 Hz), 4.26-3
• 98(1H, m), 4.06-3.97(3H, m)， 3.91(1H， dd， J=10.2, 5.7 Hz), 3.40(2H, t, J=11.7 Hz) ， 2.41-2.31(1H, m), 2.36(3H, s)， 1.85(2H， dq, J=4.3, 11.7 Hz), 1.61—1.56(2H， m); MS(EI) m/z: 243(M)+ 0
[0285] (18b) p ニトロべンジル （1R, 5S, 6S)— 2— [1— (テトラヒドロピラン一 4 力 ルボニル）ァゼチジン— 3—ィル]チォ— 6— [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]— 1ーメチ ノレ一力ルバペン 2 ェムー 3 カルボキシレート
実施例 1 ( 1 d)で得られた化合物の代わりに実施例 18 ( 18a)で得られた 3—ァセチ ルチオ一 1— (テトラヒドロピラン一 4 カルボニル）ァゼチジン (560 mg, 2.30 mmol)を 用いた以外は実施例 1 (le)と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物 (9 74 mg,収率 78%)を得た。
¾ NMR(CDC1 , 400MHz): δ 8.23(2H, d, J=8.4 Hz), 7.66(2H, d, J=8.4 Hz), 5.51(1
H, d, J=13.7 Hz), 5.25(1H, d, J=13.7 Hz), 4.61_4·54(1Η， m), 4.46- 4.37(1H, m), 4.3 0-4.23(2H, m), 4.12- 4.05(2H， m)， 4.04- 3.93(3H， m)， 3.46—3.36(2H， m), 3·31_3·27( 1H， m), 3.21-3.10(1H, m), 2.41-2.40(1H, m), 1·91_1·90(2Η, m), 1.60_1.50(2H, m)l
• 38(3H, d， J=6.3 Hz), 1.26(3H, d， J=7.0 Hz);
MS(FAB) m/z: 546(M+H)+。
[0286] (18c) (1R， 5S, 6S) _ 2_ [1—(テトラヒドロピラン _4_カルボニル）ァゼチジン - 3 _ィル]チォ _ 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバペン _ 2 —ェム _ 3 _カルボン酸ナトリウム塩 実施例 1 (le)で得られた化合物の代わりに実施例 18 (18b)で得られた p 二トロ ベンジル （1R, 5S, 6S)—2—[l—(テトラヒドロピランー4 カルボニル）ァゼチジ ン一 3—ィル]チォ一 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル] 1—メチルー力ルバペン一 2_ェム一 3_カルボキシレート (970 mg, 1.78 mmol)を用いた以外は実施例 1 (If)と 同様の方法で、 目的化合物である淡黄色アモルファス状の標記化合物 (628 mg,収 率 82%)を得た。
'Η NMR(D 0, 400ΜΗΖ): δ 4.77-4.72(1Η, m)， 4.48— 4.40(1H， m),4.28-4.16(4H, m),
2
4.04-3.99(2H, m), 3·94_3·90(1Η, m), 3.56_3.48(2H, m), 3.45_3.42(1H， m)， 3.27-3. 18(1H， m)， 2.71-2.59(1H, m)， 1.72— 1.62(4H， m)1.30(3H, d, J=6.3 Hz), 1.19(1.5H, d ， J=7.3 Hz), 1.18(1.5H， d, J=7.3 Hz);
IR(KBr): 3417, 2962, 1750, 1603， 1453, 1392, 1312, 1292 cm"1;
MS(FAB) m/z: 433(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C H N O SNa(M+H)+: 433.14093. Found 433.14156;
19 26 2 6
Anal, calcd. for C H N O SNa-H O: C,50.66%; H,6.04%; N,6.22%; S,7.12%, Found
19 25 2 6 2
C, 50.39%; H,6.06%; N,6.23%; S,6.98%。
(実施例 19) (1R, 5S, 6S)— 2— [1 （ピリジン 2—ィルカルボニル）ァゼチジ ン一 3—ィル]チォ一 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル] 1—メチルー力ルバペン一 2 ェムー 3 力ルボン酸ナトリウム塩（化合物番号 24番の化合物の塩）
(19a) 3 ァセチルチオ 1 （ピリジン 2—ィルカルボニル）ァゼチジン ピコリン酸 (554 mg, 4.50 mmol)をテトラヒドロフラン (10 mL)に溶解し、この溶液に 1, 1 ，一カルボニルビス 1H—イミダゾール (813 mg, 5.00 mmol)を加え、室温でー晚放 置した。この反応溶液を、実施例 7 (7a)で得られた 3 _ァセチルチオァゼチジン塩酸 塩 (3.50 mmol)の塩ィ匕メチレン (15 mL)溶液に氷冷下にて加え、 0°Cで 1時間攪拌した 。反応終了確認後、反応液に酢酸ェチルを加え、水及び飽和食塩水で順次洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 6Z4_ 4/6, V/V)にて精製し、淡黄色オイル状の標記化合物 (697 mg,収率 84%)を得た。 JH NMR(CDC1 , 500MHz): δ 8.56— 8.55(1H， m), 8.12— 8.10(1H， m), 7.82-7.78(1H, m), 7.38-7.35(1H, m)， 5.19(1H, dd, J=11.2， 8.3 Hz), 4.66(1H, dd, J=11.2， 8.3 Hz), 4.61(1H, dd, J=11.2, 5.4 Hz), 4.31(1H, tt, J=8.3, 5.4 Hz), 4.11(1H, dd, J=8.3, 5.4 H z)， 2.36(3H, s);
MS(EI) m/z: 236(M)+ 0
[0288] (19b) p—ニトロべンジル （1R, 5S， 6S) _ 2_ [1 _ (ピリジン _ 2—ィルカルボ ニル）ァゼチジン _ 3 _ィル]チォ _ 6 _ [ (R) _ 1—ヒドロキシェチル] _ 1 _メチル― 力ルバペン _ 2 -ェム一 3—カルボキシレート
実施例 19 (19a)で得られた 3 -ァセチルチオ— 1― (ピリジン _ 2—ィルカルボニル )ァゼチジン (690 mg, 2.92 mmol)をジメチルホルムアミド (17.0 mL)に溶解し、この溶液 に、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩 (296 mg, 3.21 mmol)を加え、室温で 50 分間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷下にて反応液に p_ニトロべ ンジル （1R， 5S， 6S)— 2— (ジフエニルホスホリルォキシ）一6— [ (R)—l—ヒドロ キシェチル ] 1ーメチルー力ルバペンー2—ェムー3 カルボキシレート (1.74 g， 2.9 3 mmol)のァセトニトリル (45 mL)溶液を滴下し、続いてジイソプロピルェチルァミン (1.2 0 mL, 6.89 mmol)を加え、室温まで徐々に昇温し、そのままー晚放置した。反応終了 確認後、反応液に酢酸ェチルを加え、 10%食塩水、重曹水、水及び飽和食塩水で 順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:酢酸ェチル /メタノール = 100/0— 90/10, V/V)にて精製し、淡黄色アモルファス状の標記化合物 (1.49 g， 収率 95%)を得た。
¾ NMR(CDC1 , 500MHz): δ 8.57- 8·55(1Η， m), 8.23— 8·20(2Η， m), 8.13- 8.10(1Η,
3
m), 7.82(1Η, td,』=7.8， 2.0 Hz), 7.67— 7.64(2H， m), 7.40-7.37(1H, m), 5.52-5.48(lH ， m), 5.27-5.23(lH, m), 5· 19_5· 14(1Η, m), 4.68_4.59(2H, m), 4.30— 4.25(2H， m)， 4.2 1-4.11(2H, m), 3.29(1H， dd J=7.3, 2.9 Hz), 3.24-3.17(1H, m), 1.66(1H, br s), 1.38( 3H， d, J=6.3 Hz), 1.28(3H, d, J=7.8 Hz);
IR(KBr): 3404, 2970, 1771, 1634, 1521, 1453, 1344 cm—1;
MS(FAB) m/z: 539(M+H)+。
[0289] (19c) (1R， 5S, 6S) _ 2_ [1 _ (ピリジン _ 2—ィルカルボニル）ァゼチジン _ 3 。つ會^ 5(%06傘 ¾τ 's
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6900Z0/S00Zdf/X3d 08 8 6tO/900Z OAV H NMR(CDC1 , 400MHz): δ 8.81(1H, d, J=1.7 Hz), 8.68(1H, dd, J=4.9, 1.7 Hz), 7
3
.95(1H, dt,』=7.8， 1.7 Hz), 7.36(1H, dd,』=7.8， 4.8 Hz), 4·83_4·74(1Η， m), 4.67-4.5 9(1H， m)， 4.34-4.27(lH, m)， 4.22-4.08(2H, m), 2.35(3H, s);
MS(FAB) m/z: 237(M+H)+。
[0291] (20b) p—ニトロべンジル （1R, 5S， 6S) _ 2_ [1 _ (ピリジン _ 3—ィルカルボ ニル）ァゼチジン _ 3 _ィル]チォ _ 6 _ [ (R) _ 1—ヒドロキシェチル] _ 1 _メチル― 力ルバペン _ 2 -ェム一 3—カルボキシレート
実施例 16 (16a)で得られた化合物の代わりに実施例 20 (20a)で得られた 3—ァセ チルチオ _ 1 _ (ピリジン一 3—ィルカルボニル）ァゼチジン (700 mg， 2.96 mmol)を用 いた以外は実施例 16 (16b)と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物（ 1.26 g,収率 79%)を得た。
JH NMR(DMSO-d , 400ΜΗζ): δ 8.81(1Η， br s)， 8.72— 8.70(1Η， m)， 8.24(2Η, d， J=8
6
.4 Hz), 8·03(1Η， br d, J=7.8 Hz), 7.72(2H, d, J=8.4 Hz), 7.50(1H, dd, J=7.8, 5.1 Hz )， 5.46(1H, d, J=14.0 Hz), 5.32(1H, d, J=14.0 Hz), 5.10- 5.06(1H, m), 4.81-4.75(1 H, m), 4.61-4.51(1H, m), 4.38_4.28(2H, m), 4.23_4.18(1H, m)， 4.01-3.94(2H, m)， 3 .39-3.27(2H, m), 1.17-1.10(6H, m);
IR(KBr): 3414, 2968, 1767, 1706， 1625, 1520， 1344, 1211, 1141 cm"1;
MS(FAB) m/z: 539(M+H)+。
[0292] (20c) (1R, 5S, 6S)— 2— [1—（ピリジンー3—ィルカルボニル）ァゼチジン—3 —ィル]チォ一 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル] 1—メチルー力ルバペン一 2 -ェ ムー 3—力ルボン酸ナトリウム塩
実施例 8 (8b)で得られた化合物の代わりに実施例 20 (20b)で得られた p—二トロ ベンジル （1R， 5S， 6S) _ 2_ [1 _ (ピリジン _ 3—ィルカルボニル）ァゼチジン _ 3 —ィル]チォ _ 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバペン _ 2 -ェ ム _ 3_カルボキシレート (998 mg, 1.85 mmol)を用いた以外は実施例 8 (8c)と同様 の方法で、 目的化合物である白色アモルファス状の標記化合物 (396 mg,収率 50%) を得た。
JH NMR(D 0, 400ΜΗΖ): δ 8.76— 8.73(1H， m)， 8.69— 8.67(1H， m)， 8.09— 8.04(1H， m) ， 7.60-7.56(1Η, m), 4.85— 4·80(1Η， m), 4.77_4.62(1H, m), 4.35_4.11(5H, m)， 3.44-3 .41(1H, m)， 3.28-3.14(1H, m)， 1.30(1.5H, d, J=5.9 Hz), 1.29(1.5H, d, J=6.6 Hz), 1. 19(1.5H, d, J=7.3 Hz), 1.17(1.5H, d, J=8.1 Hz);
IR(KBr): 3399, 2967, 1749, 1608， 1445, 1398， 1291 cm—1;
MS(FAB) m/z: 448(M+Na)+, 426(M+H)+ 0
[0293] (実施例 21) (1R， 5S， 6S) _ 2_ [1 _ (ピリジン— 4—ィルカルボニル）ァゼチジ ン _ 3_ィル]チォ _ 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバペン一 2_ェム— 3—カルボン酸ナトリウム塩（ィ匕合物番号 31番の化合物の塩）
(21a) 3 _ァセチルチオ _ 1 _ (ピリジン _4—ィルカルボニル）ァゼチジン ピコリン酸の代わりにイソニコチン酸 (554 mg， 4.50 mmol)を用いた以外は実施例 19 (19a)と同様の方法で、無色オイル状の標記化合物 (572 mg,収率 69%)を得た。 JH NMR(CDC1 , 500MHz): δ 8.73— 8.72(2H， m), 7.46— 7.45(2H， m), 4.78-4.74(lH, m), 4.65-4.6K1H, m)， 4.33- 4·27(1Η， m)， 4·17_4·10(2Η， m), 2.36(3H, s);
MS(EI) m/z: 236(M)+。
[0294] (21b) p ニトロべンジル （1R, 5S, 6S)— 2— [1— (ピリジン一 4—ィルカルボ ニル）ァゼチジン 3—ィル]チォ 6— [ (R)— 1ーヒドロキシェチル] 1 メチル 力ルバペン一 2 -ェム 3—カルボキシレート
実施例 7 (7b)で得られた化合物の代わりに実施例 21 (21a)で得られた 3 ァセチ ルチオ 1 （ピリジンー4ーィルカルボニル）ァゼチジン (556 mg, 2.40 mmol)を用い た以外は実施例 7 (7c)と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物 (864 m g,収率 67%)を得た。
'Η NMR(CDC1 , 500MHz): δ 8.75— 8.73(2H， m), 8·23(2Η, d， J=8.3 Hz), 7.66(2H, d,
J=8.3 Hz), 7.45-7.44(2H, m), 5.51(1H, d， J=13.7 Hz), 5.26— 5.22(1H， m), 4.71-4.60 (2H, m)， 4.31-4.12(5H, m)， 3.30— 3.27(1H， m), 3.20-3.10(1H, m), 2.04(1H, br s)， 1. 38-1.35(3H, m), 1.28— 1.24(3H， m);
IR(KBr): 3413, 2970, 1771, 1708， 1639, 1521, 1429, 1344, 1209, 1139 cm—1;
MS(FAB) m/z: 539(M+H)+。
[0295] (21c) (1R， 5S, 6S) _ 2_ [1 _ (ピリジン _4—ィルカルボニル）ァゼチジン _ 3 —ィル]チォ一 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル] 1—メチルー力ルバペン一 2 -ェ ムー 3—力ルボン酸ナトリウム塩
実施例 8 (8b)で得られた化合物の代わりに実施例 21 (21b)で得られた p 二トロ ベンジル （1R， 5S， 6S) _ 2_ [1 _ (ピリジン _4—ィルカルボニル）ァゼチジン _ 3 —ィル]チォ _ 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバペン _ 2 -ェ ム _ 3_カルボキシレート (850 mg, 1.58 mmol)を用いた以外は実施例 8 (8c)と同様 の方法で、 目的化合物である白色アモルファス状の標記化合物 (522 mg,収率 78%) を得た。
'Η NMR(D 0, 400ΜΗΖ): δ 8.70— 8.67(2H， m)， 7.61— 7.58(2H， m)， 4.80— 4.76(1H
2 ， m)
， 4.68— 4.63(1H， m), 4.32-4.20(3.5H, m), 4.17-4.12(1.5H, m)， 3.44— 3.41(1H， m), 3.2 7-3.21(0.5H, m), 3.21-3.13(0.5H, m), 1.30(1.5H, d， J=6.8 Hz), 1.29(1.5H， d, J=6.8 Hz), 1.19(1.5H， d, J=6.8 Hz), 1.17(1.5H, d， J=7.3 Hz);
IR(KBr): 3389， 2967, 1748, 1628， 1600, 1443, 1398, 1292 cm—1;
MS(FAB) m/z: 448(M+Na)+, 426(M+H)+;
Anal, calcd. for C H N O SNa-H O: C, 51.46%; H,5.00%; N,9.48%; S,7.23%; Na,5.18
19 20 3 5 2
%, Found C, 51.52%; H,5.27%; N,9.38%; S,7.01%; Na,5.37%。
[0296] (実施例 22) (1R, 5S, 6S)— 2— [1 （ピロ一ルー 2—ィルカルボニル）ァゼチ ジン一 3—ィル]チォ一 6— [ (R) - 1—ヒドロキシェチル] 1—メチルー力ルバペン 2 ェムー 3 力ルボン酸ナトリウム塩（ィ匕合物番号 21番の化合物の塩） (22a) 3 ァセチルチオ 1 （ピロ一ルー 2—ィルカルボニル）ァゼチジン ピコリン酸の代わりにピロ一ルー 2—力ルボン酸 (500 mg, 4.50 mmol)を用いた以外 は実施例 19 (19a)と同様の方法で、無色オイル状の標記化合物 (654 mg,収率 65%) を得た。
'Η NMR(CDC1 , 500MHz): δ 9.58(1H， br s), 6.92(1H, td, J=2.7, 1.2 Hz), 6.39(1H
3 ， td, J=2.7, 1.2 Hz), 6.24(1H, dt,』=3.9， 2.7 Hz), 4.87(1H, br s)， 4.61(1H, br s)， 4.33( 1H， tt, J=8.2, 5.5 Hz), 4.24(1H, br s)， 4.09(1H, br s), 2.36(3H, s);
MS(EI) m/z: 224(M)+ 0
[0297] (22b) p ニトロべンジル （1R, 5S， 6S) _ 2_ [1 _ (ピロール— 2—ィルカルボ ニル）ァゼチジン 3—ィル]チォ 6— [ (R)— 1ーヒドロキシェチル] 1 メチル 力ルバペン一 2 -ェム 3—カルボキシレート
実施例 19 (19a)で得られた化合物の代わりに実施例 22 (22a)で得られた 3 ァセ チルチオ _ 1 _ (ピロール— 2—ィルカルボ二ノレ）ァゼチジン (650 mg, 2.90 mmol)を 用いた以外は実施例 19 (19b)と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合 物 (1.04 g，収率 68%)を得た。
'Η NMR(CDC1 , 400MHz): δ 9.61(1H， br s), 8.20-8.16(2H, m), 7·64_7·60(2Η, m),
3
6.93(1H, td, J=2.7, 1.2 Hz), 6.39— 6.37(1H， m)， 6.24(1H, dt, J=3.6, 2.7 Hz), 5.47(1 H， d, J=13.7 Hz), 5.23(1H, d, J= 13.7 Hz), 4.75(1H, br s), 4.62(1H, br s), 4.30-4.12 (4H, m)， 4.27(1H, dd， J=9.0, 2.7 Hz), 3.29(1H, dd， J=6.7, 2.7 Hz), 3.22— 3.14(1H， m )， 2.37(1H, br s)， 1.37(3H, d， J=6.3 Hz), 1.26(3H， d, J=7.0 Hz);
IR(KBr): 3381， 2970, 1770, 1605， 1521, 1454, 1345, 1210, 1137 cm"1;
MS(FAB) m/z: 549(M+Na)+, 527(M+H)+。
(22c) (1R, 5S, 6S)— 2— [1—（ピロ一ルー 2—ィルカルボニル）ァゼチジン 3 ィル]チォー 6— [ (R)— 1ーヒドロキシェチル] 1ーメチルー力ルバペン 2— ェムー 3—力ルボン酸ナトリウム塩
実施例 8 (8b)で得られた化合物の代わりに実施例 22 (22b)で得られた p 二トロ ベンジル （1R, 5S, 6S)—2—[l （ピロ一ルー 2—ィルカルボニル）ァゼチジン 3 ィル]チォー 6— [ (R)— 1ーヒドロキシェチル] 1ーメチルー力ルバペン 2— ェムー 3 カルボキシレート (1.03 g, 1.96 mmol)を用いた以外は実施例 8 (8c)と同様 の方法で、 目的化合物である白色アモルファス状の標記化合物 (626 mg,収率 77%) を得た。
'Η NMR(D 0, 500MHZ): δ 7.12(1H, br s)， 6.69— 6.63(1H， m), 6.36(1H, br s), 4.91-
2
4.85(1H, m), 4.60— 4.53(1H， m)， 4.41— 4.34(1H， m)， 4.29— 4.19(3H， m), 4.07_4.01(1H ， m), 3.45-3.41(lH, m), 3·28_3·20(1Η, m), 1.31(3H， d, J=5.4 Hz), 1.20(3H, d， J=6.8 Hz);
IR(KBr): 3378， 2967, 1748, 1598， 1473, 1395 cm—1;
MS(FAB) m/z: 436(M+Na)+, 414(M+H)+ 0 [0299] (実施例 23) (11 , 53, 63)—2—[1ー（2—ァミノピリジンー3—ィルカルボニノレ） ァゼチジン 3—ィル]チォ 6— [ (R)— 1 ヒドロキシェチル] 1 メチル カル バペン— 2 ェム 3 力ルボン酸ナトリウム塩（ィ匕合物番号 26番の化合物の塩） (23a) 3-ァセチノレチォ _ 1 _ (2_アミノビリジン一 3_ィルカルボニル）ァゼチジ ン
2—ァミノニコチン酸 (622 mg, 4.50 mmol)をテトラヒドロフラン (10 mL)及びジメチルホ ルムアミド (10 mL)に溶解し、この溶液に 1, 1 ' _カルボニルビス—1H—イミダゾール（ 973 mg, 6.00 mmol)を加え、 40°Cで 5時間攪拌した。この反応溶液を、実施例 7 (7a) で得られた 3 _ァセチルチオァゼチジン塩酸塩 (3.50 mmol)の塩化メチレン (15 mL)溶 液に氷冷下にて加え、 0°Cで 1時間攪拌した。反応終了確認後、反応液に酢酸ェチ ルを加え、 10%食塩水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（溶出溶媒:塩化メチレン/酢酸ェチル =4/6 0/1， V/V)にて精製し、 淡黄色固体の標記化合物 (625 mg,収率 71%)を得た。
JH NMR(DMSO-d , 400ΜΗζ): δ 8·06— 8.04(1Η, m)， 7.59- 7·56(1Η， m)， 6.75(2Η, br s)， 6.56-6.52(1Η, m), 4.75— 4.40(2Η, m), 4.26— 4.19(1Η, m), 4· 19— 3.86(2Η, m)， 2.35( 3Η, s);
IR(KBr): 3425, 3322, 1692, 1627， 1455 cm—1;
MS(FAB) m/z: 252(M+H)+。
[0300] (23b) p 二トロべンジル （11 , 53, 63)—2—[1ー（2—ァミノピリジンー3—ィ ルカルボニル）ァゼチジン一 3—ィル]チォ一 6 - [ (R) - 1 -ヒドロキシェチル]— 1— メチル一力ルバペン _ 2_ェム一 3_カルボキシレート
実施例 7 (7b)で得られた化合物の代わりに実施例 23 (23a)で得られた 3 _ァセチ ルチオ— 1 _ (2—ァミノピリジン _ 3—ィルカルボニル）ァゼチジン (615 mg, 2.45 mm ol)を用いた以外は実施例 7 (7c)と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合 物 (1.20 g，収率 88%)を得た。
'Η NMR(CDC1 , 400MHz): δ 8.24— 8.21(2H， m), 8.14(1H, dd， J=4.7, 1.6 Hz), 7.67-
7.64(2H, m), 7.44(1H, dd, J=7.8, 1.6 Hz), 6.59(1H， dd,』=7.8， 4.7 Hz), 6.14(2H, br s)， 5.51(1H, d, J=13.7 Hz), 5.25(1H, d, J=13.7 Hz), 4.66_4.62(2H, m)， 4.30-4.23(3 H, m), 4.23-4.1K2H, m), 3.28(1H, dd， J=6.7, 2.7 Hz), 3.19— 3.11(1H, m), 1.71(1H, br s), 1.37(3H, d, J=6.3 Hz), 1.25(3H, d, J=7.0 Hz);
MS(FAB) m/z: 554(M+H)+。
[0301] (23c) (1R， 5S, 6S)_2_[1_(2_アミノビリジン _3—ィルカルボニル）ァゼ チジン一 3 _ィル]チォ _ 6 _ [ (R) _ 1 _ヒドロキシェチル]― 1—メチル一カルバぺ ン _2_ェム— 3_カルボン酸ナトリウム塩
実施例 8 (8b)で得られた化合物の代わりに実施例 23 (23b)で得られた p—ニトロ ベンジル （1R， 5S， 6S)_2_[1_(2—ァミノピリジン _3—ィルカルボニル）ァゼ チジン一 3 _ィル]チォ _ 6 _ [ (R) _ 1 _ヒドロキシェチル]― 1—メチル一カルバぺ ン _2_ェム一 3_カルボキシレート (1.19 g， 2.15 mmol)を用いた以外は実施例 8 (8c )と同様の方法で、 目的化合物である白色アモルファス状の標記化合物 (400 mg，収 率 42%)を得た。
JH NMR(D 0, 500MHZ): δ 8·10_8·08(1Η， m)， 7.71-7.68(1Η, m)， 6.82-6.79(1Η, m)
2
， 4.73-4.66(1Η, m), 4.66- 4·58(1Η， m), 4.28-4.14(4H, m), 4.11_4.09(1H, m)， 3.43-3 .41(1H, m)， 3.27-3.20(0.5H, m)， 3.20- 3·13(0.5Η, m)， 1.32_1.27(3H， m)， 1.20-1.16( 3H， m);
IR(KBr): 3436, 2969, 1748, 1616， 1456, 1426, 1398, 1255 cm—1;
MS(FAB) m/z: 463(M+Na)+, 441(M+H)+ 0
[0302] (実施例 24) (11 , 53, 63)—2—[1ー（6—ァミノピリジンー3—ィルカルボニノレ） ァゼチジン 3—ィル]チォ 6— [ (R)— 1 ヒドロキシェチル] 1 メチル カル バペン _ 2—ェム _3_カルボン酸ナトリウム塩（ィ匕合物番号 27番の化合物の塩） (24a) 3_ァセチルチオ _1_ (6—アミノビリジン _3—ィルカルボニル）ァゼチジ ン
6—ァミノニコチン酸 (622 mg, 4.50 mmol)をジメチルホルムアミド (10 mL)に溶解し、 この溶液に 1,1' _カルボニルビス一1H—イミダゾール (811 mg, 5.00 mmol)を加え、 45°Cで 7時間攪拌した。この反応溶液を、実施例 7 (7a)で得られた 3 _ァセチルチオ ァゼチジン塩酸塩 (3.50 mmol)の塩化メチレン (10 mL)溶液に氷冷下にて加え、 0°Cで 1時間攪拌した。反応終了確認後、反応液に酢酸ェチルを加え、 10%食塩水、重曹 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液 を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n— へキサン/酢酸ェチル =ιΖι_οΖι、その後、酢酸ェチル Zメタノール =ιοοΖο
- 95/5, V/V)にて精製し、無色アモルファス状の標記化合物 (415 mg,収率 47%) を得た。
'Η NMR(DMSO-d , 400ΜΗζ): δ 8.21(1Η, br s)， 7.61(1Η, dt， J=8.6, 2.0 Hz), 6·55(
2H, br s)， 6.41(1H, dd， J=8.6， 1.2 Hz), 4.73(1H, br s), 4.45(1H, br s)， 4.26-4.19(lH
， m), 4.14(1H, br s), 3.88(1H, br s)， 2.34(3H, s);
IR(KBr): 3383， 3153, 1692, 1661， 1614, 1585， 1438, 1395 cm—1;
MS(EI) m/z: 25刺 +。
[0303] (24b) p—ニトロべンジル （1R, 5S， 6S) _ 2_ [1 _ (6—ァミノピリジン _ 3—ィ ルカルボニル）ァゼチジン一 3—ィル]チォ一 6 - [ (R) - 1 -ヒドロキシェチル]— 1— メチルー力ルバペンー2 ェム 3 カルボキシレート
実施例 7 (7b)で得られた化合物の代わりに実施例 24 (24a)で得られた 3 ァセチ ルチオ 1一（6—アミノビリジン 3—ィルカルボニル）ァゼチジン (409 mg, 1.63 mm ol)を用いた以外は実施例 7 (7c)と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合 物 (725 mg,収率 80%)を得た。
JH NMR(DMSO-d , 400ΜΗζ): δ 8.25— 8.22(3Η, m)， 7.72(2Η, d, J=8.8 Hz), 7.63(1Η
， dd, J=8.8， 2.4 Hz), 6.56(2H, s)， 6.42(1H, dd, J=8.8 Hz), 5.46(1H, d, J=14.2 Hz), 5 .32(1H, d, J=14.2 Hz), 5.08(1H, d, J=5.4 Hz), 4.76(1H, br s)， 4.49(1H, br s), 4.34-4 • 28(1H, m), 4.25(1H, br s)， 4.21(1H, dd, J=9.3, 2.4 Hz), 4.08—3.94(1H， m), 3.88(1H ， br s), 3.32— 3.29(1H， m), 3.28(1H, dd, J=6.4, 2.9 Hz), 1.15(3H, d, J=6.8 Hz), 1.12( 3H， d, J=7.3 Hz);
IR(KBr): 3452, 3361, 3210, 2969, 1769, 1706， 1621, 1521, 1388， 1209, 1139 cm—1; MS(FAB) m/z: 554(M+H)+。
[0304] (24c) (1R， 5S, 6S) _ 2_ [1 _ (6 _アミノビリジン _ 3—ィルカルボニル）ァゼ チジン一 3 _ィル]チォ _ 6 _ [ (R) _ 1 _ヒドロキシェチル]― 1—メチル一カルバぺ ンー2 ェムー3 力ルボン酸ナトリウム塩
実施例 8 (8b)で得られた化合物の代わりに実施例 24 (24b)で得られた p 二トロ ベンジル （1R, 5S, 63)—2—[1ー（6—ァミノピリジンー3—ィルカルボニル）ァゼ チジン一 3 _ィル]チォ _ 6 _ [ (R) _ 1 _ヒドロキシェチル]― 1—メチル一カルバぺ ン _ 2_ェム— 3 _カルボキシレート (700 mg, 1.26 mmol)を用いた以外は実施例 8 (8 c)と同様の方法で、 目的化合物である白色アモルファス状の標記化合物 (318 mg, 収率 57%)を得た。
'Η NMR(D 0, 500MHZ): δ 8.23— 8.22(1H， m)， 7.76— 7.73(1H， m)， 6.70(1H, d， J=8.8
2
Hz), 4.87-4.78(lH, m)， 4.63— 4.57(1H， m), 4.37— 4.30(1H， m), 4.27-4.16(3H, m), 4. 09-4.05(lH, m), 3.44-3.40(1H, m)， 3.27— 3.16(1H， m)， 1.31— 1.29(3H， m), 1.19(1.5H ， d, J=6.8 Hz), 1.18(1.5H, d， J=6.8 Hz);
IR(KBr): 3336, 3211, 2967, 1747, 1603, 1432, 1395, 1290 cm"1;
MS(FAB) m/z: 463(M+Na)+, 441(M+H)+ 0
(実施例 25) (1R, 5S, 6S)—2— [1— (6 ヒドロキシピリジンー3—ィルカルボ二 ル）ァゼチジン 3—ィル]チォ 6— [ (R)— 1 ヒドロキシェチル] 1 メチル 力 ルバペン 2 ェムー 3 力ルボン酸ナトリウム塩（ィ匕合物番号 28番の化合物の塩）
(25a) 3 ァセチルチオ— 1— (6 ヒドロキシピリジン— 3—ィルカルボニル）ァゼ チジン
6 ヒドロキシニコチン酸 (626 mg, 4.50 mmol)をテトラヒドロフラン (10 mL)及びジメチ ルホルムアミド (10 mL)に溶解し、この溶液に 1, 1 '—カルボニルビス— 1H—イミダゾ ール (973 mg, 6.00 mmol)をカ卩え、室温で 26時間攪拌した。原料消失確認後、実施例 7 (7a)で得られた 3 _ァセチルチオァゼチジン塩酸塩 (3.50 mmol)のジメチルホルム アミド (8 mL)溶液を氷冷下にて反応液に加え、 0°Cで 1時間攪拌した。反応終了確認 後、反応液に飽和食塩水をカ卩え、塩化メチレンで抽出した後、無水硫酸マグネシウム で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチル /メタノール = 100/0— 90/10， V/V)にて精 製し、淡黄色オイル状の標記化合物 (485 mg,収率 55%)を得た。
JH NMR(CDC1 , 500MHz): δ 7.84(1H, d， J=2.4 Hz), 7.76(1H, dd, J=9.3, 2.4 Hz), 7 .71(1H, s), 6.58(1H, d, J=9.3 Hz), 4.68(2H, br s), 4.29(1H, tt, J=8.3, 5.8 Hz), 4.14( 2H， br s)， 2.36(3H, s);
IR(KBr): 3383， 3153, 1692, 1661， 1614, 1585， 1438, 1395 cm—1;
MS(EI) m/z: 252(M)+ 0
[0306] (25b) p ニトロべンジル （1R, 5S， 6S) _ 2_ [1 _ (6—ヒドロキシピリジン _ 3 —ィルカルボニル）ァゼチジン— 3 _ィル]チォ _ 6 - [ (R) - 1 -ヒドロキシェチル] _ 1 _メチル一力ルバペン一 2_ェム一 3_カルボキシレート
実施例 7 (7b)で得られた化合物の代わりに実施例 25 (25a)で得られた 3 _ァセチ ルチオ— 1 _ (6—ヒドロキシピリジン _ 3—ィルカルボニル）ァゼチジン (480 mg, 1.90 mmol)を用いた以外は実施例 7 (7c)と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記 化合物 (464 mg,収率 44%)を得た。
JH NMR(DMSO-d , 500MHz): δ 12.00(1H， br s)， 8.26— 8.22(2H， m)， 7.75(1H, d， J=
2.4 Hz), 7.74-7.71(2H, m)， 7.66(1H, dd, J=9.8, 2.4 Hz), 6.34(1H, d, J=9.8 Hz), 5.4 6(1H， d, J=14.2 Hz), 5.32(1H, d, J=14.2 Hz), 5.09(1H, d, J=4.9 Hz), 4.77(1H, br s), 4.51(1H, br s), 4.34— 4.28(1H, m)， 4.25(1H, br s)， 4.21(1H, dd, J=9.3, 2.4 Hz), 4.00 — 3.95(1H, m)， 3.91(1H, br s)， 3.32- 3·29(1Η， m), 3.29— 3·27(1Η, m), 1.15(3H, d, J=6. 3 Hz), 1.12(3H, d, J=7.3 Hz);
IR(KBr): 3427, 2971, 1771, 1657， 1627, 1522， 1432, 1346, 1210， 1138 cm—1;
MS(FAB) m/z: 557(M+Na)+， 555(M+H)+。
[0307] (25c) (1R, 5S, 6S)— 2— [1— (6 ヒドロキシピリジンー3—ィルカルボニル）ァ ゼチジン 3—ィル]チォ 6— [ (R)— 1ーヒドロキシェチル] 1 メチル一力ルバ ペン— 2_ェム— 3 _カルボン酸ナトリウム塩
実施例 8 (8b)で得られた化合物の代わりに実施例 25 (25b)で得られた p ニトロ ベンジル （1R， 5S， 6S) _ 2_ [1 _ (6—ヒドロキシピリジン _ 3—ィルカルボニル） ァゼチジン一 3 _ィル]チォ _ 6 _ [ (R) _ 1 _ヒドロキシェチル] _ 1 _メチル一カル バペン _ 2_ェム一 3_カルボキシレート (460 mg, 0.829 mmol)を用いた以外は実施 例 8 (8c)と同様の方法で、 目的化合物である白色アモルファス状の標記化合物 (293 mg,収率 80%)を得た。 H NMR(D O, 500MHz): δ 7·96_7·94(1Η， m)， 7.89-7.87(1Η, m)， 6.67(1H, d, J=9.3
2
Hz), 4.89-4.83(lH, m)， 4.64-4.57(lH, m), 4.40-4.32(lH, m), 4.29_4.16(3H, m), 4. 10-4.05(1H, m)， 3.43(1H, dd, J=6.3, 2.4 Hz), 3.27-3.17(1H, m)， 1.30(3H, d, J=5.9 Hz), 1.20-1.17(3H, m);
IR(KBr): 3410, 2968, 1748, 1659， 1629, 1598， 1439, 1397 cm—1;
MS(FAB) m/z: 464(M+Na)+, 442(M+H)+ 0
[0308] (実施例 26) (1R， 5S， 6S) _ 2_ [1 _ (6 _力ルバモイルビリジン _ 3—ィルカル ボニル）ァゼチジン— 3_ィル]チォ一 6 _ [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチノレ -力ルバペン— 2—ェム _ 3 _カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号 29番の化合物の 塩）
(26a) 5—メトキシカルボニルピリジン _ 2—ィルカルボン酸
ピリジン一2, 5—ジカルボン酸 (6.30 g, 32.3 mmol)をメタノール (107 mL)に溶解し、 この溶液に室温にて水酸化ナトリウム (1.37 g， 34.3 mmol)を加え、 1時間加熱還流し た。油浴の温度を 60°Cに冷却し、反応液に塩酸 (1 mol/L, 24.3 mL)を滴下して、 60 °Cで 1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、反応液内に生じた固体を濾取 し、メタノール:水の混合溶媒（2 : 1)及び水で順次洗浄した。得られた固体を減圧下 乾燥（50°C)し、白色固体の標記化合物 (4.16 g,収率 71%)を得た。
JH NMR(CD OD， 400MHZ): δ 9.20(1H, d, J=2.0 Hz), 8.83(1H, dd, J=8.2, 2.0 Hz),
3
8.25(1H, d, J=8.2 Hz), 3.98(3H, s);
MS(EI) m/z: 18刺 +。
[0309] (26b) 2—力ルバモイルー 5—メトキシカルボ二ルビリジン
実施例 26 (26a)で得られた 5—メトキシカルボ二ルビリジン _ 2 _カルボン酸 (2.16 g, 11.9 mmol)をテトラヒドロフラン (100 mL)に懸濁させ、この懸濁液に、室温にて 1，1 ' —カルボ二ルビス _ 1H_イミダゾール (2.90 g, 17.9 mmol)を加え、 45。Cで 1.5時間攪 拌した。反応液を室温まで冷却し、アンモニア（0.5 mol/L, 1 , 4_ジォキサン溶液， 4 0 mL, 20.0 mmol)をカ卩え、終夜攪拌した。反応終了確認後、反応液に水をカ卩え、酢 酸ェチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレン/酢酸ェチル = 10/0 3/7， V/V)にて精製 し、白色固体の標記化合物 (1.87 g,収率 87%)を得た。
¾ NMR(CD OD， 400MHZ): δ 9. 15(1H, dd，』=2.0， 0.8 Hz), 8.48(1H, dd， J=7.8, 2.0
3
Hz), 8.18(1H， dd,』=7.8， 0.8 Hz), 3.96(3H， s);
MS(FAB) m/z: 181 (M+H)+。
[0310] (26c) 2 _力ルバモイルビリジン— 5—ィルカルボン酸
実施例 26 (26c)で得られた 2 _力ルバモイル _ 5 メトキシカルボ二ルビリジン (1.8 5 g, 10.3 mmol)をメタノール (45 mL)及び蒸留水 (5 mL)の混合溶媒に懸濁させ、この 懸濁液に、室温にて水酸化ナトリウム (433 mg, 10.8 mmol)を加え、 2時間加熱還流し た。反応液を室温まで冷却して、塩酸（1 mol/L, 15 mL, 15.0 mmol)を加え、反応液 内に生じた固体を濾取し、水で洗浄した。得られた固体を減圧下乾燥（50°C)し、白 色固体の標記化合物 (1.68 g,収率 98%)を得た。
JH NMR(DMSO, 400MHZ): δ 9.08_9·06(1Η， m), 8.45- 8.41(1Η, m), 8· 26(1Η， br s)， 8. 16— 8. 12(1Η, m), 7.81 (1Η, br s);
MS(EI) m/z: 166(M)+。
[0311] (26d) 3 ァセチルチオ—1— (6 力ルバモイルビリジンー3—ィルカルボニル） ァゼチジン
実施例 26 (26d)で得られた 2 力ルバモイルビリジン 5—ィルカルボン酸 (748 m g, 4.50 mmol)をジメチルホルムアミド (20 mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、 室温にて 1 , 1 '—カルボニルビス 1H—イミダゾール (1.12 g, 6.90 mmol)を加え、 45 °Cで 4時間攪拌した。原料消失確認後、実施例 7 (7a)で得られた 3—ァセチルチオ ァゼチジン塩酸塩 (3.50 mmol)の塩化メチレン (10 mL)溶液を氷冷下にて反応液に加 え、 0.5時間攪拌した。反応終了確認後、反応液に酢酸ェチルをカ卩え、 10%食塩水、 硫酸水素カリウム水溶液、重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（溶出溶媒:酢酸ェチル Zn—へキサン = 1/1 - I /O , V/V)にて 精製し、淡黄色固体の標記化合物 (436 mg,収率 46%)を得た。
JH NMR(CDC1 , 400MHz): δ 8.82— 8.80(1H， m), 8· 26(1Η, d， J=8.2 Hz), 8.10 _8.07( 1H， m), 7.82(1H, br s), 5.70(1H, br s)， 4.83— 4.75(1H, m)， 4.70— 4·60(1Η， m)， 4.36—4 .28(1H, m)， 4.23-4.12(2H, m)， 2.36(3H, s);
IR(KBr): 3404, 3208, 1697, 1677， 1618, 1444, 1408 cm—1;
MS(FAB) m/z: 280(M+H)+ o
[0312] (26e) p ニトロべンジル （1R, 5S， 6S) _ 2_ [1 _ (6 _力ルバモイルピリジン - 3—ィルカルボニル）ァゼチジン— 3 _ィル]チォ _ 6 _ [ (R) _ 1 _ヒドロキシェチ ノレ]— 1 _メチル一力ルバペン一 2_ェム一 3_カルボキシレート
実施例 7 (7b)で得られた化合物の代わりに実施例 26 (26d)で得られた 3_ァセチ ルチオ _ 1 _ (6 力ルバモイルピリジン— 3—ィルカルボニル）ァゼチジン (430 mg, 1 .54 mmol)を用いた以外は実施例 7 (7c)と同様の方法で、白色アモルファス状の標記 化合物 (500 mg,収率 56%)を得た。
JH NMR(DMSO-d , 400ΜΗζ): δ 8.80(1Η， br s)， 8.21(2Η, d, J=9.0 Hz), 8.20-8.16(
2H， m), 8.06(1H, d, J=7.8 Hz), 7.76(1H, br s)， 7.70(2H, d, J=9.0 Hz), 5.45(1H, d, J = 14.1Hz), 5.32-5.27(lH, m)， 5·09_5·05(1Η， m), 4.82_4·74(1Η， m), 4.62- 4.52(1H, m )， 4.38-4.3K2H, m)， 4.23- 4·16(1Η， m), 3.99_3.93(2H， m), 3.39_3.21(2H, m), 1.15(3 H, d, J=6.3 Hz), 1.13(1.5H, d, J=7.0 Hz), 1.11(1.5H, d, J=7.0 Hz);
IR(KBr): 3454, 3357, 2971, 1770， 1693, 1636， 1520, 1345, 1210， 1139 cm—1;
MS(FAB) m/z: 582(M+H)+ 0
[0313] (26f) (1R, 5S, 6S)— 2— [1— (6 力ルバモイルビリジンー3—ィルカルボニル )ァゼチジン 3—ィル]チォ 6— [ (R)— 1 ヒドロキシェチル] 1 メチル カル バペン— 2 ェム 3カルボン酸ナトリウム塩
実施例 26 (26e)で得られた p_ニトロべンジル （1R, 5S, 6S) _ 2_ [1 _ (6 _力 ルバモイルピリジン— 3 _ィルカルボニル）ァゼチジン _ 3 _ィル]チォ _ 6 _ [ (R) _ 1—ヒドロキシェチル] _ 1 _メチル一力ルバペン一 2_ェム一 3_カルボキシレート (5 00 mg, 0.860 mmol)をテトラヒドロフラン (200 mL)、 0.1mol/L-りん酸ナトリウム緩衝液 p H7.0(50 mL)及び蒸留水 (150 mL)の混合溶媒に溶解し、この溶液に 7.5%パラジウム 炭素 (950 mg)を加え、 30°Cにて接触水素還元を 1時間行った。反応終了確認後、反 応混合物を濾過し、濾液にジェチルエーテル、テトラヒドロフラン及び蒸留水を加え、 分液操作を行った。得られた水層を減圧下濃縮し、 Chromatorex-ODS DM1020TT ( 富士シリシァ株式会社製）を用いた逆相クロマトグラフィー (溶出溶媒:蒸留水/ァセ トニトリル = 100/0— 98/2, V/V)にて精製し、凍結乾燥することによって目的化 合物である白色アモルファス状の標記化合物 (335 mg,収率 83%)を得た。
'Η NMR(D 0, 500MHZ): δ 8.85— 8.83(1H， m)， 8.23— 8.19(1H， m)， 8.16— 8.14(1H， m)
2
， 4.86-4.79(lH, m), 4.71— 4.65(1H， m), 4.36-4.21(3.5H, m), 4.17-4.14(1.5H, m), 3.4 4-3.41(lH, m), 3.29— 3.22(0.5H, m), 3.22— 3.16(0.5H, m), 1.31(1.5H， d, J=6.8 Hz), 1 .29(1.5H, d， J=6.8 Hz), 1.21— 1.16(3H， m);
IR(KBr): 3439, 2969, 1749, 1686， 1608, 1445, 1398 cm—1;
MS(FAB) m/z: 491(M+Na)+, 469(M+H)+ 0
[0314] (実施例 27) (1R， 5S， 6S) _ 2_ { 1 _ [6 _ (モルホリン— 1 _ィル）ピリジン— 3 —ィルカルボニル]ァゼチジン _ 3—ィル }チォ _ 6 _ [ (R) _ 1 _ヒドロキシェチル] —1—メチル—力ルバペン— 2 ェム— 3 カルボン酸ナトリウム塩（ィ匕合物番号 30 番の化合物の塩）
(27a) 2 （モルホリン— 1 ィル）ピリジン 5 ィルカルボン酸
2 クロ口ニコチン酸 (1.58 g, 10.0 mmol)及びモルホリン (8 mL)を室温にて混合し、 1 20°Cで 16時間攪拌した。この反応液を室温まで冷却した後、塩酸（1 mol/L)を加えて 中和し、反応液内に生じた固体を濾取し、水で洗浄した。得られた固体を減圧下乾 燥し、白色固体の標記化合物 (1.25 g,収率 60%)を得た。
¾ NMR(DMSO-d , 500MHz): δ 12.50(1H, br s)， 8.64(1H, d, J=2.0 Hz), 7.95(1H,
6
ddd, J=9.3, 2.0, 1.0 Hz), 6.86(1H, d, J=9.3 Hz), 3.70_3.67(4H, m)， 3.61—3.58(4H, m )；
IR(KBr): 3431, 1695, 1607, 1427, 1260, 1241, 1121 cm—1;
MS(FAB) m/z: 209(M+H)+ o
[0315] (27b) 3_ァセチルチオ _ 1 _ [6 _ (モルホリン _ 1 _ィル）ピリジン _ 3—ィルカ ノレボニノレ]ァゼチジン
2- (モルホリン _ 1 _ィル）ピリジン _ 5—ィルカルボン酸 (935 mg, 4.50 mmol)をジ メチルホルムアミド (10 mL)に溶解し、この溶液に 1, 1 ' _カルボニルビス—1H—イミダ ゾール (973 mg， 6.00 mmol)を加え、室温でー晚放置した。この反応溶液を、実施例 7 (7a)で得られた 3 ァセチルチオァゼチジン塩酸塩 (3.50 mmol)の塩化メチレン (15 mL)溶液に氷冷下にてカ卩え、 0°Cで 3時間攪拌した。反応終了確認後、反応液に酢 酸ェチルを加え、 10%食塩水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 5/5— 1/9, V/V)にて 精製し、淡黄色固体の標記化合物 (691 mg,収率 61%)を得た。
'Η NMR(CDC1 , 400MHz): δ 8.43(1H, d， J=2.7 Hz), 7.38(1H, dd, J=8.8, 2.7 Hz), 6
• 61(1H, d， J=8.8 Hz), 4.87— 4.48(2H， m), 4.30(1H, tt, J=8.2, 5.7 Hz), 4.15(1H, br s), 3.82-3.79(4H, m), 3.62-3.59(4H, m), 2.35(3H， s);
IR(KBr): 2967, 2868, 1687, 1617， 1429, 1397， 1255. 1113 cm"1;
MS(FAB) m/z: 322(M+H)+ 0
[0316] (27c) p 二トロべンジル （1R, 5S, 6S)—2—{ [6 （モルホリン— 1 ィル）ピ リジン一 3—ィルカルボニル]ァゼチジン一 3—ィル }チォ 6— [ (R)— 1—ヒドロキシ ェチル ] 1ーメチルー力ルバペン 2 ェム 3 カルボキシレート
実施例 7 (7b)で得られた化合物の代わりに実施例 27 (27b)で得られた 3 ァセチ ノレチォ 1一 [ 6—（モルホリン 1 ィノレ）ピリジン 3—ィルカルボ二ノレ]ァゼチジン ( 680 mg, 2.11 mmol)を用いた以外は実施例 7 (7c)と同様の方法で、淡黄色ァモルフ ァス状の標記化合物 (1.03 g，収率 78%)を得た。
¾ NMR(CDC1 , 500MHz): δ 8·40(1Η， d, J=2.4 Hz), 8.23(2H, d, J=8.3 Hz), 7.83(1
H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.66(2H, d, J=8.3 Hz), 6.62(1H, d, J=8.8 Hz), 5.51(1H, d, J= 13.7 Hz), 5.25(1H, d, J=13.7 Hz), 4.66(2H, br s), 4.30_4.11(5H, m)， 3.82— 3.80(4H， m), 3.63-3.60(4H, m)， 3.28(1H， dd, J=6.4, 2.2 Hz), 3.19— 3.13(1H， m)， 1.86(1H, br s )， 1.37(3H, d, J=6.4 Hz), 1.26(3H, d, J=6.9 Hz);
MS(FAB) m/z: 624(M+H)+ 0
[0317] (27d) (1R， 5S, 6S) _ 2_ { [6 _ (モルホリン _ 1 _ィル）ピリジン _ 3—ィルカル ボニル]ァゼチジン _ 3—ィル }チォ _ 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル -力ルバペン _ 2—ェム _ 3 _カルボン酸ナトリウム塩 実施例 8 (8b)で得られた化合物の代わりに実施例 27 (27c)で得られた p 二トロ ベンジル （1R, 5S, 63)—2—{ [6—（モルホリンー1ーィル）ピリジンー3—ィルカ ルボニル]ァゼチジン一 3—ィル }チォ一 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]— 1—メチ ル一力ルバペン一 2 _ェム一 3 _カルボキシレート (1.02 g, 1.64 mmol)を用いた以外 は実施例 8 (8c)と同様の方法で、 目的化合物である白色アモルファス状の標記化合 物 (655 mg，収率 78%)を得た。
'Η NMR(D 0, 500MHZ) : δ 8.33(1H， br s)， 7.84— 7.79(1H， m), 6.92— 6.87(1H, m), 4.
2
88-4.82(lH, m), 4.64— 4.57(1H， m)， 4.36— 4.15(4H， m)， 4. 10— 4.04(1H， m), 3.86(1H, br s), 3.60(1H， br s)， 3.44-3.41 (1H, m)， 3.26— 3.17(1H， m), 1.30(3H, br s), 1.22- 1. 1 6(3H， m);
IR(KBr): 3410, 2966, 1750, 1602, 1547, 1398， 1255, 1115 cm"1;
MS(FAB) m/z: 533(M+Na)+， 51 1 (M+H)+。
(実施例 28) (1R, 5S, 6S)— 2— [1 （ピラジン 2—ィルカルボニル）ァゼチジ ン一 3—ィル]チォ一 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル] 1—メチルー力ルバペン一 2 ェムー 3 力ルボン酸ナトリウム塩（化合物番号 32番の化合物の塩）
(28a) 3 ァセチルチオ 1—(ピラジン 2—ィルカルボニル）ァゼチジン ピラジンカルボン酸 (745 mg， 6.00 mmol)をテトラヒドロフラン (15 mL)及びァセトニトリ ル (10 mL)の混合溶媒に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、室温にて 1 , 1 ' カル ボニルビス 1H—イミダゾール (1.30 g, 8.02 mmol)を加え、 45°Cで 6時間攪拌した。 この反応溶液を、実施例 7 (7a)で得られた 3—ァセチルチオァゼチジン塩酸塩 (5.00 mmol)の塩化メチレン（ 15 mL)溶液に氷冷下にて加え、 0°Cで 2.5時間攪拌した。反応 終了確認後、反応液に酢酸ェチルを加え、 10%食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 6Z4_4Z6, V/V)にて精 製し、淡黄色オイル状の標記化合物 (745 mg,収率 63%)を得た。
'Η NMR(CDC1 , 400MHz): δ 9.30(1H， d， J= 1.6 Hz), 8.65(1H， d, J=2.4 Hz), 8.49(1
3
H， dd, J=2.4, 1.6 Hz), 5.16(1H， ddd, J= 1 1.4, 8.2, 1.2 Hz), 4.67(1H, ddd, J=11.4, 8. 2, 1.2 Hz), 4.59-4.54(lH, m), 4.31 (1H, tt, J=8.2, 5.5 Hz), 4· 15_4· 10(1Η, m), 2.34(3 H, s);
MS(EI) m/z: 237(M)+。
[0319] (28b) p 二トロべンジル （1R, 5S, 6S)—2—[l—(ピラジンー2—ィルカルボ ニル）ァゼチジン _ 3 _ィル]チォ _ 6 _ [ (R) _ 1—ヒドロキシェチル] _ 1 _メチル― 力ルバペン _ 2 -ェム一 3—カルボキシレート
実施例 7 (7b)で得られた化合物の代わりに実施例 28 (28a)で得られた 3—ァセチ ルチオ一 1—(ピラジン一 2—ィルカルボニル）ァゼチジン (501 mg, 2.11 mmol)を用い た以外は実施例 7 (7c)と同様の方法で、白色アモルファス状の標記化合物 (1.07 g， 収率 94%)を得た。
'Η NMR(CDC1 , 500MHz): δ 9.34— 9.32(1H， m), 8.70(1H, d， J=2.4 Hz), 8.54- 8.51(
3
1H， m), 8.23— 8.21(2H， m), 7.66(2H, dd, J=8.8, 2.9 Hz), 5.52-5.48(lH, m), 5.38(1H， m), 5.15-5.11(1H, m), 4.68-4.63(2H, m)， 4.30— 4.25(2H， m)， 4.23— 4.15(2H， m), 3.3 0(1H， dd J=6.8, 2.4 Hz), 3.23-3.16(1H, m)， 1.72(1H, br s), 1.38(3H, d, J=6.4 Hz), 1 .28(3H, d, J=7.3 Hz);
MS(FAB) m/z: 540(M+H)+ o
[0320] (28c) (1R, 5S, 6S)—2—[l—(ピラジンー2—ィルカルボニル）ァゼチジン 3 —ィル]チォ一 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル] 1—メチルー力ルバペン一 2 -ェ ムー 3—力ルボン酸ナトリウム塩
実施例 8 (8b)で得られた化合物の代わりに実施例 28 (28b)で得られた p 二トロ ベンジル （1R, 5S, 6S)—2—[l—(ピラジンー2—ィルカルボニル）ァゼチジン 3 ィル]チォー 6— [ (R)— 1ーヒドロキシェチル] 1ーメチルー力ルバペン 2— ェム _ 3_カルボキシレート (1.05 g, 1.95 mmol)を用いた以外は実施例 8 (8c)と同様 の方法で、 目的化合物である白色アモルファス状の標記化合物 (579 mg,収率 70%) を得た。
'Η NMR(D 0, 500MHZ): δ 9.06(1H， br s)， 8.76— 8.73(2H， m), 5.12—5.06(1H, m), 4.
2
73-4.67(lH, m), 4.59— 4.53(1H， m)， 4.33— 4.15(4H， m)， 3.43(1H, dd, J=6.3， 2.4 Hz), 3.30-3.19(1H, m), 1.31 (1.5H, d， J=6.3 Hz), 1.30 (1.5H, d, J=6.3 Hz), 1.21(1.5H， d， J=6.3 Hz), 1.20(1.5H， d， J=6.3 Hz); IR(KBr): 3398， 2967, 1749, 1633， 1601, 1455, 1390 cm ;
MS(FAB) m/z: 449(M+Na)+, 427(M+H)+ 0
[0321] (実施例 29) (1R, 5S, 6S)— 2— [1一（1, 3—チアゾールー 4ーィルカルボニル )ァゼチジン一 3 _ィル]チォ _ 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル一カル バペン _ 2—ェム _ 3_カルボン酸ナトリウム塩（ィ匕合物番号 22番の化合物の塩） (29a) 1 , 3_チアゾール _4—ィルカルボユルクロリド
1 , 3 _チアゾール _4_カルボン酸 (418 mg， 3.24 mmol)を塩化メチレン (20mL)に 溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、室温にてジメチルホルムアミド (O. lmL)及びォキ ザリノレクロリド (1.14 mL, 13.1 mmol)を加え、室温にて 1.5時間攪拌した。反応終了確 認後、反応液を減圧下濃縮することにより、淡黄色固体の標記化合物の粗生成物を 得た。
[0322] (29b) 3_ァセチルチオ _ 1 _ (1， 3_チアゾール _4—ィルカルボニル）ァゼチ ジン
実施例 29 (29a)で得られた 1, 3—チアゾールー 4ーィルカルボニルクロリド (3.24 m mol)を塩化メチレン (10 mL)に懸濁させ、実施例 7 (7a)で得られた 3—ァセチルチオ ァゼチジン塩酸塩 (2.16 mmol)の塩化メチレン (20 mL)溶液及びトリェチルァミン (1.82 mL, 13.0 mmol)を氷冷下にて順次反応懸濁液に加え、終夜攪拌した。反応終了確 認後、反応液に飽和重曹水をカ卩えて塩化メチレンで抽出した。得られた有機層を、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃 縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン/ 酢酸工チル = 5/5— 4/6， V/V)にて精製し、淡黄色オイル状の標記化合物 (241 mg,収率 46%)を得た。
'Η NMR(CDC1 , 500MHz): δ 8.76(1H, d， J=2.0 Hz), 8.22(1H, d, J=2.0 Hz), 5.13(1
3
H， t， J=10.8 Hz), 4.64(1H, t， J=10.7 Hz), 4.53(1H, dd， J=10.8, 5.4 Hz), 4.33-4.27(1 H， m), 4.10(1H, dd， J=10.7， 5.4 Hz), 2.36(3H, s);
MS(FAB) m/z: 265(M+Na)+, 243(M+H)+ 0
[0323] (29c) p—ニトロべンジル （1R， 5S, 6S)— 2— [1— (1 , 3—チアゾーノレ一 4—ィ ルカルボニル）ァゼチジン一 3 _ィル]チォ _ 6 - [ (R) - 1 -ヒドロキシェチル] _ 1 _ メチルー力ルバペンー2 ェム 3 カルボキシレート
実施例 16 (16a)で得られた化合物の代わりに実施例 29 (29b)で得られた 3 ァセ チルチオー1ー（1, 3 チアゾールー 4ーィルカルボニル）ァゼチジン (238 mg， 0.982 mmol)を用いた以外は実施例 16 (16b)と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標 記化合物 (498 mg，収率 93%)を得た。
'Η NMR(CDC1 , 500MHz): δ 8.77— 8.76(1H， m), 8.25— 8.21(3H， m), 7·67_7·65(2Η,
3
m), 7.27-7.26(lH, m)， 5.50(1H， dd, J=13.7, 3.9 Hz), 5.26(1H， d， J=13.7 Hz), 5.10-5 • 06(1H, m), 4.61-4.58(2H, m)， 4.30— 4.25(2H， m)， 4.17— 4.10(2H， m), 3.29(1H, dd J= 6.8, 2.4 Hz), 3.22-3.18(1H, m), 1.66(1H, br s), 1.38(3H, d, J=6.3 Hz), 1.28(3H, d， J =7.3 Hz);
MS(FAB) m/z: 545(M+H)+。
[0324] (29d) (1R， 5S, 6S)_2_[1_(1， 3_チアゾール _4—ィルカルボニル）ァゼ チジン 3—ィル]チォ 6— [ (R)— 1 ヒドロキシェチル] 1ーメチルーカルバぺ ンー2 ェムー3 力ルボン酸ナトリウム塩
実施例 8 (8b)で得られた化合物の代わりに実施例 29 (29c)で得られた p 二トロ ベンジル （1R, 5S, 6S)-2-[l-(l, 3 チアゾールー 4ーィルカルボニル）ァゼ チジン 3—ィル]チォ 6— [ (R)— 1 ヒドロキシェチル] 1ーメチルーカルバぺ ンー2 ェムー3 カルボキシレート (490 mg， 0.900 mmol)を用いた以外は実施例 8 ( 8c)と同様の方法で、 目的化合物である淡黄色アモルファス状の標記化合物 (183 m g,収率 47%)を得た。
¾ NMR(D 0, 400MHZ): δ 9·04(1Η， s), 8.24- 8.23(1Η, m)， 5·06_5·00(1Η， m)， 4.69
2
-4.62(1Η, m), 4.55— 4.47(1Η， m)， 4.32— 4.18(3Η， m)， 4.14— 4.12(1Η， m), 3.44(1Η, dd, J=5.8, 2.0 Hz), 3.30-3.19(1H, m), 1.30(3H， d, J=6.4 Hz), 1.21(1.5H, d， J=7.3 Hz), 1.20(1.5H, d， J=7.3 Hz);
IR(KBr): 3406, 2967, 1748, 1603， 1440, 1395 cm—1;
MS(FAB) m/z: 454(M+Na)+, 432(M+H)+ 0
[0325] (実施例 30) (1R， 5S， 6S)_2_[1_(1—メチノレイミダゾーノレ _5—ィノレカノレボ ニル）ァゼチジン _ 3 _ィル]チォ _ 6 _ [ (R) _ 1—ヒドロキシェチル] _ 1 _メチル― 力ルバペン— 2 ェム— 3 カルボン酸ナトリウム塩 (ィ匕合物番号 23番の化合物の塩 )
(30a) 3—ァセチルチオ 1一（1 メチルイミダゾールー 5—ィルカルボニル）ァ ゼチジン
1—メチルイミダゾール一 5 _カルボン酸 (757 mg, 6.00 mmol)をテトラヒドロフラン (10 mL)及びァセトニトリル (10 mL)に溶解し、この溶液に 1, 1， _カルボニルビス— 1H— イミダゾール (1.29 g, 8.00 mmol)を加え、 50°Cで 7時間攪拌した。原料消失確認後、 実施例 7 (7a)で得られた 3 _ァセチルチオァゼチジン塩酸塩 (3.50 mmol)の塩化メチ レン (15 mL)溶液を氷冷下にて反応液に加え、室温まで徐々に昇温し、そのまま一晩 放置した。反応終了確認後、反応液に酢酸ェチルを加え、 10%食塩水、水及び飽和 食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃 縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:酢酸ェチル Zメ タノ一ノレ = 100/0— 87. 5/12. 5, V/V)にて精製し、淡黄色オイル状の標記化合 物 (441 mg,収率 53%)を得た。
JH NMR(CDC1 , 500MHz): δ 7.28(1H, d, J=1.0 Hz), 7.12( 1H, d, J=1.0 Hz), 4.89 -
4.52(2H, m)， 4.25- 4·29(1Η， m)， 3.92(3H, s)， 2.37(3H, s);
MS(EI) m/z: 239(M)+。
(30b) p 二トロべンジノレ （11 , 53, 63)—2—[1ー（1ーメチノレィミタ、、ゾーノレー5 ーィルカルボニル）ァゼチジン 3—ィル]チォ 6 - [ (R) - 1 -ヒドロキシェチル] 1ーメチルー力ルバペンー2—ェム 3—カルボキシレート
実施例 7 (7b)で得られた化合物の代わりに実施例 30 (30a)で得られた 3 ァセチ ルチオ _ 1 _ (1—メチルイミダゾール _ 5—ィルカルボ二ノレ）ァゼチジン (431 mg, 1.8 0 mmol)を用いた以外は実施例 7 (7c)と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標 記化合物 (564 mg,収率 58%)を得た。
'Η NMR(acetone-d , 500MHz): δ 8.24(2H, d， J=8.8 Hz), 7.81(2H, d, J=8.8 Hz), 7.
64(1H, s), 7.34(1H, s), 5.54(1H, d， J=13.7 Hz), 5.31(1H， d, J=13.7 Hz), 4.89(1H, br s)， 4.58(1H, br s), 4.45— 4.39(1H， m), 4.33(1H, dd， J=9.3, 2.9 Hz), 4.25(1H, d, J=4. 9 Hz), 4.17-4.10(1H, m)， 3.98(1H, br s), 3·48_3·42(1Η, m), 3.34(1H, dd, J=6.4, 2.4 Hz), 1.273(3H, d, J=7.3 Hz), 1.266(3H， d, J=6.4 Hz);
MS(FAB) m/z: 542(M+H)+ 0
[0327] (30c) (1R, 5S, 6S)— 2— [1— (1—メチルイミダゾーノレ一 5—ィノレカノレポニル） ァゼチジン一 3 _ィル]チォ _ 6 _ [ (R) _ 1 _ヒドロキシェチル] _ 1 _メチル一カル バペン _ 2_ェム— 3_カルボン酸ナトリウム塩
実施例 8 (8b)で得られた化合物の代わりに実施例 30 (30b)で得られた p ニトロ ベンジル（1R， 5S, 6S) _ 2_ [1 _ (1—メチルイミダゾール _ 5—ィルカルボニル） ァゼチジン一 3 _ィル]チォ _ 6 _ [ (R) _ 1 _ヒドロキシェチル] _ 1 _メチル一カル バペン _ 2_ェム一 3_カルボキシレート (555 mg, 1.02 mmol)を用いた以外は実施 例 8 (8c)と同様の方法で、 目的化合物である白色アモルファス状の標記化合物 (302 mg,収率 69%)を得た。
JH NMR(D 0, 500MHZ): δ 7.76(1H, s), 7.43-7.40(1Η, m), 4.89— 4.83(1H， m)， 4.62
2
-4.56(1H, m)， 4.37-4.19(4H, m)， 4·08_4·04(1Η， m)， 3.83(3H, s)， 3.44(1H, dd, J=6.4 ， 2.4 Hz), 3.29-3.19(1H, m), 1.30(3H, d, J=6.4 Hz), 1.20(3H, d, J=6.4 Hz);
IR(KBr): 3408, 2967, 1748, 1605， 1444, 1396， 1288, 1143 cm—1;
MS(FAB) m/z: 451(M+Na)+, 429(M+H)+ 0
[0328] (実施例 31) (1R, 5S, 6S)— 2—（1-チォピバロィルァゼチジン 3 ィル）チォ — 6— [ (R)— 1—ヒドロキシェチル] 1—メチルー力ルバペン一 2 -ェム 3—カル ボン酸ナトリウム塩 (化合物番号 52番の化合物の塩）
(31a) 3 ァセチルチオ 1 チォビバロイルァゼチジン
実施例 1 (Id)で得られた 3 ァセチルチオ 1 ビバロイルァゼチジン (670 mg, 3. 11 mmol)をトルエン (35 mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、室温にてローソン 試薬 (756 mg, 1.87 mmol)をカ卩え、 100°Cで 1時間攪拌した。反応終了後、反応液に酢 酸ェチルを加え、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾 液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢 酸ェチル /n—へキサン = 1/6— 1/3, V/V)にて精製し、無色オイル状の標記化 合物 (654 mg,収率 91%)を得た。
JH NMR(CDC1 , 400MHz): δ 5.03— 4.95(1H， m), 4.69— 4.60(1H， m), 4·35_4·29(1Η, m), 4.23-4.12(2H, m)， 2.37(1.5H， s), 2.37(1.5H, s)， 1.35(4.5H, s)， 1.34(1.5H, s);
MS(EI) m/z: 23刺 +。
[0329] (31b) p 二トロべンジル （1R, 5S, 6S)—2—(l チォピバロィルァゼチジン _ 3_ィル）チォ _ 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバペン _ 2 —ェム _ 3 _力ノレボキシレート
実施例 1 (Id)で得られた化合物の代わりに実施例 31 (3 la)で得られた 3 _ァセチ ルチオ _ 1 _チォピバロィルァゼチジン (650 mg, 2.81 mmol)を用いた以外は実施例 1 (le)と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物 (1.10 g,収率 74%)を得 た。
'Η NMR(CDC1 , 400MHz): δ 8.21(2H， d， J=8.0 Hz), 7.64(2H, d, J=8.0 Hz), 5.50(0.
5H， d, J=13.7 Hz), 5.49(0.5H, d， J=13.7 Hz), 5.24(1H, d， J=13.7 Hz), 4.90-4.83(lH ， m), 4.68-4.60(lH, m), 4.42-4.35(lH, m), 4.29-4.17(3H, m), 4.10— 4.01(1H， m)， 3.3 0— 3.26(1H, m)， 3.23- 3· 11(1Η， m)， 1.37(3H, d, J=6.3 Hz), 1.35(4.5H,s), 1.34(4.5H, s )， 1.28(3H, d, J=7.0 Hz);
MS(FAB) m/z: 534(M+H)+。
[0330] (31c) (1R, 5S, 6S)— 2— (1 チォピバロィルァゼチジンー3 ィル）チォ—6 - [ (R) - 1 -ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバペン一 2 -ェム 3—カルボン 酸ナトリウム塩
実施例 31 (31b)で得られた p 二トロべンジル （1R, 5S, 6S)— 2—（1 チォピ バロィルァゼチジン— 3—ィル）チォ— 6— [ (R) - 1—ヒドロキシェチル] 1—メチル —力ルバペン一 2 ェム一 3 カルボキシレート (1.10 g, 2.06 mmol)をテトラヒドロフラ ン (33 mL)及び 0.1mol/L -りん酸ナトリウム緩衝液 pH7.0(33mL)の混合溶媒に溶解し、 この溶液に 20%水酸化パラジウム炭素 (1.10 g)を加え、室温にて接触水素還元を 2.5 時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過し、濾液に酢酸ェチル及び蒸留 水を加え、分液操作を行った。得られた水層を減圧下濃縮し、 Chromatorex-ODS D M1020TT (富士シリシァ株式会社製）を用いた逆相クロマトグラフィー（溶出溶媒:蒸 留水/ァセトニトリル = 100/0— 94/6, V/V)にて精製し、凍結乾燥することによ つて目的化合物である淡黄色アモルファス状の標記化合物 (421 mg,収率 49%)を得 †
¾ NMR(D O, 400MHZ): δ 5.14— 5·08(1Η， m)， 4.70— 4·54(2Η， m)， 4.28— 4·14(4Η， m)
2
， 3.46- 3·43(1Η， m), 3.28— 3·21(1Η， m), 1.33(4·5Η, s)， 1.32(4.5H, s), 1.30(3H, d, J=6 .4 Hz), 1.21(1.5H, d,J=7.1 Hz), 1.20(1.5H, d， J=7.1 Hz);
IR(KBr): 3399， 2966, 1750, 1601， 1470, 1447, 1436, 1395, 1258, 1147 cm—1;
MS(FAB) m/z: 421(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C H N O S Na(M+H)+: 421.12317. Found 421.12593;
18 26 2 4 2
Anal, calcd. for C H N〇 S Na-2H〇： C,47.35%; H,6.40%; N,6.14%; S, 14.05%, Fou
18 25 2 4 2 2
nd C,47.32%; H,6.17%; N,6.17%; S， 13.93%。
[0331] (実施例 32) (1R， 5S， 6S) _ 2_ [1 _ (ピリジン— 3—ィルチオァセチル）ァゼチ ジン一 3_ィル]チォ _ 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバペン _ 2 _ェム— 3—カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号 57番の化合物の塩）
(32a) 3 ァセチルチオ 1 （ピリジン 3—ィルチオァセチル）ァゼチジン 実施例 7 (7b)で得られた 3—ァセチルチオ 1 （ピリジン 3—ィルァセチル）ァ ゼチジン (1.30 g， 5.19 mmol)をトルエン (65 mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下 、室温にてローソン試薬 (1.26 g， 3.12 mmol)を加え、 100°Cで 1時間攪拌した。反応終 了後、反応液に酢酸ェチルを加え、飽和重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン/酢酸ェチル = 1/1 0/1 , V/V)にて精製し、無色オイル状の標記化合物 (642 mg,収率 46%)を得た。 ¾ NMR(CDC1 , 400MHz): δ 8.55- 8·52(1Η， m), 8.49(1Η, br s), 7.81— 7.76(1H, m)，
3
7.31-7.26(1H, m), 4.76_4.70(1H, m), 4.65— 4.59(1H， m)， 4.25— 4.17(1H， m)， 4.15—4. 07(2H, m)， 3.94— 3.85(2H， m)， 2.362(1.5H， s)， 2.358(1.5H, s);
MS(EI) m/z: 266(M)+ 0
[0332] (32b) p ニトロべンジル （1R, 5S， 6S) _ 2_ [1 _ (ピリジン _ 3—ィルチオァ セチル）ァゼチジン一 3 _ィル]チォ _ 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチノレ —力ルバペン一 2_ェム一 3_カルボキシレート
実施例 32 (32a)で得られた 3 _ァセチルチオ— 1― (ピリジン— 3—ィルチオァセ チル）ァゼチジン (635 mg, 2.38 mmol)をジメチルホルムアミド (19 mL)に溶解し、この 溶液に、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩 (263 mg, 2.86 mmol)を加え、室温 で 0.5時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷下にて反応液に p 二ト 口べンジル （1R, 5S, 6S)— 2— (ジフエニルホスホリルォキシ）一 6— [ (R)— 1—ヒ ドロキシェチル] _ 1 _メチル一力ルバペン一 2_ェム一 3_カルボキシレート (1.41 g， 2.37 mmol)のァセトニトリル (40 mL)溶液を滴下し、続いてジイソプロピルェチルァミン (1.66 mL, 9.53 mmol)を加え、反応終了確認後、反応液に酢酸ェチルを加え、 10% 食塩水、重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し 、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル /メタノール = 1/0— 92. 5/7. 5, V/V)にて精製し、淡 黄色アモルファス状の標記化合物 (1.24 g,収率 92%)を得た。
JH NMR(CDC1 , 500MHz): δ 8.55— 8.52(1H， m), 8.51— 8.47(1H， m), 8.23(2H, d， J=8
.8 Hz), 7.80-7.74(1H, m)， 7.65(2H, d, J=8.8 Hz), 7.32- 7.28(1H, m)， 5.52—5.47(1H, m), 5.26-5.22(1H, m)， 4.66_4.58(2H， m)， 4.30- 4·23(2Η， m), 4.20-4.14(2H, m), 4.11
-4.05(1H, m)， 3.94-3.86(2H, m)， 3.31-3.27(1H, m)， 3.17— 3·10(1Η， m), 2.44(1H, br s), 1.38- 1·36(3Η， m), 1.26- 1.23(3H, m);
IR(KBr): 3393， 2969, 1770, 1708， 1520, 1455, 1344 cm—1;
MS(FAB) m/z: 569(M+H)+。
(32c) (1R, 5S, 6S)— 2— [1 （ピリジンー3—ィルチオァセチル）ァゼチジン 3 ィル]チォー 6— [ (R)— 1ーヒドロキシェチル] 1ーメチルー力ルバペン 2 ーェム 3—力ルボン酸ナトリウム塩
実施例 32 (32b)で得られた p ニトロべンジル （1R， 5S, 6S) _ 2_ [1 _ (ピリジ ン _ 3 _ィルチオァセチル）ァゼチジン _ 3 _ィル]チォ _ 6 _ [ (R) _ 1—ヒドロキシ ェチル メチル一力ルバペン一 2_ェム一 3_カルボキシレート (1.23 g， 2.16 m mol)をテトラヒドロフラン (90 mL)及び 0.1mol/L-りん酸ナトリウム緩衝液 pH7.0(80 mL) の混合溶媒に溶解し、この溶液に 7.5%パラジウム炭素 (1.2 g)を加え、 30°Cにて接触 水素還元を 2時間行い、更に 7.5%パラジウム炭素 (1.2 g )をカ卩えて、 1.5時間接触水 素還元を行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過し、濾液にジェチルエーテル 及び蒸留水を加え、分液操作を行った。得られた水層を減圧下濃縮し、 Chromatore x-ODS DM1020TT (富士シリシァ株式会社製）を用いた逆相クロマトグラフィー（溶出 溶媒:蒸留水/ァセトニトリル = 100/0— 90/10, V/V)にて精製し、凍結乾燥す ることによって目的化合物である淡黄色アモルファス状の標記化合物 (574 mg,収率 58%)を得た。
'Η NMR(D 0, 500MHZ): δ 8.48— 8.45(1H， m)， 8.44(1H, br s), 7.81— 7.77(1H, m), 7.
2
47-7.43(lH, m), 4.92— 4.87(1H， m)， 4.70— 4.64(1H， m)， 4.42— 4.32(1H， m), 4.28-4.15 (4H, m)， 3.98— 3.95(2H， m)， 3.45— 3.43(1H， m), 3.28-3.16(1H, m), 1.30(3H, d, J=6.4 Hz), 1.19(3H, d， J=7.3 Hz);
IR(KBr): 3388， 2967, 1750, 1598， 1509, 1397 cm—1;
MS(FAB) m/z: 478(M+Na)+, 456(M+H)+ 0
[0334] (実施例 33) (1R， 5S， 6S) _ 2_ { 1 _ [3_ (ピリジン _ 3_ィル）チォプロピオ二 ノレ]ァゼチジン 3—ィル }チォ 6— [ (R)— 1 ヒドロキシェチル] 1 メチル 力 ルバペン 2 ェムー 3 力ルボン酸ナトリウム塩（ィ匕合物番号 58番の化合物の塩） (33a) 3—ァセチルチオー1 [3—（ピリジン 3—ィル）チォプロピオニル]ァゼ チジン
実施例 7 (7b)で得られた化合物の代わりに実施例 8 (8a)で得られた 3—ァセチル チォ 1 [3 （ピリジン 3 ィル）プロピオニル]ァゼチジン (870 mg, 3.29 mmol) 用いた以外は実施例 32 (32a)と同様の方法で、淡黄色オイル状の標記化合物 (604 mg,収率 66%)を得た。
¾ NMR(CDC1 , 400MHz): δ 8.5ト 8·46(2Η， m), 7.56(1H, d, J=7,8 Hz), 7.24(1H, d
3
d，』=7.8， 4.7 Hz), 4.57(1H, dd， J=11.7, 9.0 Hz), 4.46(1H, dd, J=10.4, 8.4 Hz), 4.16 -4.03(2H, m), 3.81— 3.76(1H， m)， 3.14(2H, t， J=7.4 Hz), 2.72(2H, t, J=7.4 Hz), 2.35 (3H， s);
MS(EI) m/z: 280(M)+ o
[0335] (33b) p ニトロべンジル （1R, 5S， 6S)— 2— { 1— [3— (ピリジン一 3 ィノレ） チォプロピオニル]ァゼチジン— 3—ィル }チォ _ 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル] _ 1 _メチル一力ルバペン一 2_ェム一 3_カルボキシレート 実施例 32 (32b)で得られた化合物の代わりに実施例 33 (33a)で得られた 3 ァセ チルチオ 1 [ 3 （ピリジン 3 ィル）チォプロピオニル]ァゼチジン (595 mg, 2. 1 2 mmol)を用いた以外は実施例 32 (32c)と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の 標記化合物 (1.06 g，収率 85%)を得た。
'Η NMR(CDC1 , 400MHz): δ 8.47-8.44(1.5H, m)， 8.43(0.5H, dd, J=4.7, 1.6 Hz), 7.
3
63(2H, d, J=8.6 Hz), 7· 57_7· 52(1Η, m), 7.22(1H, dt, J=7.7, 4.7 Hz), 5.51— 5.46(1H， m), 5.26-5.20(lH, m)， 4.58— 4.52(1H， m)， 4.36— 4.28(1H， m), 4.28— 4.22(2H， m), 4. 14 -4.07(1H, m), 4.00-3.94(1H, m)， 3.93— 3.85(1H， m)， 3.28(1H, dd, J=6.9， 2.5 Hz), 3. 19-3.04(3H, m), 2.74— 2.69(2H m), 2.38(1H, br s), 1.37(1.5H, d， J=6.3 Hz), 1.36(1.5 H， d, J=6.3 Hz), 1.26- 1.22(3H, m);
MS(FAB) m/z: 583(M+H)+。
(33c) (1R， 5S, 6S) _ 2 _ { 1 _ [3 _ (ピリジン _ 3 _ィル）チォプロピオニル]ァ ゼチジン 3—ィル }チォ 6— [ (R)— 1ーヒドロキシェチル] 1ーメチルー力ルバ ペンー2 ェムー3 力ルボン酸ナトリウム塩
実施例 31 ( 31 b)で得られた化合物の代わりに実施例 33 ( 33b)で得られた p 二ト 口べンジル (1R, 5S, 63)—2—{ 1 [3—（ピリジンー3—ィル）チォプロピォニル] ァゼチジン 3—ィル }チォ 6— [ (R)— 1 ヒドロキシェチル] 1 メチル カル バペン一 2 ェムー3 カルボキシレート (1.04 g, 1.78 mmol)を用いた以外は実施例 31 (31c)と同様の方法で、 目的化合物である淡黄色アモルファス状の標記化合物 (4 39 mg,収率 53%)を得た。
¾ NMR(D 0, 500MHZ) : δ 8·45(0.5Η， d, J=4.9 Hz), 8.42(1H, d, J=1.5 Hz), 8.38(0.
2
5H， d, J=4.9 Hz), 7.77(0.5H, dd, J=8. 1， 1.5 Hz), 7.74(0.5H, dd, J=8. 1， 1.5 Hz), 7.4 5(0.5H, dd, J=8.1 , 4.9 Hz), 7.40(0.5H, dd, J=8. 1， 4.9 Hz), 4.56-4.40(2H, m), 4.27- 4.21 (1H, m), 4.20-4. 12(lH, m)， 4.05— 3.91(2H， m)， 3.76— 3.72(0.5H， m)， 3.43—3.39(1 H， m), 3.34-3.29(0.5H, m)， 3. 19—3.04(2.5H， m)， 2.99— 2.92(0.5H， m)， 2.89— 2.81(2H， m), 1.30(3H, d, J=5.9 Hz), 1. 14— 1.11(3H， m);
IR(KBr): 3398， 2966, 1750, 1600， 1510, 1444, 1396 cm—1;
MS(FAB) m/z: 492(M+Na)+, 470(M+H)+; Anal, calcd. for C H N O S2Na- 3/2H O: C,50.79%; H,5.48%; N,8.46%; S， 12.91%; N
21 24 3 4 2
a,4.63%, Found C, 51.06%; H,5.66%; N,8.59%; S, 12.61%; Na,4.93%0
[0337] (実施例 34) (1R, 5S, 6S)— 2—（1ーシクロプロパンチォカルボニルァゼチジン _ 3_ィル）チォ _ 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバペン _ 2 —ェム _ 3_カルボン酸ナトリウム塩（ィ匕合物番号 60番の化合物の塩）
(34a) 3_ァセチルチオ— 1—シクロプロパンチォカルボニルァゼチジン 実施例 1 (Id)で得られた化合物の代わりに実施例 10 (10a)で得られた 3 _ァセチ ルチオ一 1—シクロプロパンカルボニルァゼチジン (520 mg， 2.60 mmol)用いた以外 は実施例 31 (31a)と同様の方法で、白色結晶の標記化合物 (539 mg,収率 96%)を 得た。
JH NMR(CDC1 , 400MHz): δ 4.85(1H, t, J=9.2 Hz), 4.63(1H, dd, J=12.3， 8.4 Hz),
3
4.32-4.25(lH, m), 4.21(1H, dd, J=10.6, 6.3 Hz), 4.13(1H, dd, J=13.3, 6.6 Hz), 2.38 (3H， s), 1.76-1.69(1H, m), 1.29—1.25(2H, m)， 0·99_0·93(2Η， m);
MS(EI) m/z: 215(M)+。
[0338] (34b) p 二トロべンジル （1R, 5S, 6S)—2—(l—シクロプロパンチォカルボ ニルァゼチジン— 3—ィル）チォ— 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル] 1—メチルー 力ルバペン一 2 -ェム 3—カルボキシレート
実施例 1 (Id)で得られた化合物の代わりに実施例 34 (34a)で得られた 3—ァセチ ルチオ 1ーシクロプロパンチォカルボニルァゼチジン (530 mg, 2.46 mmol)を用いた 以外は実施例 l (le)と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物 (993 mg, 収率 78%)を得た。
'Η NMR(CDC1 , 400MHz): δ 8.21(2H， d， J=8.6 Hz), 7.64(2H, d, J=8.6 Hz), 5.49(1
3
H， d, J=13.7 Hz), 5.24(1H, d, J=13.7 Hz), 4.78— 4.72(1H， m), 4·67_4·58(1Η, m), 4.3 0-4.24(3H, m), 4.21— 4.10(2H， m)， 3.32— 3.26(1H， m)， 3.25— 3.12(1H， m), 1·76_1·68( 2H, m), 1.38(1.5H， d， J=6.3 Hz), 1.37(1.5H, d,J=6.3 Hz), 1·30_1·25(4Η, m), 1.02-0 • 93(2H, m);
MS(FAB) m/z: 518(M+H)+。
[0339] (34c) (1R， 5S, 6S) _ 2_ (1—シクロプロパンチォカルボニルァゼチジン _ 3 _ ィノレ）チォ一 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル] 1—メチルー力ルバペン一 2—ェム 3—力ルボン酸ナトリウム塩
実施例 34 (34b)で得られた p 二トロべンジル （1R, 5S, 6S)— 2—（1ーシクロ プロパンチォカルボニルァゼチジン— 3 _ィル）チォ _ 6 _ [ (R) _ 1 _ヒドロキシェチ ノレ]— 1 _メチル一力ルバペン一 2 _ェム一 3 _カルボキシレート (990 mg, 1.91 mmol) をテトラヒドロフラン (30 mL)及び蒸留水 (30mL)の混合溶媒に溶解し、この溶液に 10% パラジウム炭素 (1.5 g)を加え、室温にて接触水素還元 3時間行った。反応終了確認 後、反応混合物を濾過し、濾液に炭酸水素ナトリウム (60 mg)、酢酸ェチル及び蒸留 水を加え、分液操作を行った。得られた水層を減圧下濃縮し、 Chromatorex-ODS D M 1020TT (富士シリシァ株式会社製）を用いた逆相クロマトグラフィー（溶出溶媒:蒸 留水/ァセトニトリル = 100/0— 96/4, V/V)にて精製し、凍結乾燥することによ つて目的化合物である淡黄色アモルファス状の標記化合物 (469 mg,収率 61%)を得 た。
JH NMR(D 0, 400MHZ) : δ 4·94_4·88(1Η， m)， 4.68_4.61(1Η， m)， 4.45_4.37(1Η， m)
2
， 4.30-4.20(3H, m), 4. 16— 4· 12(1Η， m), 3.46- 3.43(1H, m), 3.30- 3.23(1H, m)， 1.98- 1 .90(1H, m)， 1.30(3H, d, J=6.3 Hz), 1.22(1.5H, d, J=6.8 Hz), 1.21(1.5H, d, J=6.8 Hz) ， 1.10-1.04(4H, m);
IR(KBr): 1749, 1598, 1501 , 1457, 1396, 1293， 1269, 1246 cm—1;
MS(FAB) m/z: 405(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C H N O S Na(M+H)+: 405.09187. Found 405.09281 ;
17 22 2 4 2
Anal, calcd. for C H N O S Na- 2H O : C,46.35%; H, 5.72%; N, 6.36%; S, 14.56%, Fou
17 21 2 4 2 2
nd C,46.37%; H,5.51%; N,6.46%; S，14.57%。
(実施例 35) (1R， 5S， 6S) _ 2 _ [1—(テトラヒドロピラン一 4—チォカルボニル） ァゼチジン一 3 _ィル]チォ _ 6 _ [ (R) _ 1 _ヒドロキシェチル] _ 1 _メチル一カル バペン _ 2—ェム _ 3 _カルボン酸ナトリウム塩（ィ匕合物番号 65番の化合物の塩）
(35a) 3 _ァセチルチオ一 1—(テトラヒドロピラン一 4—チォカルボニル）ァゼチジ ン
実施例 1 (Id)で得られた化合物の代わりに実施例 18 (18a)で得られた 3 _ァセチ ルチオ一 1— (テトラヒドロピラン一 4 カルボニル）ァゼチジン (660 mg， 2.71 mmol)用 いた以外は実施例 31 (31a)と同様の方法で、白色結晶の標記化合物 (642 mg,収率 91%)を得た。
'Η NMR(CDC1 , 400MHz): δ 4.79(1H, t, J=9.4 Hz), 4.64— 4.56(1H， m), 4.30-4.21(1
H， m), 4.16— 4.08(2H， m), 4·07_4·00(2Η, m), 3.43(2H, t， J=12.1 Hz), 2.64(1H, tt, J= 11.7, 3.9 Hz), 2.38(1.5H， s)， 2.37(1.5H, s), 2.08(2H, dq, J=12.5, 4.3 Hz), 1.54-1.50 (2H, m);
MS(EI) m/z: 259(M)+ 0
[0341] (35b) p—ニトロべンジル （1R, 5S， 6S) _ 2_ [1—(テトラヒドロピラン一 4—チ ォカルボニル）ァゼチジン— 3_ィル]チォ— 6 _ [ (R) - 1—ヒドロキシェチル] _ 1 _ メチル一力ルバペン _ 2_ェム一 3_カルボキシレート
実施例 1 (Id)で得られた化合物の代わりに実施例 35 (35a)で得られた 3 _ァセチ ルチオ 1—(テトラヒドロピランー4ーチォカルボニル）ァゼチジン (640 mg, 2.47 mm ol)を用いた以外は実施例 1 (le)と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合 物 (971 mg,収率 70%)を得た。
JH NMR(DMSO-d , 400ΜΗζ): δ 8.24(2Η, d, J=8.4 Hz), 7.72(2Η, d, J=8.4 Hz), 5.4
6(1H， d, J=13.7 Hz), 5.31(1H, d, J=13.7 Hz), 5.10(1H, d, J=5.1 Hz), 4.87- 4.76(1H, m), 4.59-4.50(lH, m)， 4.36- 4·20(3Η， m)， 4.01-3.83(4H， m), 3.41_3.33(2H， m), 3.31 -3.27(1H, m)， 2·83_2·74(1Η， m)， 1·80_1·68(2Η， m)， 1.52_1·43(2Η， m), 1.56(3H, d, J=5.9 Hz), 1.34(3H, d,J=7.4 Hz);
MS(FAB) m/z: 562(M+H)+ 0
[0342] (35c) (1R， 5S, 6S) _ 2_ [1—(テトラヒドロピラン一 4—チォカルボニル）ァゼ チジン一 3 _ィル]チォ _ 6 _ [ (R) _ 1 _ヒドロキシェチル]― 1—メチル一カルバぺ ン _ 2_ェム— 3 _カルボン酸ナトリウム塩
実施例 31 ( 31 b)で得られた化合物の代わりに実施例 35 ( 35b)で得られた p—ニト 口べンジル （1R, 5S, 6S) _ 2_ [1—(テトラヒドロピラン一 4—チォカルボニル）ァ ゼチジン _ 3 _ィル]チォ _ 6 _ [ (R) _ 1—ヒドロキシェチル] _ 1 _メチル一力ルバ ペン— 2_ェム— 3 _カルボキシレート (970 mg, 1.73mmol)を用いた以外は実施例 3 1 (31c)と同様の方法で、 目的化合物である淡黄色アモルファス状の標記化合物 (49 0 mg,収率 63%)を得た。
¾ NMR(D 0, 400MHZ): δ 4·90_4·83(1Η， m)， 4·66_4·59(1Η， m)， 4.40_4·31(1Η， m)
2
， 4.29— 4.20(3H， m), 4.15— 4.10(1H， m), 4.06_4.01(2H, m), 3·60_3·53(2Η, m), 3.46-3 • 43(1H, m), 3.29— 3.22(1H， m)， 2.97— 2.88(1H， m)， 1.95— 1.82(2H， m), 1·68_1·58(2Η, m), 1.30(3H， d, J=6.4 Hz), 1.21(1.5H, d， J=7.3 Hz), 1.20(1.5H， d, J=7.3 Hz);
IR(KBr): 1749, 1502, 1455, 1394, 1292, 1262, 1239 cm—1;
MS(FAB) m/z: 449(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C H N O S Na(M+H)+: 449.11808. Found 449.11732;
19 26 2 5 2
Anal, calcd. for C H N〇 S Na-H〇： C,48.91%; H,5.83%; N,6.00%; S, 13.75%, Foun
19 25 2 5 2 2
d C,48.63%; H,6.04%; N，6.00%; S， 13.72%。
[0343] (実施例 36) (1R， 5S， 6S)_2_[1_ (ピリジン— 3—ィルチオカルボニル）ァゼ チジン一 3—ィル]チォ 6— [ (R)— 1ーヒドロキシェチル] 1ーメチルーカルバぺ ンー 2 ェムー 3 カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号 70番の化合物の塩）
(36a) 3 ァセチルチオー1 （ピリジンー3—ィルチオカルボニル）ァゼチジン 実施例 7 (7b)で得られた化合物の代わりに実施例 20 (20a)で得られた 3 ァセチ ルチオ 1 （ピリジン 3—ィルカルボニル）ァゼチジン (1.39 g， 5.88 mmol)用いた 以外は実施例 32 (32a)と同様の方法で、淡黄色オイル状の標記化合物 (826 mg,収 率 56%)を得た。
¾ NMR(CDC1 , 400MHz): δ 8·76— 8·73(1Η， m), 8.65— 8·62(1Η， m), 7.95_7.91(1Η,
3
m), 7.33(1Η, dd, J=7.8, 5.1 Hz), 4·86— 4·74(2Η， m)， 4.36- 4·25(2Η， m)， 4.20-4.14(1 Η， m), 2.37(3Η, s);
MS(FAB) m/z: 253(M+H)+。
[0344] (36b) p ニトロべンジル （1R, 5S， 6S) _ 2_ [1 _ (ピリジン _ 3—ィルチオ力 ルボニル）ァゼチジン— 3_ィル]チォ— 6_ [ (R) - 1—ヒドロキシェチル] _ 1—メチ ノレ一力ルバペン一 2_ェム一 3_カルボキシレート
実施例 32 (32b)で得られた化合物の代わりに実施例 36 (36a)で得られた 3—ァセ チルチオ _1_ (ピリジン _ 3—ィルチオカルボニル）ァゼチジン (820 mg, 3.25 mmol) を用いた以外は実施例 32 (32c)と同様の方法で、黄色アモルファス状の標記化合 物 (1.66 g，収率 92%)を得た。
¾ NMR(CDC1 , 400MHz): δ 8· 74— 8· 71(1Η， m), 8.67— 8·63(1Η， m), 8.25— 8.21(2Η,
3
m), 7.96-7.92(1Η, m)， 7.67— 7.64(2Η， m)， 7.37— 7.32(1Η， m), 5.51(0.5Η， d， J= 13.7 Η ζ)， 5.50(0.5Η， d， J= 13.7 Hz), 5.26(0.5Η, d, J=13.7 Hz), 5.24(0.5H， d， J= 13.7 Hz), 4 .87-4.80(lH, m), 4.72-4.67(lH, m), 4.40— 4.33(1H， m)， 4.31— 4.15(4H， m)， 3.31-3.2 7(1H， m)， 3.23-3.16(0.5H, m)， 3.16— 3.08(0.5H， m)， 1.66(1H， br s), 1.38(1.5H， d， J= 6.3 Hz), 1.35(1.5H, d, J=6.3 Hz), 1.29— 1.24(3H， m);
IR(KBr): 3394, 2969, 1770, 1708， 1520, 1495, 1451 , 1343, 1279, 1209, 1 140 cm—1; MS(FAB) m/z: 555(M+H)+。
[0345] (36c) (1R， 5S, 6S) _ 2 _ [ 1 _ (ピリジン一 3—ィルチオカルボニル）ァゼチジン - 3 _ィル]チォ _ 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバペン _ 2 ーェム 3—力ルボン酸ナトリウム塩
実施例 31 (31b)で得られた化合物の代わりに実施例 36 (36b)で得られた p 二ト 口べンジル (1R, 5S, 6S)— 2—[1 （ピリジン 3—ィルチオカルボニル）ァゼチ ジン一 3—ィル]チォ一 6— [ (R) - 1—ヒドロキシェチル] 1—メチルー力ルバペン 2—ェムー3 カルボキシレート (1.00 g, 1.80 mmol)を用いた以外は実施例 31 (31 c)と同様の方法で、 目的化合物である黄色アモルファス状の標記化合物 (494 mg, 収率 62%)を得た。
¾ NMR(D 0, 500MHZ) : δ 8· 72_8· 69(1Η， m)， 8·63_8·60(1Η， m)， 8.03_7·99(1Η， m)
2
， 7.56-7.5 K1H, m), 4.88_4·76(2Η， m), 4.38-4.14(5Η, m), 3.45- 3.41 (1Η, m)， 3.31-3 .24(0.5Η, m), 3.21-3. 14(0.5H, m), 1.30(1 · 5Η, d， J=7.3 Hz), 1.29(1.5H， d, J=7.3 Hz) ， 1.20(1.5H， d, J=7.3 Hz), 1. 17(1.5H, d， J=7.3 Hz);
IR(KBr): 3397， 2966, 1749, 1600， 1497, 1451 , 1396, 1279 cm—1;
MS(FAB) m/z: 464(M+Na)+, 442(M+H)+ 0
[0346] (実施例 37) (1R， 5S， 6S) _ 2 _ (1 _ジメチルカルバモイルァゼチジン— 3—ィ ノレ）チォ一 6 _ [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバペン一 2 _ェム一 3 _カルボン酸ナトリウム塩 (ィ匕合物番号 33番の化合物の塩） (37a) 3—ァセチルチオ 1 ジメチルカルバモイルァゼチジン
実施例 1 ( l c)で得られた 3 ァセチルチオァゼチジン塩酸塩 (724 mg, 4.32 mmol) を塩ィ匕メチレン (30 mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下にて N, N ジ メチルカルバモイルクロリド (478 β L, 5.19 mmol)及びトリェチルァミン (1.46 mL, 10.4 mmol)をカ卩え、室温まで徐々に昇温し、そのまま一晩放置した。反応終了確認後、反 応液に塩化メチレンを加え、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾 過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶 出溶媒:酢酸ェチル /n—へキサン = 1/1— 5/1 , V/V)にて精製し、無色オイル 状の標記化合物 (737 mg,収率 84%)を得た。
'Η NMR(CDC1 , 400MHz): δ 4.39(2H, t, J=8.6 Hz), 4.23— 4.16(1H， m), 3.86(2H, dd
， J=8.6， 5.9 Hz), 2.84(6H, s), 2.33(3H, s);
MS(FAB) m/z: 203(M+H)+ o
[0347] (37b) p 二トロべンジル （1R, 5S, 6S)—2— ( l ジメチルカルバモイルァゼ チジン一 3—ィル）チォ 6— [ (R)— 1 ヒドロキシェチル] 1ーメチルーカルバぺ ンー 2 ェムー 3 力ノレボキシレート
実施例 1 ( I d)で得られた化合物の代わりに実施例 37 (37a)で得られた 3—ァセチ ルチオ 1 ジメチルカルバモイルァゼチジン (730 mg, 3.61 mmol)を用いた以外は 実施例 1 ( l e)と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物 (1.54 g,収率 8 5%)を得た。
¾ NMR(DMSO-d , 400ΜΗζ): δ 8·23(2Η， d, J=8.8 Hz), 7.66(2Η, d, J=8.8 Hz), 5.5
1(1H， d, J=13.7 Hz), 5.25(1H, d, J=13.7 Hz), 4.39- 4·34(2Η， m), 4.30-4.22(2H, m), 4.07-4.00(lH, m), 3.96_3.90(2H, m), 3.27(1H, dd, J=7.0, 2.4 Hz), 3.17(1H, dq, J=7 .4, 7.0 Hz), 2.84(6H, s)， 1.37(3H, d, J=6.3 Hz), 1.24(3H, d, J=7.0 Hz);
MS(FAB) m/z: 505(M+H)+。
[0348] (37c) ( 1R， 5S , 6S) _ 2 _ ( 1 _ジメチルカルバモイルァゼチジン _ 3 _ィル）チ ォ一 6 _ [ (R) _ 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバペン _ 2—ェム _ 3 _力 ルボン酸ナトリウム塩
実施例 1 ( l e)で得られた化合物の代わりに実施例 37 (37b)で得られた p _ニトロ ベンジル （1R, 5S, 6S)— 2—（1 ジメチルカルバモイルァゼチジン 3—ィル）チ ォ一 6— [ (R)— 1—ヒドロキシェチル] 1—メチルー力ルバペン一 2 -ェム 3 力 ルボキシレート (1.54 g, 2.08 mmol)を用いた以外は実施例 1 (If)と同様の方法で、 目 的化合物である淡黄色アモルファス状の標記化合物 (852 mg,収率 71%)を得た。 'Η NMR(D 0, 400ΜΗΖ): δ 4.47(1H, t， J=8.4 Hz), 4.45(1H, t， J=8.4 Hz), 4.24(1H,
2
dq, J=6.4, 6.2 Hz), 4.19(1H, dd， J=9.0, 2.6 Hz), 4.14-4.07(1H, m), 3.94(1H, t， J=4. 6 Hz), 3.92(1H， t， J=4.6 Hz), 3.42(1H, dd， J=6.2, 2.6 Hz), 3.21(1H, dq, J=9.0, 7.3 Hz), 2.86(6H, s)， 1.30(3H， d, J=6.4 Hz), 1.18(3H， d, J=7.3 Hz);
IR(KBr): 1749, 1607, 1504, 1455, 1396, 1286 cm—1;
MS(FAB) m/z: 392(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C H N O SNa(M+H)+: 392.12561. Found 392.12647;
16 23 3 5
Anal, calcd. for C H N〇 SNa-H O: C,46.94%; H,5.91%; N， 10.26%; S，7.83%, Found
16 22 3 5 2
C,47.23%; H,5.99%; N,10.31%; S，7.87%。
(実施例 38) (1R, 5S, 6S)— 2— [1一（1ーァゼチジノカルボニル）ァゼチジン 3 ィル]チォー 6— [ (R)— 1ーヒドロキシェチル] 1ーメチルー力ルバペン 2— ェムー 3—力ルボン酸ナトリウム塩（化合物番号 35番の化合物の塩）
(38a) 3 ァセチルチオ 1一（1ーァゼチジノカルボ二ノレ）ァゼチジン
ァゼチジン (197 mg, 3.46 mmol)及びジイソプロピルェチルァミン (693 μ L, 3.98 mm ol)を塩化メチレン (45 mL)に溶かし、この溶液を、窒素雰囲気下、室温にてトリホスゲ ン (359 mg, 1.21 mmol)の塩化メチレン (15 mL)溶液に、 3時間かけて滴下した。滴下 終了後、反応液に、室温で実施例 1 (lc)で得られた 3—ァセチルチオァゼチジン塩 酸塩 (3.46 mmol)の塩化メチレン (5 mL)溶液及びジイソプロピルェチルァミン (1.27 mL ， 7.27 mmol)をカ卩え、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応液に塩化メチレンを加え 、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮 し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:酢酸ェチル Zn_ へキサン = 3/1— 1/0, V/V)にて精製し、無色オイル状の標記化合物 (582 mg, 収率 79%)を得た。
JH NMR(CDC1 , 400MHz): δ 4.34(2H, t, J=8.4 Hz), 4.23— 4.15(1H， m), 3.93(4H, t, J=7.6 Hz), 3.81(2H, dd, J=9.2, 5.7 Hz), 2.32(3H, s), 2.30- 2.20(2H, m);
MS(FAB) m/z: 214(M)+ 0
[0350] (38b) p 二トロべンジル （11 , 53, 63)—2— [1ー（1ーァゼチジノカルボニル )ァゼチジン一 3 _ィル]チォ _ 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル一カル バペン _ 2_ェム一 3_カルボキシレート
実施例 7 (7b)で得られた化合物の代わりに実施例 38 (38a)で得られた 3 ァセチ ルチオ _ 1 _ (1—ァゼチジノカルボニル）ァゼチジン (956 mg, 4.46 mmol)を用いた以 外は実施例 7 (7c)と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物 (1.83 g,収 率 80%)を得た。
'Η NMR(CDC1 , 400MHz): δ 8.25— 8.21(2H， m), 7.68— 7.65(2H， m), 5.50(1H, d， J=l
3
3.7 Hz), 5.23(1H, d, J=13.7 Hz), 4.33(1H, t, J=8.2 Hz), 4.32(1H, t， J=8.2 Hz), 4.28 -4.21(2H, m), 4.08-4.0K1H, m)， 3.95(4H, t， J=7.6 Hz), 3.89(1H, dd, J=8.2, 5.0 Hz) ， 3.88(1H, dd, J=8.2， 5.0 Hz), 3.26(1H, dd,』=7.0， 2.7 Hz), 3.19— 3·11(1Η， m), 2.26( 2H， qn, J=7.6 Hz), 2.13(1H, br s)， 1.36(3H, d, J=6.3 Hz), 1.23(3H, d, J=7.4 Hz); MS(FAB) m/z: 539(M+Na)+, 517(M+H)+。
[0351] (38c) (1尺， 53, 63)—2—[1ー（1ーァゼチジノカルボニル）ァゼチジンー3—ィ ノレ]チォ 6— [ (R)— 1—ヒドロキシェチル]— 1—メチル一力ルバペン一 2—ェム 3—力ルボン酸ナトリウム塩
実施例 8 (8b)で得られた化合物の代わりに実施例 38 (38b)で得られた p 二トロ ベンジル （1R, 5S, 6S)— 2—[1一（1ーァゼチジノカルボニル）ァゼチジン 3— ィノレ]チォ一 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル] 1—メチルー力ルバペン一 2 -ェム _ 3_カルボキシレート (2.28 g, 4.41 mmol)を用いた以外は実施例 8 (8c)と同様の方 法で、 目的化合物である淡黄色アモルファス状の標記化合物 (1.54 g,収率 87%)を得 た。
'Η NMR(D 0, 500MHZ): δ 4.44(1H, t， J=8.8 Hz), 4.42(1H, t， J=8.8 Hz), 4.24(1H,
2
dq, J=6.4, 6.4 Hz), 4.18(1H, dd, J=9.3, 2.4 Hz), 4· 16_4· 10(1Η, m), 3.89(2H, dd, J=8 .8， 4.9 Hz), 3.42(1H, dd, J=6.4, 2.4 Hz), 3.23— 3.16(1H， m), 2.27(2H, tt，』=7.8， 7.8 Hz), 1.30(3H, d， J=6.4 Hz), 1.17(3H， d, J=7.3 Hz); IR(KBr): 3379， 2966, 1749, 1604, 1434, 1398， 1296 cm ;
MS(FAB) m/z: 426(M+Na)+, 404(M+H)+ o
[0352] (実施例 39) 1—（イソプロポキシカルボニルォキシ）ェチル （1R, 5S, 6S)— 2 _ [ 1 _ ( 1 _ァゼチジノカルボニル）ァゼチジン _ 3 _ィル]チォ _ 6 _ [ (R) _ 1—ヒ ドロキシェチル] _ 1 _メチル一力ルバペン一 2_ェム一 3_カルボキシレート（ィ匕合 物番号 35番の化合物のエステル）
実施例 38 (38c)で得られた（1R, 5S, 6S) _ 2_ [1 _ (1—ァゼチジノカルボニル )ァゼチジン一 3 _ィル]チォ _ 6 _ [ (R) _ 1 _ヒドロキシェチル] _ 1 _メチル一カル バペン _ 2_ェム一 3_カルボン酸ナトリウム塩 (999 mg, 2.48 mmol)をジメチルァセト アミド (35 mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下にて 1—ョードエチル— イソプロピルカーボネート (1.28 g, 4.96 mmol)を加え、 2時間攪拌した。反応終了後、 酢酸ェチルを反応液に加え、 10%食塩水、 5%チォ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液 を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸 ェチル、その後、酢酸ェチル /メタノール = 85/15, V/V)にて精製し、 目的化合物 である淡黄色アモルファス状の標記化合物 (999 mg,収率 79%)を得た。
JH NMR(CDC1 , 500MHz): δ 6·91_6·86(1Η， m), 4.96-4.87(1Η, m), 4.34- 4.29(2Η,
3
m), 4.25-4.17(2Η, m)， 4·07— 4·00(1Η， m)， 3.96(2Η, t, J=7.8 Hz), 3.95(2H, t, J=7.8 H z)， 3.91-3.85(2H, m), 3.22(1H, dd， J=6.8, 2.4 Hz), 3.16- 3.09(1H, m), 2.29-2.23(2H
， m), 2.02-1.99(lH, m), 1.61(1.5H, d, J=5.4 Hz), 1.59(1.5H， d, J=5.4 Hz), 1.36-1.3
3(3H， m)， 1.33(1.5H, d, J=5.9 Hz), 1.32-1.30(1.5H, m), 1.30(3H, d, J=6.4 Hz), 1.21
4(1.5H, d， J=7.3 Hz), 1.207(1.5H， d, J=7.3 Hz);
IR(KBr): 3382, 2973, 1763, 1626, 1432, 1375， 1271, 1073 cm—1;
MS(ESI) m/z: 550(M+K)+, 534(M+Na)+, 512(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C H N O S(M+H)+: 512.20666. Found 512.20763。
23 34 3 8
[0353] (実施例 40) (1R， 5S， 6S) _ 2_ [1 _ (ピロリジン— 1—ィルカルボニル）ァゼチ ジン一 3_ィル]チォ一 6 _ [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバペン _ 2 _ェム— 3—カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号 37番の化合物の塩） (40a) 3—ァセチルチオ 1 （ピロリジン 1ーィルカルボニル）ァゼチジン 実施例 7 (7a)で得られた 3—ァセチルチオァゼチジン塩酸塩 (3.00 mmol)を塩化メ チレン (20 mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、室温にて 1 ピロリジンカルボ ユルクロリド (500 β L, 4.50 mmol)及び N， N—ジイソプロピルェチルァミン (2.10 mL, 12.0 mmol)をカ卩ぇ 1時間攪拌した。反応終了確認後、反応液に硫酸水素カリウム水 溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出し、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： n—へキサン Z酢酸ェチル = 1/1 - 1 : 9 , V/V)にて精製し、白色固体の標記化合物 (427 mg,収率 62%)を得た。
'Η NMR(CDC1 , 400MHz): δ 4.40(2H, t, J=8.4 Hz), 4.20(1H, tt, J=8.4, 5.8 Hz), 3.
86(2H, dd, J=8.4, 5.8 Hz), 3.33_3.28(4H, m)， 2.33(3H， s)， 1.85_1.81(4H, m);
IR(KBr): 2949, 2875, 1686, 1620, 1432 cm"1;
MS(FAB) m/z: 228(M)+。
[0354] (40b) p 二トロべンジル （1R, 5S, 6S)—2—[ l （ピロリジンー1ーィルカル ボニル）ァゼチジン一 3—ィル]チォ一 6— [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル 一力ルバペンー2 ェム 3 カルボキシレート
実施例 7 (7b)で得られた化合物の代わりに実施例 40 (40a)で得られた 3 ァセチ ルチオ 1 （ピロリジン 1ーィルカルボニル）ァゼチジン (420 mg, 1.84 mmol)を用 いた以外は実施例 7 (7c)と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物 (847 mg,収率 87%)を得た。
¾ NMR(CDC1 , 400MHz): δ 8.23(2H, d, J=8.6 Hz), 7.66(2H, d, J=8.6 Hz), 5.51(1
H， d, J=13.7 Hz), 5.25(1H, d, J=13.7 Hz), 4.37(1H, t, J=8.2 Hz), 4.36(1H, t, J=8.2 Hz), 4.29-4.22(2H, m), 4.07— 4.00(1H, m), 3.94(1H, dd, J=8.2, 5.5 Hz), 3.92(1H, dd ， J=8.2, 5.5 Hz), 3.34-3.25(5H, m), 3.22-3.14(1H, m), 1.87_1.83(4H， m)， 1.77(1H, bs)， 1.37(3H, d， J=6.3 Hz), 1.24(3H, d, J=7.0 Hz);
MS(FAB) m/z: 531(M+H)+。
[0355] (40c) ( 1R， 5S , 6S) _ 2 _ [ 1 _ (ピロリジン一 1—ィルカルボニル）ァゼチジン一 3 _ィル]チォ _ 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバペン _ 2 - ェムー 3—力ルボン酸ナトリウム塩
実施例 8 (8b)で得られた化合物の代わりに実施例 40 (40b)で得られた p 二トロ ベンジル （1R, 5S, 6S) 2—[ 1 （ピロリジン 1ーィルカルボニル）ァゼチジン - 3 _ィル]チォ _ 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバペン _ 2 —ェム _ 3 _カルボキシレート (840 mg, 1.59 mmol)を用いた以外は実施例 8 (8c)と 同様の方法で、 目的化合物である白色アモルファス状の標記化合物 (532 mg,収率 80%)を得た。
'Η NMR(D 0, 500MHZ) : δ 4.50- 4.44(2H， m)， 4.25(1H, dq, J=6.4, 6.4 Hz), 4.21—4.
2
18(1H， m)， 4.14-4.08(1H, m)， 3.96— 3.91(2H， m), 3.44-3.41(lH, m), 3·35_3·30(4Η, m), 3.26-3.19(1H, m)1.88— 1.84(4H, m), 1.30(3H, d， J=6.4 Hz), 1.18(3H, d， J=7.3 H z);
IR(KBr): 3409, 2968, 2874, 1749, 1602, 1438, 1398 cm—1;
MS(FAB) m/z: 440(M+Na)+, 418(M+H)+;
Anal, calcd. for C H N O SNa- 3/2H O: C,48.64%; H,6.12%; N,9.45%; S,7.21%; Na,
18 24 3 5 2
5.17%, Found C,48.84%; H,5.95%; N,9.44%; S,7.06%; Na，5.35%。
(実施例 41 ) ( 1R, 5S, 6S)— 2— ( 1 モルホリノカルボニルァゼチジンー3—ィ ノレ）チォ一 6— [ (R) - 1—ヒドロキシェチル] 1—メチルー力ルバペン一 2—ェム一
3—力ルボン酸ナトリウム塩 (ィ匕合物番号 39番の化合物の塩）
(41 a) 3 ァセチルチオ 1 モルホリノカルボニルァゼチジン
N, N ジメチルカルバモイルク口リドの代わりに 4 モルホリノカルボニルクロリド (60
6 /i L, 5.19 mmol)を用いた以外は実施例 37 (37a)と同様の方法で、無色オイル状の 標記化合物 (947 mg,収率 90%)を得た。
'Η NMR(CDC1 , 500MHz): δ 4.41(2H, t, J=8.8 Hz), 4.25— 4.17(1H， m), 3.88(2H, dd
3
， J=8.8， 5.9 Hz), 3.64(4H, t, J=4.9 Hz), 3.31(2H, t， J=4.9 Hz), 2.33(3H， s);
MS(FAB) m/z: 245(M+H)+ 0
(41b) p ニトロべンジル （1R, 5S， 6S)— 2— ( 1—モノレホリノカノレボニノレアゼ チジン _ 3 _ィル）チォ _ 6 - [ (R) - 1 -ヒドロキシェチル]― 1—メチル一カルバぺ ン一 2—ェム _ 3 _力ノレボキシレート 実施例 41 (41a)で得られた 3 ァセチルチオ 1 モルホリノカルボニルァゼチジ ン (514 mg， 2.10 mmol)をジメチルホルムアミド (40 mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰 囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩 (232 mg, 2.52 mmol)を加え、室温で 1時間攪拌し た。反応終了確認後、窒素雰囲気下、 _ 20°Cにて反応液に p ニトロべンジノレ （1 R, 5S, 6S)— 2— (ジフエニルホスホリルォキシ）一6— [ (R)—l ヒドロキシェチル] _ 1 _メチル一力ルバペン一 2_ェム一 3_カルボキシレート (1.50 g, 2.52 mmol)のァ セトニトリル (50 mL)溶液を滴下し、続いてジイソプロピルェチルァミン (1.46 mL, 8.40 mmol)を加え、冷蔵庫内で一晩放置した。反応終了確認後、反応液に酢酸ェチルを 加え、 10%食塩水、飽和重曹水、硫酸水素カリウム水溶液、重曹水、水及び飽和食 塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮 し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:酢酸ェチル Zn_ へキサン = 2/1— 1/0、その後、酢酸ェチル Zメタノール = lZ0_ 15Zl， V/V) にて精製し、淡黄色アモルファス状の標記化合物 (0.97 g,収率 84%)を得た。
JH NMR(CDC1 , 500MHz): δ 8.23(2H, d, J=8.8 Hz), 7.66(2H, d, J=8.3 Hz), 5.51(1
H, d, J=13.7 Hz), 5.25(1H, d, J=13.7 Hz), 4.42- 4·35(2Η， m), 4.29- 4.24(1H, m), 4.2 4(1H, dd, J=9.3, 2.4 Hz), 4.09_4.02(1H, m)， 3.97_3.91(2H， m)， 3.65(4H, t, J=4.9 H z)， 3.31(4H, t, J=4.9 Hz), 3.27(1H, dd, J=7.1, 2.7 Hz), 3.16(1H, dq, J=8.8, 7.3 Hz),
I.37(3H, d, J=6.4 Hz), 1.24(3H, d, J=7.3 Hz);
MS(FAB) m/z: 547(M+H)+ 0
(41c) (1R, 5S, 6S)— 2— (1 モルホリノカルボニルァゼチジンー3 ィル）チ ォ一 6— [ (R)— 1—ヒドロキシェチル] 1—メチルー力ルバペン一 2 -ェム 3 力 ルボン酸ナトリウム塩
実施例 41 (41b)で得られた p_ニトロべンジル （1R， 5S, 6S) _ 2_ (1 _モルホ リノカルボニルァゼチジン一 3 _ィル）チォ _ 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル] _ 1 _ メチル一力ルバペン一 2_ェム一 3_カルボキシレート (0.97 g, 1.77 mmol)をテトラヒド 口フラン (60 mL)及び蒸留水 (50mL)の混合溶媒に溶解し、この溶液に 10%パラジウム 炭素 (0.97 g)を加え、室温にて接触水素還元を 1.5時間行った。反応終了確認後、反 応混合物を濾過し、濾液に炭酸水素ナトリウム (149 mg)、ジェチルエーテル及び蒸留 水を加え、分液操作を行った。得られた水層を減圧下濃縮し、 Chromatorex-ODS D M1020TT (富士シリシァ株式会社製）を用いた逆相クロマトグラフィー（溶出溶媒:蒸 留水/ァセトニトリル = 100/0— 96/4, V/V)にて精製し、凍結乾燥することによ つて目的化合物である淡黄色アモルファス状の標記化合物 (0.61 g,収率 79%)を得た
'Η NMR(D 0, 400ΜΗΖ) : δ 4.53-4.45(2H, m)， 4.25(1H, dq, J=6.3, 6.3 Hz), 4.19(1H
2
， dd, J=9.3, 2.5 Hz), 4.18— 4.10(1H.， m)， 3.98— 3.94(2H， m)， 3.71(4H, t, J=4.4 Hz), 3 .42(1H, dd, J=6.3, 2.9 Hz), 3.38(4H, t， J=4.4 Hz), 3.24-3.17(1H, m)， 1.30(3H， d, J= 6.3 Hz), 1.18(3H， d, J=7.3 Hz);
IR(KBr): 1750， 1604, 1459, 1428, 1397, 1305， 1288 cm—1;
MS(FAB) m/z: 434(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C H N O SNa (M+Na)+: 456.1181. Found 456.1187;
18 24 3 6 2
Anal, calcd. for C H N O SNa-H O: C,47.89%; H,5.80%; N,9.31%; S,7.10%; Na,5.09
18 24 3 6 2
%, Found C,47.73%; H,6.03%; N,9.26%; S6.92%; Na,5.260
[0358] (実施例 42) (1R, 5S, 6S)— 2— [1一（3 チアゾリジノカルボニル）ァゼチジン
3 ィル]チォー 6— [ (R)— 1ーヒドロキシェチル] 1ーメチルー力ルバペン 2 ェムー 3 力ルボン酸ナトリウム塩（ィ匕合物番号 38番の化合物の塩）
(42a) 3 ァセチルチオ 1一（3 チアゾリジノカルボ二ノレ）ァゼチジン ァゼチジンの代わりにチアゾリジン (477 μ ΐ, 6.05 mmol)を用いた以外は実施例 38 (38a)と同様の方法で、無色オイル状の標記化合物 (1.24 g，収率 84%)を得た。 ¾ NMR(DMSO-d , 400ΜΗζ): δ 4.41(2Η, t, J=8.6 Hz), 4·41(2Η， s), 4.27- 4.20(1Η,
6
m), 3.90(2Η, dd, J=9.2, 5.7 Hz), 3.64(2H, t， J=6.3 Hz), 2.96(2H, t， J=6.3 Hz), 2.34 (3H， s);
MS(EI) m/z: 246(M)+ 0
[0359] (42b) p—ニトロべンジル （1R, 5S， 6S) _ 2_ [1 _ (3_チアゾリジノカルボ二 ノレ）ァゼチジン一 3 _ィル]チォ _ 6 _ [ (R) _ 1 _ヒドロキシェチル] _ 1 _メチル一力 ノレバペン一 2 -ェム一 3—力ノレボキシレート
実施例 1 (Id)で得られた化合物の代わりに実施例 42 (42a)で得られた 3 _ァセチ ルチオ 1一（3 チアゾリジノカルボニル）ァゼチジン (500 mg， 2.03 mmol)を用いた 以外は実施例 l (le)と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物 (1.00 g， 収率 91%)を得た。
'Η NMR(DMSO-d , 400ΜΗζ): δ 8.24(2Η, d, J=8.4 Hz), 7·67(2Η, d， J=8.4 Hz), 5.5
6
2(1H, d, J=13.7 Hz), 5.26(1H, d， J=13.7 Hz), 4.45— 4.38(4H， m), 4.31— 4.24(2H， m), 4.12-4.04(1H, m), 4.01-3.95(2H, m), 3.65(2H, t， J=6.3 Hz), 3.28(1H， dd, J=6.5, 2.0 Hz), 3.17(1H, dq, J=7.4, 8.2 Hz), 2.98(2H， t， J=6.3 Hz), 1.38(3H, d， J=6.3 Hz), 1.2 6(3H， d, J=7.4 Hz);
MS(FAB) m/z: 549(M+H)+。
[0360] (42c) (1R， 5S, 6S) _ 2_ [1 _ (3 _チアゾリジノカルボニル）ァゼチジン _ 3 _ ィル]チォ _ 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバペン _ 2 -ェム _ 3_カルボン酸ナトリウム塩
実施例 1 (le)で得られた化合物の代わりに実施例 42 (42b)で得られた p 二トロ ベンジル （1R, 5S, 63)—2—[1ー（3—チァゾリジノカルボニル）ァゼチジンー3— ィノレ]チォ一 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル] 1—メチルー力ルバペン一 2 -ェム 3 カルボキシレート (1.00 g, 1.84 mmol)を用いた以外は実施例 1 (If)と同様の方 法で、 目的化合物である淡黄色アモルファス状の標記化合物 (538 mg,収率 67%)を 得た。
JH NMR(D 0, 400MHZ): δ 4.52(1H, t, J=8.4 Hz), 4.50(1H, t, J=8.4 Hz), 4.45(2H,
2
s)， 4.25(1H, dq, J=6.4, 6.2 Hz), 4.19(1H, dd, J=9.0, 2.6 Hz), 4.17— 4.11(1H, m), 4.0 0-3.96(2H, m)， 3.65(2H, t, J=6.4 Hz), 3.43(1H, dd, J=6.2, 2.6 Hz), 3.22(1H, dq, J= 9.0, 7.1 Hz), 3.05(2H, t, J=6.4 Hz), 1.30(3H, d， J=6.4 Hz), 1.18(3H， d, J=7.1 Hz); IR(KBr): 1750， 1604, 1398, 1296, 1269 cm—1;
MS(FAB) m/z: 436(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C H N O S Na(M+H)+: 436.09768. Found 436.09711;
17 23 3 5 2
Anal, calcd. for C H N〇 S Na-2H〇： C,43.30%; H,5.56%; N,8.91%; S, 13.60%, Fou
17 22 3 5 2 2
nd C,43.50%; H,5.43%; N，9.03%; S,13.49%0
[0361] (実施例 43) (11¾， 53， 63) _ 2_ [1 _ (4_ァセチルピぺラジノカルボニル）ァゼ チジン 3—ィル]チォ 6— [ (R)— 1 ヒドロキシェチル] 1ーメチルーカルバぺ ンー 2 ェムー 3 カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号 40番の化合物の塩）
(43a) 3—ァセチルチオ 1一（4 ァセチルビペラジノカルボニル）ァゼチジン 4_ァセチルビペラジン (609mg， 4.76 mmol)及びジイソプロピルェチルァミン (954 μ L， 5.47 mmol)を塩化メチレン (100 mL)に溶かし、窒素雰囲気下、室温にてこの溶液 をトリホスゲン (495 mg, 1.67 mmol)の塩化メチレン (50 mL)溶液に、 2.5時間かけて滴 下した。滴下終了後、反応液に、実施例 1 (lc)で得られた 3—ァセチルチオァゼチ ジン塩酸塩 (4.32 mmol)の塩化メチレン (10 mL)溶液及びジイソプロピルェチルアミン（ 3.0 mL, 17.3 mmol)を加え、一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に酢 酸ェチルを加え、この溶液を飽和塩化アンモニゥム水、飽和重曹水及び飽和食塩水 で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:酢酸ェチル /n_へキサ ン = 1/3— 4/1 , V/V)にて精製し、白色固体状の標記化合物 (0.49 g，収率 40%) を得た。
JH NMR(CDC1 , 500MHz): δ 4.42(2H, t, J=8.8 Hz), 4.26— 4· 18(1Η， m), 3.89(2H, dd
3
， J=8.8, 5.9 Hz), 3.62- 3.55(2H, m), 3.47- 3.41(2H, m)， 3.40- 3.34(2H， m)， 3.30-3.23 (2H， m)， 2.34(3H, s)， 2.11(3H, s);
MS(FAB) m/z: 286(M+H)+。
(43b) p 二トロべンジル （11 , 53, 63)—2—[1ー（4ーァセチルピぺラジノカ ルボニル）ァゼチジン— 3—ィル]チォ— 6— [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]— 1ーメチ ノレ一力ルバペン 2 ェムー 3 カルボキシレート
実施例 43 (43a)で得られた 3 _ァセチルチオ— 1― (4 _ァセチルビペラジノカル ボニル）ァゼチジン (0.49 g， 1.72 mmol)をジメチルホルムアミド (20 mL)に溶解し、この 溶液に、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩 (190 mg, 2.06 mmol)を加え、室温 で 1時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、 _ 20°Cにて反応液に p ニト 口べンジル （1R, 5S, 6S)— 2— (ジフエニルホスホリルォキシ）一 6— [ (R)— 1—ヒ ドロキシェチル] _ 1 _メチル一力ルバペン一 2 _ェム一 3 _カルボキシレート (1.22 g， 2.06 mmol)のァセトニトリル (25 mL)溶液を滴下し、続いてジイソプロピルェチルァミン (1.2 mL， 6.88 mmol)を加え、冷蔵庫内で一晩放置した。反応終了確認後、反応液に 酢酸ェチルを加え、 10%食塩水、飽和重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:酢酸ェチル Zメタノール = lZ0_4Zl , V/V)にて精製し、淡黄色アモルファス状の標記化合物 (1.01 g，収率 100%)を得た
'Η NMR(CDC1 , 500MHz): δ 8.23(2H， d， J=8.3 Hz), 7.66(2H, d, J=8.3 Hz), 5.51(1
3
H， d, J=13.7 Hz), 5.25(1H, d, J=13.7 Hz), 4.43— 4.35(2H， m), 4.30-4.22(2H, m), 4.1 0-4.03(lH, m), 3.98— 3.92(2H， m)， 3.62— 3.56(2H， m)， 3.48— 3.42(2H， m), 3.38(2H, d d， J=6.6， 3.7 Hz), 3.30-3.23(3H, m), 3.16(1H， dq, J=9.3, 7.3 Hz), 2.11(3H， s), 1.37( 3H， d, J=6.4 Hz), 1.25(3H, d, J=7.3 Hz);
MS(FAB) m/z: 588(M+H)+。
[0363] (43c) (1R, 5S, 6S)— 2— [ 1—（4 ァセチルビペラジノカルボニル）ァゼチジ ン一 3—ィル]チォ一 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル] 1—メチルー力ルバペン一 2 ェムー3 力ルボン酸ナトリウム塩
実施例 41 (41b)で得られた化合物の代わりに実施例 43 (43b)で得られた P ニト 口べンジル (1R, 5S, 6S)— 2—[1一（4一ァセチルビペラジノカルボニル）ァゼチ ジン一 3—ィル]チォ一 6— [ (R) - 1—ヒドロキシェチル] 1—メチルー力ルバペン 2—ェムー3 カルボキシレート (1.01 g, 1.72 mmol)を用いた以外は実施例 41 (41 c)と同様の方法で、 目的化合物である淡黄色アモルファス状の標記化合物 (0.58 g， 収率 71%)を得た。
'Η NMR(D 0, 500MHZ) : δ 4.57— 4.43(2H， m)， 4.29— 4.08(3H， m)， 4.02— 3.90(2H， m)
2
， 3.69— 3.31(9H， m), 3.27-3.15(1H.， m), 2.15(3H, s)， 1.33— 1.26(3H， m), 1.22-1.15(3 H, m);
IR(KBr): 1749, 1617, 1429, 1295, 1260 cm—1;
MS(ESI) m/z: 475(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C H N O SNa(M+H)+: 475.16272. Found 476.16425。
20 28 4 6
[0364] (実施例 44) (1R， 5S， 6S) _ 2 _ (1 _ピラゾリノカルボニルァゼチジン一 3—ィ ノレ）チォ一 6— [ (R) - 1—ヒドロキシェチル] 1—メチルー力ルバペン一 2—ェム一
3 力ルボン酸ナトリウム塩 (ィ匕合物番号 41番の化合物の塩）
(44a) 3—ァセチルチオ 1 ピラゾリノカルボニルァゼチジン
4_ァセチルビペラジンの代わりにピラゾール (324 mg, 4.76 mmol)を用いた以外は 実施例 43 (43a)と同様の方法で、無色オイル状の標記化合物 (0.95 g，収率 98%)を 得た。
'Η NMR(CDC1 , 500MHz): δ 8.24— 8.20(1H， m), 7·62(1Η, s)， 6.35(1H， s)， 5.18—5.0
1(1H， m)， 4.70-4.60(lH, m),4.59-4.49(lH, m), 4.35-4.24(lH, m), 4.17-4.0K 1H, m )， 2.36(3H， s);
MS(EI) m/z: 225(M)+ 0
[0365] (44b) p—ニトロべンジル （1R, 5S， 6S) _ 2_ (1 _ピラゾリノカルボニルァゼチ ジン一 3 _ィル）チォ一 6 _ [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバペン —2—ェム一 3—カルボキシレート
実施例 43 (43a)で得られた化合物の代わりに実施例 44 (44a)で得られた 3—ァセ チルチオ 1 ピラゾリノカルボニルァゼチジン (379 mg, 1.68 mmol)を用いた以外は 実施例 43 (43b)と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物 (0.81 g,収 率 91%)を得た。
JH NMR(CDC1 , 500MHz): δ 8.23(2H, d, J=8.8 Hz), 8.22(1H, s), 7.66(2H, d, J=8.3
Hz), 7.63(1H, s)， 6.37(1H, s), 5.50(1H, d, J=13.7 Hz), 5.26(1H, d, J=13.7 Hz), 5.1 3-4.99(lH, m)， 4.70— 4·47(2Η， m)， 4.32— 4·24(2Η， m)， 4.21— 4·09(2Η， m), 3.29(1H, d d, J=6.8, 2.4 Hz), 3.17(1H, m)， 1.38(3H, d, J=6.4 Hz), 1.28(3H, d, J=7.3 Hz); MS(FAB) m/z: 528(M+H)+。
[0366] (44c) (1R， 5S, 6S) _ 2_ (1 _ピラゾリノカルボニルァゼチジン _ 3_ィル）チォ _ 6 _ [ (R) _ 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバペン _ 2 -ェム一 3—カル ボン酸ナトリウム塩
実施例 41 (41b)で得られた化合物の代わりに実施例 44 (44b)で得られた p—ニト 口べンジル （1R, 5S, 6S) _ 2_ (1 _ピラゾリノカルボニルァゼチジン一 3 _ィル） チォ _ 6 _ [ (R) _ 1—ヒドロキシェチル] _ 1 _メチル一力ルバペン一 2 _ェム一 3 _ カルボキシレート (0.81 g, 1.54 mmol)を用いた以外は実施例 41 (41c)と同様の方法 で、 目的化合物である白色アモルファス状の標記化合物 (520 mg,収率 82%)を得た。 ¾ NMR(D 0, 500MHZ) : δ 8.23(1H, s), 7.81 (1H, s), 6.54(1H, s), 5. 17— 4·95(1Η, m)
2
， 4.74-4.43(2H, m), 4.34— 4.00(4H， m), 3·47_3·40(1Η, m), 3.31-3. 17(1H, m), 1.31 (3 H， d, J=5.9 Hz), 1.20(3H, d, J=7.3 Hz);
IR(KBr): 1750， 1686, 1600, 1446, 1399 cm—1;
MS(FAB) m/z: 415(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C H N O SNa(M+H)+: 415. 10521. Found 415. 10482O
17 20 4 5
[0367] (実施例 45) (1R， 5S， 6S) _ 2 _ [1 _ (ピリジン— 3—ィルカルバモイル）ァゼチ ジン一 3 _ィル]チォ一 6 _ [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバペン _ 2 _ェム— 3—カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号 42番の化合物の塩）
(45a) N—ベンズヒドリル— 3 _t—ブチルジフエニルシリルォキシァゼチジン N べンズヒドリル 3 ヒドロキシァゼチジン (5.0 g， 20.9 mmol)をジメチルホルムァ ミド (100 mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下にて t ブチルジフエ二 ルシリルクロリド (6.53 mし， 25. 1 mmol)及びイミダゾール (2. 13 g， 31.3 mmol)を加え、 4 時間攪拌した。反応終了確認後、氷冷下にて反応液にメタノール (5 mL)を加え、 30 分攪拌した。続いて反応液に酢酸ェチルを加え、 10%食塩水で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチル /n—へキサン = 2/98 10/90, V/ V)にて精製し、淡黄色結晶の標記化合物 (10.0 g,収率 100%)を得た。
¾ NMR(CDC1 , 400MHz): δ 7.60-7.55(4H, m), 7.43_7· 31(10Η， m), 7.27_7.23(4H,
3
m), 7. 19-7. 14(2H, m), 4.46-4.39(lH, m)， 4.36(1H, s), 3.44(2H, dd, J=8.2, 5.9 Hz), 2.95(2H, dd, J=8.2, 6.3 Hz), 1.01 (9H, s);
MS(FAB) m/z: 478(M+H)+ 0
[0368] (45b) 3 _t—ブチノレジフエニノレシリノレオキシァゼチジン
実施例 45 (45a)で得られた N _ベンズヒドリノレ— 3 _t _ブチルジフヱニルシリルォ キシァゼチジン (2.08 g， 4.35 mmol)をテトラヒドロフラン (10 mL)及びメタノール (60 mL) の混合溶媒に溶解し、この溶液に 20%水酸化パラジウム炭素 (2.08 g)を加え、 50°C にて接触水素還元を 7.5時間行った。反応終了確認後、触媒をセライト濾過し、濾液 を減圧下濃縮することにより、標記化合物の粗生成物を得た。
[0369] (45c) 3— t ブチルジフエニルシリルォキシ 1 （ピリジンー3—ィルカルバモイ ノレ）ァゼチジン
3—ァミノピリジン (471 mg, 5.00 mmol)及びジイソプロピルェチルァミン (1.00 mL, 5. 75 mmol)を塩ィ匕メチレン (40 mL)に溶かし、窒素雰囲気下、室温にてこの溶液をトリホ スゲン (519 mg, 1.75 mmol)の塩化メチレン (16 mL)溶液に、 1時間かけて滴下した。滴 下終了後、反応液に、実施例 45 (45b)で得られた 3 _t _プチルジフヱニルシリルォ キシァゼチジン (5.00 mmol)及びジイソプロピルェチルァミン (871 μ L， 5.00 mmol)の 塩化メチレン (5 mL)溶液をカ卩え、 2時間攪拌した。反応終了確認後、反応液に塩化メ チレンをカ卩え、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を 減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:酢酸ェ チル/ n へキサン = 3/1 5/1 , V/V)にて精製し、白色アモルファス状の標記 化合物 (1.43 g，収率 67%)を得た。
JH NMR(DMSO-d , 400ΜΗζ): δ 8·36(1Η， d, J=2.7 Hz), 8.23(1Η, dd， J=4.7, 1.6 Hz
6
)， 8.07(1H, ddd, J=8.2, 2.7, 1.6 Hz), 7.61_7.58(4H, m), 7.46- 7.36(6H, m)， 7.19(1H, dd， J=8.2， 4.7 Hz), 5.91(1H, s)， 4.63- 4·59(1Η， m), 4.18- 4·00(4Η， m), 1.07(9H, s); MS(FAB) m/z: 432(M+H)+ 0
[0370] (45d) 3—メタンスルホニルォキシ一 1— (ピリジン一 3—ィルカルバモイル）ァゼチ ジン
実施例 45 (45c)で得られた 3—t ブチルジフエエルシリルォキシ 1 （ピリジン _ 3—ィルカルバモイル）ァゼチジン (1.43 g， 3.33 mmol)をテトラヒドロフラン (43 mL)に 溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下にてテトラ— n_プチルアンモニゥムフロ リドーテトラヒドロフラン溶液 (1.0 mol/L, 4.00 mL, 4.00 mmol)を加え、ー晚攪拌した。 反応終了確認後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン (43 mL)に 溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下にてメタンスルホユルクロリド (906 β L, 1 1.7 mmol)及びトリェチルァミン (1.64 mL, 11.7 mmol)を加え、 4時間攪拌した。反応終 了確認後、氷冷下にて反応液にメタノール (1 mL)をカ卩え、 30分間攪拌した。続いて 反応液に塩化メチレンを加え、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒：酢酸ェチル /メタノール = 10/0— 9/1 , V/V)にて精製し、白色ァモル ファス状の標記化合物 (713 mg，収率 79%)を得た。
'Η NMR(CDC1 , 400MHz): δ 8.60(1H， d， J=2.7 Hz), 8.27(1H, dd, J=4.7, 1.6 Hz), 8
3
• 07(1H, ddd, J=8.2, 2.7, 1.6 Hz), 7.23(1H, dd, J=8.2, 4.7 Hz), 6.25— 6.10(1H， bs), 5. 32-5.25(lH, m), 4.49(2H, ddd, J=9.8, 6.6， 1.2 Hz), 4.29(2H, ddd, J=9.8， 4.3, 1.2Hz )， 3.10(3H， s);
MS(FAB) m/z: 272(M+H)+ 0
[0371] (45e) 3 _ァセチルチオ _ 1 _ (ピリジン— 3—ィルカルバモイル）ァゼチジン
実施例 45 (45d)で得られた 3 _メタンスルホニルォキシ一 1― (ピリジン _ 3—ィル 力ルバモイル）ァゼチジン (710 mg， 2.62 mmol)をジメチルホルムアミド (36 mL)に溶解 し、この溶液に室温にてチォ酢酸カリウム (1.79g, 15.7 mmol)を加え、 80°Cにて 7. 5 時間攪拌した。反応終了確認後、反応液に酢酸ェチルを加え、 10%食塩水で洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチル /メタノール = 100/0— 93 /7, V/V)にて精製し、淡褐色結晶の標記化合物 (334 mg,収率 51%)を得た。
JH NMR(CDC1 , 400MHz): δ 8·44(1Η， d, J=2.7 Hz), 8.28(1H, dd, J=4.7, 1.6 Hz), 8
3
.03(1H, ddd, J=8.6, 2.7, 1.6 Hz), 7.24(1H, dd, J=8.6, 4.7 Hz), 6.22(1H, s)， 4.53(2H, t, J=9.0 Hz), 4.32-4.24(lH, m), 3.99(2H, dd, J=9.0, 5.7 Hz), 2.36(3H, s)。
[0372] (45f) p—ニトロべンジル （1R, 5S, 6S)— 2— [1— (ピリジン一 3—ィルカノレバ モイル）ァゼチジン— 3 _ィル]チォ— 6 _ [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル —力ルバペン一 2_ェム一 3_カルボキシレート
実施例 1 (Id)で得られた化合物の代わりに実施例 45 (45e)で得られた 3 _ァセチ ルチオ _ 1 _ (ピリジン— 3—ィルカルバモイル）ァゼチジン (330 mg, 1.31 mmol)を用 いた以外は実施例 1 (le)と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物 (343 mg,収率 47%)を得た。
JH NMR(CDC1 , 400MHz): δ 8.51— 8.48(1H， m), 8.31— 8.28(1H， m), 8.23(1H, d， J=8 .8 Hz), 8.09-8.06(1H, m)， 7.66(1H, d, J=8.8 Hz), 7.30- 7.28(1H, m)， 6.35- 6.25(1H, bs), 5.51(1H, d, J=13.7 Hz), 5.25(1H, d, J=13.7 Hz), 4.53_4.47(2H, m)， 4.30-4.24(1
H, m), 4.10— 4·04(3Η， m), 3.29(1H, dd, J=6.8, 2.5 Hz), 3.18(1H, dq, J=9.4, 7.0 Hz),
I.38(3H, d， J=6.3 Hz), 1.27(3H, d， J=7.0 Hz);
MS(FAB) m/z: 554(M+H)+。
[0373] (45g) (1R， 5S, 6S) _ 2_ [1 _ (ピリジン— 3—ィルカルバモイル）ァゼチジン— 3 _ィル]チォ _ 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバペン _ 2 - ェム— 3 _カルボン酸ナトリウム塩
実施例 1 (le)で得られた化合物の代わりに実施例 45 (45f)で得られた p_ニトロべ ンジル （1R， 5S， 6S) _ 2_ [1 _ (ピリジン _ 3—ィルカルバモイル）ァゼチジン _ 3 —ィル]チォ _6 _ [ (R) _ 1—ヒドロキシェチル] _ 1 _メチル一力ルバペン _ 2—ェ ム _ 3_カルボキシレート (340 mg, 0.614 mmol)を用いた以外は実施例 1 (If)と同様 の方法で、 目的化合物である淡黄色アモルファス状の標記化合物 (150 mg,収率 55 %)を得た。
JH NMR(D 0, 400MHZ) : δ 8·48(1Η， d, J=2.4 Hz), 8.27(1H, dd, J=4.9, 1.5 Hz), 7.8
2
2(1H， ddd, J=8.3, 2.4, 1.5 Hz), 7.43(1H, dd, J=8.3, 4.9 Hz), 4.57-4.51(2H, m), 4.28
-4.19(1H, m)， 4.23(1H, dq J= 6.3, 6.3 Hz), 4.21(1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 4.02(2H, d d, J=8.8, 4.9 Hz), 3.44(1H, dd, J=6.3, 2.5 Hz), 3.25(1H, dq J=8.8, 7.3 Hz), 1.30(3H
， d, J=6.3 Hz), 1.20(3H, d, J=7.3 Hz);
IR(KBr): 1749, 1665, 1598, 1540, 1423, 1385， 1283 cm—1;
MS(FAB) m/z: 441(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C H N O SNa(M+H)+: 441.1209. Found 441.1206;
19 22 4 5
Anal, calcd. for C H N〇 SNa- 2H O: C,47.01%; H,5.40%; N, 11.54%; S，6.60%, Foun
19 21 4 5 2
d C,46.94%; H,5.27%; N，11.52%; S,6.43%0
[0374] (実施例 46) (1R， 5S， 6S) _ 2_ { 1 _ [メチルー（ピリジン _ 3 _ィル）力ルバモイ ノレ]ァゼチジン _ 3—ィル }チォ _ 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力 ルバペン _ 2_ェム— 3—カルボン酸ナトリウム塩（ィ匕合物番号 44番の化合物の塩） (46a) 3_ァセチルチオ— 1—[メチル—（ピリジン _ 3_ィル）力ルバモイル]ァゼ チジン
4 ァセチルビペラジンの代わりに Synthesis 1974, 55-56に記載の N—メチルー 3 アミノビリジン (467 mg， 4.32 mmol)を用いた以外は実施例 43 (43a)と同様の方法 で、薄茶色オイル状の標記化合物 (0.41 g,収率 36%)を得た。
'Η NMR(CDC1 , 500MHz): δ 8.52(1H， d， J=2.4 Hz), 8.46(1H, d, J=4.9 Hz), 7.55(1
3
H， d, J=8.3 Hz), 7.32(1H, dd, J= 8.1， 4.6 Hz), 4.05-3.96(3H, m), 3.3·56_3·49(2Η, m), 3.28(3H, s), 2.27(3H, s);
MS(FAB) m/z: 266(M+H)+ 0
[0375] (46b) p—ニトロべンジル （1R, 5S， 6S) _ 2_ { 1—[メチル一（ピリジン _ 3—ィ ノレ）力ルバモイル]ァゼチジン _ 3—ィル }チォ _ 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1 _メチル一力ルバペン _ 2_ェム一 3_カルボキシレート
実施例 43 (43a)で得られた化合物の代わりに実施例 46 (46a)で得られた 3—ァセ チルチオ 1 [メチルー（ピリジン 3 ィル）力ルバモイル]ァゼチジン (0.41 g， 1.5 5 mmol)を用いた以外は実施例 43 (43b)と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の 標記化合物 (0.75 g，収率 86%)を得た。
JH NMR(CDC1 , 400MHz): δ 8·50(1Η， d, J=2.4 Hz), 8.45(1H, dd, J=4.70, 1.6 Hz),
3
8.20(2H, d, J=9.0 Hz), 7.62(2H, d, J=8.6 Hz), 7·56— 7·51(1Η， m)， 7.32(1H, dd, J=8.0 ， 4.1 Hz), 5.47(1H, d, J=13.7 Hz), 5.22(1H, d, J=13.7 Hz), 4.27— 4.19(1H, m)， 4.16( 1H， dd, J= 9.0, 2.7 Hz), 3.99—3.89(2H, m)， 3·88_3·79(1Η， m)， 3.58(2H, dd, J=8.0, 6 .1 Hz), 3.27(3H, s), 3.22(1H, dd, J=6.7, 2.7 Hz), 3.02(1H, dq, J=9.0, 7.4 Hz), 1.35( 3H， d, J=6.3 Hz), 1.15(3H, d, J=7.4 Hz);
MS(FAB) m/z: 568(M+H)+。
[0376] (46c) (1R， 5S, 6S) _ 2_ { 1—[メチル—（ピリジン _ 3 _ィル）力ルバモイル]ァ ゼチジン _ 3—ィル }チォ _ 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル—力ルバ ペン— 2_ェム— 3 _カルボン酸ナトリウム塩
実施例 1 (le)で得られた化合物の代わりに実施例 46 (46b)で得られた p_ニトロ ベンジル （1R， 5S， 6S) _ 2_ { 1—[メチル—（ピリジン _ 3 _ィル）力ルバモイル] ァゼチジン _ 3—ィル }チォ _ 6 _ [ (R) _ 1 _ヒドロキシェチル] _ 1 _メチル一カル バペン— 2—ェムー3 カルボキシレート (750 mg, 1.32 mmol)を用いた以外は実施 例 1 (If)と同様の方法で、 目的化合物である淡黄色アモルファス状の標記化合物 (4 01 mg,収率 67%)を得た。
'Η NMR(D 0, 400ΜΗΖ) : δ 8.51(1H， dd, J=2.6, 0.7 Hz), 8.45(1H, dd, J=4.9, 1.5 Hz
2
)， 7.84(1H, ddd, J=8.2, 2.6， 1.5 Hz), 7.53(1H, ddd, J=8.2, 4.9, 0.7 Hz), 4.25—4. 18(1
H， m), 4. 12-4.04(3H, m), 3·96_3· 89(1Η, m), 3.56(1H, dd, J=9.2, 4.9 Hz), 3.49(1H, dd, J=8.7， 4.9 Hz), 3.37(1H, dd, J=6.4, 2.4 Hz), 3.26(3H, s), 3.04(1H, dq, J=9.0， 7.
3 Hz), 1.28(3H， d, J=6.4 Hz), 1.09(3H， d, J=7.3 Hz);
IR(KBr): 1749, 1603, 1483, 1439, 1421 , 1388， 1297, 1268 cm—1;
MS(FAB) m/z: 455(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C H N O SNa(M+H)+: 455. 13651. Found 455. 13568;
20 24 4 5
Anal, calcd. for C H N O SNa- 5/3H O: C,49.58%; H,5.48%; N, 11.56%; S，6.62%, Fo
20 23 4 5 2
und C,46.75%; H,5.57%; N, 1 1.52%; S，6.36%。
[0377] (実施例 47) (1R, 5S, 6S)— 2—（1 ジメチルチオ力ルバモイルァゼチジン 3 —ィル）チォ一 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル] 1—メチルー力ルバペン一 2—ェ ムー 3 力ルボン酸ナトリウム塩 (化合物番号 78番の化合物の塩）
(47a) 3—ァセチルチオ 1 ジメチルチオ力ルバモイルァゼチジン
実施例 1 (Id)で得られた化合物の代わりに実施例 37 (37a)で得られた 3—ァセチ ルチオ 1 ジメチルカルバモイルァゼチジン (860 mg, 4.25 mmol)用いた以外は実 施例 31 (31a)と同様の方法で、白色結晶の標記化合物 (538 mg,収率 58%)を得た。 ¾ NMR(CDC1 , 400MHz): 5 4.62(2H, t, J=8.8 Hz), 4. 18— 4· 11(1Η， m), 4.07(2H, dd
3
， J=9.4， 5.9 Hz), 3. 17(6H, s), 2.34(3H, s);
MS(EI) m/z: 218(M)+ 0
[0378] (47b) p ニトロべンジル （1R, 5S， 6S) _ 2 _ (1 _ジメチルチオ力ルバモイル ァゼチジン一 3 _ィル）チォ _ 6 _ [ (R) _ 1 _ヒドロキシェチル] _ 1 _メチル一カル バペン _ 2 _ェム一 3 _カルボキシレート
実施例 1 (Id)で得られた化合物の代わりに実施例 47 (47a)で得られた 3 _ァセチ ルチオ _ 1 _ジメチルチオ力ルバモイルァゼチジン (530 mg, 2.42 mmol)を用いた以 外は実施例 l (le)と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物 (1.02 g，収 率 81%)を得た。
¾ NMR(DMSO-d , 400ΜΗζ): δ 8.24(2Η, d, J=8.2 Hz), 7.67(2Η, d, J=8.2 Hz), 5.5
6
1(1H， d, J=13.7 Hz), 5.26(1H, d， J=13.7 Hz), 4.61(2H, q, J=9.0 Hz), 4.31-4.23(2H, m), 4.17-4.10(2H, m)， 4.04— 3.97(1H， m)， 3.28(1H， dd, J=6.9, 1.8 Hz), 3.22-2.93(1 H， m), 3.18(6H, s)， 1.37(3H, d， J=6.2 Hz), 1.25(3H, d, J=7.4 Hz);
MS(FAB) m/z: 521(M+H)+ 0
[0379] (47c) (1R， 5S, 6S) _ 2_ (1 _ジメチルチオ力ルバモイルァゼチジン— 3—ィ ノレ）チォ一 6 _ [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバペン一 2 _ェム一 3_カルボン酸ナトリウム塩
実施例 31 (31b)で得られた化合物の代わりに実施例 47 (47b)で得られた p ニト 口べンジル （1R, 5S, 6S) _ 2_ (1 _ジメチルチオ力ルバモイルァゼチジン _ 3 _ ィノレ）チォ一 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル] 1—メチルー力ルバペン一 2 ェム 3 カルボキシレート (1.02 g, 1.96 mmol)を用いた以外は実施例 31 (31c)と同様 の方法で、 目的化合物である淡黄色アモルファス状の（1R, 5S, 6S)— 2—（1ージメ チルチオ力ルバモイルァゼチジン 3—ィノレ）チォ 6— [ (R)— 1 ヒドロキシェチ ノレ ]ー1ーメチルー力ルバペンー2—ェムー3—力ルボン酸ナトリウム塩 (543 mg，収率 68%)を得た。
JH NMR(D 0, 400MHZ): δ 4·76— 4·64(2Η， m)， 4.25(1Η, dq, J=6.4, 6.2 Hz), 4.19(1H
2
， dd, J=9.2, 2.6 Hz), 4.18_4.06(3H， m), 3.43(1H, dd, J=6.2, 2.6 Hz), 3.23(1H, dq, J =9.2， 7.3 Hz), 1.30(3H, d, J=6.4 Hz), 1.19(3H, d, J=7.3 Hz);
IR(KBr): 1750， 1600, 1516, 1395， 1349, 1295, 1252, 1158 cm—1;
MS(FAB) m/z: 408(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C H N O S Na(M+H)+: 408.10277. Found 408.10459;
16 23 3 4 2
Anal, calcd. for C H N〇 S Na-4/3H〇： C,44.54%; H,5.76%; N,9.74%; S, 14.86%, F
16 22 3 4 2 2
ound C,44.34%; H，5.88%; N,9.77%; S,14.76%0
[0380] (実施例 48) (1R， 5S， 6S) _ 2_ [1 _ (1—ァゼチジノチォカルボニル）ァゼチジ ン _ 3_ィル]チォ _ 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバペン一 2 ェムー 3 力ルボン酸ナトリウム塩（化合物番号 80番の化合物の塩） (48a) 3—ァセチルチオ一 1一（ 1一ァゼチジノチォカルボニル）ァゼチジン 実施例 1 (Id)で得られた化合物の代わりに実施例 38 (38a)で得られた 3 ァセチ ルチオ _ 1 _ (1—ァゼチジノカルボニル）ァゼチジン (580 mg, 2.71 mmol)用いた以 外は実施例 31 (31a)と同様の方法で、白色結晶の標記化合物 (347 mg,収率 56%) を得た。
'Η NMR(CDC1 , 400MHz): δ 4.57(2H, t, J=9.0 Hz), 4.20— 4.12(5H， m), 4.02(2H, dd
， J=10.0， 5.7 Hz), 2.34(3H, s), 2.28— 2.21(2H， m);
MS(EI) m/z: 230(M)+ o
[0381] (48b) p—ニトロべンジル （1R, 5S， 6S) _ 2 _ [1 _ (1—ァゼチジノチォカルボ ニル）ァゼチジン _ 3 _ィル]チォ _ 6 _ [ (R) _ 1—ヒドロキシェチル] _ 1 _メチル― 力ルバペン _ 2 -ェム一 3—カルボキシレート
実施例 1 (Id)で得られた化合物の代わりに実施例 48 (48a)で得られた 3—ァセチ ルチオ 1一（1ーァゼチジノチォカルボニル）ァゼチジン (340 mg, 1.48 mmol)を用い た以外は実施例 1 (le)と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物 (683 m g,収率 87%)を得た。
JH NMR(CDC1 , 400MHz): δ 8.24(2H, d, J=8.4 Hz), 7.66(2H, d, J=8.4 Hz), 5.51(1
H, d, J=13.7 Hz), 5.26(1H, d, J=13.7 Hz), 4.55(2H, t, J=8.6 Hz), 4.30— 4.22(1H, m), 4.24(1H, dd, J=9.0, 2.4 Hz), 4.18(4H, t, J=7.8 Hz), 4.14— 4.07(2H, m), 4.06—3.98(1
H, m), 3.28(1H, dd, J=6.7, 2.4 Hz), 3.15(1H, dq, J=9.0, 7.4 Hz), 2.31_2.23(2H, m),
I.37(3H, d, J=6.3 Hz), 1.25(3H, d, J=7.4 Hz);
MS(FAB) m/z: 533(M+H)+。
[0382] (48c) (1R， 5S, 6S) _ 2 _ [ 1 _ (1—ァゼチジノチォカルボニル）ァゼチジン一 3 —ィル]チォ _ 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバペン _ 2 -ェ ム _ 3 _カルボン酸ナトリウム塩
実施例 1 (le)で得られた化合物の代わりに実施例 48 (48b)で得られた p _ニトロ ベンジル （1R， 5S， 6S) _ 2 _ [1 _ (1—ァゼチジノチォカルボニル）ァゼチジン— 3 _ィル]チォ _ 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバペン _ 2 - ェムー 3 カルボキシレート (680 mg, 1.28mmol)を用いた以外は実施例 l (lf)と同様 の方法で、 目的化合物である淡黄色アモルファス状の標記化合物 (331 mg,収率 62 %)を得た。
'Η NMR(D 0, 400ΜΗΖ): δ 4.65-4.57(2H, m)， 4.28— 4.18(6H， m)， 4.16— 4.08(3H， m)
2
， 3.43(1H, dd， J=6.2, 2.6 Hz), 3.21(1H, dq, J=9.0, 7.3 Hz), 2.31—2.23(2H， m), 1.30( 3H， d, J=6.4 Hz), 1.18(3H, d, J=7.3 Hz);
IR(KBr): 1749, 1601, 1499, 1457, 1442, 1373， 1311, 1287, 1248 cm—1;
MS(FAB) m/z: 420(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C H N O S Na(M+H)+: 420.10277. Found 420.10421;
17 23 3 4 2
Anal, calcd. for C H N〇 S Na- 10/7H〇： C,45.86%; H,5.63%; N,9.44%; S, 14.40%,
17 22 3 4 2 2
Found C,45.72%; H，5.93%; N,9.47%; S, 14.23%0
[0383] (実施例 49) 1 _ (イソプロポキシカルボニルォキシ）ェチル （1R， 5S, 6S) _ 2 一 [ 1一（ 1 ァゼチジノチォカルボニル）ァゼチジン 3—ィル]チォ 6— [ (R)— 1 ーヒドロキシェチル ] 1ーメチルー力ルバペンー2 ェム 3 カルボキシレート（ィ匕 合物番号 80番の化合物のエステル）
実施例 10で得られた化合物の代わりに実施例 48で得られた（1R, 5S, 6S)— 2— [ 1一（ 1 ァゼチジノチォカルボニル）ァゼチジン 3—ィル]チォ 6— [ (R)— 1 ヒドロキシェチル ] 1ーメチルー力ルバペンー2—ェム 3—力ルボン酸ナトリウム塩 (120 mg, 0.286 mmol)を用いた以外は実施例 11と同様の方法で、 目的化合物である 白色アモルファス状の標記化合物 (127 mg,収率 84%)を得た。
¾ NMR(CDC1 , 500MHz): δ 6·89(0·5Η， q, J=5.3 Hz), 6.88(0.5H, q, J=5.3 Hz), 4.9
3
6-4.87(lH, m), 4.58— 4.51(2H， m)， 4.27— 4.16(6H， m)， 4.12— 4.07(2H， m), 4.05-3.97( 1H， m), 3.23(1H, dd， J=6.8， 2.4 Hz), 3.13(1H, dq,』=7.8， 7.3 Hz), 2.30-2.24(2H, m) ， 1.6K1.5H, d, J=5.3 Hz), 1.58(1.5H, d， J=5.3 Hz), 1.36— 1.29(6H， m), 1.23(1.5H， d， J=7.3 Hz), 1.22(1.5H， d， J=7.3 Hz);
MS(FAB) m/z: 528(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C H N O S (M+H)+: 528.18382. Found 528.18583。
23 34 3 7 2
[0384] (実施例 50) (1R， 5S， 6S) _ 2_ [1 _ (4_モルホリノチォカルボニル）ァゼチジ ン一 3—ィル]チォ一 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル] 1—メチルー力ルバペン一 2 ェムー 3 力ルボン酸ナトリウム塩（化合物番号 84番の化合物の塩）
(50a) 3 ァセチルチオ 1一（4 モルホリノチォカルボニル）ァゼチジン 実施例 1 (Id)で得られた化合物の代わりに実施例 41 (41a)で得られた 3 _ァセチ ルチオ— 1 _ (4—モルホリノカルボニル）ァゼチジン (940 mg, 3.85 mmol)用いた以外 は実施例 31 (31a)と同様の方法で、無色オイル状の標記化合物 (643 mg,収率 64%) を得た。
'Η NMR(CDC1 , 400MHz): δ 4.65(2H, t, J=9.0 Hz), 4.22— 4.14(1H， m), 4.09(2H, dd
， J=9.8， 5.9 Hz), 3.70(8H, s), 2.35(3H, s);
MS(EI) m/z: 260(M)+ o
[0385] (50b) p ニトロべンジル （1R, 5S， 6S)— 2— [1— (4 モノレホリノチォカノレボ ニル）ァゼチジン _ 3 _ィル]チォ _ 6 _ [ (R) _ 1—ヒドロキシェチル] _ 1 _メチル― 力ルバペン一 2 -ェム 3—カルボキシレート
実施例 1 (Id)で得られた化合物の代わりに実施例 50 (50a)で得られた 3 ァセチ ルチオ 1一（4 モルホリノチォカルボニル）ァゼチジン (640 mg, 2.46 mmol)を用い た以外は実施例 1 (le)と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物 (1.03 g,収率 75%)を得た。
JH NMR(CDC1 , 400MHz): δ 8.21(2H, d, J=8.8 Hz), 7.64(2H, d, J=8.8 Hz), 5.49(1
H, d, J=13.7 Hz), 5.24(1H, d, J=13.7 Hz), 4.64-4.57(2H, m), 4.29- 4.22(2H, m), 4.1 3(2H， dd, J=9.3, 5.3 Hz), 4.06—3.99(1H, m)， 3.70(8H, s)， 3.27(1H, dd, J=7.0, 2.4 H z)， 3.15(1H, dq, J=7.4, 7.0 Hz), 1.37(3H, d, J=6.3 Hz), 1.25(3H, d, J=7.4 Hz);
MS(FAB) m/z: 563(M+H)+。
[0386] (50c) (1R， 5S, 6S) _ 2_ [1 _ (4_モルホリノチォカルボニル）ァゼチジン一 3 —ィル]チォ _ 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバペン _ 2 -ェ ム _ 3 _カルボン酸ナトリウム塩
実施例 31 (31b)で得られた化合物の代わりに実施例 50 (50b)で得られた p ニト 口べンジル （1R, 5S, 6S) _ 2_ [1 _ (4_モルホリノチォカルボニル）ァゼチジン - 3 _ィル]チォ _ 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバペン _ 2 ーェム 3 カルボキシレート (1.03 g, 1.8311111101)を用ぃた以外は実施例31 (31(：)と 同様の方法で、 目的化合物である淡黄色アモルファス状の標記化合物 (537 mg，収 率 65%)を得た。
'Η NMR(D 0, 400ΜΗΖ) : δ 4.74-4.67(2H, m)， 4.25(1H, dq, J=6.4, 6.2 Hz), 4.22—4.
2
10(4H, m)， 3.76(8H, s)， 3.43(1H, dd, J=6.2, 2.6 Hz), 3.22(1H， dq, J=9.0, 7.3 Hz), 1. 30(3H， d, J=6.4 Hz), 1.19(3H, d， J=7.3 Hz);
IR(KBr): 1749, 1598, 1429, 1394, 1374, 1349, 1298, 1275, 1237, 1112 cm—1;
MS(FAB) m/z: 450(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C H N O S Na(M+H)+: 450.11333. Found 450.11548;
18 25 3 5 2
Anal, calcd. for C H N〇 S Na- 5/3H〇： C,45.08%; H,5.75%; N,8.76%; S, 13.37%, F
18 24 3 5 2 2
ound C,44.86%; H,5.81%; N,8.82%; S， 13.07%。
[0387] (実施例 51) (1R， 5S， 6S) _ 2_ { 1 _ [1 _ (3_シァノ）ァゼチジノカルボニル] ァゼチジン 3—ィル }チォ 6— [ (R)— 1 ヒドロキシェチル] 1 メチル カル バペン— 2 ェム 3 力ルボン酸ナトリウム塩（ィ匕合物番号 36番の化合物の塩） (51a) 3 シァノー 1一（t—ブトキシカルボニル）ァゼチジン
実施例 1 (la)で得られた 3—メタンスルホニルォキシー 1一（t—ブトキシカルボニル )ァゼチジン (4.0 g, 15.9 mmol)をジメチルホルムアミド (60 mL)に溶解し、この溶液に 室温にてテトラェチルアンモニゥムシアニド (6.22g， 39.8 mmol)を加え、 100°Cにて 11 時間攪拌した。反応終了確認後、反応液に酢酸ェチルを加え、 10%食塩水、重曹 水、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を 減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェ チル/ n—へキサン = 1/5— 1/3, V/V)にて精製し、無色オイル状の標記化合物 (2.25 g，収率 78%)を得た。
'Η NMR(CDC1 , 500MHz): δ 4.25— 4.12(4H， m), 3·39(1Η, tt, J=9.0, 6.2 Hz), 1.45(9
3
H， s).
MS(EI) m/z: 182(M)+ 0
[0388] (51b) 3—シァノアゼチジン塩酸塩
実施例 1 (lb)で得られた化合物の代わりに実施例 51 (51a)で得られた 3 _シァノ —1— (t—ブトキシカルボニル）ァゼチジン (857mg， 4.70 mmol)を用いた以外は実施 例 1 (lc)と同様の方法で、淡褐色固体の標記化合物の粗生成物を得た。
[0389] (51c) 3— t ブチルジフエニルシリルォキシ 1 [ 1一（3 シァノ）ァゼチジノカ ノレボニノレ]ァゼチジン
実施例 45 (45b)で得た 3 _t—ブチルジフエニルシリルォキシァゼチジン (1.46 g, 4 .69 mmol)及びジイソプロピルェチルァミン (0.94 mL, 5.4 mmol)を塩化メチレン (100 m L)に溶かし、この溶液を、トリホスゲン (488 mg， 1.65 mmol)の塩化メチレン (50 mL)溶 液に、 4時間かけて滴下した。滴下終了後、反応液に、実施例 51 (51b)で得られた 3 —シァノアゼチジン塩酸塩 (4.70 mmol)の塩化メチレン (10 mL)溶液及びジイソプロピ ルェチルァミン (7.4 mL, 42.5 mmol)をカ卩え、 1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し 、残渣に酢酸ェチルを加えた。この溶液を、飽和塩化アンモニゥム水、飽和重曹水 及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧 下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル /n—へキサン = 1/3 3/1 , V/V)にて精製し、無色オイル状の標記化合物 (0.91 g,収率 46%)を得た。
JH NMR(CDC1 , 400MHz): δ 7.59(4H, d, J=6.8 Hz), 7.45(2H, t, J=7.6 Hz), 7.39(4
3
H, t, J=7.3 Hz), 4.59-4.53(lH, m)， 4.19- 4·08(4Η， m), 3.98_3.84(4H, m), 3.41(1H, t t, J=9.0, 6.1 Hz), 1.05(9H, s);
MS(FAB) m/z: 420(M+H)+ o
[0390] (51d) 3 ヒドロキシー 1 [1一（3 シァノ）ァゼチジノカルボニル]ァゼチジン 実施例 51 (51 c)で得られた 3— tーブチルジフエエルシリルォキシ 1 [1一（3— シァノ）ァゼチジノカルボニル]ァゼチジン (0.91 g, 2.17 mmol)をテトラヒドロフラン (30 mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下にてテトラ— n_プチルアンモニ ゥムフロリド一テトラヒドロフラン溶液 (1.0 mol/L, 2.28 mL, 2.28 mmol)を加え、 2時間 攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチル Zメタノール = lZ0_8Zl， V/V)にて 精製し、白色固体状の 3—ヒドロキシ— 1 _ [1 _ (3—シァノ）ァゼチジノカルボニル] ァゼチジン (0.39 g,収率 100%)を得た。 H NMR(CDC1 , 400MHz): δ 4.71— 4·60(1Η， m), 4.27— 4·06(6Η， m), 3.83(2H, dd， J=
3
9.6， 4.5 Hz), 3.45(1H, tt, J=8.9, 6.5 Hz);
MS(FAB) m/z: 182(M+H)+。
[0391] (51e) 3 _メタンスルホニルォキシ _ 1 _ [1 _ (3—シァノ）ァゼチジノカルボニル] ァゼチジン
実施例 51 (51d)で得られた 3—ヒドロキシ一 1 _ [1 _ (3—シァノ）ァゼチジノカルボ ニル]ァゼチジン (0.39 g， 2.17 mmol)を塩化メチレン (25 mL)及びピリジン (5mL)の混 合溶媒に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下にて、メタンスルホユルクロリド ( 493 mg, 4.30 mmol)及びトリェチルァミン (605 μ L， 4.30 mmol)を加え、 2時間攪拌し た。反応終了確認後、反応溶液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸ェチルを加えた。この 溶液を、飽和塩化アンモニゥム水、硫酸水素カリウム水溶液、重曹水及び飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:酢酸ェチル /塩化メチレ ン/メタノール = 15/5/0 15/5/1， V/V/V)にて精製し、淡黄色固体状の標 記化合物 (0.47 g，収率 84%)を得た。
JH NMR(CDC1 , 400MHz): δ 5·28— 5·20(1Η， m), 4.30(2Η, dd， J=11.0, 6.6 Hz), 4.25
3
-4.10(4H, m)， 4.12(2H, dd, J=10.3, 4.9 Hz), 3.48(1H, tt, J=9.0, 6.2 Hz), 3.08(3H, s )；
MS(FAB) m/z: 260(M+H)+ o
[0392] (51f) 3 ァセチルチオ 1 [1一（3 シァノ）ァゼチジノカルボニル]ァゼチジ ン
実施例 45 (45d)で得られた化合物の代わりに実施例 51 (51e)で得られた 3 _メタ ンスルホニルォキシ一 1 _ [1 _ (3—シァノ）ァゼチジノカルボニル]ァゼチジン (0.47 g, 1.81 mmol)を用いた以外は実施例 45 (45e)と同様の方法で、淡黄色アモルファス 状の標記化合物 (0.38 g,収率 88%)を得た。
'Η NMR(CDC1 , 500MHz): δ 4.38(2H, t, J=8.6 Hz), 4.27— 4.12(5H， m), 3.84(2H, dd
3
， J=9.0， 5.6 Hz), 3.45(1H, tt, J=9.0， 6.4 Hz), 2.34(3H, s).
MS(EI) m/z: 239(M)+ 0 [0393] (51g) p 二トロべンジル （11 , 53, 63)—2—{ 1 [1ー（3—シァノ）ァゼチジ ノカルボニル]ァゼチジン一 3—ィル }チォ 6— [ (R)— 1—ヒドロキシェチル]— 1— メチルー力ルバペンー2 ェム 3 カルボキシレート
実施例 41 (41a)で得られた化合物の代わりに実施例 51 (51f)で得られた 3—ァセ チルチオ— (3—シァノ）ァゼチジノカルボニル]ァゼチジン (0.38 g， 1.59 mm ol)を用いた以外は実施例 41 (41b)と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記 化合物 (0.77 g，収率 90%)を得た。
'Η NMR(CDC1 , 400MHz): δ 8.21(2H， d， J=8.6 Hz), 7.64(2H, d, J=9.0 Hz), 5.49(1
3
H， d, J=13.7 Hz), 5.23(1H, d, J=13.7 Hz), 4.38— 4.30(2H， m), 4.29-4.03(7H, m), 3.8 9(2H, ddd, J=8.8, 5.3, 5.1 Hz), 3.46(1H, tt, J=8.9, 6.2 Hz), 3.27(1H, dd， J=6.9, 2.5 Hz), 3.13(1H, dq, J=9.2, 7.2 Hz), 1.37(3H, d， J=6.3 Hz), 1.24(3H, d, J=7.4 Hz); MS(FAB) m/z: 542(M+H)+ 0
[0394] (51h) (1R, 5S, 6S)— 2— { 1 [1一（3 シァノ）ァゼチジノカルボニル]ァゼチ ジン一 3—ィル }チォ一 6— [ (R) - 1—ヒドロキシェチル] 1—メチルー力ルバペン 2 ェムー3 力ルボン酸ナトリウム塩
実施例 41 (41b)で得られた化合物の代わりに実施例 51 (5 lg)で得られた p 二ト 口べンジル (1R, 5S, 6S)—2—{ l— [l—(3 シァノ）ァゼチジノカルボニル]ァゼ チジン— 3—ィル }チォ— 6— [ (R) - 1—ヒドロキシェチル] 1—メチルーカルバぺ ンー2—ェムー3 カルボキシレート (0.77 g， 1.42 mmol)を用いた以外は実施例 41 ( 41c)と同様の方法で、 目的化合物である淡黄色アモルファス状の標記化合物 (0.44 g,収率 72%)を得た。
'Η NMR(D 0, 500MHZ): δ 4.50— 4.40(2H， m)， 4.36— 4.11(7H， m)， 3.97— 3.86(2H， m)
2
， 3.78-3.67(lH, m)3.43(lH, d, J=2.4 Hz), 3.25-3.14(1H, m), 1.30(3H, d, J=4.9 Hz), 1.17(3H, d， J=6.4 Hz);
IR(KBr): 2244, 1738, 1628, 1605， 1401, 1301 cm—1;
MS(ESI) m/z: 429(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C H N O SNa(M+H)+: 429.12086. Found 429.12063。
18 22 4 5
[0395] (参考例 1) (1R， 5S， 6S) _ 2_ [1 _ (ピリジン— 3—ィルァセチル）ピペリジン— 4 ィル]チォー 6— [ (R)— 1ーヒドロキシェチル] 1ーメチルー力ルバペン 2— ェムー 3—力ルボン酸ナトリウム塩
(la) 4一メタンスルホニルォキシ一 1一 （t—ブトキシカルボニル）ピぺリジン 4—ヒドロキシピペリジン (5.0 g， 49.4 mmol)をメタノール (lOOmL)に溶解し、この溶液 にジ一 t_ブチル一ジカーボネート (11.9 g, 54.5 mmol)を加え、室温で 1時間攪拌し た。反応液を減圧下濃縮後、残渣を塩化メチレン (200 mL)に溶解し、この溶液に、窒 素雰囲気下氷冷下にて、塩化メタンスルホニル (4.21 mL, 54.4 mmol)及びトリェチル ァミン (7.62 mL, 54.4 mmol)を加え、室温まで徐々に昇温し、そのままー晚放置し、更 に氷冷下にて、塩化メタンスルホニル (0.38 mL, 4.9 mmol)及びトリェチルァミン (3.4 m L， 4.9 mmol)をカ卩え、室温にて 30分間攪拌した。反応終了確認後、反応液を塩化メ チレンで希釈し、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾 液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸 ェチル /n—へキサン = 1/3 1/1 , V/V)にて精製し、白色固体状の標記化合物 (13.8 g，収率 100%)を得た。
JH NMR(CDC1 , 400MHz): δ 4·89(1Η， tt, J=7.8, 3.8 Hz), 3·78— 3·65(2Η， m), 3.35-
3.25(2H, m)， 3.04(3H, s), 2.03—1.91(2H, m)， 1.88- 1·75(2Η， m)， 1.47(9H, s);
MS(FAB) m/z: 280(M+H)+。
(lb) 4 ァセチルチオ 1一 （t—ブトキシカルボニル）ピぺリジン
参考例 1 (la)で得られた 4 メタンスルホニルォキシー 1一（t—ブトキシカルボニル )ピペリジン (13.8 g， 49.4 mmol)をァセトニトリル (440 ml)に溶解し、この溶液にチォ酢 酸カリウム (16.9 g, 148 mmol)をカ卩え、窒素雰囲気下、 8.5時間加熱還流した。反応液 を室温まで冷却し、減圧濃縮後、残渣を酢酸ェチルで希釈した。この溶液を 5%食塩 水及び飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃 縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:酢酸ェチル Zn —へキサン = 2/98— 15/85， V/V)にて精製し、褐色固体状の標記化合物 (8.97 g,収率 70%)を得た。
'Η NMR(CDC1 , 400MHz): δ 3.96— 3.73(2H， m), 3.61(1H, tt, J=10.2, 4.1 Hz), 3.06(
2H, ddd, J=13.4, 10.3， 2.9 Hz), 2.32(3H, s)， 1.95— 1.84(2H， m), 1.62-1.47(2H, m), 1 .45(9H, s);
MS(FAB) m/z: 260(M+H)+ o
[0397] (lc) 4 ァセチルチオピぺリジン塩酸塩
実施例 1 (lb)で得られた化合物の代わりに参考例 1 (lb)で得られた 4ーァセチル チォ _ 1 _ (t—ブトキシカルボニル）ピぺリジン (778 mg, 3.0 mmol)を用いた以外は実 施例 1 (lc)と同様の方法で、淡褐色固体の標記化合物の粗生成物を得た。
[0398] (Id) 4_ァセチルチオ _ 1 _ [ (ピリジン一 3 _ィル）ァセチル]ピぺリジン
3 _ピリジル酢酸塩酸塩 (781 mg, 4.5 mmol)をテトラヒドロフラン (10 mL)及びジメチ ルホルムアミド (10 mL)の混合溶媒に懸濁させ、この懸濁液に、窒素雰囲気下室温に てトリエチルァミン (0.63 mL, 4.5 mmol)及び 1， 1 ' _カルボ二ルビス _ 1H—イミダゾ ール (730 mg, 4.5 mmol)を順に加え、 45°Cにて 5.5時間攪拌した。反応液を氷冷し、 参考例 1 (lc)で得られた 4_ァセチルチオピぺリジン塩酸塩 (3.0 mmol)の塩化メチレ ン (30 mL)溶液を加え、 1時間攪拌した。反応終了確認後、反応液に酢酸ェチルを加 え、 10%食塩水、飽和重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル）にて精製し、淡黄色油状の標記化合物 (591 mg,収率 70%)を得た。
JH NMR(CDC1 , 400MHz): δ 8.52(1H, dd, J=4.7, 1.6 Hz), 8.48(1H, d, .1=2.0 Hz), 7
3
.62(1H, d, J=7.8 Hz), 7.27(1H, dd, 』=7.8， 4.7 Hz), 4.28-4.17(lH, m), 3.71(2H, s), 3 .79-3.69(2H, m), 3.29(1H, ddd, J=13.7, 10.4, 2.9 Hz), 3.12(1H, ddd, J=13.4, 10.3, 3.3 Hz), 2.32(3H, s), 1.93(2H, ddd, J=17.5, 9.3， 3.7 Hz), 1·61_1·49(1Η， m), 1.49—1· 36(1H， m);
MS(EI) m/z: 278(M)+ 0
[0399] (le) p ニトロべンジル （1R, 5S， 6S)— 2— [1— (ピリジン一 3—イノレアセチノレ )ピぺリジン _4_ィル]チォ _ 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル一カル バペン _ 2_ェム一 3_カルボキシレート
実施例 1 (Id)で得られた 4_ァセチルチオ _ 1 _ (ピリジン— 3—ィルァセチル）ピ ペリジン (580 mg, 2.08 mmol)をジメチルホルムアミド (17 mL)に溶解し、この溶液に、 窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩 (230 mg, 2.50 mmol)を加え、室温で 1時間 攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷下にて反応液に p 二トロべンジ ル （1R, 5S, 6S)— 2— (ジフエニルホスホリルォキシ）一6— [ (R)—l ヒドロキシ ェチル メチル一力ルバペン一 2 _ェム一 3 _カルボキシレート (1.24 g， 2.08 m mol)のァセトニトリル (37 mL)溶液を滴下し、続いてジイソプロピルェチルァミン (1.45 m L， 8.32 mmol)を加え、冷蔵庫内で一晩放置した。反応終了確認後、反応液に酢酸 ェチルを加え、 10%食塩水、重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチル Zメタノール = 100/0— 82. 5/1 7. 5, V/V)にて精製し、淡黄色アモルファス状の標記化合物 (486 mg,収率 40%)を 得た。
JH NMR(CDC1 , 400MHz): δ 8.52(1H， d， J=4.3 Hz), 8.47(1H, s), 8.22(2H, d, J=8.6
3
Hz), 7.66(2H, d, J=8.6 Hz), 7.62(1H， d, J=8.2 Hz), 7.31-7.26(1H, m), 5.50(1H, d, J = 13.7 Hz), 5.22(1H, d, J= 13.7 Hz), 4.37_4. 16(3H, m), 3.89_3.61 (2H, m)， 3.72(2H, s )， 3.42-2.92(4H, m)， 2.15— 1 ·81(2Η， m), 1.74— 1 ·41(2Η， m), 1.37(3H, d, J=6.3 Hz), 1. 27(3H， d, J=7.4Hz);
MS(FAB) m/z: 518(M+H)+。
(If) (1R, 5S, 6S)— 2— [1— (ピリジン一 3—ィルァセチル）ピぺリジン一 4—ィ ノレ]チォ 6— [ (R)— 1—ヒドロキシェチル]— 1—メチル一力ルバペン一 2—ェム 3—力ルボン酸ナトリウム塩
実施例 1 (le)で得られた化合物の代わりに参考例 1 (le)で得られた p 二トロベン ジル （1R， 5S, 6S) _ 2 _ [1 _ (ピリジン— 3—ィルァセチル）ピペリジン— 4—ィル ]チォ _ 6 _ [ (R) _ 1—ヒドロキシェチル] _ 1 _メチル一力ルバペン _ 2—ェム _ 3 —カルボキシレート (480 mg, 0.83 mmol)を用いた以外は実施例 1 (If)と同様の方法 で、白色アモルファス状の標記化合物 (291 mg,収率 75%)を得た。
'Η NMR(D 0, 500MHZ) : δ 8.46(1H, d, J=4.9 Hz), 8.40(1H, s), 7.73(1H, d， J=7.8 H
2
z)， 7.48-7.42(lH, m), 4· 30_4· 15(3Η, m), 4.06-3.83(4H, m), 3.49_3.29(3H, m)， 3.19 -3.02(1H, m), 2.10— 1.96(2H， m)， 1.59— 1.44(2H， m)， 1.30(3H, d， J=6.4 Hz), 1.21(3H ， d, J=7.3 Hz);
IR(KBr): 3408, 2966, 1748, 1628， 1603, 1450, 1395 cm—1;
MS(FAB) m/z: 468(M+H)+ 0
[0401] (参考例 2) (1R， 5S， 6S) _ 2 _ (1—シクロペンタンカルボ二ルビペリジン _4 _ ィル）チォ _ 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバペン _ 2—ェム _ 3 _カルボン酸ナトリウム塩
(2a) 4_ァセチルチオ一 1—シクロペンタンカルボニルピペリジン
ピバリン酸の代わりにシクロペンタンカルボン酸 (390 μ L, 3.60 mmol )を用い、実施 例 1 (lc)で得られた化合物の代わりに参考例 1 (lc)で得られた 4一ァセチルチオピ ペリジン塩酸塩 (3.00 mmol)を用いた以外は実施例 1 (Id)と同様の方法で、褐色油 状の標記化合物 (705 mg,収率 92%)を得た。
JH NMR(CDC1 , 400MHz): δ 4.33— 4.18(1H， m), 3.91—3.76(1H， m), 3.74_3.63(1H, m), 3.34-3.17(1H, m)， 3.14_2.97(1H， m)， 2.93_2.81(1H， m), 2.33(3H, s), 2·04_1·46( 12H, m);
MS(EI) m/z: 255(M)+。
[0402] (2b) p 二トロべンジル （1R, 5S, 6S)—2—(l—シクロペンタンカルボ二ルビ ペリジン一 4—ィル）チォ一 6— [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバ ペン 2—ェム 3 カルボキシレート
実施例 1 (Id)で得られた化合物の代わりに参考例 2 (2a)で得られた 4ーァセチル チォ 1ーシクロペンタンカルボ二ルビペリジン (700 mg, 2.74 mmol)を用いた以外は 実施例 1 (le)と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物 (500 mg,収率 3 3%)を得た。
'Η NMR(CDC1 , 400MHz): δ 8.23(2H， d， J=8.6 Hz), 7.66(2H, d, J=8.6 Hz), 5.51(1
H， d, J=13.7 Hz), 5.23(1H, d, J=13.7 Hz), 4.43— 4.16(3H， m), 3·98_3·85(1Η, m), 3.4 5-2.78(6H, m), 2.07— 1.44(12H， m)， 1.38(3H， d， J=6.3 Hz), 1.30(3H， d, J=7.4 Hz); MS(FAB) m/z: 558(M+H)+。
[0403] (2c) (1R, 5S, 6S) _ 2 _ (1—シクロペンタンカルボニルピペリジン一 4_ィル） チォ _ 6 _ [ (R) _ 1—ヒドロキシェチル] _ 1 _メチル一力ルバペン一 2 _ェム一 3 _ カルボン酸ナトリウム塩
実施例 1 (le)で得られた化合物の代わりに参考例 2 (2b)で得られた p 二トロベン ジル （1R, 5S, 6S)—2—（1ーシクロペンタンカルボ二ルビペリジンー4 ィル）チ ォ一 6 _ [ (R) _ 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバペン _ 2—ェム _ 3 _力 ルポキシレート (500 mg, 0.90 mmol)を用いた以外は実施例 1 (If)と同様の方法で、 淡黄色アモルファス状の（1R, 5S, 6S) _ 2_ (1—シクロペンタンカルボ二ルビペリ ジン一 4 _ィル）チォ一 6 _ [ (R) - 1—ヒドロキシェチル]― 1—メチル一力ルバペン _ 2_ェム— 3_カルボン酸ナトリウム塩 (282 mg,収率 71%)を得た。
'Η NMR(D 0, 400ΜΗΖ): δ 4.29-4.20(3H, m)， 4.06— 4.02(1H， m)， 3.49— 3.27(4H， m)
2
， 3.16— 2.98(2H， m), 2.10— 1.47(12H， m), 1.30(3H, d， J=6.3 Hz), 1.22(3H, d， J=7.3 H z);
IR(KBr): 3399， 2959, 1750, 1632, 1608, 1446, 1392, 1265 cm"1;
MS(ESI) m/z: 445(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C H N O SNa(M+H)+: 445.17731. Found 445.17833;
21 30 2 5
Anal, calcd. for C H N O SNa- 3/2H O: C, 53.49%; H,6.84%; N,5.94%; S,6.80%, Fou
21 29 2 5 2
nd C,53.62%; H,6.54%; N,5.96%; S，6.91%。
[0404] (参考例 3) (1R, 5S, 6S)— 2— [1一（1ーァゼチジノカルボニル）ピぺリジン 4 —ィル]チォ一 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル] 1—メチルー力ルバペン一 2 -ェ ムー 3—力ルボン酸ナトリウム塩
(3a) 4一ァセチルチオ一 1一（1ーァゼチジノカルボニル）ピぺリジン
実施例 1 (lc)で得られた参考例 1 (lc)で得られた 4 ァセチルチオピぺリジン塩酸 塩 (587 mg, 3.00 mmol)を用いた以外は実施例 38 (38a)と同様の方法で、淡褐色固 体状の標記化合物 (805 mg,収率 80%)を得た。
'Η NMR(CDC1 , 400MHz): δ 3.98(4H, t, J=7.6 Hz), 3.73— 3.58(3H， m), 3.02(2H, dd
3
d， J=13.4, 10.5, 3.1 Hz), 2.32(3H， s), 2.28-2.17(2H, m), 1.96— 1.87(2H， m)， 1.62—1. 49(2H, m);
MS(EI) m/z: 242(M)+ 0
[0405] (3b) p ニトロべンジル （1R， 5S， 6S) _ 2_ [1 _ (1—ァゼチジノカルボニル） ピぺリジン一 4—ィル]チォ一 6 - [ (R) - 1—ヒドロキシェチル] 1—メチルー力ルバ ペン 2—ェム 3 カルボキシレート
参考例 3 (3a)で得られた 4 ァセチルチオ 1一（1ーァゼチジノカルボニル）ピぺ リジン (800 mg, 3.30 mmol)をジメチルホルムアミド (24 mL)に溶解し、この溶液に、窒 素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩 (365 mg, 3.96 mmol)を加え、室温で 1時間攪 拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷下にて反応液に p_ニトロべンジル (1R, 5S, 6S)— 2— (ジフエニルホスホリルォキシ）一6— [ (R)—l ヒドロキシェチ ノレ]— 1 _メチル一力ルバペン一 2_ェム一 3_カルボキシレート (1.96 g, 3.30 mmol) のァセトニトリル (60 mL)溶液を滴下し、続いてジイソプロピルェチルァミン (2.30 mL, 1 3.2 mmol)をカ卩え、室温まで徐々に昇温し、そのままー晚放置した。反応終了確認後 、反応液に酢酸ェチルを加え、 10%食塩水及び飽和重曹水で順次洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチル /メタノール = 10/0 9/1 , V/V)及 びスチレンージビエルベンゼン共重合ゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロ口ホルム )にて精製し、淡黄色アモルファス状の標記化合物 (659 mg,収率 37%)を得た。
JH NMR(CDC1 , 400MHz): δ 8.20(2H, d, J=8.6 Hz), 7.64(2H, d, J=8.6 Hz), 5.49(1
3
H, d, J=13.7 Hz), 5.22(1H, d, J=13.7 Hz), 4.31_4.19(2H， m), 3.97(4H. t, J=7.4 Hz), 3.81-3.71(2H, m), 3.44- 3.33(1H, m), 3.30-3.19(2H, m)， 3.03- 2·78(2Η， m)， 2.29-2.
15(2H， m)， 2.02-1.85(2H, m)， 1.77- 1·42(2Η， m), 1.38(3H, d, J=6.3 Hz), 1.28(3H, d, J=7.4 Hz);
MS(FAB) m/z: 545(M+H)+ 0
(3c) (1R, 5S, 6S) _ 2_ [1 _ (1—ァゼチジノカルボニル）ピペリジン一 4—ィル ]チォ _ 6 _ [ (R) _ 1—ヒドロキシェチル] _ 1 _メチル一力ルバペン _ 2—ェム _ 3 —カルボン酸ナトリウム塩
実施例 1 (le)で得られた化合物の代わりに参考例 3 (3b)で得られた p 二トロベン ジル （1R， 5S, 6S) _ 2_ [1 _ (1—ァゼチジノカルボニル）ピぺリジン _4_ィル] チォ _ 6 _ [ (R) _ 1—ヒドロキシェチル] _ 1 _メチル一力ルバペン一 2 _ェム一 3 _ カルボキシレート (650 mg, 1.19 mmol)を用いた以外は実施例 1 (If)と同様の方法で 、淡黄色アモルファス状の標記化合物 (324 mg,収率 63%)を得た。
¾ NMR(D 0, 400MHZ): δ 4.25(1H, dq, J=6.3, 6.3 Hz), 4.20(1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz
2
)， 4.05(4H, t, J=7.8 Hz), 3.78_3.71(2H， m)， 3.48_3·40(2Η， m), 3.40—3.31(1H, m), 3.
10-2.96(2H, m), 2.29— 2.20(2H， m)， 2.05— 1.95(2H， m)， 1.59— 1.47(2H， m), 1.30(3H, d， J=6.3 Hz), 1.21(3H， d， J=6.8 Hz);
IR(KBr): 3396， 2964, 1749, 1605， 1433, 1395 cm—1;
MS(ESI) m/z: 432(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C H N O SNa(M+H)+: 432.15691. Found 432.15731;
19 27 3 5
Anal, calcd. for C H N O SNa-H O: C,50.77%; H，6.28%; N，9.35%; S，7.13%, Found
19 26 3 5 2
C, 50.90%; H,6.25%; N,9.26%; S,7.23%0
(試験例 1) in vitro抗菌活性
前培養培地で 37°C、一夜培養した被検菌を Mueller Hinton brothで約 106CFU/mL に調整し、その 1白金耳（内径 lmm)を寒天平板上に画線塗抹し 37°Cで 18〜20時間 培養後、菌の発育を阻止する検体の最小濃度 (最小発育阻止濃度 g/mL))を求め た。その結果を表 2に示す。表中、被検菌 A、 B及び Cは以下の通りである。
A: 黄色ブドウ球菌 209P株
B : 肺炎球菌 10666株 (ペニシリン耐性株）
C : へモフィラス'インフルエンザ 12760株（ ラクタマーゼ非産性アンピシリン 耐性株）
(表 2) in vitro抗菌活性 試験化合物 最小発育阻止濃度（ z g/mL) 被検菌 A B C 実施例 7の化合物 0.05 0.78 0.20
参考例 1の化合物 0.20 1.56 0.39 実施例 14の化合物 0.05 0.78 0.39 参考例 2の化合物 0.10 0.78 0.78 実施例 38の化合物 0.10 0.78 0.39
参考例 3の化合物 0.20 1.56 0.39 以上のように、本発明の化合物は種々の菌に対し、強力な抗菌活性を示した。
[0408] [化 14]
Figure imgf000146_0001
実施例 参考例 1
Figure imgf000146_0002
実施例 1 4 参考例 2
Figure imgf000146_0003
実施例 3 8 参考例 3
[0409] (製剤例 1) 注射剤
実施例 38の化合物 500mgを注射用蒸留水 5mLに溶解し滅菌用フィルタ た後凍結乾燥し、注射用凍結乾燥製剤とする。
[0410] (製剤例 2) カプセル剤
実施例 39の化合物 50mg
乳糖 128mg
70mg
2mg 合計 250mg
上記処方の粉末を混合し、 60メッシュのふるいを通した後、この粉末を 250mgの 3 号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
[0411] (製剤例 3) 錠剤
実施例 39の化合物 50mg
乳糖 126mg
トウモロコシデンプン 23mg
ステアリン酸マグネシウム lmg 合計 200mg
上記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用いて湿式造粒、乾燥した後 、打錠機により打錠して、一錠 200mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を 施すること力 Sできる。
産業上の利用可能性
[0412] 本発明の前記一般式 (I)を有する力ルバぺネム化合物、又はその薬理上許容され る塩若しくはエステル誘導体は、優れた抗菌活性を有し、デヒドロべプチダ―ゼ I及び メタ口一 /3—ラクタマーゼを除く /3—ラタタマ一ゼに対して安定であり、尿中回収率も 高い。更に、腎毒性も低いので医薬、特に抗菌剤として有用である。

Claims

請求の範囲 一般式
[化 1] ( ' )
Figure imgf000148_0001
[式中、 Aは、置換されてよい C Cアルキル基（当該置換基は、 C Cアルコキシ
1 6 1 6 基、アミノ基、フエニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる。 )；置換された C
2 cアルケニル基（当該置換基は、フエニル基又はピリジノレ基である。 )； c -cシクロ
4 3 6 アルキル基；置換されてよレ、4乃至 6員複素環基（当該複素環基は環中に窒素、酸素 及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった 1〜3個の複素原子を有す る。当該置換基は、 C -Cアルキル基、アミノ基、水酸基、力ルバモイル基、モノレホリ
1 6
ノ基、シァノ基及びァセチル基からなる群から選ばれる。 )；モノ置換アミノ基（当該置 換基は、フエニル基又はピリジル基である。 )；又は、ジ置換アミノ基 {当該置換基は、
C -Cアルキル基及び置換されてよい 5又は 6員不飽和複素環基（当該複素環基は
1 6
環中に窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった:!〜 3個 の複素原子を有する。当該置換基は、 C -Cアルキル基、アミノ基、水酸基、力ルバ
1 3
モイル基及びモルホリノ基からなる群から選ばれる。）からなる群から選ばれる。 }を示 し、 nは 1又は 2を示し、 Xは酸素原子又は硫黄原子を示す。 ]で表されるカルバぺネ ム化合物、又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。
八カ\置換された C Cアルキル基（当該置換基は、 C Cアルコキシ基、ァミノ
1 6 1 6 基、フエニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる。 )；ピリジノレ基で置換された C -cアルケニル基； c -cシクロアルキル基； c -cアルキル基、アミノ基、水酸基
2 3 3 6 1 3
、力ルバモイル基及びモルホリノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった 1〜2 個の置換基により置換されてよい 5又は 6員不飽和複素環基（当該複素環基は環中 に窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった：!〜 3個の複 素原子を有する。 )；シァノ基若しくはァセチル基により置換されてよい 4乃至 6員飽和 複素環基（当該複素環基は環中に窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から選ばれ る同一又は異なった 1〜2個の複素原子を有する。 )；モノ置換アミノ基（当該置換基 は、フエニル基又はピリジル基である。 )；又は、ジ置換アミノ基（当該置換基は、 C
1
Cアルキル基、フエニル基及びピリジノレ基からなる群から選ばれる同一又は異なった
4
置換基である。）」である請求項 1に記載の力ルバぺネム化合物、又はその薬理上許 容される塩若しくはエステル誘導体。
[3] A力 ピリジル基により置換された C -Cアルキル基； C -Cシクロアルキル基； 1
1 3 3 5
個の酸素原子で中断された c - cシクロアルキル基;メチル基、アミノ基、水酸基、
3 5
力ルバモイル基若しくはモルホリノ基により置換されてよレ、、ピロリル基、ピラゾリル基 、チアゾリル基、イミダゾリル基、トリァゾリル基、ピリジノレ基又はピラジュル基；シァノ基 若しくはァセチル基により置換されてよレ、、ァゼチジュル基、ピロリジニル基又はチア ゾリジニル基；ァニリノ基又は N— (ピリジル）アミノ基；ジ（C -Cアルキル）アミノ基；
1 3
N- (C— Cアルキル）ァニリノ基；或は、 N— (C— Cアルキル） N— (3—ピリジル
1 3 1 3
)アミノ基」である請求項 1に記載の力ルバぺネム化合物、又はその薬理上許容され る塩若しくはエステル誘導体。
[4] A力 3 ピリジルメチル基、 2— (3 ピリジル）ェチル基、シクロプロピル基、シクロ ブチル基、シクロペンチル基、 2 テトラヒドロフリル基、 4ーテトラヒドロビラニル基、ピ 口リル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピラジュル基、 2 アミノー 3 ピ リジル基、 6—アミノー 3—ピリジル基、 6—ヒドロキシ一 3—ピリジル基、ァゼチジュノレ 基、ピロリジニル基、チアゾリジニル基、 3—シァノー 1ーァゼチジュル基又はジメチル アミノ基である請求項 1に記載の力ルバぺネム化合物、又はその薬理上許容される 塩若しくはエステル誘導体。
[5] A力 ァゼチジュル基、ピロリジニル基、 3 _シァノ _ 1—ァゼチジュル基又はジメチ ルァミノ基である請求項 1に記載の力ルバぺネム化合物、又はその薬理上許容され る塩若しくはエステル誘導体。
[6] n力 1である請求項 1乃至 5のいずれ力 4項に記載の力ルバぺネム化合物、又はそ の薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。
[7] X力 酸素原子である請求項 1乃至 6のいずれ力 4項に記載の力ルバぺネム化合物
、又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。
[8] 請求項 1乃至 7のいずれ力 1項に記載の力ルバぺネム化合物、又はその薬理上許 容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
[9] 請求項 1乃至 7のいずれ力 1項に記載の力ルバぺネム化合物、又はその薬理上許 容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する抗菌剤。
[10] 請求項 1乃至 7のいずれ力 4項に記載の力ルバぺネム化合物、又はその薬理上許 容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する細菌感染症治療剤又 は予防剤。
[11] 請求項 1乃至 7のいずれ力 4項に記載の力ルバぺネム化合物、又はその薬理上許 容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する細菌感染症治療剤。
[12] 請求項 1乃至 7のいずれ力 4項に記載の力ルバぺネム化合物、又はその薬理上許 容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する呼吸器系への感染症 治療剤又は予防剤。
[13] 請求項 1乃至 7のいずれ力 1項に記載の力ルバぺネム化合物、又はその薬理上許 容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する呼吸器系への感染症 治療剤。
[14] 請求項 1乃至 7のいずれ力 1項に記載の力ルバぺネム化合物、又はその薬理上許 容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する、肺炎球菌による呼吸 器感染症の治療剤又は予防剤。
[15] 請求項 1乃至 7のいずれ力 1項に記載の力ルバぺネム化合物、又はその薬理上許 容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する、肺炎球菌による呼吸 器感染症の治療剤。
[16] 請求項 1乃至 7のいずれ力 4項に記載の力ルバぺネム化合物、又はその薬理上許 容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する、ペニシリン耐性肺炎 球菌による市中呼吸器感染症の治療剤又は予防剤。
[17] 請求項 1乃至 7のいずれ力 4項に記載の力ルバぺネム化合物、又はその薬理上許 容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する、ペニシリン耐性肺炎 球菌による市中呼吸器感染症の治療剤。
[18] 請求項 1乃至 7のいずれ力 4項に記載の力ルバぺネム化合物、又はその薬理上許 容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する、インフルエンザ菌に よる呼吸器感染症の治療剤又は予防剤。
[19] 請求項 1乃至 7のいずれ力 1項に記載の力ルバぺネム化合物、又はその薬理上許 容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する、インフルエンザ菌に よる呼吸器感染症の治療剤。
[20] 請求項 1乃至 7のいずれ力 4項に記載の力ルバぺネム化合物、又はその薬理上許 容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する、アンピシリン耐性イン フルェンザ菌による市中呼吸器感染症の治療剤又は予防剤。
[21] 請求項 1乃至 7のいずれ力 4項に記載の力ルバぺネム化合物、又はその薬理上許 容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する、アンピシリン耐性イン フルェンザ菌による市中呼吸器感染症の治療剤。
[22] 医薬を製造するための、請求項 1乃至 7のいずれ力 4項に記載の力ルバぺネム化 合物、又はその薬理学上許容される塩若しくはエステル誘導体の使用。
[23] 請求項 1乃至 7のいずれか 1項に記載の力ルバぺネム化合物、又はその薬理学上 許容される塩若しくはエステル誘導体の薬理学的な有効量を温血動物に投与する 細菌感染症の治療方法又は予防方法。
[24] 請求項 1乃至 7のいずれか 1項に記載の力ルバぺネム化合物、又はその薬理学上 許容される塩若しくはエステル誘導体の薬理学的な有効量を温血動物に投与する 呼吸器系への感染症の治療方法又は予防方法。
[25] 請求項 1乃至 7のいずれか 1項に記載の力ルバぺネム化合物、又はその薬理学上 許容される塩若しくはエステル誘導体の薬理学的な有効量を温血動物に投与する 肺炎球菌による呼吸器感染症の治療方法又は予防方法。
[26] 請求項 1乃至 7のいずれか 1項に記載の力ルバぺネム化合物、又はその薬理学上 許容される塩若しくはエステル誘導体の薬理学的な有効量を温血動物に投与するィ ンフルェンザ菌による呼吸器感染症の治療方法又は予防方法。
[27] 請求項 1乃至 7のいずれか 1項に記載の力ルバぺネム化合物、又はその薬理学上 許容される塩若しくはエステル誘導体の薬理学的な有効量を温血動物に投与する ペニシリン耐性肺炎球菌による市中呼吸器感染症の治療方法又は予防方法。 請求項 1乃至 7のいずれか 1項に記載の力ルバぺネム化合物、又はその薬理学上 許容される塩若しくはエステル誘導体の薬理学的な有効量を温血動物に投与するァ ンピシリン耐性インフルエンザ菌による市中呼吸器感染症の治療方法又は予防方法
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