ES2206557T3 - Derivados que penem y agente antimicrobiano que los contiene. - Google Patents

Abstract

UN DERIVADO DE PENEM REPRESENTADO POR LA SIGUIENTE FORMULA (I): EN DONDE R{SUB,1} REPRESENTA UN GRUPO ALQUILO SUBSTITUIDO O NO SUBSTITUIDO, UN GRUPO ALQUENILO SUBSTITUIDO O NO SUBSTITUIDO, UN GRUPO ARALQUILO SUBSTITUIDO O NO SUBSTITUIDO, UN GRUPO ARILO SUBSTITUIDO O NO SUBSTITUIDO, UN GRUPO ALQUILTIO SUBSTITUIDO O NO SUBSTITUIDO, UN GRUPO ALQUENILTIO SUBSTITUIDO O NO SUBSTITUIDO, UN GRUPO ARALQUILTIO SUBSTITUIDO O NO SUBSTITUIDO, UN GRUPO ARILTIO SUBSTITUIDO O NO SUBSTITUIDO, UN GRUPO HETEROCICLICO SUBSTITUIDO O NO SUBSTITUIDO, UN GRUPO TIO HETEROCICLICO SUBSTITUIDO O NO SUBSTITUIDO, UN GRUPO ACILTIO SUBSTITUIDO O NO SUBSTITUIDO, UN GRUPO MERCAPTO O UN ATOMO DE HIDROGENO, Y R{SUB,2} REPRESENTA UN ATOMO DE HIDROGENO O UN GRUPO PROTECTOR DE CARBOXILO; O UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO. EL COMPONENTE (I) EXHIBE FUERTES ACTIVIDADES ANTIBACTERIALES, Y ESPECIALMENTE, MUESTRA FUERTES ACTIVIDADES CONTRA EL MRSA. ES POR TANTO UTIL NO SOLAMENTE COMO UN AGENTE ANTIBACTERIAL GENERAL SINOTAMBIEN COMO UN AGENTE ANTIBACTERIAL PARA EL MRSA CONTRA EL CUAL NO SE RECONOCEN AGENTES ANTIBACTERIALES GENERALES QUE SEAN EFECTIVOS.

Description

Derivados de penem y agente antimicrobiano que los contiene.

Campo técnico

Esta invención se relaciona con nuevos compuestos de penem, y más específicamente, con compuestos de penem que poseen actividad antibacteriana contra varios microorganismos. Estos compuestos son eficaces aun contra
Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA según sus siglas en inglés), que en los últimos años, ha emergido como una causa de infección hospitalaria, y son de amplia utilidad como fármacos, incluso, fármacos para animales. La invención también se relaciona con agentes antibacterianos que contienen tales compuestos como ingredientes eficaces.

Antecedentes de la técnica

Hasta la fecha se ha llevado a cabo una gran investigación sobre antibióticos de penem, ya que éstos poseen amplia y fuerte actividad antibacteriana. A partir de estos resultados se ha comprobado que la actividad antibacteriana de un compuesto de penem varía en forma significativa según la combinación de configuraciones estéricas de tres carbonos asimétricos en el esqueleto basal, a decir, en las posiciones 1', 5 y 6, en donde dicha numeración se hace sobre la base del esqueleto de penem comúnmente empleado y el cual se describe a continuación; según la clase de sustituyente en la posición 2 y similares (por ejemplo, Chemistry and Biology of \beta-lactam Antibiotics, Vol. 2 (1982), páginas 311-361, Ed. R. B. Morin y M. Gorman, Academic Press, New York).

1

Se considera que aquellos compuestos que poseen la configuración estérica de (1'R, 5R, 6S) tienen la actividad más alta (por ejemplo, Yakugaku Zasshi, 107, 175 (1987)). La mayoría de los compuestos de penem conocidos en la actualidad poseen esta configuración estérica.

Además, se ha informado la actividad en referencia a aquéllos que contienen un grupo hidroxietilo como un sustituyente de 6, y que tienen una configuración estérica de (1'S, 5R, 6R) (Tetrahedron Letters, 3485, 1981). Sin embargo, su actividad no es suficiente, comparada con la de aquéllos que tienen la configuración estérica antes mencionada de (1'R, 5R, 6S). Adicionalmente, se sabe también que, si la configuración estérica del grupo 6-hidroxialquilo es (1'R, 5R, 6S), los compuestos que contienen un grupo propilo o alquilo superior como el grupo alquilo ya no poseen actividad sustancial alguna (Solicitud de Patente Japonesa Abierta al Público (Kokai) No. SHO 60-222486 y Chemistry and Biology of \beta-lactam Antibiotics, vol. 2 (1982), p. 357, Ed. R. B. Morin y M. Gorman, Academic Press, New York).

En consecuencia, la conversión del sustituyente 2 solo hasta la fecha se ha considerado eficaz para el perfeccionamiento de la actividad de un compuesto de penem.

Mientras tanto, se ha convertido en un grave problema el hecho de que la mayoría de los antibióticos convencionales son ineficaces contra MRSA altamente resistentes (Staphylococcus aureus resistente a meticilina), los que en los últimos tiempos representan un número cada vez mayor.

Es sumamente conveniente, por lo tanto, la búsqueda de un antibiótico que sea eficaz, no sólo contra muchos microorganismos convencionalmente conocidos, sino también contra dichos MRSA.

GB-A-2042514 (publicada el 24 de septiembre de 1980) describe compuestos de penem 2-sustituidos y 2,6-disustituidos de la siguiente fórmula, como agentes antibacterianos:

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en donde:

Alk representa un grupo alquileno C_{1-2} opcionalmente sustituido con un radical alquilo C_{1-4};

A es O, S, SO, SO_{2} o NR_{21} en el cual R_{21} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, fenilo o fenil alquilo C_{1-6};

Alk' es un grupo alquileno C_{2-4};

R_{20} es un sustituyente polar seleccionado entre -NHOH, -N R_{22}R_{23} (en donde R_{22} y R_{23} son, cada uno en forma independiente, hidrógeno o alquilo C_{1-6} y -NO_{2}; e

Y es, inter alia, alifático C_{1-6} sustituido con, inter alia, hidroxi; se prefiere alquilo C_{1-6} sustituido (preferentemente en el carbono \alpha) con hidroxi.

Los compuestos de mayor preferencia son aquéllos en donde Y es \alpha-hidroxietilo, y no hay ejemplificación de grupos hidroxipropilo o hidroxialquilo superior. No hay referencia al tratamiento de Staphylococcus aureus resistentes a meticilina (MRSA).

GB-A-2042515 (publicada el 24 de septiembre de 1980) describe compuestos de penem 2-sustituidos y 2,6-disustituidos de la siguiente fórmula, como agentes antibacterianos:

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en donde:

X es, inter alia, un radical alifático C_{1-6} sustituido, cicloalifático C_{3-8} o cicloalifático C_{3-8}-alifático C_{1-6}, o un grupo fenilo, fenil-alquilo C_{1-6}, heterociclo, heterociclo-alquilo C_{1-6}, o heterociclo-tioalquilo C_{1-6} sustituido en el anillo, en donde dichos sustituyentes se seleccionan entre porciones especificadas; e

Y es, inter alia, alifático C_{1-6} sustituido con, inter alia, hidroxi; se prefiere alquilo C_{1-6} sustituido (preferentemente en el carbono \alpha) con hidroxi.

Los compuestos de mayor preferencia son aquéllos en donde Y es \alpha-hidroxietilo, pero los grupos Y hidroxialquilo superiores especificados son \alpha-hidroxi-propilo, \alpha-hidroxi-isopropilo, \alpha, hidroxibutilo y \alpha-hidroxipentilo. No hay referencia al tratamiento de Staphylococcus aureus resistentes a meticilina (MRSA).

Los únicos compuestos \alpha-hidroxipropilo ejemplificados en GB-A-2042515 son una mezcla de ácido (1'S, 5R, 6S y 1'R, 5S, 6R)6-1'-hidroxi-1'-propil)-2-metilpenem-3-carboxílico, sal sódica (Ejemplo 48) o ácido (1'R, 5R, 6S y 1'S, 5S, 6R)6-1'-hidroxi-1'-propil)-2-metilpenem-3-carboxílico, sales mixtas de sodio y potasio (Ejemplo 49). La concentración inhibitoria mínima ("MIC", según sus siglas en inglés) en mcg/ml de cada una de estas mezclas para cada Staphylococcus aureus ensayado fue como se expone en la siguiente tabla, junto con la información para el correspondiente ácido (1'R, 5R, 6R y 1'S, 5S, 6S)6-1'-hidroxi-1'-etil)-2-metilpenem-3-carboxílico, sales mixtas de sodio y potasio (Ejemplo 34), ácido (1'S, 5R, 6S y 1'R, 5S, 6R)6-1'-hidroxi-1'-etil)-2-metilpenem-3-carboxílico (Ejemplo 35), ácido (1'R, 5R, 6S y 1'S, 5S, 6R)6-1'-hidroxi-1'-etil)-2-metilpenem-3-carboxílico (Ejemplo 36) o ácido (1'S, 5R, 6R y 1'R, 5S, 6S)6-1'-hidroxi-1'-etil)-2-metilpenem-3-carboxílico (Ejemplo 37):

MIC en mcg/ml para GB-A-2042515, Ejemplos 34-37, 48 y 49

Ejemplo	Configuración	S. aureus A9537	S. aureus A9606	S. aureus A15097
34	1'R,5R,6R y 1'S,5S,6S	4	4	16
35	1'S,5R,6S y 1'R,5S,6R	>125	>125	>125
36	1'R,5R,6S y 1'S,5S,6R	2	4	8
37	1'S,5R,6R y 1'R,5S,6S	0.5	1	1
48	1'S,5R,6S y 1'R,5S,6R	>125	>125	>125
49	1'R,5R,6S y 1'S,5S,6R	32	32	>125

EP-A-0038869 (publicada el 4 de Noviembre de 1981) se relaciona con la preparación de compuestos de carbapenem 2-sustituidos y 2,6-disustituidos antibióticos de la siguiente fórmula

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en donde R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan de manera independiente entre hidrógeno, los siguientes grupos sustituidos y no sustituidos: alquilo, alquenilo y alquinilo que tienen desde 1 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo, cicloalquilalquilo y alquilcicloalquilo que tienen desde 3 a 6 átomos de carbono en el anillo cicloalquilo y 1 a 6 átomos de carbono en las porciones alquilo; arilo; aralquilo; aralquenilo y aralquinilo, en donde la porción arilo es fenilo y la porción alifática tiene 1 a 6 átomos de carbono; heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; el sustituyente opcional (s) incluye, inter alia, hidroxi.

Una clase especificada de compuestos la constituyen aquéllos en los cuales R^{6} es \alpha-hidroxialquilo, preferentemente, \alpha-hidroxietilo, en donde compuestos ejemplificados incluyen aquellos compuestos en los cuales R^{6} es \alpha-hidroxipropilo, R^{7} es hidrógeno y R^{8} es (o-aminometil)-fenilo (Tabla III, Compuesto 16). No hay referencia al tratamiento de Staphylococcus aureus resistentes a meticilina (MRSA).

GB-A-2104509 (publicada el 9 de Marzo de 1983) se relaciona con derivados ácido 5(R) 2-penem-3-carboxílico trans-6-sustituidos de la siguiente fórmula:

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en donde:

R y R_{1} en forma independiente son, inter alia, un grupo de fórmula -(CH_{2})Q-T (en la cual x es 0 o un entero de 1 a 10; Q es un enlace; una cadena alifática saturada o insaturada, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N=; o -NR_{a}- (en donde R_{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-12}); y T es un hidrocarburo alifático saturado o insaturado, un grupo aromático, cicloalifático o heterocíclico opcionalmente sustituido, inter alia, con hidroxilo); y

R_{2} es hidrógeno o un catión.

Hay una referencia a 8(R), 6(S)-hidroxietil-5(R)-penems de la fórmula anterior, obtenidos como diastereoisómeros individuales, pero no se especifican compuestos 6-hidroxialquilo. No hay referencia al tratamiento de Staphylococcus aureus resistentes a meticilina (MRSA).

GB-A-2109379 (publicada el 2 de Junio de 1983; dividida a partir de GB-A-2042515) describe un proceso para la preparación de los compuestos de penem 2-sustituidos y 2,6-disustituidos antibacterianos de GB-A-2042515, a partir de los correspondientes derivados 1-(carbonilmetilfosforanil)-2-azetidinona. Los procesos ejemplificados incluyen la preparación de la mezcla de ácido (1'R, 5R, 6S y 1'S, 5S, 6R)6-1'-hidroxi-1'-propil)-2-metilpenem-3-carboxílico, sales mixtas de sodio y potasio (Ejemplo 39). No hay referencia al tratamiento de Staphylococcus aureus resistentes a meticilina (MRSA).

EP-A-0125207 (publicada el 14 de Noviembre de 1984) describe compuestos de 2-heterociclil-alquilo inferior-6-hidroxi-alquilo inferior penem de la siguiente fórmula, como agentes antibacterianos:

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en donde:

R_{1} es alquilo inferior sustituido con hidroxi;

R_{2} es carboxi o carboxi funcionalmente modificado;

R_{3} es un radical azaheterociclilo monocíclico insaturado ligado por medio de un átomo de nitrógeno de anillo terciario al radical -A-; y

A representa un radical alquileno inferior.

Los compuestos preferidos son aquéllos en donde R_{1} es hidroxietilo o \alpha-hidroxietilo, si bien los grupos R_{1} especificados incluyen \alpha-hidroxipropilo, \alpha-hidroxi-isopropilo, \alpha-hidroxi-butilo y \alpha-hidroxi-s-butilo. En los compuestos ejemplificados, R_{1} es hidroximetilo, \alpha-hidroxietilo o \alpha-hidroxi-isopropilo. No hay referencia al tratamiento de
Staphylococcus aureus resistentes a meticilina (MRSA).

El objetivo principal de los presentes inventores se ha centrado en compuestos de penem, y con vistas a obtener un compuesto que posea actividad antibacteriana aun más amplia y alta, sintetizaron numerosos derivados de penem cambiando la clase y configuración estéricas del grupo sustituyente 6, la configuración estérica en el anillo \beta-lactama, el sustituyente 2 y similares, e investigaron sus efectos farmacológicos.

Como resultado, se ha hallado que los derivados de penem que contienen un sustituyente específico y una configuración estérica particular poseen amplia y alta actividad antibacteriana, y especialmente, son eficaces aun contra MRSA, hecho que conduce a la finalización de la presente invención.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona derivados de (5R, 6R)-6-((S)-1-hidroxi-propil)-penem representados por la siguiente fórmula (I):

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en donde:

R_{1} representa un grupo alquilo, alquenilo, aralquilo, arilo, alquiltio, alqueniltio, aralquiltio C_{7-14}, ariltio C_{6-10}, heterocíclico, tio-heterocíclico, aciltio, o mercapto, o un átomo de hidrógeno, en donde cualquiera de dichos grupos está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno; carboxilo; tiocarboxilo; formilo; nitro; ciano; hidroxilo; amino; imino; (alquileno C_{1-6})acetal; alquilo C_{1-6}; alquilo monocíclico o policíclico (que puede ser en forma de un anillo fusionado con un hidrocarburo aromático, y puede contener uno o más grupos carbonilo en su cadena o anillo); alquenilo C_{2-6}; arilo C_{6-10}; aralquilo C_{7-24}; alquiltio C_{1-6}; alqueniltio C_{2-6}; aralquiltio C_{7-24}; ariltio C_{6-10}; alquiloxi C_{1-6}; alqueniloxi C_{2-6}; aralquiloxi C_{7-24}; ariloxi C_{6-10}; alquilsulfinilo C_{1-6}; alquilsulfonilo C_{1-6}; aralquilsulfinilo C_{7-24}; aralquilsulfonilo C_{7-24}; arilsulfinilo C_{6-10}; arilsulfonilo C_{6-10}; aminosulfonilo; carbamoílo; carbamoiloxi; carbamoil alquiloC_{1-6}; imino(alquilo C_{1-6}); imino(alquilo C_{1-6})amino; imino(amino)-(alquilo C_{1-6}); aciloxi; acilalquilo; sililoxi; heterocíclico; tio heterocíclico; oxi heterocíclico; acilo; carboxilo esterificado; tiocarboxilo esterificado, o, sólo cuando R_{1} es heterocíclico o tio heterocíclico, cicloalquilo C_{5-7} insaturado o anillos fusionados C_{9-11} que opcionalmente contienen uno o más grupos carbonilo en sus anillos; y dicha porción o grupo heterocíclico se selecciona entre grupos heteromonocíclicos, saturados o insaturados, de 3 a 8 miembros, que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno; 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno; 1 ó 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno; 1 ó 2 átomos de oxígeno; o 1 átomo de azufre; y grupos heteropolicíclicos insaturados, de 7 a 12 miembros, que contienen 1 a 5 átomos de nitrógeno; 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno; o 1 ó 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno; en donde alquilo o alquilo como parte de un grupo alquiltio, aralquilo o aralquiltio incluye alquilo monocíclico o policíclico que puede ser en forma de un anillo fusionado con un hidrocarburo aromático, y puede contener uno o más grupos carbonilo en su cadena o anillo; y R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, que puede ser eliminado in vivo para formar el ácido libre; o una sal farmacológicamente aceptable de dichos derivados.

La presente invención además proporciona un medicamento o agente antibacteriano que comprende, como un ingrediente activo, un derivado de penem representado por la fórmula (I), o una sal farmacológicamente aceptable de dicho derivado. La presente invención también provee los derivados de (5R, 6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-penem representados por la fórmula (I), para la utilización en terapia y su uso en la elaboración de un medicamento antibacteriano, en especial, para el tratamiento de infección con Staphylococcus aureus resistentes a meticilina.

La presente invención además provee compuestos útiles como intermediarios de síntesis para los derivados de penem representados por la fórmula (I), representados por la siguiente fórmula (II):

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en donde R_{1} se define como antes en relación con la fórmula I, OR_{3} representa un grupo hidroxilo protegido y R_{4} representa un grupo protector de carboxilo; o por la siguiente fórmula (III):

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en donde:

R_{5} representa un grupo alquilo, alquenilo, aralquilo C_{7-14}, arilo C_{6-10}, heterocíclico o acilo, en donde dichos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre halógeno; carboxilo; tiocarboxilo; formilo; nitro; ciano; hidroxilo; amino; imino; (alquileno C_{1-6})acetal; alquilo C_{1-6}; alquilo monocíclico o policíclico (que puede ser en forma de un anillo fusionado con un hidrocarburo aromático, y puede contener uno o más grupos carbonilo en su cadena o anillo); alquenilo C_{2-6}; arilo C_{6-10}; aralquilo C_{7-24}; alquiltio C_{1-6}; alqueniltio C_{2-6}; aralquiltio C_{7-24}; ariltio C_{6-10}; alquiloxi C_{1-6}; alqueniloxi C_{2-6}; aralquiloxi C_{7-24}; ariloxi C_{6-10}; alquilsulfinilo C_{1-6}; alquilsulfonilo C_{1-6}; aralquilsulfinilo C_{7-24}; aralquilsulfonilo C_{7-24}; arilsulfinilo C_{6-10}; arilsulfonilo C_{6-10}; aminosulfonilo; carbamoílo; carbamoiloxi; carbamoil alquilo C_{1-6}; imino(alquilo C_{1-6}); imino(alquilo C_{1-6})amino; imino(amino)(alquilo C_{1-6}); aciloxi; acilalquilo; sililoxi; heterocíclico; tio heterocíclico; oxi heterocíclico; acilo; carboxilo esterificado; tiocarboxilo esterificado, o, sólo cuando R_{1} es heterocíclico, cicloalquilo C_{5-7} insaturado o anillos C_{9-11}fusionados que en forma opcional contienen uno o más grupos carbonilo en sus anillos; y dicho grupo heterocíclico se selecciona entre grupos heteromonocíclicos saturados o insaturados, de 3 a 8 miembros, que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno; 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno; 1 ó 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno; 1 ó 2 átomos de oxígeno; o 1 átomo de azufre; y grupos heteropolicíclicos insaturados, de 7 a 12 miembros, que contienen 1 a 5 átomos de nitrógeno; 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno; o 1 ó 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno; en donde alquilo o alquilo como parte de un grupo alquiltio, aralquilo o aralquiltio incluye alquilo monocíclico o policíclico que puede estar en forma de un anillo fusionado con un hidrocarburo aromático y puede contener uno o más grupos carbonilo en su cadena o anillo.

OR_{3} representa un grupo hidroxilo protegido, y R_{4} representa un grupo protector de carboxilo; o por la siguiente fórmula (IV):

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en donde OR_{3} representa un grupo hidroxilo protegido y R_{4} representa un grupo protector de carboxilo.

Mejor modo para llevar a cabo la invención

En los derivados de penem (I) y (II) de conformidad con la presente invención, ejemplos preferidos de R_{1} incluyen un átomo de hidrógeno, un grupo mercapto, grupos alquilo, grupos alquenilo, grupos aralquilo, grupos arilo, grupos alquiltio, grupos alqueniltio, grupos aralquiltio y grupos ariltio. A continuación se describirán ejemplos específicos. Además, en el compuesto (III), ejemplos preferidos de R_{5} incluyen grupos alquilo, grupos alquenilo, grupos aralquilo y grupos arilo, los cuales asimismo se ejemplificarán a continuación. En toda la descripción presente, el término "inferior" significa preferentemente un número de carbono de 1 a 6; en particular, se prefiere un número de carbono de 1 a 4, a menos que se indique en forma específica.

A decir, ejemplos del grupo alquilo y el grupo alquilo en el grupo alquiltio incluyen grupos alquilo inferior lineales o ramificados, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilmetilo, n-butilo, ter-butilo y hexilo; y grupos alquilo monocíclicos o policíclicos que pueden ser en forma de un anillo fusionado con un hidrocarburo aromático, tales como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, mentilo, fenquilo, bornilo e indanilo. Pueden contener uno o más grupos carbonilo en su cadena o anillo. Además, ejemplos del grupo alquenilo y el grupo alquenilo en el grupo alqueniltio incluyen grupos alquenilo inferior lineales o ramificados, tales como vinilo, alilo, 1-propenilo, 2-butenilo y 2-metil-2-propenilo.

Adicionalmente, ejemplos del grupo aralquilo y el grupo aralquilo en el grupo aralquiltio incluyen grupos aralquilo que contienen 7 a 24 átomos de carbono, tales como bencilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, 2-naftilmetilo, 2-(1-naftil)etilo, tritilo, benzhidrilo y 1-fenil-ciclopropan-1-ilo. Ejemplos del grupo arilo y el grupo arilo en el grupo ariltio incluyen grupos arilo que contienen 6 a 10 átomos de carbono, tales como fenilo y naftilo.

Estos grupos alquilo, alquenilo, aralquilo, arilo, alquiltio, alqueniltio, aralquiltio y ariltio pueden estar, cada uno, sustituidos con uno o más sustituyentes.

Estos sustituyentes se ilustran por medio de átomos de halógeno, tales como átomos de flúor, átomos de cloro y átomos de bromo; grupo carboxilo; grupo tiocarboxilo; grupo formilo; grupo nitro; grupo ciano; grupo hidroxilo; grupo amino; grupo imino; grupos alquileno acetal inferior; grupos alquilo inferior lineales o ramificados, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilmetilo, n-butilo, ter-butilo y hexilo; grupos alquilo monocíclicos o policíclicos tales como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, mentilo, fenquilo, bornilo e indanilo, cada uno de los cuales puede ser en forma de un anillo fusionado con un hidrocarburo aromático, y puede contener uno o más grupos carbonilo en su cadena o anillo; grupos alquenilo inferior lineales o ramificados, tales como vinilo, alilo, 1-propenilo, 2-butenilo y 2-metil-2-propenilo; grupos arilo que contienen 6 a 10 átomos de carbono, tales como fenilo y naftilo; y grupos aralquilo que contienen 7 a 24 átomos de carbono, tales como bencilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, 2-naftilmetilo, 2-(1-naftil)etilo, tritilo, benzhidrilo y 1-fenil-ciclopropan-1-ilo.

Los sustituyentes ejemplares incluyen grupos alquiltio, alqueniltio, aralquiltio, ariltio, alquiloxi, alqueniloxi, aralquiloxi y ariloxi, que corresponden a los grupos antes mencionados alquilo, alquenilo, aralquilo y arilo, respectivamente; grupos alquilsulfinilo y alquilsulfonilo, que corresponden a los grupos alquilo antes mencionados; grupos aralquilsulfinilo y aralquilsulfonilo, que corresponden a los grupos aralquilo antes mencionados; grupos arilsulfinilo y arilsulfonilo, que corresponden a los grupos arilo antes mencionados; grupos aminosulfonilo; grupos carbamoílo; grupos carbamoiloxi; grupos carbamoilalquilo; grupos imino(alquilo inferior); grupos imino(alquilo inferior)amino; grupos imino(amino)(alquilo inferior); grupos aciloxi y acilalquilo, que corresponden a los grupos acilo mencionados a continuación; y grupos sililoxi, heterocíclico, tio heterocíclico, oxi heterocíclico, acilo, carboxilo esterificado y tiocarboxilo esterificado, los cuales se describirán posteriormente.

Los sustituyentes que se acaban de describir pueden estar sustituidos, cada uno, adicionalmente con uno o más sustituyentes, por ejemplo, uno o más de los sustituyentes antes mencionados. Son ilustrativos de otros sustituyentes para los sustituyentes de alquilo antes mencionados (que también son igualmente aplicables a los sustituyentes alquiltio, alquiloxi, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo), átomos de halógeno y grupos carboxilo, tiocarboxilo, formilo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, (alquileno inferior)acetal, alquenilo, arilo, aralquilo, alquiltio, alqueniltio, aralquiltio, ariltio, alquiloxi, alqueniloxi, aralquiloxi, ariloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, carbamoílo, carbamoiloxi, imino, imino(alquilo inferior)amino, imino-(amino)alquilo inferior, aciloxi, sililoxi, heterocíclico, tio heterocíclico, oxi heterocíclico, acilo, carboxilo esterificado y tiocarboxilo esterificado.

Son ilustrativos de otros sustituyentes para los sustituyentes de alquenilo antes mencionados (que también son igualmente aplicables a los sustituyentes alqueniltio y alqueniloxi), átomos de halógeno y grupos carboxilo, tiocarboxilo, formilo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, imino, alquileno inferior acetal, alquilo, arilo, aralquilo, alquiltio, alqueniltio, aralquiltio, ariltio, alquiloxi, alqueniloxi, aralquiloxi, ariloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, carbamoílo, carbamoiloxi, carbamoilalquilo, imino alquilo inferior, imino alquilo inferior amino, imino(amino)alquilo inferior, aciloxi, acilalquilo, sililoxi, heterocíclico, tio heterocíclico, oxi heterocíclico, acilo, carboxilo esterificado y tiocarboxilo esterificado.

Son ilustrativos de otros sustituyentes para los sustituyentes de aralquilo antes mencionados (que también son igualmente aplicables a los sustituyentes aralquiltio, aralquiloxi, aralquilsulfinilo y aralquilsulfonilo), átomos de halógeno y grupos carboxilo, tiocarboxilo, formilo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, imino, alquileno inferior-acetal, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, alquiltio, alqueniltio, aralquiltio, ariltio, alquil-oxi, alqueniloxi, aralquiloxi, ariloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, carbamoílo, carbamoiloxi, carbamoilalquilo, imino alquilo inferior, imino alquilo inferior amino, imino(amino)alquilo inferior, aciloxi, acilalquilo, sililoxi, heterocíclico, tio heterocíclico, oxi heterocíclico, acilo, carboxilo esterificado y tiocarboxilo esterificado.

Además, son ilustrativos de otros sustituyentes para los sustituyentes de arilo antes mencionados (que también son igualmente aplicables a los sustituyentes ariltio, ariloxi, arilsulfinilo y arilsulfonilo), átomos de halógeno y grupos carboxilo, tiocarboxilo, formilo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, imino, alquileno inferior acetal, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, alquiltio, alqueniltio, aralquiltio, ariltio, alquiloxi, alqueniloxi, aralquiloxi, ariloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, carbamoílo, carbamoiloxi, carbamoilalquilo, imino alquilo inferior, imino alquilo inferior amino, imino(amino)alquilo inferior, aciloxi, acilalquilo, sililoxi, heterocíclico, tio heterocíclico, oxi heterocíclico, acilo, carboxilo esterificado y tiocarboxilo esterificado.

Por otro lado, ilustrativos de otros sustituyentes para los sustituyentes amino, imino, aminosulfonilo, carbamoílo, carbamoiloxi, carbamoilalquilo, imino(alquilo inferior), imino alquilo inferior amino e imino(amino) alquilo inferior, de los sustituyentes, son átomos de halógeno y grupos carboxilo, tiocarboxilo, formilo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, imino, alquileno inferior acetal, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, alquiltio, alqueniltio, aralquiltio, ariltio, alquiloxi, alqueniloxi, aralquiloxi, ariloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, carbamoílo, carbamoiloxi, carbamoilalquilo, imino (alquilo inferior), imino alquilo inferior amino, imino(amino)alquilo inferior, aciloxi, acilalquilo, sililoxi, heterocíclico, tio heterocíclico, oxi heterocíclico, acilo, carboxilo esterificado y tiocarboxilo esterificado.

Otros ejemplos preferidos de R_{1} en los derivados de penem (I) y (II) de conformidad con la presente invención incluyen grupos heterocíclicos y grupos tio heterocíclicos. Específicamente, pueden ser ejemplos los que se describen a continuación. Además, otros ejemplos preferidos de R_{5} en el compuesto (III) asimismo incluyen grupos heterocíclicos ejemplificados a continuación.

A decir, el grupo heterocíclico y el grupo heterocíclico del grupo tio heterocíclico (y también el grupo heterocíclico del grupo oxi heterocíclico antes mencionado como un sustituyente) significan individualmente un grupo heterocíclico, saturado o insaturado, de anillo individual o múltiples anillos, que contiene por lo menos un heteroátomo, tal como un átomo de oxígeno, átomo de azufre o átomo de nitrógeno. Ejemplos preferidos de dichos grupo heterocíclicos incluyen grupos heteromonocíclicos, de 3 a 8 miembros, en particular preferentemente, de 5 ó 6 miembros, insaturados, que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno; grupos heteromonocíclicos, de 3 a 8 miembros, en particular preferentemente, de 5 ó 6 miembros, saturados, que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno; grupos heteropolicíclicos, de 7 a 12 miembros, insaturados, que contienen 1 a 5 átomos de nitrógeno; grupos heteromonocíclicos, de 3 a 8 miembros, en particular preferentemente, de 5 ó 6 miembros, insaturados, que contienen 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno; grupos heterocíclicos, de 3 a 8 miembros, en particular preferentemente, de 5 ó 6 miembros, saturados, de anillo individual, que contienen 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno; grupos heteropolicíclicos, de 7 a 12 miembros, insaturados, que contienen 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno; grupos heteromonocíclicos, de 3 a 8 miembros, en particular preferentemente, de 5 ó 6 miembros, insaturados, que contienen 1 ó 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno; grupos heteromonocíclicos, de 3 a 8 miembros, en particular preferentemente, de 5 ó 6 miembros, saturados, que contienen 1 ó 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno; grupos heteropolicíclicos, de 7 a 12 miembros, insaturados, que contienen 1 ó 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno; grupos heteromonocíclicos, de 3 a 8 miembros, en particular preferentemente, de 5 ó 6 miembros, insaturados, que contienen 1 ó 2 átomos de oxígeno; grupos heteromonocíclicos, de 3 a 8 miembros, en particular preferentemente, de 5 ó 6 miembros, saturados, que contienen 1 ó 2 átomos de oxígeno; grupos heteromonocíclicos, de 3 a 8 miembros, en particular preferentemente, de 5 ó 6 miembros, insaturados, que contienen 1 átomo de azufre; y grupos heteromonocíclicos, de 3 a 8 miembros, en particular preferentemente, de 5 ó 6 miembros, saturados, que contienen 1 átomo de azufre.

Ejemplos específicos de los grupos heterocíclicos antes mencionados incluyen, como grupos heteromonocíclicos de 3 a 8 miembros, insaturados, que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno, grupos pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (por ejemplo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo y 2H-1,2,3-triazolilo), tetrazolilo (por ejemplo, 1H-tetrazolilo y 2H-tetrazolilo) y dihidrotriazinilo (por ejemplo, 4,5-dihidro-1,2,4-triazinilo y 2,5-dihidro-1,2,4-triazinilo); como grupos heteromonocíclicos de 3 a 8 miembros, saturados, que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno, grupos azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirazolidinilo y piperazinilo; y como grupos heteropolicíclicos de 7 a 12 miembros, insaturados, que contienen 1 a 5 átomos de nitrógeno, grupos indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridilo, tetrazolopiridazinilo (por ejemplo, tetrazolo[1,5-b]piridazinilo), dihidrotriazolopiridazinilo, y 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ilo.

Son ilustrativos de los grupos heteromonocíclicos de 3 a 8 miembros, insaturados, que contienen 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, los grupos oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo y 1,2,5-oxadiazolilo); es ilustrativo de los grupos heteromonocíclicos de 3 a 8 miembros, saturados, que contienen 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, un grupo morfolinilo; y son ilustrativos de los grupos heteropolicíclicos de 7 a 12 miembros, insaturados, que contienen 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, los grupos benzoxazolilo y benzoxadiazolilo.

Además, ejemplos de los grupos heteromonocíclicos de 3 a 8 miembros, insaturados, que contienen 1 ó 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, incluyen los grupos 1,3-tiazolilo, 1,2-tiazolilo, tiazolinilo y tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo y 1,2,3-tiadiazolilo); ejemplos de grupos heteromonocíclicos de 3 a 8 miembros, saturados, que contienen 1 ó 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, incluyen un grupo tiazolidinilo; y ejemplos de los grupos heteropolicíclicos de 7 a 12 miembros, insaturados, que contienen 1 ó 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno incluyen grupos benzotiazolilo y benzotiadiazolilo.

Además, son ilustrativos de los grupos heteromonocíclicos de 3 a 8 miembros, insaturados, que contienen 1 ó 2 átomos de oxígeno, los grupos furanilo y piranilo; son ilustrativos de los grupos heteromonocíclicos de 3 a 8 miembros, saturados, que contienen 1 ó 2 átomos de oxígeno, los grupos tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo; es ilustrativo de los grupos heteromonocíclicos de 3 a 8 miembros, insaturados, que contienen 1 átomo de azufre, un grupo tienilo; y es ilustrativo de los grupos heteromonocíclicos de 3 a 8 miembros, saturados, que contienen 1 átomo de azufre, un grupo tetrahidrotienilo.

Los grupos heterocíclicos pueden incluir, además de los ejemplificados anteriormente, sus N-óxidos y S-óxidos y aquéllos que contienen uno o más grupos carbonilo en sus anillos. En el caso de grupos heterocíclicos que contienen un átomo de nitrógeno terciario, el átomo de nitrógeno puede estar ligado a un sustituyente apropiado (por ejemplo, un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxi alquilo inferior o similares), para formar una sal cuaternaria intramolecular, por ejemplo, un grupo N-metilpiridinio o similar.

Estos grupos heterocíclicos pueden, cada uno, estar sustituidos con uno o más sustituyentes. Ejemplos de dichos sustituyentes incluyen átomos de halógeno, tales como átomos de flúor, átomos de cloro y átomos de bromo; grupo carboxilo; grupo tiocarboxilo; grupo formilo; grupo nitro; grupo ciano; grupo hidroxilo; grupo amino; grupo imino; grupos alquileno acetal inferior; grupos alquilo inferior lineales o ramificados, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilmetilo, n-butilo, ter-butilo y hexilo; grupos alquilo monocíclicos o policíclicos tales como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, mentilo, fenquilo, bornilo e indanilo, cada uno de los cuales puede ser en forma de un anillo fusionado con un hidrocarburo aromático, y puede contener uno o más grupos carbonilo en su cadena o anillo; grupos alquenilo inferior lineales o ramificados, tales como vinilo, alilo, 1-propenilo, 2-butenilo y 2-metil-2-propenilo; grupos arilo que contienen 6 a 10 átomos de carbono, tales como fenilo y naftilo; y grupos aralquilo que contienen 7 a 24 átomos de carbono, tales como bencilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, 2-naftilmetilo, 2-(1-naftil)etilo, tritilo, benzhidrilo y 1-fenil-ciclopropan-1-ilo.

Además, los sustituyentes ejemplares incluyen grupos alquiltio, alqueniltio, aralquiltio, ariltio, alquiloxi, alqueniloxi, aralquiloxi y ariloxi, que corresponden a los grupos antes mencionados alquilo, alquenilo, aralquilo y arilo, respectivamente; grupos alquilsulfinilo y alquilsulfonilo, que corresponden a los grupos alquilo antes mencionados; grupos aralquilsulfinilo y aralquilsulfonilo, que corresponden a los grupos aralquilo antes mencionados; grupos arilsulfinilo y arilsulfonilo, que corresponden a los grupos arilo antes mencionados; grupos aminosulfonilo; grupos carbamoílo; grupos carbamoiloxi; grupos carbamoilalquilo; grupos imino(alquilo inferior); grupos imino(alquilo inferior)amino; grupos imino(amino)(alquilo inferior); grupos de compuestos cíclicos insaturados que contienen 5 a 7 átomos de carbono, tales como ciclohexenilo y cicloheptatrienilo, y aquéllos que contienen uno o más grupos carbonilo en su anillo; grupos de anillos fusionados que contienen 9 a 11 átomos de carbono, tales como indanonilo, tetralonilo y benzosuberonilo, y aquéllos que contienen uno o más grupos carbonilo en su anillo; grupos aciloxi y acilalquilo, que corresponden a los grupos acilo mencionados a continuación; los grupos sililoxi mencionados a continuación; los grupos antes mencionados heterocíclicos, tio heterocíclico y oxi heterocíclicos; y los grupos acilo, carboxilo esterificado y tiocarboxilo esterificado mencionados a continuación.

Los sustituyentes que se acaban de describir pueden estar sustituidos, cada uno, adicionalmente con uno o más sustituyentes, por ejemplo, uno o más de los sustituyentes antes mencionados. Son ilustrativos de otros sustituyentes para los sustituyentes de alquilo antes mencionados (que también son igualmente aplicables a los sustituyentes alquiltio, alquiloxi, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo), átomos de halógeno y grupos carboxilo, tiocarboxilo, formilo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, alquileno inferior acetal, alquenilo, arilo, aralquilo, alquiltio, alqueniltio, aralquiltio, ariltio, alquiloxi, alqueniloxi, aralquiloxi, ariloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, carbamoílo, carbamoiloxi, imino, imino alquilo inferior amino, imino(amino)alquilo inferior, aciloxi, sililoxi, heterocíclico, tio heterocíclico, oxi heterocíclico, acilo, carboxilo esterificado y tiocarboxilo esterificado.

Son ilustrativos de otros sustituyentes para los sustituyentes de alquenilo (que también son igualmente aplicables a los sustituyentes alqueniltio y alqueniloxi), átomos de halógeno y grupos carboxilo, tiocarboxilo, formilo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, imino, alquileno inferior acetal, alquilo, arilo, aralquilo, alquiltio, alqueniltio, aralquiltio, ariltio, alquiloxi, alqueniloxi, aralquiloxi, ariloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, carbamoílo, carbamoiloxi, carbamoilalquilo, imino alquilo inferior, imino alquilo inferior amino, imino(amino)alquilo inferior, aciloxi, acilalquilo, sililoxi, heterocíclico, tio heterocíclico, oxi heterocíclico, acilo, carboxilo esterificado y tiocarboxilo esterificado.

Son ilustrativos de otros sustituyentes para los sustituyentes de aralquilo (que también son igualmente aplicables a los sustituyentes aralquiltio, aralquiloxi, aralquilsulfinilo y aralquilsulfonilo), átomos de halógeno y grupos carboxilo, tiocarboxilo, formilo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, imino, alquileno inferior acetal, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, alquiltio, alqueniltio, aralquiltio, ariltio, alquiloxi, alqueniloxi, aralquiloxi, ariloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, carbamoílo, carbamoiloxi, carbamoilalquilo, imino alquilo inferior, imino alquilo inferior amino, imino(amino)alquilo inferior, aciloxi, acilalquilo, sililoxi, heterocíclico, tio heterocíclico, oxi heterocíclico, acilo, carboxilo esterificado y tiocarboxilo esterificado.

Además, son ilustrativos de otros sustituyentes para los sustituyentes de arilo (que también son igualmente aplicables a los sustituyentes ariltio, ariloxi, arilsulfinilo y arilsulfonilo), átomos de halógeno y grupos carboxilo, tiocarboxilo, formilo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, imino, alquileno inferior acetal, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, alquiltio, alqueniltio, aralquiltio, ariltio, alquiloxi, alqueniloxi, aralquiloxi, ariloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, carbamoílo, carbamoiloxi, carbamoilalquilo, imino alquilo inferior, imino alquilo inferior amino, imino(amino)alquilo inferior, aciloxi, acilalquilo, sililoxi, heterocíclico, tio heterocíclico, oxi heterocíclico, acilo, carboxilo esterificado y tiocarboxilo esterificado. Por otro lado, ilustrativos de otros sustituyentes para los sustituyentes amino, imino, aminosulfonilo, carbamoílo, carbamoiloxi, carbamoilalquilo, imino alquilo inferior, imino alquilo inferior amino e imino(amino) alquilo inferior, compuesto cíclico insaturado y sustituyentes de anillos fusionados, de los sustituyentes, son átomos de halógeno y grupos carboxilo, tiocarboxilo, formilo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, imino, alquileno inferior acetal, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, alquiltio, alqueniltio, aralquiltio, ariltio, alquiloxi, alqueniloxi, aralquiloxi, ariloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, carbamoílo, carbamoiloxi, carbamoilalquilo, imino alquilo inferior, imino alquilo inferior amino, imino(amino)alquilo inferior, aciloxi, acilalquilo, sililoxi, heterocíclico, tio heterocíclico, oxi heterocíclico, acilo, carboxilo esterificado y tiocarboxilo esterificado.

Otros ejemplos preferidos de R_{1} en los derivados de penem (I) y (II) de conformidad con la presente invención incluyen un grupo aciltio. En el compuesto (III), otros ejemplos preferidos de R_{5} asimismo incluyen grupos acilo, ejemplificados a continuación. Ilustrativos del grupo acilo en el grupo aciltio (que también son igualmente aplicables a un grupo acilo simple, y además a grupos aciloxi y acilalquilo), son los grupos alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, aralquilcarbonilo, arilcarbonilo, carbonilo heterocíclico e imino alquilo inferior carbonilo, correspondientes a los antes mencionados grupos alquilo, alquenilo, aralquilo, arilo, heterocíclico e imino alquilo inferior, sustituidos o no sustituidos, respectivamente.

Ejemplos del grupo sililoxi antes mencionado como un sustituyente incluyen grupos sililoxi trisustituidos, de manera específica, grupos trialquilsililoxi, aril(alquil)-alcoxisililoxi, alcoxidiarilsililoxi, triarilsililoxi, alquildiarilsililoxi, arildialquilsililoxi y triaralquilsililoxi.

Ejemplos más específicos del grupo sililoxi comprenden grupos trimetilsililoxi, trietilsililoxi, triisopropilsililoxi, dimetilhexilsililoxi, ter-butildimetilsililoxi, metildiisopropilsililoxi, isopropildimetilsililoxi, ter-butilmetoxifenilsililoxi, ter-butoxidifenilsililoxi, trifenilsilil-oxi, ter-butildifenilsililoxi, dimetilcumilsililoxi y tribencilsililoxi.

Son ilustrativos de los grupos carboxilo esterificado y tiocarboxilo esterificado, los grupos carboxilo y tiocarboxilo esterificados con los grupos antes mencionados alquilo, alquiltio, alquiloxi, alquenilo, alqueniltio, alqueniloxi, aralquilo, aralquiltio, aralquiloxi, arilo, ariltio, ariloxi, carbamoilalquilo, imino alquilo inferior, acilalquilo, sililo (que es igual que el grupo sililo en el grupo sililoxi antes descrito), heterocíclico, tio-heterocíclico y oxi-heterocíclico.

Por otro lado, no se impone limitación particular alguna sobre el grupo protector de carboxilo representado por R_{2} o R_{4}, siempre que sea generalmente utilizado en el campo técnico de los compuestos \beta-lactama. Ejemplos aplicables incluyen aquéllos capaces de formar porciones éster junto con el grupo carboxilo, y que puedan eliminarse por hidrólisis, fotodescomposición, oxidación o reducción, o que puedan eliminarse de manera enzimática; y aquéllos capaces de formar, junto con el grupo carboxilo, porciones éster que se liberen en el cuerpo para formar ácidos carboxílicos libres.

Ejemplos preferidos del grupo protector de carboxilo incluyen grupos capaces de formar ésteres, los cuales se describirán a continuación.

A decir, ejemplos del grupo protector de carboxilo en primer lugar incluyen ésteres de sililo trisustituidos, tales como ésteres de trialquilsililo, ésteres de aril(alquil)alcoxisililo, ésteres de alcoxidiarilsililo, ésteres de triarilsililo, ésteres de alquildiarilsililo, ésteres de arildialquilsililo y ésteres de triaralquilsililo (por ejemplo, ésteres de trimetilsililo, ésteres de trietilsililo, ésteres de triisopropilsililo, ésteres de dimetilhexilsililo, ésteres de ter-butildimetilsililo, ésteres de metildiisopropilsililo, ésteres de isopropildimetilsililo, ésteres de ter-butilmetoxifenilsililo, ésteres de ter-butoxidifenilsililo, ésteres de trifenilsililo, ésteres de ter-butildifenilsililo, ésteres de dimetilcumilsililo y ésteres de tribencilsililo); y ésteres de sililalquilo inferior trisustituidos, por ejemplo, ésteres de trialquilsililalquilo inferior, ésteres de aril(alquil)alcoxisililalquilo inferior, ésteres de alcoxidiarilsililalquilo inferior, ésteres de triarilsililalquilo inferior, ésteres de alquildiarilsililalquilo inferior, ésteres de arildialquilsililalquilo inferior, ésteres de triaralquilsililalquilo inferior (por ejemplo, aquéllos formados por sustitución de los grupos sililo trisustituidos antes ejemplificados con grupos alquilo inferior (a decir, grupos alquilo inferior lineales o ramificados tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo y hexilo)).

Ejemplos del grupo protector de carboxilo además comprenden ésteres heterocíclicos aromáticos; ésteres de alquilo inferior, por ejemplo, ésteres de alquilo inferior que pueden contener uno o más sustituyentes adecuados, tales como ésteres de alcanoiloxi inferior alquilo (inferior), ésteres de alcanosulfonilo inferior alquilo (inferior), ésteres de mono (o di o tri)halo alquilo (inferior), ésteres de alcoxicarboniloxi inferior alquilo (inferior), ésteres de ftalidilideno alquilo (inferior), ésteres de (5-alquilo (o arilo) inferior-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)alquilo (inferior); ésteres de alquenilo inferior (por ejemplo, ésteres de vinilo y ésteres de alilo); y ésteres de alquinilo inferior (por ejemplo, ésteres de etinilo y ésteres de propinilo).

Entre los grupos protectores de carboxilo antes mencionados, ejemplos específicos de los ésteres heterocíclicos aromáticos incluyen éster de piridilo, éster de pirimidinilo, éster de pirazinilo y éster de piridazinilo, y aquéllos de los ésteres de alquilo inferior incluyen éster de metilo, éster de etilo, éster de n-propilo, éster de isopropilo, éster de n-butilo, éster de isobutilo, éster de ter-butilo, éster de pentilo y éster de hexilo.

De los ésteres de alquilo inferior que pueden contener uno o más sustituyentes adecuados, ejemplos de los ésteres de alcanoiloxi inferior alquilo (inferior) incluyen éster de acetoximetilo, éster de propioniloximetilo, éster de butiriloximetilo, éster de valeriloximetilo, éster de pivaloiloximetilo, éster de hexanoiloximetilo, éster de 1-(o 2-)acetoxietilo, éster de 1-(o 2- o 3-)acetoxipropilo, éster de 1-(o 2, 3- o 4-)acetoxibutilo, éster de 1-(o 2-)propioniloxietilo, éster de 1-(o 2- o 3-)propionil-oxipropilo, éster de 1-(o 2-)butiriloxietilo, éster de 1-(o 2-)isobutiriloxietilo, éster de

\hbox{1-(o 2-)}

pivaloiloxietilo, éster de 1-(o 2-)hexanoiloxietilo, éster de isobutiriloximetilo, éster de 2-etilbutiriloximetilo, éster de 3,3-dimetilbutiriloximetilo y éster de 1-(o 2-)pentanoil-oxietilo.

Además, de los ésteres de alquilo inferior que pueden contener uno o más sustituyentes adecuados, es ilustrativo de ésteres de alcanosulfonilo inferior alquilo (inferior), el éster de 2-mesiletilo; ilustrativos del éster de mono (o di o tri)halo alquilo (inferior) son éster de 2-yodoetilo, éster de 2, 2-dicloroetilo y éster de 2,2,2-tricloroetilo; ilustrativos de éster de alcoxicarboniloxi inferior alquilo (inferior) son éster de metoxicarboniloximetilo, éster de etoxicarboniloximetilo, éster de propoxicarboniloximetilo, éster de ter-butoxicarboniloximetilo, éster de 1-(o 2-)metoxicarboniloxietilo, éster de 1-(o 2-)etoxicarboniloxietilo y éster de 1-(o 2-)isopropoxicarboniloxietilo; y son ilustrativos de los ésteres de 5-alquilo (o arilo) inferior-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)alquilo (inferior), el éster de (5-metil (o fenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, éster de (5-etil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo y éster de (5-propil (o fenil)-2-oxo-1, 3-dioxolen-4-il)etilo.

Además, ejemplos de los grupos protectores de carboxilo comprenden ésteres de aralquilo(inferior) que pueden contener uno o más sustituyentes adecuados (por ejemplo, éster de bencilo, éster de 4-metoxibencilo, éster de 4-nitrobencilo, éster de 2-nitrobencilo, éster de fenetilo, éster de tritilo, éster de benzhidrilo, éster de bis(metoxifenil)metilo, éster de 3, 4-dimetoxibencilo y éster de 4-hidroxi-3,5-di-ter-butilbencilo); ésteres de arilo que pueden contener uno o más sustituyentes adecuados (por ejemplo, éster de fenilo, éster de 4-clorofenilo, éster de tolilo, éster de ter-butilfenilo, éster de xililo, éster de mesitilo y éster de cumenilo); y ésteres de ftalidilo.

Por otro lado, no se impone limitación particular alguna sobre el grupo hidroxilo protegido representado por OR_{3} en los compuestos (II), (III) y (IV). Ejemplos del grupo hidroxilo protegido por lo tanto comprenden grupos hidroxilo protegidos por grupos protectores de hidroxilo comúnmente empleados.

Ejemplos del grupo hidroxilo protegido incluyen grupos sililoxi trisustituidos, tales como grupos trialquilsililoxi, grupos aril(alquil)alcoxisililoxi, grupos alcoxidiarilsililoxi, grupos triarilsililoxi, grupos alquildiarilsililoxi, grupos arildialquilsililoxi y grupos triaralquilsililoxi; grupos alcoxi inferior que pueden contener uno o más sustituyentes adecuados; grupos alcanoiloxi inferior que pueden contener uno o más sustituyentes adecuados; grupos alcoxicarboniloxi inferior que pueden contener uno o más sustituyentes adecuados; grupos alqueniloxicarboniloxi inferior que pueden contener uno o más sustituyentes adecuados; grupos arilcarboniloxi que pueden contener uno o más sustituyentes adecuados; grupos aralquiloxicarboniloxi que pueden contener uno o más sustituyentes adecuados; grupos ariloxicarboniloxi que pueden contener uno o más sustituyentes adecuados; grupos aralquiloxi que pueden contener uno o más sustituyentes adecuados; y grupos oxi heterocíclicos que pueden contener uno o más sustituyentes adecuados.

Entre los grupos hidroxilo protegidos, ejemplos específicos de los grupos silil-oxi trisustituidos incluyen grupos trimetilsililoxi, trietilsililoxi, triisopropilsililoxi, dimetilhexilsililoxi, ter-butildimetilsililoxi, metildiisopropilsililoxi, isopropildimetilsililoxi, ter-butilmetoxifenilsililoxi, ter-butoxidifenilsililoxi, trifenilsililoxi, ter-butildifenilsililoxi, dimetilcumilsililoxi y tribencilsililoxi.

Además, ejemplos específicos de los grupos alcoxi inferior que pueden contener uno o más sustituyentes adecuados comprenden metoximetoxi, metoxietoximetoxi y trifenilmetoxi; y ejemplos específicos de los grupos alcanoiloxi inferior que pueden contener uno o más sustituyentes adecuados incluyen acetoxi, cloroacetoxi, metoxiacetoxi, propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi, valeriloxi, pivaloiloxi, hexanoiloxi, 2-etilbutiriloxi, 3, 3-dimetilbutiriloxi y pentanoiloxi.

Ejemplos específicos de los grupos alcoxicarboniloxi inferior que pueden contener uno o más sustituyentes adecuados comprenden metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, propoxicarboniloxi, isopropoxicarboniloxi, ter-butoxicarboniloxi, 2-yodoetoxi-carboniloxi, 2,2-dicloroetoxicarboniloxi y 2,2,2-tricloroetoxicarboniloxi; ejemplos específicos de grupos alqueniloxicarboniloxi inferior que pueden contener uno o más sustituyentes adecuados incluyen viniloxicarboniloxi, aliloxicarboniloxi, y 2-cloroaliloxi-carboniloxi; y ejemplos específicos de grupos arilcarboniloxi que pueden contener uno o más sustituyentes adecuados incluyen benzoiloxi.

Ejemplos específicos de los grupos aralquiloxicarboniloxi que pueden contener uno o más sustituyente adecuados incluyen benciloxicarboniloxi, p-nitrobenciloxi-carboniloxi, p-metoxibenciloxicarboniloxi, fenetiloxicarboniloxi, tritiloxicarboniloxi, benzhidriloxicarboniloxi, bis(metoxifenil)metiloxicarboniloxi, 3,4-dimetoxibenciloxicarboniloxi y 4-hidroxi-3,5-di-ter-butilbenciloxicarboniloxi; y ejemplos específicos de los grupos ariloxicarboniloxi que pueden contener uno o más sustituyentes adecuados incluyen feniloxicarboniloxi, 4-clorofeniloxicarboniloxi, toliloxicarboniloxi, ter-butilfeniloxi-carboniloxi, xililoxicarboniloxi, mesitiloxicarboniloxi y cumeniloxicarboniloxi.

Finalmente, ejemplos específicos de los grupos aralquiloxi que pueden contener uno o más sustituyentes adecuados incluyen benciloxi, p-nitrobenciloxi, p-metoxibenciloxi, p-ter-butilbenciloxi, 3,4-dimetilbenciloxi, 2, 4-dimetoxibenciloxi, benzhidriloxi y tritiloxi; y ejemplos específicos de los grupos oxi heterocíclico que pueden contener uno o más sustituyentes adecuados incluyen tetrahidropiraniloxi.

Ejemplos específicos preferidos del derivado de penem (I) conforme a la presente invención comprenden derivados de penem en los cuales R1 es uno de los siguientes grupos (i) y (ii), y sales farmacológicamente aceptables de dichos derivados:

(i) un grupo representado por la siguiente fórmula:

11

en donde R_{1a} y R_{1b} pueden ser iguales o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo aralquilo que contiene 7 a 24 átomos de carbono, un grupo arilo que contiene 6 a 10 átomos de carbono, un grupo imino alquilo inferior, un grupo imino alquilo inferior amino, un grupo imino (amino) alquilo inferior, un grupo carbamoílo, un grupo carbamoil alquilo inferior, un grupo acilo, un grupo acil alquilo inferior, grupo carboxilo, un grupo heterocíclico o un grupo alquilo inferior heterocíclico; uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo, alquenilo, aralquilo, arilo, imino alquilo inferior, imino alquilo inferior amino, imino (amino) alquilo inferior, carbamoílo, carbamoil alquilo inferior, heterocíclico o alquilo inferior heterocíclico pueden estar, cada uno, sustituido con un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo tiocarboxilo, un grupo formilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo imino, un grupo alquileno inferior acetal, un grupo alquilo, un grupo alcoxilo, un grupo alquenilo, un grupo aralquilo que contiene 7 a 24 átomos de carbono, un grupo arilo que contiene 6 a 10 átomos de carbono, un grupo ariloxi que contiene 6 a 10 átomos de carbono, un grupo imino alquilo inferior, un grupo imino alquilo inferior amino, un grupo imino (amino) alquilo inferior, un grupo carbamoílo, un grupo carbamoiloxi, un grupo carbamoil alquilo inferior, un grupo heterocíclico, un grupo alquilo inferior heterocíclico, un grupo acilo o un grupo acilalquilo; dichos grupos acilo y el grupo acilo de dichos grupos acil alquilo inferior representan un grupo alquil carbonilo, alquenilcarbonilo, aralquilcarbonilo, arilcarbonilo, carbonilo heterocíclico o alquilo inferior carbonilo heterocíclico que contiene dicho grupo alquilo, alquenilo, aralquilo, arilo, heterocíclico o alquilo inferior heterocíclico sustituido o no sustituido; dicho grupo carboxilo puede estar esterificado con dicho grupo alquilo, alquenilo, aralquilo, arilo, heterocíclico o alquilo inferior heterocíclico sustituido o no sustituido; dichos grupos heterocíclicos y el grupo heterocíclico de dicho grupo alquilo inferior heterocíclico pueden, cada uno, contener uno o más grupos carbonilo en sus anillos, y el átomo de nitrógeno terciario de ellos puede formar una sal cuaternaria intramolecular por medio de la introducción de dicho sustituyente; y

(ii) un grupo representado por la siguiente fórmula:

-S-(CH_{2})_{n}-R_{1c}

en donde n representa 1 a 3; R_{1c} representa un átomo de hidrógeno, un grupo arilo que contiene 6 a 10 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo imino alquilo inferior amino, un grupo aminosulfonilo, grupo carbamoílo, grupo acilo, un grupo carboxilo o un grupo heterocíclico; uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo, amino, imino alquilo inferior amino, aminosulfonilo, carbamoílo o heterocíclico pueden, cada uno estar sustituidos con un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo tiocarboxilo, un grupo formilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo imino, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alquenilo, un grupo aralquilo que contiene 7 a 24 átomos de carbono, un grupo arilo que contiene 6 a 10 átomos de carbono, un grupo ariloxi que contiene 6 a 10 átomos de carbono, un grupo imino alquilo inferior, un grupo imino alquilo inferior amino, un grupo imino (amino) alquilo inferior, un grupo carbamoílo, un grupo carbamoiloxi, un grupo carbamoil alquilo inferior, un grupo heterocíclico, un grupo alquilo inferior heterocíclico, un grupo acilo, o un grupo acilalquilo; dichos grupos acilo y el grupo acilo de dichos grupos acilalquilo citados como un sustituyente representan un grupo alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, aralquilcarbonilo, arilcarbonilo, carbonilo heterocíclico o alquilo inferior carbonilo heterocíclico que contiene uno o más grupos alquilo, alquenilo, aralquilo, arilo, heterocíclico o (alquilo inferior) heterocíclico; uno o más átomos de hidrógeno de estos grupos acilo puede estar, cada uno, sustituido con un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo tiocarboxilo, un grupo formilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo imino, un grupo alquileno inferior acetal, un grupo alquilo, un grupo alcoxilo, un grupo alquenilo, un grupo aralquilo que contiene 7 a 24 átomos de carbono, un grupo arilo que contiene 6 a 10 átomos de carbono, un grupo ariloxi que contiene 6 a 10 átomos de carbono, un grupo imino alquilo inferior, un grupo imino alquilo inferior amino, un grupo imino (amino) alquilo inferior, un grupo carbamoílo, un grupo carbamoiloxi, un grupo carbamoil alquilo inferior, un grupo heterocíclico, un grupo alquilo inferior heterocíclico, un grupo acilo o un grupo acilalquilo; dicho grupo carboxilo puede estar esterificado con un grupo alquilo, alquenilo, aralquilo, arilo, heterocíclico o alquilo inferior heterocíclico sustituido o no sustituido; dicho grupo heterocíclico y el grupo heterocíclico de dichos grupos alquilo inferior heterocíclico, este último grupo heterocíclico citado como un sustituyente, pueden, cada uno, contener uno o más grupos carbonilo en sus anillos, y el átomo de nitrógeno terciario de ellos puede formar una sal cuaternaria intramolecular por medio de la introducción de dicho sustituyente.

Ejemplos preferidos del derivado de penem representado por (I) y que se encuentra disponible de conformidad con la presente invención incluyen compuestos en los cuales los grupos representados como R_{1}, en donde dichos grupos son sustituyentes de 2 en el anillo de penem en la fórmula (I), son representados por un grupo SR'5, e ilustrativos de R'5 son átomo de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, neopentilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 2-aminoetilo, 2-amino-2-iminoetilo, 2-aminopropilo, 3-aminopropilo, fluormetilo, 2-fluoretilo, 2-fluorpropilo, 3-fluorpropilo, 2-fenoxietilo, 3-feniloxipropilo, 2-[(1-iminoetil)amino]etilo, 3-[(1-iminoetil)amino]propilo, 2-[(1-imino-1-fenil-metil)amino]-etilo, 2-[N-metil-N-(2-oxo-2-feniletil)-amino]etilo, 2-[N-metil-N-(2-oxo-2-piridiletil)-amino]etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-(piperidin-1-il)etilo, 2-(piperazin-1-il)etilo, 2-(pirrol-1-il)etilo, N-metil- carbamoilmetilo, N-bencil-carbamoilmetilo, N-fenil-carbamoilmetilo, N-metil-carbamoiletilo, N-bencil-carbamoiletilo, N-fenil-carbamoiletilo, 2-morfolino-2-oxoetilo, [o-(N-metilcarbamoil)fenil]metilo, [o-(N-bencilcarbamoil)fenil]metilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-indanilo, 2-indanilo, 1-indanon-2-ilo, 1-indanon-3-ilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-5-ilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-6-ilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ilo, vinilo, alilo, bencilo, 3,4-diclorofenilmetilo, 3-cianofenilmetilo, 4-cianofenilmetilo, difenilmetilo, tritilo, (1-piridinio)metilo, (2-piridil)-metilo, (1-metil-2-piridinio)metilo, (1-carbamoilmetil-2-piridinio)metilo, (3-piridil)metilo, (1-metil-3-piridinio)metilo, (1-carbamoilmetil-3-piridinio)metilo, (4- piridil)metilo, (1-metil-4-piridinio)metilo, (1-carbamoilmetil-4-piridinio)metilo, (2-pirimidil)metilo, (imidazol-2-il)metilo,(1-metilimidazol-2-il)metilo, (1-metilimidazolio-3-il)metilo, (1-bencilimidazol-2-il)metilo, (tiazol-2-il)metilo, fenetilo, 2,2-difeniletilo, (1-piridinio)etilo, 2-(2-piridil)etilo, 2-(1-metil-2-piridinio)etilo, 2-(1-carbamoilmetil)-2-piridinio)etilo, 2-(3-piridil)etilo, 2-(1-metil-3-piridinio)etilo, 2-(1-carbamoilmetil-3-piridinio)etilo, 2-(4-piridil)etilo, 2-(1-metil-4-piridinio)etilo, 2-(1-carbamoilmetil-4-piridinio)etilo, 2-(2-pirimidil)etilo, 2-(imidazol-2-il)etilo, 2-(1-metilimidazolio-3-il)etilo, 2-(tiazol-2-il)etilo, 3-fenilpropilo, 3,3-difenilpropilo, (1-piridinio)propilo, 3-(2-piridil)propilo, 3-(1-metil-2-piridinio)propilo, 3-(1-carbamoilmetil-2-piridinio)propilo, 3-(3-piridil)propilo, 3-(1-metil-3-piridinio)propilo, 3-(1-carbamoilmetil-3-piridinio)propilo, 3-(4-piridil)propilo, 3-(1-metil-4-piridinio)propilo, 3-(1-carbamoilmetil-4-piridinio)propilo, 3-(2-pirimidil)propilo, 3-(imidazol-2-il)propilo, 3-(1-metilimidazolio-3-il)propilo, 3-(tiazol-2-il)propilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, 2-(1-naftil)etilo, 2-(2-naftil)etilo, (o-hidroximetil)bencilo, [o-(1-metilimidazolio-3-il)metil]bencilo, (m-hidroximetil)bencilo, [m-(1-metilimidazolio-3-il)metil]bencilo, (p-hidroximetil)bencilo, [p-(1-metilimidazolio-3-il)metil]bencilo, 2-amino-2-feniletilo, 2-amino-3-fenilpropilo, 2-oxo-2-feniletilo, 2-oxo-2-(2-piridil)etilo, 2-(1-metil-2-piridinio)-2-oxoetilo, 2-oxo-2-(3-piridil)etilo, 2-(1-metil-3-piridinio)-2-oxoetilo, 2-oxo-2-(4-piridil)etilo, 2-(1-metil-4-piridinio)-2-oxoetilo, 2-(imidazol-2-il)-2-oxoetilo, 2-oxo-2-(tiazol-2-il)etilo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-piridilo, 1-metil-2-piridinio, 3-piridilo, 1-metil-3-piridinio, 4-piridilo, 1-metil-4-piridinio, 2-pirimidilo, imidazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, 4-fenil-tiazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, azetidin-3-ilo, 1-alilazetidin-3-ilo, 1-bencilazetindin-3-azetidin-3-ilo, 1-fenilazetidin-3-ilo, 1-(1-iminoetil)-azetidin-3-ilo, 1-(2-oxo-2-feniletil)azetidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo, 2-iminopirrolidin-3-ilo, 2-imino-pirrolidin-4-ilo, 1-alilpirrolidin-3-ilo, 1-bencil-pirrolidin-3-ilo, 1-fenetilpirrolidin-3-ilo, 1-ciclo-propilpirrolidin-3-ilo, 1-ciclopentilpirrolidin-3-ilo, 1-ciclopropilmetilpirrolidin-3-ilo, 1-(3-fenilpropil)-pirrolidin-3-ilo, 1-fenilpirrolidin-3-ilo, 1-(2-piridil)pirrolidin-3-ilo, 1-(1-metil-2-piridinio)-pirrolidin-3-ilo, 1-(3-piridil)pirrolidin-3-ilo, 1-(1-metil-3-piridinio)pirrolidin-3-ilo, 1-(4-piridil)pirrolidin-3-ilo, 1-(1-metil-4-piridinio)-pirrolidin-3-ilo, 1-(2-pirimidil)pirrolidin-3-ilo, 1-(tiazol-2-il)pirrolidin-3-ilo, 1-(o-aminofenil)-pirrolidin-3-ilo, 1-(m-aminofenil)pirrolidin-3-ilo, 1-(p-aminofenil)pirrolidin-3-ilo, 1-(p-fluorfenil)pirrolidin-3-ilo, 1-(p-hidroxifenil)pirrolidin-3-ilo, 1-(p-metilfenil)-pirrolidin-3-ilo, 1-(p-metoxifenil)pirrolidin-3-ilo, 1-[p-(1-iminoetil)aminofenil]pirrolidin-3-ilo, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidin-3-ilo, 1-(2-hidroxi-2-fenil-etil)pirrolidin-3-ilo, 1-(2-fluoretil)pirrolidin-3-ilo, 1-(2-oxo-2-feniletil)pirrolidin-3-ilo, 1-[2-(o-hidroxi)fenil-2-oxoetil]pirrolidin-3-ilo, 1-[2-(m-hidroxi)fenil-2-oxoetil]pirrolidin-3-ilo, 1-[2-(p-hidroxi)fenil-2-oxoetil]pirrolidin-3-ilo, 1-[2-(m,p-dihidroxi)fenil-2-oxoetil]pirrolidin-3-ilo, 1-[2-(o,m-dihidroxi)fenil-2-oxoetil[pirrolidin-3-ilo, 1-[2-(p-fluor)fenil-2-oxoetil]pirrolidin-3-ilo, 1-[2-(p-metil)fenil-2-oxoetil]pirrolidin-3-ilo, 1-[2-(p-metoxi)fenil-2-oxoetil]pirrolidin-3-ilo, 1-[2-(p-amino)fenil-2-oxoetil]pirrolidin-3-ilo, 1-(1-metil-2-oxo-2-feniletil)pirrolidin-3-ilo, 1-(3-oxo-3-fenil-propil)pirrolidin-3-ilo, 1-(2-oxo-3-fenilpropil)-pirrolidin-3-ilo, 1-(1-indanon-2-il)pirrolidin-3-ilo, 1-(1-indanon-3-il)pirrolidin-3-ilo, 1-[(1-piridinio)metil]pirrolidin-3-ilo, 1-[(2-piridil)metil-pirrolidin-3-ilo, 1-[(1-metil-2-piridinio)metil]-pirrolidin-3-ilo, 1-[(3-piridil)metil]pirrolidin-3-ilo, 1-[(1-metil-3-piridinio)metil]pirrolidin-3-ilo, 1-[(4-piridil)metil]pirrolidin-3-ilo, 1-[(1-metil-4-piridinio)-metil]pirrolidin-3-ilo, 1-[(imidazol-2-il)metil]pirrolidin-3-ilo, 1-[(1-metilimidazolio-3-il)metil]
pirrolidin-3-ilo, 1-[(4-carbamoilfenil)-metil]pirrolidin-3-ilo, 1-[(3-acetilfenil)metil]-pirrolidin-3-ilo, 1-[(2-oxo-2-piperazinil)etil]pirrolidin-3-ilo, 1-imino-1-iminometilpirrolidin-3-ilo, 1-(1-iminoetil)-pirrolidin-3-ilo, 1-(1-imino-2-feniletil)pirrolidin-3-ilo, 1-iminopropil-pirrolidin-3-ilo, piperidin-2-ilmetilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 1-alilpiperidin-4-ilo, 1-bencilpiperidin-4-ilo, 1-fenilpiperidin-4-ilo, 1-(1-iminoetil)piperidin-4-ilo, 2-hidroximetil-pirrolidin-4-ilo, 2-(1-piridinio)-metilpirrolidin-4-ilo, 2-(1-metilimidazolio-3-il)-metil-pirrolidin-4-ilo, 2-hidroximetil-1-(1-imino-etil)pirrolidin-4-ilo, 2-fenoximetilpirrolidin-4-ilo, 2-fenilmetilpirrolidin-4-ilo, pirazolidin-4-ilo, e indan-3-on-1-ilo; y sales farmacológicamente aceptables de éstos.

Debe observarse que muchos de los compuestos de penem (I) de conformidad con la presente invención poseen isómeros, y que la presente invención abarca todos los isómeros posibles y mezclas de ellos, diferentes de los isómeros (1'S, 5R, 6R), rasgo característico de los derivados de penem de conformidad con la presente invención. Por ejemplo, ejemplos preferidos de aquéllos que contienen un grupo pirrolidinilo o un grupo pirrolidinilo sustituido como el grupo representado por R_{1} entre los derivados de penem (I) según la presente invención, son aquéllos que contienen un grupo (S)-pirrolidinil-3-ilo, como el grupo.

El derivado de penem (I) conforme a la presente invención se puede preparar por medio de varios procedimientos, y puede sintetizarse por cualquiera de los procesos que se describen más adelante. Estos procesos se describirán uno por uno a continuación.

Proceso 1

Cada compuesto de la fórmula (I), en donde R_{1} es el grupo alquiltio sustituido o no sustituido, grupo alqueniltio sustituido o no sustituido, grupo aralquiltio sustituido o no sustituido, grupo ariltio sustituido o no sustituido, grupo tio heterocíclico sustituido o no sustituido, o grupo aciltio sustituido o no sustituido que se describen anteriormente (Compuesto (Ia)), se puede preparar según el siguiente esquema de reacción, utilizando un compuesto de penem bromado como material inicial representado por la fórmula (V).

(a)

12

\newpage

(b)

13

(c)

14

en donde R_{5} representa un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, o un grupo acilo sustituido o no sustituido, Bt representa un grupo benzotiazol, y R_{2}, OR_{3} y R_{4} tienen los mismos significados que se definen anteriormente.

En el proceso anterior, la etapa (a) es para proteger el grupo hidroxilo luego de la eliminación de bromo del compuesto (V) como material inicial.

El compuesto de fórmula (V) como material inicial es un compuesto conocido, que se puede obtener por medio del proceso que se describe en J. Org. Chem., 42, 2966 (1977). Si bien se obtiene como una mezcla de dos tipos de isómeros con respecto al carbono asimétrico al cual está ligado el grupo hidroxilo, puede hacerse reaccionar como la mezcla hasta lograr la fórmula (IX) en la etapa (b), lo cual se describirá más adelante.

La desbromación puede conducirse haciendo reaccionar 1,0 a 5 equivalentes de un agente reductor, tal como hidruro de tributilestaño, con 1 equivalente del compuesto (V) en condiciones de calor, durante 1 a 24 horas en un disolvente, por ejemplo, un hidrocarburo aromático tal como benceno o tolueno, o un hidrocarburo saturado, tal como hexano.

Después de completarse la bromación, el disolvente se separa por destilación. Luego de la dilución con acetonitrilo, se lava la capa de disolvente con un hidrocarburo saturado, tal como hexano, y la capa de acetonitrilo resultante se evapora hasta sequedad, por lo cual puede obtenerse el compuesto objetivo (VI). Se puede purificar por cromatografía o similar, si es necesario.

Luego, se introduce el grupo protector de hidroxilo en el compuesto (VI), de manera que el compuesto (VI) se convierte en el compuesto con protección de hidroxilo (VII). Esta reacción varía según el grupo protector de hidroxilo que va a introducirse. Por ejemplo, cuando se introduce un grupo protector del tipo sililo, tal como un grupo ter-butildimetilsililo, la introducción se lleva a cabo por reacción de 1,0 a 5 equivalentes de un cloruro de sililo correspondiente y 1,0 a 1,5 equivalente de una amina terciaria, tal como trietilamina, o imidazol con 1 equivalente del compuesto (VI), durante 1 a 24 horas a 0ºC hasta 70ºC, preferentemente, a temperatura ambiente, en un disolvente, por ejemplo, un hidrocarburo aromático tal como benceno o tolueno, una amida tal como N,N-dimetilformamida, una cetona tal como acetona o metil etil cetona, un éter tal como tetrahidrofurano o dietil éter, un hidrocarburo saturado tal como hexano, un hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno o cloroformo, o una mezcla de éstos, conforme a un proceso conocido (por ejemplo, Tetrahedron Lett., 99, 1979).

Después de la reacción, el producto de reacción se diluye con un disolvente orgánico inmiscible con agua. La capa orgánica se lava en forma sucesiva con una solución acuosa saturada de sulfato ácido de potasio, una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y el disolvente se separa por destilación, por lo cual se obtiene el compuesto objetivo (VII). También se puede purificar por cromatografía o similar, si es necesario.

En el Proceso 1, la etapa (b) consiste en someter el compuesto con protección de hidroxilo (VII) a abertura de anillo, de manera que el compuesto (VII) se convierte en el derivado azetidinona (IX).

Conforme a esta etapa, el átomo de azufre en el anillo penem del compuesto (VII) primero es oxidado hasta obtener un sulfóxido, sobre el cual se hace actuar 2-mercaptobenzotiazol, de manera que el anillo penem se abre para derivar el compuesto representado por la fórmula (VIII).

La etapa en la cual el átomo de azufre del compuesto (VII) es oxidado para obtener el sulfóxido puede ejecutarse haciendo actuar 1,0 a 1,2 equivalente de un agente oxidante conducido por un peroxiácido, tal como ácido m- cloroperbenzoico, sobre 1 equivalente del compuesto (VII), a -20ºC hasta temperatura ambiente, preferentemente, a 0ºC, durante 10 minutos a 24 horas, en un disolvente, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, un hidrocarburo aromático tal como benceno o tolueno, o un hidrocarburo saturado tal como hexano.

Después de completarse la reacción, el producto de reacción se diluye con un disolvente orgánico inmiscible con agua. La capa orgánica se lava en forma sucesiva con una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y el disolvente se separa por destilación, por lo cual se obtiene el sulfóxido. También se puede purificar por cromatografía o similar, si es necesario.

El sulfóxido así obtenido se hace reaccionar con 2-mercaptobenzotiazol, a una relación de 1 equivalente a 1,0 hasta 5 equivalentes, a 50 hasta 150ºC, preferentemente, a 110ºC, durante 1 hora a 24 horas, utilizando como disolvente un hidrocarburo aromático tal como benceno o tolueno, o un hidrocarburo saturado tal como hexano. Después de la reacción, el disolvente se separa por destilación, a fin de obtener el compuesto (VIII). Se puede también purificar por cromatografía o similar, si es necesario.

El compuesto resultante (VIII) puede convertirse en el compuesto (IX) por isomerización de éste con respecto al enlace doble, a fin de obtener un éster \alpha,\beta-insaturado representado por la fórmula (VIII'), sometiendo el enlace doble a descomposición oxidativa y luego hidrolizando la imida así obtenida.

Esta isomerización puede conducirse por reacción de 0,01 a 0,05 equivalente, preferentemente, 0,1 equivalente, de una amina terciaria tal como trietilamina, con 1 equivalente del compuesto (VIII), a 0ºC hasta 50ºC, preferentemente a temperatura ambiente, durante 1 a 4 horas, utilizando como disolvente un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, un hidrocarburo aromático tal como benceno o tolueno, una cetona tal como acetona o metil-etil-cetona, o un hidrocarburo saturado tal como hexano.

El compuesto objetivo (VIII') puede obtenerse por destilación del disolvente luego de la isomerización. Este compuesto puede purificarse por cromatografía o similar si es necesario.

Además, la descomposición oxidativa del enlace doble y la hidrólisis pueden realizarse haciendo actuar ozono sobre el compuesto (VIII'), a -78ºC hasta -50ºC, en un disolvente tal como un éster, por ejemplo, acetato de etilo, o un alcohol tal como metanol o etanol, haciendo actuar un agente reductor tal como sulfuro de dimetilo, una fosfina tal como trifenilfosfina o zinc, eliminando el disolvente por destilación y luego haciendo actuar agua, metanol o un disolvente mixto de éstos, para la hidrólisis de la imida.

El derivado azetidinona (IX) puede obtenerse destilando el disolvente luego de finalizar la reacción. Puede aislarse por purificación, tal como cromatografía o recristalización, para lograr dos tipos de isómeros con respecto al carbono asimétrico al cual el grupo hidroxilo está ligado.

A continuación se realizará una descripción dando por sentado que el isómero 1'S de los isómeros aislados es el derivado azetidinona (IX).

La etapa (c) del Proceso 1 consiste en hacer reaccionar el derivado azetidinona (IX) en primer lugar con monoéster de haluro de oxalilo (R_{4}OCOCO-Hal) y luego con compuesto de trifenilfosforano de tiometileno (R_{5}SCH=PPh_{3}), con el fin de cerrar un anillo, y luego eliminar el grupo protector de hidroxilo, y si es necesario, el grupo protector de carboxilo, con lo cual se obtiene el compuesto de penem (Ia) conforme a la presente invención.

Esta reacción se conduce en primer lugar haciendo actuar 1,0 a 1,2 equivalentes del monoéster de haluro de oxalilo sobre 1 equivalente del derivado azetidinona (IX), a -20ºC hasta 10ºC, ante la presencia de una amina terciaria, tal como trietilamina, durante 10 a 30 minutos en un disolvente, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, un hidrocarburo aromático tal como benceno o tolueno, o un éter tal como tetrahidrofurano o éter dietílico.

Después de completarse la reacción, el producto de reacción se diluye con un disolvente orgánico inmiscible con agua. La capa orgánica se lava en forma sucesiva con agua, una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y el disolvente se separa por destilación, por lo cual se obtiene la imida. Sin someter la imida a aislación o purificación, ésta se hace reaccionar con compuesto tiometilentrifenilfosforano a una relación de 1 equivalente a 2 hasta 2,5 equivalentes, a -20ºC hasta 0ºC, durante 1 a 24 horas en un disolvente, por ejemplo, un éter tal como tetrahidrofurano o éter dietílico, un hidrocarburo aromático tal como tolueno, o un hidrocarburo saturado, tal como hexano.

Como el monoéster de monohaluro de oxalilo empleado aquí, se pueden utilizar aquéllos representados por cloruro de alil oxalilo, cloruro de paranitrobencil oxalilo y similares. Además, ejemplos aplicables del compuesto tiometilentrifenilfosforano incluyen aquéllos que contienen, como R_{5}, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, o un grupo acilo sustituido o no sustituido. Son conocidos, o pueden prepararse mediante procesos similares a los procesos de preparación de compuestos conocidos.

El compuesto de penem objetivo (Ia) puede obtenerse por dilución del producto de reacción con un disolvente orgánico inmiscible con agua después de completarse la reacción, lavando la capa orgánica con agua, destilando el disolvente orgánico y luego sometiendo el residuo a una reacción de desprotección.

La eliminación del grupo protector de hidroxilo R_{3} puede efectuarse seleccionando apropiadamente un método conocido (por ejemplo, Solicitud de Patente Japonesa abierta al Público (Kokai) No. SHO 61-207387, o Solicitud de Patente Japonesa abierta al Público (Kokai) No. HEI 7-70126), si bien las condiciones varían según la naturaleza de cada grupo protector. Por ejemplo, cuando se utiliza un grupo protector del tipo sililo, tal como un grupo ter-butildimetilsililo, se deja proceder una reacción fácilmente diluyendo el producto de reacción con un disolvente, y luego poniendo en contacto fluoruro de tetra-n-butilamonio, trihidrogenfluoruro de trietilamina o similares, con el producto de reacción. Para esta reacción, las gamas preferidas de temperatura son desde temperatura ambiente hasta 50ºC y los disolventes ejemplares preferidos comprenden éteres tales como tetrahidrofurano y éter dietílico, hidrocarburos aromáticos tales como benceno y tolueno, ésteres tales como acetato de etilo y cetonas tales como acetona y metil etil cetona. El compuesto objetivo (Ia) puede obtenerse diluyendo el producto de reacción con un disolvente orgánico inmiscible con agua luego de completar la reacción, lavando la capa orgánica en forma sucesiva con una solución acuosa saturada de sulfato ácido de potasio, agua, una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego separando el disolvente orgánico por destilación.

Por otro lado, puede llevarse a cabo, si es necesario, la eliminación del grupo protector de carboxilo R_{4}. Esto puede lograrse seleccionando apropiadamente un método conocido (por ejemplo, Solicitud de Patente Japonesa abierta al Público (Kokai) No. SHO 61-207387, o Solicitud de Patente Japonesa abierta al Público (Kokai) No. HEI 6-321952), si bien las condiciones varían según la naturaleza de cada grupo protector. Por ejemplo, cuando se utiliza un grupo alilo, se deja proceder una reacción fácilmente diluyendo el producto de reacción con un disolvente, y luego haciendo actuar hidruro de tributilestaño, un ácido carboxílico tal como ácido acético o ácido 2-etilhexanoico, o una sal metálica alcalina tal como la sal sódica de dicho ácido carboxílico, ante la presencia de un catalizador de paladio, tal como tetrakistrifenilfosfina paladio (0) o acetato de paladio (II). Para esta reacción, las gamas preferidas de temperatura son desde temperatura ambiente hasta 50ºC y los disolventes ejemplares preferidos para aplicar comprenden hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, éteres tales como tetrahidrofurano y éter dietílico, hidrocarburos aromáticos tales como benceno y tolueno, ésteres tales como acetato de etilo, cetonas tales como acetona y metil etil cetona, agua y disolventes mixtos de éstos. El compuesto objetivo (Ia) puede obtenerse por eliminando el disolvente por destilación después de completarse la reacción.

Cuando el grupo protector es un grupo aralquilo, tal como un grupo paranitrobencilo, se puede llevar a cabo una reacción de desprotección usando una reacción de hidrogenación catalítica que emplea hidrógeno ante la presencia de un catalizador de paladio-carbón.

Además es posible conducir simultáneamente la conversión del sustituyente 2, utilizando el método para la eliminación del grupo protector de carboxilo R_{4} en el compuesto (III). Ejemplos factibles de la conversión incluyen la reducción de un enlace doble o enlace triple, desprotección de un grupo amino y eliminación de un grupo protector de carboxilo.

El compuesto objetivo (Ia) que se obtiene eliminando los grupos protectores para el grupo hidroxilo y/o el grupo carboxilo en el compuesto (III) puede purificarse por cromatografía tal como cromatografía líquida, recristalización o similares, si es necesario. Además, puede separarse una mezcla de isómeros por cromatografía, tal como cromatografía de columna, recristalización o similares, en caso de ser necesario.

Proceso 2

Cada compuesto de la fórmula (I), en donde R_{1} es el grupo alquiltio sustituido o no sustituido, grupo alqueniltio sustituido o no sustituido, grupo aralquiltio sustituido o no sustituido, grupo ariltio sustituido o no sustituido, grupo tio heterocíclico sustituido o no sustituido, o grupo aciltio sustituido o no sustituido que se describen anteriormente (Compuesto (Ia)), se puede preparar según el siguiente esquema de reacción, cambiando el grupo 2-tio del compuesto (X) y luego eliminando su grupo protector de hidroxilo, y en caso de ser necesario, su grupo protector de carboxilo.

(a)

15

(b)

16

en donde R_{6} representa un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido o un grupo arilo sustituido o no sustituido, y R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} tienen los mismos significados que se definen anteriormente.

Como ejemplos específicos preferidos del grupo alquilo sustituido o no sustituido, el grupo alquenilo sustituido o no sustituido, el grupo aralquilo sustituido o no sustituido o el grupo arilo sustituido o no sustituido de R_{6}, pueden mencionarse también aquéllos que se describen anteriormente en relación con R_{1}.

En el proceso anterior, la etapa (a) consiste en oxidar en primer lugar, y a fin de obtener un sulfóxido, un átomo de azufre del grupo alquiltio sustituido o no sustituido, el grupo alqueniltio sustituido o no sustituido, el grupo aralquiltio sustituido o no sustituido o el grupo ariltio sustituido o no sustituido, en la posición 2 del penem, como el compuesto (X).

Esta reacción de oxidación puede llevarse a cabo siguiendo un proceso conocido (por ejemplo, Solicitud de Patente Japonesa abierta al Público (Kokai) No. SHO 57-77688). Por ejemplo, puede efectuarse haciendo actuar 1 a 1,2 equivalentes de un peroxiácido, tal como ácido m-cloroperbenzoico, sobre 1 equivalente del compuesto (X), a -78ºC hasta 0ºC, durante 30 minutos a 2 horas, en un disolvente tal como un hidrocarburo halogenado, como diclorometano, un hidrocarburo aromático tal como benceno o tolueno, o un hidrocarburo saturado tal como hexano.

El sulfóxido se puede obtener diluyendo el producto de reacción con un disolvente orgánico inmiscible con agua después de la reacción, lavando la capa orgánica en forma sucesiva con una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego separando el disolvente orgánico por destilación.

Además, es posible obtener el compuesto (XI') mediante la eliminación de su grupo protector de hidroxilo, y si es necesario, su grupo protector de carboxilo. La eliminación de estos grupos protectores de hidroxilo y de carboxilo puede realizarse tal como se describe anteriormente. Después de esta eliminación de grupos protectores, los compuestos (XI) y (XI') pueden purificarse adicionalmente por cromatografía o similar, en caso de ser necesario.

En el proceso anterior, la reacción de intercambio del grupo tio en la etapa (b) se puede conducir haciendo actuar el compuesto tiol (HS-R_{5}) sobre el sulfóxido así obtenido (XI). Esta reacción puede llevarse a cabo por un método conocido (por ejemplo, Solicitud de Patente Japonesa abierta al Público (Kokai) No. SHO 56-156281). Con el objetivo de hacer reaccionar el compuesto tiol con el sulfóxido, se prefiere la reacción de 1 equivalente del sulfóxido con 1 a 2 equivalentes del compuesto tiol, a -78ºC hasta 0ºC, durante 30 minutos a 4 horas, ante la presencia de 1 a 1,5 equivalentes de una amina terciaria tal como trietilamina o diisopropiletilamina.

El compuesto (III) puede obtenerse por dilución del producto de reacción con un disolvente orgánico inmiscible con agua luego de la reacción, lavando la capa orgánica en forma sucesiva con una solución acuosa saturada de sulfato ácido de potasio, agua, una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego separando el disolvente orgánico por destilación.

Son ejemplos ilustrativos del compuesto tiol representado por la fórmula:

R_{5}-SH

los compuestos metantiol, etantiol, n-propilmercaptán, isopropilmercaptán, n-butilmercaptán, isobutilmercaptán, ter-butilmercaptán, n-pentilmercaptán, neopentilmercaptán, 2-hidroxietilmercaptán, 3-hidroxipropilmercaptán, 1-mercapto-2-(N-p-nitrobenciloxicarbonilamino)etano, 1-mercapto-3-(N-p-nitrobenciloxicarbonilamino)-propano, 2-fluor-1-
mercaptoetano, 3-fluor-1-mercaptopropano, 1-mercapto-2-fenoxi-etano, 1-mercapto-3-fenoxipropano, 1-mercapto-2-[N-metil-N-(2-oxo-2-feniletil)amino]-etano, 1-(2-mercaptoetil)pirrolidina, 1-(2-mercaptoetil)piperidina, 1-(2-mercaptoetil)-pirrol, 4-(2-mercaptoetil)-1-(p-nitro-benciloxicarbonil)piperazina, ciclopropantiol, ciclopentantiol, ciclohexantiol, 1-mercaptoindano, 2-mercaptoindano, 2-mercapto-1-indanona, 3-mercapto-1-indanona, 6,7-dihidro-5-mercapto-5H-ciclopenta[b]piridina, 6,7-dihidro-6-mercapto-5H-ciclopenta[b]piridina, 6,7-dihidro-7-mercapto-5H-ciclo-penta-[b]piridina, alilmercaptán, bencilmercaptán, difenilmetilmercaptán, tritilmercaptán, (2-piridil)metilmercaptán, (3-piridil)metilmercaptán, (4-piridil)metilmercaptán, (2-pirimidil)-metilmercaptán, (imidazol-2-il)metilmercaptán, (1-metil-imidazol-2-il)metilmercaptán, (1-bencil-imidazol-2-il)metilmercaptán, (tiazol-2-il)metilmercaptán, 2-feniletantiol, 2,2-difeniletantiol, 2-(2- mercaptoetil)piridina, 3-(2-mercaptoetil)piridina, 4-(2-mercaptoetil)-piridina, 2-(2-mercaptoetil)pirimidina, 2-(2-mercaptoetil)imidazol, 1-mercapto-3-fenil-propano, 1-mercapto-3,3-difenilpropano, 2-(3-mercaptopropil)piridina, 3-(3-mercapto-propil)piridina, 4-(3-mercaptopropil)piridina, 2-(3-mercaptopropil)piridina, 2-(3-mercaptopropil)imidazol, 2-(3-mercaptopropil)tiazol, 1-naftilmetantiol, 2-naftilmetantiol, 2-(1-naftil)etantiol, 2-(2-naftil)etantiol, 2-(p-nitrobenciloxicarbonil)amino-2-feniletantiol, 2-(p-nitrobenciloxicarbonil)amino-3-fenil-pro-
pantiol, 1-mercapto-2-oxo-2-feniletano, 1-mercapto-2-oxo-2-(2-piridil)etano, 1-mercapto-2-oxo-2-(3-piridil)etano, 1-mercapto-2-oxo-2-(4-piridil)etano, 1-mercapto-2-oxo-2-(imidazol-2-il)etano, 1-mercapto-2-oxo-2-(tiazol-2-il)etano, 3-mercapto-1-(p-nitrobenciloxicarbonil)azetidina, 1-aliloxicarbonil-3-mercaptoazetidina, 1-bencil-3-mercaptoazetidina, 3-mercapto-1-fenilazetidina, 3-mercapto-1-(2-oxo-2-feniletil)azetidina, 3-mercapto-1-(p-nitrobenciloxicarbonil)-pirrolidina, 1-aliloxicarbonil-3-mercaptopirrolidina, 1-bencil-3-mercaptopirrolidina, 3-mercapto-1-fenetilpirrolidina, 1-ciclopropil-3-mercaptopirrolidina oxoetil]pirrolidina, 3-mercapto-1-[2-oxo-2-(3-p-nitrobenciloxi)feniletil]pirrolidina, 3-mercapto-1-[2-(4-p-nitrobenciloxi)fenil-2-oxoetil]pirrolidina, 1-[2-(p-fluor)fenil-2-oxoetil]-3-mercaptopirrolidina, 3-mercapto-1-[2-(p-metil)fenil-2-oxoetil]pirrolidina, 3-mercapto-1-[2-(p-metoxi)fenil-2-oxoetil]pirrolidina, 3-mercapto-1-(1-metil-2-oxo-2-feniletil)pirrolidina, 3-mercapto-1-(3-oxo-3-fenilpropil)pirrolidina, 3-mercapto-1-(2-
oxo-3-fenilpropil)-pirrolidina, 1-(1-indanon-2-il)-3-mercaptopirrolidina, 1-(1-indanon-3-il)-3-mercapto-pirrolidina, 3-mercapto-1-[(2-piridil)metil]-pirrolidina, 3-mercapto-1-[(3-piridil)metil]-pirrolidina, 3-mercapto-1-[(4-piridil)metil]pirrolidina, 2-mercaptometil-1-(p-nitrobenciloxi-carbonil)piperidina, 3-mercapto-1-(p-nitrobenciloxicarbonil)-piperidina, 4-mercapto-1-(p-nitrobenciloxicarbonil)-piperidina, 1-aliloxicarbonil-4-mercaptopiperidina, 1-bencil-3-mercaptopiperidina, 3-mercapto-1-fenil-piperidina, 5-hidroximetil-3-mercapto-1-(p-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidina, 3-
mercapto-1-(p-nitrobenciloxicarbonil)-5-fenoxi-metilpirrolidina, 3-mercapto-1-(p-nitrobenciloxicarbonil)-5-fenilme-
tilpirrolidina y 4-mercapto-1-(1,2-di(p-nitrobenciloxicarbonil))-pirazolidina.

El compuesto objetivo (Ia) entonces puede obtenerse mediante la eliminación del grupo protector de hidroxilo, y si es necesario, el grupo protector de carboxilo, por medio de los métodos antes mencionados.

Además es posible conducir simultáneamente la conversión del sustituyente 2, utilizando el método para la eliminación del grupo protector de carboxilo R_{4} en el compuesto (III). Ejemplos factibles de la conversión incluyen la reducción de un enlace doble o enlace triple, desprotección de un grupo amino y eliminación de un grupo protector de carboxilo.

El compuesto objetivo (Ia) que se obtiene eliminando los grupos protectores para el grupo hidroxilo y/o el grupo carboxilo en el compuesto (III) puede purificarse por cromatografía tal como cromatografía líquida, recristalización o similares, si es necesario. Además, puede separarse una mezcla de isómeros por cromatografía, tal como cromatografía de columna, recristalización o similares, en caso de ser necesario.

Proceso 3

Cada compuesto de la fórmula (I), en donde R_{1} es el grupo alquilo sustituido o no sustituido, grupo alquenilo sustituido o no sustituido, grupo aralquilo sustituido o no sustituido, grupo arilo sustituido o no sustituido, o grupo heterocíclico sustituido o no sustituido que se describen anteriormente, se puede preparar según el siguiente esquema de reacción, utilizando el compuesto (VII') obtenido en el Proceso 1, como material inicial.

(a)

17

(b)

18

en donde R_{7} representa un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, o grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, y R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen los significados definidos anteriormente.

Como ejemplos específicos del grupo alquilo sustituido o no sustituido, grupo alquenilo sustituido o no sustituido, grupo aralquilo sustituido o no sustituido, grupo arilo sustituido o no sustituido o el grupo heterocíclico sustituido o no sustituido de R_{7}, pueden mencionarse además aquéllos que se describen anteriormente en relación con R_{1}.

En el proceso anterior, la etapa (a) consiste en abrir el anillo del compuesto (VII') a fin de derivar el compuesto (XII). Esta reacción ya es conocida (Heterocycles, 31, 617, 1990) o puede ponerse en práctica siguiendo el esquema de reacción. Además, el compuesto (VII') puede obtenerse por aislación cromatográfica del compuesto (VII).

A decir, esta reacción puede conducirse como se describirá a continuación. Siguiendo la publicación antes mencionada, se hace reaccionar 1 a 1,2 equivalentes de una sal de plata, tal como cloruro de plata o nitrato de plata, con 1 equivalente del compuesto (VII'), a -20ºC hasta 50ºC, preferentemente, a temperatura ambiente, ante la presencia de 1 a 2 equivalentes de una base fuerte tal como diazabiciclononeno (DBN) o diazabicicloundeceno (DBU) en un disolvente, por ejemplo, acetonitrilo, piridina, un éter tal como dioxano, o una amida tal como N,N-dimetilformamida (DMF), por lo cual el compuesto (VII') es convertido en la sal de plata.

Luego, se hace reaccionar el correspondiente cloruro ácido (R_{7}-CO- Hal) con la sal de plata resultante a temperatura ambiente, y la materia insoluble se separa por filtración. Si es necesario el producto de la reacción puede purificarse por cromatografía.

El compuesto (XII) así obtenido luego es sometido a descomposición oxidativa en el enlace doble de dicho compuesto, y la imida resultante es hidrolizada para lograr el compuesto azetidinona (XIII).

Estas reacciones de descomposición oxidativa e hidrólisis pueden conducirse haciendo actuar ozono sobre el compuesto (XII) a -78ºC hasta 50ºC en un disolvente, por ejemplo, un éster tal como acetato de etilo, o un alcohol tal como metanol o etanol, haciendo actuar un agente reductor tal como sulfuro de dimetilo, una fosfina tal como trifenilfosfina o zinc, eliminando el disolvente orgánico por destilación y luego haciendo actuar agua, metanol o una solución mixta de éstos, a fin de lograr la hidrólisis de la imida.

El compuesto azetidinona (XIII) puede obtenerse destilando el disolvente luego de finalizar la reacción. En caso de ser necesario, puede purificarse por cromatografía o similar.

Por otro lado, en el proceso anterior, la etapa (b) consiste en someter el derivado azetidinona (XIII) a una reacción de cierre de anillo con el objetivo de formar el anillo penem, es decir, el compuesto (XIV), y luego eliminar su grupo protector de hidroxilo, y si es necesario, el grupo protector de carboxilo.

A fin de efectuar estas reacciones, primero se hace reaccionar un monoéster de haluro de oxalilo con el derivado azetidinona (XIII), a -20ºC hasta 10ºC, durante 10 a 30 minutos ante la presencia de una amina terciaria tal como trietilamina, empleando como disolvente un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, diclorometano, un hidrocarburo aromático tal como benceno o tolueno, o un éter tal como tetrahidrofurano o éter dietílico. Luego, el producto de la reacción se diluye con un disolvente orgánico inmiscible con agua, la capa orgánica se lava en forma sucesiva con una solución acuosa saturada de sulfato ácido de potasio, una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico y salmuera, y en caso de ser necesario, el disolvente orgánico se separa por destilación, por lo cual se obtiene la imida.

Adicionalmente, se hace actuar un éster de ácido fosforoso, tal como trietil fosfito, sobre el residuo así obtenido, a una relación de 2 hasta 5 equivalentes a 1 equivalente del producto de reacción, a 80ºC hasta 150ºC, durante 1 a 24 horas en un disolvente, por ejemplo, un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno, o un hidrocarburo saturado tal como hexano. Finalmente, el disolvente orgánico se separa por destilación, de manera de obtener el compuesto (XIV). Si es necesario, puede purificarse por cromatografía, recristalización o similares.

Cuando el sustituyente 2 del derivado de penem (XIV) está sustituido en parte con uno o más grupos alquilo sustituidos con halógeno, tales como grupos alquilo sustituidos con bromo o cloro, estos átomos de halógeno pueden ser reemplazados por otros sustituyentes, por ejemplo, grupos acetoxi, grupos hidroxilo o sustituyentes capaces de formar una sal cuaternaria intramolecular.

A modo de ejemplo, cuando un grupo arilo, tal como un grupo fenilo, contiene un grupo alquilo sustituido con halógeno, este átomo de halógeno puede cambiarse por varios grupos funcionales, por ejemplo, grupos aciloxi conducidos por un grupo acetoxi, grupos heterocíclicos que contienen nitrógeno tipificados por un grupo piridinio, y un grupo hidroxilo.

Esta reacción varía según el grupo funcional por el cual se cambiará el halógeno. Por ejemplo, puede realizarse un cambio por un grupo piridinio mediante la reacción de 1 equivalente del compuesto que contiene halógeno (XIV) con 1 a 5 equivalentes de piridina, a 0ºC hasta temperatura ambiente, durante 1 a 24 horas en un disolvente, por ejemplo, una amida tal como N, N-dimetilformamida. El compuesto objetivo se puede obtener por destilación del disolvente orgánico luego de completar la reacción. Además, en caso de ser necesario, puede purificarse por cromatografía, tal como HPLC, o similar.

Acto seguido se elimina del compuesto (XIV) el grupo protector de hidroxilo, y si es necesario, el grupo protector de carboxilo, a fin de obtener el compuesto penem objetivo (Ib) conforme a la presente invención. Esta eliminación del grupo protector de hidroxilo y del grupo protector de carboxilo puede realizarse de manera similar a la descrita anteriormente.

Además es posible conducir simultáneamente la conversión del sustituyente 2, utilizando el método para la eliminación del grupo protector de carboxilo R_{4} en el compuesto (XIV). Ejemplos factibles de la conversión incluyen la reducción de un enlace doble o enlace triple, desprotección de un grupo amino y eliminación de un grupo protector de carboxilo.

En caso de ser necesario, el compuesto objetivo (Ib) que se obtiene eliminando los grupos protectores para el grupo hidroxilo y/o el grupo carboxilo en el compuesto (XIV) puede purificarse por cromatografía tal como cromatografía líquida, recristalización o similares. Además, puede separarse una mezcla de isómeros por cromatografía, tal como cromatografía de columna, recristalización o similares, si se considera necesario.

Proceso 4

Cada compuesto de la fórmula (I), en donde R_{1} es el grupo alquilo sustituido o no sustituido, grupo alquenilo sustituido o no sustituido, grupo aralquilo sustituido o no sustituido, grupo arilo sustituido o no sustituido, o grupo heterocíclico sustituido o no sustituido que se describen anteriormente, se puede preparar según el siguiente esquema de reacción.

19

en donde R_{8} representa un grupo alquilo sustituido o no sustituido, o un grupo arilo sustituido o no sustituido, y R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{7} tienen los mismos significados que se describen anteriormente.

\newpage

Como ejemplos específicos preferidos del grupo alquilo sustituido o no sustituido, o el grupo arilo sustituido o no sustituido de R_{8}, pueden mencionarse también aquéllos que se describen anteriormente en relación con R_{1}.

El proceso anterior consiste en obtener el compuesto (Ib) empleando el compuesto (XV). Este proceso puede ponerse en práctica siguiendo un proceso ya conocido (ver Solicitud de Patente Japonesa abierta al Público (Kokai) No. SHO 61-207373, Solicitud de Patente Japonesa abierta al Público (Kokai) No. HEI 3-127773, o Solicitud de Patente Japonesa abierta al Público (Kokai) No. HEI 4-69387).

A decir, se hace reaccionar 1 a 1,5 equivalentes de isocianato de clorosulfonilo con 1 equivalente de sulfuro de vinilo (XV), a -20ºC hasta temperatura ambiente, empleando como disolvente, un éter tal como éter dietílico, un hidrocarburo aromático tal como tolueno, un hidrocarburo saturado tal como hexano, o un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano. Después de obtener un producto ciclado, se hace actuar un agente reductor tal como piridin-tiofenol, ácido piridin-tioacético o sulfito sódico, a fin de obtener el compuesto (XVI).

Este compuesto (XVI) es convertido en la azetidinona (XVII), seguido del ciclado a fin de derivar el compuesto (XVIII).

En forma específica, se hacen reaccionar 1 a 5 equivalentes de ácido acético con 1 equivalente del compuesto (XVI), a 50ºC hasta 150ºC, durante 1 a 24 horas, ante la presencia de 1 a 5 equivalentes de un compuesto de cobre, por ejemplo, una sal cuprosa tal como óxido cuproso o cloruro cuproso, o una sal cúprica tal como óxido cúprico o acetato cúprico, empleando como disolvente una amida tal como N,N-dimetilformamida, o un hidrocarburo aromático tal como tolueno.

Acto seguido, se hace actuar el correspondiente ácido tiocarboxílico [R_{7}C(O)SH] en una cetona, tal como acetona, acetonitrilo, agua o un disolvente mixto de éstos, a pH 10 hasta pH 7, y a 0ºC hasta 60ºC durante 30 minutos a 12 horas, por lo cual se obtiene el compuesto (XVII).

Además, el compuesto (XVII) es ciclado tal como se describe en la etapa (c) del Proceso 1, a fin de obtener el compuesto (XVIII).

A continuación, este compuesto (XVIII) se expone a la luz con el objetivo de conducir la isomerización de la configuración estérica del anillo \beta-lactama. Específicamente, se disuelve el compuesto (XVIII) en un disolvente, por ejemplo, un éster tal como acetato de etilo, una cetona tal como acetona, o un éter tal como éter dietílico, y la solución resultante se expone a la luz durante 30 minutos a 12 horas, por ejemplo, filtración desde una lámpara de mercurio, o luz solar. Después de eliminar el disolvente por destilación, se obtiene el compuesto (XIX). El residuo puede purificarse por cromatografía, recristalización o similares, en caso de ser necesario.

El compuesto (XIX) obtenido de esta manera es sometido a eliminación del grupo protector de hidroxilo, y si es necesario, el grupo protector de carboxilo, utilizando el método antes mencionado, por lo cual se obtiene el compuesto penem (Ib) conforme a la presente invención.

Además es posible conducir simultáneamente la conversión del sustituyente 2, empleando el método para la eliminación del grupo protector de carboxilo R_{4} en el compuesto (XIX). Ejemplos factibles de la conversión incluyen la reducción de un enlace doble o enlace triple, desprotección de un grupo amino y eliminación de un grupo protector de carboxilo.

El compuesto objetivo (Ib) que se obtiene eliminando el grupo protector de carboxilo en el compuesto (XIX) puede purificarse por cromatografía tal como cromatografía líquida, recristalización o similares, si es necesario. Además, puede separarse una mezcla de isómeros por cromatografía, tal como cromatografía de columna, recristalización o similares, en caso de ser necesario.

Proceso 5

Adicionalmente, el compuesto (Ia) conforme a la presente invención también se puede sintetizar según el siguiente esquema de reacción.

20

en donde R_{9} y R_{10} representan un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo alquiltio sustituido o no sustituido, o un grupo ariltio sustituido o no sustituido, y R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{8} tienen los significados proporcionados anteriormente.

Como ejemplos específicos preferidos del grupo alquilo sustituido o no sustituido, el grupo arilo sustituido o no sustituido, el grupo alquiltio sustituido o no sustituido o el grupo ariltio sustituido o no sustituido de R_{9} y R_{10,} pueden mencionarse también aquéllos que se describen anteriormente en relación con R_{1}.

En primer lugar, se obtiene el compuesto (XX) a partir del compuesto (XVI) obtenido en el Proceso 4. Esta reacción se puede llevar a cabo de conformidad con un proceso conocido (ver Solicitud de Patente Japonesa abierta al Público (Kokai) No. HEI 5-25181). A decir, se hace actuar un carbonato, tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio, o una amina terciaria tal como trietilamina, sobre el éster de ácido \alpha-haloacético, a temperatura ambiente hasta 50ºC, durante 1 a 24 horas en una amida tal como DMF, una cetona tal como acetona o metil etil cetona, un éter tal como THF o éter dietílico, o una mezcla de éstos. El producto de la reacción se diluye con un disolvente orgánico inmiscible con agua, la solución resultante se lava con agua y una solución débilmente ácida tal como una solución acuosa de sulfato ácido de potasio, y el disolvente se elimina por destilación, por lo cual se obtiene el compuesto (XX). Si se considera necesario, puede purificarse por recristalización, cromatografía o similares.

Además, siguiendo un proceso conocido (ver Publicación de Patente Japonesa (Kokoku) No. HEI 1-34994), se hacen actuar 1,5 a 2,5 equivalentes de una base, tal como hexametildisilazida de litio (LHMDS) o diisopropilamida de litio (LDA) sobre 1 equivalente del compuesto (XX), a -78ºC hasta 20ºC, en un disolvente de éter tal como tetrahidrofurano (THF) o éter dietílico. Adicionalmente, se hacen actuar disulfuro de carbono y luego 2,0 a 3,0 equivalentes de un cloruro ácido, con lo cual se obtiene el compuesto (XXI). Como el cloruro ácido se puede emplear fosgeno, un cloruro ácido alifático tal como cloruro de acetilo o un cloruro ácido aromático tal como cloruro de benzoílo.

Se hace actuar gas cloro, gas bromo, cloruro de sulfurilo o similares, sobre el compuesto (XXI) obtenido de tal forma, en un disolvente tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, cloruro de metileno, o un hidrocarburo aromático tal como tolueno o benceno, por lo cual se conduce la halogenación de la posición 4 de azetidinona. Posteriormente se hace actuar una amina primaria o secundaria, a decir, una aralquilamina tal como bencilamina, una amina alifática tal como metilamina o dimetilamina, o un compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno, tal como morfolina, sobre el compuesto obtenido de esta forma. Ante la presencia de una base, entonces se hace actuar un compuesto representado por la fórmula:

X-R_{5}

en donde R_{5} tiene el mismo significado que se define anteriormente, y X representa un átomo de halógeno, un grupo alcanosulfoniloxi, un grupo trihalogenmetanosulfoniloxi o un grupo arilsulfoniloxi, por ejemplo, un haluro de alquilo tal como yoduro de metilo o bromuro de bencilo, por lo cual puede obtenerse el compuesto (III).

El compuesto objetivo (Ia) entonces se puede lograr mediante la eliminación del grupo protector de hidroxilo, y si es necesario, el grupo protector de carboxilo, de la manera antes mencionada.

Además es posible conducir simultáneamente la conversión del sustituyente 2, utilizando el método para la eliminación del grupo protector de carboxilo R_{4} en el compuesto (III). Ejemplos factibles de la conversión incluyen la reducción de un enlace doble o enlace triple, desprotección de un grupo amino y eliminación de un grupo protector de carboxilo.

El compuesto objetivo (Ia) que se obtiene eliminando el grupo protector de carboxilo en el compuesto (III) puede purificarse, si es necesario, por cromatografía tal como cromatografía líquida, recristalización o similares. Además, puede separarse una mezcla de isómeros por cromatografía, tal como cromatografía de columna, recristalización o similares, en caso de ser necesario.

Proceso 6

Adicionalmente, puede lograrse el compuesto (Ic) conforme a la presente invención, por medio del siguiente proceso, a partir del compuesto (XX) obtenido en el Proceso 5.

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en donde R_{11} y R_{12} son iguales o diferentes, y representan un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido o un átomo de hidrógeno, o R_{11} y R_{12} se ligan a fin de representar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, sustituido o no sustituido, A representa un grupo alquileno lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, y R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{8} tienen los mismos significados que se definen anteriormente.

Como ejemplos específicos preferidos del grupo alquilo sustituido o no sustituido, el grupo alquenilo sustituido o no sustituido, el grupo aralquilo sustituido o no sustituido, o el grupo arilo sustituido o no sustituido de R_{11} y R_{12}, pueden mencionarse también aquéllos que se describen en relación con R_{1}. Además, como ejemplos específicos preferidos del grupo heterocíclico que contiene nitrógeno formado por R_{11} y R_{12}, pueden mencionarse también los grupos heterocíclicos que contienen nitrógeno iguales a los grupos heterocíclicos que contienen nitrógeno entre los grupos heterocíclicos que se describen anteriormente en referencia a R_{1}. Además, ejemplos específicos preferidos del grupo alquileno representado por A incluyen metileno, etileno, trimetileno, etilideno, propileno, propilideno y el grupo representado por la siguiente fórmula:

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Como sustitución del grupo alquileno representado por A entre los grupos antes mencionados, se incluye la condensación de un grupo arilo a dos átomos de carbono de un grupo alquileno. Como sustituyentes preferidos, pueden mencionarse los sustituyentes para grupos alquilo, en donde dichos sustituyentes se han descrito anteriormente en relación con R_{1}. Con respecto a grupos arilo fusionados, pueden mencionarse los mismos sustituyentes que se describen anteriormente en referencia a grupos arilo.

Conforme al Proceso 6, se hacen actuar disulfuro de carbono y un haluro ácido sobre el compuesto (XX), obtenido por un proceso conocido (por ejemplo, Publicación de Patente Japonesa (Kokoku) No. HEI 1-34994), por lo cual el compuesto (XX) es convertido en el compuesto (XXII). Luego se hacen actuar un halógeno y una amina, de manera que se cierre un anillo. Se elimina el grupo protector de hidroxilo, y si es necesario, el grupo protector de carboxilo, del compuesto resultante (XXIV), por lo cual se obtiene el compuesto (Ic).

A fin de lograr el compuesto (XXII) a partir del compuesto (XX), sólo es necesario hacer actuar 1,5 a 2,5 equivalentes de una base, tal como LHMDS o LDA, sobre 1 equivalente del compuesto (XX), a una temperatura de desde -78ºC hasta - 20ºC, en un disolvente de éter tal como tetrahidrofurano o éter dietílico, seguido de la acción posterior de aproximadamente 2 equivalentes de disulfuro de carbono y la acción aun posterior de 1 a 2 equivalentes, preferentemente, 1,5 equivalentes, de un reactivo derivado de un haluro ácido, en donde dicho derivado reactivo es representado por la siguiente fórmula (XXIII):

(XXIII)Z_{1}-A-CO-Z_{2}

en donde Z_{1} representa un átomo de halógeno, Z_{2} representa un átomo de halógeno o un grupo alcoxicarboniloxi inferior, y A tiene el mismo significado que se define anteriormente.

Además, son ilustrativos del derivado reactivo del haluro ácido, en donde dicho derivado reactivo es representado por la fórmula (XXIII), bromuro de bromoacetilo, cloruro de bromoacetilo, bromuro de 2-bromopropionilo, cloruro de 2-bromopropionilo, cloruro de 3-bromopropionilo, bromuro de 2-bromobutirilo, cloruro de 3-bromobutirilo, cloruro de 4-bromobutirilo, y cloruro de o- clorometil benzoílo.

A fin de obtener el compuesto (XXIV) a partir del compuesto (XXII), sólo es necesario hacer actuar 1 a 3 equivalentes, preferentemente, 1,5 equivalentes de gas cloro, cloruro de sulfurilo o gas bromo, sobre 1 equivalente del compuesto (XXII) en un disolvente, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno, o un hidrocarburo aromático, tal como tolueno o benceno, para llevar a cabo la cloración o bromación en la posición 4 de azetidinona, y luego hacer actuar una amina primaria o secundaria representada por la siguiente fórmula:

HNR_{11}R_{12}

sobre el compuesto obtenido de esa manera, a una relación de 1 a 5 equivalentes, preferentemente, 3 equivalentes a 1 equivalente del compuesto (XXII), y hacer actuar una amina terciaria tal como trietilamina, sobre el compuesto así obtenido, a una relación de 1 a 5 equivalentes, preferentemente, 3 equivalentes a 1 equivalente del compuesto (XXII), a -40ºC hasta temperatura ambiente en el mismo disolvente.

Ejemplos ilustrativos de la amina primaria o secundaria son aralquilaminas tales como bencilaminas, aminas alifáticas tales como metilamina y dimetilamina, y aminas secundarias, incluso un heterociclo que contiene nitrógeno, tal como morfolina.

El compuesto (XXIV) obtenido de esta manera puede purificarse por cromatografía, tal como cromatografía de columna, recristalización o similares, si es necesario. La eliminación del grupo protector de hidroxilo y del grupo protector de carboxilo del compuesto (XXIV) puede conducirse empleando los métodos que se describen anteriormente, de manera de obtener el compuesto objetivo (Ic).

Además es posible conducir simultáneamente la conversión del sustituyente 2, utilizando el método para la eliminación del grupo protector de carboxilo R_{4} en el compuesto (XXIV). Ejemplos factibles de la conversión incluyen la reducción de un enlace doble o enlace triple, desprotección de un grupo amino y eliminación de un grupo protector de carboxilo.

El compuesto objetivo (Ic) que se obtiene eliminando el grupo protector de hidroxilo y/o el grupo protector de carboxilo en el compuesto (XXIV) puede purificarse por cromatografía tal como cromatografía líquida, recristalización o similares, si es necesario. Además, puede separarse una mezcla de isómeros por cromatografía, tal como cromatografía de columna, recristalización o similares, en caso de ser necesario.

Proceso 7

Entre los compuestos de la fórmula (I), el compuesto (Ia) conforme a la presente invención también puede sintetizarse por el siguiente esquema de reacción.

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en donde R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen los significados que se definen anteriormente.

En este proceso, primero se elimina el grupo protector de hidroxilo (R_{3}) en el grupo propilo en la posición 6 del compuesto (X), utilizando el mismo método que se describe anteriormente a fin de formar el compuesto (XXV), el cual luego es purificado, si es necesario, por cromatografía o similar.

Por un método similar a la reacción por la cual se obtiene el compuesto (XI) a partir del compuesto (X) en la etapa (a) del Proceso 2, el compuesto (XXV) es convertido en el compuesto (XXVI), el cual, en caso de ser necesario, es luego purificado por cromatografía o similar. Por un método similar a la reacción por la cual se obtiene el compuesto (III) a partir del compuesto (XI) en la etapa (b) del Proceso 2, el compuesto tiol (R_{5}-SH) se hace reaccionar con el compuesto (XXVI), y después de completarse la reacción, se conduce el tratamiento posterior de manera similar a la etapa (b) del Proceso 2, por lo cual se obtiene el compuesto (XXVII). El compuesto (Ia) objetivo entonces se puede lograr efectuando la purificación cromatográfica o similar y la eliminación del grupo protector de carboxilo de la manera antes mencionada, como sea necesario.

Además es posible conducir simultáneamente la conversión del sustituyente 2, utilizando el método para la eliminación del grupo protector de carboxilo R_{4} en el compuesto (XXVII). Ejemplos factibles de la conversión incluyen la reducción de un enlace doble o enlace triple, desprotección de un grupo amino y eliminación de un grupo protector de carboxilo.

El compuesto objetivo (Ia) que se obtiene eliminando el grupo protector de hidroxilo y/o el grupo protector de carboxilo en el compuesto (XXVII) puede purificarse por cromatografía tal como cromatografía líquida, recristalización o similares, si es necesario. Además, puede separarse una mezcla de isómeros por cromatografía, tal como cromatografía de columna, recristalización o similares, en caso de ser necesario.

Proceso 8

Entre los compuestos de la fórmula (I), el compuesto (Ia) conforme a la presente invención se puede sintetizar también por el siguiente esquema de reacción.

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en donde R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} tienen los mismos significados que se definen anteriormente, R_{13} representa un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido o un grupo acilo sustituido o no sustituido, R_{14} ya sea en forma independiente o en combinación representa un grupo alquilo sustituido o no sustituido o un grupo arilo sustituido o no sustituido, X representa un átomo de halógeno, un grupo alcanosulfoniloxi, un grupo trihalogenmetanosulfoniloxi o un grupo arilsulfoniloxi, e Y representa un átomo de cloro o un átomo de bromo.

Entre los sustituyentes antes mencionados, como ejemplos específicos preferidos del grupo alquilo sustituido o no sustituido, el grupo alquenilo sustituido o no sustituido, el grupo aralquilo sustituido o no sustituido, el grupo arilo sustituido o no sustituido, el grupo heterocíclico sustituido o no sustituido o el grupo acilo sustituido o no sustituido de R_{13}, se pueden mencionar también aquéllos que se describen anteriormente en referencia a R_{1}. Como ejemplos preferidos del grupo alquilo sustituido o no sustituido o del grupo arilo sustituido o no sustituido de R_{14}, también pueden mencionarse aquéllos que se describen anteriormente en relación con R_{1}. En cuanto a X, ejemplos del átomo de halógeno incluyen cloro, bromo y yodo, ejemplos del grupo alcanosulfoniloxi incluyen metanosulfoniloxi y etanosulfoniloxi, ejemplos del grupo trihalogenmetanosulfoniloxi comprenden trifluormetanosulfoniloxi, y ejemplos del grupo arilsulfoniloxi incluyen bencenosulfoniloxi y p-toluensulfoniloxi, respectivamente.

Para poner en práctica este proceso, en primer lugar se obtiene el compuesto (XXIX) a partir del compuesto azetidinona (XXVIII). Esta reacción puede conducirse conforme a un proceso conocido (por ejemplo, Solicitud de Patente Japonesa abierta al Público (Kokai) No. HEI 5-25181). En forma específica, el compuesto objetivo (XXIX) puede lograrse haciendo actuar 1 a 2 equivalentes, preferentemente alrededor de 1,2 equivalentes de un éster de ácido acético \alpha-sustituido, el cual es representado por la siguiente fórmula (XXXII):

(XXXII)X-CH_{2}CO_{2}R_{4}

en donde R_{4} representa un grupo protector de carboxilo y X tiene el mismo significado que el proporcionado anteriormente, junto con un carbonato, tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio, o una amina terciaria tal como trietilamina, sobre 1 equivalente del compuesto azetidinona (XXVIII), a temperatura ambiente hasta 70ºC, durante 1 a 24 horas, en una amida tal como N,N-dimetilformamida, una cetona tal como metil etil cetona, un éter tal como tetrahidrofurano o éter dietílico, o un disolvente mixto de éstos, diluyendo el producto de la reacción con un disolvente orgánico inmiscible con agua, lavando la solución resultante en forma sucesiva con una solución acuosa saturada de sulfato ácido de potasio, agua, una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego eliminando el disolvente por destilación.

Se puede purificar por cromatografía, tal como cromatografía de columna, recristalización o similares, en caso de ser necesario.

El compuesto azetidinona (XXVIII) es un compuesto conocido, y puede obtenerse siguiendo un proceso conocido (por ejemplo, Solicitud de Patente Japonesa abierta al Público (Kokai) No. SHO 61-207373).

El compuesto (XXIX) obtenido de esta manera luego se hace reaccionar con disulfuro de carbono y un haluro ácido, a fin de derivar el compuesto (XXX). Siguiendo un proceso conocido (por ejemplo, Publicación de Patente Japonesa (Kokoku) No. HEI 1-34994), esta reacción puede efectuarse haciendo actuar 1,5 a 2,5 equivalentes de una base, tal como hexametil disilazida de litio (LHMDS) o diisopropilamiduro de litio (LDA) sobre 1 equivalente del compuesto (XXIX), a -78ºC hasta -20ºC en un disolvente de éter, tal como tetrahidrofurano o éter dimetílico, y luego haciendo actuar aproximadamente 2 equivalentes de disulfuro de carbono y 2 a 4 equivalentes de un haluro ácido, en forma sucesiva.

Ejemplos aplicables del haluro ácido incluyen fosgeno, haluros de ácidos alifáticos tales como cloruro de pivaloílo y cloruro de acetilo, haluros de ácidos aromáticos tales como cloruro de benzoílo, y dihaluros de ácidos aromáticos tales como cloruro de ftaloílo.

El compuesto (XXX) puede ser proporcionado para la siguiente reacción sin aislación.

El compuesto (XXX) obtenido de esta manera puede convertirse en el compuesto (XXXI), mediante la cloración o bromación adicional en la posición 4. El compuesto resultante (XXXI), ya sea como tal o luego de la aislación, se hace reaccionar con una amina primaria o secundaria a una relación de 1 equivalente a 2 hasta 5 equivalentes, y con una amina terciaria tal como trietil amina a una relación de 1 equivalente a 1 hasta 5 equivalentes, por lo cual el compuesto (XXXI) es ciclado a fin de obtener el compuesto (IV).

En estas reacciones, la cloración o bromación se conduce haciendo actuar 1 a 3 equivalentes, preferentemente, 1,5 equivalentes de gas cloro, cloruro de sulfurilo o gas bromo, sobre 1 equivalente del compuesto (XXX) en un disolvente, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno, o un hidrocarburo aromático tal como tolueno o benceno. Además, ejemplos aplicables de la amina primaria o secundaria empleada para el ciclado incluyen aralquilaminas tales como bencilamina, aminas alifáticas tales como metilamina y aminas secundarias, incluso un heterociclo que contiene nitrógeno, tal como morfolina.

El compuesto (IV) obtenido de esta forma puede ser proporcionado para la siguiente reacción sin aislación. Sin embargo, cuando es aislado, se presenta como una mezcla con un isómero tioxo (IV'), que es su tautómero y es representado por la fórmula a continuación. Además, ante la presencia de una amina terciaria tal como trietilamina, o ante la presencia de cationes de tetralquilamonio tales como cationes de tetrabutilamonio, el compuesto (IV) puede aislarse como su sal.

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A fin de obtener el compuesto (Ia) a partir del compuesto (IV), sólo es necesario hacer reaccionar el compuesto (IV) obtenido de esta forma, ya sea como tal o luego de la aislación, con un compuesto representado por la fórmula (XXXIII):

(XXXIII)X-R_{5}

en donde R_{5} y X tienen los significados que se definen anteriormente, para formar el compuesto (III), y luego conducir una reacción de desprotección, como sea necesario.

La reacción entre el compuesto (IV) y el compuesto (XXXIII) se efectúa haciendo actuar 1 a 5 equivalentes del compuesto (XXXIII) sobre 1 equivalente del compuesto (IV), ante la presencia de una base tal como trietilamina. Ejemplos aplicables del compuesto representado por la fórmula (XXXIII) incluyen haluros de alquilo tales como yoduro de metilo, yoduro de etilo, bromuro de 2-fluoretilo, yoduro de n-propilo, yoduro de isopropilo, cloruro de isobutilo y bromuro de neopentilo; haluros de aralquilo tales como bromuro de bencilo, 2-bromoetilbenceno, 3-bromopropilbenceno, bromuro de p-dihidroximetilbencilo, 1-bencil-2-clorometilimidazol, bromuro de fenacilo y 2-bromoacetilpiridina; mesilatos de aralquilo tales como mesilato de bencilo; tosilatos de aralquilo tal como tosilato de bencilo; y triflato de alquilo tal como trifluormetansulfoniloxi-metilbenceno.

Además, la eliminación del grupo protector de hidroxilo R_{3} y la eliminación del grupo protector de carboxilo R_{4} con miras a de obtener el compuesto objetivo (Ia) a partir del compuesto (III), pueden conducirse por los métodos que se describen anteriormente.

Además es posible conducir simultáneamente la conversión del sustituyente 2, utilizando el método para la eliminación del grupo protector de carboxilo R_{4} en el compuesto (III). Ejemplos factibles de la conversión incluyen la reducción de un enlace doble o enlace triple, desprotección de un grupo amino y eliminación de un grupo protector de carboxilo.

El compuesto objetivo (Ia) que se obtiene eliminando el grupo protector de hidroxilo y/o el grupo protector de carboxilo en el compuesto (III) puede purificarse por cromatografía tal como cromatografía líquida, recristalización o similares, si es necesario. Además, puede separarse una mezcla de isómeros por cromatografía, tal como cromatografía de columna, recristalización o similares, en caso de ser necesario.

Proceso 9

Entre los compuestos de la fórmula (I), el compuesto (Ia) conforme a la presente invención también puede sintetizarse por el siguiente esquema de reacción.

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en donde R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} tienen los mismos significados que se definen anteriormente.

A decir, el compuesto (Ia) puede lograrse haciendo reaccionar el compuesto alcohol, representado por la siguiente fórmula (XXXIV):

R_{5}-OH

en donde R_{5} tiene el mismo significado que se proporciona anteriormente, con el compuesto (IV), ante la presencia de trifenilfosfina y un azodicarboxilato de dialquilo, tal como azodicarboxilato de dietilo, conforme a un proceso conocido (por ejemplo, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1982, 713), a fin de obtener el compuesto (III), y luego eliminando el grupo protector del compuesto (III) por el método antes mencionado.

En la reacción anterior, se emplean 1 a 2 equivalentes, preferentemente, alrededor de 1,5 equivalentes de trifenilfosfina, 1 a 2 equivalentes, preferentemente, alrededor de 1,5 equivalentes del compuesto alcohol (XXXIV) y 1 a 2 equivalentes, preferentemente, alrededor de 1,5 equivalentes del azodicarboxilato de dialquilo, por equivalente del compuesto (IV).

Las condiciones de reacción adecuadas utilizan una temperatura de -20ºC hasta temperatura ambiente, y los disolventes aplicables preferidos incluyen éteres tales como tetrahidrofurano y éter dietílico, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y benceno, ésteres tales como acetato de etilo y cetonas tales como acetona y metil-etil-cetona. Además, después de completarse la reacción, el producto de ésta se diluye con un disolvente orgánico inmiscible con agua, la capa orgánica se lava sucesivamente con una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y el disolvente se separa por destilación, por lo cual se obtiene el compuesto objetivo (III).

Ejemplos ilustrativos del compuesto alcohol representados por la fórmula (XXXIV) son:

metanol, etanol, n-propil alcohol, isopropil alcohol, 2-fluoretanol, 2-fenoxietanol, 3-fenoxi-propanol, 1-hidroxietilpirrolidina, 1-hidroxietil-piperidina, 4-hidroxietil-1-(p-nitrobenciloxicarbonil)-piperazina, 1-hidroxietilpirrol, ciclopentanol, ciclo-hexanol, 1-hidroxiindano, 2-hidroxiindano, 6,7-dihidro-5-hidroxi-5H-ciclopenta[b]-piridina, 6,7-dihidro-6-hidroxi-5H-ciclopenta[b]piridina, 6,7-dihidro-7-hidroxi-5H-ciclopenta[b]piridina, alil alcohol, bencil alcohol, 2-cianofenilmetanol, 3-cianofenil-metanol, 4-cianofenilmetanol, 2-clorofenilmetanol, 3-clorofenilmetanol, 4-clorofenil-metanol, 2,3-diclorofenilmetanol, 3,4-diclorofenilmetanol, difenilmetanol, 2-hidroximetil-piridina, 3-hidroximetilpiridina, 4-hidroximetilpiridina, 2-hidroximetilpirimidina, 2-hidroximetilimidazol, 2-hidroximetiltiazol, fenetil alcohol, 2-(2-hidroxietil)piridina, 3-(2-hidroxietil)piridina, 4-(2-hidroxietil)piridina, 2-(2-hidroxietil)pirimidina, 2-(2-hidroxietil)-imidazol, 2-(2-hidroxietil)tiazol, 3-fenilpropanol, 2-(3-hidroxipropil)piridina, 3-(3-hidroxipropil)piridina, 4-(3-hidroxipropil)piridina, 2-(3-hidroxipropil)pirimidina, 2-(3-hidroxipropil)imidazol, 2-(3-hidroxipropil)tiazol, 1-hidroximetilnaftaleno, 2-hidroximetil-naftaleno, 1-(2-hidroxietil)naftaleno, 2-(2-hidroxietil)naftaleno, 2-(p-nitrobenciloxi-carbonil)amino-2-fenil-etanol, 2-(p-nitrobenciloxicarbonil)amino-3-fenil-propanol, 3-hidroxi-1-(p-nitrobenciloxicarbonil)azetidina, 1-aliloxicarbonil-3-hidroxiazetidina, 1-bencil-3-hidroxiazetidina, 3-hidroxi-1-fenilazetidina, 3-hidroxi-1-(2-oxo-2-feniletil)-azetidina, 3-hidroxi-1-(p-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidina, 1-aliloxicarbonil-3-hidroxi-pirrolidina, 1-bencil-3-hidroxipirrolidina, 3-hidroxi-1-fenetilpirrolidina, 1-ciclopropil-3-hidroxipirrolidina, 1-ciclopropilmetil-3-hidroxi-1-pirrolidina, 1-ciclopentil-3-hidroxi-pirrolidina, 3-hidroxi-1-fenilpirrolidina, 3-hidroxi-1-(2-piridil)pirrolidina, 3-hidroxi-1-(3-piridil)pirrolidina, 3-hidroxi-1-(4-piridil)pirrolidina, 3-hidroxi-1-(2-pirimidil)pirrolidina, 3-hidroxi-1-(imidazol-2-il)pirrolidina, 3-hidroxi-1-(tiazol-2-il)pirrolidina, 1-[4-(p-nitrobencil-oxicarbonil)aminofenil]-3-hidroxipirrolidina, 1-(2-fluoretil)-3-hidroxipirrolidina, 3-hidroxi-1-(2-oxo-2-feniletil)pirrolidina, 3-hidroxi-1-[2-(2-p-nitrobenciloxi)fenil-2-oxoetil]pirrolidina, 3-hidroxi-1-[2-(3-p-nitrobenciloxi)fenil-2-oxoetil]pirrolidina, 3-hidroxi-1-[2-(4-p-nitrobenciloxi)fenil-2-oxoetil]pirrolidina, 1-[2-(p-fluor)fenil-2-oxoetil]-3-hidroxipirrolidina, 3-hidroxi-1-[2-(p-metil)fenil-2-oxoetil]pirrolidina, 3-hidroxi-1-[2-(p-metoxi)fenil-2-oxoetil]-pirrolidina, 3-hidroxi-1-(1-metil-2-oxo-2-feniletil)pirrolidina, 3-hidroxi-1-(3-oxo-3-fenil-propil)pirrolidina, 3-hidroxi-1-(2-oxo-3-fenilpropil)pirrolidina, 3-hidroxi-1-(1-indanon-2-il)pirrolidina, 3-hidroxi-1-(1-indanon-3-il)pirrolidina, 3-hidroxi-1-[(2-piridil)metil]pirrolidina, 3-hidroxi-1-[(3-piridil)metil]pirrolidina, 3-hidroxi-1-[(4-piridil)metil]pirrolidina, 2-hidroxi-metil-1-(p-nitrobenciloxicarbonil)piperidina, 3-hidroxi-1-(p-nitrobenciloxicarbonil)-piperidina, 4-hidroxi-1-(p-nitrobenciloxicarbonil)piperidina, 1-aliloxicarbonil-4-hidroxi-piperidina, 1-bencil-4-hidroxipiperidina, 4-hidroxi-1-fenilpiperidina y 4-hidroxi-(1,2-di(p-nitrobenciloxicarbonil))pirazolidina.

Además es posible conducir simultáneamente la conversión del sustituyente 2, utilizando el método para la eliminación del grupo protector de carboxilo R_{4} en el compuesto (III). Ejemplos factibles de la conversión incluyen la reducción de un enlace doble o enlace triple, desprotección de un grupo amino y eliminación de un grupo protector de carboxilo.

El compuesto objetivo (Ia) que se obtiene eliminando el grupo protector de hidroxilo y/o el grupo protector de carboxilo en el compuesto (III) puede purificarse por cromatografía tal como cromatografía líquida, recristalización o similares, si es necesario. Además, puede separarse una mezcla de isómeros por cromatografía, tal como cromatografía de columna, recristalización o similares, en caso de ser necesario.

Proceso 10

Entre los compuestos de la fórmula (I), el compuesto (Id) conforme a la presente invención, en el cual R_{1} representa un grupo pirrolidinilo N-sustituido, puede obtenerse empleando los métodos que se describen a continuación, a partir del compuesto (XXVI) obtenido en el Proceso 7, según el siguiente esquema de reacción.

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en donde R_{15} tiene el mismo significado que el sustituyente para un grupo amino definido anteriormente en relación con R_{1}, R_{16} representa un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido o un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, X' representa un átomo de halógeno y R_{2}, R_{4} y R_{6} tienen los mismos significados que se definen anteriormente.

Como ejemplos específicos preferidos del grupo alquilo sustituido o no sustituido, el grupo alquenilo sustituido o no sustituido, el grupo aralquilo sustituido o no sustituido, el grupo arilo sustituido o no sustituido o el grupo heterocíclico sustituido o no sustituido de R_{16}, pueden mencionarse también aquéllos que se describen anteriormente en referencia a R_{1}.

En el proceso anterior, se hacen reaccionar 1,0 a 3,5 equivalentes del pirrolidinil-3-tiol amino-protegido (XXXV) y 1,0 a 3,5 equivalentes de una amina terciaria, tal como trietilamina, con un equivalente del compuesto (XXVI), obtenido en el Proceso 7, a -40ºC hasta 30ºC, preferentemente, -20ºC, durante 0,2 a 4 horas, en un éter tal como tetrahidrofurano o éter dietílico, un hidrocarburo aromático tal como tolueno, un hidrocarburo saturado tal como hexano, un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, o una amida tal como dimetilformamida. Después de la reacción, el producto de ésta se diluye con un disolvente orgánico inmiscible con agua, la capa orgánica se lava en forma sucesiva con una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico, un ácido débil y agua, y el disolvente orgánico se elimina por destilación, por lo cual se obtiene el compuesto objetivo (XXXV). En caso de ser necesario, puede purificarse por cromatografía o similar.

Del compuesto obtenido de esa forma (XXXVI), se elimina selectivamente el grupo protector de amino, a fin de obtener el compuesto (XXXVII). Se puede utilizar cualquier grupo protector, siempre que no reaccione con R_{4}, pero sí reaccione sólo con el grupo protector de amino, con el objetivo de lograr una amina. Cuando R_{4} es, por ejemplo, un grupo p-nitrobencilo, pueden mencionarse un grupo aliloxicarbonilo, un grupo 4-pentenoílo o similares. Un grupo aliloxicarbonilo puede eliminarse haciendo actuar sobre éste, dimedona, ácido fórmico o similares, ante la presencia de un catalizador de paladio tal como tetrakistrifenilfosfina paladio (0) o acetato de paladio (II). Cuando se emplea un grupo 4-pentenoílo, por otro lado, la desprotección puede realizarse haciendo actuar yodo. En caso de ser necesario, el producto de reacción puede purificarse por cromatografía o similares.

La \alpha-halocetona (XXXVIII) se hace reaccionar con 1 equivalente del compuesto (XXXVII) a -40ºC hasta 30ºC, preferentemente, a temperatura ambiente, durante 0,2 a 4 horas ante la presencia de 1,0 a 3,5 equivalentes de una amina terciaria, tal como trietilamina, en un éter tal como tetrahidrofurano o éter dietílico, un hidrocarburo aromático tal como tolueno, un hidrocarburo saturado tal como hexano, un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano o una amida, tal como dimetilformamida, por lo cual se obtiene el compuesto (XXXIX). Si es necesario este compuesto puede ser purificado por cromatografía o similar.

En caso de ser necesario, el compuesto obtenido de esta manera puede convertirse en el compuesto (Id) por eliminación del grupo protector de carboxilo, de la manera que se describe anteriormente.

Además, es posible conducir simultáneamente la conversión del sustituyente 2 utilizando el método para la eliminación del grupo protector de carboxilo R_{4} en el compuesto (XXXIX). Ejemplos factibles de la conversión incluyen la reducción de un enlace doble o enlace triple, desprotección de un grupo amino y eliminación de un grupo protector de carboxilo.

El compuesto objetivo (Id) que se obtiene eliminando el grupo protector de hidroxilo y/o el grupo protector de carboxilo en el compuesto (XXXIX) puede ser purificado, si es necesario, por cromatografía tal como cromatografía líquida, recristalización o similares. Además, puede separarse una mezcla de isómeros por cromatografía, tal como cromatografía de columna, recristalización o similares, en caso de ser necesario.

Cada compuesto (I) de la presente invención obtenido según se describe anteriormente se puede purificar por un método tal como recristalización o cromatografía de columna. Adicionalmente, puede obtenerse en forma de una sal farmacológicamente aceptable, según sea conveniente. Ejemplos de dichas sales comprenden sales con metales inorgánicos, por ejemplo, metales alcalinos tales como litio, sodio y potasio, y metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio; sales con aminoácidos básicos tales como lisina; y sales con aminas orgánicas tales como sales de amonio. Se prefieren sales con metales alcalinos, como sodio y potasio.

Con respecto a ciertos compuestos (I) de la presente invención, se investigó su actividad antibacteriana general y su actividad antibacteriana (MIC (concentración inhibitoria mínima)) contra varias cepas de Staphylococcus aureus resistentes a meticilina (Staphylococcus aureus resistentes a meticilina: MRSA). A continuación se exponen los resultados.

En las investigaciones, se indagó la actividad antibacteriana general por medio de un ensayo de dilución in vitro modelo.

Como bacterias de ensayo, se emplearon Staphylococcus aureus 209P JC-1, Escherichia coli NIHJ JC-2 y MRSA. Los resultados se resumen en las Tablas 1 a 4.

TABLA 1

30

\text{*}1 Ácido (5R,6R)-2-((S)-pirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxílico

(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 2

31

\text{*}2 Isómero A de ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-((S)-1-(1-indanon-2-il)pirrolidin-3-il)tio- penem-3-carboxílico.

\text{*}3 Isómero B de ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-((S)-1-(1-indanon-2-il)pirrolidin-3-il)tio- penem-3-carboxílico.

\text{*}4 Isómero A de ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(1-bencilpiperidin-3-il)tio-penem-3-car- boxílico.

(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 3

32

(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 4

33

Tal como es evidente a partir de los resultados anteriores, se ha hallado que cada compuesto de penem (I) conforme a la presente invención posee amplia actividad antibacteriana en cantidades de ensayo desde 0,025 hasta 50 \mug/ml, y también que dicho compuesto tiene actividad antibacteriana específica para MRSA.

La dosificación de cada compuesto de penem (I) conforme a la presente invención depende de muchos factores, tales como el objetivo de la administración y la edad, peso corporal y condiciones de la persona que va a ser tratada. Sin embargo, una dosificación diaria típica es desde 50 mg hasta 5 g por individuo adulto normal en el caso del suministro oral; se prefiere la administración de 100 mg a 4 g, en porciones. En general, el suministro puede efectuarse empleando una forma de dosificación unitaria que comprenda una cantidad apropiada del ingrediente activo y un diluyente, extendedor o portador adecuado fisiológicamente aceptable.

Para administración oral pueden utilizarse comprimidos o cápsulas. Éstos pueden contener, junto con el ingrediente activo, un extendedor, por ejemplo, lactosa, glucosa, sacarosa, manitol, sorbitol o celulosa, y un lubricante, por ejemplo, talco, o ácido esteárico o una sal de éste. Los comprimidos además pueden comprender un aglutinante, por ejemplo, silicato de magnesio o almidón.

Para administración parenteral, a decir, administración endovenosa, administración intrarterial, administración intramuscular y administración subcutánea, son adecuadas las suspensiones o soluciones acuosas isotónicas.

Además, los compuestos de penem (I) de conformidad con la presente invención no sólo pueden ser empleados por el hombre, sino que también pueden utilizarse como agentes antibacterianos para animales.

Los compuestos de penem (I) de la presente invención son compuestos novedosos, diferentes de cualquier compuesto de penem convencionalmente conocido en vista de su estructura estérica y sustituyente 6. Adicionalmente, tal como es evidente a partir de los ensayos mencionados anteriormente, los compuestos (I) exhiben alta actividad antibacteriana, en especial, alta actividad antibacteriana contra MRSA, de manera que no sólo son de utilidad como agentes antibacterianos para propósitos generales, sino que también lo son como agentes antibacterianos para MRSA, contra las cuales se ha observado que los agentes antibacterianos convencionales no son eficaces.

Capacidad de explotación industrial

Tal como se ha descrito anteriormente, los compuestos de penem (I) de conformidad con la presente invención son compuestos que poseen excelente actividad antibacteriana contra bacterias patógenas generales y MRSA, y de la misma manera que los derivados de penem generales, su toxicidad en el cuerpo humano no es alta. Por lo tanto, pueden utilizarse ampliamente como agentes antibacterianos por administración oral, administración parenteral o administración externa.

En particular, los compuestos mencionados poseen excelentes efectos sobre MRSA contra las cuales hasta la fecha no existe sustancia antibacteriana eficaz alguna, de manera que son de extremo valor como agentes antibacterianos contra MRSA.

Ejemplos

A continuación se describirá la presente invención en más detalle, mediante los siguientes Ejemplos de Producción y Ejemplos. Sin embargo, debería tenerse en cuenta que la presente invención no se limita de manera alguna a estos Ejemplos.

Ejemplo de Producción 1

Síntesis de (R)-1-bencil-2-hidroximetilpirrolidina

Después de agregar bromuro de bencilo (1,2 ml, 10,1 mmol) y trietilamina (1,4 ml, 10,0 mmol) a una solución de (R)-2-hidroximetilpirrolidina (1,01 g, 9,98 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (5 ml) en condiciones de enfriamiento de hielo y una corriente de gas argón, la mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente.

Setenta minutos más tarde, la mezcla de reacción se volcó en cloruro de metileno (100 ml), seguido del lavado sucesivo con una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico (50 ml, dos veces) y luego con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se eliminó por destilación en condiciones de presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía de columna en gel de sílice (50 g). Se obtuvo el compuesto del enunciado a partir de acetato de etilo-hexano (2:1, V/V), en forma de un aceite incoloro (1,36 g, 71% de rendimiento).

Ejemplo de Producción 2

Síntesis de (S)-1-bencil-2-hidroximetilpirrodidina

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 1, excepto la utilización de (S)-2-hidroximetilpirrolidina (1.009 mg, 9,97 mmol) en lugar de (R)-2-hidroximetilpirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un aceite incoloro (1,32 g, 69% de rendimiento).

Ejemplo de Producción 3

Síntesis de 1-bencil-2-hidroximetilpiperidina

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 1, excepto la utilización de 2-hidroximetilpiperidina

\hbox{(1,02 g,}

8,89 mmol) en lugar de (R)-2-hidroximetil-pirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un aceite incoloro (1,23 g, 67% de rendimiento).

Ejemplo de Producción 4

Síntesis de 1-bencil-3-hidroxipiperidina

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 1, excepto la utilización de 3-hidroxipiperidina (1,03 g, 10,2 mmol) en lugar de (R)-2-hidroximetilpirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo pálido (0,95 g, 41% de rendimiento).

Ejemplo de Producción 5

Síntesis de 1-bencil-4-(2-hidroxietil)piperazina

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 1, excepto la utilización de 1-(2-hidroxietil)piperazina (1,30 g, 10,0 mmol) en lugar de (R)-2-hidroximetil-pirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de agujas de color blanco (1,54 g, 70% de rendimiento).

Ejemplo de Producción 6

Síntesis de 1-(2-hidroxietil)-4-(2-pirimidil)piperazina

Después de agregar 2-bromoetanol (0,71 ml, 10,0 mmol) y trietilamina (4,2 ml, 30,1 mmol) a una solución de 1-(2-pirimidil)piperazina (2,36 g, 10,0 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (5 ml) en condiciones de enfriamiento de hielo y una corriente de gas argón, la mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente.

Cincuenta y cinco minutos más tarde, la mezcla de reacción se volcó en cloruro de metileno (100 ml), seguido del lavado con una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico (100 ml, dos veces). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se eliminó por destilación en condiciones de presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía de columna en gel de sílice (50 g). Se obtuvo el compuesto del enunciado a partir de acetato de etilo-metanol (5:1, V/V), en forma de agujas incoloras (1,06 g, 51% de rendimiento).

Ejemplo de Producción 7

Síntesis de 1-(2-benzoiltioetil)pirrolidina

A una solución de 1-(2-hidroxietil)pirrolidina (2,00 g, 17,4 mmol) en tetrahidrofurano destilado (35 ml), se agregaron trifenilfosfina (9,12 g, 34,8 mmol) y dietil azodicarboxilato (5,5 ml 34,9 mmol) en condiciones de enfriamiento de hielo y una corriente de gas argón.

Una hora más tarde, se agregó ácido tiobenzoico (4,1 ml, 34,8 mmol) a la mezcla de reacción. Dos horas después se eliminó el disolvente de la mezcla por destilación en condiciones de presión reducida, seguida de cromatografía de columna en gel de sílice (100 g). Se obtuvo el compuesto del enunciado a partir de acetato de etilo-hexano (5:1, V/V), en forma de un aceite de color amarillo pálido (2,61 g, 64% de rendimiento).

Ejemplo de Producción 8

Síntesis de 1-(2-benzoiltioetil)pirrol

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 7, excepto la utilización de 1-(2-hidroxietil)pirrol (983 mg, 8,8 mmol) en lugar de 1-(2- hidroxietil)pirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color marrón pálido (1,69 g, 83% de rendimiento).

Ejemplo de Producción 9

Síntesis de 1-(2-benzoiltioetil)pirrolidin-2-ona

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 7, excepto la utilización de 1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-ona (2,00 g, 15,5 mmol) en lugar de 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo pálido (3,54 g, 92% de rendimiento).

Ejemplo de Producción 10

Síntesis de (R)-1-bencil-2-benzoiltiometilpirrolidina

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 7, excepto la utilización de (R)-1-bencil-2-hidroximetilpirrolidina (1,36 g, 7,1 mmol) en lugar de 1-(2-hidroxietil)pirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma cuantitativa, como un aceite de color amarillo pálido (2,3 g).

Ejemplo de Producción 11

Síntesis de (S)-1-bencil-2-benzoiltiometilpirrolidina

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 7, excepto la utilización de (S)-1-bencil-2-hidroximetilpirrolidina (1,32 g, 6,9 mmol) en lugar de 1-(2-hidroxietil)pirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo pálido (2,08 g, 97% de rendimiento).

Ejemplo de Producción 12

Síntesis de 1-bencil-2-benzoiltiometilpiperidina

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 7, excepto la utilización de 1-bencil-2-hidroximetilpiperidina (1,23 g, 5,6 mmol) en lugar de 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo pálido (1,86 g, 95% de rendimiento).

\newpage

Ejemplo de Producción 13

Síntesis de 1-bencil-3-benzoiltiopiperidina

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 7, excepto la utilización de 1-bencil-3-hidroxipiperidina (1,42 g, 7,42 mmol) en lugar de 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo pálido (0,95 g, 41% de rendimiento).

Ejemplo de Producción 14

Síntesis de 1-bencil-4-(2-benzoiltioetil)piperazina

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 7, excepto la utilización de 1-bencil-4-(2-hidroxietil)piperazina (1,48 g, 6,71 mmol) en lugar de 1-(2-hidroxietil)pirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo pálido (1,56 g, 68% de rendimiento).

Ejemplo de Producción 15

Síntesis de 1-(2-benzoiltioetil)-4-(2-pirimidil)piperazina

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 7, excepto la utilización de 1-(2-hidroxietil)-4-(2-pirimidil)piperazina (1,06 g, 5,1 mmol) en lugar de 1-(2-hidroxietil)pirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo pálido (1,36 g, 82% de rendimiento).

Ejemplo de Producción 16

Síntesis de trifluoroacetato de (S)-3-benzoiltiopirrolidina

A una solución de (S)-3-benzoiltio-N-(ter-butoxicarbonil)pirrolidina (5,56 g, 18,1 mmol) en anisol (20 ml), se agregó ácido trifluoracético (8,36 ml, 109 mmol) en condiciones de enfriamiento de hielo, seguido de agitación durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró en condiciones de presión reducida y el residuo se cristalizó a partir de éter etílico, por lo cual se obtuvo el compuesto del enunciado en formas de cristales de color blanco (4,00 g, 68,7% de rendimiento).

Ejemplo de Producción 17

Síntesis de (S)-3-benzoiltio-N-fenacilpirrolidina

A una solución de trifluoroacetato de (S)-3-benzoiltiopirrolidina (1,92 g, 6 mmol) en cloruro de metileno (20 ml), se agregaron trietilamina (1,84 ml, 13,2 mmol) y bromuro de fenacilo (1,44 g, 7,2 mmol) en condiciones de enfriamiento de hielo. Se dejó que la temperatura de la mezcla de reacción se elevara hasta temperatura ambiente, después de lo cual la mezcla se agitó durante 3,5 horas. El producto de la reacción se diluyó con acetato de etilo y luego se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico. Después de secar sobre sulfato de sodio, se efectuó la cromatografía de columna en gel de sílice (40 ml, "Merck 9385"). Se obtuvo el compuesto del enunciado a partir de acetato de etilo-n-hexano (1:3, V/V), en forma de un aceite de color anaranjado (1,53 g, 78% de
rendimiento).

Ejemplo de Producción 18

Síntesis de (S)-N-(1-benzoiletil)-3-benzoiltiopirrolidina

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 17, excepto la utilización de 2-bromopropiofenona (1.022 mg, 4,80 mmol) en lugar de bromuro de fenacilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo pálido (925 mg, 68% de rendimiento).

Ejemplo de Producción 19

Síntesis de (S)-N-acetonil-3-benzoiltiopirrolidina

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 17, excepto la utilización de cloroacetona (277 mg, 3,00 mmol) en lugar de bromuro de fenacilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo pálido (351 mg, 66% de rendimiento).

Ejemplo de Producción 20

Síntesis de (S)-3-benzoiltio-N-(2-benzoiletil)pirrolidina

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 17, excepto la utilización de \beta-cloropropiofenona (404 mg, 2,40 mmol) en lugar de bromuro de fenacilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo pálido (116 mg, 22% de rendimiento).

Ejemplo de Producción 21

Síntesis de (S)-3-benzoiltio-N-(1-indanon-2-il)pirrolidina

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 17, excepto la utilización de 2-bromo-1-indanona (464 mg, 2,2 mmol) en lugar de bromuro de fenacilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo pálido (419 mg, 62% de rendimiento).

Ejemplo de Producción 22

Síntesis de (S)-3-benzoiltio-N-(2-oxo-2-p-toliletil)pirrolidina

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 17, excepto la utilización de 2-bromo-4'-metilacetofenona (213 mg, 1,00 mmol) en lugar de bromuro de fenacilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un aceite incoloro (298 mg, 88% de rendimiento).

Ejemplo de Producción 23

Síntesis de (S)-3-benzoiltio-N-(2-p-fluorfenil-2-oxoetil)pirrolidina

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 17, excepto la utilización de 2-cloro-4'-fluoracetofenona (173 mg, 1,00 mmol) en lugar de bromuro de fenacilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo pálido (181 mg, 53% de rendimiento).

Ejemplo de Producción 24

Síntesis de (S)-3-benzoiltio-N-(1-tetralon-2-il)pirrolidina

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 17, excepto la utilización de 2-bromo-1-tetralona (491 mg, 2,20 mmol) en lugar de bromuro de fenacilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo pálido (28 mg, 4,0% de rendimiento).

Ejemplo de Producción 25

Síntesis de (S)-3-benzoiltio-N-fenilaminocarbonilmetilpirrolidina

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 17, excepto la utilización de N-bromoacetilanilina (428 mg, 2,00 mmol) en lugar de bromuro de fenacilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo pálido (592 mg, 87% de rendimiento).

Ejemplo de Producción 26

Síntesis de (S)-3-benzoiltio-N-fenetilpirrolidina

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 17, excepto la utilización de bromuro de fenetilo (185 mg, 1,00 mmol) en lugar de bromuro de fenacilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo pálido (21 mg, 6,7% de rendimiento).

Ejemplo de Producción 27

Síntesis de (S)-3-benzoiltio-N-bencilaminocarbonilmetilpirrolidina

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 17, excepto la utilización de N-bencil-\alpha-bromoacetamida (456 mg, 2,00 mmol) en lugar de bromuro de fenacilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de cristales incoloros (486 mg, 68% de rendimiento).

Ejemplo de Producción 28

Síntesis de (S)-3-benzoiltio-N-((R)-2-hidroxi-2-feniletil)pirrolidina

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 17, excepto la utilización de (R)-estirenóxido (120 mg, 1,00 mmol) en lugar de bromuro de fenacilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo pálido (35 mg, 11% de rendimiento).

\newpage

Ejemplo de Producción 29

Síntesis de (S)-3-benzoiltio-N-((S)-2-hidroxi-2-feniletil)pirrolidina

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 17, excepto la utilización de (S)-estirenóxido (120 mg, 1,00 mmol) en lugar de bromuro de fenacilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo pálido (31 mg, 9,5% de rendimiento).

Ejemplo de Producción 30

Síntesis de (S)-3-benzoiltio-N-(2-p-metoxifenil-2-oxoetil)pirrolidina

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 17, excepto la utilización de 2-bromo-4'-metoxiacetofenona (229 mg, 1,00 mmol) en lugar de bromuro de fenacilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo pálido (216 mg, 61% de rendimiento).

Ejemplo de Producción 31

Síntesis de (S)-3-benzoiltio-N-(1-benzosuberon-2-il)pirrolidina

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 17, excepto la utilización de 2-bromo-1-benzosuberona (478 mg, 2,00 mmol) en lugar de bromuro de fenacilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo pálido (60 mg, 82% de rendimiento).

Ejemplo de Producción 32

Síntesis de (S)-3-benzoiltio-N-(2-p-fenilfenil-2-oxoetil)pirrolidina

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 17, excepto la utilización de 2-bromo-4'-fenilacetofenona (275 mg, 1,00 mmol) en lugar de bromuro de fenacilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo pálido (306 mg, 76% de rendimiento).

Ejemplo de Producción 33

Síntesis de (S)-3-benzoiltio-N-benzoilpirrolidina

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 17, excepto la utilización de cloruro de benzoílo (506 mg, 3,6 mmol) en lugar de bromuro de fenacilo, se obtuvo el compuesto del enunciado (570 mg, 61% de rendimiento).

Ejemplo de Producción 34

Síntesis de (S)-3-benzoiltio-N-(2-piridilmetil)pirrolidina

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 17, excepto la utilización de cloruro de \alpha-picolilo

\hbox{(300 mg,}

1,8 mmol) en lugar de bromuro de fenacilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo pálido (100 mg, 22% de rendimiento).

Ejemplo de Producción 35

Síntesis de 3-hidroxi-1-fenilpirrolidina

A una solución de 1,4-dibromobutan-2-ol (1,2 g, 5 mmol) en acetona (25 ml), se agregaron anilina (0,45 ml, 1,5 mmol), yoduro de sodio (0,73 g, 5 mmol) y carbonato de potasio (1,38 g, 10 mmol), seguido de agitación durante la noche a 55ºC, en condiciones de calor.

Se agregaron adicionalmente 1,4-dibromobutan-2-ol (0,6 g, 2,5 mmol) y carbonato de potasio (1,38 g, 10 mmol), seguido de agitación a 55ºC en condiciones de calor, durante 4 días. La mezcla de reacción se volcó en agua y luego se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se eliminó por destilación, seguida de la purificación por cromatografía de columna, con lo cual se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color marrón (0,76 g, 93% de rendimiento).

Ejemplo de Producción 36

Síntesis de 1-fenil-3-acetiltiopirrolidina

A una solución de 3-hidroxi-1-fenilpirrolidina (0,89 g, 5,5 mmol) obtenida en el Ejemplo de Producción 35, en cloruro de metileno (25 ml), se agregó trietilamina (0,92 ml, 6,6 mmol) en condiciones de enfriamiento de hielo.

Después de agregar por goteo una solución de cloruro de metanosulfonilo (0,51 ml, 6,6 mmol) en cloruro de metileno (7 ml) en un lapso de 5 minutos, la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se volcó en agua de hielo, seguido de la extracción dos veces con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. Se eliminó el disolvente por destilación, y el producto crudo se disolvió en DMF (18 ml). Luego se agregó tioacetato de potasio (0,75 g, 6,6 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 65ºC durante 1 hora. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se volcó en agua de hielo y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. Se eliminó el disolvente por destilación y el residuo se purificó por cromatografía de columna, con lo cual se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color marrón rojizo (0,64 g, 52% de rendimiento).

Ejemplo de Producción 37

Síntesis de 4-acetiltio-N-fenilbutirilamida

Después de calentar durante 1 hora en condiciones de reflujo una suspensión de 4-cloro-N-fenilbutirilamida (400 mg), tioacetato de potasio (400 mg) y yoduro de potasio (140 mg) en etanol (4 ml), el producto de la reacción se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó en forma sucesiva con agua y una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se eliminó por destilación en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea, con lo cual se obtuvo el compuesto del enunciado (359 mg, 80% de rendimiento).

Ejemplo de Producción 38

Síntesis de 3-acetiltio-N-fenetilpropionilamida

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 37, excepto la utilización de 3-cloro-N-fenetilpropionilamida (400 mg, 2 mmol) en lugar de 4-cloro-N-fenil-butirilamida, se obtuvo el compuesto del enunciado (359 mg, 81% de rendimiento).

Ejemplo de Producción 39

Síntesis de 3-acetiltio-N-bencil-N-metilpropionilamida

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 37, excepto la utilización de 3-cloro-N-bencil-N-metilpropionilamida (400 mg, 2 mmol) en lugar de 4-cloro-N-fenilbutirilamida, se obtuvo el compuesto del enunciado (309 mg, 85% de rendimiento).

Ejemplo de Producción 40

Síntesis de 4-acetiltio-N-bencilbutirilamida

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 37, excepto la utilización de 4-cloro-N-bencilbutirilamida (100 mg, 0,5 mmol) en lugar de 4-cloro-N-fenil-butirilamida, se obtuvo el compuesto del enunciado (78 mg, 62% de rendimiento).

Ejemplo de Producción 41

Síntesis de 3-acetiltio-N-metilpropionilamida

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 37, excepto la utilización de 3-cloro-N-metilpropionilamida (600 mg, 4,8 mmol) en lugar de 4-cloro-N-fenil-butirilamida, se obtuvo el compuesto del enunciado (150 mg, 19% de rendimiento).

Ejemplo de Producción 42

Síntesis de 2-acetiltio-N-metil-N-fenaciletilamina

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 7, excepto la utilización de 2-hidroxi-N-metil-N-fenaciletilamina (500 mg, 2,58 mmol) en lugar de 1-(2-hidroxietil)pirrolidina, y de ácido tioacético en lugar de ácido tiobenzoico, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de cristales incoloros (94 mg, 16% de rendimiento).

Ejemplo de Producción 43

Síntesis de 3-acetiltio-N-fenilpropanamida

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 37, excepto la utilización de 3-cloro-N-fenilpropionilamida (395 mg, 2,15 mmol) en lugar de 4-cloro-N-fenilbutirilamida, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de cristales de color marrón pálido (458 mg, 95% de rendimiento).

Ejemplo de Producción 44

Síntesis de 3-acetiltio-N-((S)-1-feniletil)propionilamida

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 37, excepto la utilización de 3-cloro-N-((S)-1-feniletil)propionilamida (424 mg, 2,00 mmol) en lugar de 4-cloro-N-fenilbutirilamida, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de cristales incoloros (440 mg, 87% de rendimiento).

Ejemplo de Producción 45

Síntesis de 3-acetiltio-N-((R)-1-feniletil)propionilamida

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 37, excepto la utilización de 3-cloro-N-((R)-1-feniletil)propionilamida (424 mg, 2,00 mmol) en lugar de 4-cloro-N-fenilbutirilamida, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de cristales de color amarillo pálido (513 mg, 100% de rendimiento).

Ejemplo de Producción 46

Síntesis de (S)-3-mercapto-N-fenacilpirrolidina

A una solución de (S)-3-benzoiltio-N-fenacilpirrolidina (195 mg) en metanol (6 ml), se agregó hidróxido de sodio 1 N (0,62 ml) a temperatura ambiente, seguido de agitación a la misma temperatura durante 25 minutos. Después, el producto de reacción se diluyó con cloruro de metileno, la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico, y la capa de agua se extrajo dos veces con cloruro de metileno. La solución de cloruro de metileno obtenida de esa forma se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación en condiciones de presión reducida. El residuo obtenido se utilizó para la siguiente reacción sin purificación.

Ejemplo de Producción 47

Síntesis de (S)-3-mercapto-N-(p-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidina

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 46, excepto la utilización de (S)-3-benzoiltio-N-(p-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidina (194 mg, 0,6 mmol) en lugar de (S)-3-benzoiltio-N-fenacilpirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado y se proporcionó para la siguiente reacción.

Ejemplo de Producción 48

Síntesis de N-(2-benzoiletil)-3-mercaptopirrolidina

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 46, excepto la utilización de N-(2-benzoiletil)-3-benzoiltiopirrolidina (102 mg, 0,30 mmol) en lugar de (S)-3-benzoiltio-N-fenacilpirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado y se proporcionó para la siguiente reacción.

Ejemplo de Producción 49

Síntesis de 2-mercaptometilpiridina

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 46, excepto la utilización de 2-benzoilmetilpiridina (184 mg, 1,2 mmol) en lugar de (S)-3-benzoiltio-N-fenacilpirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado y se proporcionó para la siguiente reacción.

Ejemplo de Producción 50

Síntesis de (S)-3-mercapto-N-(2-piridilmetil)pirrolidina

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 46, excepto la utilización de (S)-3-benzoiltio-N-(2-piridilmetil)pirrolidina (188 mg, 0,63 mmol) en lugar de (S)-3-benzoiltio-N-fenacilpirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado y se proporcionó para la siguiente reacción.

Ejemplo de Producción 51

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 46, excepto la utilización de los productos de los Ejemplos de Producción 7 a 15, 18 a 19, 21 a 32 y 36 a 45 en lugar de (S)-3-benzoiltio-N-fenacilpirrolidina, se obtuvieron compuestos con un grupo mercapto en lugar del grupo benzoiltio o el grupo acetiltio, y se proporcionaron para las siguientes reacciones.

En las Tablas 5 a 13 se muestra la información de las propiedades físicas de los compuestos obtenidos en los Ejemplos de Producción 1 a 51.

En las Tablas que siguen en la presente descripción, "s" representa un singulete, "d", un doblete, "t" un triplete, "q" un cuartete, "quint" un quintete, "m" un multiplete, "bs" o "brs" un singulete amplio.

Se empleó TSP como un modelo interno donde se usó D_{2}O como un disolvente de medición, o TMS, donde se usó otro disolvente de medición.

TABLA 5

34

TABLA 6

35

TABLA 7

36

TABLA 8

37

TABLA 9

38

TABLA 10

39

TABLA 11

40

(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 12

41

TABLA 13

42

Ejemplo de Producción 52

Síntesis de (R)-1-(2-ciclopropil-2-benzoiletil)-3-hidroxipirrolidina

A una solución de yoduro de 2-ciclopropil-2-benzoiletano (280 mg, 0,98 mmol) en DMF (6 ml), se agregaron trietilamina (409 \mul, 2,94 mmol) e hidrocloruro de (S)-pirrolidinol (181 mg, 1,47 mmol), seguido de la agitación a 50ºC durante 1 hora y adicionalmente a 80ºC durante 20 minutos. Después de enfriar la mezcla de reacción, ésta se diluyó con acetato de etilo y luego se lavó con agua. Después de secar la mezcla resultante sobre sulfato de sodio, se eliminó el disolvente por destilación y el residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice (15 cc, cloroformo:metanol = 10:1), con lo cual se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un aceite incoloro (144 mg, 60% de rendimiento).

Ejemplo de Producción 53

Síntesis de (S)-3-hidroxi-1-(2-fenoxietil)pirrolidina

Una mezcla de hidrocloruro de (S)-3-hidroxipirrolidina (494 mg, 4 mmol), 1-metanosulfoniloxi-3-fenoxietano (1,00 g, 4,6 mmol), yoduro de sodio (659 mg, 4,5 mmol) y carbonato de potasio (1,1 g, 8 mmol) en DMF (20 ml) se calentó a 60ºC durante 14 horas. La mezcla de reacción se disolvió en acetato de etilo- agua, y la solución resultante se dejó separar en dos capas. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se eliminó por destilación en condiciones de presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, por lo cual se obtuvo el compuesto del enunciado (404 mg, 48% de rendimiento).

Ejemplos de Producción 54 a 57

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo de Producción 53, excepto la utilización de varios compuestos halogenados en lugar de 1-metanosulfoniloxi-3-fenoxietano, se obtuvieron los correspondientes derivados de 3-hidroxipirrolidina.

En las Tablas 14 y 15 se muestra la información de las propiedades físicas de los compuestos obtenidos en los Ejemplos de Producción 52 a 57.

TABLA 14

43

TABLA 15

44

Ejemplo de Producción 58

Síntesis de (S)-3-hidroxi-1-(4-piridil)pirrolidina

Una solución de hidrocloruro de (R)-3-pirrolidinol (1,0 g, 8,1 mmol), 4-cloropirrolidina (1,50 g, 10 mmol) y trietilamina (5,5 ml) en etanol/agua (2,5 ml/7,5 ml) se calentó a 150ºC en condiciones de agitación durante 7 horas, en un tubo sellado. Después de enfriar, el producto de la reacción se diluyó en etanol (50 ml) y se secó sobre carbonato de potasio, y el disolvente se eliminó por destilación en condiciones de presión reducida. El residuo obtenido de esa forma se purificó por cromatografía de columna instantánea (cloroformo/metanol = 7/3), con lo cual se obtuvo el compuesto del enunciado (0,99 g, 85%).

Ejemplos de Producción 59 a 60

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 58, excepto la utilización de varios compuestos halogenados en lugar de 4-cloropirrolidina, se obtuvieron los correspondientes derivados de 3-hidroxipirrolidina.

En la Tabla 16 se muestra la información física de los compuestos obtenidos en los Ejemplos de Producción

\hbox{58 a 60.}

TABLA 16

45

Ejemplo de Producción 61

Síntesis de (S)-3-hidroxi-1-(2-tiazolil)pirrolidina

Se disolvieron hidrocloruro de (S)-pirrolidinol (1,23 g, 10 mmol) y trietilamina (1,4 ml, 19 mmol) en dimetilformamida (25 ml), a lo cual se agregó 2-bromotiazol (1,1 ml, 12 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, a 55ºC durante 4 horas y luego a temperatura ambiente durante 3 días. Se agregó adicionalmente yoduro de sodio (1,46 g, 10 mmol), seguido de agitación durante la noche. Se agregó 2-bromotiazol (1,1 ml, 12 mmol), seguido de agitación a 55ºC durante 4 días y adicionalmente a temperatura ambiente durante 3 días. El disolvente se eliminó por destilación, y el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice ("Merck 9385", 120 ml, acetato de etilo:n-hexano = 1:3 a 1:0), con lo cual se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color blanco (0,32 g, 19% de rendimiento).

RMN (CDCl_{3}):

2,05-2,30 (m, 2H), 3,48-3,70 (m, 4H), 4,60-4,70 (m, 1H), 6,48 (d, 4Hz, 1H), 7,20 (d, 4Hz, 1H).

\newpage

Ejemplo de Producción 62

Síntesis de (2S,4R)-2-(iminometoximetil)-4-terc-butildifenilsililoxi -1-p-nitrobencil-oxicarbonilpirrolidina

Bajo una atmósfera de argón, se agregó Me_{3}OBF_{4} (507 mg, 3,43 mmol) a temperatura ambiente a una solución de (2S,4R)-2-aminocarbonil-4-terc-butildimetil-sililoxi-1-p-nitrobenciloxicarbonilpirrolidina (1,88 g, 3,43 mmol) en cloruro de metileno (20 ml), seguido de agitación durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y la solución resultante se lavó en forma sucesiva con una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico, agua y una solución saturada de carbonato ácido sódico. Después de secar la solución sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se eliminó por destilación, con lo cual se obtuvo el compuesto del enunciado en una forma espumosa (1,84 g, 96% de rendimiento).

RMN (CDCl_{3}):

1,03 (9H, s), 1,82-1,92 (1H, m), 2,25-2,35 (1H, m), 3,31-3,63 (2H, m), 3,68 (3H, s), 4,35-4,58 (2H, m), 5,15-5,30 (2H, m), 7,32-7,49 (10H, m), 7,55-7,63 (2H, m), 8,16-8,22 (2H, m).

Ejemplo de Producción 63

Síntesis de (2S,4R)-2-amidino-4-(terc-butildifenilsililoxi) -1-(p-nitrobenciloxi-carbonil)pirrolidina

Bajo una atmósfera de argón, se agregó cloruro de amonio (192 mg, 3,60 mmol) a una solución de (2S,4R)-2-(iminometoximetil)-4-terc-butildifenilsililoxi-1-p-nitrobenciloxicarbonilpirrolidina (1,84 g, 3,28 mmol) en metanol (20 ml), seguido de calentamiento en condiciones de reflujo durante 11 horas. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción, se diluyó con acetato de etilo, se lavó en forma sucesiva con una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar la solución sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se eliminó por destilación, con lo cual se obtuvo el compuesto del enunciado en una forma espumosa (1,8 g, cuantitativo).

RMN (CDCl_{3}):

1,03 (9H, s), 1,87-2,04 (1H, m), 2,25-2,38 (1H, m), 3,32-3,81 (2H, m), 4,40-4,54 (2H, m), 5,12-5,30 (2H, m), 7,35-7,52 (10H, m), 7,58-7,66 (2H, m), 8,17-8,25 2H, m).

Ejemplo de Producción 64

Síntesis de (2S,4R)-2-amidino-4-hidroxi-1-(p-nitrobenciloxicarbonil) pirrolidina

A una solución de (2S,4R)-2-amidino-4-(terc-butildifenilsililoxi)-1-(p-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidina (0,96 mg, 1,76 mmol) en THF (10 ml), se agregó fluoruro de tetra-n-butilamonio (1 M, solución THF; 2,63 ml, 2,63 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación durante la noche. La solución resultante se diluyó con acetato de etilo, se lavó en forma sucesiva con una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico, agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Estas capas acuosas se combinaron y fueron extraídas con acetato de etilo. El extracto se combinó con la capa de acetato de etilo anterior. Luego, la solución de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó por destilación, con lo cual se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de cristales levemente amarillos (100 mg, 18% de rendimiento).

RMN (MeOH-d_{4}):

1,83-1,95 (1H, m), 2,02-2,20 (1H, m), 4,17-4,31 (3H, m), 5,00-5,25 (3H, m), 7,58-7,65 (2H, m), 8,17-8,25

\hbox{(2H, m).}

Ejemplo de Producción 65

Síntesis de (R)-3-hidroxi-1-(N-fenilamidino) pirrolidina

Una solución de hidrocloruro de (R)-3-hidroxipirrolidina (741 mg, 6,0 mmol), hidroyoduro de 2-metil-1-fenilisotiourea (1,76 g, 6,0 mmol) y trietilamina (1,2 g, 12 mmol) en DMF (30 ml) se calentó durante la noche a 60ºC. Después de eliminar el disolvente por destilación en condiciones de presión reducida, el residuo obtenido se purificó por cromatografía de gel de sílice, con lo cual se obtuvo el compuesto del enunciado (609 mg, 50% de rendimiento).

RMN (CDCl_{3}):

2,0-2,2 (m, 2H), 3,50-3,70 (m, 4H), 4,51-4,6 (m, 1H), 6,90-7,00 (m, 3H), 7,20-7,30 (m, 2H).

\newpage

Ejemplo de Producción 66

Síntesis de hidroyoduro de 1-benzoil-2-metilisotiourea

A una solución de N-benzoiltiourea (90 mg, 0,5 mmol) en cloruro de metileno (2 ml), se agregó yoduro de metilo (170 mg, 1,2 mmol). La mezcla resultante se dejó a temperatura ambiente durante 18 horas. Los cristales resultantes se recolectaron por filtración, con lo cual se obtuvo el compuesto del enunciado (60 mg, 37% de rendimiento).

Ejemplo de Producción 67

Síntesis de (R)-3-hidroxi-1-(N-benzoilamidino)pirrolidina

Una solución de hidrocloruro de (R)-1-hidroxipirrolidina (25 mg, 0,2 mmol), hidroyoduro de 1-benzoil-2-metilisotiourea (64 mg, 0,2 mmol) y trietilamina (101 mg, 1,0 mmol) en DMF (2,5 ml) se calentó a 140ºC durante 8 horas. Después de enfriar, se agregaron acetato de etilo y una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico, para extraer el producto de la reacción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación en condiciones de presión reducida. El residuo así obtenido se purificó por cromatografía de gel de sílice, con lo cual se obtuvo el compuesto del enunciado (17 mg, 36% de rendimiento).

RMN (CDCl_{3}):

2,05-2,20 (2H, m), 3,61-3,77 (4H, brs), 4,58-4,63 (1H, m), 7,37-7,48 (3H, m), 8,21-8,27 (2H, m).

IR (NaCl):

3316, 1664, 1560, 1458.

Ejemplo de Producción 68

Síntesis de 1-terc-butoxicarbonil-4-ter-butildimetilsililoxi -2-(1-hidroxibencil)-pirrolidina

A una solución de 1-terc-butoxicarbonil-4-ter-butildimetilsililoxi-2-formil-pirrolidina (1 g, 3 mmol) en THF (5 ml), se agregó una solución 2 M de THF, de bromuro de fenilmagnesio (2 ml), a -78ºC. Después de elevar la temperatura de la mezcla resultante hasta -40ºC, se agregó una solución saturada de cloruro de amonio. Luego de la extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, y se separó el disolvente por destilación en condiciones de presión reducida. El residuo así obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice, con lo cual se obtuvo el compuesto del enunciado (1,04 g, 87% de rendimiento).

Ejemplo de Producción 69

Síntesis de 2-benzoil-1-terc-butoxicarbonil -4-terc-butildimetilsililoxipirrolidina

A una solución de cloruro de oxalilo (280 mg, 3,2 mmol) en cloruro de metileno (8 ml), se agregó DMSO (0,33 ml) por goteo, a -78ºC. Diez minutos más tarde se agregó una solución de 1-ter-butoxicarbonil-4-ter-butildimetilsililoxi-2-(1-hidroxibencil)-pirrolidina (200 mg, 0,5 mmol) en cloruro de metileno (2 ml), y diez minutos más tarde, trietilamina (580 mg, 5,8 mmol). Se dejó que la temperatura de la mezcla resultante se elevara hasta 0ºC en el lapso de 1 hora. Se agregó acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa de sulfato ácido potásico, salmuera, una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico y salmuera. Luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación en condiciones de presión reducida, y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice, con lo cual se obtuvo el compuesto del enunciado (200 mg, 100% de rendimiento).

Ejemplo de Producción 70

Síntesis de 2-benzoil-4-hidroxi-1-p-nitro-benciloxicarbonilpirrolidina

A una solución de 2-benzoil-1-terc-butoxicarbonil-4-terc-butildimetilsililoxi-pirrolidina (200 mg, 0,5 mmol) se agregaron HCl al 5%/metanol (2 ml) y HCl 4 N/dioxano (2 ml), a temperatura ambiente. Treinta minutos más tarde el disolvente se separó por destilación en condiciones de presión reducida. Al residuo obtenido de esta manera se agregaron agua (0,8 ml) y carbonato ácido sódico (84 mg, 1 mmol), seguido de la adición de una solución de cloruro de p-nitrobenciloxicarbonilo (130 mg, 0,5 mmol) en dioxano (0,8 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 1 hora. Luego de la extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se separó el disolvente por destilación en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, con lo cual se obtuvo el compuesto del enunciado (100 mg, 100% de rendimiento).

\newpage

Ejemplos de Producción 71 a 84

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 7, excepto la utilización de varios derivados de 3-hidroxipirrolidina en lugar de 1-(2-hidroxietil)pirrolidina, se obtuvieron los correspondientes derivados de 3-benzoiltiopirrolidina. Además, siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 7 excepto la utilización de varios derivados de 3-hidroxipirrolidina y de ácido tiobenzoico en lugar de 1-(2-hidroxietil)pirrolidina y ácido tiobenzoico, respectivamente, se obtuvieron los correspondientes derivados de 3-acetiltiopirrolidina.

En las Tablas 17 a 20 se muestra la información física de los derivados de 3-benzoiltiopirrolidina y de 3-acetiltiopirrolidina obtenidos de esta manera.

TABLA 17

46

TABLA 18

47

TABLA 19

48

TABLA 20

49

Ejemplo de Producción 85

Síntesis de N-(4-pentenoil)-3-benzoiltiopirrolidina

A una solución de 3-benzoiltiopirrolidintrifluoracetato (980 mg, 3,05 mmol), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (702 mg, 3,7 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (560 mg, 3,7 mmol) en cloruro de metileno (6 ml) se agregaron sucesivamente ácido 4-pentenoico (367 mg, 3,74 mmol) y trietilamina (320 mg, 3,2 mmol) en condiciones de enfriamiento de hielo, seguido de la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de diluir la mezcla de reacción con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó en forma sucesiva con una solución acuosa saturada de sulfato ácido potásico, salmuera, una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se separó por destilación en condiciones de presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purificó por cromatografía en gel de sílice, con lo cual se obtuvo el compuesto del enunciado (768 mg, 86 de rendimiento).

RMN (CDCl_{3}):

2,00-2,08 (m, ½H), 2,08-2,17 (m, ½H), 2,32-2,48 (m, 4½H), 2,48-2,58 (m, ½H), 3,45-3,50 (dd, J = 11Hz, 5Hz, ½H), 3,55-3,75 (m, 2½H), 3,95-4,05 (m, 1H), 4,17-4,27 (m, 1H), 4,95-5,10 (m, 1H), 5,80-5,95 (m, 1H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,55-7,65 (m,1H), 7,90-7,95 (m, 2H).

Ejemplos de Producción 86 a 92

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 17, excepto la utilización de varios compuestos halogenados en lugar de bromuro de fenacilo, se obtuvieron los correspondientes derivados de 3-benzoiltiopirrolidina.

En las Tablas 21 y 22 se muestra la información física de los compuestos obtenidos de esta manera.

TABLA 21

50

TABLA 22

51

Ejemplo de Producción 93

Síntesis de (S)-3-benzoiltio-N-(4-oxo-4-fenilbutan-1-il)pirrolidina

Después de agitar una solución mixta de (S)-2-[[3-(3-benzoiltiopirrolidin-1-il)propan]-1-il]-2-fenil-1,3-dioxolano (484 mg, 1,21 mmol) en metanol (10 ml) y una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (10 ml), a temperatura ambiente durante 3 horas, se agregó cloruro de metileno para extraer el producto de reacción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se separó por destilación en condiciones de presión reducida, con lo cual se obtuvo el hidrocloruro del compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo (424 mg, 90% de rendimiento).

RMN (CDCl_{3}):

2,31-2,36 (3H, m), 2,73 (1H, m), 3,25-3,31 (4H, m), 3,31-3,71 (3H, m), 4,11 (1H, brs), 4,35 (1H, t, J = 7Hz), 7,43-7,47 (3H, m), 7,52-7,62 (2H, m), 7,65-7,70 (1H, m), 7,90 (2H, d, J = 7Hz), 7,95 (2H, d, J = 8Hz).

\newpage

Ejemplo de Producción 94

Síntesis de (S)-3-benzoiltio-N-ciclopentanilpirrolidina

Se disolvió trifluoroacetato de (S)-3-benzoiltiopirrolidina (0,32 g, 1 mmol) en metanol (4,7 ml), a lo cual se agregaron ciclopentanona (83 \mul, 0,94 mmol) y NaBH_{3}CN al 95% (43 mg, 0,065 mmol) en condiciones de enfriamiento de hielo. Se agitó la mezcla resultante durante la noche a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. La solución resultante se volcó en una solución saturada de carbonato ácido sódico. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice ("Merck 9385", 15 ml; acetato de etilo:n-hexano = 1:2), con lo cual se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo (0,19 g, 69% de rendimiento).

RMN (CDCl_{3}):

1,45-1,80 (8H, m), 1,80-1,95 (1H, m), 2,40-2,80 (4H, m), 3,15-3,25 (1H, m), 4,10-4,20 (1H, m), 7,40-7,50 (2H, m), 7,52-7,60 (1H, m), 7,94 (2H, d, J = 10 Hz).

Ejemplo de Producción 95

Síntesis de (S)-3-benzoiltio-N-(indan-2-il)pirrolidina

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 94, excepto la utilización de trifluoroacetato de (S)-3-benzoiltiopirrolidina en una cantidad de 643 mg (2 mmol) y 2-indanona (264 mg, 2 mmol) en lugar de ciclopentanona, se obtuvo el compuesto del enunciado (345 mg, 53% de rendimiento).

RMN (CDCl_{3}):

1,87-1,95 (1H, m), 2,45-2,53 (1H, m), 2,66-2,71 (2H, m), 2,78-2,82 (1H, m), 2,88-2,95 (2H, m), 2,98-3,18 (2H, m), 3,12-3,28 (2H, m), 4,11-4,18 (1H, m), 7,10-7,18 (4H, m), 7,43 (2H, dd, J = 8Hz, 8Hz), 7,55 (1H, dd, J = 7Hz, 9Hz), 7,94 (2H, d, J = 7Hz).

Ejemplo de Producción 96

Síntesis de 1-ciclopropil-3-hidroxipirrolidina

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 35, excepto la utilización de 1,4-dibromobutan-2-ol en una cantidad de 2,3 g (10 mmol) y ciclopropilamina (0,68 g, 12 mmol) en lugar de anilina, se obtuvo el compuesto del enunciado (0,78 g, 60% de rendimiento).

RMN (CDCl_{3}):

0,50-0,60 (m, 2H), 0,65-0,78 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 2H), 2,18-2,25 (m, 1H), 2,75-3,00 (m, 3H), 3,08-3,15 (m, 1H), 4,40-4,45 (m, 1H).

Ejemplo de Producción 97

Síntesis de 3-acetiltio-1-ciclopropilpirrolidina

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 36, excepto la utilización de 1-ciclopropil-3-hidroxipirrolidina (139 mg, 1,0 mmol) en lugar de 3-hidroxi-1-fenilpirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado (29 mg, 58% de rendimiento).

RMN (CDCl_{3}):

0,35-0,45 (m, 4H), 1,60-1,80 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,57-2,63 (m, 1H), 2,65-2,80 (m, 1H), 3,12-3,18 (m, 1H), 3,85-3,95 (m, 1H).

Ejemplo de Producción 98

Síntesis de (S)-3-benzoiltio-1-(1-metoxiimino-1-feniletil)pirrolidina

Una solución de trifluoroacetato de (R)-3-benzoiltio-1-fenacilpirrolidina (325 mg, 1,0 mmol), metoxiamina (251 mg, 3,0 mmol) y acetato de potasio (294 mg, 3,0 mmol) en metanol (30 ml) se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno, luego se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó por destilación en condiciones de presión reducida. El residuo así obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice, con lo cual se obtuvo el compuesto del enunciado (124 mg, 35% de rendimiento).

RMN (\delta ppm, CDCl_{3}):

1,16-1,18 (1H, m), 2,27-2,32 (1H, m), 2,42-2,47 (1H, m), 2,62-2,75 (2H, m), 3,04 (1H, dd, J = 7Hz, 10Hz), 3,76 (2H, m), 3,97 (3H, s), 4,02 (1H, m), 7,33-7,36 (3H, m), 7,42 (2H, dd, J = 7Hz, 10Hz), 7,52 (1H, m), 7,73-7,75 (2H, m), 7,90 (2H, m).

Ejemplos de Producción 99 a 113

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Producción 46, excepto la utilización de varios derivados de 3-benzoiltiopirrolidina y derivados de 3-acetiltiopirrolidina en lugar de (S)-3-benzoiltio-N-fenacilpirrolidina, se obtuvieron los correspondientes derivados de 3-mercaptopirrolidina.

En las Tablas 23 a 26 se muestra la información física de los compuestos de 3-mercaptopirrolidina obtenidos de esta manera.

TABLA 23

52

TABLA 24

53

TABLA 25

54

TABLA 26

55

Ejemplo 1 Síntesis de ácido 2,2,2-tricloroetil 6,6-dibromopenicilánico

A una solución de ácido 6,6-dibromopenicilánico (29,5 g, 0,082 mol) en acetato de etilo seco (200 ml), se agregó piridina (16,6 ml, 0,205 mol) a -10ºC bajo una corriente de gas argón, seguida de la adición de cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (22,6 ml, 0,164 mol) en un lapso de 20 minutos.

Cincuenta minutos más tarde, la mezcla de reacción se volcó en acetato de etilo (200 ml) y la mezcla resultante se lavó en forma sucesiva con agua (200 ml), una solución acuosa saturada de sulfato ácido potásico (100 ml), una solución acuosa al 5% de sulfito ácido potásico (100 ml), una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico (100 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se separó por destilación en condiciones de presión reducida. Se realizó la cromatografía de columna usando gel de sílice (250 g) a partir de acetato de etilo-hexano (1:15, v/v) y se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color amarillo (30,7 g, 76% de rendimiento).

RMN \delta (CDCl_{3}):

1,55 (3H, s), 1,67 (3H, s), 4,68 (1H, s), 4,80 (2H, s), 5,84 (1H, s).

Ejemplo 2 Síntesis de 6-bromo-6-((S,R)-1-hidroxipropil)penicilanato de 2,2,2-tricloroetilo y 6-bromo-6-((R)-1-hidroxipropil)penicilanato de 2,2,2-tricloroetilo

A una solución de 6,6-dibromopenicilanato de 2,2,2-tricloroetilo (30,1 g, 0,061 mol) en cloruro de metileno seco (100 ml) se agregó una solución de éter 2,83 M de bromuro de metil-magnesio (22,0 ml, 0,062 mol) bajo una corriente de gas argón a -78ºC durante 8 minutos, seguido de la adición de propionaldehído (4,29 g, 0,074 mol) en cloruro de metileno (20 ml) en un lapso de 7 minutos. Treinta minutos después, se agregó un regulador de fosfato 0,1 M (pH 7,0, 100 ml) a la mezcla de la reacción. La temperatura de la mezcla resultante luego se dejó elevar hasta temperatura ambiente, seguido de la adición de agua (200 ml) y cloruro de metileno (400 ml). Se eliminó la materia insoluble por medio de "Celite".

Se recogió la capa orgánica y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eliminar el disolvente por destilación en condiciones de presión reducida, se efectuó la cromatografía de columna usando gel de sílice (300 g). A partir de las fracciones eluidas con acetato de etilo-hexano (1:5, v/v) y de baja polaridad, se obtuvo una mezcla de isómeros de aductos de aldol, que incluía el isómero (S)-hidroxipropilo objetivo (una mezcla 1:3 del isómero (S)-hidroxipropilo y el isómero (R)-hidroxipropilo), en forma de un aceite de color amarillo pálido (16,75 g, 58% de rendimiento). Por otro lado, a partir de las fracciones de polaridad más alta, se obtuvo el isómero (R)-hidroxipropilo en forma de un sólido de color blanco (6,24 g, 22% de rendimiento).

RMN \delta (CDCl_{3}):

(Como la mezcla de isómeros del isómero (S)-hidroxipropilo y el isómero (R)-hidroxipropilo)

[1,05 (t, J = 7Hz), 1,07 (t, J = 7Hz)] (3H), 1,4-1,95 (2H, m), [1,55 (s), 1,57 (s)] (3H), [1,70 (s), 1,71 (s)] (3H), [2,23 (d, J = 5Hz), 2,32 (d, J = 5Hz)] (1H), [3,86 (dt, J = 3Hz, 5Hz), 3,97 (ddd, J = 4Hz, 7Hz, 9Hz)] (1H), [4,64 (s), 4,65 (s)] (1H), 4,7-4,85 (2H, m), [5,52 (s), 5,63 (s)] (1H).

Ejemplo 3 Síntesis de una mezcla de (5R,6R)-6-(1-hidroxipropil)penicilanato de 2,2, 2-tricloroetilo y (5R, 6R)-6-(1-hidroxipropil)penicilanato de 2,2-dicloroetilo

A una solución de una mezcla (16,75 g, 0,036 mol) de 6-bromo-6-((S,R)-1-hidroxi-propil)penicilanato de 2,2,2-tricloroetilo y 6-bromo-6-((R)-1-hidroxipropil)-penicilanato de 2,2,2-tricloroetilo en benceno seco (150 ml), se agregó hidruro de tributil-estaño (19,9 ml, 0,074 mol) a temperatura ambiente. Bajo una corriente de gas argón, la mezcla resultante se calentó a 95-105ºC durante 2 horas y 30 minutos, y la mezcla de la reacción luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente.

Catorce horas más tarde, el disolvente de la mezcla de reacción se separó por destilación en condiciones de presión reducida, el residuo se disolvió en acetonitrilo (200 ml) y la solución resultante se lavó tres veces con hexano (200 ml). Después de separar por destilación el disolvente de la capa de acetonitrilo en condiciones de presión reducida, se efectuó la cromatografía de columna usando gel de sílice (100 g). Se obtuvo la mezcla de los compuestos del enunciado a partir de acetato de etilo-hexano (1:3, v/v) en forma de un aceite de color amarillo pálido (12,84 g, 97% de rendimiento).

RMN \delta (CDCl_{3}):

(Como la mezcla de los compuestos del enunciado)

0,9-1,1 (3H, m), 1,45-1,8 (2H, m), [1,57 (s), 1,58 (s)] (3H), [1,72 (s), 1,74 (s)] (3H), 2,65 (1H, d, J = 2Hz), [3,59 (dd, J = 4Hz, 9Hz), 3,65 (dd, J = 4Hz, 9Hz)] (1H), 4,0-4,2 (1H, m), 4,4-4,6 (m; CO_{2}CH_{2}CHCl_{2}), 4,53 (s), 4,57 (s) (1H), 4,72 (d, J = 12Hz; CO_{2}CH_{2}CCl_{3}), 4,85 (d, J = 12Hz; CO_{2}CH_{2}CHCCl_{3}), [5,42 (d, J = 5Hz), 5,48 (d, J = 5Hz)] (1H), 5,87 (t, J = 5Hz; CO_{2}CH_{2}CHCl_{2}).

Ejemplo 4 Síntesis de una mezcla de (5R,6R)-6-(1-terc-butildimetilsililoxipropil)penicilanato de 2,2,2-tricloroetilo y (5R,6R)-6-(1-terc-butildimetilsililoxipropil)penicilanato de 2,2-dicloroetilo

A una solución de una mezcla (8,18 g, 0,022 mol) de (5R,6R)-6-(1-hidroxipropil)penicilanato de 2,2,2-tricloroetilo y (5R,6R)-6-(1-hidroxipropil)penicilanato de 2,2-dicloroetilo en dimetilformamida seca (50 ml), se agregó t-butildimetilclorosilano (5,17 g, 0,034 mol) a temperatura ambiente bajo una corriente de gas argón, seguido de la adición de trietilamina (4,16 ml, 0,030 mol) y 4-dimetilaminopiridina (cantidad pequeña).

Catorce horas más tarde, la mezcla de la reacción se volcó en éter dietílico (250 ml) y luego se lavó en forma sucesiva con una solución acuosa saturada de sulfato ácido potásico (250 ml), una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico (250 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (250 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separó por destilación en condiciones de presión reducida, y se efectuó la cromatografía de columna usando gel de sílice (125 g). Se obtuvo la mezcla de los compuestos del enunciado a partir de acetato de etilo-hexano (1:20, v/v) en forma de un aceite de color amarillo pálido (9,94 g, 93% de rendimiento).

RMN \delta (CDCl_{3}):

(Como la mezcla de los compuestos del enunciado)

0,06 (3H, s), 0,13 (3H, s), 0,8-1,0 (3H, m), 0,90 (9H, s), 1,4-1,65 (2H, m), [1,50 (s), 1,57 (s)] (3H), [1,69 (s), 1,73 (s)] (3H), 3,65-3,8 (1H, m), 4,05-4,3 (1H, m), 4,4-4,6 (m; CO_{2}CH_{2}CHCl_{2}), [4,48 (s), 4,52 (s)] (1H), 4,71 (d, J = 12Hz; CO_{2}CH_{2}CCl_{3}), 4,84 (d, J = 12Hz; CO_{2}CH_{2}CCl_{3}), 5,25-5,45 (1H, m), 5,86 (t, J = 5Hz; CO_{2}CH_{2}CHCl_{2}).

Ejemplo 5 Síntesis de una mezcla de 2-[(3R,4R)-4-(benzotiazol-2-ilditio)-3-(1-terc-butil-dimetilsililoxipropil)-2-oxoazetidin-1-il]-3-metil-3-butanoato de 2,2,2-tricloroetilo y 2-[(3R,4R)-4-(benzotiazol-2-ilditio)-3-(1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-oxoazetidin-1-il]-3-metil-3-butenoato de 2,2-dicloroetilo

A una solución de una mezcla (13,98 g, 0,029 mol) de (5R,6R)-6-(1-terc-butildimetilsililoxipropil)penicilanato de 2,2,2-tricloroetilo y (5R,6R)-6-(1-terc-butildimetil-sililoxipropil)penicilanato de 2,2-dicloroetilo en cloruro de metileno seco (55 ml), se agregó ácido m-cloroperbenzoico (5,06 g, 0,029 mol) bajo una corriente de gas argón, a 0ºC.

Veinte minutos más tarde, la mezcla de la reacción se diluyó con 250 ml de acetato de etilo y luego se lavó en forma sucesiva dos veces con una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico (250 ml), y una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (150 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separó por destilación en condiciones de presión reducida, con lo cual se obtuvo un aceite incoloro. Se agregó una solución del residuo así obtenido en tolueno (250 ml) a temperatura ambiente con 2-mercaptobenzotiazol (4,91 g, 0,029 mol), seguido de calentamiento en condiciones de reflujo durante 2 horas y 30 minutos bajo una corriente de gas argón. El disolvente de la mezcla de reacción se separó por destilación en condiciones de presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía de columna usando gel de sílice (250 g), con lo cual se obtuvo una mezcla de los compuestos del enunciado (18,64 g, 99% de rendimiento).

RMN \delta (CDCl_{3}):

(Como la mezcla de los compuestos del enunciado)

0,05-0,25 (6H, m), 0,8-1,05 (12H, m), 1,75-2,2 (5H,m), 3,8-3,95 (1H, m), 4,2-4,3 (1H, m), 4,4-4,7 (m; CO_{2}CH_{2}
CHCl_{2}), 4,7-4,9 (m; CO_{2}CH_{2}CCl_{3}), 4,95-5,3 (3H, m), 5,4-5,55 (1H, m), 5,8-5,9 (m; CO_{2}CH_{2}CHCl_{2}), 7,3-7,5 (2H, m), 7,8-8,0 (2H, m).

Ejemplo 6 Síntesis de una mezcla de 2-[(3R,4R)-4-(benzotiazol-2-ilditio)-3-(1-terc-butil-dimetilsililoxipropil)-2-oxoazetidin-1-il]-3-metil-2-butenoato de 2,2,2-tricloroetilo y 2-[(3R,4R)-4-(benzotiazol-2-ilditio)-3-(1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-oxoazetidin-1-il]-3-metil-3-butenoato de 2,2-dicloroetilo

A una solución de una mezcla (19,29 g, 0,030 mol) de 2-[(3R,4R)-4-(benzotiazol-2-ilditio)-3-(1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-oxoazetidin-1-il]-3-metil-3-butenoato de 2,2,2-tricloroetilo y 2-[(3R,4R)-4-(benzotiazol-2-ilditio)-3-(1-terc-butil-dimetilsililoxipropil)-2-oxoazetidin-1-il]-3-metil-3-butenoato de 2,2-dicloroetilo en cloruro de metileno seco (60 ml), se agregó trietilamina (0,49 ml, 3,5 mmol) a temperatura ambiente.

Una hora y 30 minutos más tarde, el disolvente de la mezcla de reacción se separó por destilación en condiciones de presión reducida, y el residuo se sometió a cromatogragfía de columna usando gel de sílice (250 mg). Se obtuvo una mezcla del éster 2,2,2-tricloroetílico y éster 2,2-dicloroetílico como isómeros con respecto al enlace doble, a partir de acetato de etilo-hexano (1:5, v/v) en forma de un aceite de color amarillo oscuro (16,96 g, 88% de rendimiento).

RMN \delta (CDCl_{3}):

(Como la mezcla de los compuestos del enunciado)

0,05-0,25 (6H, m), 0,8-1,1 (12H, m), 1,75-2,2 (8H, m), 3,85-3,9 (1H, m), 4,15-4,3 (1H, m), 4,45-4,9 (m; CO_{2}
CH_{2}CHCl_{2}, CO_{2}CH_{2}CCl_{3}), 5,55-5,7 (1H, m), 5,7-5,8 (m;CO_{2}CH_{2}CHCl_{2}), 7,3-7,5 (2H, m), 7,75-7,95 (2H, m).

Ejemplo 7 Síntesis de 2-[(3R,4R)-3-(1-terc-butildimetil-sililoxipropil)-2-oxoazetidin-4-ilditio]-benzotiazol

Se hizo ebullir ozono a -78ºC, por una solución de una mezcla (2,95 g, 4,54 mmol) de 2-[(3R,4R)-4-(benzotiazol-2-ilditio)-3-(1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-oxoazetidin-1-il]-3-metil-2-butenoato de 2,2,2-tricloroetilo y 2-[(3R,
4R)-4-(benzotiazol-2-ilditio)-3-(1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-oxoazetidin-1-il]-3-metil-2-butenoato de 2,2-di-
cloroetilo en acetato de etilo (120 ml). Una hora y cuarenta minutos después concluyó la ebullición, seguido de la adición de sulfuro de dimetilo (10 ml, 0,136 mol). El disolvente en la mezcla de la reacción se separó por destilación en condiciones de presión reducida, con lo cual se obtuvieron los derivados de imida en forma de un aceite de color amarillo.

Se agregaron gel de sílice (20 g) y agua (7,5 ml) a temperatura ambiente, a una solución de los derivados de imida en metanol (75 ml). Una hora y treinta minutos más tarde, el gel de sílice en la mezcla de la reacción se separó por filtración, el disolvente de la mezcla de reacción se separó por destilación en condiciones de presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía de columna usando gel de sílice (100 g). Se obtuvo una mezcla de isómeros que contenía el isómero (S)-sililoxipropilo objetivo a partir de fracciones eluidas con acetato de etilo-hexano (1:2, v/v), como un sólido de color blanco [0,80 g, 40% de rendimiento; isómero (S)-sililoxipropilo: isómero (R)-sililoxipropilo = 1:2].

RMN \delta (CDCl_{3}):

(Como la mezcla del isómero 1'S y los isómeros 1'R)

[0,14 (s), 0,16 (s)] (3H, s), [0,16 (s), 0,19 (s)] (3H), 0,95 (9H, s), [0,98 (t, J = 7Hz), 0,99 (t, J = 7Hz)] (3H), 1,7-2,1 (2H, m), 3,7-3,85 (1H, m), 4,1-4,25 (1H, m), [5,12 (d, J = 5Hz), 5,18 (d, J = 5Hz)] (1H), [6,54 (bs), 6,70 (bs)] (1H), 7,3-7,5 (2H, m), 7,75-7,95 (2H,m).

Ejemplo 8 Síntesis de (5R,6R)-6-((S)-1-ter-butildimetilsililoxipropil)-2-metiltiopenem-3-carboxilato de alilo

A una solución de 2-[(3R,4R)-3-(1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-oxoazetidin-4-ilditio]benzotiazol del Ejemplo 7 (0,80 g, 1,82 mmol; isómero (S)-sililoxi-propilo:isómero (R)-sililoxipropilo = 1:2) en cloruro de metileno seco (8,7 ml) se agregaron cloruro de alil-oxalilo (315 \mul, 2,63 mmol) y trietilamina (330 \mul, 2,36 mmol) bajo una corriente de gas argón a 0ºC.

Quince minutos más tarde, la mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo y luego se lavó en forma sucesiva con agua, una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se separó por destilación en condiciones de presión reducida, con lo cual se obtuvo el derivado de imida en forma de un aceite de color marrón azulado.

A una suspensión de cloruro de metiltiometilentrifenilfosfonio (1,61 g, 4,5 mmol) en tetrahidrofurano seco (79 ml), se agregó una solución de hexano 1,6 N de n-butil-litio (2,28 ml, 3,65 mmol) bajo una corriente de gas argón a temperatura ambiente. Veinticinco minutos después, la solución resultante se enfrió hasta -25ºC, a lo que se agregó una solución del derivado de imida antes obtenido, en tetrahidrofurano destilado (40 ml). Tres horas más tarde, el disolvente de la mezcla de reacción se separó por destilación en condiciones de presión reducida, y el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo. La solución obtenida de esta forma luego se lavó con agua.

La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separó por destilación en condiciones de presión reducida, y luego se efectuó la cromatografía de columna usando gel de sílice. Se obtuvo una mezcla de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metiltiopenem-3-carboxilato de alilo y (5R,6R)-6-(R)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metiltiopenem-3-carboxilato de alilo en forma de un aceite de color amarillo pálido (416,3 mg, 53% de rendimiento; isómero (S)-sililoxi-propilo:isómero (R)-sililoxipropilo = 1:1) y (5R,6R)-6-((R)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metiltiopenem-3-carboxilato de alilo como un aceite de color amarillo pálido (189,0 mg, 24% de rendimiento).

RMN \delta (CDCl_{3}):

(Isómero (S)-sililoxipropilo)

0,11 (6H, s), 0,88 (9H, s), 0,98 (3H, t, J = 7Hz), 1,7-1,9 (2H, m), 2,55 (3H, s), 4,06 (1H, dd, J = 4Hz, 9Hz),
4,24 (1H, dt, J = 4Hz, 9Hz), 4,3-4,4 (1H, m), 4,6-4,85 (2H, m), 5,24 (1H, dd, J = 1Hz, 11Hz), 5,42 (1H, dd, J = 1Hz, 17Hz), 5,71 (1H, d, J = 4Hz), 5,85-6,05 (1H, m).

Ejemplo 9 Síntesis de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butil-dimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de alilo

A una solución de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metiltiopenem-3-carboxilato de alilo (203 mg, 0,47 mmol) en cloruro de metileno seco (14 ml), se agregó ácido m-cloroperbenzoico (91 mg, 0,53 mmol) bajo una corriente de gas argón, a -45ºC.

Una hora más tarde, la mezcla de la reacción se volcó en acetato de etilo (100 ml) y luego se lavó en forma sucesiva con una solución acuosa saturada de ácido sódico (50 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separó por destilación en condiciones de presión reducida, y se efectuó la cromatografía de columna usando gel de sílice (10 g), con lo cual se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo pálido (148 mg, 70% de rendimiento).

RMN \delta (CDCl_{3}):

(Como una mezcla de isómeros con respecto al sulfóxido)

0,13 (6H, s), 0,87 (9H, s), 0,99 (3H, t, J = 7Hz), 1,7-1,9 (2H, m), [2,95 (s), 2,97 (s)] (3H), 4,1-4,2 (1H, m), 4,3-4,45 (1H, m), 4,6-4,85 (2H, m), 5,30 (1H, dd, J = 1Hz, 11Hz), 5,42 (1H, dd, J = 1Hz, 17Hz), [5,76 (d, J = 4Hz), 5,91 (d, J = 4Hz)] (1H), 5,8-6,0 (1H, m).

Ejemplo 10 Síntesis de (5R,6R)-2-(1-aliloxicarbonil-3-pirrolidin)tio-6-((S)-1-terc-butildimetil-sililoxipropil)penem-3-carboxilato de alilo

A una solución de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinil-penem-3-carboxilato de alilo (148 mg, 0,33 mmol) en dimetilformamida seca (10 ml), se agregaron una solución de diisopropiletilamina (65 \mul, 0,37 mmol) en dimetilformamida seca (5 ml) y una solución de 1-aliloxicarbonil 3-mercaptopirrolidina (103 mg, 0,55 mmol) en dimetilformamida seca (5 ml) bajo una corriente de gas argón, a -45ºC.

Quince minutos más tarde, la mezcla de la reacción se diluyó en acetato de etilo (200 ml) y luego se lavó en forma sucesiva con una solución acuosa saturada de sulfato ácido de potasio (100 ml), agua (100 ml), una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico (100 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separó por destilación en condiciones de presión reducida, y se efectuó la cromatografía de columna usando gel de sílice (10 g). Empleando acetato de etilo-hexano (1:4, v/v), se obtuvo uno (A) de los isómeros de (5R,6R)-2-(1-aliloxicarbonil-3-pirrolidin)tio-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)penem-3-carboxilato de alilo en forma de un aceite de color amarillo pálido a partir de fracciones de polaridad superior (95,1 mg, 50% de rendimiento).

A partir de las fracciones de polaridad inferior, se obtuvo el otro isómero (B) de (5R,6R)-2-(1-aliloxicarbonil-3-pirrolidin)tio-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)penem-3-carboxilato de alilo, en forma de un aceite de color amarillo pálido (49,5 mg, 26% de rendimiento).

RMN \delta (CDCl_{3}):

(Isómero A)

0,11 (3H, s), 0,12 (3H, s), 0,88 (9H, s), 0,98 (3H, t, J = 7Hz), 1,7-1,9 (1H, m), 1,9-2,15 (1H, m), 2,15-2,3 (1H, m), 2,3-2,5 (1H, m), 3,4-3,7 (3H, m), 3,7-3,8 (1H, m), 3,8-3,95 (1H, m), 4,05-4,2 (1H, m), 4,3-4,4 (1H, m), 4,5-4,9 (4H, m), 5,15-5,5(4H, m), 5,73 (1H, d, J = 9Hz), 5,85-6,05 (2H, m).

RMN \delta (CDCl_{3}):

(Isómero B)

0,12 (6H, s), 0,88 (9H, s), 0,98 (3H, t, J = 7Hz), 1,7-1,95 (2H, m), 1,95-2,2 (1H, m), 2,2-2,5 (1H, m), 3,4-3,7 (3H, m), 3,8-3,95 (2H, m), 4,05-4,15 (1H, m), 4,3-4,4 (1H, m), 4,55-4,85 (4H, m), 5,2-5,5 (4H, m), 5,72 (1H, d, J = 5Hz), 5,85-6,05 (2H, m).

Ejemplo 11 Síntesis de (5R,6R)-2-(1-aliloxicarbonil-4-piperidin)tio-6-((S)-1-terc-butildimetil-sililoxipropil)penem-3-carboxilato de alilo

A partir de una mezcla (146 mg, 0,33 mmol) de (5R,6R)-2-metilsulfinil-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)penem-3-carboxilato de alilo y (5R,6R)-2-metilsulfinil-6-((R)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)penem-3-carboxilato de alilo [isómero (S)-sililoxi-propilo:isómero (R)-sililoxipropilo = 4:3], se obtuvieron el penem(2-piperidintio derivado) del isómero (S)-sililoxipropilo y el penem(2-piperidintio derivado) del isómero (R)-sililoxipropilo, en forma de un aceite de color amarillo pálido (102,8 mg, 54% de rendimiento) y en forma de un aceite amarillo pálido (49,6 mg, 26% de rendimiento), respectivamente, haciendo actuar 1-aliloxicarbonil 4-mercaptopiperidina de manera similar al Ejemplo 10.

RMN \delta (CDCl_{3}):

(Isómero (S)-sililoxipropilo)

0,11 (3H, s), 0,11 (3H, s), 0,88 (9H, s), 0,97 (3H, t, J = 7Hz), 1,45-1,75 (2H, m), 1,75-1,9 (1H, m), 1,9-2,2 (2H, m), 2,85-3,15 (2H, m), 3,3-3,45 (1H, m), 4,0-4,2 (3H, m), 4,3-4,4 (1H, m), 4,55-4,85 (4H, m), 5,15-5,45 (4H, m), 5,69 (1H, d, J = 4Hz), 5,85-6,05 (2H, m).

Ejemplo 12 Síntesis de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metiltiopenem-3-carboxilato de alilo

A una solución de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metil-tiopenem-3-carboxilato de alilo en tetrahidrofurano seco (60 \mul), se agregaron ácido acético (31 \mul, 0,54 mmol) y una solución de tetrahidrofurano 1 M de fluoruro de tetra-n-butilamonio (0,27 ml, 0,27 mmol) bajo una corriente de gas argón, a temperatura ambiente.

Veintiuna horas más tarde, se volcó acetato de etilo (50 ml) en la mezcla de la reacción, y luego se lavó en forma sucesiva con una solución acuosa saturada de sulfato ácido de potasio (25 ml), agua (25 ml), una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico (25 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separó por destilación en condiciones de presión reducida, y se efectuó la cromatografía de columna usando gel de sílice (10 g). A partir de acetato de etilo-hexano (1:2, v/v), se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un aceite incoloro (21,4 mg, 74% de rendimiento).

RMN \delta (CDCl_{3}):

1,04 (3H, t, J = 7Hz), 1,5-1,7 (2H, m), 1,79 (1H, d, J = 5Hz), 1,9-2,1 (1H, m), 2,55 (3H, s), 3,90 (1H, dd, J = 4Hz, 11Hz), 4,0-4,2 (1H, m), 4,6-4,9 (2H, m), 5,24 (1H, dd, J = 1Hz, 11Hz), 5,41 (1H, dd, J = 1Hz, 17Hz), 5,73 (1H, d, J = 4Hz), 5,85-6,05 (1H, m).

Ejemplo 13 Síntesis de (5R,6R)-2-(1-aliloxicarbonil-3-pirrolidin)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)-penem-3-carboxilato de alilo (isómero A)

A partir de (5R,6R)-2-(1-aliloxicarbonil-3-pirrolidin)tio-6-((S)-1-terc-butildimetil-sililoxipropil)penem-3-carboxilato de alilo (el isómero A obtenido en el Ejemplo 10; 95,1 mg, 0,17 mmol), se logró el compuesto del enunciado en forma de un aceite incoloro, de manera similar al Ejemplo 12 (44,9 mg, 59% de rendimiento).

RMN \delta (CDCl_{3}):

1,04 (3H, t, J = 7Hz), 1,5-1,7 (2H, m), 1,80 (1H, d, J = 2Hz), 1,9-2,2 (1H, m), 2,3-2,5 (1H, m), 3,4-3,7 (3H, m), 3,92 (1H, dd, J = 4Hz, 10Hz), 3,8-4,0 (2H, m), 4,0-4,2 (1H, m), 4,5-4,85 (4H, m), 5,15-5,5 (4H, m), 5,76 (1H, d, J = 4Hz), 5,85-6,05 (2H, m).

Ejemplo 14 Síntesis de (5R,6R)-2-(1-aliloxicarbonil-3-pirrolidin)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)-penem-3-carboxilato de alilo (isómero B)

A partir de (5R,6R)-2-(1-aliloxicarbonil-3-pirrolidin)tio-6-((S)-1-terc-butildimetil-sililoxipropil)penem-3-carboxilato de alilo (el isómero B obtenido en el Ejemplo 10; 49,5 mg, 0,09 mmol), se logró el compuesto del enunciado en forma de un aceite incoloro, de manera similar al Ejemplo 12 (34,4 mg, 87% de rendimiento).

RMN \delta (CDCl_{3}):

1,06 (3H, t, J = 7Hz), 1,45-1,65 (2H, m), 1,65-1,8 (1H, bs), 1,9-2,2 (1H, m), 2,3-2,5 (1H, m), 3,4-3,7 (3H, m), 3,8-4,0 (3H, m), 3,8-4,0 (3H, m), 4,0-4,2 (1H, m), 4,5-4,85 (4H, m), 5,15-5,5 (4H, m), 5,76 (1H, d, J = 5Hz), 5,85-6,05 (2H, m).

Ejemplo 15 Síntesis de (5R,6R)-2-(1-aliloxicarbonil-4-piridin)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de alilo

A partir de (5R,6R)-2-(1-aliloxicarbonil-4-piperidin)tio-6-((S)-1-terc-butildimetil-sililoxipropil)penem-3-carboxilato de alilo (101 mg, 0,17 mmol), se logró el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo pálido, de manera similar al Ejemplo 12 (36,9 mg, 45% de rendimiento).

RMN \delta (CDCl_{3}):

1,05 (3H, t, J = 7Hz), 1,5-1,8 (3H, m), 1,82 (1H, d, J = 6Hz), 1,9-2,25 (3H, m), 2,9-3,2 (2H, m), 3,3-3,45 (1H, m), 3,92 (1H, dd, J = 11Hz), 3,95-4,2 (3H, m), 4,5-4,85 (4H, m), 5,15-5,5 (4H, m), 5,73 (1H, d, J = 4Hz), 5,85-6,05

\hbox{(2H,
m).}

Ejemplo 16 Síntesis de ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metiltiopenem-3-carboxílico

A una solución de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metiltiopenem-3-carboxilato de alilo (33,4 mg, 0,11 mmol) en un disolvente mixto de cloruro de metileno seco (150 \mul) y acetato de etilo seco (450 \mul) se agregaron 2-etilhexanoato sódico (20,4 mg, 0,12 mmol), tetrakistrifenilfosfina-paladio (11,2 mg, 0,01 mmol) y trifenilfosfina (12,8 mg, 0,05 mmol) bajo una corriente de gas argón, a temperatura ambiente.

Veinticinco minutos después, el disolvente de la mezcla de reacción se separó por destilación en condiciones de presión reducida, y el residuo se disolvió en agua (3 ml). La solución luego se lavó con éter dietílico (4 ml) y la capa de agua se filtró, y entonces se purificó por HPLC, con lo cual se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido de color blanco (8,9 mg, 30% de rendimiento).

RMN \delta (CDCl_{3}):

1,06 (3H, t, J = 7Hz), 1,5-1,7 (1H, m), 1,9-2,1 (1H, m), 2,56 (3H, s), 3,92 (1H, dd, J = 4Hz, 6Hz), 4,05-4,2 (1H, m), 5,75 (1H, d, J = 4Hz).

IR \nu_{max} (NaCl):

1770, 1683 cm^{-1}.

Ejemplo 17 Síntesis de ácido (5R,6R)-2-(1-alil-3-pirrolidin)-tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxílico (isómero A)

A una solución de (5R,6R)-2-(1-aliloxicarbonil-3-pirrolidin)tio-6-((S)-1-hidroxi-propil)penem-3-carboxilato de alilo (el isómero A obtenido en el Ejemplo 13; 44,9 mg, 0,10 mmol) en un disolvente mixto de cloruro de metileno seco (350 \mul) y tetrahidrofurano seco (350 \mul) se agregaron ácido acético (31 \mul, 0,54 mmol), tetrakistrifenilfosfina-paladio (26,4 mg, 0,02 mmol) y trifenilfosfina (14,8 mg, 0,06 mmol) bajo una corriente de gas argón, a temperatura ambiente.

Treinta y cinco minutos después, el disolvente de la mezcla de reacción se separó por destilación en condiciones de presión reducida, y el residuo se disolvió en agua (3 ml). La solución luego se lavó con éter dietílico (5 ml). La capa de agua se filtró, y entonces se purificó por ODS-HPLC, con lo cual se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido de color blanco (22,4 mg, 61% de rendimiento).

RMN \delta (CD_{3}OD):

1,03 (3H, t, J = 7Hz), 1,4-1,6 (1H, m), 1,8-2,1 (2H, m), 2,45-2,65 (1H, m), 3,1-3,5 (3H, m), 3,5-3,6 (1H, m), 3,71 (2H, d, J = 7Hz), 3,85-4,1 (3H, m), 5,4-5,6 (2H, m), 5,70 (1H, d, J = 3Hz), 5,85-6,05 (1H, m).

IR \nu_{max} (NaCl):

1770, 1590, 1379 cm^{-1}.

Ejemplo 18 Síntesis de ácido (5R,6R)-2-(1-alil-3-pirrolidin)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxílico (isómero B)

A partir de (5R,6R)-2-(1-aliloxicarbonil-3-pirrolidin)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)-penem-3-carboxilato de alilo (el isómero B obtenido en el Ejemplo 14; 34,4 mg, 0,08 mmol) se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido de color blanco (17,2 mg, 61% de rendimiento) de manera similar al Ejemplo 17.

RMN \delta (CD_{3}OD):

1,03 (3H, t, J = 7Hz), 1,4-1,6 (1H, m), 1,8-2,15 (2H, m), 2,45-2,7 (1H, m), 3,1-3,4 (2H, m), 3,4-3,6 (2H, m), 3,6-3,85 (2H, m), 3,85-4,1 (3H, m), 5,4-5,6 (2H, m), 5,77 (1H, d, J = 4Hz), 5,85-6,05 (1H, m).

IR \nu_{max} (NaCl):

1768, 1590, 1376 cm^{-1}.

Ejemplo 19 Síntesis de ácido (5R,6R)-2-(1-alil-4-piperidin)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxílico

A partir de (5R,6R)-2-(1-aliloxicarbonil-4-piperidin)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)-penem-3-carboxilato de alilo (36,9 mg, 0,08 mmol) se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido de color blanco (20,0 mg, 66% de rendimiento) de manera similar al Ejemplo 17.

RMN \delta (CD_{3}OD):

1,03 (3H, t, J = 7Hz), 1,4-1,6 (1H, m), 1,8-2,15 (3H, m), 2,15-2,3 (1H, m), 2,3-2,45 (1H, m), 2,8-2,95 (2H, m), 3,3-3,5 (3H, m), 3,5-3,7 (2H, m), 3,8-4,0 (2H, m), 5,48 (1H, s), 5,53 (1H, d, J = 6Hz), 5,70 (1H, d, J = 3Hz), 5,95-6,15 (1H, m).

IR \nu_{max} (NaCl):

1766, 1585, 1378 cm^{-1}.

Ejemplo 20 Síntesis de 2-((3R,4R)-4-benzoiltio-3-(1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-oxoazetidin-1-il)-3-metil-2-butenoato de 2,2-dicloroetilo

A una solución de (5R,6R)-6-(1-terc-butildimetilsililoxipropil)penicilanato de 2,2-dicloroetilo (467 mg, 1 mmol) en acetonitrilo (4 ml), se agregaron en forma sucesiva AgCl (160 mg) y diazabicicloundeceno (180 \mul) a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 80 minutos. A la solución resultante se agregó cloruro de benzoílo (260 \mul), seguido de inmediato de la dilución con éter etílico. La capa orgánica se lavó en forma sucesiva con una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico y salmuera.

La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego el disolvente se separó por destilación en condiciones de presión reducida. El residuo así obtenido se purificó por cromatografía instantánea, con lo cual se obtuvo una mezcla del isómero (1'R) y el isómero (1'S) (482 mg).

RMN \delta (CDCl_{3}):

(Como la mezcla de los dos isómeros)

[0,112 (s), 0,15 (s), 0,16 (s), 0,22 (s)] (6H), 0,9-1,0 (m, 3H), [0,94 (s), 0,97 (s)] (9H), 2,02 (s, 3H), [2,19 (s), 2,20 (s)] (3H), 3,90-3,97 (m, 1H), [4,0-4,08 (m), 4,2-4,3 (m)] (1H), 4,45-4,55 (m, 1H), 4,75-4,85 (m, 1H), 6,08 (t, J = 6Hz, 1H), 6,17 (d, J = 6Hz, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,55-7,65 (m, 1H), 7,90-7,93 (m, 2H).

Ejemplo 21 Síntesis de (3R,4R)-4-benzoiltio-3-(1-terc-butildimetilsililoxi)propilazetidin-2-ona

Se sopló ozono dentro de una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 20 (482 mg, 0,84 mmol) en acetato de etilo (20 ml), a -78ºC durante 20 minutos. Después de agregar sulfuro de dimetilo (2 ml) a la misma temperatura, se dejó elevar la temperatura de la mezcla resultante hasta temperatura ambiente. Después de separar el disolvente por destilación en condiciones de presión reducida, se agregaron metanol (12 ml), gel de sílice (3 g) y agua (1,2 g), y luego se agitó durante 30 minutos. La materia insoluble se separó por filtración y luego el disolvente se eliminó por destilación. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea, por lo cual se obtuvo el compuesto del enunciado (293 mg, 93% de rendimiento).

RMN \delta (CDCl_{3}):

(Como una mezcla de dos isómeros)

0,25-0,20 (m, 6H), [0,94 (s), 0,95 (s)] (1H), 0,95-0,98 (t, 3H), 7,45-7,5 (m, 2H), 7,55-7,65 (m, 1H), 7,90-7,95 (m, 2H).

Ejemplo 22 Síntesis de (5R,6R)-6-(1-terc-butildimetilsililoxi)propil-2-fenilpenem-3-carboxilato de alilo

A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 21 (293 mg, 0,77 mmol) en cloruro de metileno (3 ml) se agregaron sucesivamente cloruro de aliloxalilo (171 mg) y trietilamina (160 \mul) por goteo. Después de agitar la mezcla resultante durante 10 minutos, la capa orgánica se lavó en forma sucesiva con una solución acuosa saturada de sulfato ácido potásico, una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico y salmuera.

Después de separar el disolvente por destilación en condiciones de presión reducida, el residuo obtenido de esa forma se disolvió en xileno (1,2 ml), a lo cual se agregó fosfito de trietilo (396 \mul). La mezcla resultante se calentó hasta 80ºC en un lapso de 2 horas. Posteriormente a la dilución con xileno (54 ml), la mezcla así obtenida se calentó en condiciones de reflujo durante 2 horas y 30 minutos. El disolvente se separó por destilación y se purificó el residuo por cromatografía de columna instantánea, con lo cual se obtuvo el compuesto del enunciado (187 mg, 53%).

RMN \delta (CDCl_{3}):

(Como una mezcla de dos isómeros)

0,08-0,15 (m, 6H), 0,15-1,05 (m, 12H), 1,55-1,90 (m, 2H), 3,85-4,15 (m,1H), 4,35-4,7 (m, 3H), 5,1-5,2 (2H), [5,66 (d, J = 5Hz), 5,80 (d, J = 4Hz)] (1H), 5,7-5,9 (m, 1H),7,35-7,52 (m, 5H).

Ejemplo 23 Síntesis de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-fenilpenem-3-carboxilato de alilo

A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 22 (187 mg, 0,41 mmol) en THF (0,5 ml) se agregaron sucesivamente ácido acético (100 \mul) y fluoruro de tetra-n-butilamonio (solución THF 1 M; 0,66 ml) por goteo, a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla resultante durante 20 horas, la mezcla de la reacción se lavó en forma sucesiva con una solución acuosa saturada de sulfato ácido potásico, una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico y salmuera.

Después de separar el disolvente por destilación en condiciones de presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea, con lo cual se obtuvo una fracción compuesta principalmente del compuesto del enunciado (15 mg, 10%).

RMN \delta (CDCl_{3}):

1,05 (t, J = 7Hz, 3H), 1,5-1,7 (m, 1H), 1,95-2,1 (m, 1H), 3,95 (dd, J = 10Hz, 4Hz, 1H), 4,21 (br.t, 1H), 4,5-4,7 (m, 2H), 5,1-5,25 (m, 2H), 5,7-5,85 (m, 1H), 5,80 (d, J = 5Hz, 1H), 7,35-7,5 (m, 5H).

Ejemplo 24 Síntesis de ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-fenilpenem-3-carboxílico

A una solución de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-fenilpenem-3-carboxilato de alilo (15 mg) en un disolvente mixto de acetato de etilo (210 \mul) y cloruro de metileno (70 \mul) se agregaron trifenilfosfina (2 mg), 2-etilhexanoato sódico (7 mg) y tetrakistrifenilfosfina-paladio (3 mg), seguido de agitación durante 3 horas. Después de diluir la mezcla de reacción con agua (4 ml), la capa de agua se lavó dos veces con éter etílico, y la capa de agua resultante se purificó por HPLC, con lo cual se obtuvo el compuesto del enunciado (5 mg, 33% de rendimiento).

RMN \delta (CD_{3}OD):

1,00 (t, J = 7Hz, 3H), 1,52-1,63 (m, 1H), 1,85-1,95 (m, 1H), 4,05-4,15 (m, 2H), 5,88 (d, J = 4Hz, 1H), 7,35-7,55 (m, 5H).

IR(KBr):

1774 cm^{-1}.

Ejemplo 25 Síntesis de 2-((3R,4R)-4-(p-bromometilbenzoiltio)-3-(1-terc-butildimetilsililoxi-propil-2-oxoazetidin-1-il)-3-metil-2-butenoato de 2,2-dicloroetilo

Empleando (5R,6R)-6-(1-terc-butildimetilsililoxipropil)penicilanato de 2,2-dicloroetilo (1.868 mg, 4 mmol) y bromuro de ácido p-bromometilbenzoico como un cloruro ácido, se condujo una reacción de manera similar al Ejemplo 20, con lo cual se obtuvo el compuesto del enunciado (1,78 g, 80%).

RMN \delta (CDCl_{3}):

(Como una mezcla de dos isómeros)

[0,11 (s), 0,15 (s), 0,16 (s), 0,22 (s)] (6H), 0,85-1,0 (m, 12H), 1,65-1,9 (m, 2H), 2,0 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 3,9-4,05 (m, 1H), 4,5 (s, 2H), 4,75-4,85 (m, 1H), 6,07 (t,J = 6Hz, 1H), 6,15 (d, J = 6Hz,1H), 7,48 (d, J = 6Hz, 2H), 7,90 (d, J = 6Hz, 2H).

Ejemplo 26 Síntesis de (3R,4R)-4-(p-bromometil)benzoil-tio-3-(1-terc-butildimetilsililoxi)-propilazetidin-2-ona

Empleando el compuesto obtenido en el Ejemplo 25 (1.780 mg, 2,69 mmol) se condujo una reacción de manera similar al Ejemplo 21, con lo cual se obtuvo el compuesto del enunciado (0,977 g, 76% de rendimiento).

RMN \delta (CDCl_{3}):

(Como una mezcla de dos isómeros)

[0,83 (s), 0,88 (s), 0,14 (s)] (6H), 0,85-0,93 (m, 12H), 1,6-1,9 (m, 2H), [3,75-3,95 (m), 3,92-3,97 (m)] (1H), 4,45 (s, 2H), 5,62-5,65 (m, 1H), [6,1 (br.s), 6,15 (br.s)] (1H), 7,45 (d, J = 7Hz, 2H), 7,86 (d, J = 7Hz, 2H).

Ejemplo 27 Síntesis de (5R,6R)-2-(p-bromometilfenil)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-penem-3-carboxilato de alilo

Empleando el compuesto obtenido en el Ejemplo 26 (646 mg, 1,35 mmol) se condujo una reacción de manera similar al Ejemplo 22, con lo cual se obtuvo una fracción compuesta principalmente del compuesto del enunciado (154 mg, 19% de rendimiento).

RMN \delta (CDCl_{3}):

0,99-0,11 (m, 6H), 0,91 (s, 9H), 0,99 (t, J = 6Hz, 3H), 1,6-1,9 (m, 2H), 4,12 (d, J = 7Hz, 4Hz), 4,5 (s, 2H), 4,55-4,7 (m, 1H), 4,76-4,9 (m, 2H), 5,1-5,25 (m, 2H), 5,6-5,9 (m, 1H), 5,78 (d, J = 4Hz, 1H), 7,35-7,5 (m, 4H).

Ejemplo 28 Síntesis de (5R,6R)-2-(p-acetoximetilfenil)-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de alilo

Utilizando una fracción compuesta principalmente de (5R,6R)-2-(p-bromo-metilfenil)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)penem-3-carboxilato de alilo (35 mg, 0,06 mmol), se efectuó una reacción de manera similar al Ejemplo 23, con lo cual se obtuvo el compuesto del enunciado (10 mg, 38% de rendimiento).

RMN \delta (CDCl_{3}):

1,06 (t, J = 7Hz, 3H), 1,65-1,8 (m, 1H), 1,9-2,05 (m, 1H), 2,1 (s, 3H), 3,95 (dd, J = 7Hz, 4Hz,1H), 4,15-4,3 (br.t, 1H), 4,5-4,7 (m, 2H), 5,1 (s, 2H), 5,15-5,3 (m,2H), 5,7-5,9 (m, 1H), 5,80 (d, J = 4Hz, 1H), 7,35-7,5 (m, 4H).

Ejemplo 29 Síntesis de ácido (5R,6R)-2-(p-acetoximetilfenil)-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxílico

Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 28 (10 mg, 0,02 mmol), se efectuó una reacción de manera similar al Ejemplo 24, con lo cual se obtuvo el compuesto del enunciado (2,5 mg, 25% de rendimiento).

RMN \delta (CD_{3}OD):

1,02 (t, J = 7Hz, 3H), 1,5-1,65 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 4,0-4,15 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,86 (d, J = 4Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 27Hz, 8Hz,4H).

Ejemplo 30 Síntesis de ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(p-piridinioetilfenil)penem-3-carboxílico

A una solución de (5R,6R)-2-(p-bromometilfenil)-6-((S)-1-terc-butildimetil-sililoxipropil)penem-3-carboxilato de alilo (320 mg, 0,54 mmol) en DMF (500 \mul), se agregó piridina (160 \mul) a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 2 horas a la misma temperatura. Después de separar el disolvente por destilación en condiciones de presión reducida, el residuo se disolvió en THF (0,5 \mul) y se agregaron en forma sucesiva por goteo fluoruro de tetrabutilamonio (solución de THF 1 M, 0,88 ml) y ácido acético (130 \mul) a temperatura ambiente.

Después de agitar la mezcla resultante durante 20 horas, la mezcla de la reacción se diluyó con agua (3 ml) y la capa de agua se lavó dos veces con éter etílico. La capa de agua así obtenida se purificó por HPLC.

Tras la liofilización, se agregaron a una solución de THF del residuo resultante, trifenilfosfina (25 mg), ácido acético (250 \mul) y tetrakistrifenilfosfina-paladio (30 mg), seguido de agitación durante 30 minutos. El disolvente se separó por destilación, el residuo se diluyó con agua (3 ml) y la capa de agua se lavó dos veces con éter etílico. La capa de agua así obtenida luego se purificó por HPLC, con lo cual se obtuvo el compuesto del enunciado (48 mg, 22% de rendimiento).

RMN \delta (D_{2}O):

1,01 (t, J = 7Hz, 3H), 1,5-1,7 (m, 1H), 1,85-2,0 (m, 1H), 4,04 (dd, J = 10Hz, 4Hz, 1H), 4,15-4,25 (m, 1H), 5,84 (s, 2H), 5,89 (d, J = 4Hz, 1H), 7,48 (q, J = 9Hz, 4H), 8,08 (t, J = 6Hz, 2H), 8,57 (t, J = 6Hz, 1H), 8,9 (d, J = 6Hz, 2H).

IR (KBr):

1768, 1604 cm^{-1}.

Ejemplo 31 Síntesis de (1'R,3S,4R y 1'S,3R,4S)-3-(1'-terc-butildimetilsililoxipropil)-4-feniltio-azetidinonas

A una solución de isocianato de clorosulfonilo (9,87 ml) en éter dietílico (174 ml) se agregó una solución de 3-terc-butildimetilsililoxi-1-feniltio-1-penteno (23,45 g) en éter dietílico (46 ml) bajo una atmósfera de gas argón a temperatura ambiente, seguida de agitación a la misma temperatura durante 4 horas. La mezcla de la reacción se enfrió hasta -50ºC, seguido de la adición de tiofenol (19,3 ml) y luego de piridina (15,2 ml). La mezcla resultante se agitó a -20ºC durante 30 minutos, y se diluyó con acetato de etilo. La solución obtenida de esta manera se lavó con una solución acuosa saturada de sulfato ácido potásico, una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico y una solución acuosa saturada de sulfato de sodio, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro.

El disolvente se separó por destilación en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice, con lo cual se obtuvo una mezcla (5:2) de (1'R,3S,4R y 1'S,3R,4S)-3-(1'-terc-butildimetilsililoxipropil)-4-feniltio-azetidinona y (1'S,3S,4R y 1'R,3R,4S)-3-(1'-terc-butildimetilsililoxipropil)-4-feniltio-azetidinona (7,67 g, 29% de rendimiento). A partir de esta mezcla se obtuvieron los compuestos del enunciado por recristalización.

IR (KBr):

3158, 1762 cm^{-1}.

RMN \delta (CDCl_{3}):

7,42-7,52 (2H, m), 7,33-7,42 (3H, m), 6,03 (1H, s), 5,09 (1H, d, J = 2,6Hz), 4,00-4,08 (1H, m), 3,14 (1H, t, J = 2,6Hz), 1,45-1,67 (2H, m), 0,87 (9H,s), 0,06 (3H, s), 0,05 (3H, s).

Ejemplo 32 Síntesis de (1'R,3R,4R y 1'S,3S,4S)-3-(1'-terc-butildimetilsililoxipropil)-4-acetoxi-azetidinona

Se disolvió (1'R,3S,4R y 1'S,3R,4S)-3-(1'-terc-butildimetilsililoxipropil)-4-feniltioazetidinona (4,92 g, 14 mmol) en ácido acético (30 ml), a lo cual se agregó acetato cúprico monohidrato (2,00 g, 10 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 100ºC durante 75 minutos, y la mezcla de la reacción se filtró a través de "Celite"; entonces el disolvente se separó por destilación.

Se diluyó el residuo con acetato de etilo, y la solución resultante se lavó con agua, una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico y una solución acuosa saturada de sulfato de sodio, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se separó por destilación en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice, con lo cual se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de cristales incoloros (3,37 g, 80% de rendimiento).

IR (KBr):

3170, 1780, 1748 cm^{-1}.

RMN \delta (CDCl_{3}):

6,46 (1H, bs), 5,84 (1H, s), 4,01-4,10 (1H, m), 3,31 (1H, t, J = 4,3Hz), 2,11 (3H,s), 1,53-1,68 (2H, m), 0,87 (9H, s), 0,07 (3H, s), 0,06 (3H, s).

Ejemplo 33 Síntesis de (3S,4R)-3-((R)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-4-[((R)-tetrahidrofuran-2-il)carboniltio]azetidin-2-ona y (3R,4S)-3-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-4-[((R)-tetrahidrofuran-2-il)-carboniltio]azetidin-2-ona

Se agregó hidróxido de sodio 1 N (aproximadamente 9 ml) a ácido (R)-tetrahidro-2-furiltiocarboxílico (1,19 g, 9 mmol) para ajustar el pH hasta 9 a 10. La mezcla resultante se agregó a una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 32 (1,81 g, 6 mmol) en acetona (6 ml), seguido de agitación a 50ºC.

Aproximadamente 10 minutos más tarde la mezcla de la reacción se ajustó otra vez a pH 8 a 9, y se agitó adicionalmente en condiciones de calor durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y la solución resultante se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico y una solución acuosa saturada de sulfato de sodio, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se separó por destilación en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice, con lo cual se obtuvieron los compuestos del enunciado en forma de un aceite incoloro (1,79 g, 80% de rendimiento).

IR (KBr):

3158, 1770, 1698 cm^{-1}.

RMN \delta (CDCl_{3}):

(Como la mezcla de los compuestos del enunciado)

6,28, 6,27 (1H, bs), 5,24, 5,21 (1H, d, J = 2,6Hz), 4,43-4,52 (1H, m), 3,91-4,16 (3H, m), 3,30 (1H, dd, J = 2,6Hz, 2,6Hz), 2,18-2,37 (1H, m), 1,85-2,18 (3H, m), 1,42-1,68 (2H, m), 0,89 (9H, s), 0,08 (6H, s).

Ejemplo 34 Síntesis de (5S,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-((R)-tetrahidro-2-furanil)penem-3-carboxilato de alilo

El compuesto obtenido en el Ejemplo 33 (1,49 g, 4 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (2 ml). Después de enfriar hasta -20ºC, se agregó una solución de cloruro de alil-oxalilo (0,99 g, 6,7 ml) en cloruro de metileno (1,6 ml), seguido de la adición de una solución de trietilamina (0,69 g, 6,8 mmol) en cloruro de metileno (1,6 ml). La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1,5 h. Se diluyó la mezcla de la reacción con cloruro de metileno, y se lavó la solución con agua y luego con una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico y una solución acuosa saturada de sulfato de sodio, y luego se secó sobre sulfato sódico anhidro.

Se agregó tolueno y después de separar el disolvente por destilación en condiciones de presión reducida, se agregó xileno (20 ml), seguido del calentamiento en condiciones de reflujo durante 3 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con hexano, y la capa orgánica así obtenida se lavó con agua y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se separó por destilación en condiciones de presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice, con lo cual se obtuvo una mezcla de (5S,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-((R)-tetrahidro-2-furanil)penem-3-carboxilato de alilo y (5R,6S)-6-((R)-1-terc-butildimetil-sililoxipropil)-2-((R)-tetrahidro-2-furanil)penem-3-carboxilato de alilo, en forma de un aceite de color amarillo (1,04 g, 58% de rendimiento).

La mezcla luego se purificó cuidadosamente por cromatografía de gel de sílice, con lo cual se obtuvo el compuesto del enunciado, (5S,6R)-6-((S)-1-terc-butil-dimetilsililoxipropil)-2-((R)-tetrahidro-2-furanil)penem-3-carboxilato de alilo (0,48 g).

IR (película):

2955, 1790, 1707 cm^{-1}.

RMN \delta (CDCl_{3}):

5,84-6,02 (1H, m), 5,58 (1H, d, J = 1,3Hz), 5,32-5,49 (2H, m), 5,24 (1H, d, J = 10,6Hz), 4,59-4,82 (2H, m), 4,00-4,11 (1H, m), 3,89-4,00 (1H, m), 3,73-3,89 (2H,m), 2,33-2,50 (1H, m), 1,87-2,05 (2H, m), 1,69-1,87 (1H, m), 1,45-1,69 (2H, m), 0,89 (9H, s), 0,08 (3H, s), 0,07 (3H, s).

Ejemplo 35 Síntesis de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-((R)-tetrahidro-2-furanil)penem-3-carboxilato de alilo

Se disolvió (5S,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-((R)-tetrahidro-2-furanil)penem-3-carboxilato de
alilo (343 mg, 1 mmol) en acetato de etilo desaireado (200 ml). La solución resultante se colocó en un contenedor Pyrex y por medio de un filtro Pyrex, se expuso durante 1 hora a la luz, bajo una lámpara de mercurio de alta presión de 200 W (fabricada por Ishii Rika K. K.). Después de separar el disolvente por destilación, el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice, con lo cual se obtuvo el compuesto del enunciado (106 mg, 32% de rendimiento). Además, se recuperó la materia prima (191 mg, 51% índice de recuperación).

IR (KBr):

3500, 1790, 1704 cm^{-1}.

RMN \delta (CDCl_{3}):

5,85-6,02 (1H, m), 5,55 (1H, d, J = 4,0Hz), 5,20-5,48 (3H, m), 4,58-5,82 (2H, m), 4,31-4,42 (1H, m), 3,79-4,09 (3H, m), 2,34-2,53 (1H, m), 1,71-2,10 (5H, m), 0,97 (3H, t,J = 7,9Hz), 0,87 (9H, s), 0,11 (3H, s), 0,12 (3H, s).

Ejemplo 36 Síntesis de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-((R)-tetrahidro-2-furanil)penem-3-carboxilato de alilo

Se disolvió (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-((R)-tetrahidro-2-furanil)penem-3-carboxilato de
alilo (138 mg, 0,30 mmol) en tetrahidrofurano (0,61 ml), seguido de la adición de ácido acético (0,069 ml) y luego de una solución en tetrahidrofurano 1,0 M de fluoruro de tetra-n-butilamonio (0,89 ml, 0,89 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 50ºC durante 6 horas.

La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo, y la solución se lavó con agua, una solución acuosa saturada de sulfato ácido potásico, una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico y una solución acuosa saturada de sulfato de sodio, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro.

El disolvente se separó por destilación en condiciones de presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice, con lo cual se obtuvo el compuesto del enunciado (79 mg, 77% de rendimiento).

IR (película):

2955, 1790, 1704 cm^{-1}.

RMN \delta (CDCl_{3}):

5,86-6,03 (1H, m), 5,58 (1H, d, J = 4,0Hz), 5,22-5,47 (3H, m), 4,77 (1H, dd, J = 5,3Hz, 13,9Hz), 4,63 (1H, dd, J = 5,3Hz, 13,9Hz), 4,12-4,27 (1H, m), 3,95-4,06 (1H, m), 3,82-3,95 (2H, m), 2,39-2,55 (1H, m), 1,76-2,10 (5H, m), 1,03 (3H, t, J = 7,3Hz).

Ejemplo 37 Síntesis de ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-((R)-tetrahidro-2-furanil)penem-3-carboxílico

Empleando (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-((R)-tetrahidro-2-furanil)penem-3-carboxilato de alilo (20 mg), se condujo una reacción de manera similar al Ejemplo 24, con lo cual se obtuvo el compuesto del enunciado (9 mg, 50% de rendimiento).

IR (KBr):

3401, 1771 cm^{-1}.

RMN \delta (CDCl_{3}):

5,60 (1H, d, J = 4,0Hz), 5,34 (1H, t, J = 7,3Hz), 4,12-4,25 (1H, m), 3,93-4,07 (1H, m), 3,81-3,93 (2H, m), 2,40-2,59 (1H, m), 1,78-2,12 (4H, m), 1,48-1,63 (1H, m), 1,04 (3H, t, J = 7,3Hz).

Ejemplo 38 Síntesis de [(3R,4S)-3-(1-(S)-(terc-butildimetilsililoxi)propil]-4-feniltio-2-azetidinon-1-il)acetato de p-nitrobencilo

A una solución de (3R,4S)-3-[1-(S)-(terc-butildimetilsililoxi)propil]-4-feniltio-2-azetidinona (1,53 g, 4,35 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (6,7 ml), se agregaron yodoacetato de p-nitrobencilo (1,66 g, 4,78 mmol) y carbonato de potasio (1,82 g, 13,2 mmol) bajo una corriente de gas argón. La mezcla de reacción luego se calentó hasta 50-55ºC. Cuatro horas y treinta minutos después, la mezcla de la reacción se diluyó con agua (50 ml) y luego se extrajo con cloruro de metileno (100 ml y 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, y se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml).

La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separó por destilación en condiciones de presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía de columna usando gel de sílice (38 g). A partir de acetato de etilo-hexano (1:8, v/v), se obtuvo 2-[(3R,4S)-3-(1-(S)-(terc-butildimetilsililoxi)propil)-4-feniltio-2-azetidinon-1-il)acetato de p-nitrobencilo en forma de un aceite levemente amarillento (2,20 g, 93% de rendimiento).

RMN \delta (CDCl_{3}):

0,01 (3H, s), 0,06 (3H, s), 0,86 (9H, s), 0,91 (3H, t, J = 7,5Hz), 1,55-1,7 (2H, m), 3,17 (1H, dd, J = 2,1Hz, 2,8Hz), 3,93 (1H, d, J = 17,8Hz), 4,05-4,1 (1H, m), 4,25 (1H, d, J = 17,8Hz), 5,16 (1H, d, J = 13,2Hz), 5,22 (1H, d, J = 13,2Hz), 5,30 (1H, d, J = 2,1Hz), 7,25-7,35 (3H, m), 7,4-7,5 (2H, m), 7,47 (2H, d, J = 8,7Hz), 8,22 (2H, d, J = 8,7Hz).

Ejemplo 39 Síntesis de 2-[bis(benzoiltio)metiliden]-2-[(3R,4S)-3-(1-(S)-(terc-butildimetil-sililoxi)propil)-4-feniltio-2-azetidinon-1-il]acetato de p-nitrobencilo

A una solución de hexametildisilazano (1,65 g, 10,2 mmol) en tetrahidrofurano destilado (25 ml), se agregó una solución de hexano 1,71 N de n-butil-litio (5,3 ml, 9,06 mmol) bajo una corriente de gas argón a temperatura ambiente. Treinta minutos después, la mezcla de reacción se enfrió hasta -78ºC, y se agregó una solución de 2-[(3R,4S)-3-(1-(S)-(terc-butildimetilsililoxi)propil)-4-feniltio-2-azetidinon-1-il]acetato de p-nitrobencilo (2,50 g, 4,59 mmol) en tetrahidrofurano destilado (5 ml).

Diez minutos más tarde, se agregaron a la mezcla de reacción en forma sucesiva disulfuro de carbono (0,55 ml, 9,14 mmol) y una solución de cloruro de benzoílo (1,6 ml, 13,8 mmol) en tetrahidrofurano destilado (5 ml). Después de diez minutos se agregó a la mezcla de la reacción ácido acético (0,45 ml, 7,84 mmol) y la mezcla resultante se volcó en acetato de etilo (200 ml). La mezcla obtenida de esta manera se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml), una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico (100 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se separó por destilación en condiciones de presión reducida. Se sometió el residuo a cromatografía de columna usando gel de sílice (50 g). A partir de acetato de etilo-hexano (1:3, v/v) se obtuvo 2-[bis(benzoiltio)metiliden]-2-[(3R,4S)-3-(1-(S)-(terc-butildimetilsililoxi)propil)-4-feniltio-2-azetidinon-1-il)acetato de p-nitrobencilo en forma de un sólido levemente amarillento (3,37 g, 88% de rendimiento).

RMN \delta (CDCl_{3}):

0,01 (3H, s), 0,02 (3H, s), 0,83 (9H, s), 0,90 (3H, t, J = 7,5Hz), 1,5-1,65 (2H, m), 3,12 (1H, dd, J = 2,5Hz, 2,8Hz), 3,95-4,0 (1H, m), 5,24 (1H, d, J = 12,9Hz), 5,30 (1H, d, J = 12,9Hz), 5,85 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,2-7,35 (3H, m), 7,35-7,4 (2H, m), 7,4-7,5 (4H, m), 7,5-7,6 (2H, m), 7,69 (2H, d, J = 7,1Hz), 7,80 (2H, d, J = 7,1Hz), 7,92 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,99 (2H, d, J = 8,7Hz).

Ejemplo 40 Síntesis de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metiltiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

A una solución de 2-[bis(benzoiltio)metiliden]-2-[(3R,4S)-3-(1-(S)-terc-butil-dimetilsililoxi)propil)-4-feniltio-2-azetidinon-1-il]acetato de p-nitrobencilo (2,43 g, 2,93 mmol) en cloruro de metileno destilado (40 ml), se agregó cloruro de sulfurilo (0,44 ml, 4,41 mmol) bajo una corriente de gas argón a -5ºC. Quince minutos después, se agregaron en forma sucesiva a la mezcla de la reacción, acetato de alilo (1,6 ml, 14,8 mmol) y disulfuro de difenilo (639 mg, 2,93 mmol) y 5 minutos más tarde, la mezcla de reacción se enfrió con hielo.

Veinte minutos después, se agregó a la mezcla de reacción una solución de morfolina (0,77 ml, 8,80 mmol) en cloruro de metileno destilado (4 ml) y también trietil-amina (0,60 ml, 4,30 mmol) y 10 minutos más tarde, se agregó también yoduro de metilo (0,70 ml, 11,2 mmol) y trietilamina (0,40 ml, 2,87 mmol). Se dejó elevar la temperatura de la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Una hora después, la mezcla de la reacción se volcó en acetato de etilo (200 ml), y se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de sulfato ácido potásico (100 ml), una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico (100 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml).

La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se separó por destilación en condiciones de presión reducida. Se sometió el residuo a cromatografía de columna usando gel de sílice (50 g). A partir de acetato de etilo-hexano (1:8, v/v) se obtuvo (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metil-tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo en forma de un sólido levemente amarillento (1,07 g, 70% de rendimiento).

RMN \delta (CDCl_{3}):

0,12 (3H, s), 0,12 (3H, s), 0,88 (9H, s), 0,99 (3H, t, J = 7,5Hz), 1,75-1,9 (2H, m), 2,56 (3H, s), 4,09 (1H, dd, J = 4,0Hz, 9,5Hz), 4,35 (1H, dt, J = 4,5Hz, 9,5Hz), 5,21 (1H, d, J = 13,8Hz), 5,47 (1H, d, J = 13,8Hz), 5,73 (1H, d, J = 4,0Hz), 7,61 (2H, d, J = 8,7Hz), 8,21 (2H, d, J = 8,7Hz).

Ejemplo 41 Síntesis de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de n-nitrobencilo

A una solución de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metil-tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (1,068 g, 2,03 mmol) en cloruro de metileno destilado (20 ml), se agregó ácido m-cloroperbenzoico (393 mg, 2,28 mmol) bajo una corriente de gas argón a -30ºC.

Una hora más tarde, la mezcla de reacción se volcó en acetato de etilo (200 ml) y se lavó en forma sucesiva con solución acuosa 0,01 N de tiosulfato de sodio (30 ml), una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico (100 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separó por destilación en condiciones de presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía de columna usando gel de sílice (50 g). A partir de acetato de etilo-hexano (1:1, v/v) se obtuvo (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (una mezcla de dos tipos de isómeros) en forma de un sólido de color amarillo pálido (793 mg, 72% de rendimiento).

RMN \delta (CDCl_{3}):

0,13 (6H, s), 0,88 (9H, s), 1,00 (3H, t, J = 7,4Hz), 1,75-1,85 (2H, m), 2,95 (3H, s), 4,18 (1H, dt, J = 4,2Hz, 10,2Hz), 4,35-4,45 (1H, m), 5,23 (0,6H, d, J = 13,5Hz), 5,24 (0,4H, d, J = 13,5Hz), 5,44 (0,4H, d, J = 13,5Hz), 5,44 (0,6H, d, J = 13,5Hz), 5,78 (0,4H, d, J = 4,2Hz), 5,93 (0,6H, d, J = 4,2Hz), 7,58 (1,2H, d, J = 8,7Hz), 7,60 (0,8H, d, J = 8,7Hz), 8,24 (2H, d, J = 8,7Hz).

Ejemplo 42 Síntesis de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-terc-butildimetilsilil-oxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

A una solución de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinil-penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (179 mg, 0,33 mmol) en dimetilformamida seca (6 ml), se agregó una solución de diisopropiletilamina

\hbox{(75  \mu l,}

0,43 mmol) en dimetilformamida seca (2 ml) y una solución de (S)-3-mercapto-1-bencilpirrolidina (84 mg, 0,43 mmol) en dimetilformamida seca (2 ml) bajo una corriente de gas argón a -30ºC.

Veinte minutos más tarde, la mezcla de reacción se volcó en acetato de etilo (100 ml), y se lavó en forma sucesiva con solución acuosa saturada de sulfato ácido potásico (50 ml), una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico (50 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separó por destilación en condiciones de presión reducida, y se efectuó la cromatografía de columna usando gel de sílice (15 g). A partir de acetato de etilo-hexano (1:8, v/v) se obtuvo (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo en forma de un aceite de color amarillo pálido (110 mg, 50% de rendimiento).

RMN \delta (CDCl_{3}):

0,10 (3H, s), 0,11 (3H, s), 0,87 (9H, s), 0,99 (3H, t, J = 7,4Hz), 1,7-1,95 (3H, m), 2,3-2,45 (1H, m), 2,45-2,55 (1H, m), 2,55-2,65 (1H, m), 2,65-2,75 (1H, m), 3,1-3,2 (1H, m), 3,63 (2H, s), 3,75-3,9 (1H, m), 4,08 (1H, dd, J = 4,0Hz, 9,8Hz), 4,3-4,4 (1H, m), 5,20 (1H, d, J = 13,8Hz), 5,46 (1H, d, J = 13,8Hz), 5,69 (1H, d, J = 4,0Hz), 7,61 (2H, d, J = 8,7Hz), 8,21 (2H, d, J = 8,7Hz).

Ejemplo 43 Síntesis de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

A una solución de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-terc-butil-dimetilsililoxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (108 mg, 0,16 mmol) en tetrahidrofurano destilado (120 \mul), se agregaron ácido acético

\hbox{(60  \mu l,}

1,05 mmol) y una solución de tetrahidrofurano 1 M de fluoruro de n-tetrabutilamonio (0,53 ml, 0,53 mmol).

Diecisiete horas más tarde, se volcó acetato de etilo (50 ml) en la mezcla de reacción, y se lavó en forma sucesiva con una solución acuosa saturada de sulfato ácido potásico (10 ml), una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (10 ml), una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico (20 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (10 ml).

La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separó por destilación en condiciones de presión reducida, y se efectuó la cromatografía de columna usando gel de sílice (10 g). A partir de acetato de etilo-hexano (2:1, v/v) se obtuvo (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo en forma de un aceite de incoloro (79 mg, 88% de rendimiento).

RMN \delta (CDCl_{3}):

1,06 (3H, t, J = 7,4Hz), 1,55-1,65 (1H, m), 1,65 (1H, bs), 1,8-1,9 (1H,m), 1,9-2,05 (1H, m), 2,3-2,45 (1H, m), 2,57 (1H, dd, J = 5,8Hz, 10,2Hz), 2,65 (2H, t, J = 6,9Hz), 3,15 (1H, dd, J = 7,4Hz, 10,2Hz), 3,61 (1H, d, J = 13,0Hz), 3,65 (1H, d, J = 13,0Hz), 3,75-3,85 (1H, m), 3,92 (1H, dd, J = 4,0Hz, 10,5Hz), 4,05-4,15 (1H, m), 5,20 (1H, d, J = 13,8Hz), 5,46 (1H, d, J = 13,8Hz), 5,73 (1H, d, J = 4,0Hz), 7,3-7,35 (5H, m), 7,61 (2H,d, J = 8,8Hz), 8,21 (2H, d, J = 8,8Hz).

Ejemplo 44 Síntesis de ácido (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)-penem-6-carboxílico

Se agregó un regulador de fosfato 0,1 M (pH 7,0; 2,6 ml) a paladio al 10% sobre carbón (150 mg). Luego de la sustitución con gas hidrógeno a presión atmosférica y a temperatura ambiente, se agregó una solución de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (76 mg, 0,16 mmol) en tetrahidrofurano (3,9 ml).

Dos horas y treinta minutos después, se eliminó la materia insoluble, el tetrahidrofurano se separó por destilación en condiciones de presión reducida, y el residuo se liofilizó. Se disolvió el residuo en un disolvente mixto de agua y acetonitrilo (formiato de amonio 1 mM; 95:5 v/v), y después de eliminar la materia insoluble, se efectuó la cromatografía líquida de alto rendimiento usando una columna (20 mm de diámetro x 250 mm) llena de gel de sílice octadecilsililado (elución gradiente: agua-acetonitrilo (formiato de amonio 1 mM), 86:14 a 32:68, v/v). Por medio de la liofilización, se obtuvo ácido (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)-penem-6-carboxílico en forma de un sólido de color blanco (7,0 mg, 12% de rendimiento).

RMN \delta (D_{2}O):

1,00 (3H, t, J = 7,4Hz), 1,45-1,65 (1H, m), 1,75-1,95 (1H, m), 1,95-2, 15(1H, m), 2,5-2,7 (1H, m), 3,3-3,5 (2H, m), 3,5-3,6 (1H, m), 3,7-3,8 (1H, m), 4,0-4,1 (2H, m), 4,1-4,2 (1H, m), 4,3-4,4 (2H, m), 5,74 (1H, bs), 7,51 (5H, bs).

IR \nu_{max}(NaCl):

1762, 1560, 1374 cm^{-1}.

Ejemplo 45 Síntesis de (5R,6R)-2-((S)-1-aliloxicarbonilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-terc-butil-dimetilsililoxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

A partir de (5R,6R)-2-metilsulfinil-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (540 mg, 1,0 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un amorfo de color amarillo (505 mg, 76% de rendimiento) de manera similar al Ejemplo 42.

RMN \delta (CDCl_{3}):

8,21 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,8Hz), 5,88-6,00 (1H, m), 5,75 (1H, d, J = 4,0Hz), 5,46 (1H, d, J = 13,7Hz), 5,30 (1H, d, J = 16,0Hz), 5,17-5,23 (2H, m), 4,60 (2H, d, J = 5,4Hz), 4,30-4,38 (1H, m), 4,12 (1H, dd, J = 4,1Hz, 9,4Hz), 3,82-3,95 (2H, m), 3,41-3,77 (1H, m), 2,30-2,42 (1H, m), 1,98-2,12 (1H, m), 1,85-1,90 (1H, m), 1,45-1,60 (1H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,5Hz), 0,88 (9H, s), 0,12 (3H, s), 0,11 (3H, s).

IR \nu_{max} (NaCl):

1790, 1704 cm^{-1}.

Ejemplo 46 Síntesis de (5R,6R)-2-((S)-1-aliloxicarbonilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)-penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

A partir de (5R,6R)-2-((S)-1-aliloxicarbonilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (495 mg, 0,75 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un amorfo de color amarillo (320 mg, 78% de rendimiento) de manera similar al Ejemplo 43.

RMN \delta (CDCl_{3}):

8,22 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,8Hz), 5,88-6,00 (1H, m), 5,79 (1H, d,J = 4,0Hz), 5,46 (1H, d, J = 16,7Hz), 5,30 (1H, d, J = 17,3Hz), 5,15-5,26 (2H, m), 4,60 (2H, d, J = 5,6Hz), 4,08-4,18 (1H, m), 3,84-3,99 (3H, m), 3,42-3,67 (3H, m), 2,29-2,43 (1H, m), 1,92-2,10 (1H, m), 1,44-1,69 (1H, m), 1,07 (3H, t, J = 7,4Hz).

IR \nu_{max} (NaCl):

3415, 1785, 1694 cm^{-1}.

Ejemplo 47 Síntesis de (5R,6R)-2-((S)-1-alilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxi-propil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo y (5R,6R)-2-((S)-1-(5,5-dimetil-3-oxociclohexen-1-il)pirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

Se disolvió (5R,6R)-2-((S)-1-aliloxicarbonilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxi-propil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (247 mg, 0,45 mmol) en cloruro de metileno. Se agregaron tetrakistrifenilfosfina-paladio y dimedona a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 30 minutos. El disolvente se eliminó y se purificó el residuo por cromatografía de columna.

Se obtuvieron los compuestos del enunciado, (5R,6R)-2-((S)-1-alilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo y (5R,6R)-2-((S)-1-(5,5-dimetil-3-oxociclohexen-1-il)pirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, como un amorfo de color marrón (52 mg, 23% de rendimiento) y como un amorfo de color marrón (188 mg, 71% de rendimiento), respectivamente.

RMN \delta (CDCl_{3}):

8,41 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,7Hz), 5,80-5,94 (1H, m), 5,75 (1H, d, J = 4,0Hz), 5,46 (1H, d, J = 13,7Hz), 5,2 (2H, d, J = 13,7Hz), 5,13 (1H, d, J = 10,1Hz), 4,07-4,16 (1H, m), 3,93 (1H, dd, J = 4,0Hz, 10,3Hz), 3,74-3,86 (1H, m), 3,14-3,22 (1H, m), 2,48-2,75 (3H, m), 2,30-2,48 (1H, m), 1,91-2,06 (1H, m), 1,80-1,91 (1H, m), 1,50-1,72 (1H, m), 1,06 (3H, t, J = 7,4Hz).

IR \nu_{max} (NaCl):

1780, 1684 cm^{-1}.

RMN \delta (CDCl_{3}):

8,21 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,6Hz), 5,81 (1H, d, J = 3,9Hz), 5,47 (1H, d, J = 13,6Hz), 5,20 (1H, d, J = 13,6Hz), 5,05 (1H, s), 4,09-4,19 (1H, m), 3,92-4,02 (2H, m), 3,25-3,68 (4H, m), 2,36-2,53 (1H, m), 2,09-2,22 (1H, m), 1,92-2,09 (1H, m), 2,28 (2H, s), 2,17 (2H, s), 1,44-1,65 (1H, m), 1,00-1,14 (9H, m).

IR \nu_{max} (NaCl):

1785, 1685 cm^{-1}.

Ejemplo 48 Síntesis de ácido (5R,6R)-2-((S)-1-propilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)-penem-3-carboxílico

Se agregó un regulador de fosfato 0,1 M (pH 7,0; 5,5 ml) a paladio al 10% sobre carbón (110 mg). Luego de la sustitución con gas hidrógeno, se agregó una solución de (5R,6R)-2-((S)-1-alilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)-penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (56 mg, 0,11 mmol) en tetrahidrofurano (5,5 ml). En condiciones de presión atmosférica, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de eliminar el catalizador, el tetrahidrofurano se separó por destilación en condiciones de presión reducida, seguido de liofilización. Se efectuó la cromatografía líquida de alto rendimiento usando una columna (20 mm de diámetro x 250 mm) llena de gel de sílice octadecilado (elución gradiente: agua-acetonitrilo (formiato de amonio 1 mM)). Luego de la liofilización, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un polvo de color blanco (16 mg, 39% de rendimiento).

RMN \delta (D_{2}O):

5,81 (1H, d, J = 3,5Hz), 4,03-4,30 (3H, m), 3,11-4,00 (6H, m), 2,51-2,80 (1H, m), 1,99-2,27 (1H, m), 1,68-1,99 (3H, m), 1,50-1,68 (1H, m), 0,90-1,14 (6H, m).

IR \nu_{max} (KBr):

3356, 1774, 1584 cm^{-1}.

Ejemplo 49 Síntesis de ácido (5R,6R)-2-((S)-1-propoxicarbonilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxílico y ácido (5R,6R)-2-((S)-pirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxílico

A partir de (5R,6R)-2-((S)-1-aliloxicarbonilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxi-propil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (40 mg, 0,07 mmol), se obtuvieron los compuestos del enunciado, ácido (5R,6R)-2-((S)-1-propoxicarbonilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxílico y ácido (5R,6R)-2-((S)-pirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxílico, como un polvo blanco (4 mg, 13% de rendimiento) y como un polvo blanco (14 mg, 58% de rendimiento), respectivamente, de manera similar al Ejemplo 48.

RMN \delta (D_{2}O):

5,74 (1H, s), 3,89-4,08 (5H, m), 3,41-3,61 (3H, m), 2,28-2,45 (1H, m), 1,80-2,09 (2H, m), 1,58-1,71 (2H, m), 1,43-1,58 (1H, m), 1,02 (3H, t, J = 7,4Hz), 0,96 (3H, t, J = 7,4Hz).

RMN \delta (D_{2}O):

5,81 (1H, d, J = 3,6Hz), 4,03-4,22 (3H, m), 3,78 (1H, dd, J = 6,5Hz, 12,8Hz), 3,39-3,61 (4H, m), 2,48-2,61 (1H, m), 2,06-2,19 (1H, m), 1,80-2,94 (1H,m), 1,49-1,65 (1H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,4Hz).

IR \nu_{max} (KBr):

3420, 1764, 1596 cm^{-1}.

Ejemplo 50 Síntesis de ácido (5R,6R)-2-((S)-1-(5,5-dimetil-3-oxociclohexen-1-il)pirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxílico

A partir de (5R,6R)-2-((S)-1-(5,5-dimetil-3-oxociclohexen-1-il)pirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (60 mg, 0,13 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un polvo blanco (31 mg, 53% de rendimiento) de manera similar al Ejemplo 44.

RMN \delta (D_{2}O):

5,80 (1H, d, J = 3,5Hz), 4,01-4,20 (4H, m), 3,66-3,98 (2H, m), 3,41-3,66 (2H, m), 2,39-2,58 (1H, m), 2,46 (2H, d, J = 10,2Hz), 2,18 (1H, s), 2,04-2,20 (1H, m), 1,80-1,95 (1H, m), 1,49-1,67 (1H, m), 1,07 (6H, s), 1,00 (3H, t, J = 7,4Hz).

IR \nu_{max} (KBr):

3385, 1770, 1540 cm^{-1}.

Ejemplo 51 Síntesis de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metiltiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 43, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metiltiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color marrón (681 mg, 83% de rendimiento).

Ejemplo 52 Síntesis de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 9, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metiltiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metiltiopenem-3-carboxilato de alilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un polvo blanco (317 mg, 64% de rendimiento).

Ejemplo 53 Síntesis de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-((S)-1-(p-nitrobenciloxicarbonil)-pirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 10, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (96 mg, 0,23 mmol) en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de alilo, y la utilización de (S)-3-mercapto-1-(p-nitrobenciloxicarbonil)-pirrolidina (194 mg, 0,6 mmol) en lugar de 1-aliloxicarbonil-3-mercaptopirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado (130 mg, 90% de rendimiento).

Ejemplo 54 Síntesis de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(1-fenilpirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 10, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (64 mg, 0,15 mmol) en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de alilo, y la utilización de 1-fenil-3-acetiltiopirrolidina (171 mg, 0,6 mmol) después de la conversión del grupo acetiltio en un grupo mercapto de manera similar al Ejemplo de Producción 46, en lugar de 1-aliloxicarbonil-3-mercaptopirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado (63 mg, 77% de rendimiento).

Ejemplo 55 Síntesis de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-((S)-1-fenetilpirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 10, excepto la utilización de (5R,6R) -6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (20 mg) en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de alilo, y la utilización de (S)-3-benzoiltio-1-fenetilpirrolidina (50 mg, 0,16 mmol) después de la conversión del grupo benzoiltio en un grupo mercapto de manera similar al Ejemplo de Producción 46, en lugar de 1-aliloxicarbonil-3-mercaptopirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado (16 mg, 61% de rendimiento).

Ejemplo 56 Síntesis de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(1-((S)-2-hidroxi-2-feniletil)pirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 10, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (39 mg, 0,1 mmol) en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de alilo, y la utilización de (S)-3-benzoiltio-1-((S)-2-hidroxi-2-feniletil)-pirrolidina (67 mg, 0,21 mmol) después de la conversión del grupo benzoiltio en un grupo mercapto de manera similar al Ejemplo de Producción 46, en lugar de 1-aliloxicarbonil-3-mercaptopirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado (36 mg, 68% de rendimiento).

Ejemplo 57 Síntesis de (5R,6R)-2-(1-((R)-2-hidroxi-2-feniletil)pirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 10, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (39 mg, 0,1 mmol) en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de alilo, y la utilización de 3-(S)-benzoiltio-1-((R)-2-hidroxi-2-feniletil)-pirrolidina (50 mg, 0,15 mmol) después de la conversión del grupo benzoiltio en un grupo mercapto de manera similar al Ejemplo de Producción 46, en lugar de 1-aliloxicarbonil-3-mercaptopirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado 26 mg, 49% de rendimiento).

Ejemplo 58 Síntesis de (5R,6R)-2-((S)-1-benzoilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 10, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (64 mg, 0,15 mmol) en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-utildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de alilo, y la utilización de (S)-3-benzoiltio-1-benzoilpirrolidina (189 mg, 0,6 mmol) después de la conversión del grupo benzoiltio en un grupo mercapto de manera similar al Ejemplo de Producción 46, en lugar de 1-aliloxicarbonil-3-mercaptopirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado (100 mg, 100% de rendimiento).

Ejemplo 59 Síntesis de (5R,6R)-2-((S)-1-acetonilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)-penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 10, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (64 mg, 0,15 mmol) en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-terc- butildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de alilo, y la utilización de (S)-1-acetonil-3-benzoiltiopirrolidina (162 mg, 0,6 mmol) después de la conversión del grupo benzoiltio en un grupo mercapto de manera similar al Ejemplo de Producción 46, en lugar de 1-aliloxicarbonil-3-mercaptopirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado (19 mg, 24% de rendimiento).

Ejemplo 60 Síntesis de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-((S)-1-fenacilpirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 10, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (64 mg, 0,15 mmol) en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de alilo, y la utilización de (S)-3-mercapto-N-fenacil-pirrolidina (195 mg, 0,6 mmol) en lugar de 1-aliloxicarbonil-3-mercaptopirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado (69 mg, 79% de rendimiento).

Ejemplo 61 Síntesis de (5R,6R)-2-((S)-1-(2-p-fluorfenil-2-oxoetil)pirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 10, excepto la utilización de (5R,6R)6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (48 mg, 0,11 mmol) en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de alilo, y la utilización de (S)-3-benzoiltio-1-(2-p-fluorfenil-2-oxoetil)-pirrolidina (103 mg, 0,3 mmol) después de la conversión del grupo benzoiltio en un grupo mercapto de manera similar al Ejemplo de Producción 46, en lugar de 1-aliloxicarbonil-3-mercaptopirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado (37 mg, 60% de rendimiento).

Ejemplo 62 Síntesis de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-((S)-1-(2-oxo-2-p-toliletil)pirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 10, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (41 mg, 0,1 mmol) en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de alilo, y la utilización de (S)-3-benzoiltio-1-(2-oxo-2-p-toliletil)pirrolidina (68 mg, 0,2 mmol) después de la conversión del grupo benzoiltio en un grupo mercapto de manera similar al Ejemplo de Producción 46, en lugar de 1-aliloxicarbonil -3-mercaptopirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado (38 mg, 63% de rendimiento).

Ejemplo 63 Síntesis de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-((S)-1-(2-p-metoxifenil-2-oxoetil)-pirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 10, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (42 mg, 0,1 mmol) en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de alilo, y la utilización de (S)-3-benzoiltio-1-(2-p-metoxifenil-2-oxoetil)-pirrolidina (67 mg, 0,2 mmol) después de la conversión del grupo benzoiltio en un grupo mercapto de manera similar al Ejemplo de Producción 46, en lugar de 1-aliloxi-carbonil-3-mercaptopirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado (23 mg, 38% de rendimiento).

Ejemplo 64 Síntesis de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-((S)-1-(2-p-fenilfenil-2-oxoetil)-pirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 10, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (40 mg, 0,1 mmol) en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de alilo, y la utilización de (S)-3-benzoiltio-1-(2-p-fenilfenil-2-oxoetil)-pirrolidina (80 mg, 0,2 mmol) después de la conversión del grupo benzoiltio en un grupo mercapto de manera similar al Ejemplo de Producción 46, en lugar de 1-aliloxi-carbonil-3-mercaptopirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado (27 mg, 44% de rendimiento).

Ejemplo 65 Síntesis de (5R,6R)-2-((S)-1-(2-benzoiletil)pirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)-penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 10, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (42 mg, 0,1 mmol) en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de alilo, y la utilización de (S)-1-(2-benzoiletil)-3-benzoiltiopirrolidina (102 mg, 0,30 mmol) después de la conversión del grupo benzoiltio en un grupo mercapto de manera similar al Ejemplo de Producción 46, en lugar de 1-aliloxicarbonil-3-mercaptopirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado (14 mg, 23% de rendimiento).

Ejemplo 66 Síntesis de (5R,6R)-2-((S)-1-(1-benzoiletil)pirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)-penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 10, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (64 mg, 0,15 mmol) en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de alilo, y la utilización de (S)-1-(1-benzoiletil)-3-benzoiltiopirrolidina (93 mg, 0,3 mmol) después de la conversión del grupo benzoiltio en un grupo mercapto de manera similar al Ejemplo de Producción 46, en lugar de 1-aliloxicarbonil-3-mercapto-pirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado (37 mg, 41% de rendimiento).

Ejemplo 67 Síntesis de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-((S)-1-fenilaminocarbonilmetil-pirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 10, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (42 mg, 0,10 mmol) en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-terc- butildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de alilo, y la utilización de 3-(S)-benzoiltio-N-fenilaminocarbonilmetil-pirrolidina (110 mg, 0,3 mmol) después de la conversión del grupo benzoiltio en un grupo mercapto de manera similar al Ejemplo de Producción 46, en lugar de 1-aliloxicarbonil-3-mercaptopirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado (52 mg, 87% de rendimiento).

Ejemplo 68 Síntesis de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilaminocarbonilmetilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 10, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (43 mg, 0,10 mmol) en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de alilo, y la utilización de 3-(S)-benzoiltio-N-bencilaminocarbonilmetil-pirrolidina (106 mg, 0,3 mmol) después de la conversión del grupo benzoiltio en un grupo mercapto de manera similar al Ejemplo de Producción 46, en lugar de 1-aliloxicarbonil-3-mercaptopirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado (48 mg, 78% de rendimiento).

Ejemplo 69 Síntesis de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-((S)-1-(1-indanon-2-il)pirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 10, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (42 mg, 0,1 mmol) en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de alilo, y la utilización de (S)-3-benzoiltio-1-(1-indanon-2-il)pirrolidina (185 mg, 0,55 mmol) después de la conversión del grupo benzoiltio en un grupo mercapto de manera similar al Ejemplo de Producción 46, en lugar de 1-aliloxicarbonil-3-mercaptopirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado (42 mg, 71% de rendimiento).

Ejemplo 70 Síntesis de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-((S)-1-(1-tetralon-2-il)pirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 10, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (44 mg, 0,1 mmol) en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de alilo, y la utilización de (S)-3-benzoiltio-1-(1-tetralon-2-il)pirrolidina (74 mg, 0,22 mmol)después de la conversión del grupo benzoiltio en un grupo mercapto de manera similar al Ejemplo de Producción 46, en lugar de 1-aliloxicarbonil-3-mercaptopirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado (10 mg, 17% de rendimiento).

Ejemplo 71 Síntesis de (5R,6R)-2-((S)-1-(1-benzosuberon-2-il)pirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 10, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (39 mg, 0,1 mmol) en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de alilo, y la utilización de (S)-3-benzoiltio-1-(1-benzosuberon-2-il)pirrolidina

\hbox{(60 mg,}

0,16 mmol) después de la conversión del grupo benzoiltio en un grupo mercapto de manera similar al Ejemplo de Producción 46, en lugar de 1-aliloxicarbonil-3-mercaptopirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado (31 mg, 54% de rendimiento). Ejemplo 72 Síntesis de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-((S)-1-(2-piridilmetilpirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 10, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (123 mg, 0,29 mmol) en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de alilo, y la utilización de 3-benzoiltio-1-(2-piridilmetilpirrolidina (188 mg, 0,63 mmol) después de la conversión del grupo benzoiltio en un grupo mercapto de manera similar al Ejemplo de Producción 46, en lugar de 1-aliloxicarbonil-3-mercapto-pirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado (100 mg, 62% de rendimiento).

Ejemplo 73 Síntesis de (5R,6R)-2-(1-bencilpiperidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 10, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (85 mg, 0,2 mmol) en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de alilo, y la utilización de 3-benzoiltio-1-bencilpiperidina (191 mg, 0,6 mmol) después de la conversión del grupo benzoiltio en un grupo mercapto de manera similar al Ejemplo de Producción 46, en lugar de 1-aliloxicarbonil-3-mercaptopirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado como el isómero A (32 mg, 28% de rendimiento) y el isómero B (29 mg, 26% de rendimiento).

Ejemplo 74 Síntesis de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-2-il)metiltio-6-((S)-1-hidroxipropil)-penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 10, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (43 mg, 0,1 mmol) en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de alilo, y la utilización de (S)-2-benzoiltiometil-1-bencilpirrolidina (96 mg, 0,3 mmol) después de la conversión del grupo benzoiltio en un grupo mercapto de manera similar al Ejemplo de Producción 46, en lugar de 1-aliloxicarbonil-3-mercapto-pirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado (30 mg, 52% de rendimiento).

Ejemplo 75 Síntesis de (5R,6R)-2-((R)-1-bencilpirrolidin-2-il)metiltio-6-((S)-1-hidroxipropil)-penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 10, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (43 mg, 0,1 mmol) en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de alilo, y la utilización de (R)-2-benzoiltiometil-1-bencilpirrolidina (60 mg, 0,19 mmol) después de la conversión del grupo benzoiltio en un grupo mercapto de manera similar al Ejemplo de Producción 46, en lugar de 1-aliloxicarbonil-3-mercapto-pirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado (28 mg, 49% de rendimiento).

Ejemplo 76 Síntesis de (5R,6R)-2-(1-bencilpiperidin-2-il)metiltio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 10, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (86 mg, 0,2 mmol) en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de alilo, y la utilización de 2-benzoiltiometil-1-bencilpiperidina (227 mg, 0,7 mmol) después de la conversión del grupo benzoiltio en un grupo mercapto de manera similar al Ejemplo de Producción 46, en lugar de 1-aliloxicarbonil-3-mercaptopirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado (66 mg, 57% de rendimiento).

Ejemplo 77 Síntesis de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(2-piridilmetil)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 10, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (64 mg, 0,15 mmol) en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de alilo, y la utilización de 2-mercaptometilpiridina (184 mg, 1,2 mmol) en lugar de 1-aliloxicarbonil-3-mercaptopirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado (59 mg, 81% de rendimiento).

Ejemplo 78 Síntesis de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(2-(p-nitrobenciloxicarbonilamino)-etil)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 10, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (128 mg, 0,3 mmol) en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de alilo, y la utilización de 2-p-nitrobenciloxicarbonilaminoetanotiol (154 mg, 0,6 mmol) en lugar de 1-aliloxicarbonil-3-mercaptopirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado (156 mg, 84% de rendimiento).

Ejemplo 79 Síntesis de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(2-(metilaminocarbonil)etil)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 10, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (42 mg, 0,1 mmol) en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de alilo, y la utilización de 3-acetiltio-N-metilpropionamida (48 mg, 0,3 mmol) después de la conversión del grupo acetiltio en un grupo mercapto de manera similar al Ejemplo de Producción 46, en lugar de 1-aliloxicarbonil-3-mercaptopirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado (18 mg, 37% de rendimiento).

Ejemplo 80 Síntesis de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(2-fenilaminocarboniletil)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 10, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (51 mg, 0,12 mmol) en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-terc- butildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de alilo, y la utilización de 3-acetiltio-N-fenilpropionamida (89 mg, 0,4 mmol) después de la conversión del grupo acetiltio en un grupo mercapto de manera similar al Ejemplo de Producción 46, en lugar de 1-aliloxicarbonil-3-mercaptopirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado (25 mg, 39% de rendimiento).

Ejemplo 81 Síntesis de (5R,6R)-2-(2-bencilaminocarboniletil)tio-6-((S)-1-terc-butildimetilsilil-oxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

A una solución de hexametildisilazano (0,40 ml, 1,89 mmol) en THF (8 ml) se agregó una solución de hexano 1,56 M de n-butil-litio (1,15 ml, 1,80 mmol) a temperatura ambiente, y luego se agitó a esa temperatura durante 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió hasta -78ºC, a lo que se agregó por goteo una solución de (3R,4S)-3-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-1-(p-nitrobenciloxicarbonilmetil)-4-feniltioazetidin-2-ona (490 mg, 0,9 mmol) en THF (1 ml). Diez minutos más tarde, se agregó disulfuro de carbono (0,11 ml, 1,8 mmol) y cinco minutos después se agregó una solución de cloruro de 3-bromopropionilo (0,15 ml, 1,35 mmol) en THF (1 ml). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos y luego se agregó ácido acético (90 \mul). La mezcla así obtenida se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico y salmuera, y luego se secó sobre sulfato de sodio.

Luego el disolvente se separó por destilación, con lo cual se obtuvo un aceite de color amarillo (652 mg). Su producto bastamente purificado (316 mg) se disolvió en cloruro de metileno (5 ml), a lo que se agregó cloruro de sulfurilo (73 \mul, 0,73 mmol) en condiciones de enfriamiento con hielo. La mezcla resultante se agitó un lapso de 20 minutos, y se agregó acetato de etilo (0,15 ml, 1,39 mmol). Se eliminó el disolvente en condiciones de enfriamiento de hielo, se disolvió el residuo en cloruro de metileno (5 ml) y con enfriamiento de hielo, se agregaron diisopropilamina (0,24 ml, 1,38 mmol) y bencilamina (0,15 ml, 1,37 mmol), seguido de agitación durante 15 minutos. Después de diluir con acetato de etilo, la mezcla resultante se lavó con una solución acuosa saturada de sulfato ácido potásico, una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se separó por destilación y el residuo se purificó por cromatografía de columna, con lo cual se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color amarillo (105 mg, 17 % de rendimiento).

Ejemplo 82 Síntesis de (5R,6R)-2-(2-bencilaminocarboniletil)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 43, excepto la utilización de (5R,6R)-2-(2-bencilaminocarboniletil)tio-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (85 mg, 0,13 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvo el compuesto del enunciado (15 mg, 21% de rendimiento).

Ejemplo 83 Síntesis de (5R,6R)-2-(2-fenetilaminocarboniletil)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 10, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (60 mg, 0,15 mmol) en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de alilo, y la utilización de 3-acetiltio-N-fenetilpropionamida (120 mg, 0,5 mmol) después de la conversión del grupo acetiltio en un grupo mercapto de manera similar al Ejemplo de Producción 46, en lugar de 1-aliloxicarbonil-3-mercaptopirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado (50 mg, 58% de rendimiento).

Ejemplo 84 Síntesis de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(2-((R)-1-feniletil)aminocarboniletil)-tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 10, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (43 mg, 0,10 mmol) en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de alilo, y la utilización de 3-acetiltio-N-((R)-1-feniletil)propionamida (75 mg, 0,3 mmol) después de la conversión del grupo acetiltio en un grupo mercapto de manera similar al Ejemplo de Producción 46, en lugar de 1-aliloxicarbonil-3-mercapto-pirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado (49 mg, 86% de rendimiento).

Ejemplo 85 Síntesis de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(2-((S)-1-feniletil)aminocarboniletil)-tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 10, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (43 mg, 0,10 mmol) en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de alilo, y la utilización de 3-acetiltio-N-((S)-1-feniletil)propionamida (75 mg, 0,3 mmol) después de la conversión del grupo acetiltio en un grupo mercapto de manera similar al Ejemplo de Producción 46, en lugar de 1-aliloxicarbonil-3- mercapto-pirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado (50 mg, 89% de rendimiento).

Ejemplo 86 Síntesis de (5R,6R)-2-(2-(N-bencil-N-metilaminocarbonil)etil)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 10, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (64 mg, 0,15 mmol) en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de alilo, y la utilización de 3-acetiltio-N-bencil-N-metilpropionamida (110 mg, 0,5 mmol)después de la conversión del grupo acetiltio en un grupo mercapto de manera similar al Ejemplo de Producción 46, en lugar de 1-aliloxicarbonil-3-mercapto-pirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado (45 mg, 53% de rendimiento).

Ejemplo 87 Síntesis de (5R,6R)-2-(2-benzoilaminoetil)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 10, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (64 mg, 0,15 mmol) en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de alilo, y la utilización de 1-benzoiltio-2-benzoilaminoetano (114 mg, 0,6 mmol) después de la conversión del grupo feniltio en un grupo mercapto de manera similar al Ejemplo de Producción 46, en lugar de 1-aliloxicarbonil-3-mercaptopirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado (63 mg, 77% de rendimiento).

Ejemplo 88 Síntesis de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(2-(N-metil-N-fenacilamino)etil)-tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 10, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (42 mg, 0,1 mmol) en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de alilo, y la utilización de N-metil-N-fenacil-2-acetiltioetilamina (94 mg, 0,38 mmol) después de la conversión del grupo acetiltio en un grupo mercapto de manera similar al Ejemplo de Producción 46, en lugar de 1-aliloxicarbonil-3-mercapto-pirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado (37 mg, 65% de rendimiento).

Ejemplo 89 Síntesis de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 10, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (55 mg, 0,13 mmol) en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de alilo, y la utilización de 1-(2-benzoiltioetil)pirrolidina (69 mg, 0,3 mmol) después de la conversión del grupo benzoiltio en un grupo mercapto de manera similar al Ejemplo de Producción 46, en lugar de 1-aliloxicarbonil-3-mercaptopirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado (37 mg, 58% de rendimiento).

Ejemplo 90 Síntesis de (5R,6R)-2-(2-(4-bencilpiperazin-1-il)etil)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)-penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 10, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (61 mg, 0,14 mmol) en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de alilo, y la utilización de 1-bencil-4-(2-benzoiltioetil)piperazina (101 mg, 0,3 mmol) después de la conversión del grupo benzoiltio en un grupo mercapto de manera similar al Ejemplo de Producción 46, en lugar de 1-aliloxicarbonil-3-mercapto-pirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado (67 mg, 78% de rendimiento).

Ejemplo 91 Síntesis de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(2-(4-(2-pirimidil)piperazin-1-il)etil)-tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 10, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (42 mg, 0,1 mmol) en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de alilo, y la utilización de 1-(2-benzoiltioetil)-4-(2-pirimidil)piperazina (101 mg, 0,3 mmol) después de la conversión del grupo benzoiltio en un grupo mercapto de manera similar al Ejemplo de Producción 46, en lugar de 1-aliloxicarbonil-3-mercapto-pirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado (40 mg, 70% de rendimiento).

Ejemplo 92 Síntesis de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(2-(pirrolidin-2-on-1-il)etil)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 10, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (56 mg, 0,13 mmol) en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de alilo, y la utilización de 1-(2-benzoiltioetil)pirrolidin-2-ona (104 mg, 0,41 mmol) después de la conversión del grupo benzoiltio en un grupo mercapto de manera similar al Ejemplo de Producción 46, en lugar de 1-aliloxicarbonil-3-mercaptopirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado (54 mg, 81% de rendimiento).

Ejemplo 93 Síntesis de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(2-(1-pirrolil)etil)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 10, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (75 mg, 0,18 mmol) en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de alilo, y la utilización de 1-(2-benzoiltioetil)pirrol (183 mg, 0,79 mmol) después de la conversión del grupo benzoiltio en un grupo mercapto de manera similar al Ejemplo de Producción 46, en lugar de 1-aliloxicarbonil-3-mercaptopirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado (65 mg, 75% de rendimiento).

Ejemplo 94 Síntesis de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(3-fenilaminocarbonilpropil)-tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 10, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (64 mg, 0,15 mmol) en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de alilo, y la utilización de 4-acetiltio-N-fenilbutirilamida (110 mg, 0,5 mmol) después de la conversión del grupo acetiltio en un grupo mercapto de manera similar al Ejemplo de Producción 46, en lugar de 1-aliloxicarbonil-3-mercaptopirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado (33 mg, 40% de rendimiento).

Ejemplo 95 Síntesis de (5R,6R)-2-(3-bencilaminocarbonilpropil)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)-penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 10, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (60 mg, 0,15 mmol) en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de alilo, y la utilización de 4-acetiltio-N-bencilbutirilamida (78 mg, 0,35 mmol) después de la conversión del grupo acetiltio en un grupo mercapto de manera similar al Ejemplo de Producción 46, en lugar de 1-aliloxicarbonil-3-mercaptopirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado (66 mg, 80% de rendimiento).

Ejemplo 96 Síntesis de (5R,6R)-2-(3-bencilaminosulfonilpropil)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)-penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 10, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (51 mg, 0,12 mmol) en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de alilo, y la utilización de 3-acetiltio-N-bencilpropansulfonamida (86 mg, 0,3 mmol) después de la conversión del grupo acetiltio en un grupo mercapto de manera similar al Ejemplo de Producción 46, en lugar de 1-aliloxicarbonil-3-mercapto-pirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado (56 mg, 77% de rendimiento).

Ejemplo 97 Síntesis de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-feniltiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 81, excepto la utilización de (3R,4S)-3-((S)-1-ter-butildimetilsililoxipropil-1-(p-nitrobenciloxicarbonilmetil)-4-feniltioazetidin-2-ona (123 mg, 0,22 mmol) y la utilización de cloroditioformiato de fenilo (48 \mul, 10,3 mmol) en lugar de cloruro de 3-bromopropionilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo (113 mg). Se disolvió a 5ºC en dioxano-agua (2 ml, 9:1), y se agregó imidazol (37 mg, 0,54 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 20 horas, y por medio de un tratamiento posterior similar al Ejemplo 81, se obtuvo el compuesto del enunciado (21 mg, 20% de rendimiento).

Ejemplo 98 Síntesis de (5R,6R)-2-feniltio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 43, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil-2-feniltiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (970 mg, 1,6 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-terc-butildimetilsilil-oxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un sólido espumoso de color amarillo (617 mg, 87% de rendimiento).

Ejemplo 99 Síntesis de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-(4-feniltiazol-2-il)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

A una suspensión de hidruro de sodio (12 mg, 0,48 mmol) en THF (9 mg), se agregó 2-mercapto-4-feniltiazol (88 mg, 0,45 mmol) bajo una corriente de gas argón a temperatura ambiente. Cinco minutos después, a la mezcla de la reacción se agregó (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (134 mg, 0,25 mmol).

Veinticinco minutos más tarde, la mezcla de reacción se volcó en acetato de etilo (100 ml) y se lavó en forma sucesiva con una solución acuosa saturada de sulfato ácido potásico (50 ml), una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico (50 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separó por destilación en condiciones de presión reducida, y se efectuó la romatografía de columna usando gel de sílice (10 mg). A partir de acetato de etilo-hexano (1:10, v/v) se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo pálido (109 mg, 66% de rendimiento).

Ejemplo 100 Síntesis de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(4-feniltiazol-2-il)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 43, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-(4-feniltiazol-2-il)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (107 mg, 0,16 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-terc- butildimetilsililoxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo pálido (33 mg, 38% de rendimiento).

Ejemplo 101 Síntesis de (5R,6R)-2-((3S,5S)-1-aliloxicarbonil-5-dimetilaminocarbonilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 42, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (78 mg, 0,15 mmol) y la utilización de (3S,5S)-3-acetiltio-1-aliloxicarbonil-5-dimetilamino-carbonilpirrolidina (77 mg, 0,26 mmol) después de la conversión del grupo acetiltio en un grupo mercapto de manera similar al Ejemplo de Producción 46, en lugar de (S)-3-mercapto-1-bencilpirrolidina, se obtuvo el compuesto del enunciado (82 mg, 77% de rendimiento).

Ejemplo 102 Síntesis de (5R,6R)-2-((3S,5S)-1-aliloxicarbonil-5-dimetilaminocarbonilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

De manera similar al Ejemplo 43, excepto la utilización de (5R,6R)-2-((3S,5S)-1-aliloxicarbonil-5-dimetilaminocarbonilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-terc-butil-dimetilsililoxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (142 mg, 0,19 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil) penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo pálido (101 mg, 84% de rendimiento).

Ejemplo 103 Síntesis de ácido (5R,6R)-2-((S)-1-(1-iminoetil)pirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxílico

Después de someter (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-((S)-p-nitrobenciloxi-carbonilpirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo a hidrogenación catalítica ante la presencia de paladio sobre carbón, se eliminó el catalizador y el producto de la reacción se liofilizó. El liofilizado resultante se disolvió en un regulador de fosfato 0,1 M (11 ml) de pH 8,4, y se agregó una solución de sal de ácido metil-acetimidato-tetrafluorbórico (162 mg, 1,1 mmol) en THF (5 ml), en un lapso de aproximadamente 10 minutos a temperatura ambiente, mientras que se mantenía la mezcla de la reacción dentro de una gama de pH desde 8 hasta 8,5, con hidróxido de sodio 1 N. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, se ajustó a pH 7,5 con ácido clorhídrico 1 N, seguido de liofilización. El liofilizado se purificó por HPLC tal como se describe en el Ejemplo 44, con lo cual se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un polvo de color blanco (12 mg, 29% de rendimiento).

Ejemplo 104 Síntesis de ácido (5R,6R)-2-((S)-1-(\alpha-iminobencil)pirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxílico

De manera similar al Ejemplo 103, excepto la utilización de sal de ácido metil-bencimidato-tetrafluorbórico (45 mg, 0,20 mmol) en lugar de sal de ácido metil-acetimidato-tetrafluorbórico, se obtuvo el compuesto del enunciado (5 mg, 29% de rendimiento).

Ejemplo 105 Síntesis de ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(1-fenilpirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxílico

De manera similar al Ejemplo 44, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(1-fenilpirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (69 mg, 0,13 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)-penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un polvo de color amarillo pálido (10 mg, 19% de rendimiento).

Ejemplo 106 Síntesis de ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-((S)-1-fenetilpirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxílico

De manera similar al Ejemplo 44, excepto la utilización de (5R,6R)-2-((S)-1-fenetilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (16 mg, 0,028 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxi-propil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un polvo de color amarillo pálido (3,5 mg, 28% de rendimiento).

Ejemplo 107 Síntesis de ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(1-((S)-2-hidroxi-2-feniletil)-pirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxílico

De manera similar al Ejemplo 44, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(1-((S)-2-hidroxi-2-feniletil)pirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (36 mg, 0,061 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un polvo de color amarillo pálido (9 mg, 33% de rendimiento).

Ejemplo 108 Síntesis de ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(1-((R)-2-hidroxi-2-feniletil)-pirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxílico

De manera similar al Ejemplo 44, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(1-((R)-2-hidroxi-2-feniletil)pirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (26 mg, 0,044 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un polvo de color amarillo pálido (4 mg, 20% de rendimiento).

Ejemplo 109 Síntesis de ácido (5R,6R)-2-((S)-1-benzoilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)-penem-3-carboxílico

De manera similar al Ejemplo 44, excepto la utilización de (5R,6R)-2-((S)-1-benzoilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (59 mg, 0,10 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxi-propil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un polvo de color amarillo pálido (22 mg, 50% de rendimiento).

Ejemplo 110 Síntesis de ácido (5R,6R)-2-((S)-1-acetonilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)-penem-3-carboxílico

De manera similar al Ejemplo 44, excepto la utilización de (5R,6R)-2-((S)-1-acetonilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (19 mg, 0,036 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxi-propil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un polvo de color amarillo pálido (6 mg, 43% de rendimiento).

Ejemplo 111 Síntesis de ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-((S)-1-fenacilpirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxílico

De manera similar al Ejemplo 44, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-((S)-1-fenacilpirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (59 mg, 0,10 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxi-propil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un polvo de color amarillo pálido (9 mg, 20% de rendimiento).

Ejemplo 112 Síntesis de ácido (5R,6R)-2-((S)-1-(2-p-fluorfenil-2-oxoetil)pirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxílico

De manera similar al Ejemplo 44, excepto la utilización de (5R,6R)-2-((S)-1-(2-p-fluorfenil-2-oxoetil)pirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (45 mg, 0,075 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il) tio-6-((S)-1- hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un polvo de color amarillo pálido (7 mg, 20% de rendimiento).

Ejemplo 113 Síntesis de ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-((S)-1-(2-oxo-2-p-toliletil)-pirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxílico

De manera similar al Ejemplo 44, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-((S)-1-(2-oxo-2-p-toliletil)pirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (38 mg, 0,064 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il) tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un polvo de color amarillo pálido (3 mg, 10% de rendimiento).

Ejemplo 114 Síntesis de ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-((S)-1-(2-p-metoxifenil-2-oxoetil)pirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxílico

De manera similar al Ejemplo 44, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-((S)-1-(2-p-metoxifenil-2-oxoetil)pirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (23 mg, 0,037 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un polvo de color amarillo pálido (3,5 mg, 20% de rendimiento).

Ejemplo 115 Síntesis de ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-((S)-1-(2-p-fenilfenil-2-oxoetil)-pirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxílico

De manera similar al Ejemplo 44, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-((S)-1-(2-p-fenilfenil-2-oxoetil)pirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (27 mg, 0,041 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un polvo de color amarillo pálido (2 mg, 9% de rendimiento).

Ejemplo 116 Síntesis de ácido (5R,6R)-2-((S)-1-(2-benzoiletil)pirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxílico

De manera similar al Ejemplo 44, excepto la utilización de (5R,6R)-2-((S)-1-(2-benzoiletil)pirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (14 mg, 0,023 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un polvo de color amarillo pálido (2 mg, 19% de rendimiento).

Ejemplo 117 Síntesis de ácido (5R,6R)-2-((S)-1-(1-benzoiletil)pirrolidin-3-il)tio-6-((S)-hidroxipropil)penem-3-carboxílico

De manera similar al Ejemplo 44, excepto la utilización de (5R,6R)-2-((S)-1-(1-benzoiletil)pirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (37 mg, 0,06 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un polvo de color amarillo pálido (8 mg, 28% de rendimiento).

Ejemplo 118 Síntesis de ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-((S)-1-fenilaminocarbonilmetil-pirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxílico

De manera similar al Ejemplo 44, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-((S)-1-fenilaminocarbonilmetilpirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (40 mg, 0,067 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un polvo de color amarillo pálido (10 mg, 32% de rendimiento).

Ejemplo 119 Síntesis de ácido (5R,6R)-2-((S)-bencilaminocarbonilmetilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-hidroxipropil)penem-3-carboxílico

De manera similar al Ejemplo 44, excepto la utilización de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilaminocarbonilmetilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (47 mg, 0,076 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un polvo de color amarillo pálido (15 mg, 41% de rendimiento).

Ejemplo 120 Síntesis de ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-((S)-1-(1-indanon-2-il)pirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxílico

De manera similar al Ejemplo 44, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-((S)-1-(1-indanon-2-il)pirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (28 mg, 0,047 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, y porque el producto de la reacción obtenido de esta manera se fraccionó por cromatografía líquida de alto rendimiento, se obtuvo el isómero A del compuesto del enunciado como las últimas fracciones de eluido en forma de un polvo de color amarillo pálido (2,3 mg, 10% de rendimiento), y el isómero B del compuesto del enunciado como las primeras fracciones de eluido, en forma de un polvo de color amarillo pálido (3,6 mg, 16% de rendimiento).

Ejemplo 121 Síntesis de ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-((S)-1-(1-tetralon-2-il)pirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxílico

De manera similar al Ejemplo 44, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-((S)-1-(1-tetralon-2-il)pirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (10 mg, 0,016 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il) tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un polvo de color amarillo pálido (2 mg, 26% de rendimiento).

Ejemplo 122 Síntesis de ácido (5R,6R)-2-((S)-1-(1-benzosuberon-2-il)pirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxílico

De manera similar al Ejemplo 44, excepto la utilización de (5R,6R)-2-((S)-1-(1-benzosuberon-2-il)pirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (31 mg, 0,050 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il) tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, y porque el producto de la reacción obtenido de esta manera se fraccionó por cromatografía líquida de alto rendimiento, se obtuvo el isómero A del compuesto del enunciado como las últimas fracciones de eluido en forma de un polvo de color amarillo pálido (2,6 mg, 10% de rendimiento), y el isómero B del compuesto del enunciado como las primeras fracciones de eluido, en forma de un polvo de color amarillo pálido (4,3 mg, 18% de rendimiento).

Ejemplo 123 Síntesis de ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-((S)-1-(2-piridilmetil)pirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxílico

De manera similar al Ejemplo 44, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-((S)-1-(2-piridilmetil)pirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (30 mg, 0,053 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il) tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un polvo de color amarillo pálido (10 mg, 44% de rendimiento).

Ejemplo 124 Síntesis de ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-((S)-N-((1-metil-2-piridinio)-metil)pirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxílico (Compuesto A) y ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-((S)-N-(2-piridilmetil)-N-metilpirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxílico (Compuesto B)

De manera similar al Ejemplo 130, que se describirá más adelante en la presente, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-((S)-N-(2-piridilmetil)-pirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (66 mg, 0,12 mmol) en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(2-piridilmetiltio)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvo el isómero A del compuesto del enunciado como las últimas fracciones de eluido en forma de un polvo de color amarillo pálido (15 mg, 28% de rendimiento), y el isómero B del compuesto del enunciado como las primeras fracciones de eluido, en forma de un polvo de color amarillo pálido (8 mg, 15% de rendimiento).

Ejemplo 125 Síntesis de ácido (5R,6R)-2-(1-bencilpiperidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)-penem-3-carboxílico

De manera similar al Ejemplo 44, excepto la utilización de (5R,6R)-2-(1-bencilpiperidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (32 mg, 0,056 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, y porque el producto de la reacción obtenido de esta manera se fraccionó por cromatografía líquida de alto rendimiento, se obtuvo el isómero A del compuesto del enunciado como las últimas fracciones de eluido en forma de un polvo de color amarillo pálido (5 mg, 20% de rendimiento), y el isómero B del compuesto del enunciado como las primeras fracciones de eluido, en forma de un polvo de color amarillo pálido (9 mg, 36% de rendimiento).

Ejemplo 126 Síntesis de ácido (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-2-il)metiltio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxílico

De manera similar al Ejemplo 44, excepto la utilización de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-2-il)metiltio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (34 mg, 0,06 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un polvo de color amarillo pálido (10 mg, 38% de rendimiento).

Ejemplo 127 Síntesis de ácido (5R,6R)-2-((R)-1-bencilpirrolidin-2-il)metiltio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxílico

De manera similar al Ejemplo 44, excepto la utilización de (5R,6R)-2-((R)-1-bencilpirrolidin-2-il)metiltio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (28 mg, 0,05 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un polvo de color amarillo pálido (9 mg, 41% de rendimiento).

Ejemplo 128 Síntesis de ácido (5R,6R)-2-(1-bencilpiperidin-2-il)metiltio-6-((S)-1-hidroxipropil)-penem-3-carboxílico

De manera similar al Ejemplo 44, excepto la utilización de (5R,6R)-2-(1-bencilpiperidin-2-il)metiltio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (66 mg, 0,11 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un polvo de color amarillo pálido (10 mg, 20% de rendimiento).

Ejemplo 129 Síntesis de ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(2-piridilmetil)tiopenem-3-carboxílico

De manera similar al Ejemplo 44, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(2-piridilmetil)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (40 mg, 0,082 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil) penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un polvo de color amarillo pálido (17 mg, 59% de rendimiento).

Ejemplo 130 Síntesis de ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(1-metil-2-piridinio)metiltio-penem-3-carboxílico

Se disolvió (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(2-piridilmetiltio)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (59 mg, 0,12 mmol) en cloruro de metileno destilado, y se agregó trifluormetanosulfonato de metilo (31 \mul) en condiciones de enfriamiento de hielo. La mezcla resultante se agitó durante 1,5 h, y esta solución de cloruro de metileno se agregó a una mezcla de THF (8,4 ml) y paladio al 10% sobre carbón (150 mg) en un regulador de fosfato 0,1 M de pH 7 (6,1 ml). Se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de gas hidrógeno, y una hora y quince minutos después, el catalizador se separó por filtración y el residuo se liofilizó. Se purificó el liofilizado por cromatografía líquida de alto rendimiento en una columna (20 mm de diámetro x 250 mm) llena de gel de sílice octadecilado (elución gradiente: agua-acetonitrilo (formiato de amonio 1 mM)). Después de la liofilización, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un polvo de color amarillo pálido (8 mg, 18% de rendimiento).

Ejemplo 131 Síntesis de ácido (5R,6R)-2-(2-(1-iminoetilamino)etil)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)-penem-3-carboxílico

De manera similar al Ejemplo 103, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(2-p-nitrobenciloxicarbonilaminoetil)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (52 mg, 0,09 mmol) en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-((S)-p-nitrobenciloxicarbonilpirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, y la utilización de sal de ácido metil-acetimidato-tetrafluorbórico (131 mg, 0,9 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un polvo de color amarillo pálido (3,8 mg, 12% de rendimiento).

Ejemplo 132 Síntesis de ácido (5R,6R)-2-(2-(\alpha-iminobencil)aminoetil)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)-penem-3-carboxílico

De manera similar al Ejemplo 103, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(2-p-nitrobenciloxicarbonilaminoetil)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (52 mg, 0,09 mmol) en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-((S)-p-nitrobenciloxicarbonilpirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, y la utilización de sal de ácido metil-bencimidato-tetrafluorbórico (96 mg, 0,43 mmol) en lugar de sal de ácido metil-acetimidato-tetrafluorbórico, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un polvo de color amarillo pálido (6 mg, 16% de rendimiento).

Ejemplo 133 Síntesis de ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(2-(metilaminocarbonil)etil)-tiopenem-3-carboxílico

De manera similar al Ejemplo 44, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(2-(metilaminocarbo-nil)etil)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (18 mg, 0,056 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxi-propil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un polvo de color amarillo pálido (6 mg, 30% de rendimiento).

Ejemplo 134 Síntesis de ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(2-fenilaminocarboniletil)-tiopenem-3-carboxílico

De manera similar al Ejemplo 44, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(2-fenilaminocarboniletil)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (25 mg, 0,046 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un polvo de color amarillo pálido (9 mg, 47% de rendimiento).

Ejemplo 135 Síntesis de ácido (5R,6R)-2-(2-bencilaminocarboniletil)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)-penem-3-carboxílico

De manera similar al Ejemplo 44, excepto la utilización de (5R,6R)-2-(2-bencilaminocarboniletil)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (50 mg, 0,09 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un polvo de color amarillo pálido (22 mg, 56% de rendimiento).

Ejemplo 136 Síntesis de ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(2-fenetilaminocarboniletil)-tiopenem-3-carboxílico

De manera similar al Ejemplo 44, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(2-fenetilaminocarboniletil)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (50 mg, 0,09 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un polvo de color amarillo pálido (22 mg, 56% de rendimiento).

Ejemplo 137 Síntesis de ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(2-((R)-1-feniletil)aminocarboniletil)tiopenem-3-carboxílico

De manera similar al Ejemplo 44, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(2-((R)-1-eniletil)aminocarboniletil)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (49 mg, 0,086 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un polvo de color amarillo pálido (14 mg, 37% de rendimiento).

Ejemplo 138 Síntesis de ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(2-((S)-1-feniletil)aminocarboniletil)tiopenem-3-carboxílico

De manera similar al Ejemplo 44, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(2-((S)-1-eniletil)aminocarboniletil)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (50 mg, 0,086 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un polvo de color amarillo pálido (14 mg, 37% de rendimiento).

Ejemplo 139 Síntesis de ácido (5R,6R)-2-(2-(N-bencil-N-metilaminocarbonil)etil)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxílico

De manera similar al Ejemplo 44, excepto la utilización de (5R,6R)-2-(2-(N-bencil-N-metilaminocarbonil)etil)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (61 mg, 0,11 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il) tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un polvo de color amarillo pálido (16 mg, 33 % de rendimiento).

Ejemplo 140 Síntesis de ácido (5R,6R)-2-(2-aminoetil)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxílico

De manera similar al Ejemplo 44, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(2-(p-nitrobenciloxicarbonilamino)etil)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (33 mg, 0,075 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un polvo de color amarillo pálido (4 mg, 18% de rendimiento).

Ejemplo 141 Síntesis de ácido (5R,6R)-2-(2-benzoilaminoetil)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxílico

De manera similar al Ejemplo 44, excepto la utilización de (5R,6R)-2-(2-benzoilaminoetil)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (58 mg, 0,11 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxi-propil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un polvo de color amarillo pálido (27 mg, 62% de rendimiento).

Ejemplo 142 Síntesis de ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(2-(N-metil-N-fenacilamino)etil)-tiopenem-3-carboxílico

De manera similar al Ejemplo 44, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(2-(N-metil-N-fenacilamino)etil)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (37 mg, 0,063 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un polvo de color amarillo pálido (5 mg, 18% de rendimiento).

Ejemplo 143 Síntesis de ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)tiopenem-3-carboxílico

De manera similar al Ejemplo 44, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (37 mg, 0,075 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)-penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un polvo de color amarillo pálido (10 mg, 37% de rendimiento).

Ejemplo 144 Síntesis de ácido (5R,6R)-2-(2-(4-bencilpiperazin-1-il)etil)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxílico

De manera similar al Ejemplo 44, excepto la utilización de (5R,6R)-2-(2-(4-bencilpiperazin-1-il)etil)tio-6-(S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (74 mg, 0,12 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un polvo de color amarillo pálido (7 mg, 12% de rendimiento).

Ejemplo 145 Síntesis de ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(2-(4-(2-pirimidil)piperazin-1-il)etil)tiopenem-3-carboxílico

De manera similar al Ejemplo 44, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(2-(4-(2-pirimidil)piperazin-1-il)etil)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (40 mg, 0,068 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un polvo de color amarillo pálido (11 mg, 36% de rendimiento).

Ejemplo 146 Síntesis de ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(2-(pirrolidin-2-on-1-il)etiltio)-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxílico

De manera similar al Ejemplo 44, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(2-(pirrolidin-2-on-1-il)etiltio)-((S)-1-hidroxipropil)-penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (65 mg, 0,12 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un polvo de color amarillo pálido (21 mg, 47% de rendimiento).

Ejemplo 147 Síntesis de ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(2-(1-pirrolil)etil)tiopenem-3-carboxílico

De manera similar al Ejemplo 44, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(2-(1-pirrolil)etil)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (65 mg, 0,13 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un polvo de color amarillo pálido (15 mg, 30% de rendimiento).

Ejemplo 148 Síntesis de ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(3-fenilaminocarbonilpropil)-tiopenem-3-carboxílico

De manera similar al Ejemplo 44, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(3-fenilaminocarbonilpropil)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (33 mg, 0,059 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxi-propil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un polvo de color amarillo pálido (10 mg, 40% de rendimiento).

Ejemplo 149 Síntesis de ácido (5R,6R)-2-(3-bencilaminocarbonilpropil)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxílico

De manera similar al Ejemplo 44, excepto la utilización de (5R,6R)-2-(3-bencilaminocarbonilpropil)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (66 mg, 0,11 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un polvo de color amarillo pálido (13 mg, 27% de rendimiento).

Ejemplo 150 Síntesis de ácido (5R,6R)-2-(3-bencilaminosulfonilpropil)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxílico

De manera similar al Ejemplo 44, excepto la utilización de (5R,6R)-2-(3-bencilaminosulfonilpropil)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (56 mg, 0,094 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un polvo de color amarillo pálido (7,3 mg, 17% de rendimiento).

Ejemplo 151 Síntesis de ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-feniltiopenem-3-carboxílico

De manera similar al Ejemplo 44, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-feniltiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (47 mg, 0,1 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un polvo de color amarillo pálido (16 mg, 47% de rendimiento).

Ejemplo 152 Síntesis de ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(4-feniltiazol-2-il)tiopenem-3-carboxílico

De manera similar al Ejemplo 44, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(4-feniltiazol-2-il)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (33 mg, 0,06 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un polvo de color amarillo pálido (18 mg, 72% de rendimiento).

Ejemplo 153 Síntesis de ácido (5R,6R)-2-((3S,5S)-5-dimetilaminocarbonilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxílico

A una solución de (5R,6R)-2-((3S,5S)-1-aliloxicarbonil-5-dimetilamino-carbonilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (97 mg, 0,16 mmol) en THF (2 ml), se agregó ácido acético (30 \mul, 0,52 mmol), tetrakistrifenilfosfina-paladio (17 mg, 0,015 mmol) e hidruro de tributilestaño (8,0 mg, 0,26 mmol) bajo una corriente de gas argón a -28ºC.

Tres horas más tarde, la mezcla de reacción se diluyó con THF (1,9 ml), y después de la sustitución con gas hidrógeno en condiciones de presión atmosférica, se agregó paladio al 10% sobre carbón en un regulador de fosfato 0,1 M de pH 7,0 (2,6 ml). Tres horas y treinta minutos más tarde, el catalizador se eliminó, se separó THF por destilación en condiciones de presión reducida y el residuo se liofilizó. El liofilizado se disolvió en agua y luego se sometió a cromatografía líquida de alto rendimiento en una columna (20 mm de diámetro x 250 mm) llena de gel de sílice octadecilsililado (elución gradiente: agua-acetonitrilo (formiato de amonio 1 mM); 86:14 a 32:68 v/v). Por liofilización se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color blanco (16 mg, 25% de rendimiento).

En las Tablas 27 a 62 se muestra la información física de los compuestos obtenidos en los Ejemplos 51 a 153.

TABLA 27

56

TABLA 28

57

TABLA 29

58

TABLA 30

59

TABLA 31

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TABLA 32

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TABLA 33

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TABLA 34

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TABLA 35

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TABLA 36

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TABLA 37

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TABLA 38

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TABLA 39

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TABLA 40

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TABLA 41

70

TABLA 42

122

TABLA 43

123

TABLA 44

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TABLA 45

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TABLA 46

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TABLA 47

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TABLA 48

73

TABLA 49

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TABLA 50

75

TABLA 51

76

TABLA 52

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TABLA 53

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TABLA 54

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TABLA 55

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TABLA 56

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TABLA 57

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TABLA 58

83

TABLA 59

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TABLA 60

85

TABLA 61

86

TABLA 62

87

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Ejemplos 154 a 183

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 10, excepto la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de alilo, y de los compuestos obtenidos a partir de los compuestos que se describen en los Ejemplos de Producción 71 a 95, 97 y 99 a 113, mediante la conversión de su grupo benzoiltio o grupo acetiltio en un grupo mercapto de manera similar al Ejemplo de Producción 46, en lugar de 1-aliloxicarbonil-3-mercaptopirrolidina, se obtuvieron los correspondientes derivados de ácido penem-3-carboxílico.

En las Tablas 63 a 70 se muestra la información física de los compuestos obtenidos de esta manera.

TABLA 63

88

TABLA 64

89

TABLA 65

90

TABLA 66

91

TABLA 67

92

TABLA 68

93

TABLA 69

94

TABLA 70

95

Ejemplo 184 Síntesis de 2-[(1,5-dihidro-1,5-dioxo-2,4-benzotiepin)-3-iliden]-2-[(3R,4S)-3-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-4-feniltio-2-azetidinon-1-il]acetato de p-nitrobencilo

A una solución de 2-[(3R,4S)-3-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-4-feniltio-2-azetidinon-1-il]acetato de p-nitrobencilo (2,55 g, 4,68 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 ml), se agregó una solución de tetrahidrofurano 1 N de hexametildisilazida de litio (7,0 ml, 7,00 mmol) bajo una corriente de gas argón a -78ºC. Cinco minutos más tarde, se agregó disulfuro de carbono (0,56 ml, 9,31 mmol) a la mezcla de reacción. Diez minutos después, se agregó también una solución de cloruro de ftaloílo (0,81 ml, 5,62 mmol) en tetrahidrofurano seco (0,5 ml). Después de treinta minutos, se agregó ácido acético (0,40 ml, 6,99 mmol) a la mezcla de la reacción, dentro de la que se volcó luego acetato de etilo (100 ml). La mezcla resultante se lavó en forma sucesiva con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml), una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico (50 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se separó por destilación en condiciones de presión reducida, con lo cual se obtuvo el compuesto del enunciado en una forma cruda (3,70 g).

RMN (CDCl_{3}):

0,01 (3H, s), 0,04, 0,05 (total 3H, s), 0,81, 0,82 (total 9H, s), 0,93, 0,95 (total 3H, t, 7,5 Hz), 1,45-1,8 (2H, m), 3,15-3,2 (1H, m), 4,0-4,1 (1H, m), 5,09, 5,16 (total 1H, d, J = 13,3Hz), 5,21,5,31 (total 1H, d, J = 13,3 Hz), 5,45, 5,51 (total 1H, d, J = 2,7 Hz), 7,3-7,4 (3H, m), 7,4-7,6 (4H, m), 7,6-7,7 (1H, m), 7,8-7,95 (2H, m), 8,0-8,15 (1H, m), 8,22, 8,22 (total 2H, d, J = 8,7 Hz).

Ejemplo 185 Síntesis de 2-[(1,5-dihidro-1,5-dioxo-2,4-benzotiepin)-3-iliden]-2-[(3R,4S)-3-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-4-cloro-2-azetidinon-1-il]acetato de p-nitrobencilo

A una solución de 2-[(1,5-dihidro-1,5-dioxo-2,4-benzotiepin)-3-iliden]-2-[(3R,4S)-3-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-4-feniltio-2-azetidinon-1-il]acetato de p-nitrobencilo crudo (3,70 g) en cloruro de metileno seco (20 ml), se agregó cloruro de sulfurilo (0,70 ml, 8,57 mmol) en condiciones de enfriamiento con hielo y una corriente de gas argón. Quince minutos más tarde, se agregó acetato de alilo (1,5 ml, 13,9 mmol) a la mezcla de reacción, dentro de la que se volcó luego acetato de etilo (100 ml). La mezcla resultante se lavó en forma sucesiva con una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico (50 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se separó por destilación en condiciones de presión reducida. Se sometió el residuo a cromatografía de columna usando gel de sílice (25 g; acetato de etilo-hexano, 1:3, v/v), con lo cual se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un sólido levemente amarillento (2,32 g, 73% de rendimiento).

RMN (CDCl_{3}):

0,02 (3H, s), 0,05 (3H, s), 0,82, 0,84 (total 9H, s), 0,94 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,55-1,7 (2H, m), 3,57 (1H, brs), 4,0-4,1 (1H, m), 5,22, 5,24 (total 1H, d, J = 13,2 Hz), 5,43, 5,45 (total 1H, d, J = 13,2 Hz), 5,93, 5,95 (total 1H, brs), 7,54, 7,55 (total 2H, d, J = 8,6 Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,8-7,95 (2H, m), 8,1-8,2 (1H, m), 8,24 (2H, d, J = 8,6 Hz).

Ejemplo 186 Síntesis de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-mercaptopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (complejo de trietilamina)

A una solución de 2-[(1,5-dihidro-1,5-dioxo-2,4-benzotiepin)-3-iliden]-2-[(3R,4S)-3-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-4-cloro-2-azetidinon-1-il]acetato de p-nitrobencilo (2,31 g, 3,42 mmol) en cloruro de metileno seco (15 ml) se agregaron una solución de metanol al 30 % (1,06 ml) de metilamina (10,2 mmol) en cloruro de metileno seco (1 ml), y trietilamina (1,43 ml, 10,3 mmol) en condiciones de enfriamiento con hielo y una corriente de gas argón. Se dejó que la temperatura de la mezcla de reacción se elevara hasta temperatura ambiente, y una hora después, se volcó en cloruro de metileno (150 ml). La mezcla resultante se lavó con agua (150 ml) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se separó el disolvente por destilación en condiciones de presión reducida, con lo cual se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color marrón (2,09 g, 100% de rendimiento).

RMN (CDCl_{3}):

0,10 (3H, s), 0,11 (3H, s), 0,87 (9H, s), 0,99 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,17 (7H, t, J = 7,3 Hz), 1,8-1,9 (2H, m), 2,8-3,0 (6H, m), 3,96 (1H, dd, J = 4,0 Hz, 10,0 Hz), 4,35-4,4 (1H, m), 5,06 (1H, d, J = 14,3 Hz), 5,44 (1H, d, J = 14,3 Hz), 5,54 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,45-7,7 (2H, m), 8,15-8,25 (2H, m).

Ejemplo 187 Síntesis de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-(2-indanil)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

A una solución de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-mercapto-penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (complejo de trietilamina) (161,6 mg, 0,26 mmol) en tetrahidrofurano seco (1,5 ml), se agregaron trifenilfosfina (100,5 mg, 0,65 mmol) y 2-hidroxindano (5,06 mg, 0,38 mmol), bajo una corriente de gas argón a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió con hielo, y luego se agregó azodicarboxilato de dietilo (61 \mul, 0,39 mmol). Treinta minutos después, el disolvente de la mezcla de reacción se separó por destilación en condiciones de presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía de columna usando gel de sílice (10 g). A partir de acetato de etilo-hexano (1:10, v/v), se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un aceite levemente amarillento (65,4 mg, 40% de rendimiento).

Ejemplos 188 a 190

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187, excepto la utilización de varios compuestos hidroxi en lugar de 2-hidroxindano, se obtuvieron los correspondientes compuestos de penem.

En la Tabla 71 se muestran la fórmula estructural y la información física de los compuestos obtenidos en los Ejemplos 187 a 190.

TABLA 71

96

Ejemplo 191 Síntesis de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-(3,4-diclorobencil)-tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo

A una solución de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butildimetilsililoxipropil)-2-mercaptopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (complejo de trietilamina) (248 mg, 0,406 mmol) en cloruro de metileno seco (1,3 ml), se agregaron trietilamina (85 \mul, 0,61 mmol) y cloruro de 3,4-diclorobencilo (112 \mul, 0,81 mmol), bajo una corriente de gas argón a temperatura ambiente. Setenta minutos después, el disolvente de la mezcla de reacción se separó por destilación en condiciones de presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía de columna usando gel de sílice (10 g) (acetato de etilo-hexano 1:5, v/v); se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un aceite levemente amarillento (282 mg, 69% de rendimiento).

Ejemplos 192 a 193

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 191, excepto la utilización de compuestos de halógeno apropiados en lugar de cloruro de 3,4-diclorobencilo, se obtuvieron los correspondientes compuestos de penem.

En la Tabla 72 se muestran la fórmula estructural y la información física de los compuestos obtenidos en los Ejemplos 191 a 193.

TABLA 72

97

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Ejemplos 194 a 202

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 12, excepto la utilización de varios derivados de penem 6-hidroxilo-protegidos en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-terc-butil-dimetilsililoxipropil)-2-metiltiopenem-3-carboxilato de alilo, se obtuvieron los correspondientes derivados de penem 6-hidroxilo-protegidos.

En las Tablas 73 a 75 se muestra la información física de los derivados de penem 6-hidroxilo-protegidos obtenidos en los Ejemplos 194 a 202.

TABLA 73

98

TABLA 74

99

TABLA 75

100

Ejemplos 203 a 243

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 48, excepto la utilización de varios derivados de penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo en lugar de (5R,6R)-2-((S)-1-alilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvieron los correspondientes derivados de ácido penem-3-carboxílico.

En las Tablas 76 a 86 se muestra la información física de los compuestos obtenidos en los Ejemplos 203 a 243.

(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 76

101

TABLA 77

102

TABLA 78

103

TABLA 79

104

TABLA 80

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TABLA 81

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TABLA 82

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TABLA 83

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TABLA 84

109

TABLA 85

110

TABLA 86

111

Ejemplo 244 Síntesis de ácido (5R,6R)-2-[(S)-1-[(3,4-dihidroxi)-fenacil]pirrolidin-3-il]tio-6-((S)-2-hidroxipropil)penem-3-carboxílico

A una solución de (5R,6R)-6-[(S)-1-(4-pentenoil)pirrolidin-3-il]tio-6-((S)-2-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (100 mg, 0,18 mmol) en THF/agua (0,37 ml/0,18 ml), se agregó yodo (114 mg) a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla resultante durante 10 minutos a la misma temperatura, se agregó una solución acuosa al 5% de tiosulfato sódico\cdot5H_{2}O y una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico. La mezcla obtenida de esta manera fue extraída con cloruro de metileno, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro; luego se concentró en condiciones de presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en DMF (0,5 ml), y se agregó sucesivamente bromuro de (3,4-dinitrobencil)fenacilo (100 mg, 0,2 mmol) y trietilamina (40 mg, 0,4 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de separar el disolvente por destilación mediante una bomba, el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea, con lo cual se obtuvo un residuo que contenía (5R,6R)-6-[(S)-1-[(3,4-dinitrobencil)-fenacil]pirrolidin-3-il]tio-6-((S)-2-hidroxipropil)-penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo. El residuo obtenido se disolvió en THF/regulador de fosfato 0,1 M de pH 7 (6 ml/4 ml) y se agitó bajo una atmósfera de gas hidrógeno durante 4,5 horas ante la presencia de paladio al 10%/carbón (130 mg). Después de separar el catalizador por filtración, el filtrado se liofilizó. El residuo obtenido de esta manera se purificó por HPLC, con lo cual se obtuvo el compuesto del enunciado (1 mg, 1% de rendimiento).

RMN \delta (CD_{3}OD):

1,02 (t, 7Hz, 3H), 1,45-1,55 (m, 1H), 1,80-1,95 (m, 1H), 2,30-2,50 (m, 1H), 2,65-3,00 (m, 3H), 3,84 (dd, J = 11Hz, 4Hz, 1H), 3,95-4,05 (m, 2H), 5,66 (d, J = 4Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8Hz, 1H), 7,40-7,50 (m, 1H).

IR (KBr):

1766.

Ejemplo 245 Síntesis de ácido (5R,6R)-2-[(S)-1-(3-aminofenacil)-pirrolidin-3-il]tio-6-((S)-2-hidroxipropil)penem-3-carboxílico

A una solución mixta de (5R,6R)-2-[(S)-1-(4-pentenoil)pirrolidin-3-il]tio-6-((S)-2-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (70 mg, 0,13 mmol) en THF/agua (0,26 ml/0,13 ml), se agregó yodo (90 mg) a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla resultante durante 10 minutos a la misma temperatura, se agregó una solución acuosa al 5% de tiosulfato sódico\cdot5H_{2}O y una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico. La mezcla resultante fue extraída con cloruro de metileno.

La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró en condiciones de presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea, con lo cual se obtuvo (5R,6R)-2-((S)-1-(3-nitrofenacil)-pirrolidin-3-il)tio-6-((S)-2-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo.

RMN \delta (CD_{3}OD):

1,06 (t, 7Hz, 3H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,90-2,05 (m, 1H), 2,40-2,50 (m, 1H), 2,74-2,95 (m, 3H), 3,40-3,45 (m, 1H), 3,85-3,90 (m, 1H), 3,94 (dd, J = 10Hz, 4Hz, 1H), 4,00 (s, 2H), 4,18-4,25 (m, 2H), 5,20 (d, J = 13Hz, 9H), 5,45 (d, J = 13Hz, 1H), 5,75 (d, J = 4Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8Hz, 2H), 7,65-7,75 (m, 1H), 8,20-8,25 (m, 3H), 8,33 (d, J = 8Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 8Hz, 1Hz, 1H).

El éster obtenido de esta manera se trató en forma similar al Ejemplo 48, con lo cual se obtuvo el compuesto del enunciado (0,8 mg, 7% de rendimiento).

RMN (D_{2}O):

1,11 (t, J = 7Hz, 3H), 4,65-4,7 (m, 1H), 1,95-2,05 (m, 1H), 2,25-2,35 (m, 1H), 2,70-2,85 (m, 1H), 3,40-4,30 (m, 8H), 5,92 (d, J = 4Hz, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,45-7,55 (m, 3H).

IR (KBr):

1766.

Ejemplo 246 Síntesis de ácido (5R,6R)-2-(1-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridinio-7-il)tio-6-((S)-2-hidroxipropil)penem-3-carboxílico

A una solución de (5R,6R)-2-(6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-il)tio-6-((S)-2-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (50 mg, 0,1 mmol) en acetona (3 ml), se agregó yoduro de metilo (0,3 ml) a temperatura ambiente, y 24 horas más tarde, el disolvente se separó por destilación en condiciones de presión reducida. Al residuo obtenido de esta manera se agregó en forma sucesiva THF/agua (4 ml/4 ml) y polvo de hierro (420 mg), y se agitó a 0ºC durante 20 minutos. Luego se separó la materia insoluble por filtración, y el disolvente se eliminó por destilación a temperatura ambiente en condiciones de presión reducida. El residuo se purificó por HPLC, con lo cual se obtuvieron dos tipos de isómeros, como una primera fracción de eluido (2,4 mg, 7% de rendimiento) y una segunda fracción de eluido (1,4 mg, 4% de rendimiento), respectivamente.

(Primera fracción de eluido)

RMN (D_{2}O):

1,08 (t, J = 7Hz, 3H), 1,57-1,70 (m, 1H), 1,87-2,00 (m, 1H), 2,80-3,00 (m, 2H), 3,20-3,60 (m, 2H), 4,10-4,20 (m, 2H), 4,49 (s, 3H), 5,29 (d, J = 7Hz, 1H), 5,86 (d, J = 3Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8Hz, 6Hz, 1H), 8,45 (d, J = 8Hz, 1H), 8,64 (d, J = 6Hz, 1H).

IR (KBr):

3440, 1770, 1594.

(Segunda fracción de eluido)

RMN (D_{2}O):

1,06 (t, J = 7Hz, 3H), 1,55-1,70 (m, 1H), 1,85-2,00 (m, 1H), 2,65-2,75 (m, 1H), 2,90-3,05 (m, 1H), 3,20-3,50 (m, 1H), 3,35-3,45 (m, 1H), 4,10-4,20 (m, 1H), 4,46 (s, 3H), 5,22 (d, J = 8Hz, 1H), 5,78 (d, J = 3Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8Hz, 6Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8Hz, 1H), 8,64 (d, J = 6Hz, 1H).

IR (KBr):

3440, 1770, 1598, 1372.

Ejemplo 247 Síntesis de (5R,6R)-2-[1-(1-acetamido-4-piridinio)pirrolidin-3-iltio]-6-((S)-hidroxipropil)penem-3-carboxilato

En el Ejemplo 246, se agregó yodoacetamida (25 mg, 0,14 mmol) a una solución de (5R,6R)-2-[1-(4-piridil)pirrolidin-3-iltio]penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (12 mg, 0,022 mmol) en lugar de (5R,6R)-2-(6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-il)tio-6-((S)-2-hidroxipropil)penem-3-carboxilato de p-nitrobencilo en cloruro de metileno (5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas, y la mezcla de reacción se concentró en condiciones de presión reducida; al residuo así obtenido se agregó metanol-regulador de fosfato 0,1 M (pH 7,0) (4 ml-3 ml), paladio al 10%/carbón (50 mg). La mezcla obtenida de esta forma se agitó bajo una atmósfera de gas hidrógeno durante 2 horas. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se purificó por HPLC, con lo cual se obtuvo el compuesto del enunciado (0,6 mg, 5% de rendimiento).

RMN \delta (CD_{3}OD):

1,03 (3H, t, J = 7Hz), 1,42-1,51 (1H, m), 1,81-1,90 (1H, m), 2,11-2,22 (1H, m), 2,55-2,61 (1H, m), 3,61-3,80 (4H, m), 3,87 (1H, m), 3,92-4,00 (2H, m), 4,51 (2H, s), 5,70 (1H, d, J = 4Hz), 6,75 (2H, m), 8,06 (2H, d, J = 8Hz).

IR (KBr):

1765, 1645, 1550.

Ejemplo 248 Síntesis de (5R,6R)-6-((S)-hidroxipropil)-2-((3S,5R)-5-piridilmetilpirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxilato

A una solución de (3S,5R)-3-benzoiltio-5-hidroxi-metil-1-p-nitrobenciloxi-pirrolidina (184 mg, 0,44 mmol) en cloruro de metileno (1,5 ml), se agregaron 2,6-lutidina (67 \mul, 0,57 mmol), anhídrido trifluormetanosulfónico (97 \mul, 0,57 mmol) y piridina (46 \mul, 0,57 mmol) a -78ºC. La mezcla de la reacción se calentó en forma gradual hasta temperatura ambiente, entonces el disolvente se separó por destilación en condiciones de presión reducida, con lo cual se obtuvo un producto de reacción crudo que contenía el compuesto del enunciado obtenido de esta manera (470 mg).

Una porción (138 mg) del producto de reacción crudo se disolvió en una mezcla de metanol (1,5 ml) y agua (3 ml), y se agregó NaOH 1 N (0,33 ml, 0,33 mmol) a 0ºC. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se separó por destilación en condiciones de presión reducida, y el residuo obtenido así se purificó por HPLC, con lo cual se obtuvo (3S,5R)-3-mercapto-1-p-nitrobenciloxi-5-piridilmetilpirrolidina (40 mg). A una solución del tiol entero obtenido de esta manera y (5R,6R)-6-((S)-hidroxipropil)-2-metilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo (40 mg, 0,07 mmol) en DMF (4 ml), se agregó diisopropiletilamina (26 \mul, 0,15 mmol) a -20ºC. Después de agitar la mezcla obtenida a la misma temperatura durante 30 minutos, el disolvente se separó por destilación en condiciones de presión reducida, a temperatura ambiente. El residuo obtenido se disolvió en THF/regulador de fosfato (pH 7) (1,5 ml/3 ml) y la solución resultante se agitó ante la presencia de paladio-carbón (10%) (120 mg) en una atmósfera de gas hidrógeno durante 2 horas. La materia insoluble se separó por filtración y el filtrado se purificó por HPLC, con lo cual se obtuvo el compuesto del enunciado (2 mg, 1% de rendimiento).

RMN (D_{2}O):

1,00 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,48-1,62 (1H, m), 1,71-1,90 (2H, m), 2,69-2,78 (1H, m), 3,29 (1H, dd, J = 4,4 y 12,5 Hz), 3,57 (1H, dd, J = 7,0 y 12,5Hz), 3,97-4,10 (3H, m), 4,81 (1H, dd, J = 8,9 y 13,9 Hz), 4,96 (1H, dd, J = 5,0 y 13,9 Hz), 5,79 (1H, d, J = 2,7Hz), 8,11-8,18 (2H, m), 8,60-8,67 (1H, m), 8,88- 8,94 (2H, m).

IR (KBr):

3401, 1764, 1578, 1376.

Ejemplos 249 a 257

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103, excepto que se usó sal de ácido metil-bencilimidato-tetrafluorbórico, sal de ácido metil-propanoimidato-tetrafluorbórico, hidrocloruro de etil-formimidato, sal de ácido metil-N-metilacetimidato-tetrafluorbórico e hidrocloruro de etil-fluoracetimidato, en lugar de sal de ácido metil-acetimidato-tetrafluorbórico, se obtuvieron los correspondientes compuestos de los Ejemplos 249 a 253.

Además, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103, excepto la utilización de sal de ácido metil-acetimidato-tetrafluorbórico e hidrocloruro de etil-formimidato, y también la utilización de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(1-p-nitrobenciloxicarbonil-azetidin-3-il)tiopenem-3-carboxilato de p-itrobencilo, (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-[1-(2-(4-p-nitrobenciloxicarbonilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]pirrolidin-3-il]tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo y (5R,6R)-6-((S)-hidroxipropil)-2-[1-(4-nitrofenil)pirrolidin-3-il]tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo en lugar de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxi-propil)-2-((S)-p-nitrobenciloxicarbonilpirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxilato de p-nitrobencilo, se obtuvieron los correspondientes compuestos de los Ejemplos 254 a 257.

En las Tablas 87 a 89 se muestra la información física de los compuestos obtenidos en los Ejemplos 249 a 257.

TABLA 87

112

TABLA 88

113

TABLA 89

114

Ejemplo de Preparación 1

Cápsulas

De conformidad con las siguientes composiciones y método de preparación, se prepararon cápsulas. El ingrediente activo puede ser cualquier compuesto conforme a la presente invención.

Composición

	Composición 1	Composición 2
(1) Ingrediente activo	250 mg	100 mg
(2) Almidón de maíz	20 mg	10 mg
(3) Estearato de magnesio	5 mg	2 mg
\hskip1cm (Cantidad total)	275 mg	112 mg

Método de preparación

Para suministrar las cantidades antes mencionadas por cápsula, el ingrediente (1) y el ingrediente (2) se midieron y se mezclaron en una mezcladora adecuada, y luego se agregó el ingrediente (3). El polvo obtenido de esta manera se mezcló adicionalmente.

Con la mezcla resultante se llenaron cápsulas por medio de un rellenador de cápsulas.

Ejemplo de Preparación 2

Comprimidos

De conformidad con las siguientes composiciones y método de preparación, se prepararon comprimidos. El ingrediente activo puede ser cualquier compuesto conforme a la presente invención.

Composición

(1) Ingrediente activo	250 mg
(2) Lactosa	55 mg
(2) Almidón de maíz	40 mg
(4) Estearato de magnesio	5 mg
\hskip1cm (Cantidad total)	350 mg

Método de preparación

Para suministrar las cantidades antes mencionadas por comprimido, los ingredientes (1) a (3) se midieron y se mezclaron en una mezcladora adecuada.

Se agregó después el ingrediente (4), y se mezcló adicionalmente durante varios minutos. La mezcla resultante se comprimió para formar comprimidos de dimensiones y pesos predeterminados, por medio de una máquina para elaborar comprimidos.

Ejemplo de Preparación 3

Inyecciones

De conformidad con el siguiente método de preparación, se prepararon inyecciones. El ingrediente activo puede ser cualquier compuesto conforme a la presente invención.

Método de preparación

Se obtuvieron inyecciones llenando ampollas de 20 ml, 10 ml o 5 ml, con una solución acuosa esterilizada del ingrediente activo, de manera que las ampollas contuvieran el ingrediente activo en una cantidad de 1,0 g, 0,5 g o

\hbox{0,25 g,}

y luego sellándolas.

Claims (46)

1. Un derivado de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-penem representado por la siguiente fórmula (I):

115

en donde:

R_{1} representa un grupo alquilo, alquenilo, aralquilo C_{7-14}, arilo C_{6-10}, alquiltio, alqueniltio, aralquiltio C_{7-14}, ariltio C_{6-10}, heterocíclico, tioheterocíclico, aciltio, o mercapto, o un átomo de hidrógeno, en donde cualquiera de dichos grupos está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno; carboxilo; tio carboxilo; formilo; nitro; ciano; hidroxilo; amino; imino; (alquileno C_{1-6})acetal; alquilo C_{1-6}; alquilo monocíclico o policíclico (que puede ser en forma de un anillo fusionado con un hidrocarburo aromático, y puede contener uno o más grupos carbonilo en su cadena o anillo); alquenilo C_{2-6}; arilo C_{6-10}; aralquilo C_{7-24}; alquiltio C_{1-6}; alqueniltio C_{2-6}; aralquiltio C_{7-24}; ariltio C_{6-10}; alquiloxi C_{1-6}; alqueniloxi C_{2-6}; aralquiloxi C_{7-24}; ariloxi C_{6-10}; alquilsulfinilo C_{1-6}; alquilsulfonilo C_{1-6}; aralquilsulfinilo C_{7-24}; aralquilsulfonilo C_{7-24}; arilsulfinilo C_{6-10}; arilsulfonilo C_{6-10}; aminosulfonilo; carbamoílo; carbamoiloxi; carbamoilalquilo C_{1-6}; imino(alquilo C_{1-6}); imino(alquilo C_{1-6})amino; imino(amino)-(alquilo C_{1-6}); aciloxi; acilalquilo; sililoxi; heterocíclico; tio heterocíclico; oxi heterocíclico; acilo; carboxilo esterificado; tiocarboxilo esterificado, o, sólo cuando R_{1} es heterocíclico o tio heterocíclico, cicloalquilo C_{5-7} insaturado o anillos fusionados C_{9-11} que opcionalmente contienen uno o más grupos carbonilo en sus anillos; y dicha porción o grupo heterocíclico se selecciona entre grupos heteromonocíclicos, saturados o insaturados, de 3 a 8 miembros, que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno; 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno; 1 ó 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno; 1 ó 2 átomos de oxígeno; o 1 átomo de azufre; y grupos heteropolicíclicos insaturados, de 7 a 12 miembros, que contienen 1 a 5 átomos de nitrógeno; 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno; o 1 ó 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno; en donde alquilo o alquilo como parte de un grupo alquiltio, aralquilo o aralquiltio incluye alquilo monocíclico o policíclico que puede ser en forma de un anillo fusionado con un hidrocarburo aromático, y puede contener uno o más grupos carbonilo en su cadena o anillo; y

R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, que puede ser eliminado in vivo para formar el ácido libre;

o una sal farmacológicamente aceptable de dicho derivado.

2. La utilización de un derivado de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-penem representado por la siguiente fórmula (I), en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de infección con Staphylococcus aureus resistente a meticilina:

116

en donde:

R_{1} representa un grupo alquilo, alquenilo, aralquilo C_{7-14}, arilo C_{6-10}, alquiltio, alqueniltio, aralquiltio C_{7-14}, ariltio C_{6-10}, heterocíclico, tio heterocíclico, aciltio, o mercapto, o un átomo de hidrógeno, en donde cualquiera de dichos grupos está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno; carboxilo; tiocarboxilo; formilo; nitro; ciano; hidroxilo; amino; imino; (alquileno C_{1-6})acetal; alquilo C_{1-6}; alquilo monocíclico o policíclico (que puede ser en forma de un anillo fusionado con un hidrocarburo aromático, y puede contener uno o más grupos carbonilo en su cadena o anillo); alquenilo C_{2-6}; arilo C_{6-10}; aralquilo C_{7-24}; alquiltio C_{1-6}; alqueniltio C_{2-6}; aralquiltio C_{7-24}; ariltio C_{6-10}; alquiloxi C_{1-6}; alqueniloxi C_{2-6}; aralquiloxi C_{7-24}; ariloxi C_{6-10}; alquilsulfinilo C_{1-6}; alquilsulfonilo C_{1-6}; aralquilsulfinilo C_{7-24}; aralquilsulfonilo C_{7-24}; arilsulfinilo C_{6-10}; arilsulfonilo C_{6-10}; aminosulfonilo; carbamoílo; carbamoiloxi; carbamoilalquiloC_{1-6}; imino(alquilo C_{1-6}); imino(alquilo C_{1-6})amino; imino(amino)(alquilo C_{1-6}); aciloxi; acilalquilo; sililoxi; heterocíclico; tio heterocíclico; oxi heterocíclico; acilo; carboxilo esterificado; tiocarboxilo esterificado, o, sólo cuando R_{1} es heterocíclico o tio heterocíclico, cicloalquilo C_{5-7} insaturado o anillos fusionados C_{9-11} que opcionalmente contienen uno o más grupos carbonilo en sus anillos; y dicha porción o grupo heterocíclico se selecciona entre grupos heteromonocíclicos, saturados o insaturados, de 3 a 8 miembros, que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno; 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno; 1 ó 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno; 1 ó 2 átomos de oxígeno; o 1 átomo de azufre; y grupos heteropolicíclicos insaturados, de 7 a 12 miembros, que contienen 1 a 5 atomos de nitrógeno; 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno; o 1 ó 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno; en donde alquilo o alquilo como parte de un grupo alquiltio, aralquilo o aralquiltio incluye alquilo monocíclico o policíclico que puede ser en forma de un anillo fusionado con un hidrocarburo aromático, y puede contener uno o más grupos carbonilo en su cadena o anillo; y

R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, que puede ser eliminado in vivo para formar el ácido libre;

o una sal farmacológicamente aceptable de dicho derivado.

3. Un derivado de penem o una sal farmacológicamente aceptable de dicho derivado conforme a la reivindicación 1, en donde en la fórmula (I), R_{1} representa un grupo tio heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, carboxilo; tiocarboxilo; formilo; nitro; ciano; hidroxilo; amino; imino; (alquileno C_{1-6})acetal; alquilo C_{1-6}; alquilo monocíclico o policíclico (que puede ser en forma de un anillo fusionado con un hidrocarburo aromático, y puede contener uno o más grupos carbonilo en su cadena o anillo); alquenilo C_{2-6}; arilo C_{6-10}; aralquilo C_{7-24}; alquiltio C_{1-6}; alqueniltio C_{2-6}; aralquiltio C_{7-24}; ariltio C_{6-10}; alquiloxi C_{1-6}; alqueniloxi C_{2-6}; aralquiloxi C_{7-24}; ariloxi C_{6-10}; alquilsulfinilo C_{1-6}; alquilsulfonilo C_{1-6}; aralquilsulfinilo C_{7-24}; aralquilsulfonilo C_{7-24}; arilsulfinilo C_{6-10}; arilsulfonilo C_{6-10}; aminosulfonilo; carbamoílo; carbamoiloxi; carbamoil alquiloC_{1-6}; imino(alquilo C_{1-6}); imino(alquilo C_{1-6})amino; imino(amino)(alquilo C_{1-6}); aciloxi; acilalquilo; sililoxi; heterocíclico; tio heterocíclico; oxi heterocíclico; acilo; carboxilo esterificado; tiocarboxilo esterificado, o cicloalquilo C_{5-7} insaturado o anillos fusionados C_{9-11} que opcionalmente contienen uno o más grupos carbonilo en sus anillos; y dicha porción heterocíclica se selecciona entre grupos heteromonocíclicos, saturados o insaturados, de 3 a 8 miembros, que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno; 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno; 1 ó 2 atomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno; 1 ó 2 átomos de oxígeno; o 1 átomo de azufre; y grupos heteropolicíclicos insaturados, de 7 a 12 miembros, que contienen 1 a 5 átomos de nitrógeno; 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno; o 1 ó 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno.

4. Un derivado de penem o una sal farmacológicamente aceptable de dicho derivado conforme a la reivindicación 3, en donde la porción heterocíclica de R_{1} es un grupo pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, tetrazolilo, dihidrotriazinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirazolidinilo o piperazinilo.

5. Un derivado de penem o una sal farmacológicamente aceptable de dicho derivado conforme a la reivindicación 4, en donde dicha porción heterocíclica es un grupo pirrolidinilo.

6. Un derivado de penem o una sal farmacológicamente aceptable de dicho derivado conforme a la reivindicación 5, en donde dicha porción heterocíclica es un grupo (S)-pirrolidin-3-ilo.

7. Un derivado de penem o una sal farmacológicamente aceptable de dicho derivado conforme a la reivindicación 4, en donde dicha porción heterocíclica es un grupo piperidinilo.

8. Un derivado de penem o una sal farmacológicamente aceptable de dicho derivado conforme a la reivindicación 7, en donde dicha porción heterocíclica es un grupo piperidin-4-ilo.

9. Un derivado de penem o una sal farmacológicamente aceptable de dicho derivado conforme a la reivindicación 7, en donde dicha porción heterocíclica es un grupo piperidin-3-ilo.

10. Un derivado de penem o una sal farmacológicamente aceptable de dicho derivado conforme a la reivindicación 3, en donde dicha porción heterocíclica de R_{1} es un grupo indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridilo, tetrazolopiridazinilo, dihidrotriazolopiridazinilo o 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ilo.

11. Un derivado de penem o una sal farmacológicamente aceptable de dicho derivado conforme a la reivindicación 3, en donde dicha porción heterocíclica de R_{1} es un grupo oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, o morfolinilo.

12. Un derivado de penem o una sal farmacológicamente aceptable de dicho derivado conforme a la reivindicación 3, en donde dicha porción heterocíclica de R_{1} es un grupo benzoxazolilo o benzoxadiazolilo.

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13. Un derivado de penem o una sal farmacológicamente aceptable de dicho derivado conforme a la reivindicación 3, en donde dicha porción heterocíclica de R_{1} es un grupo 1,3-tiazolilo, 1,2-tiazolilo, tiazolinilo, tiadiazolilo o tiazolidinilo.

14. Un derivado de penem o una sal farmacológicamente aceptable de dicho derivado conforme a la reivindicación 3, en donde dicha porción heterocíclica de R_{1} es un grupo benzotiazolilo o benzotiadiazolilo.

15. Un derivado de penem o una sal farmacológicamente aceptable de dicho derivado conforme a la reivindicación 3, en donde dicha porción heterocíclica de R_{1} es un grupo furanilo, piranilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo.

16. Un derivado de penem o una sal farmacológicamente aceptable de dicho derivado conforme a la reivindicación 3, en donde dicha porción heterocíclica de R_{1} es un grupo tienilo o tetrahidrotienilo.

17. Un derivado de penem o una sal farmacológicamente aceptable de dicho derivado conforme a la reivindicación 1, en donde R_{1} representa un grupo alquiltio sustituido o no sustituido.

18. Un derivado de penem o una sal farmacológicamente aceptable de dicho derivado conforme a la reivindicación 17, en donde el grupo alquilo de dicho grupo alquiltio sustituido o no sustituido es un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, o un grupo alquilo monocíclico o policíclico que puede ser en forma de un anillo fusionado con un hidrocarburo aromático.

19. Un derivado de penem o una sal farmacológicamente aceptable de dicho derivado conforme a la reivindicación 17, en donde el grupo alquilo de dicho grupo alquiltio sustituido o no sustituido es un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo o hexilo.

20. Un derivado de penem o una sal farmacológicamente aceptable de dicho derivado conforme a la reivindicación 17, en donde el grupo alquilo de dicho grupo alquiltio sustituido o no sustituido es un grupo alquilo monocíclico o policíclico seleccionado entre un grupo ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, mentilo, fenquilo, bornilo o indanilo.

21. Un derivado de penem o una sal farmacológicamente aceptable de dicho derivado conforme a la reivindicación 1, en donde R_{1} representa dicho grupo alqueniltio sustituido o no sustituido.

22. Un derivado de penem o una sal farmacológicamente aceptable de dicho derivado conforme a la reivindicación 21, en donde el grupo alquenilo de dicho grupo alqueniltio sustituido o no sustituido es un grupo alquenilo C_{2-6} lineal o ramificado.

23. Un derivado de penem o una sal farmacológicamente aceptable de dicho derivado conforme a la reivindicación 21, en donde el grupo alquenilo de dicho grupo alqueniltio sustituido o no sustituido es un grupo vinilo, alilo, 2-cloroalilo, 1-propenilo, 2-butenilo o 2-metil-2-propenilo.

24. Un derivado de penem o una sal farmacológicamente aceptable de dicho derivado conforme a la reivindicación 1, en donde R_{1} representa dicho grupo aralquiltio sustituido o no sustituido.

25. Un derivado de penem o una sal farmacológicamente aceptable de dicho derivado conforme a la reivindicación 24, en donde el grupo aralquilo de dicho grupo aralquiltio sustituido o no sustituido es un grupo aralquilo que contiene 7 a 24 átomos de carbono.

26. Un derivado de penem o una sal farmacológicamente aceptable de dicho derivado conforme a la reivindicación 24, en donde el grupo aralquilo de dicho grupo aralquiltio sustituido o no sustituido es un grupo bencilo, fenetilo, 3-fenil-propilo, 2-naftilmetilo, 2-(1-naftil)etilo, tritilo, benzhidrilo o 1-fenil-ciclopropan-1-ilo.

27. Un derivado de penem o una sal farmacológicamente aceptable de dicho derivado conforme a la reivindicación 1, en donde R_{1} representa dicho grupo ariltio sustituido o no sustituido.

28. Un derivado de penem o una sal farmacológicamente aceptable de dicho derivado conforme a la reivindicación 27, en donde el grupo arilo de dicho grupo ariltio sustituido o no sustituido es un grupo arilo que contiene 6 a 10 átomos de carbono.

29. Un derivado de penem o una sal farmacológicamente aceptable de dicho derivado conforme a la reivindicación 27, en donde el grupo arilo de dicho grupo ariltio sustituido o no sustituido es un grupo fenilo, tolilo, xililo, mesitilo, cumenilo o naftilo.

30. Un derivado de penem o una sal farmacológicamente aceptable de dicho derivado conforme a la reivindicación 1, en donde R_{1} representa dicho grupo arilo sustituido o no sustituido.

31. Un derivado de penem o una sal farmacológicamente aceptable de dicho derivado conforme a la reivindicación 1, en donde R_{1} representa dicho grupo heterocíclico sustituido o no sustituido.

32. Un derivado de penem o una sal farmacológicamente aceptable de dicho derivado conforme a la reivindicación 1, en donde R_{1} es un grupo representado por la siguiente fórmula:

117

en donde R_{1a} y R_{1b} pueden ser iguales o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, alquenilo, aralquilo C_{7-14}, arilo C_{6-10}, imino alquilo C_{1-6}, imino alquilo C_{1-6} amino, imino (amino) alquilo C_{1-6}, carbamoílo, carbamoil alquilo C_{1-6}, acilo, acil-alquilo C_{1-6}, carboxilo, heterocíclico o alquilo C_{1-6}heterocíclico; uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo, alquenilo, aralquilo, arilo, imino alquilo C_{1-6}, imino alquilo C_{1-6} amino, imino (amino) alquilo C_{1-6}, carbamoílo, carbamoil alquilo C_{1-6}, heterocíclico o alquilo C_{1-6}heterocíclico están opcionalmente sustituidos con un átomo de halógeno, o con un grupo carboxilo, tiocarboxilo, formilo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, imino, (alquileno C_{1-6})acetal, alquilo, alcoxilo, alquenilo, aralquilo C_{7-24}, arilo C_{6-10}, ariloxi C_{6-10}, imino alquilo C_{1-6}, imino alquilo C_{1-6} amino, imino (amino) alquilo C_{1-6}, carbamoílo, carbamoiloxi, carbamoil alquilo C_{1-6}, heterocíclico, alquilo C_{1-6} heterocíclico, acilo o acilalquilo; dichos grupos acilo o porciones que representan un grupo alquil carbonilo, alquenilcarbonilo, aralquilcarbonilo, arilcarbonilo, carbonilo heterocíclico o (alquilo C_{1-6})carbonilo heterocíclico contienen dicho grupo alquilo, alquenilo, aralquilo, arilo, heterocíclico o alquilo C_{1-6} heterocíclico sustituido o no sustituido; dicho grupo carboxilo puede estar esterificado con dicho grupo alquilo, alquenilo, aralquilo, arilo, heterocíclico o alquilo C_{1-6} heterocíclico sustituido o no sustituido; dichos grupos heterocíclicos o porciones opcionalmente contienen uno o más grupos carbonilo en sus anillos, y el átomo de nitrógeno terciario de ellos puede formar opcionalmente una sal cuaternaria intramolecular por medio de la introducción de dicho sustituyente.

33. Un derivado de penem o una sal farmacológicamente aceptable de dicho derivado conforme a la reivindicación 1, en donde R_{1} es un grupo representado por la siguiente fórmula:

-S-(CH_{2})_{n}-R_{1c}

en donde n es 1 a 3; R_{1c} representa un átomo de hidrógeno, o un grupo arilo C_{6-10}, amino, imino alquilo C_{1-6} amino, aminosulfonilo, carbamoílo, acilo, carboxilo o heterocíclico; uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo, amino, imino alquilo C_{1-6} amino, aminosulfonilo, carbamoílo o heterocíclico pueden estar sustituidos en forma opcional con un átomo de halógeno, o con un grupo carboxilo, tiocarboxilo, formilo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, imino, alquilo, alcoxi, alquenilo, aralquilo C_{7-24}, arilo C_{6-10}, ariloxi C_{6-10}, imino (alquilo C_{1-6}), imino alquilo C_{1-6} amino, imino (amino) alquilo C_{1-6}, carbamoílo, carbamoiloxi, carbamoil alquilo C_{1-6}, heterocíclico, alquilo C_{1-6} heterocíclico, acilo, o acilalquilo; dicho grupo o porción acilo citado como un sustituyente representa un grupo alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, aralquilcarbonilo, arilcarbonilo, carbonilo heterocíclico o alquilo C_{1-6} carbonilo heterocíclico que contiene uno o más grupos alquilo, alquenilo, aralquilo, arilo, heterocíclico o alquilo C_{1-6} heterocíclico; uno o más átomos de hidrógeno de estos grupos o porciones acilo pueden estar en forma opcional sustituidos con un átomo de halógeno, o con un grupo carboxilo, tiocarboxilo, formilo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, imino, alquileno C_{1-6} acetal, alquilo, alcoxi, alquenilo, aralquilo C_{7-24}, arilo C_{6-10}, ariloxi C_{6-10}, imino alquilo C_{1-6}, imino alquilo C_{1-6}amino, imino (amino) alquilo C_{1-6}, carbamoílo, carbamoiloxi, carbamoil alquilo C_{1-6}, heterocíclico, alquilo C_{1-6} heterocíclico, acilo o acilalquilo; dicho grupo carboxilo puede, en forma opcional, estar esterificado con un grupo alquilo, alquenilo, aralquilo, arilo, heterocíclico o alquilo C_{1-6} heterocíclico sustituido o no sustituido; dicho grupo heterocíclico y el grupo heterocíclico de dichos grupos alquilo C_{1-6} heterocíclico, este último grupo heterocíclico citado como un sustituyente, en forma opcional, contienen uno o más grupos carbonilo en sus anillos, y el átomo de nitrógeno terciario de éstos puede formar opcionalmente una sal cuaternaria intramolecular por medio de la introducción de dicho sustituyente.

34. Un derivado de penem conforme a la reivindicación 3, seleccionado entre:

ácido (5R,6R)-2-(1-alil-pirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-2-(1-bencilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-6-carboxílico;

ácido (5R,6R)-2-(pirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)-penem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-2-(1-(1-iminoetil)pirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(1-fenilpirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(1-fenetilpirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(1-(2-hidroxi-2-feniletil)pirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(1-(2-hidroxi-2-feniletil)pirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(1-fenacilpirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-2-(1-(2-p-fluorfenil-2-oxoetil)pirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(1-(2-oxo-2-p-toliletil)pirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(1-(2-p-metoxifenil-2-oxoetil)pirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-2-(1-(2-benzoiletil)pirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)-penem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-2-(1-(1-benzoiletil)pirrolidin-3-il)tio-6-((S)-hidroxipropil)penem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(1-(1-indanon-2-il)pirrolidin-3-il)tio-penem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(1-(1-indanon-2-il)pirrolidin-3-il)tio-penem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(1-(2-piridilmetil)pirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(1-bencilpiperidin-3-il)tio-penem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(4-feniltiazol-2-il)tiopenem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(1-(4-piridil)pirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(1-(2-piridil)pirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(1-iminometil)azetidin-3-il)tiopenem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(1-iminoetil)azetidin-3-il)tiopenem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(2,3-ciclopento[b]piridin-7-il)tiopenem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-2-(1-(1-iminopropilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)-penem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(1-(3-benzodioxol-5-il-acetonil)-pirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-2-(1-(4-(1-iminoetilamino)etil)fenil)pirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(1-pirimidin-2-il pirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(1-(\alpha-imino-benzamidometil)pirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(1-(\alpha-imino)anilinometilpirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(1-ciclopropilmetilpirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(1-fenoxietilpirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(1-fenoxipropilpirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(1-o-toliloximetilpirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(1-indan-2-ilpirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(1-ciclopentilpirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(1-(3-fenilalil)pirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-2-(1-(1-imino-2-fluor-etil)pirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)-penem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-2-(1-ciclopropilpirrolidin-3-il)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxílico; y

ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(1-tiazol-2-ilpirrolidin-3-il)tiopenem-3-carboxílico

o una sal farmacológicamente aceptable de dichos derivados.

35. Un derivado de penem conforme a la reivindicación 1, seleccionado entre:

ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-metiltiopenem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(2-piridilmetil)tiopenem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(bencimidazol-2-ilmetil)tiopenem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-((S)-1-(4-piridilmetil)tiopenem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-2-(2-(1-iminoetilamino)etil)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-2-(2-(\alpha-iminobencil)aminoetil)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(2-fenilaminocarboniletil)tiopenem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(2-(N-metil-N-fenacilamino)etil)-tiopenem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)tiopenem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(2-(1-pirrolil)etil)tiopenem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-2-(2-aminoetil)tio-6-((S)-1-hidroxipropil)penem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-feniltiopenem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(3,4-diclorobencil)tiopenem-3-carboxílico;

ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(3-cianobencil)tiopenem-3-carboxílico; y

ácido (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-2-(2-indanil)tiopenem-3-carboxílico

o una sal farmacológicamente aceptable de dichos derivados.

36. Un derivado de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-penem representado por la siguiente fórmula (II):

118

en donde R_{1} se define como en la reivindicación 1, OR_{3} representa un grupo hidroxilo protegido y R_{4} representa un grupo protector de hidroxilo.

37. Un derivado de penem conforme a la reivindicación 36, en donde R_{1} se define como en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 33.

38. Un derivado de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-penem representado por la siguiente fórmula (III):

119

en donde:

R_{5} representa un grupo alquilo, alquenilo, aralquilo C_{7-14}, arilo C_{6-10}, heterocíclico o acilo, en donde dichos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre halógeno; carboxilo; tiocarboxilo; formilo; nitro; ciano; hidroxilo; amino; imino; (alquileno C_{1-6})acetal; alquilo C_{1-6}; alquilo monocíclico o policíclico (que puede ser en forma de un anillo fusionado con un hidrocarburo aromático, y puede contener uno o más grupos carbonilo en su cadena o anillo); alquenilo C_{2-6}; arilo C_{6-10}; aralquilo C_{7-24}; alquiltio C_{1-6}; alqueniltio C_{2-6}; aralquiltio C_{7-24}; ariltio C_{6-10}; alquiloxi C_{1-6}; alqueniloxi C_{2-6}; aralquiloxi C_{7-24}; ariloxi C_{6-10}; alquilsulfinilo C_{1-6}; alquilsulfonilo C_{1-6}; aralquilsulfinilo C_{7-24}; aralquilsulfonilo C_{7-24}; arilsulfinilo C_{6-10}; arilsulfonilo C_{6-10}; aminosulfonilo; carbamoílo; carbamoiloxi; carbamoil alquilo C_{1-6}; imino(alquilo C_{1-6}); imino(alquilo C_{1-6})amino; imino(amino)(alquilo C_{1-6}); aciloxi; acilalquilo; sililoxi; heterocíclico; tio heterocíclico; oxi heterocíclico; acilo; carboxilo esterificado; tiocarboxilo esterificado, o, sólo cuando R_{1} es heterocíclico, cicloalquilo C_{5-7} insaturado o anillos C_{9-11}fusionados que en forma opcional contienen uno o más grupos carbonilo en sus anillos; y dicho grupo heterocíclico se selecciona entre grupos heteromonocíclicos saturados o insaturados, de 3 a 8 miembros, que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno; 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno; 1 ó 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno; 1 ó 2 átomos de oxígeno; o 1 átomo de azufre; y grupos heteropolicíclicos insaturados, de 7 a 12 miembros, que contienen 1 a 5 átomos de nitrógeno; 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno; o 1 ó 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno; en donde alquilo o alquilo como parte de un grupo alquiltio, aralquilo o aralquiltio comprende alquilo monocíclico o policíclico que puede ser en forma de un anillo fusionado con un hidrocarburo aromático, y que puede contener uno o más grupos carbonilo en su cadena o anillo, y

R_{4} representa un grupo protector de carboxilo.

39. Un derivado de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-penem representado por la siguiente fórmula (IV):

120

en donde OR_{3} representa un grupo hidroxilo protegido y R_{4} representa un grupo protector de carboxilo.

40. Un medicamento que comprende, como un ingrediente activo, un derivado de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-penem representado por la fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacológicamente aceptable de dicho derivado.

41. Un medicamento conforme a la reivindicación 40, en donde el derivado de penem se define como en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 39.

42. La utilización de un derivado de (5R,6R)-6-((S)-1-hidroxipropil)-penem representado por la fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable de dicho derivado, en la elaboración de un medicamento antibacteriano.

43. La utilización conforme a la reivindicación 42, en donde el derivado de penem se define como en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 39.

44. Un uso conforme a la reivindicación 2, en donde el derivado de penem o sal farmacológicamente aceptable del derivado se define como en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 39.

45. Un derivado de penem o una sal farmacológicamente aceptable de dicho derivado conforme a la reivindicación 1, para la utilización en terapia.

46. Un derivado de penem o una sal farmacológicamente aceptable de dicho derivado conforme a la reivindicación 45, en donde el derivado de penem se define como en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 39.