ITMI20121394A1 - Esteri di bortezomib e loro formulazioni - Google Patents

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ITMI20121394A1
ITMI20121394A1 IT001394A ITMI20121394A ITMI20121394A1 IT MI20121394 A1 ITMI20121394 A1 IT MI20121394A1 IT 001394 A IT001394 A IT 001394A IT MI20121394 A ITMI20121394 A IT MI20121394A IT MI20121394 A1 ITMI20121394 A1 IT MI20121394A1
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IT
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bortezomib
tartaric acid
tartrate
solution
product
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IT001394A
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Giorgio Berardi
Paolo Brandi
Umberto Ciambecchini
Sio Vincenzo De
Stefano Turchetta
Maurizio Zenoni
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Chemi Spa
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/04—Esters of boric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

Domanda di brevetto per invenzione industriale dal titolo:
“Esteri di bortezomib e loro formulazioniâ€
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda esteri di bortezomib, più in particolare esteri di bortezomib con acido tartarico, e formulazioni stabili che li contengono.
Il principio attivo bortezomib, composto chimico di formula I,
(I)
à ̈ un dipeptide in cui uno dei due amminoacidi à ̈ costituito da un acido ammino boronico.
Bortezomib appartiene alla classe terapeutica degli inibitori del proteosoma, un complesso proteico cellulare deputato alla degradazione di proteine destinate all’eliminazione.
L’effetto inibente del bortezomib sul proteasoma interferisce con i processi intracellulari di turnover delle proteine, con conseguente instaurarsi di uno stato degenerativo della cellula che porta alla sua morte. Per questa sua azione farmacologica il bortezomib à ̈ stato approvato per il trattamento di forme di mieloma multiplo che siano state già trattate con almeno un altro agente terapeutico.
Il principio attivo à ̈ in commercio con il nome commerciale Velcade<®>sotto forma di polvere liofilizzata costituita da esteri del bortezomib con mannitolo e viene somministrato per via endovenosa, dopo ricostituzione del liofilizzato con soluzione fisiologica, dove si rigenera per idrolisi il principio attivo.
Bortezomib à ̈ stato descritto per la prima volta in US 5,780,454 con il nome di MG-341. La molecola viene isolata sotto forma di boroxina trimerica di formula (II)
(II)
come descritto in US 6,699,835.
La formulazione di bortezomib come polvere liofilizzata costituita dai suoi esteri con mannitolo à ̈ stata sviluppata per superare le difficoltà dovute alla scarsa solubilità del principio attivo tal quale in acqua ed alla sua instabilità. Nell’esempio 5 di US 6,958,319 viene infatti riportato che il principio attivo come polvere amorfa bianca à ̈ stabile per più di 2 anni (purezza HPLC > 97%) se conservato a -20°C, ma non à ̈ stabile per più di 3-6 mesi se conservato a 2-8°C; la formulazione liquida costituita dal principio attivo in concentrazione di 0,5 mg/ml in soluzione acquosa di NaCl allo 0,9% contenente anche il 2% v/v di etanolo e lo 0,1% di acido ascorbico non à ̈ stabile per più di 6 mesi se conservata a 2-8°C.
La formulazione del bortezomib come esteri del mannitolo liofilizzati consente invece di ottenere una polvere stabile anche dopo 18 mesi se conservata a 5°C, 37°C o 50°C; tale polvere, una volta ricostituita con soluzione di NaCl 0,9% per essere somministrata per via endovenosa, si scioglie entro 10 secondi e genera una soluzione limpida e incolore contenente il principio attivo sotto forma di acido boronico, generato per completa idrolisi dell’estere.
Sono state descritte in letteratura anche altre formulazioni di bortezomib oltre a quelle contenenti suoi esteri con mannitolo o zuccheri in generale, riportate in US 6,958,319 e nei brevetti correlati US 6,713,446 e US 6,958,319.
WO2009154737 descrive esteri di bortezomib con acidi αidrossicarbossilici, in particolare acido citrico, e loro formulazioni.
WO2010039762 descrive formulazioni liquide di bortezomib in un solvente organico.
WO2010089768 descrive una formulazione di bortezomib in cui il principio attivo à ̈ liofilizzato insieme a trometamolo.
WO2010114982 descrive liofilizzati contenenti bortezomib, ciclodestrina ed almeno un riempitivo o un tensioattivo.
US20110230441 descrive un formulazione liquida di bortezomib in cui il solvente à ̈ principalmente propilene glicol.
La formulazione di bortezomib rimane quindi un problema di difficile soluzione e c’à ̈ l’esigenza di trovare formulazioni di bortezomib con migliorate caratteristiche di stabilità e di solubilità.
Abbiamo ora trovato esteri di bortezomib, in particolare esteri di bortezomib con acido tartarico in cui bortezomib ed acido tartarico sono in rapporto molare 2:1, che consentono di ottenere formulazioni particolarmente stabili e solubili.
Costituiscono pertanto oggetto della presente invenzione esteri di bortezomib con acido tartarico in cui bortezomib ed acido tartarico sono in rapporto molare 2:1, ed in particolare esteri di bortezomib di formula (III) e di formula (IV)
(III)
(IV)
Nel presente contesto, se non diversamente specificato, con acido tartarico si intende acido L-tartarico, acido D-tartarico o acido meso-tartarico.
Nel presente contesto, gli esteri bortezomib-tartrato 2:1 (o bis-bortezomib tartrato) oggetto della presente invenzione verranno indicati anche come: (5+5) bortezomib-tartrato 2:1 o (5+5) bis-bortezomib tartrato per i composti di formula III e
(6+6) bortezomib-tartrato 2:1 o (6+6) bis-bortezomib tartrato per i composti di formula IV
Gli esteri oggetto della presente invenzione, formulati in combinazione con eccipienti farmaceuticamente accettabili, danno luogo a formulazioni stabili che possono essere ricostituite con soluzione fisiologica per ottenere soluzioni limpide ed iniettabili contenenti bortezomib come principio attivo. Costituiscono pertanto un ulteriore oggetto della presente invenzione formulazioni di esteri di bortezomib con acido tartarico in cui bortezomib ed acido tartarico sono in rapporto molare 2:1, in particolare di esteri di formula III e IV, in miscela con eccipienti farmaceuticamente accettabili e le soluzioni iniettabili ottenute per ricostituzione di dette formulazioni con soluzioni fisiologicamente compatibili.
Gli esteri di bortezomib con acido tartarico oggetto della presente invenzione vengono ottenuti per reazione tra bortezomib, preferibilmente bortezomib boroxina, con acido tartarico o un suo sale.
In particolare, gli esteri di bortezomib di formula III oggetto della presente invenzione vengono ottenuti per reazione tra acido tartarico, preferibilmente acido L-tartarico, e bortezomib, preferibilmente bortezomib boroxina, in un opportuno solvente secondo lo schema seguente in cui viene rappresentata la reazione con acido L-tartarico:
(III)
Come già indicato, bortezomib viene isolato sotto forma trimera (boroxina) per cui gli esteri di formula III oggetto della presente invenzione vengono ottenuti per reazione tra due moli di boroxina e tre moli di acido tartarico. In una forma pratica preferita della presente invenzione, (5+5) bisbortezomib tartrato III viene preparato per reazione tra boroxina ed acido L-tartarico. Boroxina viene disciolta in un adatto solvente organico ed alla soluzione ottenuta viene aggiunto acido L-tartarico eventualmente sciolto in un adatto solvente organico. La soluzione risultante viene concentrata sotto vuoto sino ad ottenere un residuo solido oppure viene addizionata con un adatto cosolvente ottenendo il solido per precipitazione. Il prodotto solido così ottenuto viene isolato ed essiccato sotto vuoto ottenendo (5+5) bisbortezomib tartrato III con elevata purezza.
Esempi di solventi adatti sono alcoli, ad esempio alcoli C1-3quali metanolo, etanolo e isopropanolo, chetoni, ad esempio acetone e metiletilchetone, alogenuri alchilici, ad esempio diclorometano e cloroformio, esteri, ad esempio acetato di etile e acetato di isopropile, o nitrili, ad esempio acetonitrile e propionitrile.
Il rapporto molare tra boroxina e acido tartarico utilizzato à ̈ di 0,67 ± 0,05 che corrisponde ad un rapporto molare tra acido boronico e acido tartarico compreso tra 1,9 e 2,2.
(5+5) bis-bortezomib tartrato III viene isolato in forma particolarmente pura, generalmente con purezza > 99,5%.
Gli esteri di bortezomib di formula IV oggetto della presente invenzione vengono ottenuti per reazione tra sali dell’acido tartarico, preferibilmente sali sodici, e bortezomib, preferibilmente bortezomib boroxina, in un opportuno solvente secondo lo schema seguente in cui viene rappresentata la reazione con sale sodico di acido L-tartarico:
(IV)
Come già indicato, bortezomib viene isolato sotto forma trimera (boroxina) per cui gli esteri di formula IV oggetto della presente invenzione vengono ottenuti per reazione tra due moli di boroxina e tre moli di sale dell’acido tartarico.
In una forma pratica preferita della presente invenzione, (6+6) bisbortezomib tartrato IV viene preparato per reazione tra boroxina e L-tartrato sodico. Boroxina viene disciolta in un adatto solvente organico ed alla soluzione ottenuta viene aggiunto L-tartrato sodico eventualmente sciolto in un adatto solvente. La soluzione risultante viene concentrata sotto vuoto sino ad ottenere un residuo solido oppure viene addizionata con un adatto cosolvente ottenendo il solido per precipitazione. Il prodotto solido così ottenuto viene isolato ed essiccato sotto vuoto ottenendo (6+6) bisbortezomib tartrato IV con elevata purezza.
Esempi di solventi adatti sono alcoli, ad esempio alcoli C1-3quali metanolo, etanolo e isopropanolo, chetoni, ad esempio acetone e metiletilchetone, alogenuri alchilici, ad esempio diclorometano e cloroformio, esteri, ad esempio acetato di etile e acetato di isopropile, o nitrili, ad esempio acetonitrile e propionitrile.
Il rapporto molare tra boroxina e acido tartarico utilizzato à ̈ di 0,67 ± 0,05 che corrisponde ad un rapporto molare tra acido boronico e acido tartarico compreso tra 1,9 e 2,2.
(6+6) bis-bortezomib tartrato IV viene isolato in forma particolarmente pura, generalmente con purezza > 99,5%.
Il composto di formula IV presenta diverse forme polimorfe ed una forma amorfa.
Due forme polimorfe, denominate A e B, ed una forma amorfa di (6+6) bisbortezomib tartrato di formula IV sono state caratterizzate mediante diffrazione ai raggi X (PXRD) nelle seguenti condizioni sperimentali:
Tipo di strumento: X’Pert PRO PANalytical Tipo di misurazione: Singola scansione Lunghezza d’onda di misurazione: Cu Kα1
Materiale costituente l’anodo: Cu
Voltaggio del tubo a raggi X: 40
Corrente del tubo a raggi X(mA): 40
Tipo di movimento del campione: Rotazione
Tempo di rotazione del campione (s): 1,0
Spessore del filtro (mm): 0,020
Materiale del filtro: Ni
Nome del detector: X'Celerator
Tipo di detector: RTMS detector
Asse di scansione: Gonio
Intervallo di scansione (°): 3,0000 - 39,9987 Ampiezza dell’intervallo di misura (°): 0,0167
N.° di punti: 2214
Modalità di scansione: Continua
Tempo di conteggio (s): 12,700
Software applicativo: X'Pert Data Collector vs.2.2d Software di controllo dello strumento: XPERT-PRO vs.1.9B Temperatura Temperatura ambiente
La forma A del (6+6) bis-bortezomib tartrato di formula IV costituisce oggetto della presente invenzione.
La forma A viene ottenuta come descritto nell’esempio 5 e presenta un PXRD con picchi a 9,94, 14,37, 15,66, 19,02, 19,80, 24,65, 25,57, 26,82, 30,32, 31,37, 32,12, 33,75, 34,30, 36,29 e 38,98 ± 0,202theta.
La forma B del (6+6) bis-bortezomib tartrato di formula IV costituisce oggetto della presente invenzione.
La forma B viene ottenuta come descritto nell’esempio 6 e presenta un PXRD con picchi a 3,39, 5,77, 6,69, 8,09, 8,78, 9,31, 10,03, 18,71, 19,12, 23,29 e 23,59 ± 0,202theta.
La forma amorfa del (6+6) bis-bortezomib tartrato di formula IV costituisce oggetto della presente invenzione.
La forma amorfa viene ottenuta come descritto nell’esempio 7.
L’ottenimento di (5+5) bis-bortezomib tartrato di formula III e di (6+6) bisbortezomib tartrato di formula IV in forma particolarmente pura per reazione rispettivamente tra bortezomib ed acido tartarico e tra bortezomib ed un sale di acido tartarico secondo la presente invenzione à ̈ un risultato inatteso rispetto a quanto descritto nell’arte nota.
Infatti, nella già citata domanda di brevetto WO2009154737 viene descritta la preparazione di un composto covalente 1:1 tra bortezomib ed acido tartarico secondo lo schema seguente:
In particolare, nell’esempio 26 di WO2009154737 viene ottenuto acido (R)-2-idrossi-2-((R)-2-((R)-3-metil-1((S)-3-fenil-2-(pirazin-2-carbossiammido)-propanammido)butil)-5-osso-1,3,2-diossaborolan-4-il)acetico per reazione tra 0,737 mmoli di bortezomib e 1 mmole di acido L-tartarico in acetone mentre nell’esempio 27 viene ottenuto acido (S)-2-idrossi-2-((S)-2-((R)-3-metil-1((S)-3-fenil-2-(pirazin-2-carbossiammido)propanammido)butil)-5-osso-1,3,2-diossaborolan-4-il)acetico per reazione tra 0,491 mmoli di bortezomib e 0,983 mmoli di acido D-tartarico.
In entrambi gli esempi il composto bortezomib tartrato 1:1 Ã ̈ ottenuto come prodotto prevalente in miscela con una specie dimerica di cui non viene fornita alcuna caratterizzazione.
I composti di formula III e IV oggetto della presente invenzione vengono ottenuti con purezza elevata rispettivamente dalla reazione tra boroxina ed acido tartarico e dalla reazione tra boroxina ed un sale di acido tartarico e la loro struttura à ̈ stata caratterizzata come (5+5) bis-bortezomib tartrato di formula III e (6+6) bis-bortezomib tartrato di formula IV.
I composti oggetto della presente invenzione, se formulati in combinazione con eccipienti farmaceuticamente accettabili, danno luogo a formulazioni stabili.
Tali formulazioni possono essere solide, ad esempio miscele fisiche di polveri o polveri liofilizzate, oppure liquide, ad esempio soluzioni concentrate in un adatto solvente organico eventualmente addizionate di opportuni eccipienti e/o stabilizzanti. Adatte formulazioni solide sono quelle ottenute realizzando una miscela solida di un composto oggetto della presente invenzione con mannitolo o sali inorganici oppure liofilizzando una miscela di un composto secondo la presente invenzione con mannitolo o sali inorganici.
Adatte formulazioni liquide sono soluzioni concentrate di un composto secondo la presente invenzione in dimetilsolfossido eventualmente addizionate di opportuni eccipienti e/o stabilizzanti.
La stabilità dei composti oggetto della presente invenzione e delle formulazioni che li contengono à ̈ stata valutata mediante test di stabilità in condizioni ICH di stoccaggio (25°C, 60% umidità relativa) e accelerata (40°C, 75% umidità relativa) raccogliendo i dati di purezza HPLC delle formulazioni testate dopo due e quattro settimane.
In tutte le condizioni in cui à ̈ stata valutata, la stabilità à ̈ risultata perlomeno paragonabile a quella delle formulazioni note, in particolare delle formulazioni descritte in US 6,958,319.
Le formulazioni oggetto della presente invenzione sono anche caratterizzate da un’ottima solubilità in acqua o soluzioni acquose. Una volta ricostituite con soluzioni acquose fisiologicamente compatibili danno origine in breve tempo, generalmente entro uno o due minuti, a soluzioni acquose limpide in cui bis-bortezomib tartrato viene completamente idrolizzato a dare il corrispondente acido boronico ed acido tartarico.
Anche le formulazioni liquide concentrate di bis-bortezomib tartrato in un adatto solvente organico farmaceuticamente accettabile (ad esempio dimetilsolfossido) sono particolarmente adatte per ottenere formulazioni iniettabili sterili in cui il principio attivo bortezomib viene ricostituito come acido boronico libero in soluzione per aggiunta di un’opportuna quantità di una soluzione acquosa fisiologicamente compatibile.
Le caratteristiche di stabilità e di solubilità delle formulazioni oggetto della presente invenzione le rendono particolarmente idonee e vantaggiose per l’impiego in terapia.
Allo scopo di meglio illustrare la presente invenzione, senza tuttavia limitarla, vengono ora forniti i seguenti esempi.
La boroxina utilizzata negli esperimenti sotto descritti à ̈ stata preparata secondo le procedure descritte in WO2005097809. La caratterizzazione della boroxina mediante spettri<1>H-NMR,<13>C-NMR e IR à ̈ riportata rispettivamente nelle figure 1, 2 e 3.
Per l’acquisizione degli spettri NMR à ̈ stato utilizzato uno spettrometro Varian Gemini VXR 200S 200 MHz utilizzando DMSO-d<6>come solvente, mentre per gli IR à ̈ stato utilizzato un FT-IR ATR (Attenuated Total Reflectance) Perkin Elmer Spectrum Two, nelle seguenti condizioni:
Source: MIR
Detector: LiTaO3
Crystal: diamond
Beansplitter: OpTKBr
Window: KBr
Scan range: (4500-400) cm<-1>
Resolution: 4 cm<-1>
Scan speed: 0,2 cm/s
Number scan: 4
Background: AIR
Esempio 1
Preparazione di (6+6) bis-bortezomib L-tartrato IV da sodio L-tartrato In un pallone da 250 ml sono stati introdotti 2,0 g di bortezomib sotto forma di boroxina che sono stati sciolti in 40 ml di metanolo. E’ stata preparata quindi una soluzione composta da 1,2 g di L-tartrato disodico in 10 ml di acqua e tale soluzione à ̈ stata gocciolata in 10 minuti sulla soluzione metanolica di bortezomib, ottenendo una soluzione che à ̈ stata concentrata sotto vuoto (30 mmHg) a 50°C, fino ad ottenere un solido, che à ̈ stato raccolto ed essiccato per 10 ore a 50°C, ottenendo 3,0 g di prodotto. Tale prodotto à ̈ stato quindi risospeso in 50 ml di acetone e riscaldato a riflusso (55°C). La miscela ottenuta à ̈ stata filtrata quindi su gooch per rimuovere il tartrato non reagito che à ̈ stato separato come solido e il filtrato à ̈ stato riscaldato di nuovo a riflusso. Sono stati distillati quindi 25 ml di acetone e la miscela à ̈ stata raffreddata a temperatura ambiente. La sospensione formata à ̈ stata raffreddata a 5°C e mantenuta in tali condizioni per 2 ore, quindi filtrata su gooch, ottenendo 2,0 g di prodotto umido, che à ̈ stato seccato a 50°C per 24 ore. Sono stati ottenuti in tal modo 1,4 g del prodotto desiderato.
Nelle figure 4, 5 e 6 sono riportati rispettivamente gli spettri spettri<1>H-NMR,
<13>C-NMR e IR del prodotto ottenuto.
MS ESI ionizzazione in positivo: (M H<+>) 848,13 (2%), (M Na+) 869, (100%); ionizzazione in negativo: 846 (M-1) (100%)
Esempio 2
Preparazione di (5+5) bis-bortezomib L-tartrato III da acido L-tartarico In un pallone da 500 ml sono stati introdotti 10,0 g di bortezomib sotto forma di boroxina e 1,9 g di acido L-tartarico; questi sono stati sciolti in 250 ml di metanolo. La miscela à ̈ stata concentrata sotto vuoto (30 mmHg) a 50°C, fino ad ottenere un solido, che à ̈ stato raccolto ed essiccato per 10 ore a 45°C e 1 mmHg, ottenendo 12,0 g di prodotto. Tale prodotto à ̈ stato quindi risciolto in 50 ml di acetone; questa soluzione à ̈ stata gocciolata in 2 ore su 400 ml di n-eptano sotto agitazione a 25°C. Durante l’aggiunta à ̈ precipitato un solido bianco. La miscela à ̈ stata mantenuta per 3 ore sotto agitazione a 25°C e quindi filtrata su gooch, ottenendo 13,0 g di prodotto umido. Questo à ̈ stato seccato a 50°C per 18 ore ottenendo 9,4 g del prodotto desiderato.
Nelle figure 7, 8 e 9 sono riportati rispettivamente gli spettri spettri<1>H-NMR,
<13>C-NMR e IR del prodotto ottenuto.
MS ESI ionizzazione in positivo: (M H<+>) 848,13 (2%), (M Na+) 869, (100%); ionizzazione in negativo: 846 (M-1) (100%).
In figura 10 Ã ̈ riportato il grafico relativo al diffrattogramma PXRD del prodotto ottenuto.
Esempio 3
Preparazione di (5+5) bis-bortezomib L-tartrato III in miscela con fosfato monobasico-fosfato bibasico
In un mortaio di porcellana sono stati aggiunti 100 mg del prodotto preparato come descritto nell’esempio 2, 150 mg di sodio fosfato monobasico anidro e 850 mg di sodio fosfato bibasico anidro. Le polveri sono state mescolate con il mortaio per 5 minuti fino ad ottenere un prodotto bianco uniforme. Il prodotto così ottenuto, sciolto all’1% in una soluzione acquosa allo 0,9% di NaCl ha mostrato un tempo di dissoluzione di 120 secondi circa. Il pH della soluzione ottenuta era 7,5.
Esempio 4
Preparazione di (5+5) bis-bortezomib L-tartrato III in miscela con fosfato monobasico-fosfato bibasico
In un mortaio di porcellana sono stati aggiunti 100 mg del prodotto preparato come descritto nell’esempio 2, 350 mg di sodio fosfato monobasico anidro e 650 mg di sodio fosfato bibasico anidro. Le polveri sono state mescolate con il mortaio per 5 minuti fino ad ottenere un prodotto bianco uniforme. Il prodotto così ottenuto, sciolto all’1% in una soluzione acquosa allo 0,9% di NaCl, ha mostrato un tempo di dissoluzione di 120 secondi circa. Il pH della soluzione ottenuta era 6,8.
Esempio 5
Preparazione di (6+6) bis-bortezomib L-tartrato IV in forma cristallina A In un pallone da 250 ml sono stati introdotti 2,0 g di bortezomib sotto forma di boroxina che sono stati sciolti in 40 ml di metanolo. E’ stata preparata quindi una soluzione composta da 0,6 g di L-tartrato disodico in 10 ml di acqua e tale soluzione à ̈ stata gocciolata in 10 minuti sulla soluzione metanolica di bortezomib, ottenendo una soluzione che à ̈ stata concentrata sotto vuoto (30 mmHg) a 50°C, fino ad ottenere un solido, che à ̈ stato raccolto ed essiccato per 10 ore a 50°C, ottenendo 2,1 g di prodotto. Tale prodotto à ̈ stato quindi risospeso in 5 ml di acetone e riscaldato a riflusso (55°C). La miscela ottenuta à ̈ diventata una soluzione. Sono stati gocciolati quindi 10 ml di n-eptano. La sospensione formata à ̈ stata raffreddata a 25°C e mantenuta in tali condizioni per 2 ore, quindi filtrata su gooch, ottenendo 1,5 g di prodotto umido, che à ̈ stato seccato a 50°C per 24 ore. In figura 11 à ̈ riportato il grafico relativo al diffrattogramma PXRD del prodotto ottenuto.
Esempio 6
Preparazione di (6+6) bis-bortezomib L-tartrato IV in forma cristallina B In un pallone da 250 ml sono stati introdotti 2,5 g di bortezomib sotto forma di boroxina che sono stati sciolti in 50 ml di metanolo. E’ stata preparata CHE003PAT-IT-PRI AL & Partners Srl
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quindi una soluzione composta da 0,75 g di L-tartrato disodico in 10 ml di acqua e tale soluzione à ̈ stata gocciolata in 10 minuti sulla soluzione metanolica di bortezomib, ottenendo una soluzione che à ̈ stata concentrata sotto vuoto (30 mmHg) a 50°C, fino ad ottenere un solido, che à ̈ stato raccolto ed essiccato per 10 ore a 50°C, ottenendo 3,0 g di prodotto. Tale prodotto à ̈ stato quindi risospeso in 33 ml di acetone e riscaldato a riflusso (55°C). La miscela ottenuta à ̈ diventata una soluzione. Sono stati gocciolati quindi 65 ml di n-eptano. La sospensione formata à ̈ stata raffreddata a 25°C e mantenuta in tali condizioni per 2 ore, quindi filtrata su gooch, ottenendo 4,2 g di prodotto umido, che à ̈ stato seccato a 50°C per 24 ore. In figura 12 à ̈ riportato il grafico relativo al diffrattogramma PXRD del prodotto ottenuto.
Esempio 7
Preparazione di (6+6) bis-bortezomib L-tartrato IV in forma amorfa
In un pallone da 250 ml sono stati introdotti 2,0 g di bortezomib sotto forma di boroxina che sono stati sciolti in 40 ml di metanolo. E’ stata preparata quindi una soluzione composta da 0,6 g di L-tartrato disodico in 10 ml di acqua e tale soluzione à ̈ stata gocciolata in 10 minuti sulla soluzione metanolica di bortezomib, ottenendo una soluzione che à ̈ stata concentrata sotto vuoto (30 mmHg) a 50°C, fino ad ottenere un solido, che à ̈ stato raccolto ed essiccato per 10 ore a 50°C, ottenendo 2,1 g di prodotto. Tale prodotto à ̈ stato quindi risciolto in 5 ml di acetone e riscaldato a riflusso (55°C). La miscela ottenuta à ̈ diventata una soluzione. Questa à ̈ stata gocciolata su 40 ml di n-eptano in circa 30 minuti. La sospensione à ̈ stata mantenuta sotto agitazione a 25°C per 2 ore, quindi filtrata su gooch, ottenendo 3,8 g di prodotto umido, che à ̈ stato seccato a 50°C per 24 ore. In figura 13 à ̈ riportato il grafico relativo al diffrattogramma PXRD del prodotto ottenuto.
Esempio 8
Preparazione di (5+5) bis-bortezomib D-tartrato III da acido D-tartarico In un pallone da 250 ml sono stati introdotti 5,0 g di bortezomib sotto forma di boroxina e 0,95 g di acido D-tartarico; questi sono stati sciolti in 120 ml di metanolo. La miscela à ̈ stata concentrata sotto vuoto (30 mmHg) a 50°C, fino ad ottenere un solido, che à ̈ stato raccolto ed essiccato per 10 ore a 45°C e 1 mmHg, ottenendo 12,0 g di prodotto. Tale prodotto à ̈ stato quindi risciolto in 25 ml di acetone; questa soluzione à ̈ stata gocciolata in 2 ore su 200 ml di n-eptano sotto agitazione a 25°C. Durante l’aggiunta à ̈ precipitato un solido bianco. La miscela à ̈ stata mantenuta per 3 ore sotto agitazione a 25°C e quindi filtrata su gooch, ottenendo 6,2 g di prodotto umido. Questo à ̈ stato seccato a 50°C per 18 ore ottenendo 4,8 g del prodotto desiderato.
Esempio 9
Prove di stabilità di (5+5) bis bortezomib tartrato III in forma solida (5+5) Bis-bortezomib tartrato III, preparato come descritto nell’esempio 2, e le formulazioni solide contenenti (5+5) bis-bortezomib tartrato III, preparate come descritto negli esempi 3 e 4, sono state poste in fiale di vetro con tappo a vite e chiusura ermetica e sottoposte a test di stabilità alle seguenti condizioni:
temperatura 25°C e 60% umidità relativa
temperatura 40°C e 75% umidità relativa
Il metodo HPLC utilizzato per le analisi di purezza à ̈ il seguente:
Condizioni operative
Strumento: HPLC SHIMADZU LC-10AD
- UV Detector: SPD 10AVP - auto-sampler: SIL-ADVP Lunghezza d’onda: 270 nm
Colonna: Biobasic-18-Peek Bio-inert
- lunghezza: 250 mm
- I.D.: 2,1 mm
- Dimensione particelle: 5 µm (thermo scientific Cat.N.72105-252168 o equivalente)
Iniezione: 3 µl
Temperatura della colonna: ambiente
Temperatura del campionatore: ambiente
Velocità di flusso: 0,3 ml/min
Fase mobile: eluente A: 95% gradiente Eluente B: 5%
Tempo di analisi: 60 minuti
Eluente A: 0,1% v/v acido formico in acqua per HPLC
Eluente B: 0,1% v/v acido formico in aceto nitrile per gradienti Diluente: acetonitrile:acqua per HPLC=80:20
Bianco: diluente
Programma di gradiente:
Tempo Eluente A Eluente B
(min) % %
(v/v) (v/v)
0 95 5
10 95 5
40 20 80
45 20 80
46 95 5
60 95 5
(fine corsa)
Soluzione del campione:
Pesare circa 50 mg di campione e trasferire la sostanza in un pallone da 100 ml. Sciogliere e portare a volume con diluente. Sonicare fino a completa solubilizzazione. (contenuto di analita circa 0,5 mg/ml).
Calcolo della purezza
Calcolare la percentuale di ogni impurezza nota e sconosciuta in area percentuale utilizzando la formula seguente (ignorare i picchi del bianco e i picchi con area <0,05%).
Axc*100
% impurezza = ———————
Atot
Axc: area del picco dell’impurezza nel campione
Atot: area totale dei picchi del cromatogramma
Purezza (A%) = 100 - ∑1Imp (i)
Il picco relativo a bortezomib viene eluito a 28 minuti ± 2.
Nelle seguenti tabelle sono riportati i dati ottenuti dai test di stabilità dopo due e quattro settimane.
Tempo di
ritenzione 23,58 24,57 25,78 27,00 28,00 28,77 (min)
Campione
Tempo di
ritenzione 0,87 0,91 0,95 1,00 1,037 1,07 relativo
t00,02 0,07 99,90 NQ 0,01 Esempio 2 sett
0,02 0,02 99,94 NQ 0,01 2 25°C
2 sett
0,18 99,82 NQ 0,01 40°C
Tempo di
ritenzione 23,58 24,57 25,37 25,78 27,00 28,00 28,77 (min)
Campione
Tempo di
ritenzione 0,87 0,91 0,94 0,95 1,00 1,037 1,07 relativo
t00,04 0,01 99,93 NQ 0,02 2 sett
0,02 0,05 99,89 NQ 0,04 25°C
esempio 2 sett
0,04 0,05 99,86 NQ 0,04 3 40°C
4 sett
0,01 0,01 0,02 0,03 99,90 NQ 0,03 25°C
4 sett
0,04 0,25 99,63 0,03 0,05 40°C
t00,01 99,97 NQ 0,02 2 sett
25°C 0,01 0,04 99,90 NQ 0,03 esempio 2 sett
4 40°C 0,02 0,12 99,83 NQ 0,04
4 sett
25°C 0,01 0,01 99,94 NQ 0,04 4 sett
40°C 0,04 0,15 99,77 NQ 0,04
Esempio 10
Prove di stabilità di (5+5) bis bortezomib tartrato III in soluzione
3,8 g di (5+5) bis-bortezomib tartrato III, preparato come descritto nell’esempio 2, sono stati sciolti in 100 ml di DMSO (soluzione madre).
Un’aliquota di un ml di tale soluzione à ̈ stata diluita con 1 ml di DMSO.
La soluzione madre (38 g/l) e la soluzione diluita 1:1 (19 g/l) sono state poste in fiale di vetro con tappo a vite e chiusura ermetica e sottoposte a test di stabilità alle seguenti condizioni:
temperatura 25°C e 60% umidità relativa
temperatura 40°C e 75% umidità relativa.
Nella seguente tabella sono riportati i dati ottenuti dai test di stabilità dopo due settimane.
Il metodo HPLC utilizzato per le analisi di purezza à ̈ lo stesso descritto nell’esempio 9.
Tempo di
ritenzione 23,58 24,57 25,78 27,00 28,00 28,77 (min)
Campione
Tempo di
ritenzione 0,87 0,91 0,95 1,00 1,037 1,07 relativo
t099,97 NQ 0,03 soluzione 2 sett
madre 25°C 0,02 99,93 NQ 0,05 (38 g/l) 2 sett
40°C 0,02 99,93 NQ 0,05t099,97 NQ 0,03 soluzione 2 sett
1:1 25°C 0,01 0,02 99,91 NQ 0,06 19 g/l 2 sett
40°C 0,02 99,93 NQ 0,05

Claims (2)

  1. RIVENDICAZIONI 1) Un estere di bortezomib con acido tartarico in cui bortezomib ed acido tartarico sono in rapporto molare 2:1.
  2. 2) Un estere di bortezomib secondo la rivendicazione 1 di formula N O H N O N N B O H O O (III) O O H O B N N O N H O N N O H N O O N N H B O O O O (IV) B H N N O O N H O N 3) Forme cristalline ed amorfe di un composto secondo la rivendicazione 1. 4) Un estere secondo la rivendicazione 1, 2 o 3 in cui l’acido tartarico à ̈ acido L-tartarico. 5) Formulazioni contenenti un estere di bortebomib secondo la rivendicazione 1 in miscela con eccipienti farmaceuticamente accettabili. 6) Formulazione liquida secondo la rivendicazione 5. 7) Soluzioni iniettabili ottenute per ricostituzione di una formulazione secondo la rivendicazione 5 con soluzioni fisiologicamente compatibili.
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