JP4213958B2 - 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、後記一般式[1]で表わされる新規なβ−ラクタム化合物に関する。
【0002】
背景技術
第三世代セファロスポリン薬剤の広範な臨床応用に伴いグラム陽性菌の分離頻度の増加が見られ、なかでもメチシリン耐性ブドウ球菌(以下MRSAと略記する。)の分離頻度の増加はそれによる感染症の難治化により臨床上大きな問題となっている。近年MRSA感染症に対し多用されているバンコマイシンは副作用等の理由から投与法が難しい面があり、また今後グリコペプチド耐性菌の増大も予測される。さらに、近年、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌(MRCNSと略記する。)の分離頻度の増加も報告されている。これらのことよりより安全で強力な抗MRSA活性、抗MRCNS活性を持つ薬剤の開発が望まれていた。
【0003】
発明の開示
本発明はグラム陽性菌、特にMRSA、MRCNSに対して優れた抗菌活性を有するβ−ラクタム薬剤を提供することを目的とする。
本発明者らは種々の検討を行った結果、後記一般式[1]で表わされる化合物がグラム陽性菌に対し強力な効力を示し、特にMRSA、MRCNSに対し、優れた抗菌活性を示すことを見い出し本発明を完成させるに至った。
すなわち本発明は、
(1) 一般式[1]:
【0004】
[式中、R1は低級アルキル基または水酸基により置換された低級アルキル基であり、R2は水素原子または低級アルキル基であり、XはO、SまたはNHであり、mおよびnはそれぞれ独立して0〜4であって、かつmとnの和が0〜4であり、Y1はハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、または置換されていてもよい低級アルキル基であり、そしてY2は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、シアノ基、または−C(R3)=NR4(但し、R3およびR4はそれぞれ独立して水素原子、置換されていても保護されていてもよいアミノ基、または置換されていてもよい低級アルキル基を示し、またR3とR4はそれらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって置換されていてもよい5ないし7員のヘテロ環を形成することもできる。)を示す。なお、Y1は1〜4個存在し、同一炭素原子に2個置換されていてもよい。]
で表されるβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル;
(2) mとnの和が2である(1)に記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル;
(3) mとnの和が3である(1)に記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル;
(4) 一般式[1a]:
【0005】
[式中、R1、R2、X、m、n、Y1およびY2は前記と同じ意味を示す。]で表される(1)に記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル;
(5) mとnの和が2である(4)に記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル;
(6) mとnの和が3である(5)に記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル;
(7) XがSである(1)〜(6)のいづれかに記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル;
(8) R1が1−(R)−ヒドロキシエチルである(1)〜(7)のいづれかに記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル;
(9) 一般式[1]:
【0006】
[式中、R1は低級アルキル基または水酸基により置換された低級アルキル基であり、R2は水素原子または低級アルキル基であり、XはO、SまたはNHであり、mおよびnはそれぞれ独立して0〜4であって、かつmとnの和が0〜4であり、Y1はハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、または置換されていてもよい低級アルキル基であり、そしてY2は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、シアノ基、または−C(R3)=NR4(但し、R3およびR4はそれぞれ独立して水素原子、置換されていても保護されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい低級アルキル基を示し、またR3とR4はそれらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって置換されていてもよい5ないし7員のヘテロ環を形成することもできる。)を示す。なお、Y1は1〜4個存在し、同一炭素原子に2個置換されていてもよい。]
で表されるβ−ラクタム化合物またはその塩を製造するにあたり、一般式[2]:
【0007】
[式中、R1aは低級アルキル基、水酸基により置換された低級アルキル基または保護基により保護された水酸基で置換された低級アルキル基であり、R2は前記と同じ意味を有し、R5はカルボキシル基の保護基を示し、そしてLは水酸基の活性エステルを示す。]
で表わされる化合物と、一般式[3]:
【0008】
[式中、m、n、XおよびY1は前記と同じ意味を有し、そしてY3は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、シアノ基、または−C(R3)=NR4a(但し、R3は前記と同じ意味を有し、R4aは水素原子、置換されていても保護されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい低級アルキル基、またはイミドイル基の保護基を示し、またR3とR4aは窒素原子と一緒になって置換されていてもよい5ないし7員のヘテロ環を形成することもできる。)を示す。]
で表わされる化合物とを塩基の存在下に反応させるか、あるいは一般式[2]で表わされる化合物と一般式[3]で表される化合物のチオレート塩とを反応させ一般式[4]:
【0009】
[式中、R1a、R2、R5、m、n、X、Y1およびY3は前記と同じ意味を有する。]
で表わされる化合物とし、R1aおよびY1における水酸基の保護基の除去反応、Y1におけるアミノ基の保護基の除去反応、Y3におけるアミノ基の保護基の除去反応と所望によりそれに引き続く保護基の除去されたアミノ基のイミドイル化反応、またはY3におけるイミドイル基の保護基の除去反応、R5およびY1におけるカルボキシル基の保護基の除去反応を適宜組み合わせた反応を行うことを特徴とする一般式[1]で表わされるβ−ラクタム化合物またはその塩の製造法;
(10) 前記(1)−(8)のいづれかに記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステルを有効成分として含有する医薬、および
(11) 前記(1)−(8)のいづれかに記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステルを有効成分として含有する抗菌剤に関する。
【0010】
発明を実施するための最良の形態
本発明において、低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチルまたはn−ヘキシルのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数1〜6のものが挙げられる。
水酸基により置換された低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、1−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロピルのような炭素数1〜6のものが挙げられる。
低級アルキルオキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、n−ペントキシまたはn−ヘキソキシのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数1〜6のものが挙げられる。
低級アルキルアミノ基としては、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、n−ペンチルアミノ、n−ヘキシルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ(n−プロピル)アミノ、ジ(イソプロピル)アミノ、ジ(n−ブチル)アミノ、ジ(n−ペンチル)アミノ、ジ(n−ヘキシル)アミノのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数1〜6の低級アルキル基がモノまたはジ置換したアミノ基が挙げられる。
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表わす。
5ないし7員のヘテロ環としては、例えば3,4−ジヒドロ−2H−ピロール環、2,3,4,5−テトラヒドロピリジン環、3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−アゼピン環などが挙げられる。
【0011】
置換されていてもよい低級アルキル基の置換基としては、例えば水酸基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、−NR6R7(但し、R6とR7はそれぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を表わか、あるいはR6とR7は窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、アゼパン、モルホリン、ピペラジン、N−低級アルキル置換ピペラジンなどの5−7員環を形成してもよい。)、−CONR6R7(但し、R6とR7は前記と同じ意味を表わす。)、−NR6aCOR7a(但し、R6aとR7aはそれぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を表わす。)、−OCONR6R7(但し、R6とR7は前記と同じ意味を表わす。)、−SO2NR6R7(但し、R6とR7は前記と同じ意味を表わす。)、−NR6aSO2NR6R7(但し、R6a、R6およびR7は前記と同じ意味を表わす。)、−NR6aCONR6R7(但し、R6a、R6およびR7は前記と同じ意味を表わす。)、または−COOCH2OCOR8(但し、R8は低級アルキル基を表わす。)といった基が挙げられる。これらの置換基は適当な保護基により保護されていてもよい。置換位置は化学的に可能な位置であれば制限はなく、一箇所あるいは複数箇所の置換が可能である。
低級アルキルカルボニル基としては、例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル、n−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、n−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、tert−ブチルカルボニル、n−ペンチルカルボニルまたはn−ヘキシルカルボニルのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数2〜7の低級アルキルカルボニル基が挙げられる。
【0012】
低級アルキルカルボニルオキシ基としては、例えばメチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、n−プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、n−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、tert−ブチルカルボニルオキシ、n−ペンチルカルボニルオキシまたはn−ヘキシルカルボニルオキシのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数2〜7の低級アルキルカルボニルオキシ基が挙げられる。
低級アルキルオキシカルボニル基としては、例えばメチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、n−プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、n−ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニル、n−ペンチルオキシカルボニルまたはn−ヘキシルオキシカルボニルのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数2〜7の低級アルキルオキシカルボニル基が挙げられる。
【0013】
低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基および低級アルキルスルホニル基における低級アルキル部には、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチルまたはn−ヘキシルのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数1〜6のものが含まれる。
置換されていてもよいカルバモイル基の置換基としては、例えば1個または2個の低級アルキル基、またはカルバモイル基の窒素原子と一緒になって形成されるピロリジン、ピペリジンまたはアゼパンなどが挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の置換基としては、例えば1個または2個の低級アルキル基、またはアミノ基の窒素原子と一緒になって形成されるピロリジン、ピペリジンまたはアゼパンなどが挙げられる。
置換されていてもよい5ないし7員ヘテロ環の置換基としては、例えば低級アルキル基、水酸基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、シアノ基などが挙げられる。
【0014】
カルボキシル基の保護基としては通常用いられる各種の保護基が可能であるが、好適には例えばメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチルのような直鎖状もしくは分枝鎖状で炭素数1〜5の低級アルキル基、例えば2−ヨウ化エチル、2,2,2−トリクロロエチルのような炭素数1〜5のハロゲノ低級アルキル基、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチルのような炭素数1〜5のような低級アルコキシメチル基、例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチルのような炭素数1〜5の低級脂肪族アシルオキシメチル基、例えば1−エトキシカルボニルオキシエチルのような1−(C1〜C5)低級アルコキシカルボニルオキシエチル基、例えばベンジル、p−メトキシベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジルのようなアラルキル基、例えばアリル、3−メチルアリルのような炭素数3〜7の低級アルケニル基、ベンズヒドリル基、またはフタリジル基が挙げられる。
【0015】
水酸基の保護基およびアミノ基の保護基としては、通常用いられる各種の保護基が可能であるが、好適には例えば、tert−ブチルオキシカルボニルのような炭素数1〜5の低級アルコキシカルボニル基、例えば2−ヨウ化エチルオキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエチルオキシカルボニルのような炭素数1〜5のハロゲノアルコキシカルボニル基、例えばアリルオキシカルボニルのような置換または無置換の炭素数3〜7の低級アルケニルオキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、o−ニトロベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル基、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、tert−ブチルジメチルシリルのようなトリアルキルシリル基が挙げられる。
【0016】
前記一般式[1a]で表わされるβ−ラクタム化合物における、好ましい置換基Y1としては、メチル、エチル、イソプロピルなどのC1−C3のアルキル基、ヒドロキシメチル、クロロメチル、フロロメチル、メトキシメチル、カルバモイルオキシメチル(−CH2OCONH2)、ウレイドメチル(−CH2NHCONH2)、スルファモイルメチル(−CH2SO2NH2)、スルファモイルアミノメチル(−CH2NHSO2NH2)、カルバモイルなどが挙げられ、そして好ましい置換基Y2としては、水素、メチル、エチル、イソプロピルなどのC1−C3のアルキル基、イミノメチル(−CH=NH)、−C(CH3)=NHなどが挙げられる。
【0017】
また、前記一般式[1]で表わされるβ−ラクタム化合物の医薬として許容される塩は常用の無毒性塩である。そのような塩としては、まず分子内のカルボン酸の塩として例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムのような無機性塩基塩、例えばトリエチルアンモニウム、ピリジニウム、ジイソプロピルアンモニウムのような有機性塩基塩、さらに3位側鎖上の四級アンモニウムイオン等の陽電荷とともに形成する分子内塩が挙げられ、次に分子内塩基の塩としては例えば塩酸、硫酸、リン酸といった無機酸塩、例えばギ酸、酢酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸といった有機酸塩が挙げられる。
【0018】
一般式[1]の無毒性エステルとしては、カルバペネム抗菌剤の2位カルボキシル基における医薬品として許容される慣用的なものを意味し、例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、1−(エトキシカルボニルオキシ)エチル、フタリジルといった生体内で容易に加水分解を受けるものが挙げられる。
一般式[1]で表されるβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステルは、それらの無水物、水和物または溶媒和物であってもよい。
【0019】
以下に本発明化合物の製造方法について詳細に述べる。
一般式[2]:
【0020】
[式中、R1a、R2、R5およびLは前記と同じ意味を有する。]
で表わされる化合物と、一般式[3]:
【0021】
[式中、m、n、X、Y1およびY3は前記と同じ意味を有する。]
で表わされる化合物とを塩基の存在下に反応させるか、あるいは一般式[2]で表わされる化合物と一般式[3]で表される化合物のチオレート塩とを不活性溶媒中で反応させることにより一般式[4]:
【0022】
[式中、R1a、R2、R5、m、n、X、Y1およびY3は前記と同じ意味を有する。]
で表わされる化合物を製造することができる。
【0023】
ここで水酸基の活性エステルとは、例えばベンゼンスルホン酸エステル、p−トルエンスルホン酸エステル、p−ニトロベンゼンスルホン酸エステル、p−ブロモベンゼンスルホン酸エステル等の置換もしくは無置換アリールスルホン酸エステル、例えばメタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル等の炭素数1〜5の低級アルカンスルホン酸エステル等、例えばトリフルオロメタンスルホン酸エステル等の炭素数1〜5のハロゲノアルカンスルホン酸エステル、例えばジフェニルリン酸エステル等のアリールリン酸エステル、例えばハロゲン化水素とのエステルである塩素化物、臭素化物、ヨウ素化物等のハロゲン化物等を挙げることができる。このような水酸基の反応性エステルの中で好適なものとしてはp−トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステル、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、ジフェニルリン酸エステルを挙げることができる。
【0024】
一般式[2]で表わされる化合物と、一般式[3]で表わされる化合物から塩基の存在下、一般式[4]で表わされる化合物を得るのに用いられる不活性溶媒としてはジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ヘキサメチルホスホラミドといったもの、またそれらの混合溶媒を挙げることができる。
塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、のような無機塩基、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン(DBUと略記する。)のような有機塩基を挙げることができる。特に好適なものはDBUである。塩基は反応が十分進行するだけの量が必要であり、一般式[3]で表わされるメルカプタン化合物に対して通常1〜3当量を用いて行うことができる。
【0025】
一般式[3]で表わされるメルカプタン化合物は、反応が十分進行するだけの量が必要であり、大過剰を用いることができるが、一般式[2]で表わされる化合物に対して、通常1〜2当量を用いて行うことができる。
反応温度は−78℃〜+60℃の範囲で行われるが、−40℃〜+40℃の範囲が好適である。なお、反応終了後は通常の有機化学的手法によって生成物を取り出すことができる。
一般式[2]で表わされる化合物と一般式[3]で表わされる化合物のチオレート塩との反応により一般式[4]で表わされる化合物を製造するのに用いられる不活性溶媒としては、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ヘキサメチルホスホラミドといったもの、またそれらの混合溶媒を挙げることができる。
チオレート塩は、反応が十分進行するだけの量が必要であり、大過剰を用いることができるが、一般式[2]で示される化合物に対して、通常1〜2当量を用いて行うことができる。
反応温度は−78℃〜+60℃の範囲で行われるが、−40℃〜+40℃の範囲が好適である。なお、反応終了後は通常の有機化学的手法によって生成物を取り出すことができる。
【0026】
チオレート塩は一般式[3]で表わされるメルカプタン化合物と塩基により製造できる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような無機塩基、tert−ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシドのような金属アルコキシド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシラジドのような金属アミドが挙げられる。
次に、得られた一般式[4]で表わされる化合物からは、必要に応じて公知の方法に従い、R1aおよびY1における水酸基の保護基の除去反応、Y1におけるアミノ基の保護基の除去反応、Y3におけるアミノ基の保護基の除去反応と所望によりそれに引き続く保護基の除去されたアミノ基のイミドイル化反応、またはY3におけるイミドイル基の保護基の除去反応、R5およびY1におけるカルボキシル基の保護基の除去反応を適宜組み合わせた反応を行うことにより一般式[1]で表わされるβ−ラクタム化合物またはその塩を製造することができる。
【0027】
上記の基の除去方法は、酸、塩基、還元剤等で処理するそれ自体公知の方法であり、例えばT.W.Greene:Protective Groups in Organic Synthesis,J.Wiley&Sons Inc.,1981を参照することができる。酸としては好適にはトリフルオロ酢酸、ギ酸、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム等、またはその混合したものを挙げることかできる。塩基としては好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、硫化ナトリウム、あるいは硫化カリウム等のアルカリ金属硫化物、あるいフッ化テトラブチルアンモニウムを挙げることができる。還元による方法としては好適には亜鉛および酢酸、水素およびパラジウム−炭素あるいは白金等による水素化分解等が挙げられる。また、0価パラジウムを用いる手法も用いることができる。
【0028】
使用される溶媒としては本反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、水、メタノールやエタノール等のアルコール類、テトラヒドロフランやジオキサン等のエーテル類、酢酸等の脂肪酸類、およびそれらの混合溶媒を用いることができる。反応温度としては適宜冷却または加熱することにより反応を抑制または促進することが可能であり、好適温度としては−30℃〜+40℃が挙げられる。反応終了後は通常の有機化学的手法により生成物を取り出すことができるが、例えば反応混合物の液性を中性付近とした後、吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物の溶出する部分を分取し、凍結乾燥することにより反応生成物を得ることができる。
【0029】
一般式[2]で表わされる化合物は公知であり、例えば特公昭63−55514号公報に記載の方法により製造することができる。
【0030】
一般式[3]で表わされるメルカプタン化合物は、例えば以下のようなスキームに従って適当なアミノ酸(A)から不飽和エステルを有する環状アミン誘導体(B)を得た後にメルカプトチアゾール誘導体(C)へと変換することで製造することができる。この際所望により、光学活性な中間体を用いることで光学活性なメルカプトチアゾール誘導体(C)へ導くことも可能である。
【0031】
[式中、Raは置換されていてもよい低級アルキル基を、Rbはアミノ基の保護基を示し、pは0または1を意味する。]
【0032】
化合物Aから化合物Bを誘導するにあたっては、たとえば特公平1−233270号公報記載の方法を用いることができる。また、化合物Bから化合物Cを誘導するにあたっては、公知の各種の方法、例えばK.Hofmann,Heterocyclic Chemistry vol.6(1953),J.V.Metzger,同書vol.34(1979),I.J.Turchi,同書vol.45(1986),Interscience Publishers,Inc.あるいはA.R.Katritzky,Advanses in Hetrocyclic Chemistry,vol.32(1982),Academic Pressといった叢書記載の方法、あるいはそれらを組み合わせることにより誘導、製造することができる。
【0033】
前記一般式[1]で表わされる化合物には次式:
【0034】
に示されるように、カルバペネム骨格の4位、5位、6位の不斉炭素に基づく光学異性体が存在し、これらの異性体が便宜上すべて単一の式で示されているが、これによって本発明の記載の範囲は限定されるものではなく、本発明は各不斉炭素原子に基づくすべての異性体および異性体混合物を含むものである。
しかしながら、好適なものとしてR2が水素の場合には、5位の炭素原子がR配位の(5R、6R)配位または(5R,6S)配位の化合物を挙げることができ、R2が低級アルキル基の場合には4位の炭素原子がR配位で5位の炭素原子がS配位を有する(4R,5S,6S)配位、または(4R,5S,6R)配位の化合物を挙げることができる。さらにR1が1−ヒドロキシエチルの場合、上記式に示されるように8位においてもR配位のものとS配位の異性体があり、好適なものとしてR配位を挙げることができる。また、置換基Y1に基づく異性体も存在する。
このような配位を有する異性体を製造する場合は、一般式[2]および[3]で表わされる原料化合物において各々対応する異性体を使用して行うことができる。
【0035】
一般式[1]で表わされる本発明化合物は、カルバペネム骨格の3位に各種の置換基を有するアゾールチオ基を有する新規なβ−ラクタム化合物群であり、これらの化合物は優れた抗菌活性を有し、医薬品として有用な化合物である。
【0036】
本発明によって得られる一般式[1]を有する化合物の具体例としては、例えば以下の表1に示した化合物を挙げることができる。
【0037】
【0038】
【0039】
【0040】
【0041】
【0042】
【0043】
【0044】
【0045】
上記表1に例示した化合物においては前述したように立体異性体が存在し、例示化合物はすべての異性体を含むものである。
【0046】
本発明の一般式[1]で表わされる新規β−ラクタム化合物はスタフィロコッカス・オウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミディス、ストレプトコッカス・ピオゲネス、ストレプトコッカス・ニューモニア、エンテロコッカス・フェカーリスなどのグラム陽性菌、大腸菌、プロテウス属菌、クレブシエラ・ニューモニア、ヘモフィルス・インフルエンザ、淋菌、ブランハメラ菌などのグラム陰性菌を包含する広範囲な病原菌に対し抗菌活性を有するものもあるが、特にグラム陽性菌に対する抗菌力に優れ、MRSAおよびMRCNSにも優れた抗菌活性を有することが特徴として挙げられる。
さらに、本発明化合物[1]は各々の化合物によってその程度は異なるが、中枢性副作用が一層低減されていること、あるいは医薬品として具備すべき水溶解度等の物理化学的性質において一層改善されていることもその特徴として挙げることができる。
腎酵素であるデヒドロペプチダーゼ−I(DHP−Iと略記する。)は天然由来のカルバペネム化合物を容易に分解することが知られているが、カルバペネム類である本発明の一般式[1]で表わされる化合物はDHP−Iに対し安定なものもあり単剤での使用が可能であるが、もし必要である場合にはDHP−I阻害剤との併用も可能である。
【0047】
本発明化合物を細菌感染症を治療する抗菌剤として用いるための投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤等による経口投与あるいは静脈内注射、筋肉内注射、直腸投与などによる非経口投与が挙げられる。
前記の適当な投与剤形は許容される通常の担体、賦形剤、結合剤、安定剤などに活性化合物を配合することにより製造することができる。注射剤で用いる場合には許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤などを添加することもできる。
投与量は症状、年齢、体重、投与形態、投与回数等によって異なるが、通常は成人に対し、1日100〜3000mgを1回または数回に分けて投与する。必要に応じて減量あるいは増量することができる。
【0048】
実施例
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はもちろんこれらによって限定されるものではない。
なお以下の実施例で用いている略号の意味は次の通りである。
PNB:p−ニトロベンジル基
PMB:p−メトキシベンジル基
Ph:フェニル基
TMS:トリメチルシリル基
TBDMS:tert−ブチル(ジメチル)シリル基
ALOC:(アリルオキシ)カルボニル基
Z:(ベンジルルオキシ)カルボニル基
Me:メチル基
Et:エチル基
iPr:イソプロピル基
t−Bu:tert−ブチル基
Bn:ベンジル基
MOM:メトキシメチル基
Ms:メタンスルホニル基
Tf:トリフルオロメタンスルホニル基
THF:テトラヒドロフラン
DMF:ジメチルホルムアミド
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン
【0049】
実施例1
【0050】
【0051】
a)アリル(2S)−2−メチル−4−(2−メルカプト−1,3−チアゾール−4−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート(54mg、0.20mmol)のTHF(0.20ml)/DMF(0.20ml)混合懸濁液に0℃でリチウムヘキサメチルジシラジドのTHF溶液(1M、0.20ml、0.20mmol)を加え25分間攪拌した。この溶液にアリル(4R,5R,6S)−3−[(ジフェノキシフォスフィノ)オキシ]−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートのアセトニトリル溶液(30%、0.76g、0.40mmol)を0℃で加え、冷蔵庫で15時間静置した。反応溶液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、アリル(4R,5S,6S)−3−[(4−{(5S)−1−[(アリルオキシ)カルボニル]−5−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル}−1,3−チアゾール−2−イル)スルファニル]−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(85mg、70%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.09(9H,s),1.06−1.10(3H,m),1.15−1.40(6H,m),3.21−3.24(1H,m),3.40−3.59(1H,m),4.15−4.22(2H,m),4.37−4.85(7H,m),5.15.5.48(4H,m),5.87.6.02(2H,m),6.31−6.36(1H,m),7.09−7.12(1H,m).
【0052】
b)アリル(4R,5S,6S)−3−[(4−{(5S)−1−[(アリルオキシ)カルボニル]−5−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル}−1,3−チアゾール−2−イル)スルファニル]−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(85mg、0.14mmol)のTHF(6ml)溶液に0℃で水、続いて1N塩酸を加えpHを約3とし10分間攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/2)にて精製し、淡黄色アモルファスとしてアリル(4R,5S,6S)−3−[(4−{(5S)−1−[(アリルオキシ)カルボニル]−5−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル}−1,3−チアゾール−2−イル)スルファニル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(60mg、80%)を得た。
【0053】
c)アリル(4R,5S,6S)−3−[(4−{(5S)−1−[(アリルオキシ)カルボニル]−5−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル}−1,3−チアゾール−2−イル)スルファニル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(70mg、0.13mmol)のジクロロメタン(2ml)溶液に、酢酸(19μl)、トリブチルスズヒドリド(0.32ml、1.2mmol)を加え、引き続いて塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(9.1mg、0.013mmol)を室温で加えた。10分後、反応溶液を氷(10g)とリン酸緩衝液(pH7.0、10ml)の混合物にあけた。分液後、有機層を水で2回抽出した。水層をジクロロメタン(3ml)で2回洗浄し、水層中の有機溶媒を減圧下除去した後に、ポリマークロマトグラフィー(CHP−20P)により精製し、1−3%THF水溶液により溶出した分画を集め凍結乾燥することで白色アモルファスとして(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−3−({4−[(5S)−5−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸(26.9mg)を得た。
IR(KBr)3406,2969,1760,1599,1391cm-1
1H NMR(300MHz,D2O)δ 0.94(3H,d,J=7.3Hz),1.12(3H,d,J=6.4Hz),1.38(3H,d,J=6.8Hz),3.10−3.24(1H,m),3.35(1H,dd,J=2.6,6.0Hz),4.05−4.15(2H,m),4.23−4.37(2H,m),6.25(1H,s),7.50(1H,s).
【0054】
実施例2
【0055】
【0056】
a)実施例1と同様の方法、ただし、チオールとしてアリル(2R)−2−メチル−4−(2−メルカプト−1,3−チアゾール−4−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレートを用いることで、アリル(4R,5S,6S)−3−[(4−{(5R)−1−[(アリルオキシ)カルボニル]−5−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル}−1,3−チアゾール−2−イル)スルファニル]−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.11(9H,s),1.08−1.12(3H,m),1.22−1.25(3H,m),1.37−1.43(3H,m),3.24(1H,dd,J=6.2,2.9Hz),3.37−3.58(1H,m),4.17−4.24(2H,m),4.40−4.87(7H,m),5.21−5.50(4H,m),5.91−6.05(2H,m),6.34−6.38(1H,m),7.10−7.14(1H,m).
【0057】
b)アリル(4R,5S,6S)−3−[(4−{(5R)−1−[(アリルオキシ)カルボニル]−5−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル}−1,3−チアゾール−2−イル)スルファニル]−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(42mg、0.070mmol)の酢酸エチル(4ml)溶液に0℃で水、続いて2N塩酸を加えpHを約2とし10分間攪拌した後、THF(4ml)を追加し、さらに20分間攪拌した。得られた混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣(37.6mg)をジクロロメタン(2ml)に溶かした溶液に0℃で水素化トリブチルすず(0.17ml)、酢酸(10μl)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(5mg)を加えそのままの温度で10分間攪拌した。リン酸緩衝液(50mM、pH7、25ml)とジクロロメタン(20ml)を加え、水層を分離し、ジクロロメタン層より水で2回抽出を行った。水層をジクロロメタン(3ml)で洗浄し、水層中の有機溶媒を減圧下除去した後に、ポリマークロマトグラフィー(CHP−20P)により精製し、1−3%THF水溶液により溶出した分画を集め凍結乾燥することで白色アモルファスとして(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−3−({4−[(5R)−5−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸を得た。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 0.92(3H,d,J=7.2Hz),1.10(3H,d,J=6.4Hz),1.31(3H,d,J=6.8Hz),3.10−3.20(1H,m),3.32(1H,dd,J=5.9,2.9Hz),4.03−4.28(4H,m),6.23(1H,brs),7.45(1H,s).
【0058】
実施例3
【0059】
【0060】
a)アリル(6S)−6−メチル−4−(2−メルカプト−1,3−チアゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(373mg、1.26mmol)のTHF(15ml)溶液に0℃でリチウムヘキサメチルジシラジドのTHF溶液(1M、1.26ml、1.26mmol)を加え10分間攪拌した。この溶液にアリル(4R,5R,6S)−3−[(ジフェノキシフォスフィノ)オキシ]−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートのアセトニトリル溶液(30%、4.80g、2.52mmol)を0℃で加え、冷蔵庫で60時間静置した。反応溶液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、アリル(4R,5S,6S)−3−[(4−{(6S)−1−[(アリルオキシ)カルボニル]−6−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル}−1,3−チアゾール−2−イル)スルファニル]−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(590mg、76%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.12(9H,s),1.06−1.12(3H,m),1.24(3H,d,J=6.0Hz),1.29−1.32(3H,m),2.37−2.45(1H,m),2.46−2.59(1H,m),3.00−3.12(1H,m),3.24(1H,dd,J=6.4,2.9Hz),3.42−3.61(1H,m),4.16−4.40(3H,m),4.62−4.87(5H,m),5.20−5.50(4H,m),5.90−6.04(2H,m),6.61−6.64(1H,m),7.10−7.13(1H,m).
【0061】
b)アリル(4R,5S,6S)−3−[(4−{(6S)−1−[(アリルオキシ)カルボニル]−6−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル}−1,3−チアゾール−2−イル)スルファニル]−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(640mg、1.04mmol)のTHF(30ml)溶液に0℃で水、続いて1N塩酸を加えpHを約3とし10分間攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/2)にて精製し、淡黄色アモルファスとしてアリル(4R,5S,6S)−3−[(4−{(6S)−1−[(アリルオキシ)カルボニル]−6−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル}−1,3−チアゾール−2−イル)スルファニル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(547mg、97%)を得た。
【0062】
c)アリル(4R,5S,6S)−3−[(4−{(6S)−1−[(アリルオキシ)カルボニル]−6−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル}−1,3−チアゾール−2−イル)スルファニル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(270mg、0.49mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液に、酢酸(73μl)、トリブチルスズヒドリド(1.23ml、4.6mmol)を加え、引き続いて塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(36mg、0.051mmol)を室温で加えた。10分後、反応溶液を氷(10g)とリン酸緩衝液(pH7.0、10ml)の混合物にあけた。分液後、有機層を水で2回抽出した。水層をジクロロメタン(3ml)で2回洗浄し、水層中の有機溶媒を減圧下除去した後に、ポリマークロマトグラフィー(CHP−20P)により精製し、3−5%THF水溶液により溶出した分画を集め凍結乾燥することで白色アモルファスとして(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−3−({4−[(6S)−6−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸(151.5mg)を得た。
IR(KBr)3409,2971,1760,1596,1390,1264,1148,1028cm-1
1H NMR(300MHz,D2O)δ 0.91(3H,d,J=7.0Hz),1.10(3H,d,J=5.7Hz),1.32(3H,d,J=6.8Hz),2.58−2.63(2H,m),3.09−3.26(2H,m),3.30−3.34(1H,m),3.42−3.51(1H,m),4.01−4.11(3H,m),6.28(1H,s),7.44(1H,s).
【0063】
実施例4
【0064】
【0065】
a)実施例1と同様の方法、ただしチオールとしてアリル(6R)−6−メチル−4−(2−メルカプト−1,3−チアゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレートを用いることで、アリル(4R,5S,6S)−3−[(4−{(6R)−1−[(アリルオキシ)カルボニル]−6−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル}−1,3−チアゾール−2−イル)スルファニル]−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.09(9H,s),1.04−1.10(3H,m),1.15−1.29(6H,m),2.34−2.57(2H,m),2.96−3.11(1H,m),3.19−3.24(1H,m),3.38−3.58(1H,m),4.13−4.38(3H,m),4.59−4.85(5H,m),5.16−5.48(4H,m),5.85−6.02(2H,m),6.61(1H,m),7.08−7.10(1H,m).
【0066】
b)実施例2と同様の方法、ただしアリル(4R,5S,6S)−3−[(4−{(6R)−1−[(アリルオキシ)カルボニル]−6−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル}−1,3−チアゾール−2−イル)スルファニル]−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを用いることで、(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−3−({4−[(6R)−6−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−4ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸を得た。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 0.89−0.91(3H,m),1.09(3H,d,J=6.4Hz),1.33(3H,d,J=7.0Hz),2.58−2.67(2H,m),3.07−3.35(3H,m),3.43−3.53(1H,m),4.00−4.12(3H,m),6.28(1H,s),7.44(1H,s).
IR(KBr)3422,1771cm-1
【0067】
実施例5
【0068】
【0069】
a)アリル(6S)−6−イソプロピル−4−(2−メルカプト−1,3−チアゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(202mg、0.62mmol)のTHF(1.0ml)溶液に0−5℃でリチウムヘキサメチルジシラジドのTHF溶液(1M、0.62ml、0.62mmol)を加え15分間攪拌した。この溶液にアリル(4R,5R,6S)−3−[(ジフェノキシフォスフィノ)オキシ]−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートのアセトニトリル溶液(30%、2.37g、1.2mmol)を0℃で加え、冷蔵庫で16時間静置した。反応溶液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル1/5→1/3)で精製することによりアリル(4R,5S,6S)−3−[(4−{(6S)−1−[(アリルオキシ)カルボニル]−6−イソプロピル−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル}−1,3−チアゾール−2−イル)スルファニル]−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(0.24g、61%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.00(9H,s),0.88−1.00(9H,m),1.11−1.14(3H,m),1.87(1H,sesq,J=7.3Hz),2.22−2.48(2H,m),2.88−3.14(2H,m),3.27−3.47(1H,m),3.97−4.77(8H,m),5.06−5.38(4H,m),5.77−5.93(2H,m),6,71(1H,brs),6.99(1H,brs).
【0070】
b)アリル(4R,5S,6S)−3−[(4−{(6S)−1−[(アリルオキシ)カルボニル]−6−イソプロピル−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル}−1,3−チアゾール−2−イル)スルファニル]−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(204mg、0.32mmol)のTHF(20ml)溶液に0℃で水、続いて1N塩酸を加えpHを約3とし1時間攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣(0.25g)をのジクロロメタン(25ml)溶液に、酢酸(46μl、0.80mmol)、トリブチルスズヒドリド(0.86ml、3.2mmol)を加え、引き続いて塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(22.5mg、0.032mmol)を室温で加えた。10分後、反応溶液を氷(10g)とリン酸緩衝液(pH7.0、10ml)の混合物にあけた。分液後、有機層を水で2回抽出した。水層をジクロロメタン(3ml)で2回洗浄し、水層中の有機溶媒を減圧下除去した後に、ポリマークロマトグラフィー(CHP−20P)により精製し、3%THF水溶液により溶出した分画を集め凍結乾燥することで白色アモルファスとして(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−({4−[(6S)−6−イソプロピル−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸(74.2mg、純度95%、収率50%)を得た。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 0.90−0.95(9H,m),1.09(3H,d,J=6.4Hz),1.93(1H,sesq,J=6.6Hz),2.59−2.67(2H,m),3.06−3.23(2H,m),3.29−3.34(1H,m),3.46−3.53(1H,m),3.72−3.77(1H,m),4.04−4.11(2H,m),6.40(1H,s),7.45(1H,s).
IR(KBr)3362,2968,1760,1599,1390cm-1
【0071】
実施例6
【0072】
【0073】
a)アリル(2R)−2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−(2−メルカプト−1,3−チアゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(122mg、0.29mmol)のTHF(4.3ml)溶液に0−5℃でリチウムヘキサメチルジシラジドのTHF溶液(1M、0.29ml、0.29mmol)を加え10分間攪拌した。この溶液にアリル(4R,5R,6S)−3−[(ジフェノキシフォスフィノ)オキシ]−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートのアセトニトリル溶液(30%、1.09g、0.58mmol)を0℃で加え、冷蔵庫で19時間静置した。反応溶液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した。この混合物のTHF(5.65ml)溶液に0−5℃で酢酸(215μl)、テトラブチルアンモニウムフルオライドのTHF溶液(1M、1.5ml、1.5mmol)を加える。20時間反応後、応溶液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル1/3→10%メタノールのクロロホルム溶液)で精製することによりアリル(4R,5S,6S)−3−({4−[(2R)−1−[(アリルオキシ)カルボニル]−2−(ヒドロキシメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(110mg、68%)を得た。
IR(KBr)3426,2933,1772,1700,1559,1457,1136cm-1
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.10(3H,d,J=7.3Hz),1.31(3H,d,J=6.2Hz),2.50(1H,d,J=17.4Hz),2.62−2.73(1H,m),3.25(1H,d,J=2.8,7.0Hz),3.45−3.96(4H,m),4.17−4.27(2H,m),4.41−4.86(6H,m),5.19−5.47(4H,m),5.87−6.03(2H,m),6.63(1H,s),7.11(1H,s).
【0074】
b)アリル(4R,5S,6S)−3−({4−[(2R)−1−[(アリルオキシ)カルボニル]−2−(ヒドロキシメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(110mg、0.20mmol)のジクロロメタン(15ml)溶液に、酢酸(28μl)、トリブチルスズヒドリド(0.54ml、2.6mmol)を加え、引き続いて塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(14mg、0.020mmol)を室温で加えた。10分後、反応溶液を氷(10g)とリン酸緩衝液(pH7.0、10ml)の混合物にあけた。分液後、有機層を水で2回抽出した。水層をジクロロメタン(3ml)で2回洗浄し、水層中の有機溶媒を減圧下除去した後に、ポリマークロマトグラフィー(CHP−20P)により精製し、1−3%THF水溶液により溶出した分画を集め凍結乾燥することで白色アモルファスとして(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−({4−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸(51mg、54%)を得た。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 0.92(3H,d,J=7.0Hz),1.09(3H,d,J=6.4Hz),2.35−2.65(2H,m),3.08−3.18(1H,m),3.30−3.44(2H,m),3.60(1H,dd,J=6.8,12.5Hz),3.72−3.82(3H,m),4.03−4.13(2H,m),6.38(1H,s),7.41(1H,s).
【0075】
実施例7
【0076】
【0077】
a)アリル(2S)−2−(ヒドロキシメチル)−4−(2−メルカプト−1,3−チアゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(純度70%、139mg、0.33mmol)のTHF(1.0ml)/DMF(0.5ml)溶液に0−5℃で水素化ナトリウム(60w%、13.3mg、0.33mmol)を加え10分間攪拌した。この溶液にアリル(4R,5R,6S)−3−[(ジフェノキシフォスフィノ)オキシ]−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートのアセトニトリル溶液(30%、1.27g、0.67mmol)を0℃で加え、冷蔵庫で16時間静置した。反応溶液に氷水を加え、0〜5℃で1N塩酸を加え、pH3に調整した。30分間攪拌後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、薄層クロマトグラフィー(10%メタノールのクロロホルム溶液)で精製することによりアリル(4R,5S,6S)−3−({4−[(2S)−1−[(アリルオキシ)カルボニル]−2−(ヒドロキシメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(87mg、46%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.99(3H,d,J=7.3Hz),1.21(3H,d,J=6.0Hz),2.38−2.63(2H,m),3.15(1H,dd,J=2.8,6.8Hz),3.37−3.85(4H,m),4.30−4.65(5H,m),4.73(1H,dd,J=5.3,13.2Hz),5.10−5.37(4H,m),5.78−5.93(2H,m),6.54(1H,brs),7.01(1H,s).
【0078】
b)アリル(4R,5S,6S)−3−({4−[(2S)−1−[(アリルオキシ)カルボニル]−2−(ヒドロキシメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(28mg、0.05mmol)のジクロロメタン(4ml)溶液に、酢酸(7.2μl)、トリブチルスズヒドリド(135ml、0.50mmol)を加え、引き続いて塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(3.5mg、0.005mmol)を室温で加えた。10分後、反応溶液を氷(10g)とリン酸緩衝液(pH7.0、10ml)の混合物にあけた。分液後、有機層を水で2回抽出した。水層をジクロロメタン(3ml)で2回洗浄し、水層中の有機溶媒を減圧下除去した後に、ポリマークロマトグラフィー(CHP−20P)により精製し、1−3%THF水溶液により溶出した分画を集め凍結乾燥することで白色アモルファスとして(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−({4−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸(3.9mg)を得た。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 0.91(3H,d,J=7.0Hz),1.09(3H,d,J=6.4Hz),2.20−2.33(1H,m),2.44−2.53(1H,m),3.08−3.73(7H,m),4.02−4.13(2H,m),6.39(1H,s),7.37(1H,s).
【0079】
実施例8
【0080】
【0081】
a)アリル(2R)−4−(2−メルカプト−1,3−チアゾール−4−イル)−2−メチル−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(172mg、0.58mmol)のTHF(2.0ml)溶液に0−5℃でリチウムヘキサメチルジシラジドのTHF溶液(1M、0.58ml、0.58mmol)を加え10分間攪拌した。この溶液にアリル(4R,5R,6S)−3−[(ジフェノキシフォスフィノ)オキシ]−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートのアセトニトリル溶液(30%、2.21g、1.2mmol)を0℃で加え、冷蔵庫で16時間静置した。反応溶液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル1/4→1/3)で精製することによりアリル(4R,5S,6S)−3−[(4−{(2R)−1−[(アリルオキシ)カルボニル]−2−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル}−1,3−チアゾール−2−イル)スルファニル]−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(137mg、38%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.10(9H,s),1.07(3H,d,J=7.3Hz),1.17(3H,d,J=6.8Hz),1.21(3H,d,J=6.2Hz),2.28(1H,d,J=17.2Hz),2.67−2.79(1H,m),3.22(1H,dd,J=2.7,6.2Hz),3.56(1H,dd,J=7.3,9.9Hz),3.77−3.87(1H,m),4.15−4.23(2H,m),4.42−4.53(1H,m),4.60−4.85(5H,m),5.18−5.48(4H,m),5.88−6.02(2H,m),6.64(1H,brs),7.06(1H,s).
【0082】
b)アリル(4R,5S,6S)−3−[(4−{(2R)−1−[(アリルオキシ)カルボニル]−2−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル}−1,3−チアゾール−2−イル)スルファニル]−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(137mg、0.22mmol)のTHF(20ml)溶液に0℃で水、続いて1N塩酸を加えpHを約3とし1時間攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン(3ml)溶液に、酢酸(3μml)、トリブチルスズヒドリド(0.59ml、2.2mmol)を加え、引き続いて塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(15.6mg、0.02mmol)を室温で加えた。10分後、反応溶液を氷(10g)とリン酸緩衝液(pH7.0、10ml)の混合物にあけた。分液後、有機層を水で2回抽出した。水層をジクロロメタン(3ml)で2回洗浄し、水層中の有機溶媒を減圧下除去した後に、ポリマークロマトグラフィー(CHP−20P)により精製し、3−8%THF水溶液により溶出した分画を集め凍結乾燥することで白色アモルファスとして(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−3−({4−[(2R)−2−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸(59.3mg)を得た。
IR(KBr)3428,2971,1758,1602,1391,1263cm-1
1H NMR(300MHz,D2O)δ 0.91(3H,d,J=7.1Hz),1.10(3H,d,J=6.2Hz),1.32(3H,d,J=6.4Hz),2.30−2.45(1H,m),2.67−2.78(1H,m),3.09−3.18(1H,m),3.31−3.34(1H,m),3.41−3.52(1H,m),3.77(2H,brs),4.05−4.13(2H,m),6.35(1H,m),7.42(1H,m).
【0083】
実施例9
【0084】
【0085】
a)アリル(2S)−4−(2−メルカプト−1,3−チアゾール−4−イル)−2−メチル−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(89mg、0.30mmol)のTHF(2.0ml)溶液に0−5℃でリチウムヘキサメチルジシラジドのTHF溶液(1M、0.30ml、0.30mmol)を加え10分間攪拌した。この溶液にアリル(4R,5R,6S)−3−[(ジフェノキシフォスフィノ)オキシ]−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートのアセトニトリル溶液(30%、1.2g、0.60mmol)を0℃で加え、冷蔵庫で16時間静置した。反応溶液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル1/4→1/3)で精製することによりアリル(4R,5S,6S)−3−[(4−{(2S)−1−[(アリルオキシ)カルボニル]−2−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル}−1,3−チアゾール−2−イル)スルファニル]−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(87mg、47%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.09(9H,s),1.10(3H,d,J=7.1Hz),1.18(3H,d,J=7.0Hz),1.21(3H,d,J=6.2Hz),2.28(1H,d,J=16.3Hz),2.67−2.79(1H,m),3.22(1H,dd,J=2.9,6.2Hz),3.46(1H,dd,J=7.4,9.9Hz),3.75−3.86(1H,m),4.15−4.23(2H,m),4.42−4.53(1H,m),4.59−4.86(5H,m),5.16−5.48(4H,m),5.88−6.03(2H,m),6.64(1H,brs),7.08(1H,s).
【0086】
b)アリル(4R,5S,6S)−3−[(4−{(2S)−1−[(アリルオキシ)カルボニル]−2−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル}−1,3−チアゾール−2−イル)スルファニル]−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(87mg、0.14mmol)のTHF(10ml)溶液に0℃で水(7ml)、続いて1N塩酸を加えpHを約3とし1時間攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン(2ml)溶液に、酢酸(20μl)、トリブチルスズヒドリド(0.38ml、1.4mmol)を加え、引き続いて塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(9.8mg、0.014mmol)を室温で加えた。10分後、反応溶液を氷(10g)とリン酸緩衝液(pH7.0、10ml)の混合物にあけた。分液後、有機層を水で2回抽出した。水層をジクロロメタン(3ml)で2回洗浄し、水層中の有機溶媒を減圧下除去した後に、ポリマークロマトグラフィー(CHP−20P)により精製し、3−8%THF水溶液により溶出した分画を集め凍結乾燥することで白色アモルファスとして(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−3−({4−[(2S)−2−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸(59.3mg)を得た。
IR(KBr)3392,2970,1758,1599,1391,1263cm-1
1H NMR(300MHz,D2O)δ 0.91(3H,d,J=7.1Hz),1.09(3H,d,J=6.4Hz),1.26(3H,d,J=6.4Hz),2.24−2.37(1H,m),2.60−2.71(1H,m),3.07−3.18(1H,m),3.28−3.38(2H,m),3.68(2H,brs),4.03−4.10(2H,m),6.35(1H,m),7.39(1H,m).
【0087】
実施例10
【0088】
【0089】
a)実施例1と同様の方法、ただし、チオールとしてアリル(2S)−2−(メトキシメチル)−4−(2−スルファニル−1,3−チアゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレートを用いることで、アリル(4R,5S,6S)−3−({4−[(2S)−1−[(アリルオキシ)カルボニル]−2−(メトキシメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.12(9H,s),1.09(3H,d,J=7.3Hz),1.24(3H,d,J=6.2Hz),2.54(1H,d,J=16.8Hz),2.63−2.73(1H,m),3.24(1H,dd,J=6.2,2.9Hz),3.39−3.48(2H,m),3.34(3H,s),3.50−3.64(1H,m),3.70−3.87(1H,m),4.18−4.26(2H,m),4.48−4.88(6H,m),5.20−5.51(4H,m),5.90−6.04(2H,m),6.68(1H,brs),7.12(1H,s).
【0090】
b)実施例2と同様の方法、ただし、アリル(4R,5S,6S)−3−({4−[(2S)−1−[(アリルオキシ)カルボニル]−2−(メトキシメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを用いることで、(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−[(ヒドロキシエチル)−3−({4−[(2S)−2−(メトキシメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸を得た。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 0.91(3H,d,J=7.1Hz),1.09(3H,d,J=6.4Hz),2.38−2.49(1H,m),2.59−2.66(1H,m),3.09−3.20(1H,m),3.30(3H,s),3.31−3.33(1H,m),3.48−3.65(3H,m),3,73(2H,brs),4.03−4.12(2H,m),6.37(1H,s),7.40(1H,s).
【0091】
実施例11
【0092】
【0093】
a)実施例1と同様の方法、ただし、チオールとしてアリル(2S)−2−(フルオロメチル)−4−(2−スルファニル−1,3−チアゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレートを用いることで、アリル(4R,5S,6S)−3−({4−[(2S)−1−[(アリルオキシ)カルボニル]−2−(フルオロメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.12(9H,s),1.10(3H,d,J=7.3Hz),1.24(3H,d,J=6.0Hz),2.57(1H,d,J=16.7Hz),2.69−2.80(1H,m),3.24(1H,dd,J=6.2,2.9Hz),3.49−3.60(1H,m),3.78−3.94(1H,m),4.08−4.99(10H,m),5.22−5.50(4H,m),5.90−6.04(2H,m),6.69(1H,brs),7.14(1H,s).
【0094】
b)実施例2と同様の方法、ただし、アリル(4R,5S,6S)−3−({4−[(2S)−1−[(アリルオキシ)カルボニル]−2−(フルオロメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを用いることで、(4R,5S,6S)−3−({4−[(2S)−2−(フルオロメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−6−[(1R)−1−[(ヒドロキシエチル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸を得た。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 0.92(3H,d,J=7.3Hz),1.10(3H,d,J=6.2Hz),2.24−2.33(1H,m),2.43−2.49(1H,m),3.12−3.19(1H,m),3.30−3.33(1H,m),3.53−3.56(2H,m),4.05−4.12(2H,m),4.31−4.39(1H,m),4.46−4.54(1H,m),6.40−6.43(1H,m),7.36(1H,s).
【0095】
実施例12
【0096】
【0097】
a)実施例1と同様の方法、ただし、チオールとしてアリル(2R)−2−(フルオロメチル)−4−(2−スルファニル−1,3−チアゾール−4−イル)−3,6ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレートを用いることで、アリル(4R,5S,6S)−3−({4−[(2R)−1−[(アリルオキシ)カルボニル]−2−(フルオロメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.12(9H,s),1.13(3H,d,J=7.3Hz),1.24(3H,d,J=6.0Hz),2.57(1H,d,J=16.9Hz),2.69−2.80(1H,m),3.25(1H,dd,J=6.2,2.7Hz),3.44−3.59(1H,m),3.78−3.94(1H,m),4.11−5.00(10H,m),5.22−5.50(4H,m),5.90−6.05(2H,m),6.68(1H,brs),7.15(1H,s).
【0098】
b)実施例2と同様の方法、ただし、アリル(4R,5S,6S)−3−({4−[(2R)−1−[(アリルオキシ)カルボニル]−2−(フルオロメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル]−1,3−チアゾール−−2−イル}スルファニル)−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを用いることで、(4R,5S,6S)−3−({4−[(2R)−2−(フルオロメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−6−[(1R)−1−[(ヒドロキシエチル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸を得た。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 0.92(3H,d,J=7.1Hz),1.10(3H,d,J=6.2Hz),2.38−2.50(1H,m),2.55−2.63(1H,m),3.09−3.19(1H,m),3.31−3.34(1H,m),3.48−3.62(1H,m),3.68−3.72(2H,m),4.04−4.12(2H,m),4.40−4.45(1H,m),4.55−4.61(1H,m),6.39−6.42(1H,m),7.40(1H,s).
【0099】
実施例13
【0100】
【0101】
a)(2S)−2−(クロロメチル)−4−(2−メルカプト−1,3−チアゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(64mg、0.19mmol)のTHF(1.0ml)溶液に0℃でリチウムヘキサメチルジシラジドのTHF溶液(1M、0.19ml、0.19mmol)を加え10分間攪拌した。この溶液にアリル(4R,5R,6S)−3−[(ジフェノキシフォスフィノ)オキシ]−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートのアセトニトリル溶液(30%、0.74g、0.38mmol)を0℃で加え、冷蔵庫で15時間静置した。反応溶液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、アリル(4R,5S,6S)−3−({4−[(2S)−1−[(アリルオキシ)カルボニル]−2−(クロロメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(54mg、43%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.11(9H,s),1.07(3H,d,J=7.4Hz),1.21(3H,d,J=6.0Hz),2.68−2.75(2H,m),3.22(1H,dd,J=2.7,6.4Hz),3.47−3.60(3H,m),3.73−3.90(1H,m),4.15−4.22(2H,m),4.42−4.86(6H,m),5.20−5.35(3H,m),5.45(1H,dd,J=1.5,17.2Hz),5.88−6.03(2H,m),6.65(1H,brs),7.12(1H,s).
【0102】
b)アリル(4R,5S,6S)−3−({4−[(2S)−1−[(アリルオキシ)カルボニル]−2−(クロロメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(54mg、0.083mmol)のTHF(4ml)溶液に0℃で水、続いて1N塩酸を加えpHを約2とし15分間攪拌した。得られた混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH7.5にした後、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン(2ml)に溶かした溶液に0℃で水素化トリブチルすず(0.23ml)、酢酸(12μl)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(5.8mg)を加えそのままの温度で10分間攪拌した。リン酸緩衝液(50mM、pH7、25ml)とジクロロメタン(20ml)を加え、水層を分離し、ジクロロメタン層より水で2回抽出を行った。水層をジクロロメタン(3ml)で洗浄し、水層中の有機溶媒を減圧下除去した後に、ポリマークロマトグラフィー(CHP−20P)により精製し、1−3%THF水溶液により溶出した分画を集め凍結乾燥することで白色アモルファスとして(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−({4−[(2S)−2−(クロロメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸(22.5mg、46%)を得た。
IR(KBr)3398,2968,1760,1601,1389,1264cm-1
1H NMR(300MHz,D2O)δ 0.91(3H,d,J=7.1Hz),1.08(3H,d,J=6.2Hz),2.67−2.75(2H,m),3.14(1H,dd,J=7.3,9.7Hz),3.31(1H,dd,J=2.8,5.9Hz),3.75−3.95(5H,m),4.02−4.11(2H,m),6.37(1H,m),7.43(1H,m).
【0103】
実施例14
【0104】
【0105】
アリル(2S)−2−{[(アミノカルボニル)オキシ]メチル}−4−(2−メルカプト−1,3−チアゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(37.8mg、0.11mmol)のTHF(1ml)/DMF(0.5ml)の混合溶媒に−70℃でn−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.56M、68ml、0.11mmol)を加えた。0℃に昇温し15分間攪拌した後、アリル(4R,5R,6S)−3−[(ジフェノキシフォスフィノ)オキシ]−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートのアセトニトリル溶液(30%、0.42g、0.22mmol)を0℃で加え、冷蔵庫で13時間静置した。反応溶液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、粗アリル(4R,5S,6S)−3−{[4−((2S)−1−[(アリルオキシ)カルボニル]−2−{[(アミノカルボニル)オキシ]メチル}−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル)−1,3−チアゾール−2−イル]スルファニル}−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(154mg)を得た。得られた粗アリル(4R,5S,6S)−3−{[4−((2S)−1−[(アリルオキシ)カルボニル]−2−{[(アミノカルボニル)オキシ]メチル}−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル)−1,3−チアゾール−2−イル]スルファニル}−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートのTHF(4ml)溶液に0℃で水、続いて1N塩酸を加えpHを約2とし15分間攪拌した。得られた混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH7.5にした後、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン(2ml)に溶かした溶液に0℃で水素化トリブチルすず(0.84ml)、酢酸(47μl)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(21.8mg)を加えそのままの温度で10分間攪拌した。リン酸緩衝液(50mM、pH7、25ml)とジクロロメタン(20ml)を加え、水層を分離し、ジクロロメタン層より水で2回抽出を行った。水層をジクロロメタン(3ml)で洗浄し、水層中の有機溶媒を減圧下除去した後に、ポリマークロマトグラフィー(CHP−20P)により精製し、3−8%THF水溶液により溶出した分画を集め凍結乾燥することで白色アモルファスとして(4R,5S,6S)−3−{[4−((2S)−2−{[(アミノカルボニル)オキシ]メチル}−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル)−1,3−チアゾール−2−イル]スルファニル}−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸(10.6mg)を得た。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 0.95(3H,d,J=7.3Hz),1.12(3H,d,J=6.4Hz),2.54−2.80(2H,m),3.15−3.21(1H,m),3.68−3.86(3H,m),4.08−4.38(5H,m),6.41(1H,s),7.46(1H,s).
【0106】
実施例15
【0107】
【0108】
a)実施例8と同じ。ただしチオールとして4−[(2S)−1,2−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−チオールを用い、アリル(4R,5S,6S)−3−({4−[(2S)−1,2−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.10(9H,s),1.05(3H,d,J=7.1Hz),1.21(6H,d,J=6.2Hz),2.24−2.36(1H,m),2.41(3H,s),2.50−2.61(1H,m),2.69−3.00(2H,m),3.19−3.22(1H,m),3.47−3.53(1H,m),4.15−4.20(2H,m),4.46−4.85(3H,m),5.25(1H,d,J=10.4Hz),5.44(1H,dd,J=1.4,17.0Hz),5.96(1H,ddd,J=5.1,10.4,17.0Hz),6.61(1H,s),7.07(1H,s).
【0109】
b)実施例8と同じ。ただしアリル(4R,5S,6S)−3−({4−[(2S)−1,2−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを用い、(4R,5S,6S)−3−({4−[(2S)−1,2−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル1]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸を得た。
IR(KBr)3393,2970,1749,1601,1393,1266cm-1
1H NMR(300MHz,D2O)δ 0.95(3H,d,J=7.5Hz),1.13(3H,d,J=6.2Hz),1.32(3H,d,J=6.2Hz),2.47−2.58(1H,m),2.74−2.88(1H,m),2.79(3H,s),3.11−3.23(1H,m),3.32−3.38(1H,m),3.75−3.93(1H,m),4.09−4.15(2H,m),6.33(1H,s),7.47(1H,s).
【0110】
実施例16
【0111】
【0112】
a)実施例8と同じ。ただしチオールとしてアリル[(2S)−1−メチル−4−(2−メルカプト−1,3−チアゾール−4−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−2−ピリジニル]メチルカーボネートを用い、アリル(4R,5S,6S)−3−({4−[(2S)−2−({[(アリルオキシ)カルボニル]オキシ}メリル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.10(9H,s),1.07(3H,d,J=7.3Hz),1.21(3H,d,J=6.2Hz),2.37−2.65(2H,m),2.48(3H,s),2.88−3.00(1H,m),3.19−3.29(2H,m),3.37−3.55(2H,m),4.15−4.24(4H,m),4.61−4.85(4H,m),5.17−5.48(4H,m),5.79−6.00(2H,m),6.65(1H,s),7.08(1H,s).
【0113】
b)実施例8と同じ。ただしアリル(4R,5S,6S)−3−({4−[(2S)−2−({[(アリルオキシ)カルボニル]オキシ}メリル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを用い、(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−({4−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル1]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸を得た。
IR(KBr)3489,1758,1598,1393cm-1
1H NMR(300MHz,D2O)δ 0.94(3H,d,J=7.1Hz),1.13(3H,d,J=6.4Hz),2.62−2.75(5H,m),3.13−3.22(1H,m),3.28−3.33(1H,m),3.53−3.74(2H,m),3.82−4.16(5H,m),6.33(1H,s),7.48(1H,s).
【0114】
実施例17
【0115】
【0116】
a)実施例1と同様の方法、ただし、チオールとしてアリル(2S)−2−メチル−3−(2−スルファニル−1,3−チアゾール−4−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレートを用いることで、アリル(4R,5S,6S)−3−[(4−{(2S)−1−[(アリルオキシ)カルボニル]−2−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル}−1,3−チアゾール−2−イル)スルファニル]−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.12(9H,s),1.12(3H,d,J=7.1Hz),1.23(3H,d,J=6.2Hz),1.44−1.50(3H,m),3.25(1H,dd,J=6.0,2.7Hz),3.42−3.58(1H,m),4.12−4.48(4H,m),4.60−4.89(4H,m),4.98−5.08(1H,m),5.22−5.51(4H,m),5.91−6.05(2H,m),6.36−6.37(1H,m),7.18−7.26(1H,m).
【0117】
b)実施例2と同様の方法、ただし、アリル(4R,5S,6S)−3−[(4−{(2S)−1−[(アリルオキシ)カルボニル]−2−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル}−1,3−チアゾール−2−イル)スルファニル]−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを用いることで、(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−3−({4−[(2S)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル})スルファニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸を得た。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 0.92(3H,d,J=7.1Hz),1.07(3H,d,J=6.4Hz),1.35(3H,d,J=6.6Hz),3.02−3.12(1H,m),3.31(1H,dd,J=6.0,2.7Hz),3.97−4.13(4H,m),6.20(1H,s),7.53(1H,s).
【0118】
実施例18
【0119】
【0120】
a)実施例1と同様の方法、ただし、チオールとしてアリル(2R)−2−メチル−3−(2−スルファニル−1,3−チアゾール−4−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレートを用いることで、アリル(4R,5S,6S)−3−[(4−{(2R)−1−[(アリルオキシ)カルボニル]−2−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル}−1,3−チアゾール−2−イル)スルファニル]−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.12(9H,s),1.07−1.10(3H,m),1.23−1.26(3H,m),1.44−1.50(3H,m),3.23−3.30(1H,m),3.53−3.62(1H,m),4.12−4.48(4H,m),4.60−4.89(4H,m),4.99−5.08(1H,m),5.22−5.51(4H,m),5.90−6.05(2H,m),6.33−6.37(1H,m),7.18−7.26(1H,m).
【0121】
b)実施例2と同様の方法、ただし、アリル(4R,5S,6S)−3−[(4−{(2R)−1−[(アリルオキシ)カルボニル]−2−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル}−1,3−チアゾール−2−イル)スルファニル]−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを用いることで、(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−3−({4−[(2R)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル})スルファニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸を得た。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 0.92(3H,d,J=7.1Hz),1.10(3H,d,J=6.4Hz),1.36(3H,d,J=6.8Hz),3.05−3.22(1H,m),3.33(1H,dd,J=5.9,2.7Hz),3.96−4.14(4H,m),6.22(1H,s),7.53(1H,s).
【0122】
実施例19
【0123】
【0124】
a)アリル(2S)−2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(2−メルカプト−1,3−チアゾール−4−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート(67mg、0.16mmol)のTHF(0.3ml)溶液に0−5℃でリチウムヘキサメチルジシラジドのTHF溶液(1M、0.16ml、0.16mmol)を加え20分間攪拌した。この溶液にアリル(4R,5R,6S)−3−[(ジフェノキシフォスフィノ)オキシ]−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートのアセトニトリル溶液(30%、0.62g、0.32mmol)を0℃で加え、冷蔵庫で12時間静置した。反応溶液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル1/5→1/3)で精製することによりカップリング体とPOCAの混合物を得た。この混合物をTHF(2.4ml)溶液に0−5℃で酢酸(92μl)、テトラブチルアンモニウムフルオライドのTHF溶液(1M、0.96ml、0.96mmol)を加えた。20時間反応後、応溶液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル1/3→10%メタノールのクロロホルム溶液)で精製することによりアリル(4R,5S,6S)−3−({4−[(2S)−1−[(アリルオキシ)カルボニル]−2−(ヒドロキシメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(83mg、95%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.10(3H,d,J=7.3Hz),1.32(3H,d,J=6.1Hz),3.22−3.28(1H,m),3.53−3.64(1H,m),3.72−3.80(1H,m),3.93−4.47(6H,m),4.58−4.88(4H,m),5.12−5.48(4H,m),5.80−6.05(2H,m),6.38(1H,s),7.31(1H,s).
【0125】
b)アリル(4R,5S,6S)−3−({4−[(2S)−1−[(アリルオキシ)カルボニル]−2−(ヒドロキシメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(33mg、0.06mmol)のジクロロメタン(3ml)溶液に0℃で水素化トリブチルすず(165ml、0.61mmol)、酢酸(8.6μl、0.15mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(4.2mg、0.006mmol)を加えそのままの温度で3分間攪拌した。リン酸緩衝液(50mM、pH7、25ml)とジクロロメタン(5ml)を加え、水層を分離し、ジクロロメタン層より水で2回抽出した。水層をジクロロメタン(2ml)で洗浄し、水層中の有機溶媒を減圧下除去した後に、ポリマークロマトグラフィー(CHP−20P)により精製し、1−3%THF水溶液により溶出した分画を集め凍結乾燥することで白色アモルファスとして(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−({4−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸(12.3mg、48%)を得た。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 0.92(3H,d,J=6.8Hz),1.10(3H,d,J=5.7Hz),3.12−3.19(1H,m),3.30−3.35(1H,m),3.73−4.13(7H,m),6.36(1H,s),7.55(1H,s).
【0126】
実施例20
【0127】
【0128】
a)実施例6と同様の方法、ただし、チオールとしてアリル(2R)−2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(2−スルファニル−1,3−チアゾール−4−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレートを用いることで、アリル(4R,5S,6S)−3−({4−[(2R)−1−[(アリルオキシ)カルボニル]−2−(ヒドロキシメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル}−1,3−チアゾール−2−イル)スルファニル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.21(3H,d,J=7.1Hz),1.33(3H,d,J=6.2Hz),3.27(1H,dd,J=6.9,2.7Hz),3.42−3.60(1H,m),3.76−4.50(7H,m),4.66−4.89(4H,m),5.06−5.50(5H,m),5.91−6.05(2H,m),6.43−6.46(1H,m),7.35−7.40(1H,m).
【0129】
b)実施例6と同様の方法、ただし、アリル(4R,5S,6S)−3−({4−[(2R)−1−[(アリルオキシ)カルボニル]−2−(ヒドロキシメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを用いることで、(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−({4−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル})スルファニル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸を得た。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 0.94(3H,d,J=7.3Hz),1.09(3H,d,J=6.4Hz),3.05−3.16(1H,m),3.32(1H,dd,J=6.0,2.9Hz),3.81−3.93(2H,m),4.03−4.19(4H,m),4.87−4.90(1H,m),6.36(1H,s),7.60(1H,s).
【0130】
実施例21
【0131】
【0132】
a)実施例1と同様の方法、ただし、チオールとしてアリル(2R)−2−(メトキシメチル)−3−(2−スルファニル−1,3−チアゾール−4−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレートを用いることで、アリル(4R,5S,6S)−3−({4−[(2R)−1−[(アリルオキシ)カルボニル]−2−(メトキシメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル}−1,3−チアゾール−2−イル)スルファニル]−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.12(9H,s),1.11(3H,d,J=7.3Hz),1.23(3H,d,J=6.1Hz),3.21−3.30(4H,m),3.37−3.53(1H,m),3.74−3.93(2H,m),4.12−4.49(4H,m),4.60−4.89(4H,m),5.04−5.09(1H,m),5.22−5.51(4H,m),5.91−6.05(2H,m),6.47(1H,s),7.37−7.42(1H,m).
【0133】
b)実施例2と同様の方法、ただし、アリル(4R,5S,6S)−3−({4−[(2R)−1−[(アリルオキシ)カルボニル]−2−(メトキシメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]}−1,3−チアゾール−2−イル})スルファニル)−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを用いることで、(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−({4−[(2R)−2−(メトキシメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル})スルファニル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸を得た。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 0.94(3H,d,J=7.0Hz),1.09(3H,d,J=6.6Hz),3.07−3.13(1H,m),3.18(1H,s),3.31−3.34(1H,m),3.66−3.69(2H,m),3.97−4.12(4H,m),6.34(1H,s),7.58(1H,s).
【0134】
実施例22
【0135】
【0136】
a)実施例1と同様の方法、ただし、チオールとして4−[(5S)−1,5−ジメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−チオールを用いることで、アリル(4R,5S,6S)−3−({4−[(5S)−1,5−ジメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.11−0.12(9H,m),1.04−1.09(3H,m),1.17−1.28(6H,m),2.52(3H,s),2.55−2.63(1H,m),3.21−3.25(1H,m),3.49−3.62(3H,m),4.09−4.25(3H,m),4.60−4.87(3H,m),5.17−5.50(4H,m),5.85−6.04(1H,m),6.28−6.30(1H,m),7.05−7.27(1H,m).
【0137】
b)実施例2と同様の方法、ただし、アリル(4R,5S,6S)−3−({4−[(5S)−1,5−ジメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを用いることで、(4R,5S,6S)−3−({4−[(5S)−1,5−ジメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル−6−[(1R)−1−[(ヒドロキシエチル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸を得た。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 0.93(3H,d,J=7.1Hz),1.11(3H,d,J=6.2Hz),1.34(3H,d,J=6.8Hz),2.81(3H,s),3.13−3.18(1H,m),3.34(1H,dd,J=6.2,2.8Hz),4.03−4.14(3H,m),4.21−4.30(1H,m),4.38−4.45(1H,m),6.22(1H,s),7.47(1H,s).
【0138】
実施例23
【0139】
【0140】
a)実施例1と同様の方法、ただし、チオールとして4−[(2R)−1,2−ジメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−チオールを用いることで、アリル(4R,5S,6S)−3−({4−[(2R)−1,2−ジメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.11(9H,s),1.08(3H,d,J=7.4Hz),1.25(3H,d,J=6.2Hz),1.30(3H,d,J=6.2Hz),2.53(3H,s),3.23(1H,dd,J=6.6,2.7Hz),3.39−3.47(1H,m),3.53−3.63(1H,m),3.80−3.98(2H,m),4.16−4.26(2H,m),4.56−4.87(2H,m),5.25−5.50(2H,m),5.87−6.04(1H,m),6.29−6.31(1H,m),7.18(1H,s).
【0141】
b)実施例2と同様の方法、ただし、アリル(4R,5S,6S)−3−({4−[(2R)−1,2−ジメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを用いることで、(4R,5S,6S)−3−({4−[(2R)−1,2−ジメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸を得た。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 0.94(3H,d,J=7.3Hz),1.12(3H,d,J=6.4Hz),1.37(3H,d,J=6.6Hz),2.80(3H,s),3.13−3.23(1H,m),3.35(1H,dd,J=6.0,2.9Hz),3.84−3.89(1H,m),4.06−4.15(2H,m),4.21−4.27(1H,m),4.45−4.51(1H,m),6.21(1H,s),7.55(1H,s).
【0142】
実施例24
【0143】
【0144】
a)実施例1と同様の方法、ただし、チオールとして4−[(2R)−2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−チオールを用いることで、アリル(4R,5S,6S)−3−({4−[(2R)−2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ −0.03(3H,s),0.00(3H,s),0.12(9H,s),0.86(9H,s),1.09(3H,d,J=7.3Hz),1.23(3H,d,J=6.2Hz),2.59(3H,s),3.23(1H,dd,J=6.4,2.9Hz),3.41−3.58(2H,m),3.67−3.97(4H,m),4.16−4.26(2H,m),4.65−4.88(2H,m),5.18−5.51(2H,m),5.82−6.04(1H,m),6.46(1H,s),7.41(1H,s).
【0145】
b)アリル(4R,5S,6S)−3−({4−[(2R)−2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(106mg、0.16mmol)のTHF(2.7ml)溶液を0℃に冷却し、酢酸(0.073ml、1.28mmol)、テトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF溶液(1M、0.64ml、0.64mmol)を加えた。そのままの温度で1時間攪拌した後、冷蔵庫で63時間静置した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで3回抽出を行い、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、実施例1.c)と同様の方法にて脱アリル化、精製することにより(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−({4−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸を得た。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 0.98(3H,d,J=7.3Hz),1.13(3H,d,J=6.4Hz),2.97(3H,s),3.09−3.19(1H,m),3.36(1H,dd,J=6.0,2.9Hz),3.87−4.02(3H,m),4.06−4.15(2H,m),4.40−4.45(1H,m),6.38(1H,s),7.63(1H,s).
【0146】
実施例25
【0147】
【0148】
a)アリル2−メチル−5−(2−メルカプト−1,3−チアゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(368mg、1.24mmol)のTHF(2.4ml)溶液に0℃でリチウムヘキサメチルジシラジドのTHF溶液(1M、1.24ml、1.24mmol)を加え10分間攪拌した。この溶液にアリル(4R,5R,6S)−3−[(ジフェノキシフォスフィノ)オキシ]−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートのアセトニトリル溶液(30%、4.73g、2.5mmol)を0℃で加え、冷蔵庫で13時間静置した。反応溶液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル4/1→3/1)で精製することにより、アリル(4R,5S,6S)−3−[(4−{1−[(アリルオキシ)カルボニル]−6−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}−1,3−チアゾール−2−イル)スルファニル]−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(544mg、71%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.09(9H,s),1.06−1.22(9H,m),2.04−2.15(1H,m),2.58−2.70(1H,m),3.22(1H,dd,J=2.7,6.0Hz),3.40−3.60(1H,m),3.82−3.93(1H,m),4.13−4.23(2H,m),4.60−4.86(6H,m),5.19−5.33(3H,m),5.45(1H,d,J=17.0Hz),5.89−6.02(2H,m),6.72(1H,brs),7.10(0.5H,s),7.11(0.5H,s).
【0149】
b)アリル(4R,5S,6S)−3−[(4−{1−[(アリルオキシ)カルボニル]−6−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}−1,3−チアゾール−2−イル)スルファニル]−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(544mg、0.88mmol)のTHF(4ml)溶液に0℃で水、続いて1N塩酸を加えpHを3とし1時間攪拌した。得られた混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH7.5にした後、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン(10ml)に溶かした溶液に0℃で水素化トリブチルすず(2.4ml、8.9mmol)、酢酸(126μl、2.2mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(61.8mg、0.088mmol)を加えそのままの温度で5分間攪拌した。リン酸緩衝液(50mM、pH7、25ml)とジクロロメタン(20ml)を加え、水層を分離し、ジクロロメタン層より水で2回抽出を行った。水層をジクロロメタン(3ml)で洗浄し、水層中の有機溶媒を減圧下除去した後に、ポリマークロマトグラフィー(CHP−20P)により精製し、3−8%THF水溶液により溶出した分画を集め凍結乾燥することで白色アモルファスとして(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−3−{[4−(6−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)−1,3−チアゾール−2−イル]スルファニル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸(230mg、62%)を得た。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 0.90(3H,d,J=7.1Hz),1.08(3H,d,J=6.2Hz),1.27(3H,d,J=6.6Hz),2.16−2.29(1H,m),2.47−2.58(1H,m),3.11(1H,dd,J=7.3,9.5Hz),3.30(1H,dd,J=2.7,5.9Hz),3.34−3.46(1H,m),3.88−4.10(4H,m),6.50(1H,brs),7.36(1H,s).
【0150】
実施例26
【0151】
【0152】
a)実施例8と同じ。ただしチオールとして4−[(2R)−1,2−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−チオールを用い、アリル(4R,5S,6S)−3−({4−[(2R)−1,2−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
b)実施例8と同じ。ただしアリル(4R,5S,6S)−3−({4−[(2R)−1,2−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを用い、(4R,5S,6S)−3−({4−[(2R)−1,2−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル 1]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸を得た。
【0153】
参考例
次に一般式[3]で表わされるメルカプト化合物の、具体的な製造法の一例を説明する。
【0154】
参考例1
【0155】
【0156】
a)N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチル−4−エトキシカルボニル−3−ピロリン(特公平1−233270号公報)の合成と同様にして行った。ただし、出発原料としてL−アラニンメチルエステル塩酸塩を用いることで、(2S)−N−(アリルオキシカルボニル)−2−メチル−4−エトキシカルボニル−3−ピロリンを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.22−1.40(6H,m),4.24(2H,q,J=6.9Hz),4.29−4.49(2H,m),4.56−4.84(3H,m),5.23(1H,d,J=10.4Hz),5.32(1H,d,J=17.4Hz),5.89−6.02(1H,m),6.62−6.67(1H,m).
【0157】
b)(2S)−N−(アリルオキシカルボニル)−2−メチル−4−エトキシカルボニル−3−ピロリン(0.44g、1.8mmol)、ブロモクロロメタン(0.19ml、2.9mmol)のTHF(3.7ml)溶液に−70℃で、n−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.59M、1.7ml、2.7mmol)を加えた。20分後、反応溶液を氷(10g)とリン酸緩衝液(pH7.0、10ml)の混合物にあけた。酢酸エチルを加え分液後、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥、有機溶媒を減圧下除去した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、アリル(2S)−4−(クロロアセチル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート(151mg)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.37−1.42(3H,m),4.30−4.70(6H,m),4.80−4.95(1H,m),5.18−5.24(1H,m),5.26−5.34(1H,m),5.86−5.99(1H,m),6.64−6.68(1H,m).
IR(KCl)1683,1649,1629,1404cm-1
【0158】
c)アリル(2S)−4−(クロロアセチル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート(0.15g、0.62mmol)のメタノール(2ml)溶液にチオイソニコチン酸アミド(5mg)、アンモニウムジチオカルバメート(82mg、0.74mmol)を0〜5℃で加えた。室温に昇温し15分間攪拌後、55〜60℃でさらに1時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をエタノールで洗浄し、アリル(2S)−2−メチル−4−(2−メルカプト−1,3−チアゾール−4−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート(60mg、34%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.34−1.39(3H,m),4.32−4.53(2H,m),4.61−4.66(2H,m),4.72−4.85(1H,m),5.22(1H,d,J=10.4Hz),5.27−5.35(1H,m),5.87−6.09(2H,m),6.37(0.5H,s),6.40(0.5H,m).
【0159】
参考例2
【0160】
【0161】
a)L−アラニンメチルエステル塩酸塩(100mg、0.72mmol)のジメチルホルムアミド(2.5ml)懸濁液に、炭酸カリウム(500mg、3.6mmol)、ヨウ化カリウム(60mg、0.36mol)、4−ブロモ酪酸エチル(0.103ml、0.72mmol)を加え、60℃で2時間攪拌した。再度4−ブロモ酪酸エチル(0.103ml、0.72mmol)を加え60℃で2時間攪拌した後、水を加え酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせ、水、続いて飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をクロロホルム(5ml)に溶かした溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.25ml、1.44mmol)とクロロ炭酸アリル(0.15ml、1.42mmol)を加え室温で1時間攪拌した。反応溶液に水を加え分液後、水層をクロロホルムで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチルN−[(アリルオキシ)カルボニル]−N−(4−エトキシ−4−オキソブチル)−L−アラニネート(134mg)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.49(3H,d,J=7.4Hz),1.80−1.98(2H,m),2.30−2.40(2H,m),3.12−3.27(1H,m),3.38−3.51(1H,m),3.71(3H,s),4.13(2H,q,J=7.1Hz),4.45−4.62(3H,m),5.18−5.33(2H,m),5.81−6.00(1H,m).
【0162】
b)60℃に加熱したカリウムtert−ブトキシド(3.42g、30mol)のTHF(50ml)懸濁液に、メチルN−[(アリルオキシ)カルボニル]−N−(4−エトキシ−4−オキソブチル)−L−アラニネート(4.60g、15mmol)のTHF(30ml)溶液を加え、1分間攪拌した後、反応溶液をリン酸二水素ナトリウム水溶液(1M、50ml)にあけた。pHを2〜3に調整し酢酸エチルを加えて分液した後、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥、有機溶媒を減圧下除去した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、1−アリル 4−エチル(2S)−2−メチル−3−オキソ−1,4−ピペリジンジカルボキシレート(2.03g)および1−アリル 4−メチル(2S)−2−メチル−3−オキソ−1,4−ピペリジンジカルボキシレート(1.20g)を得た。
1−アリル 4−エチル(2S)−2−メチル−3−オキソ−1,4−ピペリジンジカルボキシレート
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.31(3H,t,J=7.1Hz),1.40(3H,d,J=7.0Hz),2.25−2.42(2H,m),2.86−3.08(1H,m),4.07−4.28(1H,m),4.23(2H,q,J=7.1Hz),4.57−4.72(3H,m),5.20−5.34(2H,m),5.88−6.00(1H,m),12.2(1H,s).
1−アリル 4−メチル(2S)−2−メチル−3−オキソ−1,4−ピペリジンジカルボキシレート
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.40(3H,d,J=6.8Hz),2.25−2.42(2H,m),2.86−3.03(1H,m),3.78(3H,s),4.07−4.28(1H,m),4.57−4.72(3H,m),5.20−5.34(2H,m),5.88−6.01(1H,m),12.1(1H,s).
【0163】
c)1−アリル 4−エチル(2S)−2−メチル−3−オキソ−1,4−ピペリジンジカルボキシレート(1.40g、5.2mmol)のメタノール(27ml)溶液に酢酸(0.36ml、6.3mmol)シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.39g、6.3mmol)を加え室温で1時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、1−アリル 4−エチル(2S)−3−ヒドロキシ−2−メチル−1,4−ピペリジンジカルボキシレート(1.36g)を得た。これをジクロロメタン(24ml)に溶かし、−30℃に冷却した後メタンスルホニルクロリド(0.58ml、7.5mmol)、トリエチルアミン(1.4ml、10.0mmol)、ジメチルアミノピリジン(61mg、0.50mmol)を加え、0℃で20分間攪拌した。反応混合物を1N塩酸にあけ、クロロホルムで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥、有機溶媒を減圧下除去した。残渣をトルエン(10ml)、ジクロロメタン(5ml)に溶かし、DBU(2.3ml、15.4mmol)を加え室温で5時間攪拌した。反応溶液に水、酢酸エチルを加え分液後、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、1−アリル 4−エチル(6S)−6−メチル−3,6−ジヒドロ−1,4(2H)−ピリジンジカルボキシレート(825mg)を得た。同時に中間体である、メタンスルホニル体(409mg)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.27(3H,d,J=7.0Hz),1.30(3H,t,J=7.1Hz),2.23−2.36(1H,m),2.40−2.46(1H,m),2.80−2.96(1H,m),4.14−4.29(3H,m),4.57−4.72(3H,m),5.20−5.34(2H,m),5.87−6.01(1H,m),6.82(1H,s).
【0164】
d)1−アリル 4−エチル(6S)−6−メチル−3,6−ジヒドロ−1,4(2H)−ピリジンジカルボキシレート(200mg、0.79mmol)、ブロモクロロメタン(0.082ml、1.3mmol)のTHF(4ml)溶液に−90℃でn−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.59M、0.74ml、1.2mmol)を加えた。20分後、反応溶液を氷(5g)とリン酸緩衝液(pH7.0、10ml)の混合物にあけ、酢酸エチルを加え分液後、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧下に溶媒を除去した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、アリル(6S)−4−(クロロアセチル)−6−メチル−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(167mg)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.32(3H,d,J=7.0Hz),2.18−2.31(1H,m),2.49−2.56(1H,m),2.80−2.94(1H,m),4.16−4.31(1H,m),4.39(1H,d,J=14.1Hz),4.42(1H,d,J=14.1Hz),4.60−4.64(2H,m),4.74−4.83(1H,m),5.20−5.34(2H,m),5.86−6.02(1H,m),6.73(1H,s).
【0165】
e)アリル(6S)−4−(クロロアセチル)−6−メチル−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(167mg、0.65mmol)のメタノール(2ml)溶液にチオイソニコチン酸アミド(5mg)、アンモニウムジチオカルバメート(87mg、0.79mmol)を0〜5℃で加えた。室温に昇温し15分攪拌後、エタノール(4ml)を加え、還流下さらに3時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去後、1N水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、エーテルで洗浄した。続いて6N塩酸を用いて水層のpHを2〜3にし、酢酸エチルで3回抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧下に溶媒を除去することによりアリル(6S)−6−メチル−4−(2−メルカプト−1,3−チアゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(115mg)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.29(3H,d,J=6.9Hz),2.20−2.28(1H,m),2.38−2.50(1H,m),2.83−3.05(1H,m),4.25−4.33(1H,m),4.60−4.65(2H,m),4.66−4.78(1H,m),5.21−5.35(2H,m),5.89−6.02(2H,m),6.40(1H,s).
【0166】
参考例3
【0167】
【0168】
a)5−tert−ブチル−N−(ベンジロキシ)カルボニル−D−グルタミン酸エステル(35g、102mol)のTHF(500ml)溶液に、−30℃でトリエチルアミン(17ml、122mmol)、続いてクロロぎ酸エチル(12ml、126mmol)を滴下しそのままの温度で30分間攪拌した。続いて水素化ホウ素ナトリウム(11.6g、306mmol)の水溶液(51ml)を−30℃で滴下し30分間攪拌後、0℃に昇温し、さらに30分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで3回抽出を行い、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲル(210g)カラムクロマトグラフィー(Hex/AcOEt=3/2→1/1)で精製することによりtert−ブチル(4R)−4−{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}−5−ヒドロキシペンタノエート(16.5、50%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.40(9H,s),1.67−1.91(2H,m),2.19−2.38(2H,m),2.61(1H,brs),3.48−3.70(3H,m),5.06(2H,s),5.17(1H,brs),7.25−7.36(5H,m).
【0169】
b)tert−ブチル(4R)−4−{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}−5−ヒドロキシペンタノエート(15.05g、46.5mmol)のジクロロメタン(150mL)溶液に氷冷下、4−ジメチルアミノピリジン(120mg、1mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(26mL、150mmol)、クロロメチルメチルエーテル(12ml、150mmol)を加え、そのまま室温に昇温した。10時間後、氷浴で冷却しながら、氷水、1N塩酸を加えpHを約3に調整した。飽和食塩水を添加、分液後、有機層を水で1回、飽和食塩水で2回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去することによりtert−ブチル(4R)−4−{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}−5−(メトキシメトキシ)ペンタノエート(16.87g、99%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.41(9H,s),1.75−1.92(2H,m),2.22−2.35(2H,m),3.31(3H,s),3.47−3.58(2H,m),3.75−3.86(1H,m),4.58(2H,s),5.02(1H,brd,J=8.1Hz),5.07(2H,s),7.26−7.37(5H,m).
【0170】
c)tert−ブチル(4R)−4−{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}−5−(メトキシメトキシ)ペンタノエート(16.42g、44mmol)のメタノール(164ml)溶液に10%Pd−C(1.7g)を加え、水素雰囲気下に3.5時間攪拌した。触媒を濾取し、減圧下に溶媒留去することによりtert−ブチル(4R)−4−アミノ−5−(メトキシメトキシ)ペンタノエート(10.87g、106%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.41(9H,s),1.89(2H,q,J=7.1Hz),2.41(2H,t,J=7.5Hz),3.24−3.33(2H,m),3.36(3H,s),3.53(1H,dd,J=6.8,10.1Hz),3.68(1H,dd,J=3.8,10.3Hz),4.57−4.83(5H,m).
【0171】
d)tert−ブチル(4R)−4−アミノ−5−(メトキシメトキシ)ペンタノエート(2.33g、10mmol)とジイソプロピルエチルアミン(2.6ml、15mmol)のメタノール(70ml)溶液にブロモ酢酸メチル(1.4ml、15mmol)のメタノール(10mL)溶液を室温で滴下した。この溶液を60℃で1時間攪拌した。ブロモ酢酸メチル(0.5ml、5mmol)とジイソプロピルエチルアミン(0.9ml、5mmol)を追加し、さらに1時間攪拌した後、室温まで冷却し減圧下に溶媒を留去した。残渣をクロロホルム(50ml)に溶解し、0℃でクロロぎ酸アリル(2.15ml、20mmol)続いてジイソプロピルエチルアミン(3.5ml、20mmol)を滴下し、そのままの温度で1時間、室温で1時間攪拌した。氷浴で冷却しながら、反応混合物に水を加え、クロロホルムで3回抽出を行い、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO2:51g、Hex/AcOEt=2/1〜Hex/AcOEt=1/1)で精製することによりtert−ブチル(4R)−4−[[(アリルオキシ)カルボニル](2−メトキシ−2−オキソエチル)アミノ]−5−(メトキシメトキシ)ペンタノエート(3.01g、77%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.44(9H,s),1.78−1.91(2H,m),2.31−2.37(2H,m),3.33(3H,s),3.62(2H,t,J=6.8Hz),3.71(1.8H,s),3.72(1.2H,s),3.99(2H,s),4.22−4.38(1H,m),4.52−4.66(4H,m),5.15−5.35(2H,m),5.81−5.97(1H,m).
【0172】
e)60℃に加熱したカリウムtert−ブトキシド(299mg、2.66mmol)のテトラヒドロフラン(26ml)懸濁液にtert−ブチル(4R)−4−[[(アリルオキシ)カルボニル](2−メトキシ−2−オキソエチル)アミノ]−5−(メトキシメトキシ)ペンタノエート(0.52g、1.33mmol)のテトラヒドロフラン(2.5ml)溶液を加え、1分間攪拌した。0℃に冷却後、反応混合物を希塩酸に注ぎ(pH3付近の酸性であることを確認)、飽和食塩水を添加後、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO2:15g、Hex/AcOEt=3/1)で精製することにより1−アリル 4−tert−ブチル(2R)−2−[(メトキシメトキシ)メチル]−5−オキソ−1,4−ピペリジンジカルボキシレート(0.26g、54%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.50(9H,s),2.29−2.44(2H,m),3.33(3H,s),3.49−3.76(3H,m),4.31−4.48(1H,m),4.56−4.70(5H,m),5.22(1H,d,J=10.4Hz),5.31(1H,d,J=17.4Hz),5.94(1H,ddd,J=5.1,10.4,17.2Hz),12.23(1H,s).
【0173】
f)1−アリル 4−tert−ブチル(2R)−2−[(メトキシメトキシ)メチル]−5−オキソ−1,4−ピペリジンジカルボキシレート(1.21g、3.4mmol)のメタノール(40ml)溶液に酢酸(0.235ml、4.1mmol)とシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.255g、4.1mmol)を加え、室温で20分間攪拌した。減圧下に溶媒を留去した。TLCにより原料消失を確認する。原料が残存している場合には、メタノール(40ml)を添加し、一度溶解し、再度減圧下に溶媒を留去した。原料消失までこの操作を繰り返した。原料が消失したところで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO2:30g)で精製することにより1−アリル 4−tert−ブチル(2R)−5−ヒドロキシ−2−[(メトキシメトキシ)メチル]−1,4−ピペリジンジカルボキシレート(1.22g、定量的)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.45(9H,s),1.63−1.74(2H,m),2.44−2.56(1H,m),2.61−2.79(1H,m),3.34(3H,s),3.53−3.76(3H,m),4.10−4.36(1H,m),4.41−4.67(5H,m),5.18(1H,d,J=10.3Hz),5.28(1H,dd,J=1.7,17.2Hz),5.84−5.96(1H,m).
【0174】
g)1−アリル 4−tert−ブチル(2R)−5−ヒドロキシ−2−[(メトキシメトキシ)メチル]−1,4−ピペリジンジカルボキシレート(1.22g、3.4mmol)のジクロロメタン(9.4ml)溶液に−30℃で塩化メタンスルホニル(0.40ml、5.1mmol)とトリエチルアミン(0.95ml、6.8mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(41.5mg、0.34mmol)を加え、0℃で40分間攪拌した。反応混合物を希塩酸に注ぎ、クロロホルムで3回抽出を行い、有機層を飽和飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した残渣をトルエン(5ml)とジクロロメタン(10ml)の混合溶媒に溶解し、0℃に冷却した後、DBU(0.76ml、5.1mmol)を加えた。室温に昇温し、(正確に)20分間だけ攪拌した。その後反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO2:30g、Hex/AcOEt=2/1)で精製することにより1−アリル 4−tert−ブチル(2R)−2−[(メトキシメトキシ)メチル]−5−[(メチルスルホニル)オキシ]−1,4−ピペリジンジカルボキシレート(0.24g、15%)と共に、1−アリル 4−tert−ブチル(2R)−2−[(メトキシメトキシ)メチル]−3,6−ジヒドロ−1,4(2H)−ピリジンジカルボキシレート(0.79g、68%)を得た。
1−アリル 4−tert−ブチル(2R)−2−[(メトキシメトキシ)メチル]−5−[(メチルスルホニル)オキシ]−1,4−ピペリジンジカルボキシレート
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.43(9H,s),1.79(1H,dt,J=5.9,13.4Hz),2.07−2.18(1H,m),2.75−2.87(1H,m),3.03(3H,s),3.34(3H,s),3.57−3.68(2H,m),4.45−4.75(8H,m),5.20(1H,dd,J=0.9,10.3Hz),5.29(1H,d,J=16.9Hz),5.84−5.96(1H,m).
1−アリル 4−tert−ブチル(2R)−2−[(メトキシメトキシ)メチル]−3,6−ジヒドロ−1,4(2H)−ピリジンジカルボキシレート
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.47(9H,s),2.41−2.47(2H,m),3.30(3H,s),3.43(2H,d,J=7.9Hz),3.64−3.80(1H,m),4.37−4.80(6H,m),5.19(1H,dd,J=1.3,10.4Hz),5.29(1H,d,J=17.2Hz),5.87(1H,ddt,J=5.3,10.4,17.2Hz),6.77(1H,brs).
【0175】
h)1−アリル 4−tert−ブチル(2R)−2−[(メトキシメトキシ)メチル]−3,6−ジヒドロ−1,4(2H)−ピリジンジカルボキシレート(1.15g、3.4mmol)のメタノール(15ml)溶液に塩酸・メタノール(50ml)を加え、一晩攪拌した。トルエンを加え減圧下溶媒を留去した。残渣にメタノール、トルエンを加え、再度減圧下溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン(20ml)に溶かし、0〜5℃で2,6−ルチジン(3.6ml、31mmol)とtert−ブチルジメチルシリルトリフレート(4.2ml、18mmol)を加えた。1時間後、飽和食塩水を加え、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。シリカゲル(40g)カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/5)にかけ精製し、1−アリル 4−メチル(2R)−2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3,6−ジヒドロ−1,4(2H)−ピリジンカルボキシレート(1.09g、81%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ −0.01(6H,s),0.83(9H,s),2.33−2.46(1H,m),2.47−2.62(1H,m),3.40−3.53(2H,m),3.63−3.92(1H,m),3.73(3H,s),4.33−4.65(4H,m),5.20(1H,dd,J=1.5,10.4Hz),5.29(1H,d,J=16.7Hz),5.92(1H,ddt,J=5.3,10.4,16.7Hz),6.78−6.92(1H,m).
IR(KBr)n 2953,1715,1417,1251,1112cm-1
【0176】
i)1−アリル 4−メチル(2R)−2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3,6−ジヒドロ−1,4(2H)−ピリジンカルボキシレート(0.52g、1.39mmol)のTHF(10ml)溶液に−90〜−80℃でn−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.59M、1.31ml、2.1mmol)を20分かけて加えた。さらに15分間攪拌した後、反応溶液を氷(10g)とリン酸緩衝液(pH7.0、10ml)の混合物にあけた。酢酸エチルを加え分液後、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥、有機溶媒を減圧下除去した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、1−アリル(2R)−2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−(クロロアセチル)−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(244mg、45%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ −0.02(6H,s),0.82(9H,s),2.23−2.43(1H,m),2.57−2.68(1H,m),3.40−3.53(2H,m),3.63−3.92(2H,m),4.33−4.65(5H,m),5.20(1H,dd,J=1.3,12.1Hz),5.29(1H,dd,J=1.5,17.2Hz),5.92(1H,ddt,J=5.3,12.1,17.2Hz),6.73−6.85(1H,m).
IR(KBr)n 2954,2858,1692,1650,1414,1113cm-1
【0177】
j)1−アリル(2R)−2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−(クロロアセチル)−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(0.345g、0.88mmol)のメタノール(5ml)溶液にチオイソニコチン酸アミド(5mg)、アンモニウムジチオカルバメート(149mg、1.35mmol)を0〜5℃で加えた。室温に昇温し15分間攪拌後、55〜60℃で、さらに1時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、アリル(2R)−2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−(2−メルカプト−1,3−チアゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(170mg、38%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.00(3H,s),0.02(3H,s),0.84(9H,s),2.40−2.57(2H,m),3.45−3.85(3H,m),3.38−3.65(4H,m),5.18−5.35(2H,m),5.88−6.01(1H,m),6.07(1H,brs),6.40(1H,s).
【0178】
参考例4
【0179】
【0180】
アリル(2S)−2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−(2−メルカプト−1,3−チアゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(539mg、1.3mmol)のエタノール(40ml)/THF(3ml)溶液にp−トルエンスルホン酸一水和物(50mg)を加える。4時間後、減圧下溶媒を留去する。残渣に1N NaOH水を加え塩基性にし、酢酸エチル、ヘキサンを添加し分液した。水層に6N塩酸を加え、酢酸エチルを加え分液した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥、有機溶媒を減圧下除去しアリル(2S)−2−(ヒドロキシメチル)−4−(2−メルカプト−1,3−チアゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(218mg、55%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.40(1H,d,J=17.4Hz),2.52−2.64(1H,m),3.54−3.93(3H,m),4.38−4.69(2H,m),4.62(2H,d,J=5.5Hz),5.22(1H,dd,J=1.1,10.3Hz),5.30(1H,dd,J=1.5,17.2Hz),5.93(1H,ddd,J=5.7,10.3,17.2Hz),6.12(1H,s),6.41(1H,s).
【0181】
参考例5
【0182】
【0183】
a)tert−ブチル(4S)−4−{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}−5−ヒドロキシペンタノエート(5.0g、15.5mmol)のジクロロメタン(50ml)溶液を0℃に冷却し、四臭化炭素(6.15g、18.5mmol)を加えた。次に、そのままの温度でトリフェニルホスフィン(5.68g、21.7mmol)を約2分毎に1/5づつ加え、さらに30分間攪拌した。減圧下に溶媒を留去した後ジエチルエーテルを加えて攪拌し、生成した結晶を濾過によって除いた。濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによりtert−ブチル(4S)−4−{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}−5−ブロモペンタノエート(4.5g、80%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.43(9H,s),1.84−1.92(2H,m),2.23−2.41(2H,m),3.50(1H,dd,J=10.4,3.5Hz),3.57(1H,dd,J=10.4,4.4Hz),3.86−3.97(1H,m),5.04−5.16(3H,m),7.27−7.40(5H,m).
【0184】
b)tert−ブチル(4S)−4−{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}−5−ブロモペンタノエート(4.5g、11.7mmol)と水素化トリブチルすず(6.3ml、23.4mmol)のトルエン(45ml)溶液に2、2'−アゾビスイソブチロニトリル(0.19g、1.2mmol)を加え、80℃で20分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで3回抽出を行い、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによりtert−ブチル(4R)−4−{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}ペンタノエート(3.5g、98%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.16(3H,d,J=6.6Hz),1.43(9H,s),1.68−1.79(2H,m),2.26−2.31(2H,m),3.69−3.80(1H,m),4.63−4.70(1H,m),5.04−5.12(2H,m),7.30−7.37(5H,m).
【0185】
c)tert−ブチル(4R)−4−{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}ペンタノエート(3.5g、11.4mmol)のメタノール(35ml)溶液にPd−C(0.7g)を加え、水素雰囲気下に3時間攪拌した。触媒を濾取し、減圧下に溶媒留去することによりtert−ブチル(4R)−4−アミノペンタノエート(2.1g)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.08(3H,d,J=6.4Hz),1.45(9H,s),1.53−1.73(2H,m),2.20−2.36(2H,m),2.86−2.96(1H,m).
【0186】
d)上記で得たtert−ブチル(4R)−4−アミノペンタノエート(2.1g)とブロモ酢酸メチル(1.6ml、16.9mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(3.0ml、17.2mmol)のメタノール(60ml)溶液を60℃で1時間攪拌した。ブロモ酢酸メチル(0.3ml、3.2mmol)とジイソプロピルエチルアミン(0.6ml、3.4mmol)を追加し、さらに1時間攪拌した後、室温まで冷却し減圧下に溶媒を留去した。残渣をクロロホルム(40ml)に溶解し、0℃でクロロぎ酸アリル(2.4ml、22.6mmol)、続いてジイソプロピルエチルアミン(4.0ml、23.0mmol)を滴下し、そのままの温度で1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで3回抽出を行い、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによりtert−ブチル(4R)−4−[[(アリルオキシ)カルボニル](2−メトキシ−2−オキソエチル)アミノ]ペンタノエート(3.1g)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.13−1.17(3H,m),1.43(9H,s),1.64−1.74(2H,m),2.25−2.39(2H,m),3.69−3.94(5H,m),4.18−4.37(1H,m),4.56−4.64(2H,m),5.15−5.35(2H,m),5.81−6.00(1H,m).
【0187】
e)参考例2.b)と同様の方法、ただし、tert−ブチル(4R)−4−[[(アリルオキシ)カルボニル](2−メトキシ−2−オキソエチル)アミノ]ペンタノエートを用いることで、1−アリル 4−tert−ブチル(2R)−2−メチル−5−オキソ−1,4−ピペリジンジカルボキシレートを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.15(3H,d,J=6.8Hz),1.51(9H,s),2.13(1H,d,J=15.8Hz),2.43−2.52(1H,m),3.68(1H,d,J=18.7Hz),4.38(1H,d,J=18.7Hz),4.57−4.62(3H,m),5.19−5.35(2H,m),5.86−6.00(1H,m),12.2(1H,s).
【0188】
f)1−アリル 4−tert−ブチル(2R)−2−メチル−5−オキソ−1,4−ピペリジンジカルボキシレート(1.93g、6.5mmol)のメタノール(40ml)溶液に酢酸(0.45ml、7.9mmol)とシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.49g、7.8mmol)を加え、室温で20分間攪拌した。減圧下に溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより1−アリル 4−tert−ブチル(2R)−5−ヒドロキシ−2−メチル−1,4−ピペリジンジカルボキシレート(1.85g、95%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.20(3H,d,J=6.9Hz),1.47(9H,s),1.69−1.87(2H,m),2.47−2.56(1H,m),2.70−2.80(1H,m),3.23(1H,br s),3.70−3.87(1H,m),4.12−4.28(1H,m),4.51(1H,br s),4.57−4.60(2H,m),5.17−5.33(2H,m),5.87−6.00(1H,m).
【0189】
g)1−アリル 4−tert−ブチル(2R)−5−ヒドロキシ−2−メチル−1,4−ピペリジンジカルボキシレート(1.85g、6.2mmol)のジクロロメタン(40ml)溶液に−30℃で塩化メタンスルホニルとトリエチルアミンを加え、0℃で2時間攪拌した。反応混合物を希塩酸に注ぎ、クロロホルムで3回抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。これをトルエンとジクロロメタンの混合溶媒に溶解し、0℃に冷却した後DBUを加え1時間攪拌した。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより1−アリル 4−tert−ブチル(2R)−2−メチル−3,6−ジヒドロ−1,4(2H)−ピリジンジカルボキシレート(1.33g、76%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.10(3H,d,J=6.8Hz),1.50(9H,s),2.30(1H,d,J=16.8Hz),2.42−2.53(1H,m),3.73(1H,d,J=20.3Hz),4.44(1H,d,J=20.3Hz),4.61−4.67(3H,m),5.19−5.34(2H,m),5.88−6.00(1H,m),6.78(1H,s).
【0190】
h)1−アリル 4−tert−ブチル(2R)−2−メチル−3,6−ジヒドロ−1,4(2H)−ピリジンジカルボキシレート(0.64g、2.3mmol)のメタノール(10ml)溶液に塩酸・メタノール(10ml)を加え、1晩攪拌した。トルエンを加え減圧下溶媒を留去した。残渣にメタノール、トルエンを加え、再度減圧下溶媒を留去した。残渣をTHF(10ml)に溶かし、0〜5℃でトリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液(2M、1.15ml、2.3mmol)を加えた。15分後、1N塩酸を加えた。酢酸エチル、飽和食塩水を加え、分液した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を飽和食塩水で2回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。シリカゲル(20g)カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/6→1/4)にかけ精製し、1−アリル 4−メチル(2R)−2−メチル−3,6−ジヒドロ−1,4(2H)−ピリジンジカルボキシレート(0.31g)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.07(3H,d,J=6.8Hz),2.33(1H,d,J=16.8Hz),2.44−2.56(1H,m),3.70−3.80(1H,m),3.74(3H,s),4.38−4.50(1H,m),4.55−4.70(3H,m),5.20(1H,ddd,J=1.5,2.7,10.4Hz),5.29(1H,ddd,J=1.7,3.1,17.2Hz),5.93(1H,ddd,J=5.5,10.4,17.2Hz),6.87(1H,brs).
【0191】
i)1−アリル 4−メチル(2R)−2−メチル−3,6−ジヒドロ−1,4(2H)−ピリジンジカルボキシレート(0.30g、1.25mmol)、ブロモクロロメタン(125μl)のTHF(15ml)溶液に−90〜−80℃でn−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.59M、1.15ml)を15分間かけて加えた。さらに15分間攪拌した後、反応溶液を氷(10g)とリン酸緩衝液(pH7.0、10ml)の混合物にあけた。酢酸エチルを加え分液後、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥、有機溶媒を減圧下除去した後に、シリカゲル(25g)カラムクロマトグラフィーにより精製し、アリル(2R)−4−(クロロアセチル)−2−メチル−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(255mg、80%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.06(3H,d,J=6.8Hz),2.43(2H,brs),3.77−3.88(1H,m),4.35−4.7(6H,m),5.21(1H,ddd,J=1.5,2.7,10.4Hz),5.29(1H,ddd,J=1.7,2.9,17.2Hz),5.93(1H,ddd,J=5.5,10.4,17.2Hz),6.81(1H,brs).
【0192】
j)アリル(2R)−4−(クロロアセチル)−2−メチル−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(0.255g、1.0mmol)のメタノール(5ml)溶液にチオイソニコチン酸アミド(5mg)、アンモニウムジチオカルバメート(0.22g、2.0mmol)を0〜5℃で加えた。室温に昇温し15分間攪拌後、55〜60℃でさらに1.5時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去した後、1N NaOH水を加え塩基性にした。酢酸エチル、ヘキサンを添加し分液する。水層に6N塩酸を加え、酢酸エチルを加え分液した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥、有機溶媒を減圧下除去しアリル(2R)−4−(2−メルカプト−1,3−チアゾール−4−イル)−2−メチル−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(172mg、59%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.14(3H,d,J=6.9Hz),2.05−2.14(1H,m),2.59−2.70(1H,m),3.72−3.84(1H,m),4.43−4.74(4H,m),5.21(1H,ddd,J=1.5,2.7,10.4Hz),5.29(1H,ddd,J=1.5,2.9,17.2Hz),5.93(1H,ddd,J=5.7,10.4,17.2Hz),6.19(1H,brs),6.38(1H,s).
【0193】
参考例6
【0194】
【0195】
a)tert−ブチル(4S)−4−{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}−5−ヒドロキシペンタノエート(4.0g、12.4mmol)のアセトニトリル(80ml)溶液に酸化銀(14.3g、61.7mmol)とヨウ化メチル(7.7ml、124mol)を加え、19時間攪拌した。不溶物を濾取し、減圧下に溶媒留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによりtert−ブチル(4S)−4−{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}−5−メトキシペンタノエート(2.98g、71%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.43(9H,s),1.75−1.91(2H,m),2.28−2.33(2H,m),3.33(3H,s),3.36−3.42(2H,m),3.75−3.85(1H,m),4.99−5.03(1H,m),5.09(2H,s),7.27−7.37(5H,m).
【0196】
b)参考例2.b)と同様の方法、ただし、tert−ブチル(4S)−4−{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}−5−メトキシペンタノエート(2.98g、8.8mmol)を用いることで、tert−ブチル(4S)−4−アミノ−5−メトキシペンタノエート(1.88g)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.44(9H,s),1.84−1.91(2H,m),2.40−2.45(2H,m),3.22−3.30(1H,m),3.37−3.55(5H,m),4.41(2H,br s).
【0197】
c)参考例5.d)と同様の方法、ただし、tert−ブチル(4S)−4−アミノ−5−メトキシペンタノエート(1.88g)を用いることで、tert−ブチル(4S)−4−[[(アリルオキシ)カルボニル](2−メトキシ−2−オキソエチル)アミノ]−5−メトキシペンタノエート(2.48g)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.44(9H,s),1.74−1.92(2H,m),2.27−2.33(2H,m),3.24−3.25(3H,m),3.38−3.53(2H,m),3.68−3.73(3H,m),3.91−4.07(2H,m),4.20−4.36(1H,m),4.54−4.65(2H,m),5.16−5.34(2H,m),5.81−5.59(1H,m).
【0198】
d)参考例2.b)と同様の方法、ただし、tert−ブチル(4S)−4−[[(アリルオキシ)カルボニル](2−メトキシ−2−オキソエチル)アミノ]−5−メトキシペンタノエート(1.66g、4.6mmolと0.82g、2.3mmol)を用いることで、1−アリル 4−tert−ブチル(2S)−2−(メトキシメチル)−5−オキソ−1,4−ピペリジンジカルボキシレート(1.24g、55%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.51(9H,s),2.28(1H,d,J=16.0Hz),2.39−2.48(1H,m),3.27−3.46(5H,m),3.60−3.72(1H,m),4.34−4.72(4H,m),5.20−5.35(2H,m),5.88−6.00(1H,m),12.2(1H,s).
【0199】
e)参考例5.f)と同様の方法、ただし、1−アリル 4−tert−ブチル(2S)−2−(メトキシメチル)−5−オキソ−1,4−ピペリジンジカルボキシレート(1.24g、3.8mmol)を用いることで、1−アリル 4−tert−ブチル(2S)−5−ヒドロキシ−2−(メトキシメチル)−1,4−ピペリジンジカルボキシレート(1.19g、94%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.47(9H,s),1.63−1.74(1H,m),2.04−2.12(1H,m),2.47−2.57(1H,m),2.69−2.84(1H,m),3.08−3.52(5H,m),3.70−3.81(1H,m),4.20−4.63(4H,m),5.17−5.35(2H,m),5.86−6.00(1H,m).
【0200】
f)参考例5.g)と同様の方法、ただし、1−アリル 4−tert−ブチル(2S)−5−ヒドロキシ−2−(メトキシメチル)−1,4−ピペリジンジカルボキシレート(1.19g、3.6mmol)を用いることで、1−アリル 4−tert−ブチル(2S)−2−(メトキシメチル)−3,6−ジヒドロ−1,4(2H)−ピリジンジカルボキシレート(0.74g、66%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.49(9H,s),2.41−2.45(2H,m),3.23−3.39(2H,m),3.33(3H,s),3.65−3.79(1H,m),4.40−4.82(4H,m),5.19−5.36(2H,m),5.88−6.00(1H,m),6.78(1H,s).
【0201】
g)メタノール(19ml、470mmol)に0℃で塩化アセチル(12ml、169mmol)を加え、そのままの温度で30分間攪拌した溶液を1−アリル 4−tert−ブチル(2S)−2−(メトキシメチル)−3,6−ジヒドロ−1,4(2H)−ピリジンジカルボキシレート(744mg、2.4mmol)のメタノール溶液(3ml)に加え室温で2時間攪拌した。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去することにより1−アリル 4−メチル(2S)−2−(メトキシメチル)−3,6−ジヒドロ−1,4(2H)−ピリジンジカルボキシレート(600mg、93%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.40−2.56(2H,m),3.23−3.40(2H,m),3.33(3H,s),3.66−3.84(1H,m),3.77(3H,s),4.42−4.82(4H,m),5.20−5.38(2H,m),5.89−6.01(1H,m),6.89(1H,s).
【0202】
h)参考例2.d)と同様の方法、ただし、1−アリル 4−メチル(2S)−2−(メトキシメチル)−3,6−ジヒドロ−1,4(2H)−ピリジンジカルボキシレート(600mg、2.2mmol)を用いることで、アリル(2S)−4−(クロロアセチル)−2−(メトキシメチル)−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(547mg、71%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.18−2.65(2H,m),3.21−3.38(2H,m),3.31(3H,s),3.65−3.90(2H,m),4.41(1H,d,J=14.1Hz),4.43(1H,d,J=14.1Hz),4.50−4.80(3H,m),5.20−5.36(2H,m),5.89−6.02(1H,m),6.83(1H,s).
【0203】
i)参考例2.e)と同様の方法、ただし、アリル(2S)−4−(クロロアセチル)−2−(メトキシメチル)−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(547mg、1.9mmol)を用いることで、アリル(2S)−2−(メトキシメチル)−4−(2−スルファニル−1,3−チアゾール−4−イル)−3,6ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(286mg、46%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.42(2H,d,J=16.8Hz),2.52−2.63(1H,m),3.21−3.43(2H,m),3.34(3H,s),3.65−3.86(1H,m),4.43−4.82(4H,m),5.21−5.36(2H,m),5.89−6.02(1H,m),6.10(1H,br s),6.43(1H,s).
【0204】
参考例7
【0205】
【0206】
a)tert−ブチル(4S)−4−{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}−5−ヒドロキシペンタノエート(8.09g、25mmol)のDMF(100ml)溶液に0℃で、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(4.90g、32mmol)とイミダゾール(2.21g、32mmol)を加え30分間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによりtert−ブチル(4S)−4−{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}−5−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ペンタノエート(10.4g、95%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.04(6H,s),0.88(9H,s),1.43(9H,s),1.74−1.89(2H,m),2.28−2.33(2H,m),3.60−3.72(3H,m),4.95(1H,d,J=9.2Hz),5.09(2H,s),7.27−7.37(5H,m).
【0207】
b)参考例2.b)と同様の方法、ただし、tert−ブチル(4S)−4−{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}−5−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ペンタノエート(10.4g、24mmol)を用いることで、tert−ブチル(4S)−4−アミノ−5−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ペンタノエート(7.39g)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.09(6H,s),0.90(9H,s),1.44(9H,s),1.72−1.91(2H,m),2.82−2.49(2H,m),3.02−3.10(1H,m),3.54(1H,dd,J=10.1,6.5Hz),3.71(1H,dd,J=10.1,3.9Hz),4.59(2H,br s).
【0208】
c)参考例5.d)と同様の方法、ただし、tert−ブチル(4S)−4−アミノ−5−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ペンタノエート(7.39g)を用いることで、tert−ブチル(4S)−4−[[(アリルオキシ)カルボニル](2−メトキシ−2−オキソエチル)アミノ]−5−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ペンタノエート(8.79g)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.05(6H,s),0.87(9H,s),1.44(9H,s),1.75−1.89(2H,m),2.28−2.36(2H,m),3.59−3.82(5H,m),3.98−4.01(2H,m),4.09−4.23(1H,m),4.54−4.63(2H,m),5.14−5.33(2H,m),5.80−5.59(1H,m).
【0209】
d)tert−ブチル(4S)−4−[[(アリルオキシ)カルボニル](2−メトキシ−2−オキソエチル)アミノ]−5−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ペンタノエート(5.29g、12mmol)のメタノール(106ml)溶液にp−トルエンスルホン酸1水和物(0.22g、1.2mmol)を加え30分間攪拌した後、再度、p−トルエンスルホン酸1水和物(0.22g、1.2mmol)を加えさらに1時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによりtert−ブチル(4S)−4−[[(アリルオキシ)カルボニル](2−メトキシ−2−オキソエチル)アミノ]−5−ヒドロキシペンタノエート(3.7g、93%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.44(9H,s),1.61−1.75(2H,m),2.21−2.30(2H,m),3.36−3.74(3H,m),3.78,−3.80(3H,m),4.01−4.13(1H,m),4.24−4.36(1H,m),4.52−4.66(2H,m),5.17−5.37(2H,m),5.80−6.00(1H,m).
【0210】
e)tert−ブチル(4S)−4−[[(アリルオキシ)カルボニル](2−メトキシ−2−オキソエチル)アミノ]−5−ヒドロキシペンタノエート(2.38g、6.9mmol)の塩化メチレン(72ml)溶液に0℃で、塩化メタンスルホニル(0.81ml、10.4mmol)とトリエチルアミン(1.45ml、10.4mmol)を加え10分間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。
残渣をアセトニトリル(72ml)に溶かした溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムのTHF溶液(1M、13.8ml、13.8mmol)を加え、80℃で30分間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出を行った。有機層を1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによりtert−ブチル(4S)−4−[[(アリルオキシ)カルボニル](2−メトキシ−2−オキソエチル)アミノ]−5−[(メチルスルフォニル)オキシ]ペンタノエート(1.1g、38%)と共にtert−ブチル(4S)−4−[[(アリルオキシ)カルボニル](2−メトキシ−2−オキソエチル)アミノ]−5−フルオロペンタノエート(0.47g、20%)を得た。
tert−ブチル(4S)−4−[[(アリルオキシ)カルボニル](2−メトキシ−2−オキソエチル)アミノ]−5−[(メチルスルフォニル)オキシ]ペンタノエート
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.44(9H,s),1.75−1.99(2H,m),2.32−2.37(2H,m),3.01(3H,s),3.74−3.75(3H,m),3.88−4.03(2H,m),4.20−4.42(3H,m),4.55−4.71(2H,m),5.19−5.35(2H,m),5.80−5.99(1H,m).
tert−ブチル(4S)−4−[[(アリルオキシ)カルボニル](2−メトキシ−2−オキソエチル)アミノ]−5−フルオロペンタノエート
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.44(9H,s),1.75−1.99(2H,m),2.31−2.36(2H,m),3.69−3.77(3H,m),3.88−4.14(2H,m),4.20−4.73(5H,m),5.18−5.33(2H,m),5.80−5.99(1H,m).
【0211】
f)参考例2.b)と同様の方法、ただし、tert−ブチル(4S)−4−{[(アリルオキシ)カルボニル](2−メトキシ−2−オキソエチル)アミノ}−5−フルオロペンタノエート(877mg、2.5mmol)を用いることで、1−アリル 4−tert−ブチル(2S)−2−(フルオロメチル)−5−オキソ−1,4−ピペリジンジカルボキシレート(460mg、55%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.51(9H,s),2.34(1H,d,J=15.7Hz),2.45−2.55(1H,m),3.64−3.80(1H,m),4.28−4.81(6H,m),5.20−5.35(2H,m),5.88−6.00(1H,m),12.2(1H,s).
【0212】
g)参考例5.f)と同様の方法、ただし、1−アリル 4−tert−ブチル(2S)−2−(フルオロメチル)−5−オキソ−1,4−ピペリジンジカルボキシレート(460mg、1.5mmol)を用いることで、1−アリル 4−tert−ブチル(2S)−2−(フルオロメチル)−5−ヒドロキシ−1,4−ピペリジンジカルボキシレート(400mg、86%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.48(9H,s),1.67−1.84(1H,m),2.09−2.30(1H,m),2.42−2.60(1H,m),2.70−2.88(1H,m),3.11−3.32(1H,m),3.70−3.83(1H,m),3.96−4.67(6H,m),5.21−5.34(2H,m),5.88−6.00(1H,m).
【0213】
h)参考例5.g)と同様の方法、ただし、1−アリル 4−tert−ブチル(2S)−2−(フルオロメチル)−5−ヒドロキシ−1,4−ピペリジンジカルボキシレート(400mg、1.3mmol)を用いることで、1−アリル 4−tert−ブチル(2S)−2−(フルオロメチル)−3,6−ジヒドロ−1,4(2H)−ピリジンジカルボキシレート(272mg、72%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.50(9H,s),2.46−2.58(2H,m),3.71−3.87(1H,m),4.22−4.91(6H,m),5.21−5.35(2H,m),5.88−6.01(1H,m),6.81(1H,br s).
【0214】
i)参考例6.g)と同様の方法、ただし、1−アリル 4−tert−ブチル(2S)−2−(フルオロメチル)−3,6−ジヒドロ−1,4(2H)−ピリジンジカルボキシレート(272mg、0.91mmol)を用いることで、1−アリル 4−メチル(2S)−2−(フルオロメチル)−3,6−ジヒドロ−1,4(2H)−ピリジンジカルボキシレート(183mg、78%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.48−2.60(2H,m),3.77(3H,s),3.78−3.90(1H,m),4.24−4.91(6H,m),5.21−5.36(2H,m),5.89−6.01(1H,m),6.91(1H,br s).
【0215】
j)参考例2.d)と同様の方法、ただし、1−アリル 4−メチル(2S)−2−(フルオロメチル)−3,6−ジヒドロ−1,4(2H)−ピリジンジカルボキシレート(180mg、0.70mmol)を用いることで、アリル(2S)−4−(クロロアセチル)−2−(フルオロメチル)−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(127mg、66%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.44−2.53(1H,m),2.64(1H,d,J=17.9Hz),3.87−4.00(1H,m),4.18−4.91(8H,m),5.21−5.36(2H,m),5.89−6.02(1H,m),6.85(1H,br s).
【0216】
k)参考例2.e)と同様の方法、ただし、アリル(2S)−4−(クロロアセチル)−2−(フルオロメチル)−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(127mg、0.46mmol)を用いることで、アリル(2S)−2−(フルオロメチル)−4−(2−スルファニル−1,3−チアゾール−4−イル)−3,6ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(120mg、83%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.37−2.46(1H,m),2.52−2.63(1H,m),3.79−3.84(1H,m),4.24−4.91(6H,m),5.22−5.37(2H,m),5.89−6.02(1H,m),6.13(1H,br s),6.45(1H,s).
【0217】
参考例8
【0218】
【0219】
a)アリル(2S)−2−(ヒドロキシメチル)−4−(2−メルカプト−1,3−チアゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(218mg、0.7mmol)のTHF(3ml)溶液に0〜5℃で塩化4−メトキシベンジル(95ml、0.70mmol)、トリエチルアミン(98ml、0.7mmol)を加えた。3時間攪拌し、さらに室温にて45分間攪拌した。重曹水と酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、有機溶媒を減圧下除去した。残渣を分離TLCにて精製し、アリル(2S)−2−(ヒドロキシメチル)−4−{2−[(4−メトキシベンジル)スルファニル]−1,3−チアゾール−4−イル}−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(150mg、50%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.40(1H,d,J=16.7Hz),2.53−2.65(1H,m),3.50−3.80(3H,m),3.69(3H,s),4.29−4.67(2H,m),4.30(2H,s),4.56(2H,d,J=5.5Hz),5.13(1H,dd,J=1.5,10.4Hz),5.23(1H,dd,J=1.5,17.2Hz),5.87(1H,ddd,J=5.5,10.4,17.2Hz),6.56(1H,s),6.75(2H,d,J=8.6Hz),6.81(1H,s),7.21(2H,d,J=8.6Hz).
【0220】
b)アリル(2S)−2−(ヒドロキシメチル)−4−{2−[(4−メトキシベンジル)スルファニル]−1,3−チアゾール−4−イル}−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(75mg、0.17mmol)のクロロホルム(1ml)溶液に0〜5℃でクロロスルホニルイソシアネート(17ml、0.20mmol)を加えた。3時間後、クロロスルホニルイソシアネート(10ml、0.11mmol)を追加した。3時間後、水を加え10分間攪拌した後、酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、有機溶媒を減圧下除去した。残渣を分離TLCにて精製し、アリル(2S)−2−{[(アミノカルボニル)オキシ]メチル}−4−{2−[(4−メトキシベンジル)スルファニル]−1,3−チアゾール−4−イル}−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(74.5mmg、90%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.37−2.45(1H,m),2.61−2.78(1H,m),3.72−4.95(9H,m),3.77(3H,s),4.38(2H,s),5.21(1H,dd,J=1.3,10.4Hz),5.31(1H,d,J=17.2Hz),5.95(1H,ddd,J=5.5,10.4,17.2Hz),6.64(1H,brs),6.83(2H,d,J=8.6Hz),6.88(1H,s),7.29(2H,d,J=8.6Hz).
【0221】
c)アリル(2S)−2−{[(アミノカルボニル)オキシ]メチル}−4−{2−[(4−メトキシベンジル)スルファニル]−1,3−チアゾール−4−イル}−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(74.5mg、0.16mmol)、アニソール(35ml、0.32mmol)に対し、トリフルオロ酢酸(6ml)を加え溶かす。さらにチオイソニコチン酸アミド(3mg)を加えた後、80〜90℃で加熱還流した。4時間後、減圧下溶媒を留去した。残渣に1N NaOH水を加え塩基性にし、酢酸エチル、ヘキサンを添加し分液した。水層に6N塩酸を加え、酢酸エチルを加え分液した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥、有機溶媒を減圧下除去しアリル(2S)−2−{[(アミノカルボニル)オキシ]メチル}−4−(2−メルカプト−1,3−チアゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(37.3mg、67%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.21−2.70(2H,m),3.73−4.65(8H,m),4.80(1H,brs),5.18(1H,d,J=10.3Hz),5.26(1H,d,J=17.2Hz),5.88(1H,ddd,J=5.1,10.3,17.2Hz),6.22(1H,brs),6.40(1H,s).
【0222】
参考例9
【0223】
【0224】
a)参考例5.a)と同様の方法、ただし、tert−ブチル(3R)−3−{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}−4−ヒドロキシブタノエート(2.12g、6.9mmol)を用いることで、tert−ブチル(3R)−3−{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}−4−ブロモブタノエート(2.09g、82%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.44(9H,s),2.55−2.70(2H,m),3.47−3.64(2H,m),4.21−4.32(1H,m),5.03−5.18(2H,m),5.40(1H,d,J=8.6Hz),7.27−7.43(5H,m).
【0225】
b)参考例5.b)と同様の方法、ただし、tert−ブチル(3R)−3−{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}−4−ブロモブタノエート(2.08g、5.6mmol)を用いることで、tert−ブチル(3S)−3−{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}ブタノエート(1.45g、88%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.22(3H,d,J=6.8Hz),1.44(9H,s),2.34−2.51(2H,m),4.01−4.14(1H,m),5.01−5.17(2H,m),5.22−5.33(1H,m),7.28−7.36(5H,m),
【0226】
c)参考例2.b)と同様の方法、ただし、tert−ブチル(3S)−3−{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}ブタノエート(1.45g、3.7mmol)を用いることで、tert−ブチル(3S)−3−アミノブタノエート(586mg、75%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.11(3H,d,J=6.4Hz),1.46(9H,s),2.22(1H,dd,J=15.5,8.2Hz),2.32(1H,dd,J=15.5,4.7Hz),3.28−3.39(1H,m).
【0227】
d)参考例5.d)と同様の方法、ただし、tert−ブチル(3S)−3−アミノブタノエート(586mg、4.9mmol)を用いることで、tert−ブチル(3S)−3−[[(アリルオキシ)カルボニル](2−メトキシ−2−オキソエチル)アミノ]ブタノエート(917mg、79%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.22−1.28(3H,m),1.43(9H,s),2.09−2.64(2H,m),3.68−3.73(5H,m),4.42−4.55(1H,m),4.55−4.66(2H,m),5.15−5.38(2H,m),5.80−6.02(1H,m).
【0228】
e)参考例2.b)と同様の方法、ただし、tert−ブチル(3S)−3−[[(アリルオキシ)カルボニル](2−メトキシ−2−オキソエチル)アミノ]ブタノエート(917mg、2.9mmol)を用いることで、1−アリル 3−tert−ブチル(2S)−2−メチル−4−オキソ−1,3−ピロリジンジカルボキシレート(166mg、20%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.31−1.51(12H,m),4.10−4.33(2H,m),4.55−4.72(3H,m),5.20−5.38(2H,m),5.86−6.03(1H,m),10.39(1H,br s).
【0229】
f)参考例5.f)と同様の方法、ただし、1−アリル 3−tert−ブチル(2S)−2−メチル−4−オキソ−1,3−ピロリジンジカルボキシレート(166mg、0.59mmol)を用いることで、1−アリル 3−tert−ブチル(2S)−4−ヒドロキシ−2−メチル−1,3−ピロリジンジカルボキシレート(127mg、76%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.43−1.50(12H,m),2.38−2.62(2H,m),3.27(1H,dd,J=11.2,7.0Hz),3.95(1H,br s),4.04(1H,quint,J=6.4Hz),4.39−4.46(1H,m),4.55−4.64(2H,m),5.18−5.35(2H,m),5.87−6.00(1H,m).
【0230】
g)参考例5.g)と同様の方法、ただし、1−アリル 3−tert−ブチル(2S)−4−ヒドロキシ−2−メチル−1,3−ピロリジンジカルボキシレート(127mg、0.45mmol)を用いることで、1−アリル 3−tert−ブチル(2S)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1,3−ジカルボキシレート(120mg、100%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.40−1.45(3H,m),1.50(9H,s),4.18−4.41(2H,m),4.60−4.70(2H,m),4.73−4.86(1H,m),5.20−5.38(2H,m),5.89−6.03(1H,m),6.60−6.67(1H,m).
【0231】
h)参考例6.g)と同様の方法、ただし、1−アリル 3−tert−ブチル(2S)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1,3−ジカルボキシレート(120mg、0.45mmol)を用いることで、1−アリル 3−メチル(2S)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1,3−ジカルボキシレート(62mg、61%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.41−1.47(3H,m),3.78(3H,s),4.21−4.45(2H,m),4.60−4.71(2H,m),4.80−4.90(1H,m),5.20−5.38(2H,m),5.89−6.02(1H,m),6.69−6.77(1H,m).
【0232】
i)参考例2.d)と同様の方法、ただし、1−アリル 3−メチル(2S)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1,3−ジカルボキシレート(62mg、0.28mmol)を用いることで、アリル(2S)−3−(クロロアセチル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート(37mg、55%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.39−1.44(3H,m),4.31−4.58(4H,m),4.60−4.71(2H,m),4.89−5.00(1H,m),5.21−5.38(2H,m),5.89−6.02(1H,m),6.67−6.87(1H,m).
【0233】
j)参考例2.e)と同様の方法、ただし、アリル(2S)−3−(クロロアセチル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート(37mg、0.15mmol)を用いることで、アリル(2S)−2−メチル−3−(2−スルファニル−1,3−チアゾール−4−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート(36mg、84%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.42−1.46(3H,m),4.26−4.50(2H,m),4.56−4.72(2H,m),4.87−5.00(1H,m),5.21−5.38(2H,m),5.88−6.03(1H,m),6.25−6.45(2H,m).
【0234】
参考例10
【0235】
【0236】
a)4−tert−ブチル−N−(ベンジロキシ)カルボニル−L−アスパラギン酸エステル(35g、108mol)のTHF(500ml)溶液に、−30℃でトリエチルアミン(18ml、130mmol)、続いてクロロぎ酸エチル(12.5ml、130mmol)を滴下しそのままの温度で30分間攪拌した。続いて水素化ホウ素ナトリウム(12.3g、324mmol)の水溶液(200ml)を−30℃で滴下し30分間攪拌後、0℃に昇温し、さらに30分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで3回抽出を行い、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲル(210g)カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/2→1/1)で精製することによりtert−ブチル(3S)−3−{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}−4−ヒドロキシブタノエート(27.1g、81%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.41(9H,s),2.40−2.62(3H,m),3.69(2H,d,J=4.6Hz),3.97−4.07(1H,m),5.08(2H,s),5.48(1H,brs),7.27−7.37(5H,m).
【0237】
b)tert−ブチル(3S)−3−{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}−4−ヒドロキシブタノエート(14.26g、46.1mmol)のジクロロメタン(190mL)溶液に氷冷下、4−ジメチルアミノピリジン(0.28g、2.3mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(24mL、138mmol)、クロロメチルメチルエーテル(105ml、138mmol)を加え、そのまま室温に昇温した。12時間後、氷浴で冷却しながら、氷水、1N塩酸を加えpHを約3に調整した。飽和食塩水を添加、分液後、有機層を水で1回、飽和食塩水で2回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒留去することによりtert−ブチル(3S)−3−{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}−4−(メトキシメトキシ)ブタノエート(16.4g、100%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.41(9H,s),2.53(2H,d,J=6.1Hz),3.32(3H,s),3.54(1H,dd,J=5.0,9.5Hz),3.63(1H,dd,J=3.8,9.5Hz),4.12−4.23(1H,m),4.58(2H,s),5.08(2H,s),5.41(1H,d,J=8.6Hz),7.27−7.38(5H,m).
【0238】
c)tert−ブチル(3S)−3−{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}−4−(メトキシメトキシ)ブタノエート(16.3g、53mmol)のメタノール(150ml)溶液に10%Pd−C(3.3g)を加え、水素雰囲気下に6時間攪拌した。10%Pd−C(0.75g)触媒を追加し、さらに1.5時間攪拌した。触媒を濾取し、減圧下に溶媒留去することによりtert−ブチル(3S)−3−アミノ−4−(メトキシメトキシ)ブタノエート(9.7g、84%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.43(9H,s),2.42−2.57(2H,m),3.28−3.65(5H,m),3.35(3H,s),4.63(2H,s).
【0239】
d)tert−ブチル(3S)−3−アミノ−4−(メトキシメトキシ)ブタノエート(9.7g、44mmol)とジイソプロピルエチルアミン(11.5ml、66mmol)のメタノール(300ml)溶液にブロモ酢酸メチル(6.2ml、66mmol)を室温で滴下した。この溶液を60℃で1時間攪拌した。ブロモ酢酸メチル(2.1ml、22mmol)とジイソプロピルエチルアミン(3.8ml、22mmol)を追加し、さらに1時間攪拌した後、室温まで冷却し減圧下に溶媒を留去した。残渣をクロロホルム(100ml)に溶解し、0℃でクロロぎ酸アリル(9.4ml、88mmol)続いてジイソプロピルエチルアミン(15.5ml、88mmol)を滴下し、そのままの温度で1時間、室温で13時間攪拌した。氷浴で冷却しながら、反応混合物に水を加え、クロロホルムで3回抽出を行い、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲル(230g)カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1→1/1)で精製することによりtert−ブチル(3S)−3−[[(アリルオキシ)カルボニル](2−メトキシ−2−オキソエチル)アミノ]−4−(メトキシメトキシ)ブタノエート(11.7g、71%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.43(9H,s),2.54−2.75(2H,m),3.33(3H,s),3.54−3.82(5H,m),4.04−4.09(2H,m),4.50−4.71(5H,m),5.15−5.38(2H,m),5.80−6.02(1H,m).
【0240】
e)60℃に加熱したカリウムtert−ブトキシド(3.14g、28mmol)のテトラヒドロフラン(130ml)懸濁液にtert−ブチル(3S)−3−[[(アリルオキシ)カルボニル](2−メトキシ−2−オキソエチル)アミノ]−4−(メトキシメトキシ)ブタノエート(5.24g、14mmol)のテトラヒドロフラン(50ml)溶液を加え、5分間攪拌した。0℃に冷却後、反応混合物を希塩酸に注ぎ(pH3付近の酸性であることを確認)、飽和食塩水を添加後、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣(4.17g)のメタノール(100ml)溶液に酢酸(1.45ml、25mmol)とシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.06g、17mmol)を加え、室温で30分間攪拌する。減圧下に溶媒を留去した。シリカゲル(60g)カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1→1/1)で精製することにより1−アリル 3−tert−ブチル(2S)−4−ヒドロキシ−2−[(メトキシメトキシ)メチル]−1,3−ピロリジンジカルボキシレート(1.47g、30%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.46(9H,s),2.98(0.6H,brs),3.02(0.4H,brs),3.33(3H,s),3.36(3H,s),3.46−3.80(3H,m),4.02−4.70(8H,m),5.22(1H,d,J=10.4Hz),5.31(1H,d,J=17.2Hz),5.94(1H,ddd,J=5.5,10.4,17.2Hz).
【0241】
f)1−アリル 3−tert−ブチル(2S)−4−ヒドロキシ−2−[(メトキシメトキシ)メチル]−1,3−ピロリジンジカルボキシレート(1.47g、4.26mmol)のジクロロメタン(20ml)溶液に−30℃で塩化メタンスルホニル(0.50ml、6.5mmol)とトリエチルアミン(1.2ml、8.6mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(52mg、0.43mmol)を加え、0℃で75分間攪拌した。反応混合物を希塩酸に注ぎ、クロロホルムで3回抽出を行い、有機層を飽和飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。これをジクロロメタン(10ml)の混合溶媒に溶解し、0℃に冷却した後DBU(0.95ml、6.4mmol)を加えた。室温に昇温し、30分間だけ攪拌した。その後反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲル(SiO2:30g)カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1→2/1)で精製することにより1−アリル3−tert−ブチル(2S)−2−[(メトキシメトキシ)メチル]−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1,3−ジカルボキシレート(0.92g、66%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.48(9H,s),3.25(3H,s),3.91−4.42(4H,m),4.50−4.65(4H,m),4.79−4.87(1H,m),5.20(1H,d,J=10.4Hz),5.29(1H.d,J=17.2Hz),5.93(1H,ddd,J=5.5,10.4,17.2Hz),6.72−6.78(1H,m).
【0242】
g)1−アリル 3−tert−ブチル(2S)−2−[(メトキシメトキシ)メチル]−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1,3−ジカルボキシレート(296mg、0.90mmol)のメタノール(2ml)溶液に塩酸・メタノール(5ml)を加え、1晩攪拌した。トルエンを加え減圧下溶媒を留去した。残渣にメタノール、トルエンを加え、再度減圧下溶媒を留去した。残渣をテトラヒドロフラン(8ml)に溶かし、0〜5℃で2,6−ルチジン(0.84ml、7.2mmol)とtert−ブチルジメチルシリルトリフレート(0.83ml、3.6mmol)を加えた。室温で1時間攪拌後、0〜5℃でトリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液(2M、0.45ml、0.90mmol)を加えた。30分後、室温に上昇温度し、さらに30分間攪拌した。30分後、1N塩酸、飽和食塩水を加え、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。シリカゲル(26g)カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/5)にかけ精製し、1−アリル 3−メチル(2S)−2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1,3−ジカルボキシレート(71mg、22%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ −0.08(3H,s),−0.07(3H,s),0.78(9H,s),3.75(3H,s),3.84−4.42(4H,m),4.58−4.64(2H,m),4.77−4.84(1H,m),5.18−5.23(1H,m),5.29(1H,dt,J=1.7,17.2Hz),5.92(1H,ddd,J=5.5,10.4,17.2Hz),6.77−6.84(1H,m).
【0243】
h)1−アリル 3−メチル(2S)−2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1,3−ジカルボキシレート(0.20g、0.55mmol)、ブロモクロロメタン(54ml、0.83mmol)のTHF(6ml)溶液に−90〜−80℃でn−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.59M、0.52ml、0.83mmol)を10分間かけて加えた。さらに30分間攪拌した後、反応溶液を氷(10g)とリン酸緩衝液(pH7.0、10ml)の混合物にあけた。酢酸エチルを加え分液後、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥、有機溶媒を減圧下除去した後に、シリカゲル(27g)カラムクロマトグラフィーにより精製し、アリル(2S)−2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(クロロアセチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート(163mg、79%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ −0.08(3H,s),−0.06(3H,s),0.78(9H,s),3.86−4.13(2H,m),4.23−4.63(6H,m),4.87−4.96(1H,m),5.21(1H,dd,J=2.9,10.4Hz),5.29(1H,d,J=17.0Hz),5.92(1H,ddd,J=5.7,10.4,17.0Hz),6.79(0.5H,brs),6.85(0.5H,brs).
【0244】
i)アリル(2S)−2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(クロロアセチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート(163g、0.44mmol)のメタノール(2ml)溶液にチオイソニコチン酸アミド(2mg)、アンモニウムジチオカルバメート(72mg、0.65mmol)を0〜5℃で加えた。室温に昇温し40分間攪拌後、65−70℃で30分、75−85℃でさらに1時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去した後、酢酸エチル、ヘキサンを添加し分液した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥、有機溶媒を減圧下除去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンより再結晶化しアリル(2S)−2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(2−メルカプト−1,3−チアゾール−4−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート(70.5mg、39%)を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ −0.15(3H,s),−0.12(3H,s),0.76(9H,s),3.90−4.13(3H,m),4.23−4.34(1H,m),4.49−4.70(2H,m),4.88−4.95(1H,m),5.16−5.34(2H,m),5.86−5.99(1H,m),6.56(0.6H,brs),6.59(0.4H,brs),7.06(1H,s).
【0245】
参考例11
【0246】
【0247】
a)参考例6.g)と同様の方法、ただし、1−アリル 3−tert−ブチル(2R)−2−[(メトキシメトキシ)メチル]−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1,3−ジカルボキシレート(470mg、1.4mmol)を用いることで、1−アリル 3−メチル(2R)−2−(ヒドロキシメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1,3−ジカルボキシレート(234mg、68%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.70−4.59(7H,m),4.62−4.67(2H,m),4.82−5.01(1H,m),5.22−5.38(2H,m),5.89−6.02(1H,m),6.82−6.92(1H,m).
【0248】
b)1−アリル 3−メチル(2R)−2−(ヒドロキシメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1,3−ジカルボキシレート(234mg、0.97mmol)のDMF(4.70ml)溶液に0℃で、水素化ナトリウム(60%油中懸濁物、39mg、0.98mmol)を加え30分間攪拌し、続いてヨウ化メチル(0.95ml、9.7mmol)を0℃で加え、室温で1時間攪拌した。0℃に冷却後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより1−アリル 3−メチル(2R)−2−(メトキシメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1,3−ジカルボキシレート(55mg、15%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.29−3.30(3H,m),3.70−3.97(4H,m),4.22−4.49(2H,m),4.52−4.72(3H,m),4.86−4.91(1H,m),5.21−5.38(2H,m),5.89−6.02(1H,m),6.82−6.94(1H,m).
【0249】
c)参考例2.d)と同様の方法、ただし、1−アリル 3−メチル(2R)−2−(メトキシメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1,3−ジカルボキシレート(55mg、0.22mmol)を用いることで、アリル(2R)−3−(クロロアセチル)−2−(メトキシメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート(38mg、64%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.25−3.26(3H,m),3.70−3.90(2H,m),4.31−4.71(6H,m),4.95−5.01(1H,m),5.21−5.36(2H,m),5.89−6.02(1H,m),6.81−6.88(1H,m).
【0250】
d)参考例2.e)と同様の方法、ただし、アリル(2R)−3−(クロロアセチル)−2−(メトキシメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート(38mg、0.22mmol)を用いることで、アリル(2R)−2−(メトキシメチル)−3−(2−スルファニル−1,3−チアゾール−4−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート(37mg、85%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.44−3.45(3H,m),3.53−3.71(1H,m),3.87−3.95(1H,m),4.20−4.46(2H,m),4.63−4.70(2H,m),4.86−4.96(1H,m),5.22−5.39(2H,m),5.89−6.03(1H,m),6.29−6.34(1H,m),6.62(1H,s).
【0251】
参考例12
【0252】
【0253】
アリル(2S)−4−(クロロアセチル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート(331mg、1.36mmol)より参考例2.e)と同様の方法で得たアリル(2S)−2−メチル−4−(2−スルファニル−1,3−チアゾール−4−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレートをTHF(3ml)に溶かし、LiAlH4(103mg、2.71mmol)のTHF(3ml)懸濁液に0℃で滴下し、室温で10分間攪拌した。反応混合物にメタノールを加えた後、シリカゲルで濾過し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより4−[(5S)−1,5−ジメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−チオール(224mg、77%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.24(3H,d,J=6.4Hz),2.49(3H,s),3.43−3.59(2H,m),3.97−4.03(1H,m),5.89(1H,br s),6.30(1H,s).
【0254】
参考例13
【0255】
【0256】
参考例12と同様の方法、ただし、アリル(2R)−3−(クロロアセチル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート(243mg、1.00mmol)を用いることで、4−[(2R)−1,2−ジメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−チオール(103mg、49%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3−CD3OD)δ 1.33(3H,d,J=6.4Hz),2.57(3H,s),6.20−6.22(1H,m),6.43(1H,s).
【0257】
参考例14
【0258】
【0259】
参考例12と同様の方法、ただし、アリル(2R)−2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(クロロアセチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート(270mg、0.72mmol)を用いることで、4−[(2R)−2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−チオール(97mg、39%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.24(3H,s),0.25(3H,s),0.97(9H,s),2.51(3H,s),3.29−3.37(1H,m),3.55−3.61(1H,m),3.67−3.73(1H,m),3.80−3.96(2H,m),6.18−6.20(1H,m),6.61(1H,s).
【0260】
参考例15
【0261】
【0262】
a)6−メチルニコチン酸メチルエステル(10g、66mmol)の酢酸エチル(70ml)溶液にベンジルブロマイド(9.5ml、80mmol)を加え、60〜70℃で3時間攪拌した。室温まで冷却後、濾過した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで2回洗浄後真空ラインで乾燥し、1−ベンジル−5−(メトキシカルボニル)−2−メチルピリジニウムブロマイド(1.59g、7%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.12(3H,s),3.98(3H,s),6.28(2H,s),7.30−7.42(5H,m),8.13(1H,d,J=8.3Hz),8.78(1H,dd,J=1.8,8.3Hz),9.44(1H,d,J=1.8Hz).
【0263】
b)1−ベンジル−5−(メトキシカルボニル)−2−メチルピリジニウムブロマイド(3.2g、9.9mmol)のメタノール(50ml)懸濁液に−70℃で水素化ホウ素ナトリウム(0.75g、20mmol)の水溶液(10ml)を加えた。0℃に昇温後、20分間攪拌した。酢酸エチル/食塩水に反応溶液をあけ、分液した。水層を酢酸エチルで2回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。粗生成物(2.34g)をシリカゲル(60g)カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル;4/1)により精製し、メチル1−ベンジル−6−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシレート(2.05g、84%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.03(3H,d,J=6.6Hz),1.97−2.08(1H,m),2.42−2.54(1H,m),2.87−2.97(1H,m),3.21−3.24(2H,m),3.53(1H,d,J=13.4Hz),3.68(3H,s),3.75(1H,d,J=13.4Hz),6.94−6.98(1H,m),7.18−7.35(5H,m).
【0264】
c)メチル 1−ベンジル−6−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシレート(2.05g、8.36mmol)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液にクロロぎ酸アリル(1.1ml、10.4mmol)を0〜5℃で加えた。直ぐに室温に昇温し、18時間攪拌した。0〜5℃に冷却後、飽和重曹水、酢酸エチルを加え、分液した。水層を酢酸エチルで2回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲル(55g)カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル;6/1→4/1)により精製し、1−アリル 3−メチル 6−メチル−5,6−ジヒドロ−1,3(2H)−ピリジンカルボキシレート(1.42g、71%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.09(3H,d,J=7.0Hz),2.02−2.12(1H,m),2.50−2.63(1H,m),3.65−3.78(1H,m),3.75(3H,s),4.50−4.65(4H,m),5.20(1H,d,J=10.3Hz),5.29(1H,d,J=17.0Hz),5.93(1H,ddd,J=5.0,10.3,17.0Hz),6.97−7.03(1H,m).
【0265】
d)1−アリル 3−メチル 6−メチル−5,6−ジヒドロ−1,3(2H)−ピリジンカルボキシレート(0.44g、1.85mmol)、ブロモクロロメタン(0.18ml、2.8mmol)のTHF(15ml)溶液に−90〜−80℃でn−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.59M、1.75ml、2.8mmol)を15分間かけて加えた。さらに40分間攪拌した後、反応溶液を氷(10g)とリン酸緩衝液(pH7.0、10ml)の混合物にあけた。酢酸エチルを加え分液後、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥、有機溶媒を減圧下除去した後に、シリカゲル(25g)カラムクロマトグラフィーにより精製し、アリル 5−(クロロアセチル)−2−メチル−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(253mg、53%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.09(3H,d,J=7.0Hz),2.10−2.22(1H,m),2.60−2.74(1H,m),3.67−3.78(1H,m),4.40(2H,s),4.55−4.70(4H,m),5.20(1H,d,J=10.4Hz),5.28(1H,d,J=17.0Hz),5.92(1H,ddd,J=5.0,10.4,17.0Hz),6.92−6.98(1H,m).
【0266】
e)アリル 5−(クロロアセチル)−2−メチル−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(0.50g、1.94mmol)のメタノール(10ml)溶液にチオイソニコチン酸アミド(5mg)、アンモニウムジチオカルバメート(0.32g、2.9mmol)を0〜5℃で加えた。室温に昇温し10分間攪拌後、60−70℃で50分間攪拌した。減圧下に溶媒を留去した後、1N NaOH水を加え塩基性にした。酢酸エチル、ヘキサンを添加し分液した。水層に6N塩酸を加え、酢酸エチルを加え分液した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥、有機溶媒を減圧下除去しアリル 2−メチル−5−(2−メルカプト−1,3−チアゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(368mg、64%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.14(3H,d,J=6.8Hz),2.00−2.20(1H,m),2.56−2.73(1H,m),3.68−3.78(1H,m),4.46−4.67(4H,m),5.17−5.32(2H,m),5.86−6.00(1H,m),6.22(0.5H,brs),6.24(0.5H,brs),6.41(1H,s).
【0267】
参考例16
【0268】
【0269】
a)参考例3.a)に同じ。ただし原料として(2R)−2−{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノブタン酸を原料として用い、ベンジル(1R)−1−(ヒドロキシメチル)プロピルカルバメートを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.41−1.64(2H,m),2.12(1H,brs),3.52(3H,m),4.82(1H,brs),5.09(2H,s),7.27−7.37(5H,m).
【0270】
b)ベンジル(1R)−1−(ヒドロキシメチル)プロピルカルバメート(9.46g、42.4mmol)、2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ(0.143g、0.85mmol)、臭化ナトリウム(4.36g、42mmol)のトルエン(125ml)、水(21ml)、酢酸エチル(125ml)懸濁液に重曹(10.3g)を加えた。さらに0〜5℃で次亜塩素酸ナトリウムの水溶液を1時間かけて加えた。分液後、水層をエーテルで抽出した。有機層をヨウ化カリウムを含む、10%硫酸水素カリウム水溶液、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。エバポレーターで濃縮後、残渣をテトラヒドロフラン(60ml)に溶かし、0〜5℃ですぐに室温に昇温し、そのまま1.5時間攪拌した。エバポレーターで濃縮後、シリカゲル(200g)カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン1/3)で精製し、tert−ブチル(2E,4R)−4−{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}−2−ヘキセノエート(9.73g)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.93(3H,t,J=7.5Hz),1.46(9H,s),1.42−1.68(2H,m),4.20−4.32(1H,m),3.65−3.73(1H,m),5.07(1H,d,J=15.8Hz),5.11(1H,d,J=15.8Hz),5.82(1H,d,J=15.6Hz),6.71(1H,dd,J=5.7,15.6Hz),7.28−7.37(5H,m).
【0271】
c)tert−ブチル(2E,4R)−4−{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}−2−ヘキセノエート(9.73g、30.5mmol)のメタノール(200mL)溶液に対し、酢酸(3.5ml、61mmol)、10%パラジウム炭素(3.2g)を加え、水素気流下で7時間攪拌した。窒素気流下で濾過し、パラジウムを除いた後にエバポレーターで濃縮し、tert−ブチル(4R)−4−アミノヘキサノエート酢酸塩(7.5g、定量的)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.95(3H,t,J=7.5Hz),1.46(9H,s),1.53−1.63(2H,m),1.68−1.92(2H,m),2.35(2H,t,J=7.5Hz),2.90−2.98(1H,m).
【0272】
d)参考例3.d)に同じ。ただし、原料としてtert−ブチル(4R)−4−アミノヘキサノエートを用い、tert−ブチル(4R)−4−[[(アリロキシ)カルボニル](2−メトキシ−2−オキソエチル)アミノ]ヘキサノエートを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.88(3H,t,J=7.3Hz),1.41(9H,s),1.37−1.79(4H,m),2.21−2.42(2H,m),3.66−3.77(5H,m),3.90−4.20(1H,m),4.50−4.63(2H,m),5.13−5.32(2H,m),5.78−5.97(1H,m).
【0273】
e)参考例3e)、f)に同じ。ただし、原料としてtert−ブチル(4R)−4−[[(アリロキシ)カルボニル](2−メトキシ−2−オキソエチル)アミノ]ヘキサノエートを用い、1−アリル 4−tert−ブチル(2R)−5−ヒドロキシ−2−エチル−1,4−ピペリジンジカルボキシレートを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.86(3H,t,J=7.3Hz),1.44(9H,s),1.36−1.47(1H,m),1.58−1.73(2H,m),1.83−1.93(1H,m),2.39−2.48(1H,m),2.54−2.73(1H,m),3.65−3.77(1H,m),4.04−4.34(2H,m),4.55(2H,d,J=5.5Hz),5.18(1H,dd,J=1.3,10.4Hz),5.26(1H,dd,J=1.3,17.0Hz),5.90(1H,ddt,J=5.5,10.4,17.0Hz).
【0274】
f)参考例3g)に同じ。ただし、原料として1−アリル 4−tert−ブチル(2R)−5−ヒドロキシ−2−エチル−1,4−ピペリジンジカルボキシレートを用い、1−アリル 4−tert−ブチル(2R)−2−エチル−3,6−ジヒドロ−1,4(2H)−ピリジンジカルボキシレートを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.85(3H,t,J=7.5Hz),1.32−1.59(2H,m),1.47(9H,s),2.35−2.42(2H,m),3.55−3.73(1H,m),4.29−4.63(4H,m),5.19(1H,dd,J=1.5,10.4Hz),5.28(1H.dd,J=1.5,17.0Hz),5.92(1H,ddt,J=5.5,10.4,17.0Hz),6.74(1H,brs).
【0275】
参考例17
【0276】
【0277】
a)参考例16.a)に同じ。ただし、N−[(ベンジロキシ)カルボニル]−D−バリンを原料として用い、ベンジル(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピルカルバメートを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.91(3H,d,J=7.0Hz),0.94(3H,d,J=7.9Hz),1.78−1.90(1H,m),2.03−2.12(1H,m),3.44−3.75(3H,m),4.84(1H,brs),5.09(2H,s),7.28−7.37(5H,m).
【0278】
b)参考例16.b)に同じ。ただしベンジル(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピルカルバメートを原料として用い、tert−ブチル(2E,4R)−4−{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}−5−メチル−2−ヘキセノエートを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.89(3H,d,J=7.0Hz),0.92(3H,d,J=6.8Hz),1.46(9H,s),1.78−1.92(1H,m),4.16−4.26(1H,m),4.76(1H,d,J=9.7Hz),5.07(1H,d,J=13.9Hz),5.11(1H,d,J=12.1Hz),5.83(1H,dd,J=1.3,15.5Hz),6.73(1H,dd,J=5.5,15.5Hz),7.28−7.37(5H,m).
【0279】
c)参考例16.c)に同じ。ただし、tert−ブチル(2E,4R)−4−{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}−5−メチル−2−ヘキセノエートを原料として用い、tert−ブチル(4S)−4−アミノ−5−メチルヘキサノエート酢酸塩を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.94(3H,d,J=7.0Hz),0.95(3H,d,J=6.8Hz),1.41(9H,s),1.63−1.91(3H,m),2.28−2.47(2H,m),2.83(1H,dt,J=4.4,8.8Hz).
【0280】
d)参考例3.d)に同じ。ただし、原料としてtert−ブチル(4S)−4−アミノ−5−メチルヘキサノエート酢酸塩を用い、tert−ブチル(4S)−4−[[(アリロキシ)カルボニル](2−メトキシ−2−オキソエチル)アミノ]−5−メチルヘキサノエートを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.87(3H,d,J=6.6Hz),0.97(3H,d,J=6.6Hz),1.35−1.65(2H,m),1.42(9H,s),1.88−2.02(1H,m),2.26−2.52(2H,m),3.59−3.93(5H,m),4.51−4.68(2H,m),5.18−5.31(2H,m),5.78−5.96(1H,m).
【0281】
e)参考例3.e)、3.f)に同じ。ただし、原料としてtert−ブチル(4S)−4−[[(アリロキシ)カルボニル](2−メトキシ−2−オキソエチル)アミノ]−5−メチルヘキサノエートを用い、1−アリル 4−tert−ブチル(2S)−5−ヒドロキシ−2−イソプロピル−1,4−ピペリジンジカルボキシレートを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.84−0.97(6H,m),1.45(9H,s),1.50−1.70(1H,m),1.74−2.13(2H,m),2.33−3.09(2H,m),3.64−4.38(3H,m),4.50−4.65(2H,m),5.15−5.34(2H,m),5.85−5.98(1H,m).
【0282】
f)参考例3.g)に同じ。ただし、原料として1−アリル 4−tert−ブチル(2S)−5−ヒドロキシ−2−イソプロピル−1,4−ピペリジンジカルボキシレートを用い、1−アリル 4−tert−ブチル(2S)−2−イソプロピル−3,6−ジヒドロ−1,4(2H)−ピリジンジカルボキシレートを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.84(3H,d,J=6.8Hz),0.91(3H,d,J=6.6Hz),1.47(9H,s),1.63−1.73(1H,m),2.23−2.36(1H,m),2.62(1H,d,J=17.4Hz),3.53−3.72(1H,m),3.90−4.14(1H,m),4.40−4.65(4H,m),5.19(1H,dd,J=1.3,10.4Hz),5.28(1H,d,J=17.4Hz),5.92(1H,ddt,J=5.5,10.4,17.4Hz),6.75(1H,brs).
【0283】
g)参考例6.g)に同じ。ただし、原料として1−アリル 4−tert−ブチル(2S)−2−イソプロピル−3,6−ジヒドロ−1,4(2H)−ピリジンジカルボキシレートを用い、1−アリル 4−メチル 2S)−2−イソプロピル−3,6−ジヒドロ−1,4(2H)−ピリジンジカルボキシレートを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.84(3H,d,J=6.6Hz),0.90(3H,d,J=6.4Hz),1.60−1.72(1H,m),2.28−2.40(1H,m),2.67(1H,d,J=17.6Hz),3.55−3.77(1H,m),3.74(3H,s),3.93−4.13(1H,m),4.41−4.65(3H,m),5.19(1H,ddd,J=1.5,2.8,10.4Hz),5.28(1H,d,J=17.2Hz),5.92(1H,ddt,J=5.5,10.4,17.2Hz),6.86(1H,brs).
【0284】
h)参考例2.d)に同じ。ただし、原料として1−アリル 4−メチル(2S)−2−イソプロピル−3,6−ジヒドロ−1,4(2H)−ピリジンジカルボキシレートを用い、アリル(2R)−4−(クロロアセチル)−2−イソプロピル−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレートを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.85(3H,d,J=6.8Hz),0.89(3H,d,J=6.6Hz),1.50−1.64(1H,m),2.21−2.34(1H,m),2.78(1H,d,J=17.4Hz),3.64−3.75(2H,m),4.33−4.44(2H,m),4.50−4.70(3H,m),5.17−5.32(2H,m),5.85−5.99(1H,m),6.80(1H,brs).
【0285】
i)参考例2.e)に同じ。ただし、原料としてアリル(2S)−4−(クロロアセチル)−2−イソプロピル−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレートを用い、アリル(2S)−4−(2−メルカプト−1,3−チアゾール−4−イル)−2−イソプロピル−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレートを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.87(3H,d,J=6.6Hz),0.92(3H,d,J=6.6Hz),1.67−1.83(1H,m),2.38−2.58(2H,m),3.57−3.80(1H,m),3.97−4.18(1H,m),4.44−4.68(3H,m),5.21(1H,dd,J=1.3,10.4Hz),5.29(1H,dd,J=1.4,17.2Hz),5.93(1H,ddt,J=5.5,10.4,17.2Hz),6.03(1H,brs),6.38(1H,brs).
【0286】
参考例18
【0287】
参考例12に同じ。ただしアリル(2R)−5−(クロロアセチル)−2−メチル−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレートを原料として用い、4−[(6R)−1,6−ジメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−チオールを得た。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 1.23(3H,brs),2.10−2.29(1H,m),2.54(3H,brs),2.80(2H,brs),3.50−3.70(2H,m),6.38(1H,brs),6.71(1H,brs).
【0288】
参考例19
【0289】
【0290】
a)参考例6.g)と同様の方法、ただし、tert−ブチル(3S)−3−{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}ブタノエート(5.63g、19.2mmol)を用いることで、メチル(3S)−3−{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}ブタノエート(3.61g、75%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.24(3H,d,J=6.8Hz),2.54(2H,d,J=5.5Hz),3.67(3H,s),4.05−4.18(1H,m),5.06−5.13(2H,m),5.15−5.24(1H,m),7.28−7.39(5H,m).
【0291】
b)参考例3.c)と同様の方法、ただし、メチル(3S)−3−{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}ブタノエート(3.61g、14.4mmol)を用いることで、メチル(3S)−3−アミノブタノエート(1.47g、87%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.14(3H,d,J=6.4Hz),2.33(1H,dd,J=15.7,8.2Hz),2.43(1H,dd,J=15.7,4.6Hz),3.34−3.45(1H,m),3.69(3H,s).
【0292】
c)メチル(3S)−3−アミノブタノエート(1.47g、12.5mmol)のTHF(30ml)溶液に0℃でクロロギ酸アリル(1.60ml、15.1mmol)とジイソプロピルエチルアミン(2.62ml、15.0mmol)を加えた。そのままの温度で30分攪拌した後、反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥、有機溶媒を減圧下除去した後に、シリカゲル(25g)カラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル(3S)−3−{[(アリロキシ)カルボニル]アミノ}ブタノエート(2.06g、81%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.25(3H,d,J=6.8Hz),2.24(3H,d,J=5.5Hz),3.69(3H,s),4.03−4.16(1H,m),4.54−4.58(2H,m),5.15−5.34(3H,m),5.85−5.98(1H,m).
【0293】
d)メチル(3S)−3−{[(アリロキシ)カルボニル]アミノ}ブタノエート(2.06g、10.2mmol)とアクリル酸エチル(1.11ml、10.2mmol)のトルエン(25ml)溶液に40℃で水素化ナトリウム(60%油中懸濁物、0.41g、10.2mmol)を加え2時間攪拌した。反応混合物を希塩酸水にあけ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥、有機溶媒を減圧下除去した。残渣にメタノール(40ml)、酢酸(0.70ml、12.2mmol)とシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.77g、12.2mmol)を加え、室温で20分間攪拌した。減圧下に溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより1−アリル 3−エチル(6S)−4−ヒドロキシ−6−メチル−1,3−ピペリジンジカルボキシレートと1−アリル 3−メチル(6S)−4−ヒドロキシ−6−メチル−1,3−ピペリジンジカルボキシレートの混合物(1.21g)を得た。これに対し、参考例3.g)と同様の方法で1−アリル 3−エチル(6S)−6−メチル−5,6−ジヒドロ−1,3(2H)−ピリジンジカルボキシレート(127mg、5%)と1−アリル3−メチル(6S)−6−メチル−5,6−ジヒドロ−1,3(2H)−ピリジンジカルボキシレート(252mg、10%)を得た。
1−アリル 3−エチル(6S)−6−メチル−5,6−ジヒドロ−1,3(2H)−ピリジンジカルボキシレート
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.12(3H,d,J=7.0Hz),2.04−2.13(1H,m),2.54−2.63(1H,m),3.70−3.79(1H,m),4.23(2H,q,J=7.1Hz),4.55−4.68(4H,m),5.19−5.34(2H,m),5.89−6.02(1H,m),7.00−7.04(1H,m).
1−アリル 3−メチル(6S)−6−メチル−5,6−ジヒドロ−1,3(2H)−ピリジンジカルボキシレート
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.12(3H,d,J=6.8Hz),1.31(3H,t,J=7.1Hz),2.04−2.13(1H,m),2.53−2.64(1H,m),3.70−3.79(1H,m),3.77(3H,s),4.55−4.68(4H,m),5.19−5.34(2H,m),5.89−6.02(1H,m),7.00−7.04(1H,m).
【0294】
e)参考例1.b)と同様の方法、ただし、1−アリル 3−エチル(6S)−6−メチル−5,6−ジヒドロ−1,3(2H)−ピリジンジカルボキシレート(126mg、0.50mmol)を用いることで、アリル(2S)−5−(クロロアセチル)−2−メチル−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(62mg、48%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.12(3H,d,J=7.0Hz),2.13−2.24(1H,m),2.66−2.75(1H,m),3.71−3.79(1H,m),4.36−4.46(2H,m),4.60−4.71(4H,m),5.20−5.34(2H,m),5.88−6.01(1H,m),6.96−6.99(1H,m).
【0295】
f)参考例1.c)と同様の方法、ただし、アリル(2S)−5−(クロロアセチル)−2−メチル−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(141mg、0.55mmol)を用いることで、アリル(2S)−2−メチル−5−(2−スルファニル−1,3−チアゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(160mg、99%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.16(3H,d,J=7.0Hz),2.08−2.18(1H,m),2.60−2.70(1H,m),3.71−3.79(1H,m),4.52−4.65(4H,m),5.22−5.34(2H,m),5.89−6.01(1H,m),6.18−6.20(1H,m),6.42(1H,s),10.66(1H,br s).
【0296】
参考例20
【0297】
【0298】
a)エタノール(188ml、3.24mol)に0℃で塩化アセチル(46ml、0.65mol)を加え、そのままの温度で30分間攪拌した溶液をtert−ブチル(3S)−3−{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}−4−ヒドロキシブタノエート(10.0g、32.3mmol)のエタノール溶液(20ml)に加え室温で終夜攪拌した。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによりエチル(3S)−3−{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}−4−ヒドロキシブタノエート(2.92g、32%)を得た。このとき同時にラクトン体、ベンジル(3S)−5−オキソテトラヒドロ−3−フラニルカルバメート(4.24g、56%)が副生した。
エチル(3S)−3−{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}−4−ヒドロキシブタノエート
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.24(3H,t,J=7.1Hz),2.61−2.65(2H,m),2.78(1H,br s),3.68−3.73(2H,m),4.02−4.17(3H,m),5.07−5.10(2H,m),5.50−5.58(1H,m),7.28−7.39(5H,m).
ベンジル(3S)−5−オキソテトラヒドロ−3−フラニルカルバメート
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.24(3H,t,J=7.1Hz),2.46(1H,dd,J=3.5,17.9Hz),2.81(1H,dd,J=7.5,17.9Hz),4.17−4.24(1H,m),4.44−4.53(2H,m),5.10(2H,s),5.40−5.45(1H,m),7.28−7.39(5H,m).
【0299】
b)参考例3.c)と同様の方法、ただし、エチル(3S)−3−{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}−4−ヒドロキシブタノエート(2.92g、10.4mmol)を用いることで、エチル(3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシブタノエートを得た。これを精製することなく、参考例19.c)と同様の方法でアリルオキシカルボニル化を行い、エチル(3S)−3−{[(アリロキシ)カルボニル]アミノ}−4−ヒドロキシブタノエート(0.96g、40%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.27(3H,t,J=7.1Hz),2.42(1H,br s),2.64−2.68(2H,m),3.71−3.76(2H,m),4.01−4.11(1H,m),4.16(2H,q,J=7.1),4.54−4.58(2H,m),5.19−5.34(2H,m),5.47(1H,br s),5.85−5.98(1H,m).
【0300】
c)参考例7.a)と同様の方法、ただし、エチル(3S)−3−{[(アリロキシ)カルボニル]アミノ}−4−ヒドロキシブタノエート(0.96g、4.2mmol)を用いることで、エチル(3S)−3−{[(アリロキシ)カルボニル]アミノ}−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブタノエート(1.25g、87%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.04(6H,s),0.89(9H,s),1.25(3H,t,J=7.1Hz),2.58−2.62(2H,m),3.64(1H,dd,J=5.1,9.9Hz),3.70(1H,dd,J=3.8,9.9Hz),4.04−4.16(1H,m),4.13(2H,q,J=7.1),4.54−4.58(2H,m),5.19−5.34(3H,m),5.85−5.98(1H,m).
【0301】
d)エチル(3S)−3−{[(アリロキシ)カルボニル]アミノ}−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブタノエート(1.25g、3.6mmol)とアクリル酸エチル(0.39ml、3.6mmol)のトルエン(10ml)溶液に40℃で水素化ナトリウム(60%油中懸濁物、145mg、3.6mmol)を加え60℃で1時間攪拌した。反応混合物を希塩酸水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をメタノール(25ml)に溶かした溶液に、酢酸(0.25ml、4.4mmol)とシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.27g、4.3mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより1−アリル 3−エチル(6S)−6−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−ヒドロキシ−1,3−ピペリジンジカルボキシレート(0.48g、33%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.04(6H,s),0.89(9H,s),1.26(3H,t,J=7.1Hz),2.48−2.66(3H,m),3.60−3.73(3H,m),4.04−4.23(4H,m),4.14(2H,q,J=7.1),4.54−4.62(2H,m),5.19−5.34(2H,m),5.85−5.98(1H,m).
【0302】
e)参考例5.g)と同様の方法、ただし、1−アリル 3−エチル(6S)−6−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−ヒドロキシ−1,3−ピペリジンジカルボキシレート(484mg、1.2mmol)を用いることで、1−アリル 3−エチル(6S)−6−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−5,6−ジヒドロ−1,3(2H)−ピリジンジカルボキシレート(151mg、33%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.01−0.04(6H,m),0.84−0.89(9H,m),1.23−1.33(3H,m),2.18−2.65(2H,m),3.45−3.92(3H,m),4.07−4.26(2H,m),4.45−4.68(3H,m),5.19−5.35(2H,m),5.86−6.02(1H,m),7.01(1H,br s).
【0303】
f)参考例1.b)と同様の方法、ただし、1−アリル 3−エチル(6S)−6−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−5,6−ジヒドロ−1,3(2H)−ピリジンジカルボキシレート(151mg、0.39mmol)を用いることで、アリル(2S)−2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−5−(クロロアセチル)−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(79mg、52%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.02(3H,s),0.03(3H,s),0.86(9H,s),2.42−2.65(2H,m),3.45−3.57(3H,m),3.67−3.78(1H,m),4.40(2H,s),4.50−4.65(4H,m),5.19−5.34(2H,m),5.88−6.01(1H,m),6.98(1H,br s).
【0304】
g)参考例1.c)と同様の方法、ただし、アリル(2S)−2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−5−(クロロアセチル)−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(79mg、0.20mmol)を用いることで、アリル(2S)−2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−5−(2−スルファニル−1,3−チアゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(90mg)を定量的に得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.03(6H,s),0.86(9H,s),2.27−2.38(1H,m),2.50−2.61(1H,m),3.48−3.82(3H,m),4.40−4.66(4H,m),5.19−5.34(2H,m),5.88−6.01(1H,m),6.29(1H,br s),6.44(1H,br s),11.49(1H,br s).
【0305】
参考例21
【0306】
【0307】
a)参考例3.a)に同じ。ただし原料として(2R)−N−ベンジロキシカルボニル−2−アミノプロパンカルボン酸を原料として用い、ベンジル(1R)−1−(ヒドロキシメチル)プロピルカルバメートを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.41−1.64(2H,m),2.12(1H,brs),3.52(3H,m),4.82(1H,brs),5.09(2H,s),7.27−7.37(5H,m).
【0308】
b)ベンジル(1R)−1−(ヒドロキシメチル)プロピルカルバメート(9.46g、42.4mmol)、2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ(0.143g、0.85mmol)、臭化ナトリウム(4.36g、42mmol)のトルエン(125ml)、水(21ml)、酢酸エチル(125ml)懸濁液に重曹(10.3g)を加えた。さらに0〜5℃で次亜塩素酸ナトリウムの水溶液を1時間かけて加えた。分液後、水層をエーテルで抽出した。有機層をヨウ化カリウムを含む、10%硫酸水素カリウム水溶液、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。エバポレーターで濃縮後、残渣をテトラヒドロフラン(60ml)に溶かし、0〜5℃ですぐに室温に昇温し、そのまま1.5時間攪拌した。エバポレーターで濃縮後、シリカゲル(200g)カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン1/3)で精製し、tert−ブチル(2E,4R)−4−{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}−2−ヘキセノエート(9.73g)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.93(3H,t,J=7.5Hz),1.46(9H,s),1.42−1.68(2H,m),4.20−4.32(1H,m),3.65−3.73(1H,m),5.07(1H,d,J=15.8Hz),5.11(1H,d,J=15.8Hz),5.82(1H,d,J=15.6Hz),6.71(1H,dd,J=5.7,15.6Hz),7.28−7.37(5H,m).
【0309】
c)tert−ブチル(2E,4R)−4−{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}−2−ヘキセノエート(9.73g、30.5mmol)のメタノール(200mL)溶液に対し、酢酸(3.5ml、61mmol)、10%パラジウム炭素(3.2g)を加え、水素気流下で7時間攪拌した。窒素気流下で濾過し、パラジウムを除いた後にエアバポレーターで濃縮し、tert−ブチル(4R)−4−アミノヘキサノエート酢酸塩(7.5g、定量的)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.95(3H,t,J=7.5Hz),1.46(9H,s),1.53−1.63(2H,m),1.68−1.92(2H,m),2.35(2H,t,J=7.5Hz),2.90−2.98(1H,m).
【0310】
d)参考例3.d)に同じ。ただし、原料としてtert−ブチル(4R)−4−アミノヘキサノエートを用い、tert−ブチル(4R)−4−[[(アリロキシ)カルボニル](2−メトキシ−2−オキソエチル)アミノ]ヘキサノエートを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.88(3H,t,J=7.3Hz),1.41(9H,s),1.37−1.79(4H,m),2.21−2.42(2H,m),3.66−3.77(5H,m),3.90−4.20(1H,m),4.50−4.63(2H,m),5.13−5.32(2H,m),5.78−5.97(1H,m).
【0311】
e)参考例3.e)、3.f)に同じ。ただし、原料としてtert−ブチル(4R)−4−[[(アリロキシ)カルボニル](2−メトキシ−2−オキソエチル)アミノ]ヘキサノエートを用い、1−アリル 4−tert−ブチル(2R)−5−ヒドロキシ−2−エチル−1,4−ピペリジンジカルボキシレートを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.86(3H,t,J=7.3Hz),1.44(9H,s),1.36−1.47(1H,m),1.58−1.73(2H,m),1.83−1.93(1H,m),2.39−2.48(1H,m),2.54−2.73(1H,m),3.65−3.77(1H,m),4.04−4.34(2H,m),4.55(2H,d,J=5.5Hz),5.18(1H,dd,J=1.3,10.4Hz),5.26(1H,dd,J=1.3,17.0Hz),5.90(1H,ddt,J=5.5,10.4,17.0Hz).
【0312】
f)参考例3.g)に同じ。ただし、原料として1−アリル 4−tert−ブチル(2R)−5−ヒドロキシ−2−エチル−1,4−ピペリジンジカルボキシレートを用い、1−アリル 4−tert−ブチル(2R)−2−エチル−3,6−ジヒドロ−1,4(2H)−ピリジンジカルボキシレートを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.85(3H,t,J=7.5Hz),1.32−1.59(2H,m),1.47(9H,s),2.35−2.42(2H,m),3.55−3.73(1H,m),4.29−4.63(4H,m),5.19(1H,dd,J=1.5,10.4Hz),5.28(1H.dd,J=1.5,17.0Hz),5.92(1H,ddt,J=5.5,10.4,17.0Hz),6.74(1H,brs).
【0313】
g)参考例6.g)と同様の方法、ただし、1−アリル 4−tert−ブチル(2R)−2−エチル−3,6−ジヒドロ−1,4(2H)−ピリジンジカルボキシレート(1.40g、4.72mmol)を用いることで、1−アリル 4−メチル(2R)−2−エチル−3,6−ジヒドロ−1,4(2H)−ピリジンジカルボキシレート(1.09g、91%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.88(3H,t,J=7.4Hz),1.32−1.57(2H,m),2.44−2.47(2H,m),3.63−3.79(1H,m),3.76(3H,s),4.35−4.65(4H,m),5.19−5.34(2H,m),5.88−6.01(1H,m),6.88(1H,br s).
【0314】
h)参考例1.b)と同様の方法、ただし、1−アリル 4−メチル(2R)−2−エチル−3,6−ジヒドロ−1,4(2H)−ピリジンジカルボキシレート(435mg、1.72mmol)を用いることで、アリル(2R)−4−(クロロアセチル)−2−エチル−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(177mg、38%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.88(3H,t,J=7.3Hz),1.32−1.57(2H,m),2.34−2.46(1H,m),2.50−2.57(1H,m),3.70−3.82(1H,m),4.34−4.48(1H,m),4.39(1H,d,J=14.1),4.43(1H,d,J=14.1),4.60−4.65(1H,m),5.19−5.34(2H,m),5.88−6.01(1H,m),6.81(1H,br s).
【0315】
i)参考例1.c)と同様の方法、ただし、アリル(2R)−4−(クロロアセチル)−2−エチル−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(167mg、0.61mmol)を用いることで、アリル(2R)−2−エチル−4−(2−スルファニル−1,3−チアゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(105mg、55%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.90(3H,t,J=7.4Hz),1.37−1.66(2H,m),2.17−2.24(1H,m),2.58−2.68(1H,m),3.65−3.79(1H,m),4.43−4.67(4H,m),5.21−5.34(2H,m),5.89−6.01(1H,m),6.08(1H,br s),6.39(1H,s),10.94(1H,br s).
【0316】
実施例27
【0317】
【0318】
a)アリル(2S)−4−(2−メルカプト−1,3−チアゾール−4−イル)−2−イソプロピル−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(80mg、0.25mmol)のTHF(4.3ml)溶液に0〜5℃でリチウムヘキサメチルジシラジドのTHF溶液(1M、0.25ml、0.25mmol)を加え10分間攪拌した。この溶液にアリル(4R,5R,6S)−3−[(ジフェノキシフォスフィノ)オキシ]−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートのアセトニトリル溶液(30%、0.94g、0.50mmol)を0℃で加え、冷蔵庫で12時間静置した。反応溶液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。この混合物のTHF(5.65ml)溶液に0℃で水、続いて1N塩酸を加えpHを約3とし1時間攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン(5ml)溶液に、酢酸(36μl、0.63mmol)、トリブチルスズヒドリド(0.67ml、2.5mmol)を加え、引き続いて塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(17.5mg、0.025mmol)を室温で加えた。10分後、反応溶液を氷(5g)とリン酸緩衝液(pH7.0、5ml)の混合物にあけた。分液後、有機層を水で2回抽出した。水層をジクロロメタン(3ml)で2回洗浄し、水層中の有機溶媒を減圧下除去した後に、ポリマークロマトグラフィー(CHP−20P)により精製し、3%〜8%THF水溶液により溶出した分画を集め凍結乾燥することで白色アモルファスとして(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−({4−[(6S)−6−イソプロピル−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸(29.9mg、17%)を得た。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 0.95(6H,d,J=6.8Hz),0.97(3H,d,J=6.8Hz),1.12(3H,d,J=6.4Hz),1.95−2.07(1H,m),2.47−2.76(2H,m),3.16−3.36(3H,m),3.82(2H,brs),4.08−4.15(2H,m),6.38(1H,brs),7.48(1H,s).
IR(KBr)3434,2969,1753,1598cm-1
【0319】
実施例28
【0320】
【0321】
a)実施例27.a)に同じ。ただし原料としてアリル(6R)−6−イソプロピル−4−(2−メルカプト−1,3−チアゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレートを用い、(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−({4−[(6R)−6−イソプロピル−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸を得た。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 0.92−0.98(9H,s),1.12(3H,d=6.4Hz),1.90−2.03(1H,m),2.62−2.73(2H,m),3.09−3.38(3H,m),3.48−3.65(1H,m),3.77−3.83(1H,m),4.04−4.16(2H,m),6.42(1H,s),7.48(1H,m).
IR(KBr)3412,2968,1755,1599,1393cm-1
【0322】
実施例29
【0323】
【0324】
a)実施例27.a)に同じ。ただし原料としてアリル(6S)−6−イソブチル−4−(2−メルカプト−1,3−チアゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレートを用い、(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−({4−[(6S)−6−イソブチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸を得た。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 0.86(6H,d,J=6.2Hz),0.95(3H,d,J=7.7Hz),1.12(3H,d,J=6.2Hz),1.50−1.79(3H,m),2.63−2.70(2H,m),3.13−3.37(3H,m),3.47−3.65(2H,m),3.98−4.15(2H,m),6.39(1H,brs),7.47(1H,s).
IR(KBr)3386,2966,1756,1600,1388cm-1
【0325】
実施例30
【0326】
【0327】
a)実施例2.a)に同じ。ただし原料としてアリル(2R)−2−メチル−5−(2−メルカプト−1,3−チアゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレートを用い、アリル(4R,5S,6S)−3−[(4−{(6R)−1−[(アリルオキシ)カルボニル]−6−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}−1,3−チアゾール−2−イル)スルファニル]−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.10(9H,s),1.11(3H,d,J=7.3Hz),1.17(3H,d,J=6.8Hz),1.21(3H,d,J=6.1Hz),2.04−2.15(1H,m),2.58−2.71(1H,m),3.18−3.24(1H,m),3.37−3.48(1H,m),3.82−3.93(1H,m),4.06−4.21(2H,m),4.62−4.86(6H,m),5.15−5.48(4H,m),5.87−6.03(2H,m),6.71(1H,brs),7.11(1H,s).
【0328】
b)実施例2.b)に同じ。ただし原料としてアリル(4R,5S,6S)−3−[(4−{(6R)−1−[(アリルオキシ)カルボニル]−6−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}−1,3−チアゾール−2−イル)スルファニル]−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを用い、(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]4−メチル−3−({4−[(6R)−6−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−}−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸を得た。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 0.95(3H,d,J=7.3Hz),1.12(3H,d,J=6.0Hz),1.31(3H,d,J=6.4Hz),2.18−2.33(1H,m),2.50−2.64(1H,m),3.10−3.49(3H,m),3.95−4.16(4H,m),6.54(1H,s),7.41(1H,s).
IR(KBr)3428,2970,1759,1599,1392cm-1
【0329】
実施例31
【0330】
【0331】
a)実施例1.a)、1.b)に同じ。ただし原料として4−[(6R)−1,6−ジメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−チオールを用い、アリル(4R,5S,6S)−3−({4−[(6R)−1,6−ジメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.06(3H,d,J=7.3Hz),1.16(3H,d,J=6.4Hz),1.29(3H,d,J=6.4Hz),2.17−2.30(2H,m),2.46(3H,s),2.64−2.76(1H,m),3.21−3.25(1H,m),3.32−3.43(1H,m),3.48−3.61(2H,m),4.15−4.27(2H,m),4.71(1H,dd,J=5.7,13.4Hz),4.83(1H,dd,J=5.3,13.4Hz),5.26(1H,d,J=10.4Hz),5.44(1H,d,J=17.2Hz),5.96(1H,dddd,J=5.3,5.7,10.4,17.2Hz),6.60(1H,s),7.07(1H,s).
【0332】
b)実施例1.c)に同じ。ただし原料としてアリル(4R,5S,6S)−3−({4−[(6R)−1,6−ジメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを用い、(4R,5S,6S)3−({4−[(6R)−1,6−ジメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸を得た。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 0.95(3H,d,J=7.3Hz),1.12(3H,d,J=6.4Hz),1.28(3H,d,J=6.6Hz),2.27−2.40(1H,m),2.58−2.72(1H,m),2.83(3H,s),3.13−3.38(4H,m),3.90−4.14(3H,m),6.52(1H,s),7.40(1H,s).
IR(KBr)3400,2968,1764,1602,1386cm-1
【0333】
実施例32
【0334】
【0335】
a)実施例1.a)、1.b)に同じ。ただし原料として4−[(6S)−1,6−ジメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−チオールを用い、アリル(4R,5S,6S)−3−({4−[(6S)−1,6−ジメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.04−1.31(9H,m),2.07−2.20(2H,m),2.43(3H,s),2.54−2.64(1H,m),3.21−3.24(1H,m),3.48−3.99(3H,m),4.14−4.26(2H,m),4.62−4.86(2H,m),5.14−5.47(2H,m),5.89−6.03(1H,m),6.59(1H,s),7.05(1H,s).
【0336】
b)実施例1.c)に同じ。ただし原料としてアリル(4R,5S,6S)−3−({4−[(6S)−1,6−ジメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを用い、(4R,5S,6S)3−({4−[(6S)−1,6−ジメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸を得た。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 0.95(3H,d,J=7.1Hz),1.12(3H,d,J=6.2Hz),1.27(3H,d,J=7.0Hz),2.27−2.40(1H,m),2.58−2.72(1H,m),2.81(3H,s),3.13−3.38(4H,m),3.90−4.14(3H,m),6.51(1H,s),7.40(1H,s).
IR(KBr)3280,2965,1788,1602,1384cm-1
【0337】
実施例33
【0338】
【0339】
a)実施例27.a)に同じ。ただし原料としてアリル(2S)−2−イソプロピル−4−(2−スルファニル−1,3−チアゾール−4−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレートを用い、(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−({4−[(5S)−5−イソプロピル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール1−2−イル}スルファニル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸を得た。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 0.91−0.96(9H,m),1.11(3H,d,J=6.4Hz),1.93−2.05(1H,m),3.11−3.22(1H,m),3.34(1H,dd,J=2.7,6.0Hz),4.05−4.13(2H,m),4.25−4.42(3H,m),6.35(1H,s),7.51(1H,s).
【0340】
実施例34
【0341】
【0342】
(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−3−({4−[(2S)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル})スルファニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸(7.3mg、0.018mmol)のリン酸緩衝液溶液に0℃でベンジルホルムイミデート塩酸塩(22.3mg、0.13mmol)を加えた。1N水酸化ナトリウム水溶液でpH8.5に調整し、そのまま1時間半攪拌した。1N塩酸でpH7.0に調整した後に、ポリマークロマトグラフィー(CHP−20P)により精製し、3−8%THF水溶液により溶出した分画を集め凍結乾燥することで白色アモルファスとして(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−({4−[(5S)−1−(イミノメチル)−5−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸(5.9mg、75%)を得た。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 0.96(3H,d,J=7.3Hz),1.11(3H,d,J=6.4Hz),1.40(3H,d,J=6.6Hz),3.05−3.16(1H,m),3.34(1H,dd,J=2.7,5.9Hz),4.05−4.14(2H,m),4.30−4.37(1H,m),5.03−5.20(1H,m),6.27(1H,s),7.55(1H,s),8.04(1H,s).
IR(KBr)3402,2974,1758,1710,1597,1391cm-1
【0343】
実施例35
【0344】
【0345】
(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−3−({4−[(2S)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル})スルファニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸(7.6mg、0.019mmol)のリン酸緩衝液溶液に0℃でエチルアセトイミデート塩酸塩(18.4mg、0.15mmol)を加えた。1N水酸化ナトリウム水溶液でpH8.5に調整しそのまま6時間半攪拌した。1N塩酸でpH6.7に調整した後に、ポリマークロマトグラフィー(CHP−20P)により精製し、3−8%THF水溶液により溶出した分画を集め凍結乾燥することで白色アモルファスとして(4R,5S,6S)−3−({4−[(5S)−1−エタンイミドイル−5−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−6−[(1R)−1ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸(7.9mg、93%)を得た。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 0.94(3H,d,J=7.3Hz),1.10(3H,d,J=6.4Hz),1.31(1.65H,d,J=6.2Hz),1.34(1.35H,d,J=6.4Hz),2.18(1.65H,s),2.30(1.35H,s),3.05−3.15(1H,m),3.33(1H,dd,J=2.6,6.0Hz),4.03−4.13(2H,m),4.27−4.33(0.45H,m),4.43−4.48(0.55H,m),4.97−5.07(0.55H,m),5.16−5.25(0.45H,m),6.26(1H,s),7.53(0.45H,s),7.54(0.55H,s).
IR(KBr)3406,1760,1682,1605,1385cm-1
【0346】
実施例36
【0347】
【0348】
a)実施例1.a)と同様の方法、ただし、アリル(2S)−2−メチル−5−(2−スルファニル−1,3−チアゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(160mg、0.54mmol)を用いることで、アリル(4R,5S,6S)−3−[(4−{(6S)−1−[(アリロキシ)カルボニル]−6−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}−1,3−チアゾール−2−イル)スルファニル]−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(175mg、52%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.12(9H,s),1.10(3H,d,J=7.1Hz),1.19(3H,d,J=6.8Hz),1.24(3H,d,J=6.2Hz),2.09−2.17(1H,m),2.62−2.70(1H,m),3.25(1H,dd,J=3.5,6.2Hz),3.51−3.61(1H,m),3.88−3.94(1H,m),4.17−4.25(2H,m),4.64−4.88(6H,m),5.21−5.51(4H,m),5.91−6.04(2H,m),6.73−6.76(1H,m),7.12(1H,s).
【0349】
b)実施例2.b)と同様の方法、ただし、アリル(4R,5S,6S)−3−[(4−{(6S)−1−[(アリロキシ)カルボニル]−6−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}−1,3−チアゾール−2−イル)スルファニル]−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(175mg、0.28mmol)を用いることで、(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−3−({4−[(6S)−6−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸(70mg、59%)を得た。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 0.95(3H,d,J=7.7Hz),1.13(3H,d,J=6.2Hz),1.31(3H,d,J=6.4Hz),2.20−2.31(1H,m),2.52−2.62(1H,m),3.14−3.20(1H,m),3.33−3.37(1H,m),3.41−3.51(1H,m),3.96−4.01(2H,m),4.09−4.15(2H,m),6.53−6.65(1H,m),7.41(1H,s).IR(KBr)3404,2971,1758,1597,1456,1389,1265,1148,1028,767cm-1
【0350】
実施例37
【0351】
【0352】
a)実施例6.a)と同様の方法、ただし、アリル(2S)−2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−5−(2−スルファニル−1,3−チアゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(90mg、0.20mmol)を用いることで、アリル(4R,5S,6S)−3−({4−[(6S)−1−[(アリロキシ)カルボニル]−6−(ヒドロキシメチル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(40mg、34%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.12(3H,d,J=7.4Hz),1.33(3H,d,J=6.2Hz),2.24−2.33(1H,m),2.57−2.65(1H,m),3.27(1H,dd,J=2.9,6.0Hz),3.50−3.73(3H,m),3.89−4.06(1H,m),4.18−4.31(2H,m),4.56−4.88(6H,m),5.22−5.50(4H,m),5.90−6.05(2H,m),6.68−6072(1H,m),7.15(1H,s).
【0353】
b)実施例1.c)と同様の方法、ただし、アリル(4R,5S,6S)−3−({4−[(6S)−1−[(アリロキシ)カルボニル]−6−(ヒドロキシメチル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(40mg、0.053mmol)を用いることで、(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−({4−[(6S)−6−(ヒドロキシメチル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸(16.9mg、54%)を得た。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 0.94(3H,d,J=7.5Hz),1.11(3H,d,J=6.4Hz),2.26−2.53(2H,m),3.09−3.21(1H,m),3.32−3.35(1H,m),3.38−3.49(1H,m),3.57−3.64(1H,m),3.77−3.83(1H,m),3.98−4.13(4H,m),6.52−6.56(1H,m),7.41(1H,s).
IR(KBr)3380,2969,1760,1596,1389,1263,1056cm-1
【0354】
実施例38
【0355】
【0356】
a)実施例1.a)と同様の方法、ただし、アリル(2R)−2−エチル−4−(2−スルファニル−1,3−チアゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(105mg、0.34mmol)を用いることで、アリル(4R,5S,6S)−3−[(4−{(2R)−1−[(アリロキシ)カルボニル]−2−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル}−1,3−チアゾール−2−イル)スルファニル]−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(108mg、51%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.12(9H,s),0.91(3H,t,J=6.7Hz),1.09(3H,d,J=7.1Hz),1.24(3H,d,J=6.2Hz),1.41−1.69(2H,m),2.35−2.42(1H,m),2.67−2.76(1H,m),3.24(1H,dd,J=2.9,6.2Hz),3.51−3.63(1H,m),3.70−3.81(1H,m),4.17−4.24(2H,m),4.45−4.68(4H,m),4.70−4.87(2H,m),5.18−5.50(4H,m),5.90−6.05(2H,m),6.64(1H,br s),7.09(1H,s).
【0357】
b)実施例2.b)と同様の方法、ただし、アリル(4R,5S,6S)−3−[(4−{(2R)−1−[(アリロキシ)カルボニル]−2−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル}−1,3−チアゾール−2−イル)スルファニル]−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(108mg、0.17mmol)を用いることで、(4R,5S,6S)−3−({4−[(2R)−2−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸(35mg、47%)を得た。
1H NMR(300Mz,D2O)δ 0.94(3H,t,J=7.5Hz),0.95(3H,d,J=6.1Hz),1.12(3H,d,J=6.2Hz),1.59−1.81(2H,m),2.35−2.46(1H,m),2.72−2.81(1H,m),3.13−3.22(1H,m),3.25−3.37(2H,m),3.76−3.80(2H,m),4.08−4.14(2H,m),6.37−6.40(1H,m),7.46(1H,s).
IR(KBr)3248,2969,1760,1599,1392,1264,1028cm-1
【0358】
実施例39
【0359】
【0360】
a)実施例1.a)と同様の方法、ただし、アリル(2R)−2−(クロロメチル)−4−(2−スルファニル−1,3−チアゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(150mg、0.45mmol)を用いることで、アリル(4R,5S,6S)−3−({4−[(2R)−1−[(アリロキシ)カルボニル]−2−(クロロメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(140mg、47%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.12(9H,s),1.13(3H,d,J=7.1Hz),1.23(3H,d,J=6.2Hz),2.71−2.76(2H,m),3.25(1H,dd,J=2.9,6.0Hz),3.45−3.63(3H,m),3.76−3.91(1H,m),4.18−4.26(2H,m),4.45−4.88(6H,m),5.22−5.50(4H,m),5.90−6.04(2H,m),6.68(1H,br s),7.15(1H,s).
【0361】
b)実施例2.b)と同様の方法、ただし、アリル(4R,5S,6S)−3−({4−[(2R)−1−[(アリロキシ)カルボニル]−2−(クロロメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(140mg、0.21mmol)を用いることで、(4R,5S,6S)−3−({4−[(2R)−2−(クロロメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸(51mg、52%)を得た。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.19(3H,d,J=6.4Hz),2.64−2.82(2H,m),3.19−3.28(1H,m),3.40−3.43(1H,m),3.69−4.00(5H,m),4.13−4.20(2H,m),6.47−6.50(1H,m),7.51(1H,s).
IR(KBr)3412,2968,1758,1600,1393,1264,1028cm-1
【0362】
実施例40
【0363】
【0364】
実施例14と同様の方法、ただし、アリル(2R)−2−{[(アミノカルボニル)オキシ]メチル}−4−(2−スルファニル−1,3−チアゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレート(503mg、1.42mmol)を用いることで、(4R,5S,6S)−3−{[4−((2R)−2−{[(アミノカルボニル)オキシ]メチル}−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル)−1,3−チアゾール−2−イル]スルファニル}−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸(19mg、3%)を得た。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 0.95(3H,d,J=7.3Hz),1.12(3H,d,J=6.0Hz),2.49−2.92(2H,m),3.14−3.20(1H,m),3.33−3.35(1H,m),3.82−3.85(2H,m),4.08−4.23(2H,m),4.30−4.37(1H,m),6.39−6.42(1H,m),7.46(1H,s).
IR(KBr)3406,2969,1759,1728,1602,1391,1264,1087cm-1
【0365】
参考例22
【0366】
【0367】
a)1−アリル 3−メチル(2S)−2−(ヒドロキシメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1,3−ジカルボキシラート(1.29g、4.28mmol)の四塩化炭素(16ml)溶液にトリフェニルホスフィン(1.35g)を室温で加え6時間加熱還流した。CHCl3を加え不溶物を溶かし溶媒を減圧除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2150g、ヘキサン/酢酸エチル4:1〜2:1)で精製し、1−アリル 3−メチル(2S)−2−(クロロメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1,3−ジカルボキシラート(268mg、24%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.70(3H,s),3.92−4.06(2H,m),4.17−4.38(2H,m),4.52−4.58(2H,m),5.00−5.07(1H,m),5.11−5.17(1H,m),5.18−5.25(1H,m),5.76−5.92(1H,m),6.81−6.88(1H,m).
【0368】
b)参考例2.d)と同様の方法、ただし、1−アリル 3−メチル(2S)−2−(クロロメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1,3−ジカルボキシラート(268mg、1.03mmol)を用いることで、アリル(2S)−3−(クロロアセチル)−2−(クロロメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシラート(86mg、30%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.98−4.03(1H,m),4.09−4.34(1H,m),4.37−4.61(4H,m),4.63−4.68(2H,m),5.22−5.36(3H,m),5.88−6.02(1H,m),6.95−7.03(1H,m).
【0369】
c)参考例2.e)と同様の方法、ただし、アリル(2S)−3−(クロロアセチル)−2−(クロロメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシラート(86mg、0.31mmol)を用いることで、アリル(2S)−2−(クロロメチル)−3−(2−メルカプト−1,3−チアゾール−4−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシラート(87mg、89%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.73−3.80(1H,m),4.26−4.43(1H,m),4.62−4.68(4H,m),5.24−5.38(4H,m),5.89−6.02(1H,m),6.48−6.54(2H,m).
【0370】
実施例41
【0371】
【0372】
a)実施例1.a)と同様の方法、ただし、アリル(2S)−2−(クロロメチル)−3−(2−メルカプト−1,3−チアゾール−4−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシラート(87mg、0.27mmol)を用いることで、アリル(4R,5S,6S)−3−({4−[(2S)−1−[(アリロキシ)カルボニル]−2−(クロロメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}チオ)−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシラート(30mg、17%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)0.12(9H,s),1.08(3H,d,J=7.1Hz),1.24(3H,d,J=6.1Hz),3.24(1H,dd,J=2.9,6.6Hz),3.42−3.51(1H,m),4.07−4.24(4H,m),4.35−4.44(2H,m),4.66−4.88(4H,m),5.23−5.38(4H,m),5.47(1H,qd,J=1.5,17.2Hz),5.91−6.05(2H,m),6.45(1H,br),7.38(1H,s).
【0373】
b)実施例2.b)と同様の方法、ただし、アリル(4R,5S,6S)−3−({4−[(2S)−1−[(アリロキシ)カルボニル]−2−(クロロメチル)−2、5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}チオ)−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシラート(30mg、0.047mmol)を用いることで、(4R,5S,6S)−3−({4−[(2S)−2−(クロロメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}チオ)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸(3.0mg、14%)を得た。
1H−NMR(300MHz,D2O)0.92(3H,d,J=7.5Hz),1.11(3H,d,J=6.4Hz),3.12−3.19(1H,m),3.32−3.36(1H,m),3.94−4.11(6H,m),5.18(1H,br),6.41(1H,br),7.64(1H,br).
IR(KBr)3418,2968,1758,1602,1394,1280,1029cm−1.
【0374】
実施例42
【0375】
【0376】
1−アリル 3−メチル(2R)−2−(ヒドロキシメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1,3−ジカルボキシラートより、参考例22と同様の方法にてアリル(2R)−2−(クロロメチル)−3−(2−メルカプト−1,3−チアゾール−4−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシラートを合成し、続いて実施例41と同様の方法にて、(4R,5S,6S)−3−({4−[(2R)−2−(クロロメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}チオ)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸を合成する。
【0377】
実施例43
【0378】
【0379】
アリル(2R)−2−(ヒドロキシメチル)−3−(2−メルカプト−1,3−チアゾール−4−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシラートより、参考例8と同様の方法にてアリル(2R)−2−{[(アミノカルボニル)オキシ]メチル}−3−(2−メルカプト−1,3−チアゾール−4−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシラートを合成し、続いて実施例14と同様の方法にて、(4R,5S,6S)−3−{[4−((2R)−2−{[(アミノカルボニル)オキシ]メチル}−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]チオ}−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸を合成する。
【0380】
実施例44
【0381】
【0382】
tert−ブチル(3R)−3−{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}−4−ヒドロキシブタノエートより、参考例20と同様の方法にてアリル(2R)−2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−5−(2−スルファニル−1,3−チアゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボキシレートを合成し、続いて実施例37と同様の方法にて、(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−({4−[(6R)−6−(ヒドロキシメチル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸を合成する。
【0383】
産業上の利用の可能性
本発明の化合物はグラム陽性菌、特にMDSA、MRCNSに対して優れた抗菌活性を示し、抗菌剤として有用である。
Claims (10)
- 一般式[1]:
で表されるβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル。 - mとnの和が2である請求項1記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル。
- mとnの和が3である請求項1記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル。
- mとnの和が2である請求項4記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル。
- mとnの和が3である請求項4記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル。
- XがSである請求項1−6いずれか記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル。
- R1が1−(R)−ヒドロキシエチルである請求項1−7いずれか記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル。
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