JPWO2009075309A1 - 製剤組成物 - Google Patents
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Abstract
安定なカルバペネム水溶液である、(a)1重量部の(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−3−({4−[(5S)−5−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸またはその薬学上許容される塩、および(b)0.002〜0.040重量部の炭酸水素ナトリウムおよび/または0.002〜0.008重量部の炭酸ナトリウムを含有する組成物、およびそれを得るための組成物を提供する。
Description
本発明は、カルバペネム化合物の水溶液である組成物、およびそれを得るための組成物に関する。
(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−3−({4−[(5S)−5−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸(以下必要に応じ「化合物A」と略す)またはその薬学上許容される塩(以下必要に応じ「化合物Aまたはその塩」と略す)は、例えば特許文献1に記載されている抗菌活性の高い化合物であるが、カルバペネム化合物は一般に水溶液中で分解し分解物を生成するため、安定な溶液を得ることは非常に重要である。また、凍結乾燥製剤や粉末充填製剤に於いては再溶解操作が必要であり、再溶解後の安定性が高ければ再溶解操作と患者への投与の間に時間的余裕ができるため医療関係者の負担も軽減できる。このため溶解時に安定な溶液となる組成物が望まれている。
また、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムは例えば特許文献2および3に記載された組成物に使用されているが、これら文献記載の化合物と化合物Aまたはその塩とはその化学構造が異なる。また、ピペリジン環の窒素原子上に炭酸イオンが付加することによりこれらのカルバペネムを安定化するため、原則等モルの炭酸水素ナトリウムまたは炭酸ナトリウムを必要とする。このため炭酸水素ナトリウムまたは炭酸ナトリウムの添加量は少なくともカルバペネム化合物の約20重量%は必要となる。
さらに、非特許文献1は、カルバペネム骨格を有する化合物であるメロペネムの製剤に炭酸ナトリウムが使用されている例である。しかし、メロペネムは本発明製剤で使用する化合物Aとはその化学構造が異なるうえに、炭酸ナトリウムを約20重量%含有する。
さらに、非特許文献2は、カルバペネム骨格を有する化合物であるイミペネムの製剤に比較的少量の炭酸水素ナトリウムが使用されている例である。しかし、イミペネムがその側鎖にイミノメチルアミノ基という特徴的な部分構造を有するのに対し、特許文献2および3に記載のカルバペネム化合物、非特許文献1に記載のメロペネム、および本発明製剤で使用する化合物Aがいずれも側鎖に窒素原子を含む5員環を有する点で化学構造が大きく異なる。
国際公開第02/38564号パンフレット
特表平11−509871号公報
特表2000−508343号公報
医薬品添付文書 メロペン(登録商標)点滴用0.25g メロペン(登録商標)点滴用0.5g
医薬品添付文書 チエナム(登録商標)点滴用
また、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムは例えば特許文献2および3に記載された組成物に使用されているが、これら文献記載の化合物と化合物Aまたはその塩とはその化学構造が異なる。また、ピペリジン環の窒素原子上に炭酸イオンが付加することによりこれらのカルバペネムを安定化するため、原則等モルの炭酸水素ナトリウムまたは炭酸ナトリウムを必要とする。このため炭酸水素ナトリウムまたは炭酸ナトリウムの添加量は少なくともカルバペネム化合物の約20重量%は必要となる。
さらに、非特許文献1は、カルバペネム骨格を有する化合物であるメロペネムの製剤に炭酸ナトリウムが使用されている例である。しかし、メロペネムは本発明製剤で使用する化合物Aとはその化学構造が異なるうえに、炭酸ナトリウムを約20重量%含有する。
さらに、非特許文献2は、カルバペネム骨格を有する化合物であるイミペネムの製剤に比較的少量の炭酸水素ナトリウムが使用されている例である。しかし、イミペネムがその側鎖にイミノメチルアミノ基という特徴的な部分構造を有するのに対し、特許文献2および3に記載のカルバペネム化合物、非特許文献1に記載のメロペネム、および本発明製剤で使用する化合物Aがいずれも側鎖に窒素原子を含む5員環を有する点で化学構造が大きく異なる。
本発明が解決しようとする課題は、分解物が生じにくい、含量低下が少ない、着色変化が少ない等の効果を有する化合物Aまたはその塩の水溶液およびそのための組成物を提供することにある。
本発明の発明者らは、化合物Aまたはその塩の水溶液中での安定性について検討し、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸ナトリウムを特定量加えることにより、副生成物の抑制、含量低下、着色の抑制等の効果が得られることを見出した。
本発明は次のものに関する。
〔1〕 (a)1重量部の化合物Aまたはその薬学上許容される塩、および(b)0.002〜0.040重量部の炭酸水素ナトリウムおよび/または0.002〜0.008重量部の炭酸ナトリウムを含有する組成物。
〔2〕 (a)1重量部の化合物Aまたはその薬学上許容される塩、および(b)0.002〜0.040重量部の炭酸水素ナトリウムを含有する〔1〕記載の組成物。
〔3〕 (a)1重量部の化合物Aまたはその薬学上許容される塩、および(b)0.002〜0.008重量部の炭酸ナトリウムを含有する〔1〕記載の組成物。
〔4〕 炭酸水素ナトリウムの含有量が0.005〜0.030重量部である、〔2〕記載の組成物。
〔5〕 炭酸ナトリウムの含有量が0.003〜0.005重量部である、〔3〕記載の組成物。
〔6〕 粉末混合物である〔1〕〜〔5〕のいずれかに記載の組成物。
〔7〕 化合物Aまたはその薬学上許容される塩の含有量が50重量/重量%以上である〔6〕記載の組成物。
〔8〕 水溶液である〔1〕〜〔5〕のいずれかに記載の組成物。
〔9〕 (a)1重量部の化合物Aまたはその薬学上許容される塩を含有する組成物、および(b)0.002〜0.040重量部の炭酸水素ナトリウムおよび/または0.002〜0.008重量部の炭酸ナトリウムを含有する組成物、を含むキット製剤。
〔10〕 (a)1重量部の化合物Aまたはその薬学上許容される塩を含有する組成物、および(b)0.002〜0.040重量部の炭酸水素ナトリウム、を含む〔9〕記載のキット製剤。
〔11〕 (a)1重量部の化合物Aまたはその薬学上許容される塩を含有する組成物、および(b)0.002〜0.008重量部の炭酸ナトリウムを含有する組成物、を含む〔9〕記載のキット製剤。
〔12〕 炭酸水素ナトリウムの含有量が0.005〜0.030重量部である、〔10〕記載のキット製剤。
〔13〕 炭酸ナトリウムの含有量が0.003〜0.005重量部である、〔11〕記載のキット製剤。
〔14〕 (a)の組成物が粉末である〔9〕〜〔13〕のいずれかに記載のキット製剤。
〔15〕 (a)中の化合物Aまたはその薬学上許容される塩の含有量が50重量/重量%以上である〔14〕記載のキット製剤。
〔16〕 (a)の組成物が水溶液である〔9〕〜〔13〕のいずれかに記載のキット製剤。
〔17〕 (a)化合物Aまたはその薬学上許容される塩を含有する組成物、および(b)化合物Aまたはその薬学上許容される塩の1重量部に対し0.002〜0.040重量部の炭酸水素ナトリウムおよび/または0.002〜0.008重量部の炭酸ナトリウムを含有する水溶液を用いて溶解するよう指示する書面、を含む製剤包装物。
〔18〕 (a)化合物Aまたはその薬学上許容される塩を含有する組成物、および(b)化合物Aまたはその薬学上許容される塩の1重量部に対し0.002〜0.040重量部の炭酸水素ナトリウムを含有する水溶液を用いて溶解するよう指示する書面、を含む〔17〕記載の製剤包装物。
〔19〕 (a)化合物Aまたはその薬学上許容される塩を含有する組成物、および(b)化合物Aまたはその薬学上許容される塩の1重量部に対し0.002〜0.008重量部の炭酸ナトリウムを含有する水溶液を用いて溶解するよう指示する書面、を含む〔17〕記載の製剤包装物。
〔20〕 炭酸水素ナトリウムの含有量が0.005〜0.030重量部である、〔18〕記載の製剤包装物。
〔21〕 炭酸ナトリウムの含有量が0.003〜0.005重量部である、〔19〕記載の製剤包装物。
〔22〕 (a)の組成物が粉末である〔17〕〜〔21〕のいずれかに記載の製剤包装物。
〔23〕 (a)中の化合物Aまたはその薬学上許容される塩の含有量が50重量/重量%以上である〔22〕記載の製剤包装物。
〔1〕 (a)1重量部の化合物Aまたはその薬学上許容される塩、および(b)0.002〜0.040重量部の炭酸水素ナトリウムおよび/または0.002〜0.008重量部の炭酸ナトリウムを含有する組成物。
〔2〕 (a)1重量部の化合物Aまたはその薬学上許容される塩、および(b)0.002〜0.040重量部の炭酸水素ナトリウムを含有する〔1〕記載の組成物。
〔3〕 (a)1重量部の化合物Aまたはその薬学上許容される塩、および(b)0.002〜0.008重量部の炭酸ナトリウムを含有する〔1〕記載の組成物。
〔4〕 炭酸水素ナトリウムの含有量が0.005〜0.030重量部である、〔2〕記載の組成物。
〔5〕 炭酸ナトリウムの含有量が0.003〜0.005重量部である、〔3〕記載の組成物。
〔6〕 粉末混合物である〔1〕〜〔5〕のいずれかに記載の組成物。
〔7〕 化合物Aまたはその薬学上許容される塩の含有量が50重量/重量%以上である〔6〕記載の組成物。
〔8〕 水溶液である〔1〕〜〔5〕のいずれかに記載の組成物。
〔9〕 (a)1重量部の化合物Aまたはその薬学上許容される塩を含有する組成物、および(b)0.002〜0.040重量部の炭酸水素ナトリウムおよび/または0.002〜0.008重量部の炭酸ナトリウムを含有する組成物、を含むキット製剤。
〔10〕 (a)1重量部の化合物Aまたはその薬学上許容される塩を含有する組成物、および(b)0.002〜0.040重量部の炭酸水素ナトリウム、を含む〔9〕記載のキット製剤。
〔11〕 (a)1重量部の化合物Aまたはその薬学上許容される塩を含有する組成物、および(b)0.002〜0.008重量部の炭酸ナトリウムを含有する組成物、を含む〔9〕記載のキット製剤。
〔12〕 炭酸水素ナトリウムの含有量が0.005〜0.030重量部である、〔10〕記載のキット製剤。
〔13〕 炭酸ナトリウムの含有量が0.003〜0.005重量部である、〔11〕記載のキット製剤。
〔14〕 (a)の組成物が粉末である〔9〕〜〔13〕のいずれかに記載のキット製剤。
〔15〕 (a)中の化合物Aまたはその薬学上許容される塩の含有量が50重量/重量%以上である〔14〕記載のキット製剤。
〔16〕 (a)の組成物が水溶液である〔9〕〜〔13〕のいずれかに記載のキット製剤。
〔17〕 (a)化合物Aまたはその薬学上許容される塩を含有する組成物、および(b)化合物Aまたはその薬学上許容される塩の1重量部に対し0.002〜0.040重量部の炭酸水素ナトリウムおよび/または0.002〜0.008重量部の炭酸ナトリウムを含有する水溶液を用いて溶解するよう指示する書面、を含む製剤包装物。
〔18〕 (a)化合物Aまたはその薬学上許容される塩を含有する組成物、および(b)化合物Aまたはその薬学上許容される塩の1重量部に対し0.002〜0.040重量部の炭酸水素ナトリウムを含有する水溶液を用いて溶解するよう指示する書面、を含む〔17〕記載の製剤包装物。
〔19〕 (a)化合物Aまたはその薬学上許容される塩を含有する組成物、および(b)化合物Aまたはその薬学上許容される塩の1重量部に対し0.002〜0.008重量部の炭酸ナトリウムを含有する水溶液を用いて溶解するよう指示する書面、を含む〔17〕記載の製剤包装物。
〔20〕 炭酸水素ナトリウムの含有量が0.005〜0.030重量部である、〔18〕記載の製剤包装物。
〔21〕 炭酸ナトリウムの含有量が0.003〜0.005重量部である、〔19〕記載の製剤包装物。
〔22〕 (a)の組成物が粉末である〔17〕〜〔21〕のいずれかに記載の製剤包装物。
〔23〕 (a)中の化合物Aまたはその薬学上許容される塩の含有量が50重量/重量%以上である〔22〕記載の製剤包装物。
上記特定量の炭酸水素ナトリウムおよび/または炭酸ナトリウムを含有することにより、分解物が生じにくい、含量低下が少ない、着色変化が少ない等の特徴を有する化合物Aまたはその塩の水溶液およびそのための組成物が提供される。
医薬品の不純物生成量は監督官庁により非常に厳しく管理されている。例えばhttp://www.pmda.go.jp/ich/quality.htmに掲載されている「新有効成分含有医薬品のうち製剤の不純物に関するガイドライン」別紙1を見れば、1日最大投与量が1gを越える場合には「報告の必要な閾値」として不純物の量が0.05%、1日最大投与量が2gを越える場合には「構造決定の必要な閾値」として不純物の量が0.10%、1日最大投与量が2gを越える場合には「安全性確認の必要な閾値」として不純物の量が0.15%と記載されている。従って水溶液製剤はもちろん、用時溶解型の固形製剤であっても溶解後の安定性を考慮し、できるだけ副生成物を生じない製剤が望まれていることがわかる。
本発明者らは、化合物Aを水溶液中で保存すると後述する化合物B、化合物Cの生成および着色が顕著であることを見出した。さらに、炭酸水素ナトリウムをごく少量添加することで化合物Cの生成および着色が抑制される一方、添加量をさらに増加した場合には化合物Cの生成および着色は抑制されたままであったが、一方で別の化合物、化合物Bが生成し、化合物Aの含量が低下することを見出した。このような、特定の添加物が非常に少量かつ狭い範囲でのみ副生成物の抑制、含量低下の抑制、着色の抑制等の効果を与えることは前記特許文献にも非特許文献にも記載も示唆もされていない。
さらに本発明者らは、炭酸ナトリウムを添加した場合にも同様の効果が得られるものの、副生成物の抑制、含量低下、着色の抑制等の効果を与える至適範囲は炭酸水素ナトリウムと比較してさらに狭い特定量であることを見出した。このような効果が得られることは前記特許文献にも非特許文献にも記載も示唆もされていない。
上記特許文献1も特許文献2もカルバペネム骨格を有する化合物を安定化する製剤を開示するものの、安定化の要因としては特定のカルバペネム化合物が二酸化炭素源と窒素原子上で反応することを記載している。従ってこれらの文献の安定化には原理的に1当量以上の二酸化炭素源を必要とし、これらのカルバペネム化合物の分子量が約300〜400であること、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムの分子量がそれぞれ約84、106であることから考えれば最低でもカルバペネム化合物に対し少なくとも20重量/重量%程度必要なはずである。実際、これらの文献の実施例でもそれ以上の炭酸水素ナトリウムを使用している。一方、本発明の組成物で用いる使用量はそれよりも著しく少ない量で上記の効果を示し、なおかつ水溶液中での着色をも抑制するのである。
医薬品の不純物生成量は監督官庁により非常に厳しく管理されている。例えばhttp://www.pmda.go.jp/ich/quality.htmに掲載されている「新有効成分含有医薬品のうち製剤の不純物に関するガイドライン」別紙1を見れば、1日最大投与量が1gを越える場合には「報告の必要な閾値」として不純物の量が0.05%、1日最大投与量が2gを越える場合には「構造決定の必要な閾値」として不純物の量が0.10%、1日最大投与量が2gを越える場合には「安全性確認の必要な閾値」として不純物の量が0.15%と記載されている。従って水溶液製剤はもちろん、用時溶解型の固形製剤であっても溶解後の安定性を考慮し、できるだけ副生成物を生じない製剤が望まれていることがわかる。
本発明者らは、化合物Aを水溶液中で保存すると後述する化合物B、化合物Cの生成および着色が顕著であることを見出した。さらに、炭酸水素ナトリウムをごく少量添加することで化合物Cの生成および着色が抑制される一方、添加量をさらに増加した場合には化合物Cの生成および着色は抑制されたままであったが、一方で別の化合物、化合物Bが生成し、化合物Aの含量が低下することを見出した。このような、特定の添加物が非常に少量かつ狭い範囲でのみ副生成物の抑制、含量低下の抑制、着色の抑制等の効果を与えることは前記特許文献にも非特許文献にも記載も示唆もされていない。
さらに本発明者らは、炭酸ナトリウムを添加した場合にも同様の効果が得られるものの、副生成物の抑制、含量低下、着色の抑制等の効果を与える至適範囲は炭酸水素ナトリウムと比較してさらに狭い特定量であることを見出した。このような効果が得られることは前記特許文献にも非特許文献にも記載も示唆もされていない。
上記特許文献1も特許文献2もカルバペネム骨格を有する化合物を安定化する製剤を開示するものの、安定化の要因としては特定のカルバペネム化合物が二酸化炭素源と窒素原子上で反応することを記載している。従ってこれらの文献の安定化には原理的に1当量以上の二酸化炭素源を必要とし、これらのカルバペネム化合物の分子量が約300〜400であること、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムの分子量がそれぞれ約84、106であることから考えれば最低でもカルバペネム化合物に対し少なくとも20重量/重量%程度必要なはずである。実際、これらの文献の実施例でもそれ以上の炭酸水素ナトリウムを使用している。一方、本発明の組成物で用いる使用量はそれよりも著しく少ない量で上記の効果を示し、なおかつ水溶液中での着色をも抑制するのである。
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−3−({4−[(5S)−5−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸は、化学式で表せば以下の通りである。
(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−3−({4−[(5S)−5−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸は、化学式で表せば以下の通りである。
炭酸水素ナトリウムの使用量としては、化合物Aまたはその塩1重量部に対し0.002〜0.040重量部、より好ましくは0.005〜0.030重量部、もっとも好ましくは0.008〜0.024重量部が挙げられる。
炭酸ナトリウムの使用量としては、化合物Aまたはその塩1重量部に対し0.002〜0.008重量部、より好ましくは0.003〜0.005重量部、もっとも好ましくは0.003〜0.0045重量部が挙げられる。
本発明の組成物は、例えば次の方法により調製することができる。
(1)固形製剤
例えば粉末充填製剤は、化合物Aまたはその塩の粉末、炭酸水素ナトリウムおよび/または炭酸ナトリウムの粉末、さらに必要に応じ添加剤の粉末を固体混合する方法が挙げられる。各成分の混合の順序は問わない。少量含有する成分については倍散により混合する方法を用いる等、適宜行うことができる。注射剤の場合には例えば無菌環境下で濾過滅菌した後に結晶化するなどの方法、もしくは放射線、電子線滅菌法により無菌の各成分を得、これを予め滅菌したバイアル瓶に無菌環境下で粉末充填し、予め滅菌したゴム栓を打栓し、巻き締めすることにより調製することができる。
凍結乾燥製剤も同様にして得られる粉末混合物を水に溶解しろ過滅菌した後、これを予め滅菌したバイアル瓶に無菌環境下で充填し、凍結乾燥し、予め滅菌したゴム栓を打栓し、巻き締めすることにより調製することができる。凍結乾燥前の溶液調製については、混合粉末を水に溶解する代わりに各成分を水に溶解した後溶液同士を混合する等の方法を適宜組み合わせることもできる。
(1)固形製剤
例えば粉末充填製剤は、化合物Aまたはその塩の粉末、炭酸水素ナトリウムおよび/または炭酸ナトリウムの粉末、さらに必要に応じ添加剤の粉末を固体混合する方法が挙げられる。各成分の混合の順序は問わない。少量含有する成分については倍散により混合する方法を用いる等、適宜行うことができる。注射剤の場合には例えば無菌環境下で濾過滅菌した後に結晶化するなどの方法、もしくは放射線、電子線滅菌法により無菌の各成分を得、これを予め滅菌したバイアル瓶に無菌環境下で粉末充填し、予め滅菌したゴム栓を打栓し、巻き締めすることにより調製することができる。
凍結乾燥製剤も同様にして得られる粉末混合物を水に溶解しろ過滅菌した後、これを予め滅菌したバイアル瓶に無菌環境下で充填し、凍結乾燥し、予め滅菌したゴム栓を打栓し、巻き締めすることにより調製することができる。凍結乾燥前の溶液調製については、混合粉末を水に溶解する代わりに各成分を水に溶解した後溶液同士を混合する等の方法を適宜組み合わせることもできる。
(2)溶液製剤
化合物Aまたはその塩の粉末、炭酸水素ナトリウムおよび/または炭酸ナトリウムの粉末、さらに必要に応じ添加剤を水や生理食塩液等の溶媒に溶解または懸濁し、バイアル瓶等に充填する方法が挙げられる。各成分の溶解の順序は問わない。注射剤の場合には例えば無菌環境下で濾過滅菌した後に予め滅菌したバイアル瓶に無菌環境下で充填し、予め滅菌したゴム栓を打栓し、巻き締めすることにより調製することができる。
(3)キット製剤および製剤包装物
例えば化合物Aまたはその塩の粉末と必要に応じ添加剤の粉末を固体混合する方法が挙げられる。注射剤の場合には例えば(1)無菌環境下で濾過滅菌した後に結晶化するなどの方法により無菌の各成分を得、これを予め滅菌したバイアル瓶に無菌環境下で粉末充填し、予め滅菌したゴム栓を打栓し、巻き締めする。(2)別途炭酸水素ナトリウムおよび/または炭酸ナトリウムを含有する組成物、好ましくは水溶液を調製し、バイアル、アンプル、バッグまたはプレフィルドシリンジに充填する。(3)上記(1)で調製した無菌の各成分を予め滅菌したダブルバッグの一方に無菌環境下で粉末充填し、(2)で調製した水溶液をダブルバッグのもう一方に充填し、シールする。(4)上記(1)で調製したバイアルおよび(2)で調製したバイアル、アンプル、バッグまたはプレフィルドシリンジをキットとして包装してキット製剤とするか、(1)で調製したバイアルに市販の(2)の水溶液を用いて溶解するよう指示する書面と共に包装して製剤包装物とする、等の方法により調製することができる。
化合物Aまたはその塩の粉末、炭酸水素ナトリウムおよび/または炭酸ナトリウムの粉末、さらに必要に応じ添加剤を水や生理食塩液等の溶媒に溶解または懸濁し、バイアル瓶等に充填する方法が挙げられる。各成分の溶解の順序は問わない。注射剤の場合には例えば無菌環境下で濾過滅菌した後に予め滅菌したバイアル瓶に無菌環境下で充填し、予め滅菌したゴム栓を打栓し、巻き締めすることにより調製することができる。
(3)キット製剤および製剤包装物
例えば化合物Aまたはその塩の粉末と必要に応じ添加剤の粉末を固体混合する方法が挙げられる。注射剤の場合には例えば(1)無菌環境下で濾過滅菌した後に結晶化するなどの方法により無菌の各成分を得、これを予め滅菌したバイアル瓶に無菌環境下で粉末充填し、予め滅菌したゴム栓を打栓し、巻き締めする。(2)別途炭酸水素ナトリウムおよび/または炭酸ナトリウムを含有する組成物、好ましくは水溶液を調製し、バイアル、アンプル、バッグまたはプレフィルドシリンジに充填する。(3)上記(1)で調製した無菌の各成分を予め滅菌したダブルバッグの一方に無菌環境下で粉末充填し、(2)で調製した水溶液をダブルバッグのもう一方に充填し、シールする。(4)上記(1)で調製したバイアルおよび(2)で調製したバイアル、アンプル、バッグまたはプレフィルドシリンジをキットとして包装してキット製剤とするか、(1)で調製したバイアルに市販の(2)の水溶液を用いて溶解するよう指示する書面と共に包装して製剤包装物とする、等の方法により調製することができる。
添加剤としてはD−マンニトール、D−ソルビトールなどの賦形剤、塩化ナトリウム、ブドウ糖などの等張化剤などが挙げられる。但し、成分が多くなると炭酸水素ナトリウムおよび/または炭酸ナトリウムの効果に影響する場合が出てくるので、カルバペネムである化合物Aの含有量として、組成物の総重量から塩化ナトリウム、ブドウ糖などの等張化剤を除いた量のうち50%以上、好ましくは80%以上、より好ましくは90%以上、最も好ましくは95%以上であることが好ましい。
上記〔1〕の組成物が粉末混合物である場合、上記〔9〕のキット製剤の(a)の組成物が粉末である場合、または上記〔17〕の製剤包装物の(a)の組成物が粉末である場合、化合物Aまたはその薬学上許容される塩の含有量は50重量/重量%以上であることが好ましく、80重量/重量%以上であることがより好ましく、90重量/重量%以上であることがさらに好ましく、95重量/重量%以上であることが最も好ましい。
溶液製剤の場合、および粉末充填製剤や凍結乾燥製剤などの固形製剤の再溶解後の溶液は、好ましくはpHが6.0〜7.4、より好ましくは6.5〜7.2、最も好ましくは6.7〜7.1であることが望ましい。但しpHの測定値は0.1程度の誤差があるため、測定値はこの点を考慮して解釈する必要がある。
以下に実施例および試験例により本発明組成物をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの具体例に限定されるものではない。
実施例1
表1〜表2の組成番号1〜14のそれぞれについて、各成分を1バイアルあたり所定の分量になるよう混合し、濾過滅菌して予め滅菌したバイアル瓶に所定量を秤取し、予め滅菌したゴム栓を打栓した後フリップオフキャップで巻き締めすることにより、注射剤を製造することができる。
表1〜表2の組成番号1〜14のそれぞれについて、各成分を1バイアルあたり所定の分量になるよう混合し、濾過滅菌して予め滅菌したバイアル瓶に所定量を秤取し、予め滅菌したゴム栓を打栓した後フリップオフキャップで巻き締めすることにより、注射剤を製造することができる。
実施例2
表3〜表4の組成番号15〜28のそれぞれについて、予め無菌化した各成分を所定の分量で混合し、予め滅菌したバイアル瓶に所定量を秤取し、予め滅菌したゴム栓を打栓した後フリップオフキャップで巻き締めすることにより、用時溶解して用いる注射剤を製造することができる。あるいは予め無菌化した各成分を予め滅菌したバイアル瓶に順次所定量秤取し、予め滅菌したゴム栓を打栓した後フリップオフキャップで巻き締めすることにより、用時溶解して用いる注射剤を製造することができる。
表3〜表4の組成番号15〜28のそれぞれについて、予め無菌化した各成分を所定の分量で混合し、予め滅菌したバイアル瓶に所定量を秤取し、予め滅菌したゴム栓を打栓した後フリップオフキャップで巻き締めすることにより、用時溶解して用いる注射剤を製造することができる。あるいは予め無菌化した各成分を予め滅菌したバイアル瓶に順次所定量秤取し、予め滅菌したゴム栓を打栓した後フリップオフキャップで巻き締めすることにより、用時溶解して用いる注射剤を製造することができる。
試験例1 炭酸水素ナトリウム含有製剤の水溶液状態での安定性
複数のバイアル瓶を用意し、各バイアル瓶に化合物Aおよび炭酸水素ナトリウムを表5に示す量ずつ秤取した。これに、生理食塩液100mlを加え、溶解直後および25℃6時間保存後の化合物A、およびその分解物である化合物Bおよび化合物Cの量を測定した。
複数のバイアル瓶を用意し、各バイアル瓶に化合物Aおよび炭酸水素ナトリウムを表5に示す量ずつ秤取した。これに、生理食塩液100mlを加え、溶解直後および25℃6時間保存後の化合物A、およびその分解物である化合物Bおよび化合物Cの量を測定した。
カラム:SUMIPAX ODS-A212 (オクタデシルシリル基結合シリカゲル、粒径5μm; 6.0mmφ×15cm)
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:220nm)
カラム温度:25℃付近の一定温度
移動相: A液: 5mmol/L リン酸緩衝液(pH7)・アセトニトリル混液(300:23)
B液: アセトニトリル
流速:1.0mL/分
グラジエント条件:下記表6の通り
化合物Bは上記HPLC条件でのリテンションタイム約7分に検出される。LC−MS(m/z):425
化合物Cは上記HPLC条件でのリテンションタイム約44分に検出される。LC−MS(m/z):815
化合物BおよびCのLC−MS測定条件:
測定器械:esquire3000 plus(Bruker社、米国)
HPLC条件:
カラム:SUMIPAX ODS-A212 (オクタデシルシリル基結合シリカゲル、粒径5μm; 6.0mmφ×15cm)
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:220nm)
カラム温度:25℃付近の一定温度
移動相: A液: 1mmol/L 酢酸アンモニウム緩衝液(pH7)・アセトニトリル混液(300:23)
B液: アセトニトリル
流速:1.0mL/分
グラジエント条件:下記表7の通り
結果を表8に示す。表8の「溶解直後」および「25℃6時間保存後」の列に記載された数値は、上記HPLC条件で55分までに現れた全ピークに対する面積百分率を表す。
表8より、炭酸水素ナトリウムを加えない場合には化合物Cの生成が顕著であることが見出された。これに対し、化合物A500mgに対し炭酸水素ナトリウムを1mg添加した場合には化合物Cの生成がかなり抑制され、化合物A500mgに対し炭酸水素ナトリウムを2.5mg添加した場合には化合物Cの生成は0.1%以下であった。
炭酸水素ナトリウムの相対的な添加量をさらに増加した場合には化合物Cの生成は抑制されたままであったが、一方で別の化合物、化合物Bの生成量が顕著に増加してくることがわかった。この副生成物の増加は化合物Aの含量低下にも影響し、炭酸水素ナトリウムの添加量を15mgから20mgに増やした場合には化合物Aの含量低下は0.2%であったのに対し、炭酸水素ナトリウムの添加量を20mgから50mgに増やした場合には化合物Aの含量低下の差は1.7%にも及んだ。このような副生成物の抑制および含量低下の抑制を与える添加物量に顕著な至適範囲が存在することは前記特許文献にも非特許文献にも記載も示唆もされていない。
表8より、炭酸水素ナトリウムを加えない場合には化合物Cの生成が顕著であることが見出された。これに対し、化合物A500mgに対し炭酸水素ナトリウムを1mg添加した場合には化合物Cの生成がかなり抑制され、化合物A500mgに対し炭酸水素ナトリウムを2.5mg添加した場合には化合物Cの生成は0.1%以下であった。
炭酸水素ナトリウムの相対的な添加量をさらに増加した場合には化合物Cの生成は抑制されたままであったが、一方で別の化合物、化合物Bの生成量が顕著に増加してくることがわかった。この副生成物の増加は化合物Aの含量低下にも影響し、炭酸水素ナトリウムの添加量を15mgから20mgに増やした場合には化合物Aの含量低下は0.2%であったのに対し、炭酸水素ナトリウムの添加量を20mgから50mgに増やした場合には化合物Aの含量低下の差は1.7%にも及んだ。このような副生成物の抑制および含量低下の抑制を与える添加物量に顕著な至適範囲が存在することは前記特許文献にも非特許文献にも記載も示唆もされていない。
試験例2 炭酸ナトリウム含有製剤の水溶解後の安定性試験
複数のバイアル瓶を用意し、各バイアル瓶に化合物Aおよび炭酸ナトリウムを表9に示す量ずつ秤取した。これに、生理食塩液100mlを加え、溶解直後および25℃6時間保存後の化合物A、およびその分解物である化合物Bおよび化合物Cの量を測定した。HPLCは試験例1に示したものと同じ条件で測定した。
複数のバイアル瓶を用意し、各バイアル瓶に化合物Aおよび炭酸ナトリウムを表9に示す量ずつ秤取した。これに、生理食塩液100mlを加え、溶解直後および25℃6時間保存後の化合物A、およびその分解物である化合物Bおよび化合物Cの量を測定した。HPLCは試験例1に示したものと同じ条件で測定した。
結果を表10に示す。表10の「溶解直後」および「25℃6時間保存後」の列に記載された数値は、上記HPLC条件で55分までに現れた全ピークに対する面積百分率を表す。
表10より、炭酸水素ナトリウムを用いた場合と傾向は同様であったが、顕著な効果が得られる至適範囲はさらに狭かったことがわかる。即ち、化合物A500mgに対し炭酸ナトリウムを1mg添加した場合化合物Cの生成がかなり抑制され、化合物A500mgに対し炭酸ナトリウムを1.5mg添加した場合には化合物Cの生成は0.1%以下であった。また、炭酸ナトリウムの相対的な添加量をさらに増加した場合には化合物Cの生成は抑制されるが化合物Bの生成は増加した。即ち、化合物A500mgに対し炭酸ナトリウム添加量を2mgから5mgに増やした場合には化合物Aの含量低下の差は1.4%にも及んだ。
炭酸ナトリウムを使用した場合このような副生成物の抑制および含量低下の抑制を与える添加物量に顕著な至適範囲が存在すること、および炭酸水素ナトリウムの場合と比較してもさらに狭い範囲でこのような効果が得られることは前記特許文献にも非特許文献にも記載も示唆もされていない。
表10より、炭酸水素ナトリウムを用いた場合と傾向は同様であったが、顕著な効果が得られる至適範囲はさらに狭かったことがわかる。即ち、化合物A500mgに対し炭酸ナトリウムを1mg添加した場合化合物Cの生成がかなり抑制され、化合物A500mgに対し炭酸ナトリウムを1.5mg添加した場合には化合物Cの生成は0.1%以下であった。また、炭酸ナトリウムの相対的な添加量をさらに増加した場合には化合物Cの生成は抑制されるが化合物Bの生成は増加した。即ち、化合物A500mgに対し炭酸ナトリウム添加量を2mgから5mgに増やした場合には化合物Aの含量低下の差は1.4%にも及んだ。
炭酸ナトリウムを使用した場合このような副生成物の抑制および含量低下の抑制を与える添加物量に顕著な至適範囲が存在すること、および炭酸水素ナトリウムの場合と比較してもさらに狭い範囲でこのような効果が得られることは前記特許文献にも非特許文献にも記載も示唆もされていない。
実施例3 炭酸水素ナトリウム含有製剤の水溶液状態での着色抑制検討
複数のバイアル瓶を用意し、各バイアル瓶に化合物Aおよびイミペネムに対して、それぞれ炭酸水素ナトリウムを表11に示す量ずつ秤取し、これに、生理食塩液100mlを加えて溶解させた。また、チエナム(登録商標)点滴用(0.5g力価/バイアル)に生理食塩液100mlを加えて溶解させた。化合物Aおよびイミペネム溶解液の溶解直後、および25℃6時間まで1時間間隔で保存した時の着色(色の変化)について吸収度(Abs)を測定した。
複数のバイアル瓶を用意し、各バイアル瓶に化合物Aおよびイミペネムに対して、それぞれ炭酸水素ナトリウムを表11に示す量ずつ秤取し、これに、生理食塩液100mlを加えて溶解させた。また、チエナム(登録商標)点滴用(0.5g力価/バイアル)に生理食塩液100mlを加えて溶解させた。化合物Aおよびイミペネム溶解液の溶解直後、および25℃6時間まで1時間間隔で保存した時の着色(色の変化)について吸収度(Abs)を測定した。
分光光度計測定条件
セル:石英製 12.5mm×12.5mm×45mm,容量3.5ml
測定波長:380nm
測定温度:25℃
測定器械:UV-2200A(島津製作所)
セル:石英製 12.5mm×12.5mm×45mm,容量3.5ml
測定波長:380nm
測定温度:25℃
測定器械:UV-2200A(島津製作所)
結果を表12、図1および図2に示す。表12の「溶解直後」および各「保存時間」の列に記載された数値は、上記分光光度計測定条件で測定した時の溶解直後の吸光度からの変化値を表す。
表12より、化合物Aの保存時間6hr後において、炭酸水素ナトリウムを加えない場合の吸光度変化値は0.13と顕著な着色が見出された。一方、化合物A500mgに対し炭酸水素ナトリウムを1.0mg添加した場合の吸光度変化値は0.08と着色が抑制される傾向となった。化合物A500mgに対し炭酸水素ナトリウムを2.5mg添加した場合の吸光度変化値は0.01を示し、肉眼的観察によっても溶解直後の溶解液と比較して色の変化を認めない状態となった。
表13より、イミペネムの保存時間6hr後において、炭酸水素ナトリウムを加えない場合の吸光度変化値は4.65と顕著な着色が見出された。また、イミペネム500mgに対し炭酸水素ナトリウムを1.0mg、2.5mgをそれぞれ添加した場合の吸光度変化値は0.42、0.38と着色の抑制が認められなかった。更に、イミペネム500mgに対し炭酸水素ナトリウムを5.0mg、10mg、20mgをそれぞれ添加した場合およびチエナム(登録商標)点滴用(0.5g力価/バイアル,炭酸ナトリウム 20mg/バイアル,シラスタチンナトリウム 0.5g/バイアル)の吸光度変化値は0.05〜0.07を示し、肉眼的にも溶解液の色の変化が認められる状態であった。一方、イミペネム500mgに対し炭酸水素ナトリウムを50mgを添加した場合の吸光度変化値は0.03と着色が抑制される傾向であるものの、化合物Aと比較して十分な着色抑制効果は無かった。
化合物A500mgに対して、炭酸水素ナトリウムを少なくとも2.5mg(0.005重量部)添加することにより、溶解液の着色が抑制されることを見出した。
実施例4 炭酸ナトリウム含有製剤の水溶液状態での着色抑制検討
複数のバイアル瓶を用意し、各バイアル瓶に化合物Aおよびイミペネムに対して、それぞれ炭酸ナトリウムを表14に示す量ずつ秤取し、これに、生理食塩液100mlを加えて溶解させた。化合物Aおよびイミペネム溶解液の溶解直後、および25℃6時間まで1時間間隔で保存した時の着色(色の変化)について吸収度(Abs)を測定した。
複数のバイアル瓶を用意し、各バイアル瓶に化合物Aおよびイミペネムに対して、それぞれ炭酸ナトリウムを表14に示す量ずつ秤取し、これに、生理食塩液100mlを加えて溶解させた。化合物Aおよびイミペネム溶解液の溶解直後、および25℃6時間まで1時間間隔で保存した時の着色(色の変化)について吸収度(Abs)を測定した。
分光光度計測定条件:
セル:石英製 12.5mm×12.5mm×45mm,容量3.5ml
測定波長:380nm
測定温度:25℃
測定器械:UV-2200(島津製作所)
セル:石英製 12.5mm×12.5mm×45mm,容量3.5ml
測定波長:380nm
測定温度:25℃
測定器械:UV-2200(島津製作所)
結果を表15、図3および図4に示す。表15の「溶解直後」および各「保存時間」の列に記載された数値は、上記分光光度計測定条件で測定した時の溶解直後の吸光度からの変化値を表す。
表15より、化合物Aの保存時間6hr後において、炭酸ナトリウムを加えない場合の吸光度変化値は0.13と顕著な着色が見出された。一方、化合物A500mgに対し炭酸ナトリウムを1.0mg添加した場合の吸光度変化値は0.04と着色が抑制される傾向となった。化合物A500mgに対し炭酸ナトリウムを1.5mg添加した場合の吸光度変化値は0.02を示し、肉眼的観察によっても溶解直後の溶解液と比較して色の変化を認めない状態となった。
表16より、イミペネムの保存時間6hr後において、炭酸ナトリウムを加えない場合の吸光度変化値は4.65と顕著な着色が見出された。また、イミペネム500mgに対し炭酸ナトリウムを1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mgおよび3.0mg添加した場合においても吸光度変化値は0.20〜3.44を示し、着色抑制効果は認められなかった。
化合物A500mgに対して、炭酸ナトリウムを少なくとも1.5mg(0.003重量部)添加することにより、溶解液の着色が抑制されることを見出した。
本発明により、分解物が生じにくい、含量低下が少ない、着色変化が少ない等の特徴を有する化合物Aまたはその塩の水溶液およびそのための組成物が提供される。
Claims (23)
- (a)1重量部の(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−3−({4−[(5S)−5−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸またはその薬学上許容される塩、および(b)0.002〜0.040重量部の炭酸水素ナトリウムおよび/または0.002〜0.008重量部の炭酸ナトリウムを含有する組成物。
- (a)1重量部の(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−3−({4−[(5S)−5−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸またはその薬学上許容される塩、および(b)0.002〜0.040重量部の炭酸水素ナトリウムを含有する請求項1記載の組成物。
- (a)1重量部の(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−3−({4−[(5S)−5−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸またはその薬学上許容される塩、および(b)0.002〜0.008重量部の炭酸ナトリウムを含有する請求項1記載の組成物。
- 炭酸水素ナトリウムの含有量が0.005〜0.030重量部である、請求項2記載の組成物。
- 炭酸ナトリウムの含有量が0.003〜0.005重量部である、請求項3記載の組成物。
- 粉末混合物である請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- (4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−3−({4−[(5S)−5−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸またはその薬学上許容される塩の含有量が50重量/重量%以上である請求項6記載の組成物。
- 水溶液である請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- (a)1重量部の(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−3−({4−[(5S)−5−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸またはその薬学上許容される塩を含有する組成物、および(b)0.002〜0.040重量部の炭酸水素ナトリウムおよび/または0.002〜0.008重量部の炭酸ナトリウムを含有する組成物、を含むキット製剤。
- (a)1重量部の(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−3−({4−[(5S)−5−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸またはその薬学上許容される塩を含有する組成物、および(b)0.002〜0.040重量部の炭酸水素ナトリウム、を含む請求項9記載のキット製剤。
- (a)1重量部の(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−3−({4−[(5S)−5−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸またはその薬学上許容される塩を含有する組成物、および(b)0.002〜0.008重量部の炭酸ナトリウムを含有する組成物、を含む請求項9記載のキット製剤。
- 炭酸水素ナトリウムの含有量が0.005〜0.030重量部である、請求項10記載のキット製剤。
- 炭酸ナトリウムの含有量が0.003〜0.005重量部である、請求項11記載のキット製剤。
- (a)の組成物が粉末である請求項9〜13のいずれか一項に記載のキット製剤。
- (a)中の(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−3−({4−[(5S)−5−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸またはその薬学上許容される塩の含有量が50重量/重量%以上である請求項14記載のキット製剤。
- (a)の組成物が水溶液である請求項9〜13のいずれか一項に記載のキット製剤。
- (a)(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−3−({4−[(5S)−5−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸またはその薬学上許容される塩を含有する組成物、および(b)(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−3−({4−[(5S)−5−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸またはその薬学上許容される塩の1重量部に対し0.002〜0.040重量部の炭酸水素ナトリウムおよび/または0.002〜0.008重量部の炭酸ナトリウムを含有する水溶液を用いて溶解するよう指示する書面、を含む製剤包装物。
- (a)(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−3−({4−[(5S)−5−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸またはその薬学上許容される塩を含有する組成物、および(b)(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−3−({4−[(5S)−5−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸またはその薬学上許容される塩の1重量部に対し0.002〜0.040重量部の炭酸水素ナトリウムを含有する水溶液を用いて溶解するよう指示する書面、を含む請求項17記載の製剤包装物。
- (a)(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−3−({4−[(5S)−5−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸またはその薬学上許容される塩を含有する組成物、および(b)(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−3−({4−[(5S)−5−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸またはその薬学上許容される塩の1重量部に対し0.002〜0.008重量部の炭酸ナトリウムを含有する水溶液を用いて溶解するよう指示する書面、を含む請求項17記載の製剤包装物。
- 炭酸水素ナトリウムの含有量が0.005〜0.030重量部である、請求項18記載の製剤包装物。
- 炭酸ナトリウムの含有量が0.003〜0.005重量部である、請求項19記載の製剤包装物。
- (a)の組成物が粉末である請求項17〜21のいずれか一項に記載の製剤包装物。
- (a)中の(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−3−({4−[(5S)−5−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸またはその薬学上許容される塩の含有量が50重量/重量%以上である請求項22記載の製剤包装物。
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