KR20180033544A - 보르테조밉 에스테르 용액의 제조 방법 - Google Patents
보르테조밉 에스테르 용액의 제조 방법Info
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Abstract
본 발명은 즉시 사용 가능한 액체 약제학적 보르테조밉 에스테르 용액의 제조 방법에 관한 것이다. 개선된 생리적 내성을 갖는 즉시 사용 가능한 액체 약제학적 보르테조밉 에스테르 용액을 수득할 수 있는 방법을 제공하기 위해, 하기 단계를 포함하는 방법이 제안된다.
a) 수성 용매를 제공하는 단계;
b) 보르테조밉 에스테르 형성 성분을 상기 용매에 용해시키는 단계;
c) 보르테조밉 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 상기 용매에 용해시키는 단계;
d) 상기 용매의 산소 함량을 감소시키는 단계.
a) 수성 용매를 제공하는 단계;
b) 보르테조밉 에스테르 형성 성분을 상기 용매에 용해시키는 단계;
c) 보르테조밉 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 상기 용매에 용해시키는 단계;
d) 상기 용매의 산소 함량을 감소시키는 단계.
Description
본 발명은 즉시 사용 가능한 (ready-to-use) 액체 약제학적 보르테조밉 에스테르 용액의 제조방법에 관한 것이다.
보르테조밉(Bortezomib)은 하기 구조식을 갖는 (1R)-3-메틸-1-[[(2S)-3-페닐-2-[(피라지닐카보닐)아미노]프로파노일]아미노]부틸]보론산에 대한 국제 일반명 (INN: international non-proprietary name)이다:
보르테조밉은 프로테아솜 억제제 그룹으로부터의 약물로, 다발성 골수종 및 외투 세포 림프종의 치료를 위한 단일 요법과 병용 요법에 대해 승인 받았다. 보르테조밉의 효과는 26S 프로테아솜의 키모트립신-유사 활성의 선택적 억제에 기반한다 (참조: Mutschler Arzneimittelwirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 9th edition, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 2008, p. 947; ISBN 978-3-8047-1952-1).
보르테조밉은 1 mg 및 3.5 mg 보르테조밉의 복용량 강도로 동결건조된 분말 형태로 상표명 Velcade®로 시판된다. 보르테조밉은 만니톨 보론산 에스테르 형태로 Velcade®에 함유되어 있으며, 이는 재구성 후 활성 약제학적 성분인 보르테조밉이 생체내에 상대적으로 잘 방출되는 것으로 생각된다. 정맥내 투여를 위해, 유리병에 함유된 멸균된 분말은 0.9 % 염수 용액으로 재구성되고, 여기서 정맥내 적용을 위해 1 mg/ml 보르테조밉을 갖는 용액이 생성되거나 피하 보르테조밉 적용을 위해 2.5 mg/ml 보르테조밉을 갖는 용액이 생성된다. 그러나, 최대 30 ℃의 온도에서 Velcade®의 미개봉 유리병의 저장수명 (shelf life)은 3년으로 주어지지만 25 ℃의 온도에서 Velcade®의 재구성에 의해 얻은 보르테조밉 용액의 저장수명은 단지 8시간이다.
세포증식억제성 약물인 보르테조밉의 더 안전한 취급과 관련하여, 시장에서 즉시 사용 가능한 용액의 형태로 보르테조밉을 제공할 수 있는 것이 바람직할 것이다. 보르테조밉 만니톨 에스테르는 고형 제형에서는 상대적으로 안정적이지만, 유리 보르테조밉은 수용액에서 산화에 매우 민감하고 용액 중의 보르테조밉 만니톨 에스테르는 이의 가수분해 생성물인 유리 보르테조밉 및 만니톨과 평형 상태로 존재하기 때문에, 수성 제형에서는 그렇지 않다.
따라서 WO 2011/116286 A2는 유기 용매인 프로필렌 글리콜에 기반한 즉시 사용 가능한 보르테조밉 용액의 제조 방법을 제안하고 있다. 이러한 방법으로 제조된 용액은 즉시 사용가능한 용액을 위하여 안정성과 그에 따른 저장수명에 대한 요구 요건을 충족할 것이 요구된다. 그러나, 상기 제조된 용액의 단점은 프로필렌 글리콜이 심한 자극을 유발할 뿐만 아니라 간 이상 및 신장 손상을 유도할 수 있다는 점이다.
따라서 본 발명의 목적은 개선된 생리적 내성을 갖는 즉시 사용 가능한 액체 약제학적 보르테조밉 에스테르 용액을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
이 목적은 다음 단계를 포함하는, 즉시 사용 가능한 액체 약제학적 에스테르 용액의 제조 방법에 의해 달성된다:
a) 수성 용매를 제공하는 단계;
b) 보르테조밉 에스테르 형성 성분을 상기 용매에 용해시키는 단계;
c) 보르테조밉 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 상기 용매에 용해시키는 단계;
d) 상기 용매의 산소 함량을 감소시키는 단계.
놀랍게도, 즉시 사용 가능한 액체 약제학적 보르테조밉 용액이, i) 보르테조밉 에스테르 형성 성분을 상기 용매에 용해시키는 단계; ii) 보르테조밉 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 상기 용매에 용해시키는 단계; iii) 상기 용매의 산소 함량을 감소시키는 단계에 의하여, 수성 용매에 기반하여 제조될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 본 발명에 따라 제조된 용액은, 이의 물 함량에 기인하여, 개선된 생리적 내성을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 방법의 단계 b) 및 c)에 대한 대안으로서, 마무리된 보르테조밉 에스테르는, 물론, 단일 공정 단계에서 용매에, 예를 들어 고체 또는 액체 형태의 용매에 용해될 수 있다. 보르테조밉 에스테르뿐만 아니라 이의 제조 방법은, 예를 들면, WO 96/13266 및 EP 1 355 910에 개시되어 있다.
본 발명에 따라 제조된 용액은 추가로 안정적이라는 이점이 있다
이와 관련하여 "안정성"이란 용어는 APV (제약 기술 협회: Association for Pharmaceutical Technolog)에 의해 요약된 정의로 이해되는데 그에 따라 "안정성"은 제조자가 정한 수명주기 (lifecycle)가 끝날 때까지 사양에 따르는 약물의 품질을 의미한다. 약물의 품질은 활성 물질 함량 및 순도, 감각적으로 인지가능한, 물리적, 화학 및 미생물학적 특성에 의해 결정되며, 여기서 상기 활성 물질 함량은 수명주기가 끝날 때까지 선언된 값의 90 % 미만으로 떨어져서는 안된다.
2 내지 8 ℃의 온도에서 본 발명에 따라 제조된 용액은 적어도 3 개월, 바람직하게는 적어도 6 개월, 더 바람직하게는 적어도 12 개월, 더욱더 바람직하게는 적어도 24 개월, 및 가장 바람직하게는 적어도 36 개월의 안정성 (또는, 환언하면, 저장수명 또는 수명주기)을 가지며, 여기서 수명주기가 끝날 때까지 보르테조밉 함량은 본래 사용된 보르테조밉의 90 % 미만, 바람직하게는 95 % 미만으로 떨어져서는 안된다.
본 발명에 따라 제조된 용액은 추가로, 바람직하게는 본 발명에 따르면 2 내지 8 ℃의 온도에서 3 개월의 안정성 (또는, 환언하면, 저장수명 또는 수명주기), 더 바람직하게는 6 개월의 안정성, 더 바람직하게는 9 개월의 안정성, 더 바람직하게는 12 개월의 안정성, 더 바람직하게는 15 개월의 안정성, 더 바람직하게는 18 개월의 안정성, 더 바람직하게는 21 개월의 안정성, 더 바람직하게는 24 개월의 안정성, 더 바람직하게는 27 개월의 안정성, 더 바람직하게는 30 개월의 안정성, 더 바람직하게는 33 개월의 안정성 및 더욱더 바람직하게는 36 개월의 안정성을 가지며, 여기서 수명주기가 끝날 때까지 보르테조밉 함량은 본래 사용된 보르테조밉의 90 % 미만으로 떨어져서는 안된다.
본 발명에 따라 제조된 용액은 추가로, 바람직하게는 본 발명에 따르면 2 내지 8 ℃의 온도에서 3 개월에서 최대 6 개월의 안정성 (또는, 환언하면, 저장수명 또는 수명주기), 더 바람직하게는 3 내지 9 개월의 안정성, 더 바람직하게는 3 내지 12 개월의 안정성, 더 바람직하게는 3 내지 15 개월의 안정성, 더 바람직하게는 3 내지 18 개월의 안정성, 더 바람직하게는 3 내지 21 개월의 안정성, 더 바람직하게는 3 내지 24 개월의 안정성, 더 바람직하게는 3 내지 27 개월의 안정성, 더 바람직하게는 3 내지 30 개월의 안정성, 더 바람직하게는 3 내지 33 개월의 안정성 및 더욱더 바람직하게는 3 내지 36 개월의 안정성을 가지며, 여기서 수명주기가 끝날 때까지 보르테조밉 함량은 본래 사용된 보르테조밉의 90 % 미만으로 떨어져서는 안된다.
본 발명에 따라 제조된 용액은 추가로, 바람직하게는 본 발명에 따르면 2 내지 8 ℃의 온도에서 3 개월의 안정성 (또는, 환언하면, 저장수명 또는 수명주기), 더 바람직하게는 6 개월의 안정성, 더 바람직하게는 9 개월의 안정성, 더 바람직하게는 12 개월의 안정성, 더 바람직하게는 15 개월의 안정성, 더 바람직하게는 18 개월의 안정성, 더 바람직하게는 21 개월의 안정성, 더 바람직하게는 24 개월의 안정성, 더 바람직하게는 27 개월의 안정성, 더 바람직하게는 30 개월의 안정성, 더 바람직하게는 33 개월의 안정성 및 더욱더 바람직하게는 36 개월의 안정성을 가지며, 여기서 수명주기가 끝날 때까지 보르테조밉 함량은 본래 사용된 보르테조밉의 95 % 미만으로 떨어져서는 안된다.
본 발명에 따라 제조된 용액은 추가로, 바람직하게는 본 발명에 따르면 2 내지 8 ℃의 온도에서 3 개월에서 최대 6 개월의 안정성 (또는, 환언하면, 저장수명 또는 수명주기), 더 바람직하게는 3 내지 9 개월의 안정성, 더 바람직하게는 3 내지 12 개월의 안정성, 더 바람직하게는 3 내지 15 개월의 안정성, 더 바람직하게는 3 내지 18 개월의 안정성, 더 바람직하게는 3 내지 21 개월의 안정성, 더 바람직하게는 3 내지 24 개월의 안정성, 더 바람직하게는 3 내지 27 개월의 안정성, 더 바람직하게는 3 내지 30 개월의 안정성, 더 바람직하게는 3 내지 33 개월의 안정성 및 더욱더 바람직하게는 3 내지 36 개월의 안정성을 가지며, 여기서 수명주기가 끝날 때까지 보르테조밉 함량은 본래 사용된 보르테조밉의 95 % 미만으로 떨어져서는 안된다.
본 발명에 따라 제조된 용액은 추가로, 바람직하게는 본 발명에 따르면 25 ℃의 온도에서 적어도 3 개월, 더 바람직하게는 적어도 6 개월, 추가로 바람직하게는 적어도 12 개월 및 더욱더 바람직하게는 적어도 24 개월의 안정성 (또는, 환언하면, 저장수명 또는 수명주기)을 가지며, 여기서 수명주기가 끝날 때까지 보르테조밉 함량은 본래 사용된 보르테조밉의 90 % 미만, 바람직하게는 95 % 미만으로 떨어져서는 안된다.
본 발명은 즉시 사용 가능한 액체 약제학적 보르테조밉 에스테르 용액의 제조 방법에 관한 것이다. 활성 물질을 함유하는 즉시 사용 가능한 용액은 선행 기술에 공지되어 있으며 또한 즉시 사용 가능한 (ready-to-use; RTU) 용액으로도 지칭된다. 용액으로서 적용되는 고형 활성-물질 제형은, 예를 들면 분말 또는 동결건조물의 형태로 시장에 출시되고 투여 직전에 재구성에 의해 용액으로 전환되지만, 즉시 사용 가능한 용액은 용액의 형태로 이미 시판되고 있다.
본 발명에 따라 제조된 용액은, 예를 들면, 직접적으로, 즉 추가의 제조 없이 또는 예를 들면, 요망된 농도의 활성 물질로의 희석과 같은 추가의 제조 후에도 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 범위 내에서, 즉시 사용 가능한 용액은 수성 용매에 의해 및 수성 용매에 기반하여 제조된다. 이를 위해, 수성 용매는 20 ℃의 온도 및 1013 mbar의 압력에서 적어도 50 중량% 물, 바람직하게는 적어도 70 중량% 물, 더 바람직하게는 적어도 90 중량% 물, 및 더욱더 바람직하게는 적어도 95 중량% 물로 이루어진 용매 또는 개별 성분 액체의 용매 혼합물이다. 이와 관련하여, 본 발명에 따르면 용매가 99 중량% 물, 및 더욱더 바람직하게는 100 중량% 물로 이루어진다면 특히 바람직하다.
물 이외에, 용매는 또한 특정 백분율의 물과 혼화성인 하나 또는 수개의 액체 유기 성분을 함유할 수 있다. 그와 같은 유기 성분의 예는 에탄올 및 이소프로판올이다.
본 발명에 따라 제조된 용액은 용해된 형태로 보르테조밉 에스테르를 포함한다. 보르테조밉은 작용기 -B(OH)2를 포함하는 소위 보론산으로, 하나 이상의 알코올 그룹을 포함하는 보르테조밉 에스테르 형성 성분과 에스테르화될 수 있는데 이때 물 및 선택적으로 산이 제거된다.
본 발명에 따른 방법에서, 단계 b)에 따라, 보르테조밉 에스테르 형성 성분은 용매에 용해시킨다. 원칙적으로, 단계 b)는 단계 c) 전에 또는 단계 c) 후에 수행될 수 있다. 본 발명에 따른 방법의 바람직한 구현예에 따르면, 단계 b)는 단계 c) 전에 수행된다. 이는 용매에 상대적으로 불량하게 용해되는 보르테조밉의 용이한 및 개선된 용해를 보장한다.
본 발명에 따른 방법의 범위 내에서, 단계 d)에 따라, 용매의 산소 함량을 감소시킨다. 이러한 목적을 위해, 단계 d)에서 산소 함량은 예를 들면 보르테조밉의 원치 않는 산화 분해에서 발생하는 제어되지 않는 산소 감소가 아니라 특별히 용매 중의 산소 함량을 감소시키는 것을 목적으로 하는 수단을 사용하여 감소시킨다.
원칙적으로, 단계 d)는 단계(들) a), b) 및/또는 c) 후에 수행될 수 있다. 그러나, 본 발명에 따른 방법의 바람직한 구현예에 따르면, 단계 d)는 단계 b) 후에 및 단계 c) 전에 수행된다. 이러한 조치에 의해, 상대적으로 안정한 보르테조밉 에스테르 용액은 본 발명에 따른 방법에 의해 상대적으로 저렴한 방식으로 제공될 수 있다.
원칙적으로, 용매의 산소 함량의 감소는 본 발명에 따른 공정을 수행하는 것과 관련하여 당해 분야의 숙련가에게 적합한 것으로 보이는 임의의 수단에 의해, 예를 들면, 용매를 진공 처리함에 의해 수행될 수 있다. 대조적으로, 본 발명에 따른 방법의 바람직한 구현예에 따르면, 단계 d)는 용매를 통해 불활성 가스를 통과시킴에 의해 수행된다. 결과적으로, 본 발명에 따른 방법은 기술적으로 간단하고 따라서 비용 효율적인 방식으로 수행될 수 있다. 본 발명에 따라 바람직하게 사용될 수 있는 가능한 불활성 가스는 비활성 가스 및 질소이며, 비용상의 이유로 질소가 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 방법의 추가의 바람직한 구현예에 따르면, 단계 d)에 따른 용매의 산소 함량은 0.5 mg/l 미만의 값, 바람직하게는 0.5 mg/l 미만 내지 0.01 mg/ml의 값으로 감소된다. 결과적으로, 본 발명에 따른 방법에 의해 수득 가능한 보르테조밉 에스테르 용액의 실질적인 안정성이 보장된다. 용액 중의 산소 함량은 문헌 (Allen J., Lab Medicine 2003(34), 544-547)에 따라 Clark 전극 (US 2,913,386)에 기반한 산소 센서를 사용하여 본 발명에 따라 결정된다.
본 발명에 따라 제조된 용액은 용해된 형태로 보르테조밉 에스테르를 포함한다. 상기 지적된 바와 같이, 보르테조밉은 작용기 -B(OH)2를 포함하는 소위 보론산으로, 하나 이상의 알코올 그룹을 포함하는 보르테조밉 에스테르 형성 성분과 에스테르화될 수 있으며 이때 물이 제거된다. 본 발명에 따르면, 본 발명에 따른 약제학적 목적에 적합한 보르테조밉과 보르테조밉 에스테르 형성 성분의 모든 보르테조밉 에스테르가 사용될 수있다. 그러나, 본 발명에 따르면, 보르테조밉 에스테르가 보르테조밉과 보르테조밉 에스테르 형성 성분으로서의 폴리올의 에스테르인 경우 바람직하다. 결과적으로, 본 발명에 따른 방법에 의해 수득 가능한, 즉시 사용 가능한 보르테조밉 에스테르 용액의 상대적으로 높은 안정성을 보장한다. 본 발명에 따라 바람직한 것은 구체적으로 보르테조밉 분자의 그룹 -B(OH)2의 OH 그룹 둘 다가 폴리올 분자의 2개의 OH 그룹과 에스테르화 되며 이때 물이 제거되며 예를 들면, EP 1 355 910에서 구조식으로 나타낸 바와 같은 환상 구조를 형성하는 보르테조밉 폴리올 에스테르이다.
본 발명에 따른 방법의 추가의 바람직한 구현예에 따르면, 보르테조밉 에스테르 형성 성분은 알디톨이다. 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 보르테조밉 알디톨 에스테르 용액은 상대적으로 높은 안정성을 특징으로 한다. 본 발명에 따라 바람직한 것은 구체적으로 보르테조밉 분자의 그룹 -B(OH)2의 OH 그룹 둘 다가 알디톨 분자의 2개의 OH 그룹과 에스테르화 되는데 이때 물이 제거되며 예를 들면, EP 1 355 910에서 구조식으로 나타낸 바와 같은 환상 구조를 형성하는 알디톨 에스테르이다.
알디톨은 선행 기술에 공지되어 있으며, 하기 일반적인 구조식으로 표시되며, 여기서 n은 양의 정수로부터 선택되고 1보다 크거나 1과 같다.
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본 발명에 따른 방법의 추가의 바람직한 구현예에 따르면, 보르테조밉 에스테르 형성 성분은 n=1 내지 10의 이전의 구조식의 알디톨, 바람직하게는 n=2 내지 4의 알디톨이다. 상기 선택된 보르테조밉 알디톨 에스테르를 포함하여 본 발명에 따른 방법에 의해 수득 가능한 용액은 상대적으로 높은 안정성 및 높은 용해도를 특징으로 한다.
본 발명에 따른 방법의 추가의 바람직한 구현예에 따르면, 보르테조밉 에스테르 형성 성분은 아라비톨, 둘시톨, 에리트리톨, 만니톨, 리비톨, 소르비톨 및 자일리톨로 이루어진 군으로부터 선택되고, 구체적으로 만니톨, 소르비톨 및 자일리톨로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 만니톨 및, 특히, D-만니톨이 특히 바람직하다. 상기 알디톨의 보르테조밉 알디톨 에스테르를 포함하는 본 발명에 따른 방법을 수행하여 수득 가능한 용액은 특히 높은 안정성을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 방법에 의해 수득 가능한 용액에서, 보르테조밉 에스테르는 이의 가수분해 생성물인 유리 보르테조밉 및 유리 보르테조밉 에스테르 형성 성분과 평형 상태로 존재한다. 본 발명에 따른 방법에 의해 수득 가능한 용액의 안정성을 추가로 증가시키기 위해, 본 발명의 추가의 바람직한 구현예에 따르면, 보르테조밉 에스테르 형성 성분은, 보르테조밉과 관련하여 적어도 10-배 몰 과잉으로, 바람직하게는 10- 내지 400-배 몰 과잉으로, 특히 바람직하게는 10- 내지 100-배 몰 과잉으로, 및 더욱더 바람직하게는 15- 내지 30-배 몰 과잉으로 사용된다.
본 발명에 따른 방법의 추가의 바람직한 구현예에 따르면, 수득한 용액에 함유된 보르테조밉의 적어도 90 %는 에스테르 형태로 존재하며, 추가로 바람직하게는 적어도 95 %, 및 더욱더 바람직하게는 적어도 99 %이다. 결과적으로, 본 발명에 따른 방법에 의해 수득 가능한 용액의 상대적으로 높은 안정성이 보장된다. 수득한 용액 중의 보르테조밉의 에스테르화도는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 수단에 의해, 예를 들면 용액의 pH 값 또는 용액 중의 유리 보르테조밉 에스테르 형성 성분의 함량에 의해 조정될 수 있다. 보르테조밉 에스테르화도는 바람직하게는 적정 및 보르테조밉의 확인된 pKa 값에 의해 또는 11Bor-NMR에 의해 본 발명에 따라 결정된다 (참조: W. Marinaro, Physical and chemical properties of boronic acids: Formulation implications, Dissertation University Kansas, ProQuest, UMI Dissertations Publishing 2007, ISBN-13: 978-0-549-13739-9).
본 발명에 따른 방법의 추가의 바람직한 구현예에 따르면, 보르테조밉은 용매 1 ml당 0.5 mg에서 최대 10 mg, 바람직하게는 1.0 mg/ml에서 최대 5 mg/ml의 양으로 용매에 용해된다.
본 발명에 따른 방법의 추가의 바람직한 구현예에 따르면, NaCl가 추가로 용매에 용해된다. NaCl가 추가로 본 발명에 따른 방법에 의해 수득 가능한 보르테조밉 에스테르 용액의 안정성을 개선시킨다는 것이 밝혀졌다
본 발명에 따른 방법의 추가의 바람직한 구현예에 따르면, 용매는 3 내지 6 범위의 pH 값 (20 ℃의 온도에서 측정됨), 바람직하게는 3 내지 5 범위의 pH 값, 및 특히 바람직하게는 3.5 내지 4.5 범위의 pH 값으로 조정된다. 본 발명에 따른 방법에 의해 수득 가능한 용액은 언급된 pH 값 범위에서 특히 높은 안정성을 특징으로 하는 것으로 나타났다.
본 발명에 따른 방법의 추가의 바람직한 구현예에 따르면, pH 값의 조정은 단계 c) 후에 수행된다.
본 발명에 따른 방법의 또 다른 바람직한 구현예에서, 어떤 pH 값으로 조정할지에 따라 염산 또는 수산화나트륨을 사용하여 본 발명에 따른 방법에 의해 수득 가능한 용액의 pH 값을 조정한다.
본 발명의 추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 방법에 의해 수득 가능한 용액의 pH 값을 3.7 내지 5.7의 pH 값 범위에서 가능한 한 일정하게 유지하고 이로써 또한 용액의 더 큰 영구적 안정성을 보장할 수 있기 위해서는, 아세트산/아세테이트 완충계를 용매에 용해시킨다.
본 발명의 추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 방법에 의해 수득 가능한 용액의 pH 값을 2.8 내지 4.8의 pH 값 범위에서 가능한 한 일정하게 유지하고 이로써 또한 용액의 더 큰 영구적 안정성을 보장할 수 있기 위해서는, 락트산/락테이트 완충계를 용매에 용해시킨다.
본 발명에 따른 방법의 추가의 바람직한 구현예에 따르면, 수득한 용액은 용액이 비경구 투여, 바람직하게는 정맥내 및/또는 피하 투여에 적합하도록 형성된다.
본 발명에 따른 방법의 또 다른 바람직한 구현예에 따르면, 수득한 보르테조밉 에스테르 용액에는 안정제가 없으며, 특히 킬레이터 및 산화방지제가 없다. 놀랍게도, 수득한 용액은 킬레이터 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 및 산화방지제가 함유되어 있지 않음에도 충분히 안정적임이 밝혀졌다.
본 발명에 따른 방법에 의해 수득 가능한 용액의 생리적 내성을 추가로 개선하기 위해, 본 발명의 추가의 바람직한 구현예에 따르면 용매는 유기 용매 없이 사용된다. 따라서, 본 발명에 따른 방법으로부터 생성된 보르테조밉 에스테르 용액에는 유기 용매가 없다.
본 발명에 따른 방법의 또 다른 바람직한 구현예에 따르면, 수득한 보르테조밉 에스테르 용액에는 리포좀 및/또는 세제가 없다. 이러한 조치는 또한 본 발명에 따른 방법에 의해 수득 가능한 용액의 생리적 내성의 개선에 기여한다.
본 발명에 따른 방법의 추가의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 방법에 의해 수득 가능한 보르테조밉 에스테르 용액은 멸균되어 있다.
본 발명에 따른 방법의 추가의 바람직한 구현예에 따르면, 용매를 통해 불활성 가스를 통과시키는 단계 d) 후에, 보르테조밉 에스테르 용액을 진공에 노출시킨다.
본 발명에 따른 방법의 추가의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 방법은 보르테조밉 에스테르 용액을 용기에 채우고 상기 채워진 용기를 밀봉하여 닫는 (hermetically closing) 단계를 추가로 포함한다.
본 발명에 따른 방법의 추가의 바람직한 구현예에 따르면, 용기 내로 보르테조밉 에스테르 용액을 채우는 단계는 불활성-가스 분위기에서 발생한다. 결과적으로, 본 발명에 따른 방법에 의해 수득 가능한 용액과 대기 중 산소 사이의 접촉을 크게 방지함으로써 보르테조밉 에스테르 용액의 안정성에 긍정적인 영향을 미친다.
본 발명에 따른 방법의 추가의 바람직한 구현예에 따르면, 단계 d)는 단계 b) 후에 및 단계 c) 전에 수행되며 또한 단계 c) 후에 및 보르테조밉 에스테르 용액을 용기에 채우기 전에 수행되며, 이는 또한 보르테조밉 에스테르 용액의 안정성에 긍정적인 영향을 미친다.
본 발명에 따른 방법의 추가의 바람직한 구현예에 따르면, 용기는 산소가 투과되지 않는 물질로부터 형성된다.
본 발명에 따른 방법의 추가의 바람직한 구현예에 따르면, 용기는 유리로부터 형성된다.
본 발명에 따른 방법의 추가의 바람직한 구현예에 따르면, 용기는 바이알이다.
본 발명에 따른 방법의 추가의 바람직한 구현예에 따르면, 용기의 상부공간은 불활성 가스로 채워진다. 용기의 상부공간은 보르테조밉 에스테르 용액에 의해 채워지지 않은 용기의 내부 공간 내의 공간이다. 사용될 수 있는 가능한 불활성 가스는 비활성 가스 및 질소이며, 비용상의 이유로 질소가 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 방법의 추가의 바람직한 구현예에 따르면, 용기의 상부공간 내의 압력은 870 mbar 내지 1085 mbar의 범위이며, 여기서 950 mbar 내지 1050 mbar의 압력, 1010 mbar 내지 1050 mbar의 압력 또는 1020 mbar 내지 1030 mbar의 압력이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 방법의 추가의 바람직한 구현예에 따르면, 밀봉하여 닫은 용기의 상부공간에서, 최대 0.15 용적%의 산소 함량이 조정되고, 바람직하게는 0.15 용적% 내지 0.005 용적%의 산소 함량이 조정된다. 상부공간 내의 산소 함량은 은 바람직하게는 불꽃 이온화 검출기를 사용하는 가스 크로마토그래피에 의해 또는 문헌 (Posset et al., Pharm Ind. 77(5), 739-747 (2015))에 따른 근적외선 다이오드 레이저 측정에 의해 본 발명에 따라 결정된다.
본 발명에 따른 방법의 추가의 바람직한 구현예에 따르면, 밀봉된 용기의 내부 공간에 대한 상부공간의 비는 0.95 미만의 값, 바람직하게는 0.75 내지 0.95의 값을 갖는다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 밀봉된 용기의 내부 공간에 대한 상부공간의 비는 0.75 미만의 값, 바람직하게는 0.5 내지 0.75의 값을 갖는다.
본 발명에 따라 제조된 용액에 함유된 활성 물질은 빛의 영향 하에 분해되는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따른 방법의 추가의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 방법은 빛 노출을 배제하면서 가능한 정도로, 특히 바람직하게는 완전히 수행된다.
본 발명에 따른 방법에 의해 수득 가능한 전형적인 보르테조밉 에스테르는 65 중량% 내지 99.85 중량% 물, 0.05 중량% 내지 1 중량% 보르테조밉 (유리 보르테조밉으로서 계산된 유리 및 에스테르화된 형태로), 0.1 중량% 내지 20 중량% 만니톨 (유리 만니톨로서 계산된 유리 및 에스테르화된 형태로) 및 0 중량% 내지 14 중량% 약제학적 부형제, 예를 들면 NaCl 및/또는 유기 용매를 함유한다.
본 발명에 따른 방법에 의해 수득 가능한 추가의 전형적인 보르테조밉 에스테르는 80 중량% 내지 99.85 중량% 물, 0.05 중량% 내지 1 중량% 보르테조밉 (유리 보르테조밉으로서 계산된 유리 및 에스테르화된 형태로), 0.1 중량% 내지 5 중량% 만니톨 (유리 만니톨로서 계산된 유리 및 에스테르화된 형태로) 및 0 중량% 내지 14 중량% 약제학적 부형제, 예를 들면 NaCl 및/또는 유기 용매를 함유한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 방법에 의해 수득 가능한, 즉시 사용 가능한 액체 약제학적 보르테조밉 에스테르 용액에 관한 것이다.
본 발명에 따른 용액에 함유된 활성 물질은 빛의 영향 하에 분해되는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 용액을 함유하는 용기에 관한 것이며, 여기서 상기 용기는 빛의 영향으로부터 본 발명에 따른 용액을 보호하거나 상기 용기는 본 발명에 따른 용액에 대한 빛의 영향을 감소시킨다. 이 경우에 용기는, 예를 들면, 기본적인 패키징 용기, 예컨대 갈색 유리로 제조된 앰풀, 또는 2차 패키징 용기, 예컨대 외부 패키지로서 접혀진 표준 박스일 수 있다.
본 발명은 또한 다발성 골수종 및 외투 세포 림프종을 치료하기 위한 본 발명에 따른 방법에 의해 수득 가능한 보르테조밉 에스테르 용액의 용도에 관한 것이다.
이하 본 발명의 몇가지 바람직한 구현예의 기술은 본 발명에 대한 설명으로 사용된다.
본 발명에 따른 방법은, 예를 들면, US 6,274,169의 개시내용의 도움으로, 특히 여기에 설명되고 기재된 장치의 도움으로 수행될 수 있다.
예시적인 구현예 1
1250.0 g의 만니톨을 48.88 kg의 물에 교반하면서 용해시켰다. 이렇게 수득된 용액을 교반하면서 용액의 산소 함량이 0.5 mg/l (Clark 전극, Mettler Toledo InPro 6800에 의해 측정됨)가 될 때까지 멸균-여과된 질소를 통과시켰다. 이어서 수득한 만니톨 용액을 45 ℃의 온도로 가열하였다. 가열된 만니톨 용액에서, 먼저 125.0 g의 보르테조밉에 이어 450.0 g의 NaCl을 교반하면서 용해시켰다.
NaCl을 용해시킨 후, 상기에 기재된 바와 같이 수득된 보르테조밉-만니톨 용액을 먼저 실온에서 물로 50 ℓ의 최종 용적까지 채운 다음 20 ℃의 온도로 냉각시켰다. 그 후, 냉각된 용액의 pH를 1% 수성 NaOH 또는 HCl 용액에 의해 이어서 4.3의 pH 값으로 조정하였다. pH 값을 조정한 후, 보르테조밉-만니톨 용액을 통해 용액의 산소 함량이 0.5 mg/l (Clark 전극, 메틀러 톨레도 InPro 6800에 의해 측정됨)가 될 때까지 멸균-여과된 질소를 교반하면서 다시 한번 통과시켰다. 이어서 보르테조밉-만니톨 용액을 1.5 bar의 질소 압력을 사용하여 멸균된 여과 캡슐에 의해 멸균-여과하였다.
이어서 상기 언급된 멸균-여과된 용액을 질소 분위기 하에 이전에 질소로 여러번 씻어낸(flushed) 유리병 (10R DIN, 13mm 목)에 (12.15 ml)의 용적으로 채워 1.4 ml의 양을 생성하였다. 이어서 채워진 개방 유리병을 동결건조 챔버에 넣었다. 챔버를 20 ℃의 온도에서 50 mbar +/- 10 mbar의 압력으로 비운 다음 멸균-여과된 질소로 플러딩 (flooding)시키시고, 여기서 질소 압력은 950 +/- 25 mba로 설정하였다. 이어서 상기 배기/플러딩 과정을 2회 반복하였고, 여기서 질소에 의한 제2 플러딩 동안 챔버 내의 질소 압력은 1013 mbar의 값으로 설정되었다. 유리병은 질소 분위기 하에 챔버를 고무 마개로 밀폐하고 챔버로부터 제거한 다음 알루미늄 캡으로 밀봉하였다. 닫아서 밀봉한 직후에 유리병의 상부공간 내의 산소 함량은 0.15 용적%였다 (불꽃 이온화 검출기를 갖춘 가스 크로마토그래피에 의해 측정됨: 샘플링: 3-방향 밸브를 통해 동시에 배출하면서 유리병의 상부공간에 물을 주입하여 가스를 이동시킴; 고정 장치에 고정하면서 유리병을 물에 잠기게 함; 질소 이외의 산소의 측정; 칼럼: 분자체 5 A, 50 m, 0.53 ㎛; 운반 가스: 헬륨 (약 80 kPa); 주입: 수동; 주석: 샘플의 산소 함량이 측정 한계 (참조 표준 0.50 % (V/V) 산소)보다 훨씬 더 낮기 때문에, LOQ (0.1% V/V)에서 단일-점 보정에 의해 평가가 수행될 수 있다).
안정성 시험
예시적인 구현예 1에 따른 채워진 유리병은 2-8 ℃, 15 ℃, 및 25 ℃의 온도에서 6 개월의 기간 동안 저장하였다. 1 개월, 2 개월, 3 개월 및 6 개월 후, 용액의 보르테조밉 함량은 하기 기재된 바와 같이 고-성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 결정되었다. 하기 표에서, 저장된 용액의 상대적인 보르테조밉 함량은 본래 사용된 보르테조밉의 양과 관련하여 백분율로 언급된다.
예시적인 구현예 2
예시적인 구현예 1과 유사한 방식으로 유리병을 제조하였으며, 유일한 차이는 1N 염산 및 1N 수산화나트륨을 갖는 용액의 pH가 각각 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 또는 6.5의 값으로 조정되었다는 것이다.
안정성 시험
예시적인 구현예 2에 따른 채워진 유리병을 40 ℃의 온도에서 4주의 기간 동안 저장하였다. 1 주, 2 주, 3 주 및 4 주의 저장 후, 용액의 보르테조밉 함량은 하기에 추가로 기재된 바와 같이 HPLC에 의해 결정되었다.
용액의 보르테조밉 함량의 평가는 용액의 pH 값이 3.5 내지 4.5의 값으로 조정될 때 용액이 최고 안정하다는 것을 나타내었다.
HPLC
최초 샘플 중량과 비교하여 용액 중의 보르테조밉의 상대적인 함량은 하기 시스템 파라미터를 갖는 유럽 약전, 제 8 판, 섹션 2.2.29, 페이지 60 내지 62에 따라 HPLC에 의해 결정되었다:
- 장치: 다이오드 필드 검출기 및 칼럼 오븐이 구비된 HPLC SpectraSYSTEM (제조사: Thermo Electron Corp.);
- 칼럼: SymmetryShield RP 18, 5 ㎛, 250 x 4.6 mm, Waters사의 물품 번호 186000112;
- 이동상 A: 715 ml 물, 285 ml 아세토니트릴 및 1 ml 포름산의 탈기된 혼합물;
- 이동상 B: 200 ml 물, 800 ml 메탄올 및 1 ml 포름산의 탈기된 혼합물;
- 유량: 1.0 ml/min;
- 주입 용량: 20 ㎕;
- 검출: 270 nm의 설정 파장 및 200 내지 420 nm의 스펙트럼 샘플링을 갖는 다이오드 필드 분광측정기;
- 온도: 35 ℃;
- 외부 표준: 20 ml 희석제에 용해된 10 mg 보르테조밉
- 샘플 제조: 2.5 mg/ml의 농도의 1 ml의 보르테조밉 용액을 희석제로 5 ml 용적으로 희석시킨다.
- 희석제: 물/아세토니트릴 70:30 (용적%/용적%)
- 구배:
Claims (15)
- 즉시 사용 가능한 (ready-to-use) 액체 약제학적 보르테조밉 에스테르 용액의 제조 방법으로서,
a) 수성 용매를 제공하는 단계;
b) 보르테조밉 에스테르 형성 성분을 상기 용매에 용해시키는 단계;
c) 보르테조밉 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 상기 용매에 용해시키는 단계;
d) 상기 용매의 산소 함량을 감소시키는 단계를 포함하는, 방법. - 청구항 1에 있어서, 상기 단계 b)는 단계 c) 전에 수행됨을 특징으로 하는, 방법.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 단계 d)는 단계 b) 후에 및 단계 c) 전에 수행됨을 특징으로 하는, 방법.
- 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 d)는 상기 용매를 통해 불활성 가스를 통과시킴으로써 수행됨을 특징으로 하는, 방법.
- 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 d)에 따른 상기 용매의 산소 함량은 0.5 mg/l 미만의 값으로 감소됨을 특징으로 하는, 방법.
- 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 보르테조밉 에스테르 형성 성분으로서 만니톨이 사용됨을 특징으로 하는, 방법.
- 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보르테조밉 에스테르 형성 성분은, 보르테조밉과 관련하여 적어도 10-배 몰 과잉으로, 바람직하게는 10- 내지 400-배 몰 과잉으로, 특히 바람직하게는 10- 내지 100-배 몰 과잉으로, 및 더욱더 바람직하게는 15- 내지 30-배 몰 과잉으로 사용됨을 특징으로 하는, 방법.
- 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보르테조밉은 용매 1 ml당 0.5 mg에서 최대 10 mg, 바람직하게는 1.0 mg/ml에서 최대 5 mg/ml의 양으로 용매에 용해됨을 특징으로 하는, 방법.
- 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용매는 3 내지 6 범위의 pH 값, 바람직하게는 3 내지 5 범위의 pH 값, 및 특히 바람직하게는 3.5 내지 4.5 범위의 pH 값으로 조정됨을 특징으로 하는, 방법.
- 청구항 9에 있어서, 상기 pH 값의 조정은 상기 단계 c) 후에 수행됨을 특징으로 하는, 방법.
- 청구항 4에 있어서, 상기 용매를 통해 불활성 가스를 통과시키는 상기 단계 d) 후에, 상기 보르테조밉 에스테르 용액을 진공에 노출시킴을 특징으로 하는, 방법
- 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보르테조밉 에스테르 용액을 용기(container)에 채울뿐만 아니라 상기 채워진 용기를 밀봉하여 닫는 (hermetically closing) 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는, 방법.
- 청구항 12에 있어서, 상기 용기 내로 상기 보르테조밉 에스테르 용액을 채우는 단계는 불활성-가스 분위기에서 발생함을 특징으로 하는, 방법.
- 청구항 12 또는 13에 있어서, 상기 단계 d)는 단계 b) 후에 및 단계 c) 전에 수행되며 또한 단계 c) 후에 및 상기 보르테조밉 에스테르 용액을 상기 용기에 채우기 전에 수행됨을 특징으로 하는, 방법.
- 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득 가능한, 즉시 사용 가능한 액체 약제학적 보르테조밉 에스테르 용액.
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