ES2893424T3

ES2893424T3 - Sal de derivado de cefalosporina, su forma sólida cristalina y método para producirla

Info

Publication number: ES2893424T3
Application number: ES15838484T
Authority: ES
Inventors: Fumihiko Matsubara; Takanori Kurita; Daiki Nagamatsu
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2014-09-04
Filing date: 2015-09-03
Publication date: 2022-02-09
Anticipated expiration: 2035-09-03
Also published as: KR20170043663A; BR112017004166B1; WO2016035845A1; CN106795176A; KR102284990B1; PL3190115T3; EP3190115A1; EP3190115B1; EA035845B1; EA201790522A1; HUE056038T2; CN106795176B; RS62449B1; PH12017500435A1; AU2015312828A1; DK3190115T3; US20170281638A1; KR20180088750A; CY1124838T1; SI3190115T1

Abstract

Una sal de adición ácida de un compuesto representada por la fórmula (IA): **(Ver fórmula)** o su hidrato; siempre que el ácido sea 1) un ácido que tenga un grupo ácido bencenosulfónico sustituido o insustituido o 2) un ácido mixto que comprenda el ácido que tiene un grupo ácido sustituido o insustituido y un ácido inorgánico.

Description

DESCRIPCIÓN

Sal de derivado de cefalosporina, su forma sólida cristalina y método para producirla

CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere a una sal de un derivado de cefalosporina que es excelente en estabilidad en el almacenamiento y solubilidad, a una operación de formulación o proceso de producción, a su sólido cristalino y a un método de fabricación de ésta.

ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA

En el proceso de fabricación de productos farmacéuticos, se desean formas cristalinas que tengan propiedades físicoquímicas sobresalientes.

El documento de patente 1 de la presente solicitante describe que un derivado de cefalosporina con un grupo catecol, que tiene un amplio espectro antibacteriano y una fuerte actividad antibacteriana en particular contra bacterias que producen p-lactamasa, es útil como agente terapéutico o profiláctico para enfermedades infecciosas. Si bien el siguiente compuesto (I-12):

(en lo sucesivo, también denominado compuesto (IA)) se describe en una forma de betaína en el Ejemplo 12 del documento de patente, su sal de sodio, su sal de adición ácida y sus solvatos no se describen específicamente. Además, su cristal no se describe en absoluto.

DOCUMENTOS DE LA TÉCNICA ANTERIOR DOCUMENTO DE PATENTE

[Documento de patente 1] Publicación de solicitud de patente internacional WO 2010/050468

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN PROBLEMAS A RESOLVER MEDIANTE LA INVENCIÓN

Un ingrediente activo farmacéutico puede tener propiedades físicas sustancialmente diferentes dependiendo de cada forma sólida. Las diferencias en dichas propiedades físicas pueden afectar un método de preparación o método de administración del ingrediente farmacéutico activo o la formulación, etc. Como medio para mejorar las propiedades físicas, se conoce la preparación de sales y sólidos cristalinos.

De acuerdo con el estudio y análisis de los presentes inventores, el compuesto sintetizado (IA) en el Documento de patente 1 es amorfo. Se descubrió además que usar dicho compuesto como ingrediente farmacéuticamente activo o su materia prima no siempre resulta satisfactorio en términos de pureza y estabilidad de almacenamiento, etc. En consecuencia, se desea el desarrollo de una sal o sólido cristalino adecuado del compuesto (IA).

El documento WO 2011/125967 se refiere a compuestos cephem que tienen un amplio espectro antimicrobiano, y en particular exhiben actividad antimicrobiana potente contra bacterias gramnegativas que producen beta-lactamasa, y a una composición farmacéutica que los comprende. El documento WO 2014/068388 se refiere a compuestos cephem sustituidos en 2, que tienen un amplio espectro antimicrobiano, en particular exhiben actividad antimicrobiana potente contra bacterias gramnegativas que producen beta-lactamasa, y a composiciones farmacéuticas que los comprenden. Si bien los presentes inventores probaron la cristalización del compuesto (IA) usando una diversidad de ácidos o bases, no fueron exitosos. Especialmente para los ácidos, probaron la cristalización de las sales de adición ácidas del compuesto (IA) bajo más de 1000 condiciones usando diversos ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido fosfórico, ácido benzoico, ácido metanosulfónico, etc., a la vez que cambiaban el disolvente, la temperatura y el método de cristalización, pero hallaron que su cristalización es muy difícil. También se halló que la solubilidad del compuesto (IA) en agua es muy baja. Por lo tanto, se reconoce que también es necesaria una mejoría de la solubilidad acuosa del compuesto (IA) para desarrollar el compuesto (IA) como una inyección en particular.

MEDIOS PARA SOLUCIONAR LOS PROBLEMAS

Como resultado de extensas investigaciones para solucionar los problemas antes mencionados, los presentes inventores han descubierto que el compuesto (IA) cristalizó como sales de adición ácidas estables usando ácidos que tienen un grupo ácido benecenosulfónico sustituido o insustituido, tal como ácido bencenosulfónico o ácido ptoluenosulfónico. Los inventores han descubierto además que se obtuvieron cristales más estables en la forma de una sal de adición de ácido mixta del compuesto (IA) usando un ácido que tiene un grupo ácido bencenosulfónico sustituido o insustituido junto con ácido inorgánico. Además, los inventores también han descubierto que una sal de sodio del compuesto (IA) ha mejorado significativamente la solubilidad acuosa, y se puede usar como ingrediente activo para inyección, en particular. A su vez, los inventores han descubierto que pueden obtener la alta pureza de la sal de sodio del compuesto (IA) utilizando su sal de adición ácida.

La presente invención da a conocer lo siguiente.

(Punto 1) Una sal de adición ácida o una sal de sodio de un compuesto representado por la fórmula IA):

o su hidrato; siempre que el ácido sea 1) un ácido que tenga un grupo ácido bencenosulfónico sustituido o insustituido o 2) un ácido mixto que comprenda un ácido que tenga un grupo ácido bencenosulfónico sustituido o insustituido y un ácido inorgánico.

(Punto 2) La sal de adición ácida o su hidrato de acuerdo con el Punto 1.

(Punto 3) La sal de adición ácida o su hidrato de acuerdo con el Punto 1, en donde la sal se forma a partir de ácido seleccionado entre 1) ácido p-toluenosulfónico, 2) ácido bencenosulfónico, o 3) una combinación de ácido ptoluenosulfónico o ácido bencenosulfónico, y un ácido seleccionado entre ácido sulfúrico, ácido clorhídrico y ácido bromhídrico.

(Punto 4) La sal de adición ácida o su hidrato de acuerdo con el Punto 1, en donde la sal es 1) sal de ácido ptoluenosulfónico, o 3) la sal formada a partir de la combinación de ácido p-toluenosulfónico y ácido sulfúrico.

(Punto 5) La sal de adición ácida o su hidrato de acuerdo con el punto Punto 4, que comprende aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 equivalentes molares de ácido p-toluenosulfónico al compuesto (IA).

(Punto 6) La sal de adición ácida o su hidrato de acuerdo con el Punto 4, que comprende aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,8 equivalentes molares de ácido p-toluenosulfónico y aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,5 equivalentes molares de ácido sulfúrico al compuesto (IA).

(Punto 7) La sal de adición ácida o su hidrato de acuerdo con uno cualquiera de los Puntos 1 a 6, que es un sólido cristalino.

(Punto 8) La sal de adición ácida o su hidrato de acuerdo con uno cualquiera de los Puntos 4 a 6, que es un sólido cristalino.

(Punto 9) La sal de adición ácida o su hidrato de acuerdo con el Punto 8, que es un cristal monofásico o un cristal mixto.

(Punto 10) El hidrato de acuerdo con uno cualquiera de los Puntos 4 a 9, en donde el contenido de agua es aproximadamente 12 a 17 %.

(Punto 11) El cristal mixto de acuerdo con uno cualquiera de los Puntos 8 a 10, que comprende un cristal monofásico de 2 equivalentes molares de sal de ácido p-toluenosulfónico o su hidrato, y un cristal monofásico que incluye 1 equivalente molar de sal de ácido p-toluenosulfónico y 0,5 equivalentes molares de sal de ácido sulfúrico o su hidrato. (Punto 11-1) El sólido cristalino del hidrato de la sal de adición ácida de acuerdo con uno cualquiera de los Puntos 7 a 11, que comprende 1,3 equivalentes molares de ácido p-toluenosulfónico y 0,5 equivalentes molares de ácido sulfúrico.

(Punto 12) El sólido cristalino del hidrato de acuerdo con uno cualquiera de los Puntos 7 a 11, que es una sal de adición ácida mixta formada a partir de 1,3 equivalentes molares de ácido p-toluenosulfónico y 0,35 equivalentes molares de ácido sulfúrico.

(Punto 13) El sólido cristalino del hidrato de sal de adición ácida de acuerdo con uno cualquiera de los Puntos 7 a 12, que comprende aproximadamente 20,2 a 23,2 % de ácido p-toluenosulfónico en base anhidra y aproximadamente 3,5 a 5,0 % de ácido sulfúrico en base anhidra.

(Punto 14) El sólido cristalino de la sal de adición ácida o su hidrato de acuerdo con uno cualquiera de los Puntos 8 a 13, en donde el sólido cristalino tiene por lo menos tres picos de ángulos de difracción (20) seleccionados entre: 8,2° ± 0,2°, 10,1° ± 0,2°, 13,0° ± 0,2° y 20,3° ± 0,2° en un espectro de difracción de rayos X de polvos.

(Punto 15) El sólido cristalino de acuerdo con uno cualquiera de los Puntos 8 a 13, en donde el sólido cristalino tiene por lo menos tres picos de ángulos de difracción (20) seleccionados entre: 8,2° ± 0,2°, 8,9° ± 0,2°, 10,1° ± 0,2°, 11,4° ± 0,2°, 13,0° ± 0,2°, 19,9° ± 0,2°, 20,3° ± 0,2°, 21,5°±0,2° y 26,2°±0,2° en un espectro de difracción de rayos X de polvos.

(Punto 16) El sólido cristalino de acuerdo con uno cualquiera de los Puntos 8 a 13, en donde el sólido cristalino tiene por lo menos tres picos de ángulos de difracción (20) seleccionados entre: 8,2° ± 0,2°, 8,9° ± 0,2°, 10,1° ± 0,2°, 13,0° ± 0,2°, 16,5° ± 0,2°, 17,1° ± 0,2°, 17,9° ± 0,2°, 19,0° ± 0,2°, 20,3° ± 0,2 y 26,2° ± 0,2° en un espectro de difracción de rayos X de polvos.

(Punto 17) Una composición farmacéutica que comprende la sal de adición ácida, su hidrato o su sólido cristalino de acuerdo con uno cualquiera de los Puntos 1 a 16.

(Punto 18) Un procedimiento para preparar el sólido cristalino de la sal de adición ácida o su hidrato de acuerdo con uno cualquiera de los Puntos 8 a 16, caracterizado porque se añaden ácido p-toluenosulfónico y ácido sulfúrico a una disolución que contiene el compuesto (IA).

(Punto 19) El procedimiento para preparar el sólido cristalino de acuerdo con el Punto 18, caracterizado porque se añaden aproximadamente 2,2 a 2,5 % en peso de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico y aproximadamente 5 a 6 % en peso de 75% ácido sulfúrico al eluato de la columna que contiene el compuesto (IA).

(Punto 20) Una sal de sodio o su hidrato de acuerdo con el Punto 1.

(Punto 21) La sal de sodio o su hidrato de acuerdo con el Punto 20, que es amorfa.

(Punto 22) Una composición farmacéutica que comprende la sal de sodio o su hidrato de acuerdo con el Punto 20 o 21. (Punto 23) La composición farmacéutica de acuerdo con el Punto 22, que es una formulación liofilizada.

(Punto 24) Un método para preparar una formulación liofilizada que comprende una sal de sodio del compuesto (IA) o su hidrato, caracterizado porque usa la sal de adición ácida, su hidrato o su sólido cristalino de acuerdo con uno cualquiera de los Puntos 1 a 16.

(Punto 25) Un método para preparar una formulación liofilizada que comprende una sal de sodio del compuesto (IA) o su hidrato, caracterizado porque se liofiliza una disolución que contiene la sal de adición ácida, su hidrato o su sólido cristalino de acuerdo con uno cualquiera de los Puntos 1 a 16 e hidrato de sodio.

(Punto 26) El método para preparar una sal de adición ácida de acuerdo con el Punto 24 o 25, en donde la sal de adición ácida se forma a partir de 1) ácido p-toluenosulfónico, o 3) combinación de ácido p-toluenosulfónico y ácido sulfúrico.

(Punto 27) Una composición farmacéutica que contiene el compuesto (IA), su sal farmacéuticamente aceptable o su hidrato, y otro p-toluenosulfonato de sodio y/o sulfato de sodio.

(Punto 28) La composición farmacéutica de acuerdo con el Punto 27, que contiene una sal de sodio del compuesto (IA) o su hidrato, y además p-toluenosulfonato de sodio y/o sulfato de sodio.

(Punto 29) Una composición farmacéutica que comprende una sal de sodio o una sal de adición ácida del compuesto (IA), su solvato o su sólido cristalino de acuerdo con el Punto 1, para administración parenteral.

(Punto 30) La composición farmacéutica de acuerdo con el Punto 29, para administración dérmica, subcutánea, intravenosa, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, transmucosa, por inhalación, transnasal, oftálmica, en el oído interno o vaginal.

(Punto 31) La composición farmacéutica de acuerdo con uno cualquiera de los Puntos 29 a 31, que es una inyección, infusión, gota ocular, gota nasal, gota para el oído, aerosol, inhalación, loción, impregnación, linimento, enjuague bucal, enema, ungüento, yeso, jalea, crema, parche, cataplasma, polvo externo o supositorio.

(Punto 32) Una composición farmacéutica que comprende una sal de sodio o una sal de adición ácida del compuesto (IA) o su solvato, o su sólido cristalino de acuerdo con el Punto 1, para pacientes pediátricos o geriátricos.

EFECTOS DE LA INVENCIÓN

La presente invención da a conocer una sal de adición ácida o una sal de sodio del compuesto (IA), o su solvato. En particular, la sal de adición ácida preferiblemente se provee en la forma de un sólido cristalino.

Las sales, sus solvatos o su sólido cristalino tienen por lo menos una de las siguientes características:

(1) buena estabilidad al calor, humedad, solvatos, luz, etc., gran estabilidad en el almacenamiento.

(2) buena estabilidad a la coloración.

(3) buena estabilidad en agua o disolvente orgánico.

(4) gran velocidad de disolución en agua o disolvente orgánico.

(5) gran pureza.

(6) baja relación residual de disolvente orgánico.

(7) excelente operación para filtración, centrifugación, formulación, etc.

(8) pequeño volumen específico.

(9) difícil de cargar.

(10) es posible que se produzca con alto rendimiento, con bajo impacto ambiental y fabricado en volumen.

(11) es útil como ingrediente activo farmacéutico para una inyección o un material de origen para fabricarlos.

(12) es posible ajustarlo a pH correcto para inyectar en una vena sin dolor vascular, por lo tanto tiene la ventaja de control de volumen de fluido o reducción en excipientes al momento de la formulación.

En particular, un sólido cristalino de la presente invención exhibe gran estabilidad bajo la condición del amplio intervalo de humedad (p. ej., 25 a 99 % HR) o incluso en ambientes rigurosos (p. ej., gran humedad).

BREVE EXPLICACIÓN DE LOS DIBUJOS

En lo sucesivo, el cristal de tipo I significa un sólido cristalino del hidrato de la sal ácida mixta del compuesto (IA), en donde la sal ácida mixta se forma a partir de 1,3 equivalentes molares de ácido p-toluenosulfónico y 0,35 equivalentes molares de ácido sulfúrico.

La Figura 1 muestra un espectro de difracción de rayos X de polvos del sólido cristalino de 8,5 hidratos de 2 equivalentes molares de sal de ácido p-toluenosulfónico del compuesto (IA) obtenido en el Ejemplo 3. El eje horizontal representa un ángulo de difracción 20 (°), el eje vertical representa intensidad (Recuento).

La Figura 2 muestra un espectro de difracción de rayos X de polvos del sólido cristalino de la sal ácida mixta del compuesto (IA) obtenida en el Ejemplo 4, en donde la sal ácida mixta se forma a partir de 1 equivalente molar de ácido p-toluenosulfónico y 1 equivalente molar de ácido clorhídrico.

La Figura 3 muestra un espectro de difracción de rayos X de polvos del sólido cristalino de la sal ácida mixta del compuesto (IA) obtenido en el Ejemplo 5, en donde la sal ácida mixta se forma a partir de 1 equivalente molar de ácido p-toluenosulfónico y 1 equivalente molar de ácido bromhídrico.

La Figura 4 muestra un espectro de difracción de rayos X de polvos del cristal D de tipo I obtenido en el Ejemplo 6-1, en donde el contenido de agua es 13,5% ± 0,3%.

La Figura 5 muestra un espectro de difracción de rayos X de polvos del cristal E de tipo I obtenido en el Ejemplo 6-2, en donde el contenido de agua es 13,8% ± 0,3%.

La Figura 6 muestra un espectro de difracción de rayos X de polvos del sólido cristalino de 2 equivalentes molares de sal de ácido bencenosulfónico del compuesto (IA) obtenido en el Ejemplo 7.

La Figura 7 muestra un gráfico de isotermas de sorción dinámica de vapor del cristal D de tipo I realizado en el Ejemplo 8. La Figura 8 muestra un espectro de difracción de rayos X de polvos del cristal D de tipo I, que se midió bajo la condición de 30% HR en el Ejemplo 8.

La Figura 9 muestra un espectro de difracción de rayos X de polvos del cristal D de tipo I, que se midió bajo la condición de 40% HR en el Ejemplo 8.

La Figura 10 muestra un espectro de difracción de rayos X de polvos del cristal D de tipo I, que se midió bajo la condición de 50% HR en el Ejemplo 8.

La Figura 11 muestra un espectro de difracción de rayos X de polvos del cristal D de tipo I, que se midió bajo la condición de 60% HR en el Ejemplo 8.

La Figura 12 muestra un espectro de difracción de rayos X de polvos del cristal D de tipo I, que se midió bajo la condición de 70% HR en el Ejemplo 8.

La Figura 13 muestra un espectro de difracción de rayos X de polvos del cristal D de tipo I, que se midió bajo la condición de 80% HR en el Ejemplo 8.

La Figura 14 muestra un espectro de difracción de rayos X de polvos del cristal D de tipo I, que se midió bajo la condición de 90% HR en el Ejemplo 8.

La Figura 15 muestra un espectro de difracción de rayos X de polvos del cristal D de tipo I, que se midió bajo la condición de 95% HR en el Ejemplo 8.

La Figura 16 muestra un espectro de difracción de rayos X de polvos del sólido cristalino del hidrato de la sal ácida mixta del compuesto (IA) obtenida en el Ejemplo 11, en donde la sal ácida mixta se forma a partir de 1,05 equivalentes molares de ácido p-toluenosulfónico y 0,65 equivalentes molares de ácido sulfúrico.

La Figura 17 muestra un espectro de difracción de rayos X de polvos del sólido cristalino del hidrato de la sal ácida mixta del compuesto (IA) obtenida en el Ejemplo 12, en donde la sal ácida mixta se forma a partir de 1,0 equivalentes molares de ácido p-toluenosulfónico y 0,5 equivalentes molares de ácido sulfúrico.

La Figura 18 muestra un espectro de difracción de rayos X de polvos del sólido cristalino del hidrato de 2,0 equivalentes molares de sal de ácido p-toluenosulfónico del compuesto (IA).

MODO DE LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN

En el presente documento, si bien el compuesto (IA) se representa mediante la fórmula (IA):

puede pasar sustancialmente al estado de la fórmula (IA'):

Por lo tanto, el compuesto (IA) incluye ambas estructuras. Por ejemplo, la sal de sodio del compuesto (IA) incluye,

Los estudios de formación de sales proporcionan un medio para alterar las características físico-químicas y biológicas resultantes de un fármaco sin modificar su estructura química. Una forma de sal puede tener una influencia drástica sobre las propiedades del fármaco. La selección de una sal adecuada está regida en parte por el rendimiento, la tasa y la cantidad de la estructura cristalina. Además, la higroscopicidad, estabilidad, solubilidad y el perfil de procedimiento de la forma de sal son consideraciones importantes. La solubilidad de una forma de sal puede afectar su adecuación para uso como fármaco. Si bien la solubilidad acuosa es baja, es decir, inferior a 10 mg/ml, la velocidad de disolución en la administración in vivo puede limitar la velocidad en el proceso de absorción, lo cual lleva a una mala biodisponibilidad. Asimismo, la baja solubilidad en agua puede limitar la opción de rutas de administración adecuadas, ya que resulta difícil administrar en inyección.

Un ácido que se usa para formar sales de adición ácidas del compuesto (IA) incluye uno o dos ácidos seleccionados entre ácidos que tienen un grupo ácido bencenosulfónico sustituido o insustituido y ácidos inorgánicos (p. ej., ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido bórico, etc.). En particular, el ácido que tiene un grupo ácido bencenosulfónico sustituido o insustituido es preferiblemente ácido p-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido trifluorometil bencenosulfónico, ácido clorobencenosulfónico, ácido metoxibencenosulfónico o similar, más preferiblemente ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico o similar. El ácido inorgánico es más preferiblemente ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o similar. Asimismo, la sal de adición ácida se puede seleccionar entre una sal ácida mixta formada a partir de una combinación de dos o más ácidos seleccionados entre estos ácidos, de modo que una sal ácida mixta se forma preferiblemente a partir de una combinación de un ácido que tiene un grupo ácido bencenosulfónico sustituido o insustituido y un ácido inorgánico. Particularmente, la sal ácida mixta formada a partir de ácido p-toluenosulfónico y ácido clorhídrico, o la sal ácida mixta formada a partir de ácido p-toluenosulfónico y ácido sulfúrico tiene gran estabilidad a la humedad, etc. y excelente estabilidad en el almacenamiento. Si bien la sal de adición ácida es preferiblemente un sólido cristalino, puede ser un cristal monofásico o un cristal mixto.

Un cristal monofásico se puede formar a partir de una sola clase de sal de adición ácida o de una sal ácida mixta de dos o más clases de ácido. Un cristal mixto es un sólido cristalino, en donde están presentes dos o más clases de cristales monofásicos como una mezcla. Por ejemplo, un cristal mixto puede ser una mezcla de un sólido cristalino de una sal de adición ácida, en donde el ácido es un ácido que tiene un grupo ácido bencenosulfónico sustituido o insustituido, y un sólido cristalino de una sal de adición ácida mixta formada a partir de una combinación de un ácido que tiene un grupo ácido bencenosulfónico sustituido o insustituido y un ácido inorgánico, o también ser una mezcla de un sólido cristalino de una sal de adición ácida mixta formada a partir de una combinación de un ácido que tiene un grupo ácido bencenosulfónico sustituido o insustituido y un ácido inorgánico y el otro sólido cristalino de una sal ácida mixta formada a partir de una combinación de un ácido que tiene un grupo ácido bencenosulfónico sustituido o insustituido y un ácido inorgánico, que es diferente de la combinación anterior.

El intervalo de cantidad de un ácido mixto de un ácido que tiene un grupo ácido bencenosulfónico sustituido o insustituido y un ácido inorgánico al compuesto (IA) es preferiblemente una combinación arbitraria de aproximadamente 1,0 a 1,9 equivalentes molares de un ácido que tiene un grupo ácido bencenosulfónico sustituido o insustituido y aproximadamente 0,1 a 0,9 equivalentes molares de un ácido inorgánico, más preferiblemente una combinación arbitraria de aproximadamente 1,0 a 1,5 equivalentes molares de un ácido que tiene un grupo ácido bencenosulfónico sustituido o insustituido y aproximadamente 0,2 a 0,7 equivalentes molares de un ácido inorgánico. Además, su intervalo de cantidad preferida es una combinación arbitraria de aproximadamente 1,2 a 1,4 equivalentes molares de un ácido que tiene un grupo ácido bencenosulfónico sustituido o insustituido y aproximadamente 0,3 a 0,7 equivalentes molares de un ácido inorgánico. El número de equivalentes molares del ácido puede contener un ácido como un disolvente residual tal como ácido adherido.

Como en las realizaciones de una sal de adición ácida de la presente invención o su solvato, se pueden ejemplificar preferiblemente un sólido cristalino, sal de ácido p-toluenosulfónico (no solvato) del compuesto (IA), el hidrato de la sal de ácido p-toluenosulfónico, una sal ácida mixta formada a partir de ácido p-toluenosulfónico y ácido sulfúrico (en lo sucesivo, sal ácida mixta de ácido p-toluenosulfónico)(no solvato), hidrato de sal de ácido p-toluenosulfónico-ácido sulfúrico, una sal ácida mixta formada a partir de ácido p-toluenosulfónico y ácido clorhídrico (en lo sucesivo, sal ácida mixta de ácido p-toluenosulfónico-ácido clorhídrico)(no solvato), hidrato de sal ácida mixta de ácido p-toluenosulfónicoácido clorhídrico, una sal ácida mixta formada a partir de ácido p-toluenosulfónico y ácido bromhídrico (en lo sucesivo sal ácida mixta de ácido p-toluenosulfónico-ácido bromhídrico)(no solvato), hidrato de sal ácida mixta de ácido ptoluenosulfónico-ácido bromhídrico, una sal ácida mixta formada a partir de ácido p-toluenosulfónico y ácido nítrico (en lo sucesivo sal ácida mixta de ácido p-toluenosulfónico-ácido nítrico) (no solvato), hidrato de ácido ptoluenosulfónico-ácido nítrico, una sal formada a partir de ácido bencenosulfónico (no solvato), hidrato de una sal formada a partir de ácido bencenosulfónico y similares.

Las clases y el contenido del ácido contenido en la sal de adición ácida de la presente invención, su solvato o su sólido cristalino incluyen, en relación al compuesto IA), 1) aproximadamente 1 a 2 equivalentes molares de ácido ptoluenosulfónico, 2) un ácido mixto que comprende aproximadamente 1,0 a 1,9 equivalentes molares de ácido ptoluenosulfónico y aproximadamente 0,1 a 0,9 equivalentes molares de ácido sulfúrico, 3) un ácido mixto que comprende aproximadamente 1,0 a 1,9 equivalentes molares de ácido p-toluenosulfónico y aproximadamente 0,1 a 1,0 equivalentes molares de ácido clorhídrico, 4) un ácido mixto que comprende aproximadamente 1,0 a 1,9 equivalentes molares de ácido p-toluenosulfónico y aproximadamente 0,1 a 1,0 equivalentes molares de ácido bromhídrico, 5) un ácido mixto que comprende aproximadamente 1,0 a 1,9 equivalentes molares de ácido ptoluenosulfónico y aproximadamente 0,1 a 1,0 equivalentes molares de ácido nítrico, y 6) aproximadamente 1 a 2 equivalentes molares de ácido bencenosulfónico y similares. El número de equivalentes molares del ácido puede contener un ácido como disolvente residual tal como ácido adherido, el número de equivalentes molares del solvato puede contener un disolvente residual tal como disolvente adherido.

En particular, una realización preferida de un sólido cristalino de no solvato o disolvente de una sal ácida mixta del compuesto (IA), en donde el ácido mixto se forma a partir de aproximadamente 1,0 a 1,9 equivalentes molares de ácido p-toluenosulfónico y aproximadamente 0,1 a 0,9 equivalentes molares de ácido sulfúrico, es hidrato de una sal ácida mixta formada a partir de una combinación arbitraria de aproximadamente 1,0 a 1,5 equivalentes molares de ácido p-toluenosulfónico y aproximadamente 0,2 a 0,6 equivalentes molares de ácido sulfúrico. Más preferiblemente hidrato de una sal ácida mixta formada a partir de una combinación arbitraria de aproximadamente 1,2 a 1,3 equivalentes molares de ácido p-toluenosulfónico y aproximadamente 0,4 a 0,5 equivalentes molares de ácido sulfúrico o, hidrato de una sal ácida mixta de una combinación arbitraria de aproximadamente 1,1 a 1,4 equivalentes molares de ácido p-toluenosulfónico y aproximadamente 0,3 a 0,7 equivalentes molares de ácido sulfúrico. Además, preferiblemente es un hidrato de una sal ácida mixta formada a partir de una combinación arbitraria de aproximadamente 1,3 equivalentes molares y aproximadamente 0,4 a 0,5 equivalentes molares de ácido sulfúrico. Otra realización preferida es un cristal mixto de hidrato de sal ácida mixta de ácido p-toluenosulfónico y ácido sulfúrico representada por la combinación arbitraria antes mencionada, o un sólido cristalino de hidrato de una sal ácida mixta formada a partir de aproximadamente 1 equivalente molar de ácido p-toluenosulfónico y aproximadamente 0,5 equivalentes molares de ácido sulfúrico.

Como el disolvente para formar los solvatos, se ejemplifican agua, etanol, 2-propanol, metil acetato, etil acetato, npropil acetato, 1,2-dimetoxietano, metil isobutil cetona, acetonitrilo o similares. Preferiblemente es agua, etanol o 2-propanol. Más preferiblemente es agua. La cantidad preferida del solvato es aproximadamente 0,5 a 20 equivalentes molares, más preferiblemente aproximadamente 5 a 17 equivalentes molares. El hidrato que contiene agua es preferiblemente agua cristalina, puede ser agua contenida como disolvente residual tal como agua adherida.

El contenido de agua de la presente invención, por ejemplo, se puede seleccionar del intervalo de aproximadamente 5 a 20 % en peso, puede ser aproximadamente 10 a 20 % en peso, o también aproximadamente 10 a 20 % en peso. Asimismo, su contenido de agua, por ejemplo, se puede seleccionar del intervalo de aproximadamente 0,5 a 20 equivalentes molares, aproximadamente 5 a 17 equivalentes molares o también 6 a 12 equivalentes molares en relación al compuesto (IA). En particular, las estabilidades de un lote del sólido cristalino de la presente invención mejoran dependiendo del aumento de su contenido de agua.

La sal de adición ácida o su solvato, preferiblemente su sólido cristalino, se cristaliza agitando o dejando reposar durante varias horas a varios días mientras se enfría hasta aproximadamente -5 a 5°C según sea necesario después de la adición de generalmente aproximadamente 0,5 a 50 equivalentes molares de ácido a la disolución del compuesto (IA) gota a gota a aproximadamente 0 °C hasta temperatura ambiente. La cantidad preferida de ácido es aproximadamente 5 a 40 equivalentes molares, más preferiblemente aproximadamente 10 a 30 equivalentes molares. El disolvente es preferiblemente acetonitrilo, acetona, agua, etanol, 2-propanol o dos o más disolventes mixtos seleccionados entre ellos, más preferiblemente acetonitrilo, agua o su disolvente mixto. La preparación del sólido cristalino del solvato se lleva a cabo disolviendo la sal de adición ácida del compuesto (IA) en un disolvente solubilizante que contiene el disolvente que se ha de solvatar por lo menos a aproximadamente 0 °C hasta temperatura ambiente, y agitando o dejando reposar la disolución a aproximadamente 0 °C hasta temperatura ambiente durante varias horas hasta tres días. Se puede recoger a partir de un disolvente mediante mecanismos de separación convencionales, como filtración o separación centrífuga, y aislarse por medios de refinamiento estándar, como lavado y secado.

El "sólido cristalino" utilizado en esta descripción significa un sólido que tiene una estructura en donde los átomos, iones o moléculas que constituyen el sólido están regularmente alineados, ya que resultó que un sólido tiene periodicidad o naturaliza anisotrópica. El "cristal monofásico" significa un sólido cristalino que consiste en un componente individual o una estructura individual. El "cristal mixto" significa una mezcla de dos o más clases de cristales monofásicos, o un sólido cristalino que constituye la estructura periódica mediante dos o más sustancias cuyos componentes químicos son distintos. "Un sólido cristalino que constituye la estructura periódica mediante dos o más sustancias cuyos componentes químicos son diferentes" incluye, por ejemplo, 1) un sólido cristalino forma cristalográficamente una fase sólida homogénea, y es una mezcla química en la que sustancias de ingrediente se mezclan en distintas relaciones (p. ej., una disolución sólida que consiste en sustancias no metálicas o una combinación de sustancias no metálicas), 2) un sólido cristalino está constituido por dos o más clases de sustancias en diferentes componentes químicos, y una parte de su estructura periódica se sustituye con otras sustancias componentes químicas, 3) un sólido cristalino en el que penetran los átomos de sustrato o las moléculas en el espacio de la estructura periódica compuesta por dos o más clases de sustancias en diferentes componentes químicos. A saber, "sólido cristalino" incluye "cristal monofásico" y "cristal mixto". Sin una mención en particular, "cristal" tiene el mismo significado que "sólido cristalino". El grado de cristalinidad de una forma cristalina, por ejemplo, se puede medir con un número de técnicas que incluyen una medición de la difracción de rayos X de polvos, una medición de sorción dinámica de vapor, calorimetría de barrido diferencial, medición colorimétrica de la disolución, perfil de disolución, etc.

El sólido cristalino de la presente invención puede ser un solo cristal, dos cristales, un policristal y similares, en general a menudo es un solo cristal o sus cristales mixtos. Una forma cristalina no está particularmente limitada, por ejemplo, puede ser un cristal triclínico, un cristal monoclínico, ortorrombo (cristal ortorrómbico), cristal tetragonal, cristal cúbico, cristal trigonal (romboedro), cristal hexagonal o similares, y también puede ser una esferulita, cristal de esqueleto, cristal dendrita, cristal aguja (p. ej., bigote cristalino) o similar. El tamaño del cristal no está particularmente limitado, por ejemplo, el diámetro de partícula promedio del cristal es 0,5 pm a 1 mm, preferiblemente aproximadamente 1 a 500 pm en base al método de difracción láser.

Asimismo, un sólido cristalino de una sal de adición ácida del compuesto (IA) o su solvato puede adsorber la humedad dependiendo del cambio en la humedad relativa, ya que resultó que su agua de hidratación puede cambiar. A saber, puede ser un sólido cristalino que mueven fácilmente las moléculas de aire en agua de un lado al otro a través de su matriz cristalina, ya que el agua cristalina depende del cambio de humedad externa. En cuanto a dichos sólidos cristalinos, incluso cuando su patrón de difracción de rayos X de polvos ha cambiado ligeramente junto con el cambio de su contenido de agua, estos sólidos cristalinos pueden interpretarse como el mismo sólido cristalino sustancial siempre y cuando tengan picos característicos como se describe en este documento. El agua puede ser agua cristalina o disolvente residual tal como agua adherida. Además, el sólido cristalino puede ser un cristal monofásico o un cristal mixto.

Un sólido cristalino de una sal de adición ácida del compuesto (IA) o su solvato preferiblemente se caracteriza por picos de difracción en el espectro de difracción de rayos X de polvos.

La presente invención también incluye un cristal mixto compuesto por un número de sólidos cristalinos del compuesto (IA) que tienen picos de difracción en diferentes ángulos de difracción mutuamente en un espectro de difracción de rayos X de polvos. Los cristales mixtos incluyen un cristal monofásico caracterizado por al menos los siguientes picos de difracción.

En la presente memoria, el pico de difracción puede ser un solo pico agudo (tipo singulete), un pico moderado (forma amplia) o aproximadamente dos a cinco picos múltiples (tipo doblete, tipo triplete, tipo cuadruplete, tipo quintuplete), y usualmente es a menudo un pico agudo.

El sólido cristalino de 8,5 hidratos de 2 equivalentes molares de sal de ácido p-toluenosulfónico del compuesto (IA) exhibe un patrón de difracción de rayos X de polvos como se muestra en la Figura 1, y exhibe picos característicos en un ángulo de difracción (20): 8,1±0,2°, 13,3±0,2°, 17,4±0,2°, 19,1±0,2° y 21,3±0,2°.

El sólido cristalino de la sal ácida mixta del compuesto (IA), en donde la sal mixta se forma a partir de un 1 equivalente molar de ácido p-toluenosulfónico y 1 equivalente molar de ácido clorhídrico, exhibe un patrón de difracción de rayos X de polvos como se muestra en la Figura 2, y exhibe picos característicos en un ángulo de difracción (20): 8,5±0,2°, 10,2±0,2°, 20,3±0,2°, 24,6±0,2° y 26,2±0,2.

El sólido cristalino de la sal ácida mixta del compuesto (IA), en donde la sal mixta se forma a partir de 1 equivalente molar de ácido p-toluenosulfónico y 1 equivalente molar de ácido bromhídrico, exhibe un patrón de difracción de rayos X de polvos como se muestra en la Figura 3, y exhibe picos característicos en un ángulo de difracción (20): 8,5±0,2°, 10,3±0,2°, 16,6±0,2°, 24,7±0,2° y 26,3±0,2°.

El sólido cristalino de 2 equivalentes molares de sal de ácido bencenosulfónico del compuesto (IA) exhibe un patrón de difracción de rayos X de polvos como se muestra en la Figura 5, y exhibe picos característicos en un ángulo de difracción (20): 10,3±0,2°, 13,3±0,2°, 16,5±0,2°, 19,2±0,2° y 20,8±0,2°.

El sólido cristalino de la sal ácida mixta del compuesto (IA), en donde el ácido mixto se forma a partir de 1,05 equivalentes molares de ácido p-toluenosulfónico y 0,65 equivalentes molares de ácido sulfúrico, exhibe un patrón de difracción de rayos X de polvos como se muestra en la Figura 16, y exhibe picos característicos en un ángulo de difracción (20): 8,4±0,2°, 10,2±0,2°, 13,1±0,2° y 20,4±0,2°.

El sólido cristalino de la sal ácida mixta del compuesto (IA), en donde el ácido mixto se forma a partir de 1,0 equivalentes molares de ácido p-toluenosulfónico y 0,5 equivalentes molares de ácido sulfúrico, exhibe un patrón de difracción de rayos X de polvos como se muestra en la Figura 17, y exhibe picos característicos en un ángulo de difracción (20): 8,3±0,2°, 10,1±0,2°, 13,0±0,2°, 16,5±0,2° y 20,3±0,2°.

El sólido cristalino de hidrato de 2 equivalentes molares de sal de ácido p-toluenosulfónico del compuesto (IA) exhibe un patrón de difracción de rayos X de polvos como se muestra en la Figura 18, y exhibe picos característicos en un ángulo de difracción (20): 5,3±0,2°, 8,0±0,2°, 13,0±0,2°, 19,0±0,2° y 20,3±0,2°.

El cristal de tipo I (el sólido cristalino del hidrato de la sal ácida mixta del compuesto (IA), en donde el ácido mixto se forma a partir de 1,3 equivalentes molares de ácido p-toluenosulfónico y 0,35 equivalentes molares de ácido sulfúrico) exhibe un patrón de difracción de rayos X de polvos como se muestra en la Figura 4, 5, o 7 a 15, exhibe picos característicos en un ángulo de difracción (20): 8,2±0,2°, 8,9±0,2°, 10,1±0,2°, 11,4±0,2°, 13,0±0,2°, 20,3±0,2° y 26,2±0,2°. En particular, el ángulo de difracción (20): 8,2±0,2°, 10,1±0,2°, 13,0±0,2° y 20,3±0,2° consiste en picos más característicos.

Un sólido cristalino de una sal de adición ácida del compuesto (IA) o su solvato es preferiblemente por lo menos un pico seleccionado entre un ángulo de difracción (20): 8,2±0,2°, 10,1±0,2°, 13,0±0,2° y 20,3±0,2°.

Un sólido cristalino de una sal de adición ácida del compuesto (IA) o su solvato es preferiblemente por lo menos un pico seleccionado entre un ángulo de difracción (20): 8,2±0,2°, 8,9±0,2°, 10,1±0,2°, 11,4±0,2°, 13,0±0,2°, 20,3±0,2° y 26,2±0,2°.

Un sólido cristalino de una sal de adición ácida del compuesto (IA) o su solvato es preferiblemente por lo menos un pico seleccionado entre un ángulo de difracción (20): 8,2±0,2°, 8,9±0,2°, 10,1±0,2°, 11,4±0,2°, 13,0±0,2°, 19,9±0,2°, 20,3±0,2°, 21,5±0,2° y 26,2±0,2°.

Un sólido cristalino de una sal de adición ácida del compuesto (IA) o su solvato es preferiblemente por lo menos un pico seleccionado entre un ángulo de difracción (20): 8,2±0,2°, 8,9±0,2°, 10,1±0,2°, 13,0±0,2°, 16,5±0,2°, 17,0±0,2°, 17,9±0,2°, 19,0±0,2°, 20,3±0,2° y 26,2±0,2°.

El sólido cristalino de la presente invención usualmente se prepara cristalizando el compuesto (IA) en el estado sobresaturado después de disolver el compuesto (IA) en el disolvente de cristalización y/o el ácido. El método de cristalización (el método para hacer una transición al estado sobresaturado) no está particularmente limitado, por ejemplo, a modo ilustrativo, un método de evaporación (un método para evaporar el disolvente de cristalización de la disolución de cristalización), un método de refrigeración (un método para refrigerar la disolución de cristalización o la disolución del compuesto (IA), un método de cristalización antidisolvente (un método para añadir un antidisolvente del compuesto (IA) a la disolución de cristalización), un método de adición de cristal semilla (un método para añadir un cristal semilla que contiene el compuesto (IA) a la disolución de cristalización) y similares. Por ejemplo, un sólido cristalino de la presente invención se puede fabricar mediante el método de adición de un cristal semilla para cristalizar el compuesto (IA) añadiendo un cristal semilla a una disolución del compuesto (IA) en el disolvente de cristalización y/o el ácido, después de obtener el cristal semilla a partir de un método de evaporación (un método de cristalización a partir de la disolución de cristalización en el estado sobresaturado obtenido evaporando la disolución de cristalización (o la disolución) que contiene el compuesto (IA) y el disolvente de cristalización a partir del disolvente de cristalización) o un método de refrigeración (un método de cristalización a partir de la disolución de cristalización en el estado sobresaturado obtenido refrigerando la disolución de cristalización (o la disolución) que contiene el compuesto (IA) y el disolvente de cristalización)

De acuerdo con este método, el sólido cristalino se puede fabricar de manera eficiente.

Como disolvente de cristalización, se pueden ejemplificar alcanol C^1-4tal como metanol, etanol, 1 -propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol etc.; alcano C^5-6tal como pentano, hexano, etc.; di-alquil C1-4-éter tal como diisopropiléter; cetona C^2-4tal como acetona, metil etil cetona; disolvente de amida tal como dimetilacetoamida, N-metilpirrolidona, etc.; acetonitrilo, agua, etc. Estos disolventes de cristalización se pueden usar solos o como un disolvente mixto.

La cantidad del disolvente de cristalización, por ejemplo, es 1 a 100 ml, preferiblemente 2 a 60 ml y más preferiblemente aproximadamente 5 a 55 ml, para 1 g del compuesto (IA).

La operación de cristalización puede ser toda de una vez, e incluso puede repetirse varias veces con el fin de mejorar la pureza del sólido cristalino. El material cristalizado obtenido por cristalización en general se purifica (se separa del material amorfo) por medios de separación tales como filtración y separación centrífuga. Los materiales cristalizados separados se pueden secar.

El método de secado puede ser cualquier secado natural, secado al aire y secado a presión reducida. Por ejemplo, el secado a presión reducida puede ser a aproximadamente 1 a 100 hpa, preferiblemente aproximadamente 1 a 40 hpa (p. ej., 1,5 a 10 hpa, 10 a 35 hpa). La temperatura de secado, por ejemplo, puede ser temperatura ambiente a calor, preferiblemente aproximadamente 20 a 80 °C. El tiempo de secado, por ejemplo, puede ser aproximadamente 0,5 a 48 horas, preferiblemente aproximadamente 0,5 a 24 horas.

Adicionalmente, un sólido cristalino de una sal de adición ácida de la presente invención o su solvato se puede sintetizar añadiendo un ácido a la disolución de reacción o a la disolución tal como un eluato de la columna que contiene el compuesto (IA). En detalle, el sólido cristalino de una sal de adición ácida del compuesto (IA) se puede obtener añadiendo aproximadamente 2 a 40 % en peso del ácido a la disolución de reacción o a un eluato de la columna que contiene el compuesto (IA) y añadiendo el cristal semilla según sea necesario, y enfriando hasta aproximadamente -5 a 5°C, y luego agitando o dejando reposar durante aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 4 días para cristalizar el compuesto (lA), y lavando con agua fría o el ácido, y secando a presión normal o presión reducida por aproximadamente 0,5 a 10 horas. O, el sólido cristalino diferente de una sal de adición ácida del sólido cristalino de la sal de adición ácida de la presente invención (por ejemplo, el cristal Z) también se puede obtener disolviendo o suspendiendo el cristal Z en un disolvente de cristalización y efectuando un intercambio de sales del compuesto (IA) al añadir un ácido diferente, y luego cristalizando a partir de la disolución resultante.

Por ejemplo, el sólido cristalino del hidrato de 2 equivalentes molares de sal de ácido p-toluenosulfónico del compuesto (IA) se obtiene de la siguiente manera. A saber, a una disolución de acetonitrilo, una disolución de acetona, una disolución acuosa o su disolución mixta que contiene el compuesto (IA) se le añade una disolución acuosa de aproximadamente 2 a 20 equivalentes molares de ácido p-toluenosulfónico hasta disolver, y la disolución resultante se cristaliza dejando reposar a temperatura ambiente hasta aproximadamente 0 a 5 °C durante aproximadamente 1 a 4 días. El sólido cristalino obtenido se lava con agua fría y se seca al aire a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 a 3 horas para dar el sólido cristalino deseado del hidrato de 2 equivalentes molares de sal de ácido p-toluenosulfónico.

Asimismo, el cristal de tipo I del compuesto (IA) (: el cristal mixto de hidrato de una sal ácida mixta formada a partir de 1,3 equivalentes molares de ácido p-toluenosulfónico y 0,35 equivalentes molares de ácido sulfúrico) se obtiene de la siguiente manera. A saber, el sólido cristalino de hidrato de 2 equivalentes molares de ácido p-toluenosulfónico del compuesto (IA) se disuelve en una disolución mixta de ácido sulfúrico y agua, y la disolución resultante se cristaliza dejando reposar a 0 a 5 °C durante aproximadamente 1 a 4 días, el sólido cristalino obtenido se lava con agua fría y se seca al aire a temperatura ambiente durante 0,5 a 2 horas para dar el cristal de tipo I. O, a la disolución mixta de acetonitrilo y agua que contiene el compuesto (IA) se le añade ácido sulfúrico y un cristal semilla según sea necesario, la disolución resultante se enfría hasta aproximadamente -5 a 5 °C, y se agita o se deja reposar durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 4 días para cristalizar. El sólido cristalino obtenido se lava con agua fría o el ácido y se seca a presión normal o a presión reducida durante aproximadamente 0,5 a 10 horas para dar el cristal de tipo I.

El cristal de tipo I del compuesto (IA) puede incluir incluso más de aproximadamente 0,01 a 0,1 equivalentes molares de ácido p-toluenosulfónico y/o aproximadamente 0,01 a 0,1 equivalentes molares de ácido sulfúrico como ácido residual en algunos casos. El ácido residual puede a veces estar contenido en una forma que se adhiere al cristal o se incorpora al cristal.

Además, un sólido cristalino de una sal de adición ácida de la presente invención se puede sintetizar por intercambio de sales a partir de un cristal de sal de adición ácida de diferente composición. Por ejemplo, el sólido cristalino del hidrato de 2 equivalentes molares de sal de ácido p-toluenosulfónico del compuesto (IA) se disuelve o suspende en el disolvente de cristalización y/o el ácido, y se le añade el correspondiente ácido y se enfría hasta aproximadamente -5 a 5°C. La disolución resultante se cristaliza mientras se realiza el intercambio de sales agitando o dejando reposar durante aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 4 días. El sólido cristalino obtenido se lava con agua fría o con el ácido, y se seca a presión normal o presión reducida durante aproximadamente 0,5 a 10 horas para poder producir un sólido cristalino de una sal de adición ácida de la presente invención.

Como la cantidad preferida de ácido en el método de fabricación del cristal de tipo I del compuesto (IA) (: un cristal mixto de hidrato de una sal ácida mixta formada a partir de 1,3 equivalentes molares de ácido p-toluenosulfónico y 0,35 equivalentes molares de ácido sulfúrico), el monohidrato de ácido p-toluenosulfónico es aproximadamente 2 a 3 % en peso, más preferiblemente aproximadamente 2,2 a 2,5 % en peso de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico para la disolución que contiene el compuesto (IA), y el ácido sulfúrico es aproximadamente 4,5 a 7 % en peso, más preferiblemente aproximadamente 5 a 6 % en peso para la disolución que contiene el compuesto (IA). O, para 1 % en peso del compuesto (IA), el monohidrato de ácido p-toluenosulfónico es aproximadamente 1,2 a 1,5 % en peso, y 75% ácido sulfúrico es aproximadamente 2,7 a 3,5 % en peso.

Los métodos especificados del sólido cristalino de la presente invención se ilustran a continuación. Si no se hace ninguna referencia en particular, el valor numérico de la descripción y las reivindicaciones es un valor cercano. Un cambio numérico se origina en la calibración de un dispositivo, el error de un dispositivo, la pureza de una sustancia, el tamaño de un cristal, el tamaño de una muestra y los otros factores.

El sólido cristalino de la presente invención se identifica claramente con sondas espectrofotométricas (p. ej., una difracción de rayos X, un espectro infrarrojo, un espectro Raman y una RMN sólida).

El sólido cristalino del compuesto (IA), su sal de adición ácida o su solvato preferiblemente se identifica mediante un perfil de difracción de rayos X de polvo. Los picos de difracción característicos se seleccionan preferiblemente entre aproximadamente 10, más preferiblemente aproximadamente 5, incluso más preferiblemente aproximadamente 3 en un patrón de difracción.

Ya que puede ocurrir un error en el intervalo de ±0,2° en ángulos de difracción (20) en la difracción de rayos X de polvos, en general, se debe entender que el valor del ángulo de difracción anterior incluye el valor en un intervalo de alrededor de ±0,2°. En consecuencia, la presente invención incluye no solamente los sólido cristalinos cuyos ángulos de difracción de los picos en la difracción de rayos X de polvos se corresponden perfectamente, sino también los cristales cuyos ángulos de difracción de los picos se corresponden dentro de un error de aproximadamente ±0,2°.

En general, se sabe que las intensidades relativas y las intensidades absolutas de varios picos que se muestran en las Tablas y en las Figuras que siguen pueden variar hasta un número de factores tales como efectos de orientación de los sólidos cristalinos en el haz de rayos X, la influencia de partículas gruesas, la pureza del material que se esté analizando o el grado de cristalinidad de la muestra. La posición pico también puede desplazarse para variaciones en la altura de la muestra. Asimismo, las mediciones que usan una longitud de onda diferente resultarán en desplazamientos diferentes de acuerdo con la ecuación de Bragg (nA=2d sin0). Dichos patrones de XRPD obtenidos usando una longitud de onda diferente están dentro del alcance de la presente invención.

Los picos de difracción característicos utilizados en la presente invención son picos seleccionados a partir del patrón de difracción observado. Con el fin de distinguir entre múltiples sólidos cristalinos, un pico que se muestra para el cristal y no se muestra para el otro sólido cristalino se convierte en un pico característico más preferible que el tamaño de un pico cuando se especifica el sólido cristalino. El sólido cristalino se puede caracterizar por uno o dos picos si es dicho pico(s) característico.

En particular, el cristal de tipo I se puede distinguir de las otras formas cristalinas (p. ej., anhidras, etc.) descritas en este documento por la presencia de picos de difracción característicos. Además, al comparar el cuadro obtenido midiendo, si estos picos característicos coinciden, se puede decir que el espectro de difracción de rayos X de polvos se corresponde sustancialmente. El contenido de agua del cristal de tipo I se puede cambiar por la humedad relativa, y su estado de hidratación se puede cambiar. Los cristales de tipo I que tienen dicho contenido de agua diferente tienen los picos característicos en común como se muestra en la Figura 4, 5 u 8 a 15.

Los picos característicos en común son por lo menos tres picos seleccionados entre un ángulo de difracción (20): 8,2±0,2°, 8,9±0,2°, 10,1±0,2°, 11,4±0,2°, 13,0±0,2°, 19,9±0,2°, 20,3±0,2° y 26,2±0,2°. Los picos característicos más preferibles en común son por lo menos tres picos seleccionados entre un ángulo de difracción (20): 8,2±0,2°, 10,1±0,2°, 13,0±0,2° y 20,3±0,2°.

El análisis de la estructura monocristalina (Véanse Toshio Sakurai et al. "A guidance of X-ray structural analysis" edición Shokabo (1983), Stout & Jensen et al. X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan CO., Nueva York (1968)) es un método para identificar un cristal, es posible obtener parámetros cristalográficos del cristal, una coordenada de átomos (valor que muestra la relación de la posición espacial de cada átomo) y un modelo estructural tridimensional. El análisis de la estructura monocristalina es útil para identificar la estructura de cristales de un complejo tal como el de la presente invención.

La espectroscopia de absorción infrarroja es un método para determinar el grado de absorción de infrarrojos cuando pasa por las muestras con cada número de onda. El espectro de absorción infrarrojo usualmente se muestra en un gráfico de números de onda en el eje horizontal, y la transmitancia o absorbancia en el eje vertical. El número de onda y la transmitancia (o absorbancia) de un pico de absorción se pueden leer del gráfico, o se puede emplear un valor calculado por un equipo de procesamiento de datos. El espectro de absorción infrarrojo se determina por una estructura química de la sustancia. Por lo tanto, se puede determinar la sustancia y fijar la cantidad midiendo la absorción de diversos números de onda. Los polimorfos cristalinos se pueden distinguir comparando las bandas de absorción de los grupos funcionales característicos para el polimorfo cristalino, es decir, principalmente los grupos funcionales relacionados con un enlace hidrógeno en la estructura cristalina tal como enlace C=O, enlace OH, enlace NH y similares, y los otros grupos funcionales característicos tales como C-X (halógeno), C=C, C=C y similares. Las bandas de absorción para un grupo funcional característico se seleccionan entre aproximadamente 20, más preferiblemente aproximadamente 10, lo más preferiblemente aproximadamente 5 picos de absorción. Usualmente, el espectro de absorción de una muestra se mide en un intervalo de 4000 cm-1 a 400 cm-1 de número de onda. La espectroscopia de absorción infrarroja se lleva a cabo bajo las mismas condiciones de operación en donde se confirman la resolución del dispositivo y la escala y la precisión del número de onda.

Dado que puede ocurrir un error en el intervalo de ±2cm-1 en las bandas de absorción (cm-1) en la espectroscopia de absorción infrarroja, en general, se debe entender que el valor de los picos de absorción anteriormente mencionados incluye valores en un intervalo de aproximadamente ±2 cm'1. En consecuencia, la presente invención incluye no solamente cristales cuyos picos de absorción en la espectroscopia de absorción infrarroja coinciden perfectamente, sino también cristales cuyos picos de absorción coinciden dentro de un error de aproximadamente ±2 cm-1.

La espectroscopia de absorción infrarroja incluye un método de medición para comprimidos de bromuro de potasio, disolución, pasta, membrana líquida, película delgada o muestras gaseosas, el método ATR, método de reflexión difusa y similares. Entre ellos, el método ATR (reflexión total atenuada) se denomina método de medición de la reflexión total y es uno de los métodos de reflexión. En este método, una muestra se adhiere a la superficie del prisma de una sustancia con alto índice de refracción tal como KRS-5, la luz ingresa en el prisma en un ángulo óptimo o más, y la luz reflejada plenamente se mide en el borde del prisma, y se toma la muestra para obtener el espectro de absorción. Dado que una de las condiciones para medir por el método de ATR es que el índice de refracción del prisma sea mayor que aquel de la muestra, es necesario cambiar el material del prisma dependiendo de la muestra. Además, la otra condición es que el prisma y la muestra se adhieran. Por consiguiente, el método ATR es adecuado para medir líquido, polvo, plástico, goma blanda o similar, y tiene la ventaja de medir sin el tratamiento químico o físico de la muestra. Por otra parte, un método de reflexión difusa es un método para medir polvo sin preparar un comprimido de bromuro de potasio en la medición para muestras de polvo. Cuando una muestra se expone a la luz, la luz se refleja regularmente en la superficie del polvo y pasa hacia afuera y disemina la luz de reflexión (luz diseminada) que ingresa en la muestra, repite la transmisión y la difusión y luego a la superficie. El método de reflexión difusa se usa para obtener un espectro de absorción.

El espectro Raman muestra caracteres de vibraciones moleculares o de rejilla. El origen es una colisión molecular sin resistencia y un fotón que es una partícula de luz que incluye un rayo de luz. La colisión y el fotón producen intercambio de energía. Como resultado, la energía y luego la longitud de onda del fotón cambian. Es decir, el espectro Raman es un conjunto de líneas en un espectro extremadamente estrecho emitidas desde la molécula diana cuando se expone a la luz incidente. El ancho de cada espectro se ve afectado en gran medida por el ancho del espectro de la luz incidente, y luego se usa la fuente de energía estrictamente en un color, por ejemplo, láser. La longitud de onda de cada línea Raman se muestra con un desplazamiento del número de onda de la luz incidente y es la diferencia entre las reciprocidades de las longitudes de onda de la línea Raman y la luz incidente. El espectro Raman mide el estado de vibración de las moléculas y es determinado por la estructura molecular.

Dado que puede ocurrir un error en el intervalo de ±2cm-1 en las bandas de absorción (cm-1) en el espectro Raman, en general, se debe entender que el valor de los picos de absorción anteriores incluye valores en un intervalo de alrededor de ±2cm-1. Por lo tanto, la presente invención incluye no solamente cristales cuyos picos de absorción en el espectro Raman se corresponden perfectamente, sino también cristales cuyos picos de absorción se corresponden dentro de un error de alrededor de ±2cm-1.

13C-NMR en estado sólido (resonancia magnética nuclear) es útil para identificar una forma cristalina porque (i) el número de espectros corresponde al número de carbonos del compuesto, (ii) el intervalo de desplazamiento químico es amplio comparado con 1H-NMR, (iii) las señales son agudas en comparación con 1H-NMR en estado sólido, (iv) el desplazamiento químico no cambia incluso si se incluye un aditivo, o similar. Se espera que los desplazamientos químicos observados cambien ligeramente de acuerdo con un espectrofotómetro específico utilizado o con la técnica de preparación de una muestra de un analista. El margen de error en un espectro 13C-NMR en estado sólido es aproximadamente ±0,5 ppm.

El sólido cristalino de la presente invención se puede identificar por métodos de análisis térmico.

DSC (calorimetría de barrido diferencial), uno de los métodos de medición principales para análisis térmico, es un método para medir las propiedades térmicas de la sustancia como un agregado de un átomo(s) y una molécula(s). Una curva de calorimetría de barrido diferencial se puede obtener midiendo temperaturas o cambio de capacidad de calor frente a un ingrediente activo farmacéutico por DSC, y trazando los datos obtenidos de temperatura o tiempo. A partir de una curva de calorimetría de barrido diferencial, se puede obtener información sobre la temperatura inicial, máxima endotérmica de fusión y entalpía de un ingrediente farmacéutico activo.

En cuanto a la DSC, se sabe que la temperatura observada puede depender de la tasa de cambio de temperatura, las técnicas de preparación de muestras o los dispositivos específicos. Por lo tanto, el "punto de fusión" en la DSC hace referencia a la temperatura inicial menos la afectada por las técnicas de preparación de la muestra. El margen de error en la temperatura de inicio obtenida de una curva de calorimetría de barrido diferencial es aproximadamente ±2 °C.

TG/DTA (análisis termogravimétrico/térmico diferencial) es uno de los principales métodos de medición de un análisis térmico, y es el método de medición del peso y de la propiedad térmica de una sustancia como agregado de un átomo y una molécula. TG/DTA es el método para medir el cambio de peso y la cantidad de calor con respecto a la temperatura o el tiempo de un ingrediente farmacéutico activo, y una curva de TG (termogravedad) y DTA (análisis térmico diferencial) se obtiene trazando los datos obtenidos a temperatura o tiempo. A partir de la curva TG/DTA, se puede adquirir información sobre el peso acerca de la descomposición de un ingrediente farmacéutico activo, deshidratación, oxidación, reducción, sublimación y evaporación, así como también la cantidad de cambio de calor.

Se sabe que el cambio de temperatura y peso observados pueden depender de la tasa de calentamiento, de la técnica de preparación de la muestra que se utilice y de un dispositivo específico para TG/DTA. En la autorización de la identidad del cristal, un patrón general es importante y puede cambiar con las condiciones de medición hasta cierto grado.

Sorción dinámica de vapor (DVS) es una técnica termogravimétrica que mide qué tan rápidamente y cuánto de agua absorbe y desorbe una muestra en distintas humedades relativas (HR).

Un grado de absorción de agua se calcula mediante el cambio de peso en humedad controlada que aumenta de 0% HR a 95% HR gradualmente de 5% o 10%. De modo similar, un grado de desorción de agua se calcula con una reducción de humedad de 95% HR a 0% HR.

Una isoterma de absorción-desorción se obtiene trazando un valor del cambio de peso en cada humedad. Estos resultados pueden proporcionar información sobre la absorción y desorción del agua adherida. Cuando el cristal anhidro se transforma en cristal hidratado por humedad, los resultados de la medición indican la humedad de transformación y la cantidad de agua cristalina.

Los resultados de la conducta de absorción y desorción de adherir agua o agua cristalina se ven afectados por el diámetro de las partículas, la cristalinidad y el hábito del cristal.

La sal de sodio del compuesto (IA) o su solvato se obtiene añadiendo una fuente de sodio tal como hidróxido de sodio o bicarbonato de sodio a la disolución que contiene el compuesto (IA) para ajustar el pH hasta aproximadamente 5 a 6,5, y luego concentrando a presión reducida y/o liofilizando. La sal de sodio o su solvato tiene características ventajosas tales como: 1) gran solubilidad en agua, 2) buena estabilidad contra el calor, humedad, disolución y/o luz, 3) volumen específico pequeño, 4) carga difícil, 5) se puede fabricar en una condición de bajo impacto ambiental, 6) se puede producir en masa, 7) se puede controlar hasta un intervalo de pH adecuado para administrar a una vena sin dolor vascular, 8) tiene una propiedad adecuada para formulación liofilizada, o 9) alta velocidad de disolución en agua, y similares.

La sal de sodio del compuesto (IA) es útil como ingrediente activo farmacéutico o su materia prima. Si bien la sal de sodio se puede producir a partir del compuesto (IA) directamente, también se puede obtener liofilizando una disolución acuosa que contiene la sal de adición ácida del compuesto (IA) o su solvato, preferiblemente su sólido cristalino e hidróxido sódico, y opcionalmente otros aditivos (p. ej., azúcares, modificadores de pH, cloruro de sodio o cloruro de magnesio) de acuerdo con técnicas conocidas en el campo. La sal de sodio del compuesto (IA) es preferiblemente no cristalina, es decir, una forma amorfa, y su solubilidad en agua es muy alta.

Como la condición para la liofilización, una condición para congelar es a aproximadamente -50 a -3 °C durante 0,5 a 5 horas, preferiblemente aproximadamente -40 a -5 °C durante 1 a 4 horas, y una condición para templar es aproximadamente -40 a -20 °C durante 1 a 3 horas, preferiblemente aproximadamente -35 a -25 °C durante 1,5 a 2,5 horas, una condición para secado primario es a aproximadamente -50 a -10 °C durante 0,1 a 150 horas a aproximadamente 5 a 20 Pa en presión de vacío, preferiblemente a aproximadamente -40 a -20 °C durante 0,5 a 130 horas, a 7,5 a 15 Pa en presión de vacío, y una condición de secado secundario es a aproximadamente 15 a 70 °C durante 1 a 7 horas a 5 a 20 Pa en presión de vacío, preferiblemente a aproximadamente 20 a 65 °C durante 1,5 a 6,5 horas a 5 a 20 Pa en presión de vacío.

La formulación de la presente invención después de liofilizar se administra después de añadir una disolución tal como agua destilada para inyección, disolución salina normal o disolución de glucosa al momento del uso para disolver. La composición farmacéutica de la presente invención exhibe un fuerte espectro antibacteriano contra bacterias grampositivas y gramnegativas, especialmente bacterias gramnegativas que producen p-lactamasa, y no exhibe resistencia cruzada con fármacos cephem y carbapenems existentes.

El compuesto (IA) de la presente invención, su sal de sodio, su sal de adición ácida o su solvato tienen un amplio espectro antibacteriano, especialmente fuerte actividad antibacteriana contra bacterias gramnegativas que producen p-lactamasa (p. ej., bacterias gramnegativas que producen metalo-p-lactamasa de clase B). Por lo tanto, es eficaz para la prevención o la terapia contra una variedad de enfermedades causadas por bacterias en una diversidad de mamíferos, entre ellos, seres humanos, por ejemplo, enfermedades infecciosas de las vías respiratorias, enfermedades infecciosas del aparato urinario, enfermedades infecciosas del sistema respiratorio, septicemia, nefritis, colecistitis, enfermedades infecciosas de la cavidad oral, endocarditis, neumonía, mielitis de la membrana de la médula ósea, otitis media, enteritis, empiema, enfermedades por infección de heridas, infecciones oportunistas y similares.

Ya que la sal de la presente invención o su solvato, y su sólido cristalino tienen gran solubilidad, son particularmente adecuadas como inyección. Asimismo, la sal de la presente invención o su solvato, y su sólido cristalino tienen también ventajas como la farmacocinética de alta concentración sanguínea, larga duración del efecto y/o destacada migración del tejido, y similares. Asimismo, la sal de la presente invención o su solvato y su sólido cristalino tienen gran estabilidad en el plasma humano, y son extremadamente eficaces como medicamento. A su vez, ya que la sal de la presente invención o su solvato y un sólido cristalino tienen características ventajosas desde el aspecto de la fabricación, como: (1) buena estabilidad contra el calor, humedad, disolución y/o luz, (2) su estabilidad en el almacenamiento y/o estabilidad del color son buenas, (3) es posible proveer una sustancia de fármaco de gran pureza, (4) fácil operación de filtración o centrifugación, (5) mejoran la eficiencia de eliminación del disolvente (6) volumen específico pequeño, (7) difíciles de cargar, (8) se pueden fabricar en condiciones de bajo impacto ambiental, (9) se puede producir en masa, y similares, son útiles como material de origen para fabricar medicamentos.

La sal de la presente invención o su solvato y su sólido cristalino se pueden administrar a un paciente directamente, o también se puede administrar una composición farmacéutica en la que el sólido cristalino anteriormente descrito se mezcla con un vehículo o excipiente farmacéutico. La información técnica para la formulación y administración del fármaco se puede hallar en "Remington's Pharmacological Sciences" Mack PublishingCo., Easton, PA, la versión más actual.

Una composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar por vía oral o parenteral. Los métodos para administración parenteral incluyen administración dérmica, subcutánea, intravenosa, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, transmucosa, por inhalación, transdérmica, oftálmica, en el oído interno o vaginal, y similares.

En caso de administración oral, se puede preparar y administrar cualquier forma usualmente utilizada de acuerdo con el método habitual, como formulaciones sólidas orales (p. ej., comprimidos, polvos, gránulos, cápsulas, pastillas, películas o similares), formulaciones líquidas orales (p. ej., suspensión, emulsión, elixir, jarabe, limonada, trago, agua saborizada, extracto, decocción, tintura o similar) y similares. Los comprimidos pueden ser comprimidos recubiertos con azúcar, comprimidos recubiertos con película, comprimidos recubiertos entéricos, comprimidos de liberación sostenida, pastillas, comprimidos sublinguales, comprimidos bucales, comprimidos masticables o comprimidos que se desintegran oralmente. Los polvos y gránulos pueden ser jarabes secos. Las cápsulas pueden ser cápsulas blandas o cápsulas de liberación sostenida.

En caso de administración parenteral, cualquier forma usualmente utilizada, como una inyección (p. ej., inyección intravenosa, inyección intramuscular, goteo intravenoso, ampolla para inyección subcutánea, viales, disoluciones, suspensiones o similares), agente de administración local (p. ej., gotas para los oídos, gotas nasales, gotas oculares, ungüentos, emulsiones, pulverizaciones, aerosoles, inhalantes, supositorios o similares), preparaciones externas (p. ej., lociones, agentes para inyección, agentes de recubrimiento, enjuagues bucales, enemas, ungüentos, yesos, jaleas, cremas, parches, cataplasmas, polvos externos, supositorios o similares) y similares se puede administrar preferiblemente. Las inyecciones pueden ser emulsiones cuyo tipo es O/W, W/O, O/W/O, W/O/W o similar. En particular, las inyecciones se pueden preparar usando una formulación rellena con polvo o una formulación liofilizada que contiene la sal de la presente invención o su solvato, o su sólido cristalino. Preferiblemente, es una formulación liofilizada que contiene la sal de la presente invención o su solvato o su sólido cristalino. La formulación liofilizada de la presente invención se puede usar como una disolución acuosa para aplicación tal como una inyección. En este caso, se prefieren la sal o el sólido cristalino que exhiben buena solubilidad en agua o buena velocidad de disolución en agua. Preferiblemente, la sal de sodio del compuesto (IA).

La composición farmacéutica puede fabricarse mezclando una cantidad eficaz del compuesto de la presente invención con varios aditivos farmacéuticos adecuados para la formulación, tales como excipientes, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes y similares. Asimismo, la composición farmacéutica puede ser para pacientes pediátricos, pacientes geriátricos, casos graves u operaciones, cambiando adecuadamente la cantidad eficaz del compuesto de la presente invención, la formulación y/o varios aditivos farmacéuticos. Las composiciones farmacéuticas pediátricas preferiblemente se administran a pacientes menores de 12 o 15 años de edad. Además, las composiciones farmacéuticas pediátricas se pueden administrar a pacientes de menos de 27 días de vida, 28 días a 23 meses, 2 a 11 años, 12 a 16 años, o 18 años. Las composiciones farmacéuticas geriátricas preferiblemente se administran a pacientes de 65 años o más.

Si bien la ruta de administración adecuada no está restringida, es posible incluir la administración oral, intrarrectal, transmucosa, enteral, intramuscular, subcutánea, intraespinal, intratecal, intraventricular directa, intravenosa, intraperitoneal, intranasal, intraocular, y por inyección. Se prefiere la inyección intravenosa. La composición farmacéutica de la presente invención se puede preparar por un método conocido en el campo técnico, como procedimientos de mezclado convencional, disolución, granulación, recubrimiento con azúcar, pulverización, emulsificación, encapsulación, empaquetamiento y liofilización.

La composición farmacéutica utilizada en la presente invención se puede formular por un método conocido empleando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables como un excipiente y un aditivo que facilitan la preparación de la formulación farmacéuticamente permisible que comprende el cristal de la presente invención. Una formulación adecuada depende de la ruta de administración seleccionada. La formulación anterior puede contener aditivos adecuados: por ejemplo, excipientes, auxiliares, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, en donde los otros aditivos dependen de la forma farmacéutica. Es necesario que estos aditivos estén farmacéutica y farmacológicamente disponibles, y que no tengan un efecto sobre los derivados de cefalosporina. Por ejemplo, las formulaciones orales incluyen lactosa, ácido esteárico, estearato de magnesio, yeso pulverizado, sacarosa, almidón de maíz, talco, gelatina, agar, pectina, aceite de cacahuete, aceite de oliva, manteca de cacao, etilenglicol, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico o similares. Las formulaciones parenterales pueden incluir disolvente (alcohol, tampón, metil oleato, agua, etc.), agentes tampón, agentes dispersantes, solubilizantes, estabilizantes (metil phidroxibenzoato o etil p-hidroxibenzoato, ácido sórbico, etc.), potenciadores de la absorción (mono- o di-octanoato ésteres, etc.), antioxidantes, fragancias, analgésicos, agentes de suspensión, inhibidores de efectos colaterales, sustancias potenciadoras de la acción (modificadores de excreción de la absorción, agentes de degradación antienzimática, inhibidores de p-lactamasa, otros tipos de agentes antimicrobianos, etc.).

Más allá de los aditivos anteriormente mencionados, se pueden añadir antioxidantes, tampones, calmantes y conservantes a la sal de la presente invención o su solvato o su sólido cristalino, en donde los aditivos se pueden estabilizar y usar para inyección, y se describen en la Farmacopea japonesa, en Japanese Pharmaceutical Codex y en Pharmaceutical Additives Standards and Food Additives Compendial. Concretamente, como antioxidantes, se incluyen bisulfito de sodio, pirosulfito de sodio, ácido ascórbico y similares. Como tampones, se incluyen citrato, acetato, fosfato y similares. Como calmantes se incluyen hidrocloruro de procaína, hidrocloruro de lidocaína, clorobutanol, alcohol bencílico y similares. Como conservantes, se incluyen metil parahidroxibenzoato, propil parahidroxibenzoato, fenol, cresol, alcohol bencílico, clorobutanol, clorocresol y similares.

Cuando se administra por inyección, la sal de la presente invención o su solvato, o su sólido cristalino se pueden administrar después de disolver en una disolución acuosa, preferiblemente en disolución de Ringer o una disolución tampón tal como disolución salina fisiológica, que son fisiológicamente aceptables. Asimismo, se pueden emplear bases para ajuste del pH (p. ej., hidróxido sódico, etc.) y similares. En caso de administración transmucosa, se puede lograr usando un agente de penetración adecuada para la barrera diana. Se puede usar el agente de penetración convencionalmente utilizado en el campo técnico. Como vehículo en caso de uso como cápsulas, gránulos, comprimidos, se incluyen excipientes públicamente conocidos (p. ej., almidón, lactosa, sacarosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio, etc.), aglutinantes (p. ej., almidón, goma arábiga, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa cristalina, etc.), lubricantes (p. ej., estearato de magnesio, talco, etc.) y similares.

La composición farmacéutica que contiene la sal de la presente invención o su solvato o su sólido cristalino pueden también incluir sólidos o vehículos adecuados de fase de gel o excipientes. Como estos vehículos o excipientes, por ejemplo, se pueden usar sales inorgánicas (p. ej., cloruro de sodio, cloruro de magnesio, carbonato de calcio, fosfato de calcio, etc.), sales orgánicas (p. ej., p-toluenosulfonato de sodio, gluconato de sodio, citrato de sodio, etc.), azúcar o alcoholes de azúcar (p. ej., glucosa, fructosa, sacarosa, trehalosa, manitol, etc.), ácidos (p. ej., ácido glucónico, ácido cítrico, etc.), polímeros (p. ej., almidón, derivados de celulosa, gelatina, polietilenglicol, etc.) y similares. Se prefieren una o más sales seleccionadas entre sales inorgánicas y sales orgánicas y azúcar o alcoholes de azúcar.

Si bien una composición farmacéutica que contiene una sal de la presente invención o su solvato o su sólido cristalino se obtiene secando después de disolver o suspender la sal de la presente invención o su solvato, o su sólido cristalino, y aditivos en agua, los métodos de secado deben consistir en un método de secado en el que la sal de la presente invención o su solvato o su sólido cristalino sea estable. Concretamente, si bien se ejemplifican el método de secado por succión que usa un evaporador, el método de secado en aerosol, el método de liofilización y similares, preferiblemente se usa el método de liofilización. La composición farmacéutica deseable de la presente invención es un producto liofilizado.

Un método específico para fabricar una composición farmacéutica que contiene una sal de la presente invención o su solvato o su sólido cristalino,

1) una sal de la presente invención o su solvato o su sólido cristalino se coloca en agua para inyección a fin de preparar un líquido en suspensión ácido,

2) a un líquido en suspensión de 1) se le añade disolución acuosa de hidróxido de sodio para ajustar hasta pH 5,5 a 6, y luego se añaden aditivos,

3) se les añade agua para inyección para ajustar su concentración hasta 5 % p/p, se prepara una disolución de formulación filtrando en forma estéril la disolución resultante,

4) una cantidad de la disolución de la preparación de 3) se dispensa en viales o ampollas o similares y se liofilizan para fabricar la composición farmacéutica deseada.

Se puede utilizar un liofilizador de vacío como el liofilizador.

Si bien es conveniente fijar la dosis de la sal de la presente invención o su solvato o su sólido cristalino teniendo en cuenta la edad del paciente, el peso corporal, el tipo de enfermedad y el grado o la ruta de administración y similares, la dosis en un caso de administración oral usualmente es 1 gg a 1 g/día, preferiblemente es 0,01 a 200 mg/día, la dosis en un caso de administración parenteral usualmente es 1 gg a 10 g/día, preferiblemente 0,1 mg a 10 mg/día. Se puede administrar una vez o varias veces al día.

Ejemplos

La presente invención se explica en más detalle mediante los siguientes ejemplos, pero estos ejemplos no limitan la presente invención. Si bien se hace un esfuerzo de garantizar la precisión de los valores numéricos (por ejemplo cantidad, temperatura, etc.), se deben tener en cuenta algunos errores y desviaciones. Si no se muestra en particular, el % es el % en peso de un componente, y el % en peso es el % en peso del peso total de una composición, y el equivalente es el equivalente molar de un componente. Una presión es una presión atmosférica o una presión prácticamente atmosférica. Una definición de las abreviaturas utilizadas en la presente descripción es la siguiente: g es un gramo, L es un litro, mg es un miligramo, ml es un mililitro y EDC es 1 -etil-3-(3-dimetilamino propil) carbodiimida. (Medición de un patrón de difracción de rayos X de polvos)

La medición de difracción de rayos X de polvo del sólido cristalino obtenido en cada muestra se realizó en una cualquiera de las siguientes condiciones de medición 1 a 3 de acuerdo con el método de difracción de rayos X de polvos descrito en los Procedimientos de ensayo generales de la farmacopea japonesa. Cabe destacar que se usa la placa de aluminio como archivo de la muestra. El pico cuyo valor 2-teta (20) es alrededor de 38° es el pico de aluminio. Condición de medición 1:

(Dispositivo)

D-8 Discover (Bruker)

(Método de operación)

Método de medición: método de reflexión

Tipo de fuente de luz: lamparita Cu

Longitud de onda de operación: rayos a CuK

Corriente del tubo: 40 mA

Voltaje del tubo: 40 Kv

Placa de la muestra: Al

Intervalo de la muestra: 3°-40°

Tiempo de exposición: 120s

Condición de la medición 2:

(Dispositivo)

TINT TTR III (Rigaku)

(Método de operación)

En cuanto a cada muestra, se adoptó la siguiente condición de medición.

Método de medición: método de reflexión, método paralelo

Tipo de fuente de luz: lamparita Cu

Longitud de onda de operación: rayos a CuK

Corriente del tubo: 300 mA

Voltaje del tubo: 50 Kv

Ángulo de incidencia del rayo X (20): 4° a 40°

Ancho de la muestra: 0,02°

Velocidad de barrido: 5° / min

Condición de medición 3:

(Dispositivo)

[0106] RINT2100 Ultima+ (Rigaku Corp.)

(Método de operación)

Método de medición: Método de reflexión

Tipo de fuente de luz: lamparita Cu

Longitud de onda de operación: rayos a CuK

Corriente del tubo: 40 mA

Voltaje del tubo: 40 Kv

Placa de la muestra: Al

Intervalo de la muestra: 5° a 35°

Ancho de la muestra: 0,020°

Velocidad de barrido: 30° / min

(Medición de datos TG/DTA)

Se midieron aproximadamente 5 mg de cada sólido cristalino obtenido en cada ejemplo, y se rellenó un recipiente de aluminio con esto y se midió en el sistema abierto.

(Condiciones de medición)

Dispositivo: TG/DTA 6300 de SEIKO

Intervalo de temperatura de medición: 25 °C - 300°

Velocidad de calentamiento: 10 °C / min

(Medición de espectro 13C-NMR en estado sólido)

El espectro de 13C-NMR en estado sólido del sólido cristalino obtenido en cada ejemplo se puede medir mediante las siguientes condiciones usando Varian 600MHz NMR Systems.

Ancho espectral: 43103,4 Hz

Tiempo de adquisición: 0,04s

Secuencia: tancpx

Demora de reciclado: 10s

Tiempo de contacto: 3 minutos

Estándar externo: adamantano (38,52 ppm) o glicina (43,67 ppm)

Temperatura de medición: 10 °C

Velocidad de rotación: 20000 rps

Sonda: 3,2 mm T3 HX Probe

(Medición de sorción dinámica de vapor)

Se llevó a cabo la medición de la sorción dinámica de vapor del sólido cristalino obtenido en cada ejemplo. La muestra de aproximadamente 18,0 mg se midió y transfirió a un recipiente de muestra y se midió. La condición de medición se muestra a continuación. Dispositivo: DVS Advantage fabricado por Surface Measurement Systems LTD.

Punto de medición: cada 5% de HR 95% a HR 0%.

Temperatura: 25 °C

(Método de medición de Karl Fischer)

La humedad se ensayó con los Ensayos Generales de la Farmacopea Japonesa (titulación colorimétrica). No obstante, se usó un anolito Aquamicron (marca registrada) AX fabricado por Mitsubishi Chemical Corporation, y un catolito Aquamicron (marca registrada) CXU. Dado que la medición con el método Karl Fischer puede presentar errores dentro de un intervalo de ±0,3%, se debe entender que el valor del contenido de agua incluye valores dentro de un intervalo de aproximadamente ±0,3%.

(Método de medición por el método de electroforesis capilar, método CE)

Es un método que usa la técnica de electroforesis de zona capilar y un método de separación que usa electroforesis libre de cada componente de muestra en un electrolito que incluye un tampón.

Después de inyectar una disolución del compuesto a un capilar de sílice condensada se llena un tampón con ajuste del pH de 2,5 a 11,5, alto voltaje (Lado de entrada , Lado de salida -) en el capilar, y luego un compuesto se mueve a una velocidad que refleja un estado ionizado al pH del tampón (un compuesto que tiene carga (+) se mueve rápidamente y un compuesto que tiene carga (-) se mueve lentamente). Se calculó pKas trazando la diferencia entre el tiempo de migración del compuesto y aquel de una molécula neutra (DMSO) contra el pH, y ajustando la condición de medición como se muestra a continuación.

Dispositivo: Beckman P/ACE system MDQ PDA

Disolución: pH 2,5 a 11,5 Tampón (10 % vol incluido MeOH)

Disolución de muestra: Mezcla de 10 pl de DMSO blanco y 90 pl de agua 10mM de muestra en 4 ul de disolución stock de DMSO, 6 ul de DMSO y 90 ul de agua

(Método)

Capilar: capilar de sílice condensada (BECKMAN COULTER, diámetro interno 50 pm, longitud total 30,2 cm, longitud efectiva 20,0 cm)

Voltaje aplicado: 10kV (331 V/cm)

Presión de aire aplicada: 0,7 psi

Temperatura capilar: 25 °C

Marcador de flujo electrosmótico: DMSO

Detección: Detección de absorción ultravioleta de múltiples longitudes de onda (longitud de onda de medición; 215 nm, 238 nm)

Inyección de muestra: Método de presión (0,5 psi, 5 seg)

Tal como se usa en este documento, pKa es el pKa a 25 °C, pKa significa el pKa del menor valor en caso de que un ácido tenga una pluralidad de valores pKa.

Ejemplo de síntesis 1

Síntesis del compuesto A

El compuesto (IA) se preparó de acuerdo con el método descrito en el documento WO2010/050468. Como resultado de la medición de los valores pKa del compuesto (IA), el pKa1 fue 4,2 y el pKa2 fue 7,2.

[Ejemplo 1]

Preparación de un cristal semilla A de 2 equivalentes molares de sal de ácido p-toluenosulfónico del compuesto (IA) El compuesto (IA) (100 mg) se disolvió en 1,0 mol/l de disolución de ácido p-toluenosulfónico (2 ml) a temperatura ambiente usando ultrasonido, y la disolución resultante se dejó reposar a 4 °C durante 4 días. El precipitado se filtró para dar un cristal semilla A (73 mg). Se confirmó por microscopio que era un cristal de tipo aguja.

[Ejemplo 2]

Preparación de un sólido cristalino de 4-hidratos de 2 equivalentes molares de sal de ácido p-toluenosulfónico del compuesto (IA)

El compuesto (IA) (2,00 g) se disolvió en monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (7,58 g), acetonitrilo (5 ml) y agua (5 ml). Se añadió agua (30 ml) a la disolución. A la disolución se le añadió una pieza del cristal semilla A, y la disolución resultante se dejó reposar a temperatura ambiente durante tres horas y a 5 °C durante 16 horas. El precipitado se filtró y lavó con agua fría, y luego se secó durante 45 minutos mientras se soplaba gas nitrógeno para producir un sólido cristalino (2,00 g).

Análisis elemental: (calculado como C30H34CIN7O1üS22,0C7H8O3S 4,0H2O)

Calculado: C 45,22 (%), H 5,00 (%), N 8,39 (%), C1 3,03 (%), S 10,97 (%), H²O 6,17 (%)

Medido: C 45,22 (%), H 4,91 (%), N 8,25 (%), Cl 2,86 (%), S 11,23 (%), H²O (método KF) 6,21 (%)

En el espectro de difracción de rayos X de polvos medido por la condición de medición 1, se observaron picos en el ángulo de difracción (20): 5,1±0,2°, 8,2±0,2°, 12,1±0,2° y 13,9±0,2°.

[Ejemplo 3]

Preparación de un sólido cristalino de 8.5-hidrato de 2 equivalentes molares de sal de ácido p-toluenosulfónico del compuesto (IA)

El compuesto (IA) (2,00 g) se disolvió en monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (7,58 g), acetona (5 ml) y agua (5 ml). Se añadió más agua (30 ml) a la disolución. A la disolución se le añadió una pieza del cristal semilla A, y la disolución resultante se dejó reposar a temperatura ambiente durante 3 horas y a 5 °C durante 16 horas. El precipitado se filtró y se lavó con agua fría, luego se secó durante 45 minutos mientras se soplaba gas nitrógeno seco para proveer un sólido cristalino (2,30 g).

Análisis elemental: (calculado como C3oH34ClN7OioS22,0C7H8Ü3S 8,5H2Ü)

Calculado: C 42,28 (%), H 5,40 (%), N 7,84 (%), C1 2,84 (%), S 10,26 (%), H²O 12,25 (%)

Medido: C 42,37 (%), H 5,26 (%), N 7,79 (%), Cl 2,70 (%), S 10,69 (%), H²O (método KF) 12,11 (%)

El resultado de la difracción de rayos X de polvos medida por la condición de medición 1 se muestra en la Figura 1 y en la Tabla 1.

[Tabla 11

[Ejemplo 4]

Preparación de un sólido cristalino de una sal ácida mixta del compuesto (IA), en donde la sal ácida mixta se forma a partir de 1 equivalente molar de ácido p-toluenosulfónico y 1 equivalente molar de ácido clorhídrico

El cristal semilla A (50 mg) se disolvió en 6 mol/l HCI (0,5 ml) en un baño de agua ultrasónico a temperatura ambiente. Después de añadir 1 mol/l HCI (2 ml) a la disolución, se dejó reposar a 4 °C durante 2 días. El sólido precipitado se filtró y se lavó con agua enfriada con hielo para dar un sólido cristalino (23 mg). Se confirmó por microscopio que era un sólido cristalino.

El resultado de la difracción de rayos X de polvo medida por la condición de medición 1 se muestra en la Figura 2 y en la Tabla 2.

[Tabla 2]

[Ejemplo 5]

Preparación de un sólido cristalino de la sal ácida mixta del compuesto (IA), en donde la sal ácida mixta se formó a partir de 1 equivalente molar de ácido p-toluenosulfónico y 1 equivalente molar de ácido bromhídrico

El cristal semilla A (50 mg) se disolvió en 6 mol/l de disolución acuosa de HBr (0,25 ml) en el baño de agua ultrasónico a temperatura ambiente. Después de añadir 1 mol/l de disolución acuosa de HBr (2 ml), la disolución se dejó reposar a 4 °C durante 2 días. El sólido precipitado se filtró y se lavó con agua enfriada con hielo para dar un sólido cristalino (11 mg). Se confirmó por microscopio que era un sólido cristalino.

El resultado de la difracción de rayos X de polvos medida por la condición de medición 1 se muestra en la Figura 3 y en la Tabla 3.

[Ejemplo 6]

Preparación del cristal de tipo I: un sólido cristalino de hidrato de una sal ácida mixta del compuesto (IA), en donde la sal ácida mixta se formó a partir de 1,3 equivalentes molares de ácido p-toluenosulfónico y 0,35 equivalentes molares de ácido sulfúrico

(Ejemplo 6-1)

Síntesis del cristal D de tipo I

Etapa ¹: preparación de un cristal semilla C

El cristal semilla A (50 mg) se disolvió en ⁶mol/l de H²SO⁴(3 ml) en un baño de agua ultrasónico a temperatura ambiente, y la disolución se dejó reposar a 4 °C durante 2 días. El sólido cristalino precipitado se filtró y se lavó con agua enfriada con hielo para dar un cristal semilla C (23 mg).

Etapa 2: síntesis del compuesto (IA) y preparación del cristal D de tipo I

Formula uímica 7

Bajo una atmósfera de nitrógeno, el compuesto 1 (18,0 kg, 22,6 mol) se disolvió en N,N-dimetilacetoamida (41 l) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron yoduro de sodio (6,8 kg, 45,2 mol), el compuesto 2 (13,1 kg, 24,9 mol) y N,N-dimetilacetoamida (4 l) a la disolución a 0 °C durante 6 días. La disolución se calentó hasta 7 °C y se agitó durante 16 horas. La disolución se enfrió hasta 0 °C y se añadió yoduro de sodio (5,1 kg, 33,9 mol) a la disolución, y luego gota a gota cloruro de acetilo (8,9 kg, 113,0 mol) durante 90 minutos a 0 °C, la disolución se agitó a 0 °C durante 5 horas.

Se añadió anisol (36 l) a la disolución de reacción, esta disolución se añadió a la disolución mixta de metil etil cetona y disolución acuosa de bisulfito de sodio, y se extrajo. La capa orgánica se lavó con disolución mixta de ácido sulfúrico y salmuera dos veces. Se añadió anisol (90 l) y la disolución se enfrió hasta 15 °C. Se añadió 75% de ácido sulfúrico (36,0 kg) a la disolución, se agitó a 28 °C durante 2 horas. Después de añadir agua (90 l) y acetato de etilo (36 l), se extrajo la disolución resultante. La capa acuosa obtenida se lavó con acetato de etilo dos veces y luego se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (disolución acuosa de acetonitrilo-ácido sulfúrico) usando un adsorbente sintético de tamaño de partícula pequeño para separación cromatográfica (Diaion™ HP20SS). Después de añadir una disolución acuosa de 75% ácido sulfúrico (33,4 kg) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (16,7 kg), se añadió una cantidad adecuada del cristal semilla C para precipitar un sólido. Se enfrió hasta 5 °C y se agitó a 5 °C durante 10 horas, y el sólido cristalino precipitado se filtró. El sólido cristalino se lavó con agua enfriada hasta 5 °C y luego se secó a presión reducida a aproximadamente 33 hPa durante aproximadamente 3 horas para dar un cristal D de tipo I del compuesto (IA) (12,7kg, rendimiento de conversión de contenido: 49%).

Los contenidos de ácido p-toluenosulfónico y ácido sulfúrico del cristal D de tipo I se determinaron con el siguiente método.

(Método para medir el contenido de ácido p-toluenosulfónico)

Etapa 1: Preparación de una disolución de muestra

Se pesaron de manera precisa aproximadamente 40 mg de la muestra y se disolvieron en un disolvente de disolución de muestras hasta exactamente 25 ml. A 2 ml de esta disolución pesada de manera precisa se le añadió un disolvente de dilución de muestras para preparar exactamente 20 ml de disolución.

Etapa 2: Preparación de una disolución estándar

Se pesaron de manera precisa aproximadamente 25 mg de una preparación estándar de p-toluenosulfonato de sodio con equilibrio de humedad bajo la condición de 25 °C / 60% HR, y se disolvieron en un disolvente de dilución de muestras hasta exactamente 100 ml. A 5 ml de esta disolución pesada de forma precisa se le añadió disolvente de dilución de muestras para preparar exactamente 50 ml de disolución.

Se usaron 5 mmol/l mezcla de tampón de fosfato / acetonitrilo de cromatografía de líquidos (9:1) como el disolvente de dilución de muestras antes mencionado. En este caso, se usó disolución de ensayo agua: 0,05 mol/l dihidrógeno fosfato sódico: 0,05 mol/l mezcla de reactivo de hidrógeno fosfato disódico = 18 : 1 : 1 (pH aproximadamente 7,1). Paso 3: medición y determinación

Se determinó el área pico del ácido p-toluenosulfónico con un método de integración automática, midiendo la disolución de muestra anterior y la disolución estándar en la siguiente condición de ensayo por cromatografía de líquidos. Se ha de observar que una base anhidra (una conversión del producto de deshidratación) se calcula omitiendo valores del contenido de agua de la cantidad total como 100%.

(Condición de ensayo)

Columna: Unison UK-C18, $4,6 x 150 mm, 3 pm, por Imtakt

Temperatura de la columna: temperatura constante cercana a 35 °C

Caudal: 1,0 ml por minuto (tiempo de retención de ácido p-toluenosulfónico: aproximadamente 7 minutos) Detector: espectrofotómetro de absorción ultravioleta (longitud de onda: 218 nm)

Fase móvil A: disolución al 0,1% de ácido trifluoroacético

Fase móvil B: acetonitrilo para cromatografía de líquidos

Programa de gradiente

El contenido de ácido p-toluenosulfónico en la muestra se determinó usando la siguiente fórmula.

La cantidad de ácido p-toluenosulfónico (%)

Ms: cantidad pesada de una preparación estándar de p-toluenosulfonato sódico (mg)

Mt: cantidad pesada de una muestra (mg)

P: pureza de una preparación estándar de p-toluenosulfonato sódico (%)

Wt: agua de una muestra (%)

At: área pico de ácido p-toluenosulfónico obtenido de la disolución de muestra

As: área pico de ácido p-toluenosulfónico obtenido de la disolución estándar

172,20: peso molecular del ácido p-toluenosulfónico

194,18: peso molecular del p-toluenosulfonato sódico

1

4 velocidad de dilución

(Método de medición de ácido sulfúrico)

Etapa 1: Preparación de una disolución estándar

Se pesaron de manera precisa aproximadamente 50 mg de sulfato de sodio anhidro, y se disolvieron en una fase móvil hasta exactamente 25 ml. A 2 ml de este líquido pesado de manera precisa se le añadió una fase móvil hasta exactamente 50 ml. Además, a 2 ml de este líquido pesado de manera precisa se le añadió una fase móvil hasta exactamente 20 ml.

Etapa 2: Preparación de una disolución de muestra

Se pesaron de manera precisa aproximadamente 30 mg de una muestra y se disolvieron en una fase móvil hasta exactamente 25 ml. A 2 ml de este líquido pesado de manera precisa se le añadió una fase móvil hasta exactamente 20 ml.

Etapa 3: Medición y determinación

Se determinó el área pico del ion de sulfato en un método de integración automática, midiendo la disolución de muestra antes mencionada y la disolución estándar bajo la siguiente condición de ensayo por cromatografía de líquidos. (Condición de ensayo)

Columna: Shim-pack IC-A3, $4,6x150 mm, 5 gm, Shimadzu Corporation

Temperatura de la columna: temperatura constante próxima a 40 °C

Caudal: 1,2 ml por minuto (tiempo de retención del ion de sulfato: aproximadamente 15 minutos)

Detector: detector de conductividad eléctrica (sistema no supresor)

Fase móvil: la disolución se obtuvo de la siguiente manera: aproximadamente 0,67 g de Bis-Tris, aproximadamente 3,09 g de ácido bórico y aproximadamente 1,11 g del ácido p-hidroxibenzoico pesado de forma precisa se disolvieron en agua hasta exactamente 1000 ml.

El contenido de ácido sulfúrico en la muestra se determinó usando la siguiente fórmula. La cantidad de ácido sulfúrico (%) = Ms / Mt x 100 / (100-Wt) x At / As x 98,08 / 142,04 x 1 / 25 x 100

Ms: cantidad pesada de sulfato de sodio anhidro (mg)

Mt: cantidad pesada de una muestra (mg)

Wt: agua de una muestra (%)

As: área pico de ion de sulfato obtenido de la disolución estándar

At: área pico de ion de sulfato obtenido de la disolución de muestra

98,08: peso molecular de ácido sulfúrico

142.04: peso molecular de sulfato de sodio anhidro

1 / 25: velocidad de dilución

(Resultado)

Ácido p-toluenosulfónico: 22,2±0,2% (en base anhidra)

Ácido sulfúrico: 4,3±0,1% (en base anhidra)

Análisis elemental: (calculado como C30H34N7ClO10S21,32C7H8O3S 0,45H2SO49,0H2O)

Calculado: C 39,75(%), H 5,39 (%), N 8,27(%), C1 2,99 (%), S 10,19(%), H²O 13,67 (%)

Medido: C 39,73(%), H 5,33 (%), N 8,53 (%), C1 3,08 (%), S 10,11 (%), H²O (método KF) 13,69 (%)

El resultado de la difracción de rayos X de polvos medido por la condición de medición 2 se muestra en la Figura 4 y en la Tabla 4. Se ha de observar que se usó una placa de aluminio como archivo de la muestra. El pico cuyo valor 2-teta (20) está alrededor de 38° es el pico de aluminio.

Los ángulos de difracción (20) que muestran picos de difracción característicos son 8,3±0,2°, 9,0±0,2°, 10,1±0,2°, 13,0±0,2°, 16,3±0,2°, 17,3±0,2°, 18,1±0,2°, 19,1±0,2°, 20,3±0,2° y 26,2±0,2°. Preferiblemente, 8,3±0,2°, 10,1±0,2°, 13,0±0,2°, 16,3±0,2° y 20,3±0,2°. Más preferiblemente, 8,3±0,2°, 10,1±0,2°, 13,0±0,2° y 20,3±0,2°.

(Ejemplo 6-2) Síntesis del cristal E del tipo I

El cristal D de tipo I (25,0 g) obtenido por el método descrito en el Ejemplo 6-1 se suspendió en agua enfriada hasta 5 °C (125 ml) y se agitó durante 26 horas a 5 °C, y el sólido cristalino precipitado se filtró. El sólido cristalino se lavó con agua enfriada hasta 5 °C (75 ml) para dar un cristal E de tipo I del compuesto (IA) (22,92 g).

Los contenidos de ácido p-toluenosulfónico y ácido sulfúrico en el cristal E de tipo I se determinaron por el método descrito en el Ejemplo 6-1 anterior.

(Resultado)

Ácido p-toluenosulfónico: 21.9±0.2% (en base anhidra)

Ácido sulfúrico: 3,9±0,1% (en base anhidra)

Análisis elemental: (calculado como C3oH34N7ClÜ1oS21,30C7HbO3S 0,35H2SÜ49,0H2O)

Calculado: C 40,05(%), H 5,42(%), N 8,36(%), C1 3,02(%), S 9,98(%), H²O 13,82 (%)

Medido: C 39,96 (%), H 5,32 (%), N 8,59 (%), C1 2,99 (%), S 10,1 1(%), H²O (método KF) 13,78 (%).

El resultado de la difracción de rayos X de polvos medido por la condición de medición 2 se muestra en la Figura 5 y en la Tabla 5. Se ha de observar que se usó una placa de aluminio como el archivo de la muestra. El pico cuyo valor 2-teta (20) es alrededor de 38° es el pico de aluminio.

Los ángulos de difracción (20) que muestran picos de difracción característicos son 8,3±0,2°, 9,0±0,2°, 10,1±0,2°, 13,0±0,2°, 16,3±0,2°, 17,3±0,2°, 18,1±0,2°, 19,1±0,2°, 20,3±0,2° y 26,2±0,2°. Preferiblemente, 8,3±0,2°, 10,1±0,2°, 13,0±0,2°, 16,3±0,2° y 20,3±0,2°.

Se prefieren más 8,3±0,2°, 10,1±0,2°, 13,0±0,2° y 20,3±0,2°.

Como se describió anteriormente, si bien hay una diferencia del contenido de ácido p-toluenosulfónico y ácido sulfúrico entre el cristal D de tipo I y el cristal E de tipo I, tienen la misma forma cristalina ya que tienen el mismo patrón de difracción de rayos X de polvos. Es decir, el cristal D de tipo I es un sólido cristalino con remanentes de aproximadamente 0,02 equivalentes molares de ácido p-toluenosulfónico y aproximadamente 0,1 equivalentes molares de ácido sulfúrico del cristal E de tipo I.

El cristal de tipo I puede contener remanentes de aproximadamente 0,01 a 0,1 equivalentes molares de ácido ptoluenosulfónico y/o aproximadamente 0,01 a 0,1 equivalentes molares de ácido sulfúrico. El ácido restante puede estar adherido a un cristal o incorporado a un cristal.

El contenido preferible de ácido p-toluenosulfónico del cristal de tipo I es aproximadamente 20,2±0,2 a 23,2±0,2 % (en base anhidra), el contenido preferible de ácido sulfúrico es aproximadamente 3,5±0,1 a 5,0±0,1% (en base anhidra). El contenido más preferible de ácido p-toluenosulfónico es aproximadamente 21,5±0,2 a 22,3±0,2 % (en base anhidra), el contenido más preferible de ácido sulfúrico es aproximadamente 4,2±0,1 a 4,9±0,1 % (en base anhidra). El contenido incluso más preferible de ácido p-toluenosulfónico del cristal de tipo I es aproximadamente 21,5 a 22,3 % (en base anhidra), el contenido incluso más preferible de ácido sulfúrico es aproximadamente 4,2 a 4,9 % (en base anhidra).

[Ejemplo 7]

Preparación de un sólido cristalino de 2 equivalentes molares de sal de ácido bencenosulfónico del compuesto (IA)

La betaína del compuesto (IA) (100 mg) se disolvió en 1,0 mol/l de disolución acuosa de bencenosulfonato (5,5 ml) a temperatura ambiente usando ultrasonido. A la disolución se le añadió una pieza del cristal semilla A, la disolución se dejó reposar a 5 °C durante 4 días. El precipitado se filtró para obtener un cristal semilla B (27 mg).

La betaína del compuesto (IA) (300 mg) se disolvió en acetonitrilo (0,30 ml) y agua (0,75 ml), y se añadió ácido bencenosulfónico (949 mg) a la disolución. Después de añadir más agua (3,0 ml) a la disolución, se añadió una pieza del cristal semilla B a la disolución, y la disolución se dejó reposar a 5 °C durante 5 días. El precipitado se filtró para dar un sólido cristalino (79,8 mg).

Los resultados de la difracción de rayos X de polvos medida por la condición de medición 1 se muestran en la Figura 6 y en la Tabla 6.

[Ejemplo 8]

Medición de sorción dinámica de vapor del cristal D de tipo I y difracción de rayos X de polvos en cada humedad Los resultados de la medición de sorción dinámica de vapor del cristal D de tipo I obtenido en el Ejemplo 6-1 se muestran en la Figura 7 y en la Tabla 7. La medición de la sorción dinámica de vapor puede presentar errores dentro del intervalo de ±0,5%. Un aumento de la cantidad de agua (%) representa un aumento de la cantidad de cristal de tipo I a 0% HR.

[Tabla 7]

Los resultados de la difracción de rayos X de polvos medida por la condición de medición 3 usando el cristal D de tipo I que se mantiene durante 3 horas o más en cada condición de humedad relativa se muestran a continuación.

El resultado de la difracción de rayos X de polvos bajo condiciones de 30% HR se muestra en la Figura 8 y en la Tabla 8.

[Tabla 8]

Los ángulos de difracción (20) que muestran picos característicos son 8,4 ± 0,2°, 9,1 ± 0,2°, 10,2 ± 0,2°, 11,6 ± 0,2°, 13,0 ± 0,2°, 20,1 ± 0,2°, 20,4 ± 0,2° y 26,2 ± 0,2°. Preferiblemente, 8,4 ± 0,2°, 10,2 ± 0,2°, 13,0 ± 0,2° y 20,4 ± 0,2°.

El resultado de la difracción de rayos X de polvos en las condiciones de 40% HR se muestra en la Figura 9 y en la Tabla 9.

[Tabla 9]

Los ángulos de difracción (20) que muestran picos de difracción característicos son 8,4±0,2°, 9,1±0,2°, 10,2±0,2°, 11,5±0,2°, 13,0±0,2°, 20,0±0,2°, 20,3±0,2°, 21,7±0,2° y 26,2±0,2°. Preferiblemente, 8,4±0,2°, 10,2±0,2°, 13,0±0,2° y 20,3±0,2°.

El resultado de la difracción de rayos X de polvos bajo condiciones de 50% HR se muestra en la Figura 10 y en la Tabla 10.

El resultado de la difracción de rayos X de polvos en las condiciones de 60% HR se muestra en la Figura 11 y en la Tabla 11.

[Tabla 11]

Los ángulos de difracción (20) que muestran picos de difracción característicos son 8,3±0,2°, 9,1±0,2°, 10,2±0,2°, 11,5±0,2°, 13,0±0,2°, 19,9±0,2°, 20,3±0,2°, 6±0,2° y 26,2±0,2°. Preferiblemente, 8,3±0,2°, 10,2±0,2°, 13,0±0,2° y 20,3±0,2°.

El resultado de la difracción de rayos X de polvos en las condiciones de 70% HR se muestra en la Figura 12 y en la Tabla 12.

Los ángulos de difracción (20) que muestran picos de difracción característicos son 8,3±0,2°, 0±0,2°, 1 ±0,2°, 11,5±0,2°, 13,0±0,2°, 19,9±0,2°, 20,3±0,2°, 21,6±0,2° y 26.2±0.2°. Preferiblemente, 3±0,2°, 10,1±0,2°, 13,0±0,2° y 20,3±0,2°. El resultado de la difracción de rayos X de polvos en condiciones de 80% HR se muestra en la Figura 13 y en la Tabla 13.

[Tabla 13]

Los ángulos de difracción (20) que muestran picos de difracción característicos son 8,3±0,2°, 0±0,2°, 10,1±0,2°, 11,5±0,2°, 13,0±0,2°, 19,9±0,2°, 20,3±0,2°, 21,6±0,2° y 26,2±0,2°. Preferiblemente, 8,3±0,2°, 10,1±0,2°, 13,0±0,2°y 20,3±0,2°,

El resultado de la difracción de rayos X de polvos en condiciones de 90% HR se muestra en la Figura 14 y en la Tabla 14.

[Tabla 14]

Los ángulos de difracción (20) que muestran picos de difracción característicos son 8,3±0,2°, 9,0±0,2°, 10,1±0,2°, 11,5±0,2°, 13,1±0,2°, 19,9±0,2°, 20,3±0,2°, 21,6±0,2° y 26,2±0,2°. Preferiblemente, 8,3±0,2°, 10,1±0,2°, 13,1±0,2° y 20,3±0,2°.

El resultado de la difracción de rayos X de polvos en las condiciones de 95% HR se muestra en la Figura 15 y en la Tabla 15.

[Tabla 15]

Los ángulos de difracción (20) que muestran picos de difracción característicos son 8,2±0,2°, 9,0±0,2°, 10,1±0,2°, 11,5±0,2°, 13,0±0,2°, 19,9±0,2°, 20,3±0,2°, 5±0,2° y 26,2±0,2°. Preferiblemente, 8,2±0,2°, 10,1±0,2°, 13,0±0,2° y 20,3±0,2°.

A partir de los resultados anteriores, se sugiere que el cristal de tipo I puede adsorber la humedad mediante el cambio de humedad relativa con el agua de hidratación, y la mayor parte del agua de hidratación se incorpora en la red cristalina como agua cristalina. En otros términos, el cristal de tipo I es el sólido cristalino que pueden mover fácilmente las moléculas del agua de un lado al otro en la red cristalina como agua cristalina, dependiendo de un cambio de humedad externa. Es decir, como se muestra en las Figuras 7 a 15, el cristal de tipo I es un sólido cristalino en el que su número de agua de hidratación puede cambiar en un grado para mantenerse varias horas bajo distintos entornos de humedad, y estos cristales de tipo I pueden interpretarse sustancialmente como el sólido cristalino incluso si tienen diferente número de agua de hidratación, con una composición diferente en el contenido de agua. El agua de hidratación puede ser agua cristalina, agua adherida o disolvente residual.

Un contenido de agua preferido del cristal de tipo I es aproximadamente 12 a 17%, más preferiblemente aproximadamente 12 a 15%. Un agua de hidratación preferida del cristal de tipo I es aproximadamente 7 a 12 moles, más preferiblemente aproximadamente 8 a 11,5 moles.

Estos tipos de cristales de tipo I que tienen diferente contenido de agua tienen picos de difracción característicos en común. Los ángulos de difracción (20) que muestran picos de difracción característicos son 8,2±0,2°, 8,9±0,2°, 10,1±0,2°, 11,4±0,2°, 13,0±0,2°, 19,9±0,2°, 20,3±0,2°, 21,5±0,2° y 26,2±0,2°. Preferiblemente, 8,2±0,2°, 8,9±0,2°, 10,1±0,2°, 11,4±0,2°, 13,0±0,2°, 19,9±0,2°, 20,3±0,2° y 26,2±0,2°. Más preferiblemente, 8,2±0,2°, 10,1±0,2°, 13,0±0,2° y 20,3±0,2°.

[Ejemplo 9]

Preparación de la sal de sodio del compuesto (IA)

Etapa 1 Síntesis del compuesto 8

El compuesto 6 (970 g, 713 mmol, 78 % p/p pureza) se disolvió en diclorometano (7,13 l), se añadió el compuesto 7 a 15 °C como temperatura interna a la disolución. La suspensión se enfrió hasta -25 °C, y se añadieron hidrocloruro de EDC (150,35 g, 784 mmol) y piridina (46 ml, 570 mmol), y luego la disolución de reacción se agitó a -20 °C durante 3 horas. La disolución de reacción se añadió a la disolución mixta de 2 mol/l ácido clorhídrico (285 ml), agua fría (7,2 l) y acetato de etilo (2,4 l), se separó el diclorometano por destilación a presión reducida. A la disolución obtenida se le añadió acetato de etilo (4,5 l), la disolución resultante se lavó dos veces con salmuera. La capa orgánica se concentró a presión reducida para dar un producto bruto que contenía el compuesto 8 (1250 g). El producto bruto que contenía el compuesto 8 se usó en la etapa siguiente sin purificación.

Etapa 2 Síntesis del compuesto 8

A anisol (1,54 l) enfriado en un baño de etanol con hielo seco se le añadió cloruro de aluminio (495,4 g, 3,71 mol) seguido de diclorometano. Se disolvieron 610 g del producto bruto que contenía el compuesto 8 obtenido en la Etapa 1 en una disolución mixta de diclorometano (0,51 l) y anisol (1,03 l) y se añadió gota a gota durante 1 hora la disolución de cloruro de aluminio anterior re-enfriando hasta -40 °C. El recipiente utilizado para la adición gota a gota se lavó con una disolución mixta de diclorometano (0,36 l) y anisol (0,51 l) y el fluido del lavado se añadió a la disolución de reacción. La disolución de reacción se agitó a -20 °C por 2 horas, y se añadió a una disolución mixta de etanol (7,1 l), 1 mol/l ácido clorhídrico (7,1 l) mientras se agitaba bajo enfriamiento en un baño de hielo. La disolución mixta se agitó durante 30 minutos bajo enfriamiento con hielo, se añadieron diclorometano (5,14 l) y salmuera saturada (257 ml), la capa acuosa separada se lavó con diclorometano (5,14 l). La capa orgánica se extrajo con una mezcla de agua (2,57 l) y salmuera saturada (100 ml), y la capa acuosa separada se combinó con la capa acuosa previa. La capa acuosa se agitó bajo enfriamiento en un baño de hielo y se añadieron 2 mol/l de disolución acuosa de hidróxido sódico para ajustar el pH hasta 1,5, y la disolución se dejó reposar. La capa acuosa se concentró y purificó en una columna HP20SS (eluyente: 13% acetonitrilo/agua). Se añadió bicarbonato de sodio (8,75 g) a las fracciones recogidas que contenían el producto diana, y la disolución resultante se concentró a presión reducida hasta 500 ml. La disolución se diluyó añadiendo agua (1,6 l) y se filtró con un tapón de algodón, luego el filtrado se liofilizó para dar el compuesto 9 (77,8 g).

Análisis elemental: (calculado como C30H33ClN7O10S2Na 4,5H2O)

Calculado: C;42,13, H;4,95, N;11,46, S;7,50, Cl;4,14, Na;2,69 (%)

Medido: C;42,22, H;4,88, N;11,24, S;7,01, Cl;4,04, Na;2,74 (%)

La solubilidad del compuesto obtenido 9 en varios medios acuosos (agua para inyección, disolución salina, disolución de dextrosa) fue de 100 mg/ml o más, y esto representa muy alta solubilidad.

[Ejemplo 10]

Preparación de un sólido cristalino de una sal ácida mixta del compuesto (IA), en donde el ácido mixto se forma a partir de 1 equivalente molar de ácido p-toluenosulfónico y 1 equivalente molar de ácido nítrico

Un cristal semilla A (20 mg) obtenido del mismo modo que en el Ejemplo 1 se disolvió en 2 mol/l de disolución acuosa de HNO³(0,3 ml). La disolución se dejó reposar a 4 °C durante 2 días. El sólido precipitado se recogió para producir un sólido cristalino. Se confirmó que era un sólido cristalino mediante el uso de un microscopio.

El resultado de la difracción de rayos X de polvos medida por la condición de medición 1 se muestra en la Tabla 1.

[Ejemplo 11]

Preparación de un sólido cristalino de una sal ácida mixta del compuesto (IA), en donde el ácido mixto se forma a partir de 1,05 equivalentes molares de ácido p-toluenosulfónico y 0,65 equivalentes molares de ácido sulfúrico Preparación de un sólido cristalino de 9 hidratos de una sal ácida mixta del compuesto (IA), en donde la sal ácida mixta se forma a partir de 1,05 equivalentes molares de ácido p-toluenosulfónico y 0,65 equivalentes molares de ácido sulfúrico

El cristal D de tipo I (2,00 g) obtenido por el método de acuerdo con el Ejemplo 6-1 se disolvió en disolución acuosa al 50% de acetonitrilo (10 ml), se añadieron agua (40 ml) y 75% ácido sulfúrico (4,0 g), la disolución se agitó a 15 °C por 5 horas 20 minutos. La disolución se enfrió hasta 0 °C, se agitó durante 1 hora 10 minutos y se dejó reposar durante 14 horas 10 minutos en un refrigerador. El cristal precipitado se filtró, se lavó con agua fría (6 ml) y se secó al aire para dar un sólido cristalino (1,74 g).

El sólido cristalino obtenido (1,5 g) se disolvió en disolución acuosa al 50% de acetonitrilo (7,5 ml), se añadieron agua (30 ml) y 75% ácido sulfúrico (3,0 g), y la disolución se agitó a 15 °C durante 3 horas 30 minutos. La disolución se enfrió a 0 °C y se agitó pro 3 horas, luego se dejó reposar durante 14 horas 50 minutos en un refrigerador. El sólido cristalino precipitado se filtró, se lavó con agua fría (4,5 ml) y se secó al aire para dar un sólido cristalino (1, 17g). La medición del contenido de agua se midió por el método Karl Fischer. El contenido de ácido p-toluenosulfónico y ácido sulfúrico se midió del mismo modo que se describe en el Ejemplo 6-1.

(Resultado)

Contenido de agua: 14,0±0,3%

Ácido p-toluenosulfónico: 18,2±0,2% (en base anhidra)

Ácido sulfúrico: 6,4±0,1% (en base anhidra)

De acuerdo con los resultados anteriores, el sólido cristalino es C³⁰H³⁴N⁷C D ¹⁰S²1,05C7HsO3S 0,65H2SO49,0H2O. El resultado de la difracción de rayos X de polvos medida por la condición de medición 1 se muestra en la Figura 16 y en la Tabla 17.

[Tabla 17]

Los ángulos de difracción (20) que muestran picos de difracción característicos son 8,4±0,2°, 9,1±0,2°, 10,2±0,2°, 13,1±0,2°, 16,3±0,2°, 17,3±0,2°, 19,2±0,2°, 20,4±0,2° y 26,3±0,2°. Preferiblemente, 8,4±0,2°, 10,2±0,2°, 13,1±0,2°, 16,3±0,2°y 20,4±0,2°. Más preferiblemente, 8,4±0,2°, 10,2±0,2°, 13,1±0,2° y 20,4±0,2°.

[Ejemplo 12]

Un sólido cristalino de hidratado de una sal ácida mixta del compuesto (IA), en donde la sal ácida mixta se forma a partir de 1,0 equivalente molar de ácido p-toluenosulfónico y 0,5 equivalentes molares de ácido sulfúrico

El cristal D de tipo I (50,0 g) obtenido por el método descrito en el Ejemplo 6-1 se disolvió en una mezcla de etanol (300 ml) y agua (200 ml). Se añadió una disolución mixta de 75% ácido sulfúrico (100 g) y agua (500 ml) a temperatura ambiente, y luego se añadió más agua (400 ml). La disolución se enfrió a 0 °C y se agitó por 6 horas para precipitar un cristal, y el sólido cristalino precipitado se filtró. El cristal se lavó con agua enfriada hasta 5 °C (600 ml) para dar un sólido cristalino (26,8 g).

Los contenidos de ácido p-toluenosulfónico y ácido sulfúrico del sólido cristalino obtenido se cuantificaron por el método descrito en el Ejemplo 6-1.

(Resultado)

Ácido p-toluenosulfónico: 18,3±0,2% (en base anhidra)

Ácido sulfúrico: 4,9±0,1% (en base anhidra)

Análisis elemental: (calculado como C30H34N7ClO10S21,0C7H8O3S 0,5H2SO410,0H2O)

Calculado: C 38,52(%), H 5,50(%), N 8,50(%), C1 3,07(%), S 9,73(%), H²O 15,61 (%)

Medido: C 38,69(%), H 5,31(%), N 8,67(%), C1 3,04(%), S 9,84(%), H²O (método KF) 15,85(%).

El resultado de la difracción de rayos X de polvos medida por la condición de medición 2 se muestra en la Figura 17 y en la Tabla 18. Se ha de observar que la placa de aluminio se usa como archivo de la muestra. El pico cuyo valor 2-teta (20) está alrededor de 38° es el pico de aluminio.

Los ángulos de difracción (20) que muestran picos de difracción característicos son 8,3±0,2°, 9,0±0,2°, 10,1±0,2°, 13,0±0,2°, 16,5±0,2°, 17,2±0,2°, 18,1±0,2°, 19,1±0,2°, 20,3±0,2° y 26,3±0,2°. Preferiblemente, 8,3±0,2°, 10,1±0,2°, 13,0±0,2°, 16,5±0,2° y 20,3±0,2°. Más preferiblemente, 8,3±0,2°, 10,1±0,2°, 13,0±0,2° y 20,3±0,2°.

[Ejemplo 13]

Síntesis de un sólido cristalino del hidrato de 2 equivalentes molares de sal de ácido p-toluenosulfónico del compuesto (IA) El cristal D de tipo I (25,9 g) obtenido por el método descrito en el Ejemplo 6-1 se disolvió en una mezcla de acetonitrilo (40 ml) y agua (40 ml). Se añadió más agua (259 ml) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (103,5 g). La disolución se enfrió hasta 5 °C y se dejó reposar durante 65 horas, el sólido cristalino precipitado se filtró. El cristal se lavó con agua enfriada hasta 5°C (80 ml) para dar un sólido cristalino (15,0 g).

Los contenidos de ácido p-toluenosulfónico y ácido sulfúrico del sólido cristalino obtenido se cuantificaron por el método descrito anteriormente en el Ejemplo 6-1.

(Resultado)

Ácido p-toluenosulfónico: 31,3±0,2% (en base anhidra)

Ácido sulfúrico: 0,0±0,1% (en base anhidra)

Análisis elemental: (calculado como C30H34N7ClO10S22,0C7H3O3S 10,5H2O)

Calculado: C 41,10(%), H 5,57(%), N 7,63(%), C1 2,76(%), S 9,97(%), H²O 14,71 (%)

Medido: C 40,82(%), H 5,43(%), N 7,75(%), C1 2,83(%), S 10,05(%), H²O (método KF) 14,91 (%).

El resultado de la difracción de rayos X de polvos medida por la condición de medición 2 se muestra en la Figura 18 y en la Tabla 19. Se ha de observar que la placa de aluminio se usa como archivo de la muestra. El pico cuyo valor 2-teta (20) está alrededor de 38° es el pico de aluminio.

[Tabla 19]

Los ángulos de difracción (20) que muestran picos de difracción característicos son 5,3±0,2°, 8,0±0,2°, 8,8±0,2°, 10,5±0,2°, 10,9±0,2°, 13,1±0,2°, 17,4±0,2°, 19,0±0,2°, 19,7±0,2°, 20,3±0,2°, 21,3±0,2°, 24,4±0,2° y 26,3±0,2°. Preferiblemente, 5,3±0,2°, 8,0±0,2°, 8,8±0,2°, 13,1±0,2°, 17,4±0,2°, 19,0±0,2°, 20,3±0,2° y 26,3±0,2°. Más preferiblemente, 5,3±0,2°, 8,0±0,2°, 13,0±0,2°, 19,0±0,2° y 20,3±0,2°.

Ejemplo de ensayo 1

Ensayo de estabilidad del sólido para el sólido cristalino

Aproximadamente 1 g del cristal D de tipo se dispuso en una bolsa de polietileno y se tensó. Esta bolsa a su vez se dispuso en una bolsa de polietileno y se tensó de la misma manera. La muestra anterior bajo las mismas condiciones de almacenamiento se colocó en un recipiente de metal como muestra de evaluación de la estabilidad. Las condiciones de almacenamiento, el período de almacenamiento y los artículos de ensayo son los siguientes.

No hubo cambios en el aspecto del cristal D de tipo I bajo la siguiente condición de almacenamiento y período de almacenamiento, ni tampoco se observó un incremento del contenido de sus sustancias relacionadas, y se confirmó que era muy estable.

(Condiciones de almacenamiento)

Temperatura: -20 ± 5 °C o 5 ± 5 °C

Protección contra la luz

Forma de embalaje: doble bolsa de polietileno, convexa, recipiente metálico

Período de almacenamiento: 0, 3, 6, 9, 12 meses

(Medición)

Usando el cristal D de tipo I almacenado en las condiciones de almacenamiento y el período de almacenamiento anteriores, después de visualizar el cambio de aspecto, los contenidos del compuesto (IA) y las sustancias relacionadas se midieron con el siguiente método.

Etapa 1: Preparación de una disolución de muestra

Se pesaron de manera precisa aproximadamente 40 mg de la muestra, y se disolvieron en un disolvente de dilución de muestras hasta exactamente 25 ml.

Se usaron 5 mmol/l mezcla tampón de fosfato / acetonitrilo de cromatografía de líquidos (9:1) como el disolvente de dilución de muestras anterior. En este caso, se usó disolución de ensayo de agua: 0,05 mol/l dihidrógeno fosfato de sodio: mezcla de reactivo 0,05 mol/l hidrógeno fosfato disódico = 18 : 1 : 1 (pH aproximadamente 7,1) como tampón de fosfato.

Etapa 2: medición de HPLC de sustancias relacionadas

La disolución de muestra anterior se midió por cromatografía de líquidos bajo la siguiente condición de ensayo para medir las áreas del pico del compuesto (IA) y sus sustancias relacionadas por el método de integración automática. (Condición HPLC)

Columna: YMC-UltraHT Pro C18, $2,0 x 100 mm, 2 pm, YMC

Temperatura de la columna: 35 °C

Longitud de onda de detección UV: 261 nm

Fase móvil: [A] 0,1% disolución de ácido trifluoroacético, [B] acetonitrilo para cromatografía de líquidos Programa de gradiente

Caudal: 0,5 ml por minuto (tiempo de retención del compuesto (IA) aproximadamente 5 minutos)

La cantidad de sustancias relacionadas en la muestra se determinó usando la siguiente fórmula.

A¡

Una cantidad de cada sustancia relacionada (%) = * 100

jA¡

Cantidad total de sustancias relacionadas (%) = --- ----- * 100

Ar

Ai: área pico de cada sustancia relacionada excepto el ácido p-toluenosulfónico

£A¡: Total de área pico de cada sustancia relacionada excepto el ácido p-toluenosulfónico

At: Total de área pico excepto pico del sistema y ácido p-toluenosulfónico

Etapa 3: medición HPLC del compuesto (IA)

(Preparación de una disolución estándar)

Se pesaron de manera precisa aproximadamente 40 mg de una preparación estándar del cristal D de tipo I del compuesto (IA), y se disolvieron en un disolvente de dilución de muestras hasta exactamente 25 ml.

(Preparación de una disolución de muestras)

Se pesaron de manera precisa aproximadamente 40 mg de una muestra con equilibrio de humedad y se disolvieron en un disolvente de dilución de muestras hasta exactamente 25 ml.

Se usaron 5 mmol/l de mezcla de tampón de fosfato / acetonitrilo de cromatografía de líquidos (9:1) como el disolvente de dilución de muestras anterior. En este caso se usó una mezcla de disolución de ensayo de agua: 0,05 mol/l dihidrógeno fosfato de sodio: 0,05 mol/l reactivo de fosfato de hidrógeno disódico = 18 : 1 : 1 (pH aproximadamente 7,1) como tampón de fosfato.

La disolución estándar y la disolución de muestras anteriores se midieron por cromatografía de líquidos bajo la siguiente condición de ensayo para determinar un área pico del compuesto (IA) por un método de integración automática.

(Condición de HPLC)

Columna: YMC-UltraHT Pro C18, $2,0 x 100 mm, 2 pm, YMC

Temperatura de la columna: 35 °C

Longitud de onda de detección UV: 261 nm

Fase móvil: [A] 0,1% disolución de ácido trifluoroacético, [B] acetonitrilo para cromatografía de líquidos

Programa de gradiente

El contenido de sustancias relacionadas en la muestra se determinó usando la siguiente fórmula.

Contenido del compuesto (IA) (C30H34CIN7O10S2) en base anhidra (%)

= Ms / Mt ^xC / 1000 ^x100 / (100 ^-Wt ) ^xAt / As ^x100

Ms: cantidad pesada de la preparación estándar del cristal de tipo I del compuesto (IA) (mg)

Mt: cantidad pesada de la muestra (mg)

C: contenido de la muestra estándar del cristal de tipo I del compuesto (IA) (gg/mg)

Wt: humedad equilibrada con agua de muestra (%)

As: un área pico del compuesto (IA) obtenida de la disolución estándar

At: un área pico del compuesto (IA) obtenida de la disolución de muestra

Muestra de formulación 1

El cristal D de tipo I (123,1 g: 82,5 g como el compuesto (IA)) se suspendió en 1155 g de agua para inyección, se añadió 8% en peso de disolución acuosa de hidrato de sodio a la suspensión hasta alcanzar pH 6 (cantidad añadida 159,2 g), y se añadió agua para inyección para ajuste del peso a la disolución a fin de preparar una disolución de 50 mg/g como el compuesto (IA). En este caso, tomó 2 horas neutralizar la disolución. Esta disolución se filtró de manera estéril con una membrana PVDF con orificios de 0,2 gm de diámetro. El filtrado obtenido se dispuso en un vial de vidrio, seguido de liofilización. Como la condición de liofilización, el secado primario se realizó 1) enfriando a 5 °C, 2) enfriando durante 1 hora a -5 °C, 3) congelando por 4 horas a -40 °C, 4) - °C durante 123 horas a 10 Pa de presión de vacío, y el secado secundario se realizó 5) a 60 °C durante 6 horas a 10 Pa de presión de vacío para dar un producto liofilizado.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una sal de adición ácida de un compuesto representada por la fórmula (IA):

o su hidrato; siempre que el ácido sea 1) un ácido que tenga un grupo ácido bencenosulfónico sustituido o insustituido o 2) un ácido mixto que comprenda el ácido que tiene un grupo ácido sustituido o insustituido y un ácido inorgánico.

2. La sal de adición ácida o su hidrato según la reivindicación 1, en donde la sal es 1) sal de ácido p-toluenosulfónico o 2) una sal formada a partir de una combinación de ácido p-toluenosulfónico y ácido sulfúrico.

3. La sal de adición ácida o su hidrato según la reivindicación 2, que comprende 1,0 a 2,0 equivalentes molares de ácido p-toluenosulfónico al compuesto (IA).

4. La sal de adición ácida o su hidrato según la reivindicación 2, que comprende 1,0 a 1,8 equivalentes molares de ácido p-toluenosulfónico y 0,1 a 0,5 equivalentes molares de ácido sulfúrico al compuesto (IA).

5. La sal de adición ácida o su hidrato según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, que es un sólido cristalino.

6. La sal de adición ácida o su hidrato según la reivindicación 5, que es un cristal monofásico o un cristal mixto.

7. El hidrato según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en donde el contenido de agua es 12 a 17 %.

8. El sólido cristalino del hidrato según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, que comprende 20,2 a 23,2 % de ácido p-toluenosulfónico en base anhidra y 3,5 a 5,0 % de ácido sulfúrico en base anhidra.

9. El sólido cristalino de la sal de adición ácida o su hidrato según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en donde el sólido cristalino tiene por lo menos tres picos de ángulos de difracción (20) seleccionados entre: 8,2°±0,2°, 10,1°±0,2°, 13,0°±0,2° y 20,3°±0,2° en un espectro de difracción de rayos X de polvos.

10. El sólido cristalino según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en donde el sólido cristalino tiene por lo menos tres picos de ángulos de difracción (20) seleccionados entre: 8,2°±0,2°, 8,9°±0,2°, 10,1°±0,2°, 11,4°±0,2°, 13,0°±0,2°, 19,9°±0,2°, 20,3°±0,2°, 21,5°±0,2° y 26,2°±0,2° en un espectro de difracción de rayos X de polvos.

11. Una composición farmacéutica que comprende la sal de adición ácida, su hidrato o su sólido cristalino según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

12. Un procedimiento para preparar el sólido cristalino de la sal de adición ácida o su hidrato según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, caracterizado porque se añaden ácido p-toluenosulfónico y ácido sulfúrico a una disolución que contiene el compuesto (IA).

13. El procedimiento para preparar el sólido cristalino según la reivindicación 12, caracterizado porque se añaden 2,2 a 2,5 % en peso de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico y 5 a 6 % en peso de ácido sulfúrico al eluato de la columna que contiene el compuesto (IA).

14. Un método para preparar una formulación liofilizada que comprende una sal de sodio del compuesto (IA):

o su hidrato, caracterizado porque se usa la sal de adición ácida, su hidrato o su sólido cristalino según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 como material de partida.

15. Una composición farmacéutica que contiene el compuesto (IA):

su sal farmacéuticamente aceptable, o su hidrato, y además p-toluenosulfonato sódico y/o sulfato sódico, que comprende la sal de adición ácida, su hidrato o su sólido cristalino según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

16. La composición farmacéutica según la reivindicación 15, que contiene una sal de sodio del compuesto (IA):

o su hidrato, y además p-toluenosulfonato sódico y/o sulfato sódico.