KR102284990B1 - 세팔로스포린 유도체의 염, 그의 결정성 고체 및 그의 제조 방법 - Google Patents

세팔로스포린 유도체의 염, 그의 결정성 고체 및 그의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명에 의하여, 하기 식 (ⅠA)로 표시되는 화합물의 산 부가염, 나트륨염, 혹은 그들의 수화물, 또는 그들의 안정한 결정성 고체가 제공된다. 당해 염 또는 결정성 고체는 의약품 제조용 원체로서 극히 유용하다.

Description

세팔로스포린 유도체의 염, 그의 결정성 고체 및 그의 제조 방법 {SALT OF CEPHALOSPORIN DERIVATIVE, CRYSTALLINE SOLID FORM OF SAME AND METHOD FOR PRODUCING SAME}
본 발명은, 보존 안정성, 용해성, 제제화나 제법상의 조작성 등이 우수한, 세팔로스포린 유도체의 염, 그의 결정성 고체 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
의약품의 제조 과정에 있어서, 우수한 화학적 또는 물리적 특성을 갖는 염이나 결정 형태의 제공이 요망되고 있다.
본 출원인에 의한 특허문헌 1에는, 카테콜기를 갖는 세팔로스포린 유도체가 광범위한 항균 스펙트럼을 갖고, 특히 β-락타마제 산생균에 대하여 강한 항균 활성을 나타내기 때문에, 감염증의 치료 또는 예방제로서 유용한 것이 기재되어 있다. 그의 실시예 12에는 이하의 화합물 (Ⅰ-12):
Figure 112018074348661-pat00001
(이하, 화합물 (ⅠA)라고도 함)가 베타인의 형태로 개시되어 있지만, 그의 나트륨염, 산 부가염 및 용매화물은 구체적으로 개시되어 있지 않다. 또한 그의 결정에 대해서도 기재되어 있지 않다.
국제 공개 제2010/050468호
의약 활성 성분은 각각의 고체 형태에 따라 실질적으로 상이한 물리적 특성을 가질 수 있다. 이러한 물리적 특성의 차이는, 예를 들어 의약 활성 성분의 제조 방법 혹은 투여 방법, 또는 제제화 등에 영향을 미칠 수 있다. 물리적 특성의 개선 수단의 하나로서 염이나 결정성 고체의 제작이 알려져 있다.
본 발명자들의 검토, 분석에 의하면, 특허문헌 1에 있어서 합성된 화합물 (ⅠA)는 비결정이다. 또한 순도나 보존 안정성 등의 면에서 의약 활성 성분 또는 그의 원료로서 사용하기에는 반드시 만족스런 것은 아닌 것이 판명되었다. 따라서 화합물 (ⅠA)의 적합한 염 또는 결정성 고체의 개발이 요망되고 있다.
본 발명자들은 화합물 (ⅠA)에 대하여 지금까지 다양한 산 또는 염기를 사용하여 결정화를 시도했지만 성공하지 못했다. 특히 산에 대해서는, 염산, 황산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 인산, 벤조산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등 다양한 산을 사용하여, 또한 용매, 온도 및 정석 방법 등을 변화시켜 1000예 이상의 조건 하에서 화합물 (ⅠA)의 산 부가염의 결정화를 시도했지만, 결정화가 매우 곤란한 것이 판명되었다. 또한 화합물 (ⅠA)의 물에 대한 용해도가 매우 낮은 것을 알 수 있었으며, 화합물 (ⅠA)를 특히 주사제로서 개발하기 위해서는 수용해도의 개선도 필요한 것이 판명되었다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 더욱 예의 검토한 결과, 화합물 (ⅠA)를, 벤젠술폰산이나 p-톨루엔술폰산과 같은 치환 혹은 비치환된 벤젠술폰산기를 갖는 산을 사용함으로써, 안정한 산 부가염으로서 결정화할 수 있는 것을 알아내었다. 또한 치환 혹은 비치환된 벤젠술폰산기를 갖는 산과 무기산을 병용하면, 화합물 (ⅠA)의 보다 안정한 혼합 산염의 결정을 얻을 수 있는 것도 알아내었다. 또한 화합물 (ⅠA)를 나트륨염으로 변환함으로써, 수용해성이 현저히 개선되며, 특히 주사제의 활성 성분으로서 이용할 수 있는 것도 알아내었다. 또한 산 부가염을 사용함으로써, 고순도의 화합물 (ⅠA)의 나트륨염을 조정할 수 있는 것을 알아내었다.
본 발명은 이하와 같다.
(항목 1) 식 (ⅠA):
Figure 112018074348661-pat00002
로 표시되는 화합물의 산 부가염, 나트륨염, 또는 그들의 수화물; 단, 해당 산은 1) 치환 혹은 비치환된 벤젠술폰산기를 갖는 산, 또는 2) 치환 혹은 비치환된 벤젠술폰산기를 갖는 산과 무기산을 포함하는 혼합 산이다.
(항목 2) 항목 1에 기재된 산 부가염 또는 그의 수화물.
(항목 3) 1) p-톨루엔술폰산염, 2) 벤젠술폰산염, 또는 3) p-톨루엔술폰산 혹은 벤젠술폰산과, 황산, 염산 및 브롬화수소산으로부터 선택되는 하나의 산의 조합으로부터 형성되는 염인, 항목 1에 기재된 산 부가염 또는 그의 수화물.
(항목 4) 1) p-톨루엔술폰산염, 또는 3) p-톨루엔술폰산 및 황산의 조합으로부터 형성되는 염인, 항목 1에 기재된 산 부가염 또는 그의 수화물.
(항목 5) 화합물 (ⅠA)에 대하여, 약 1.0 내지 약 2.0몰 당량의 p-톨루엔술폰산을 함유하는, 항목 4에 기재된 산 부가염 또는 그의 수화물.
(항목 6) 화합물 (ⅠA)에 대하여, 약 1.0 내지 약 1.8몰 당량의 p-톨루엔술폰산 및 약 0.1 내지 약 0.5몰 당량의 황산을 함유하는, 항목 4에 기재된 산 부가염 또는 그의 수화물.
(항목 7) 결정성 고체인, 항목 1 내지 6 중 어느 한 항에 기재된 산 부가염 또는 그의 수화물.
(항목 8) 결정성 고체인, 항목 4 내지 6 중 어느 한 항에 기재된 산 부가염 또는 그의 수화물.
(항목 9) 단일상 결정 또는 혼합 결정인, 항목 8에 기재된 산 부가염 또는 그의 수화물.
(항목 10) 수분 함량이 약 12 내지 17%인, 항목 4 내지 9 중 어느 한 항에 기재된 수화물.
(항목 11) 2몰 당량의 p-톨루엔술폰산염 또는 그의 수화물의 단일상 결정, 그리고 1몰 당량의 p-톨루엔술폰산 및 0.5몰 당량의 황산을 함유하는 염 또는 그의 수화물의 단일상 결정을 함유하는, 항목 8 내지 10 중 어느 한 항에 기재된 혼합 결정.
(항목 11-1) 1.3몰 당량의 p-톨루엔술폰산 및 0.5몰 당량의 황산을 함유하는, 항목 7 내지 11 중 어느 한 항에 기재된 산 부가염의 수화물의 결정성 고체.
(항목 12) 1.3몰 당량의 p-톨루엔술폰산 및 0.35몰 당량의 황산의 혼합 산의 산 부가염인, 항목 7 내지 11 중 어느 한 항에 기재된 수화물의 결정성 고체.
(항목 13) 탈수물 환산으로 약 20.2 내지 23.2%의 p-톨루엔술폰산 및 탈수물 환산으로 약 3.5 내지 5.0%의 황산을 함유하는, 항목 7 내지 12 중 어느 한 항에 기재된 산 부가염의 수화물의 결정성 고체.
(항목 14) 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절 각도(2θ): 8.2°±0.2°, 10.1°±0.2°, 13.0°±0.2° 및 20.3°±0.2°로부터 선택되는 적어도 3개의 피크를 갖는, 항목 8 내지 13 중 어느 한 항에 기재된 산 부가염 또는 그의 수화물의 결정성 고체.
(항목 15) 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절 각도(2θ): 8.2°±0.2°, 8.9°±0.2°, 10.1°±0.2°, 11.4°±0.2°, 13.0°±0.2°, 19.9°±0.2°, 20.3°±0.2°, 21.5°±0.2° 및 26.2°±0.2°로부터 선택되는 적어도 3개의 피크를 갖는, 항목 8 내지 13 중 어느 한 항에 기재된 결정성 고체.
(항목 16) 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절 각도(2θ): 8.2°±0.2°, 8.9°±0.2°, 10.1°±0.2°, 13.0°±0.2°, 16.5°±0.2°, 17.1°±0.2°, 17.9°±0.2°, 19.0°±0.2°, 20.3°±0.2° 및 26.2°±0.2°로부터 선택되는 적어도 3개의 피크를 갖는, 항목 8 내지 13 중 어느 한 항에 기재된 결정성 고체.
(항목 17) 항목 1 내지 16 중 어느 한 항에 기재된 산 부가염, 그의 수화물, 또는 그들의 결정성 고체를 포함하는 의약 조성물.
(항목 18) 화합물 (ⅠA)를 함유하는 용액에 p-톨루엔술폰산 및 황산을 첨가하는 것을 특징으로 하는, 항목 8 내지 16 중 어느 한 항에 기재된 산 부가염 또는 그의 수화물의 결정성 고체의 제조 방법.
(항목 19) 화합물 (ⅠA)를 함유하는 칼럼 용출액에 대하여 약 2.2 내지 2.5중량%의 p-톨루엔술폰산·1수화물 및 약 5 내지 6중량%의 75% 황산을 첨가하는 것을 특징으로 하는, 항목 18에 기재된 제조 방법.
(항목 20) 항목 1에 기재된 나트륨염 또는 그의 수화물.
(항목 21) 비정질 형태인, 항목 20에 기재된 나트륨염 또는 그의 수화물.
(항목 22) 항목 20 또는 21에 기재된 나트륨염 또는 그의 수화물을 함유하는 의약 조성물.
(항목 23) 동결 건조 제제인, 항목 22에 기재된 의약 조성물.
(항목 24) 항목 1 내지 16 중 어느 한 항에 기재된 산 부가염, 그의 수화물, 또는 그들의 결정성 고체를 사용하는 것을 특징으로 하는, 화합물 (ⅠA)의 나트륨염 또는 그의 수화물을 함유하는 동결 건조 제제의 제법.
(항목 25) 항목 1 내지 16 중 어느 한 항에 기재된 산 부가염, 그의 수화물, 또는 그들의 결정성 고체, 및 수산화나트륨을 포함하는 수용액을 동결 건조하는 것을 특징으로 하는, 화합물 (ⅠA)의 나트륨염 또는 그의 수화물을 함유하는 동결 건조 제제의 제법.
(항목 26) 산 부가염이, 1) p-톨루엔술폰산염, 또는 3) p-톨루엔술폰산 및 황산의 조합으로부터 형성되는 염인, 항목 24 또는 25에 기재된 제법.
(항목 27) 화합물 (ⅠA) 혹은 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물을 포함하고, p-톨루엔술폰산나트륨 및/또는 황산나트륨을 더 함유하는 의약 조성물.
(항목 28) 화합물 (ⅠA)의 나트륨염 또는 그의 수화물을 포함하고, p-톨루엔술폰산나트륨 및/또는 황산나트륨을 더 함유하는 항목 27에 기재된 의약 조성물.
(항목 29) 항목 1에 기재된 화합물 (ⅠA)의 나트륨염, 그의 산 부가염, 또는 그들의 용매화물, 혹은 그들의 결정성 고체를 포함하는, 비경구 투여를 위한 의약 조성물.
(항목 30) 경피, 피하, 정맥 내, 동맥 내, 근육 내, 복강 내, 경점막, 흡입, 경비, 점안, 점이(点耳) 또는 질 내 투여를 위한, 항목 29에 기재된 의약 조성물.
(항목 31) 주사제, 점적제, 점안제, 점비제, 점이제, 에어로졸제, 흡입제, 로션제, 주입제, 도포제, 함수제(含嗽劑), 관장제, 연고제, 경고제, 젤리제, 크림제, 부착제, 퍼프제, 외용 산제 또는 좌제인, 항목 29 내지 31 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
(항목 32) 항목 1에 기재된 화합물 (ⅠA)의 나트륨염, 그의 산 부가염, 또는 그들의 용매화물, 혹은 그들의 결정성 고체를 포함하는, 소아용 또는 고령자용의 의약 조성물.
본 발명에 의하여 화합물 (ⅠA)의 산 부가염, 나트륨염, 또는 그들의 용매화물이 제공된다. 특히 산 부가염은 바람직하게는 결정성 고체로서 제공된다.
당해 염, 용매화물 또는 그들의 결정성 고체는 적어도 이하의 어느 특징을 갖는다.
(1) 열, 습도, 용매, 광 등에 대한 안정성이 양호하고 보존 안정성이 높다.
(2) 착색 안정성이 양호하다.
(3) 물 또는 유기 용매에 대한 용해도가 양호하다.
(4) 물 또는 유기 용매에 대한 용해 속도가 빠르다.
(5) 고순도이다.
(6) 유기 용매의 잔존율이 낮다.
(7) 여과, 원심 분리, 제제화 등의 조작성이 우수하다.
(8) 비용적이 작다.
(9) 대전되기 어렵다.
(10) 환경 부하가 적은 조건 하, 고수율로 제조되고 대량 제조가 가능하다.
(11) 주사제 등의 의약 활성 성분 또는 그의 제조용 원체로서 유용하다.
(12) 혈관통을 수반하지 않는 정맥 주사에 적합한 pH 범위로 제어할 수 있기 때문에 제제 시의 액량 컨트롤이나 부형제의 삭감 등에 유리하다.
특히 본 발명의 결정성 고체는 넓은 습도 범위(예: 25 내지 99% RH 등)나 가혹한 환경 하(예: 다습 하)에서도 안정성이 높다.
이하, Ⅰ형 결정이란, 화합물 (ⅠA)의 1.3몰 당량의 p-톨루엔술폰산 및 0.35몰 당량의 황산의 혼합 산염의 수화물의 결정성 고체를 의미한다.
도 1은 실시예 3에서 얻어진 화합물 (ⅠA)의 2몰 당량의 p-톨루엔술폰산염의 8.5수화물의 결정성 고체의 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타낸다. 횡축은 회절 각도 2θ(°)이고 종축은 강도(Count)를 나타낸다.
도 2는 실시예 4에서 얻어진 화합물 (ⅠA)의 1몰 당량의 p-톨루엔술폰산 및 1몰 당량의 염산의 혼합 산염의 결정성 고체의 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 3은 실시예 5에서 얻어진 화합물 (ⅠA)의 1몰 당량의 p-톨루엔술폰산 및 1몰 당량의 브롬화수소산의 혼합 산염의 결정성 고체의 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 4는 실시예 6-1에서 얻어진 Ⅰ형 결정 D이며, 함수율이 13.5%±0.3%에서의 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 5는 실시예 6-2에서 얻어진 Ⅰ형 결정 E이며, 함수율이 13.8%±0.3%에서의 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 6은 실시예 7에서 얻어진 화합물 (ⅠA)의 2몰 당량의 벤젠술폰산염의 결정성 고체의 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 7은 실시예 8에서 실시한 Ⅰ형 결정 D의 수분 흡탈착 등온선 플롯을 나타낸다.
도 8은 실시예 8에서 실시한 Ⅰ형 결정 D의 30% RH 조건 하에서 측정한 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 9는 실시예 8에서 실시한 Ⅰ형 결정 D의 40% RH 조건 하에서 측정한 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 10은 실시예 8에서 실시한 Ⅰ형 결정 D의 50% RH 조건 하에서 측정한 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 11은 실시예 8에서 실시한 Ⅰ형 결정 D의 60% RH 조건 하에서 측정한 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 12는 실시예 8에서 실시한 Ⅰ형 결정 D의 70% RH 조건 하에서 측정한 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 13은 실시예 8에서 실시한 Ⅰ형 결정 D의 80% RH 조건 하에서 측정한 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 14는 실시예 8에서 실시한 Ⅰ형 결정 D의 90% RH 조건 하에서 측정한 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 15는 실시예 8에서 실시한 Ⅰ형 결정 D의 95% RH 조건 하에서 측정한 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 16은 실시예 11에서 얻어진 화합물 (ⅠA)의 1.05몰 당량의 p-톨루엔술폰산 및 0.65몰 당량의 황산의 혼합 산염의 수화물의 결정성 고체의 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 17은 실시예 12에서 얻어진 화합물 (ⅠA)의 1.0몰 당량의 p-톨루엔술폰산 및 0.5몰 당량의 황산의 혼합 산염의 수화물의 결정성 고체의 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 18은 실시예 13에서 얻어진 화합물 (ⅠA)의 2.0몰 당량의 p-톨루엔술폰산염의 수화물의 결정성 고체의 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타낸다.
화합물 (ⅠA)는 본 명세서 중, 식 (ⅠA):
Figure 112018074348661-pat00003
로 표시되지만, 실질적으로 식 (ⅠA'):
Figure 112018074348661-pat00004
의 상태도 취할 수 있기 때문에 양쪽의 구조를 포함한다. 예를 들어 화합물 (ⅠA)의 나트륨염은
Figure 112018074348661-pat00005
및
Figure 112018074348661-pat00006
을 포함한다.
염 형성의 연구는 그의 화학 구조를 변경하지 않으면서 약제의 물리 화학적 특징 및 얻어지는 생물학적 특징을 변경하는 수단을 제공한다. 염 형성은 약제의 특성에 극적인 영향을 가질 수 있다. 적절한 염의 선택은 일부는, 그의 결정성 구조의 수율, 비율 및 양에 의하여 지정된다. 또한 그 염 형태의 흡습성, 안정성, 용해도 및 가공 특성도 중요한 관점이다. 염 형태의 용해도는, 약제로서 사용하기 위한 그의 적정에 영향을 미칠 수 있다. 수성 용해도가 낮은, 즉, 10㎎/ml 미만의 경우, 생체 내(in vivo) 투여에 있어서의 용해 속도는 흡수 과정에 율속되어 낮은 생물학적 이용 가능성을 초래할 수 있다. 또한 수성 용해도가 낮음으로써 주사에 의한 투여가 곤란해질 수 있기 때문에, 적절한 투여 경로의 선택에 제한이 발생할 수 있다.
화합물 (ⅠA)의 산 부가염을 형성하는 산으로서는, 치환 혹은 비치환된 벤젠술폰산기를 갖는 산 및 무기산(예: 황산, 염산, 질산, 브롬화수소산, 인산, 붕산 등)으로부터 선택되는 1 또는 2종의 산이다. 특히 치환 혹은 비치환된 벤젠술폰산기를 갖는 산으로서는 p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 트리플루오로메틸벤젠술폰산, 클로로벤젠술폰산, 메톡시벤젠술폰산 등이 바람직하고, 보다 바람직하게는 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등이다. 무기산은 바람직하게는 염산, 황산 등이다. 또한 해당 산 부가염으로서, 이들 산으로부터 선택되는 2 이상의 조합의 혼합 산염이어도 되며, 치환 혹은 비치환된 벤젠술폰산기를 갖는 산과 무기산의 조합의 혼합 산염이 바람직하다. 특히 p-톨루엔술폰산 및 염산의 혼합 산염, 또는 p-톨루엔술폰산 및 황산의 혼합 산염은, 습도 등에 대한 안정성이 높고 보존 안정성이 우수하다. 또한 해당 산 부가염은 바람직하게는 결정성 고체이지만, 단일상 결정이어도 혼합 결정이어도 된다.
단일상 결정은 1종류의 산 부가염이어도, 2종류 이상의 산의 혼합 산염이어도 된다. 혼합 결정은 2종류 이상의 단일상 결정이 혼합물로서 존재하는 결정성 고체인데, 예를 들어 치환 혹은 비치환된 벤젠술폰산기를 갖는 산 부가염의 결정성 고체와, 치환 혹은 비치환된 벤젠술폰산기를 갖는 산과 무기산의 조합으로부터 형성되는 혼합 산염의 결정성 고체와의, 혼합물이어도 되고, 또는 치환 혹은 비치환된 벤젠술폰산기를 갖는 산과 무기산의 조합으로부터 형성되는 혼합 산염과, 상기와 상이한 조합의 치환 혹은 비치환된 벤젠술폰산기를 갖는 산과 무기산의 조합으로부터 형성되는 혼합 산염의 혼합물이어도 된다.
치환 혹은 비치환된 벤젠술폰산기를 갖는 산과 무기산의 혼합 산의 바람직한 범위로서는, 약 1.0 내지 1.9몰 당량의 치환 혹은 비치환된 벤젠술폰산기를 갖는 산 및 약 0.1 내지 0.9몰 당량의 무기산의 임의의 조합의 혼합 산, 보다 바람직하게는 약 1.0 내지 1.5몰 당량의 치환 혹은 비치환된 벤젠술폰산기를 갖는 산 및 약 0.2 내지 0.7몰 당량의 무기산의 임의의 조합의 혼합 산이다. 더욱 바람직하게는 약 1.2 내지 1.4몰 당량의 치환 혹은 비치환된 벤젠술폰산기를 갖는 산 및 약 0.3 내지 0.7몰 당량의 무기산의 임의의 조합의 혼합 산이다. 해당 산의 몰 당량수는 부착 산 등의 잔류 용매로서의 산을 포함하고 있어도 된다.
본 발명의 산 부가염 또는 그의 용매화물, 바람직하게는 결정성 고체의 형태로서는, 화합물 (ⅠA)의 p-톨루엔술폰산염(비용매화물), p-톨루엔술폰산염의 수화물, p-톨루엔술폰산 및 황산의 혼합 산염(이하, p-톨루엔술폰산·황산 혼합 산염)(비용매화물), p-톨루엔술폰산·황산 혼합 산염의 수화물, p-톨루엔술폰산 및 염산의 혼합 산염(이하, p-톨루엔술폰산·염산 혼합 산염)(비용매화물), p-톨루엔술폰산·염산 혼합 산염의 수화물, p-톨루엔술폰산 및 브롬화수소산의 혼합 산염(이하, p-톨루엔술폰산·브롬화수소산 혼합 산염)(비용매화물), p-톨루엔술폰산·브롬화수소산 혼합 산염의 수화물, p-톨루엔술폰산 및 질산의 혼합 산염(이하, p-톨루엔술폰산·질산 혼합 산염)(비용매화물), p-톨루엔술폰산·질산 혼합 산염의 수화물, 벤젠술폰산염(비용매화물), 벤젠술폰산염의 수화물 등을 예시할 수 있다.
본 발명의 산 부가염, 그의 용매화물, 또는 그들의 결정성 고체에 포함되는 산의 종류와 함량으로서는, 화합물 (ⅠA)에 대하여, 1) 약 1 내지 2몰 당량의 p-톨루엔술폰산염, 2) 약 1.0 내지 1.9몰 당량의 p-톨루엔술폰산 및 약 0.1 내지 0.9몰 당량의 황산의 혼합 산, 3) 약 1.0 내지 1.9몰 당량의 p-톨루엔술폰산 및 약 0.1 내지 1.0몰 당량의 염산의 혼합 산, 4) 약 1.0 내지 1.9몰 당량의 p-톨루엔술폰산 및 약 0.1 내지 1.0몰 당량의 브롬화수소산의 혼합 산, 5) 약 1.0 내지 1.9몰 당량의 p-톨루엔술폰산 및 약 0.1 내지 1.0몰 당량의 질산의 혼합 산, 그리고 6) 약 1 내지 2몰 당량의 벤젠술폰산 등을 예시할 수 있다. 해당 산의 몰 당량수는 부착 산 등의 잔류 용매로서의 산을 포함하고 있어도 되고, 해당 용매화물의 몰 당량수는 부착 용매 등의 잔류 용매를 포함하고 있어도 된다.
특히 화합물 (ⅠA)의 약 1.0 내지 1.9몰 당량의 p-톨루엔술폰산 및 약 0.1 내지 0.9몰 당량의 황산의 혼합 산염의 비용매화물 또는 수화물의 결정성 고체의 바람직한 형태로서는, 약 1.0 내지 1.5몰 당량의 p-톨루엔술폰산 및 약 0.2 내지 0.6몰 당량의 황산의 임의의 조합의 혼합 산염의 수화물이다. 보다 바람직하게는 약 1.2 내지 1.3몰 당량의 p-톨루엔술폰산 및 약 0.4 내지 0.5몰 당량의 황산의 임의의 조합의 혼합 산염의 수화물, 또는 약 1.1 내지 1.4몰 당량의 p-톨루엔술폰산 및 약 0.3 내지 0.7몰 당량의 황산의 임의의 조합의 혼합 산염의 수화물이다. 더욱 바람직하게는 약 1.3몰 당량의 p-톨루엔술폰산 및 약 0.4 내지 0.5몰 당량의 황산의 임의의 조합의 혼합 산염의 수화물이다. 다른 바람직한 형태로서는, 상기 임의의 조합으로 나타내는 p-톨루엔술폰산 및 황산의 혼합 산의 수화물의 혼합 결정이거나, 약 1몰 당량의 p-톨루엔술폰산 및 약 0.5몰 당량의 황산의 혼합 산염의 수화물의 결정성 고체이다.
용매화물을 형성할 때의 용매로서는 물, 에탄올, 2-프로판올, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산n-프로필, 1,2-디메톡시에탄, 메틸이소부틸케톤, 아세토니트릴 등이 예시된다. 바람직하게는 물, 에탄올 또는 2-프로판올이다. 보다 바람직하게는 물이다. 바람직한 용매화물의 양으로서는 약 0.5 내지 20몰 당량이고, 보다 바람직하게는 약 5 내지 17몰 당량이다. 수화물의 물로서는 바람직하게는 결정수이지만, 부착수 등의 잔류 용매로서의 물이 포함되어 있어도 된다.
본 발명의 수화물의 수분 함량은, 예를 들어 약 5 내지 20중량%의 범위로부터 선택할 수 있으며, 약 10 내지 20중량%여도 되고, 약 12 내지 17중량%여도 된다. 또한 해당 수화 함량은, 화합물 (ⅠA)에 대하여, 예를 들어 약 0.5 내지 20몰 당량의 범위로부터 선택할 수 있으며, 약 5 내지 17몰 당량이어도 되고, 약 6 내지 12몰 당량이어도 된다. 특히 본 발명의 결정성 고체는 수분 함량이 많을수록 안정성이 향상되는 것이 많다.
산 부가염, 그의 용매화물, 바람직하게는 그들의 결정성 고체는, 화합물 (ⅠA)의 용액에 통상 약 0.5 내지 50몰 당량의 산을 약 0℃ 내지 실온에서 첨가한 후, 필요에 따라 약 -5℃ 내지 5℃로 냉각하여 수 시간 내지 수일 교반 또는 정치함으로써 정석시킨다. 바람직한 산의 양은 약 5 내지 40몰 당량이고, 보다 바람직하게는 약 10 내지 30몰 당량이다. 바람직한 용매로서는 아세토니트릴, 아세톤, 물, 에탄올, 2-프로판올, 또는 그들로부터 선택되는 2종 이상의 혼합 용매이고, 보다 바람직하게는 아세토니트릴, 물, 또는 그의 혼합 용매이다. 용매화물의 결정성 고체의 조제는, 화합물 (ⅠA)의 산 부가염을 적어도 용매화시키는 용매를 포함하는 가용성 용매에 약 0℃ 내지 실온에서 용해시키고, 약 0℃ 내지 실온에서 수 시간 내지 3일 교반 또는 정치함으로써 행한다. 정석된 용매화물은 여과 또는 원심 분리 등의 통상의 분리 수단으로 용매로부터 분리하고, 세정, 건조 등의 통상의 정제 수단에 의하여 단리할 수 있다.
본 명세서 중에서 사용하는 「결정성 고체」란, 고체를 구성하는 원자, 이온, 분자 등이 규칙적으로 배열된 구조를 갖고, 그 결과, 주기성, 이방성을 갖는 구조를 갖는 고체를 의미한다. 「단일상 결정」이란, 단일 성분·단일 구조로 이루어지는 결정성 고체를 의미한다. 「혼합 결정」이란, 2종 이상의 단일상 결정의 혼합물, 또는 화학 성분이 상이한 2종 이상의 물질에 의하여 주기 구조가 구성되는 결정성 고체를 의미한다. 「화학 성분이 상이한 2종 이상의 물질에 의하여 주기 구조가 구성되는 결정성 고체」에는, 예를 들어 1) 화학적으로는 성분 물질이 다양한 비율로 혼합된 혼합물이고, 결정학적으로는 균일한 고상을 이루는 결정성 고체(예: 비금속끼리, 또는 금속 및 비금속으로 이루어지는 고용체), 2) 화학 성분이 상이한 2종 이상의 물질에 의하여 구성되는, 주기 구조의 일부가, 다른 화학 성분 물질에 의하여 치환된 결정성 고체, 3) 화학 성분이 상이한 2종 이상의 물질에 의하여 구성되는 주기 구조의 간극에 용질의 원자 또는 분자가 침입한 결정성 고체 등을 들 수 있다. 즉, 「결정성 고체」는 「단일상 결정」 및 「혼합 결정」을 포함한다. 특별히 언급이 없으면, 본 명세서 중의 「결정」은 「결정성 고체」와 동일한 의의이다. 결정 형태의 결정화도는, 예를 들어 분말 X선 회절 측정, 수분 흡탈착 측정, 시차 주사 열량 측정, 용액 비색 측정, 용해 특성을 포함한 다수의 기술에 의하여 측정할 수 있다.
본 발명의 결정성 고체는 단결정, 쌍정, 다결정 등이어도 되며, 통상, 단결정 또는 그의 혼합 결정인 경우가 많다. 결정의 형태(외형)는 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 삼사정, 단사정, 사방정(직방정), 정방정, 입방정, 삼방정(능면체정), 육방정 등이어도 되고, 구정, 해정(骸晶), 덴드라이트 결정, 침상정(예를 들어 휘스커 결정) 등이어도 된다. 결정의 크기는 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 레이저 회절법에 기초하여 결정의 평균 입자 직경이 0.5㎛ 내지 1㎜, 바람직하게는 1 내지 500㎛ 정도여도 된다.
또한 화합물 (ⅠA)의 산 부가염 또는 그의 용매화물의 결정성 고체는, 상대 습도의 변화에 따라 수분의 흡착이 일어나 수화수가 변화되어도 된다. 즉, 외부의 습도 변화에 따라 공기 중의 물 분자가 결정수로서 용이하게 결정 격자 내를 드나드는 것이 가능한 결정성 고체여도 된다. 그러한 결정성 고체에 대해서는, 수분 함량의 변동과 함께 분말 X선 회절 패턴이 약간 변화되었을 경우에도, 본 명세서에 기재된 특징적인 피크를 갖는 한 실질적으로 동일한 결정성 고체인 것으로 해석할 수 있다. 해당 수분은 결정수, 부착수 등의 잔류 용매 중 어느 것이어도 된다. 또한 해당 결정성 고체는 단일상 결정, 혼합 결정 중 어느 것이어도 된다.
화합물 (ⅠA)의 산 부가염 또는 그의 용매화물의 결정성 고체는, 바람직하게는 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서의 회절 피크에 의하여 특징지어진다.
본 발명은, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 서로 상이한 회절 각도에 회절 피크를 갖는 복수의 화합물 (ⅠA)가 함유된 결정성 고체로 구성된 혼합 결정도 함유한다. 이 혼합 결정은 적어도 하기 회절 피크로 특징지어지는 단일상 결정을 포함하고 있다.
또한 본 명세서 중, 회절 피크는 하나의 예리한 피크(싱글렛형)여도 되고, 하나의 완만한 피크(브로드형)여도 되며, 2 내지 5개 정도의 다중 피크(더블렛형, 트리플렛형, 콰르텟형, 퀸텟형) 등의 멀티플렛형)여도 되지만, 통상, 하나의 날카로운 피크인 경우가 많다.
화합물 (ⅠA)의 2몰 당량의 p-톨루엔술폰산염의 8.5수화물의 결정성 고체는 도 1과 같은 분말 X선 회절 패턴을 나타내며, 회절 각도(2θ): 8.1±0.2°, 13.3±0.2°, 17.4±0.2°, 19.1±0.2° 및 21.3±0.2°에 특징적 피크를 나타낸다.
화합물 (ⅠA)의 1몰 당량의 p-톨루엔술폰산 및 1몰 당량의 염산의 혼합 산염의 결정성 고체는 도 2와 같은 분말 X선 회절 패턴을 나타내며, 회절 각도(2θ): 8.5±0.2°, 10.2±0.2°, 20.3±0.2°, 24.6±0.2° 및 26.2±0.2°에 특징적 피크를 나타낸다.
화합물 (ⅠA)의 1몰 당량의 p-톨루엔술폰산 및 1몰 당량의 브롬화수소산의 혼합 산염의 결정성 고체는 도 3과 같은 분말 X선 회절 패턴을 나타내며, 회절 각도(2θ): 8.5±0.2°, 10.3±0.2°, 16.6±0.2°, 24.7±0.2° 및 26.3±0.2°에 특징적 피크를 나타낸다.
화합물 (ⅠA)의 2몰 당량의 벤젠술폰산의 결정성 고체는 도 5와 같은 분말 X선 회절 패턴을 나타내며, 회절 각도(2θ): 10.3±0.2°, 13.3±0.2°, 16.5±0.2°, 19.2±0.2° 및 20.8±0.2°에 특징적 피크를 나타낸다.
화합물 (ⅠA)의 1.05몰 당량의 p-톨루엔술폰산 및 0.65몰 당량의 황산의 혼합 산염의 결정성 고체는 도 16과 같은 분말 X선 회절 패턴을 나타내며, 회절 각도(2θ): 8.4±0.2°, 10.2±0.2°, 13.1±0.2° 및 20.4±0.2°에 특징적 피크를 나타낸다.
화합물 (ⅠA)의 1.0몰 당량의 p-톨루엔술폰산 및 0.5몰 당량의 황산의 혼합 산염의 결정성 고체는 도 17과 같은 분말 X선 회절 패턴을 나타내며, 회절 각도(2θ): 8.3±0.2°, 10.1±0.2°, 13.0±0.2°, 16.5±0.2° 및 20.3±0.2°에 특징적 피크를 나타낸다.
화합물 (ⅠA)의 2몰 당량의 p-톨루엔술폰산의 수화물의 결정성 고체는 도 18과 같은 분말 X선 회절 패턴을 나타내며, 회절 각도(2θ): 5.3±0.2°, 8.0±0.2°, 13.0±0.2°, 19.0±0.2° 및 20.3±0.2°에 특징적 피크를 나타낸다.
Ⅰ형 결정(:화합물 (ⅠA)의 1.3몰 당량의 p-톨루엔술폰산 및 0.35몰 당량의 황산의 혼합 산의 수화물의 결정성 고체)은 도 4, 5 또는 7 내지 15와 같은 분말 X선 회절 패턴을 나타내며, 회절 각도(2θ): 8.2±0.2°, 8.9±0.2°, 10.1±0.2°, 11.4±0.2°, 13.0±0.2°, 20.3±0.2° 및 26.2±0.2°에 특징적 피크를 나타낸다. 특히 회절 각도(2θ): 8.2±0.2°, 10.1±0.2°, 13.0±0.2° 및 20.3±0.2°는 보다 특징적인 피크이다.
화합물 (ⅠA)의 산 부가염 또는 그의 용매화물의 결정성 고체는, 바람직하게는 회절 각도(2θ): 8.2±0.2°, 10.1±0.2°, 13.0±0.2° 및 20.3±0.2°로부터 선택되는 적어도 하나의 피크를 갖는다.
또는 화합물 (ⅠA)의 산 부가염 또는 그의 용매화물의 결정성 고체는, 바람직하게는 회절 각도(2θ): 8.2±0.2°, 8.9±0.2°, 10.1±0.2°, 11.4±0.2°, 13.0±0.2°, 20.3±0.2° 및 26.2±0.2°로부터 선택되는 적어도 하나의 피크를 갖는다.
또는 화합물 (ⅠA)의 산 부가염 또는 그의 용매화물의 결정성 고체는, 바람직하게는 회절 각도(2θ): 8.2±0.2°, 8.9±0.2°, 10.1±0.2°, 11.4±0.2°, 13.0±0.2°, 19.9±0.2°, 20.3±0.2°, 21.5±0.2° 및 26.2±0.2°로부터 선택되는 적어도 하나의 피크를 갖는다.
또는 화합물 (ⅠA)의 산 부가염 또는 그의 용매화물의 결정성 고체는, 바람직하게는 2θ로 표시되는 회절 각도로서, 회절 각도(2θ): 8.2±0.2°, 8.9±0.2°, 10.1±0.2°, 13.0±0.2°, 16.5±0.2°, 17.0±0.2°, 17.9±0.2°, 19.0±0.2°, 20.3±0.2° 및 26.2±0.2°로부터 선택되는 적어도 하나의 피크를 갖는다.
본 발명의 결정성 고체는 통상, 화합물 (ⅠA)를 정석 용매 및/또는 산에 용해시킨 후, 과포화 상태로 하여 화합물 (ⅠA)를 결정화(또는 정석)함으로써 조정하는 경우가 많다. 결정화 방법(과포화 상태로 이행하는 방법)으로서는 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 증발법(정석계로부터 정석 용매를 증발하는 방법), 냉각법(정석계 또는 화합물 (ⅠA) 용액을 냉각하는 방법), 빈용매 첨가법(정석계에 화합물 (ⅠA)의 빈용매를 첨가하는 방법), 시드 결정 첨가법(정석계에 화합물 (ⅠA)가 함유된 시드 결정을 첨가하는 방법) 등을 예시할 수 있다.
예를 들어 증발법(화합물 (ⅠA)와 정석 용매를 포함하는 정석계(또는 용액)로부터 정석 용매를 증발시켜 과포화 상태로 하고, 이 과포화 상태로부터 결정화하는 방법)이나 냉각법(화합물 (ⅠA)와 정석 용매를 포함하는 정석계(또는 용액)를 냉각하여 과포화 상태로 하고, 이 과포화 상태로부터 결정화하는 방법) 등으로부터 얻어진 시드 결정을 얻은 후, 화합물 (ⅠA)와 정석 용매 및/또는 산에 용해시킨 용액에 시드 결정을 첨가하여 결정화하는 시드 결정 첨가법 등에 의하여 본 발명의 결정성 고체는 제조할 수 있다. 이러한 방법에 의하면 해당 결정성 고체를 효율적으로 제조할 수 있다.
정석 용매로서는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올 등의 C1- 4알칸올; 펜탄, 헥산 등의 C5- 6알칸; 디이소프로필에테르 등의 디C1 - 4알킬에테르; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 C2- 4케톤; 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드계 용매; 아세토니트릴, 물 등을 예시할 수 있다. 이들 정석 용매는 단독으로 또는 혼합 용매로서 사용할 수 있다.
정석 용매의 사용량은, 화합물 (ⅠA) 1g에 대하여, 예를 들어 1 내지 100mL, 바람직하게는 2 내지 60mL, 더욱 바람직하게는 5 내지 55mL 정도이다.
정석 조작은 1회여도 되지만, 결정성 고체의 순도를 향상시키기 위하여 복수 회 반복해도 된다. 정석에 의하여 얻어진 정석 성분은 통상, 여과, 원심 분리 등의 분리 수단에 의하여 정제(비정석 성분과 분리)한다. 분리한 정석 성분은 건조시켜도 된다.
건조 방법으로서는 자연 건조, 통풍 건조, 감압 건조 중 어느 것이어도 된다. 감압 건조에서는, 예를 들어 약 1 내지 100hpa, 바람직하게는 약 1 내지 40hpa(예를 들어 1.5 내지 10hpa, 10 내지 35h㎩) 정도에서 건조시켜도 된다. 건조 온도는, 예를 들어 실온 내지 가열 하, 바람직하게는 20 내지 80℃ 정도여도 된다. 건조 시간은, 예를 들어 0.5 내지 48시간, 바람직하게는 0.5 내지 24시간(예를 들어 0.5 내지 10시간) 정도여도 된다.
또한 본 발명의 산 부가염 또는 그의 용매화물의 결정성 고체는, 화합물 (ⅠA)를 포함하는 반응 용액이나 칼럼 용출액 등의 용액에 산을 첨가하는 것에 의해서도 합성할 수 있다. 상세하게는, 화합물 (ⅠA)를 포함하는 반응 용액이나 칼럼 용출액 등에 약 2 내지 40중량%의 해당 산을 첨가하고, 필요에 따라 시드 결정을 첨가하여 약 -5 내지 5℃로 냉각하고, 약 1시간 내지 약 4일 간 교반 또는 정치함으로써 정석시키고, 얻어진 결정성 고체를 냉수 또는 해당 산으로 세정하고, 상압 또는 감압에 의하여 약 0.5 내지 10시간 건조시킴으로써, 본 발명의 산 부가염의 결정성 고체를 얻을 수 있다. 또는 본 발명의 산 부가염의 결정성 고체(예를 들어 Z 결정이라 함)를 사용하여 정석 용매에 용해 또는 현탁시키고, 상이한 산을 첨가함으로써 염 교환을 행하여 결정화시킴으로써, Z 결정과는 상이한 산 부가염의 결정성 고체를 얻을 수도 있다.
예를 들어 화합물 (ⅠA)의 2몰 당량의 p-톨루엔술폰산염 수화물의 결정성 고체는 이하와 같이 하여 얻어진다. 즉, 화합물 (ⅠA)를 포함하는 아세토니트릴 용액, 아세톤 용액, 수용액, 또는 그들의 혼합 용액에 약 2 내지 20몰 당량의 p-톨루엔술폰산의 수용액을 첨가하여 용해시키고, 실온 또는 약 0 내지 5℃에서 약 1 내지 4일 정치하여 정석시키고, 얻어진 결정성 고체를 냉수로 세정하고, 실온에서 약 1 내지 3시간 풍건함으로써, 목적으로 하는 2몰 당량의 p-톨루엔술폰산염 수화물의 결정성 고체를 얻을 수 있다.
또한 화합물 (ⅠA)의 Ⅰ형 결정(: 1.3몰 당량의 p-톨루엔술폰산 및 0.35몰 당량의 황산의 혼합 산염의 수화물의 혼합 결정)은 이하와 같이 하여 얻어진다. 즉, 화합물 (ⅠA)의 2몰 당량의 p-톨루엔술폰산염 수화물의 결정성 고체를 황산-물 혼합액에 용해시키고, 0 내지 5℃에서 약 1 내지 4일 정치하여 정석시키고, 얻어진 결정성 고체를 냉수로 세정하고, 실온에서 약 0.5 내지 2시간 풍건함으로써, Ⅰ형 결정을 얻을 수 있다. 또는 화합물 (ⅠA)를 포함하는 아세토니트릴-물 혼합 용액에 p-톨루엔술폰산 및 황산을 첨가하고, 필요에 따라 시드 결정을 첨가하여 약 -5 내지 5℃로 냉각하고, 약 1시간 내지 약 4일 간 교반 또는 정치함으로써 정석시키고, 얻어진 결정성 고체를 냉수 또는 산으로 세정하고, 상압 또는 감압에 의하여 약 0.5 내지 10시간 건조시켜도 Ⅰ형 결정을 얻을 수 있다. Ⅰ형 결정은, 또한 약 0.01 내지 0.1몰 당량의 p-톨루엔술폰산 및/또는 약 0.01 내지 0.1몰 당량의 황산이 잔류한 형태로 함유되는 경우도 있다. 해당 잔류 산은 결정에 부착 또는 결정 내에 도입되는 형태로 함유되는 경우도 있다.
또한 본 발명의 산 부가염의 결정성 고체는 상이한 조성의 산 부가염 결정으로부터 염 교환에 의하여 합성할 수 있다. 예를 들어 2몰 당량의 p-톨루엔술폰산염 수화물의 결정성 고체를 정석 용매 및/또는 산에 용해 또는 현탁시키고, 대응하는 산을 첨가하여 약 -5 내지 5℃로 냉각하고, 약 1시간 내지 약 4일 간 교반 또는 정치함으로써 염 교환을 행하면서 정석시키고, 얻어진 결정성 고체를 냉수 또는 해당 산으로 세정하고, 상압 또는 감압에 의하여 약 0.5 내지 10시간 건조시킴으로써, 본 발명의 산 부가염의 결정성 고체를 얻을 수 있다.
화합물 (ⅠA)의 Ⅰ형 결정(: 1.3몰 당량의 p-톨루엔술폰산 및 0.35몰 당량의 황산의 혼합 산염의 수화물의 혼합 결정)의 제조 방법에 있어서 바람직한 산의 양은, 화합물 (ⅠA)를 함유하는 용액에 대하여 p-톨루엔술폰산·1수화물이 약 2 내지 3중량%, 보다 바람직하게는 약 2.2 내지 2.5중량%이고, 75% 황산이 약 4.5 내지 7중량%, 보다 바람직하게는 약 5 내지 6중량%이다. 또는 화합물 (ⅠA) 1 중량부에 대하여 p-톨루엔술폰산·1수화물이 약 1.2 내지 1.5중량부이고, 75% 황산은 약 2.7 내지 3.5중량부이다.
이하에 본 발명의 결정성 고체를 특정하는 방법에 대하여 설명한다.
특별히 언급이 없으면, 본 명세서 중 및 특허 청구범위의 기재된 수치는 대략의 값이다. 수치의 변동은 장치 캘리브레이션, 장치 에러, 물질의 순도, 결정 크기, 샘플 크기, 그 외의 인자에 기인한다.
본 발명의 결정성 고체는 분광학적 프로브(예: X선 회절, 적외 스펙트럼, 라만 스펙트럼 및 고체 NMR)에 의하여 명확히 식별된다.
화합물 (ⅠA), 그의 산 부가염, 또는 그들의 용매화물의 결정성 고체는 바람직하게는 분말 X선 회절 프로필에 의하여 식별된다. 특징적인 회절 피크는 바람직하게는 회절 패턴에 있어서의 약 10개, 보다 바람직하게는 약 5개, 더욱 바람직하게는 약 3개로부터 선택된다.
일반적으로 분말 X선 회절에 있어서의 회절 각도(2θ)는 ±0.2°의 범위 내에서 오차가 발생할 수 있기 때문에, 상기 회절 각도의 값은 ±0.2° 정도의 범위 내의 수치도 포함하는 것으로서 이해될 필요가 있다. 따라서 분말 X선 회절에 있어서의 피크의 회절 각도가 완전히 일치하는 결정성 고체뿐만 아니라, 피크의 회절 각도가 ±0.2° 정도의 오차로 일치하는 결정성 고체도 본 발명에 포함된다.
일반적으로 후술하는 표 및 도면에 있어서 표시되는 피크의 절대 강도 및 상대 강도는 다수의 인자, 예를 들어 X선 빔에 대한 결정성 고체의 선택 배향의 효과, 조대 입자의 영향, 분석되는 물질의 순도 또는 샘플의 결정화도에 따라 변동될 수 있음이 알려져 있다. 또한 피크 위치에 대해서도 샘플량의 변동에 기초하여 시프트할 수 있다. 또한 상이한 파장을 사용하여 측정하면 브래그식(nλ=2dsinθ)에 따라 상이한 시프트가 얻어지는데, 이러한 다른 파장의 사용에 의하여 얻어지는 다른 XRPD 패턴도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 명세서 중에서 이용하는 특징적인 회절 피크는 관찰된 회절 패턴으로부터 선택되는 피크이다. 복수의 결정성 고체를 구별하는 데 있어서는, 피크의 크기보다도, 그 결정성 고체에서는 보이고 다른 결정성 고체에서는 보이지 않는 피크가, 그 결정성 고체를 특정하는 데 있어서 바람직한 특징적인 피크가 된다. 그러한 특징적인 피크이면, 1개 또는 2개의 피크여도 당해 결정성 고체를 특징지을 수 있다.
특히 Ⅰ형 결정은, 특징적인 회절 피크의 존재에 의하여 본 명세서 중에 개시하는 다른 결정 형태(예를 들어 무수물 등)와 구별할 수 있다. 또한 측정하여 얻어진 차트를 비교하여 이들 특징적인 피크가 일치하면, 분말 X선 회절 스펙트럼이 실질적으로 일치한다고 할 수 있다. Ⅰ형 결정은, 상대 습도의 변화에 따라 수분 함량이 변화되어 수화 상태가 변화될 수 있다. 이러한 수분 함량이 상이한 Ⅰ형 결정은, 도 4, 5 또는 8 내지 15에 나타나듯 공통된 특징적인 피크를 갖는다.
공통된 특징적인 피크는 회절 각도(2θ): 8.2±0.2°, 8.9±0.2°, 10.1±0.2°, 11.4±0.2°, 13.0±0.2°, 19.9±0.2°, 20.3±0.2° 및 26.2±0.2°로부터 선택되는 적어도 3개의 피크이다. 보다 바람직한 공통된 특징적인 피크는 회절 각도(2θ): 8.2±0.2°, 10.1±0.2°, 13.0±0.2° 및 20.3±0.2°로부터 선택되는 적어도 3개의 피크이다.
단결정 구조 해석(사쿠라이 도시오 저 「X선 구조 해석의 길잡이」 쇼카보 발행(1983년), Stout & Jensen 저 X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Ma㎝illan Co., New York (1968) 등을 참조)는 결정을 특정하는 방법의 하나이며, 당해 결정에 있어서의 결정학적 파라미터, 또한 원자 좌표(각 원자의 공간적인 위치 관계를 나타내는 값) 및 3차원 구조 모델을 얻을 수 있다. 본 발명과 같은 복합체의 결정 구조를 동정할 때는 단결정 구조 해석이 유용하다.
적외 흡수 스펙트럼 측정법은 적외선이 시료를 통과할 때 흡수되는 정도를 각 파수에 대하여 측정하는 방법이다.
적외 흡수 스펙트럼은 일반적으로 횡축에 파수를, 종축에 투과율 또는 흡광도를 취한 그래프로 표시된다. 흡수 피크의 파수 및 투과율(또는 흡광도)은 그래프상에서 판독할 수 있을 뿐 아니라, 데이터 처리 장치에 의한 산출값을 이용할 수 있다. 적외 흡수 스펙트럼은 그 물질의 화학 구조에 따라 결정된다. 따라서 다양한 파수에 있어서의 흡수를 측정하여 물질을 확인 또는 정량할 수 있다. 결정 다형의 판별은 그 결정 다형에 특징적인 관능기, 즉, 주로 결정 구조 중의 수소 결합에 관여하는 관능기, 예를 들어 C=O 결합, OH 결합 및 NH 결합 등, 그리고 그 외의 특징적인 관능기, 예를 들어 C-X(할로겐), C=C 및 C≡C 등의 흡수대를 비교함으로써 행할 수 있다. 특징적인 관능기에 대응하는 약 20개의 흡수 피크, 보다 바람직하게는 약 10개의 흡수 피크, 가장 바람직하게는 약 5개의 흡수 피크로부터 선택된다. 일반적으로 시료의 흡수 스펙트럼은 파수 4000㎝-1 내지 400㎝-1의 범위에서 측정한다. 흡수 스펙트럼의 측정은 장치의 분해능, 파수 눈금 및 파수 정밀도의 확인을 행했을 때와 동일한 조작 조건 하에서 행한다.
일반적으로 적외 흡수 스펙트럼 측정에 있어서의 흡수대(㎝-1)는 ±2㎝-1의 범위 내에서 오차가 발생할 수 있기 때문에, 상기의 흡수 피크의 값은 ±2㎝-1 정도의 범위 내의 수치도 포함하는 것으로서 이해될 필요가 있다. 따라서 적외 흡수 스펙트럼 측정에 있어서의 흡수대의 피크에 완전히 일치하는 결정뿐만 아니라, 흡수대의 피크가 ±2㎝-1 정도의 오차에서 일치하는 결정도 본 발명에 포함된다.
적외 흡수 스펙트럼의 측정 방법은 브롬화칼륨 정제법, 용액법, 페이스트법, 액막법, 박막법, 기체 시료 측정법, ATR법, 확산 반사법 등이 있다. 이 중, ATR법(Attenuated total reflection)은 전반사 측정법이라 칭해지며, 반사법의 하나이다. 이 방법은, KRS-5와 같은 높은 굴절률의 물질로 제작된 프리즘의 표면에 시료를 밀착시키고, 프리즘에 대하여 임계각 이상의 각도로 광을 입사시켜, 프리즘과 시료의 경계에서 전반사된 광을 측정하여 흡수 스펙트럼을 얻는 방법이다. ATR법으로 측정할 수 있는 조건의 하나는 프리즘의 굴절률이 시료보다도 큰 것이므로, 시료에 따라 프리즘의 재질을 변화시킬 필요가 있다. 또한 그 외의 조건으로서 프리즘과 시료가 밀착되어 있어야 한다. 따라서 액체, 분말, 플라스틱, 부드러운 고무 등의 측정에 적합하며, 시료를 화학적으로 또는 물리적으로 처리하지 않고 측정할 수 있다는 이점이 있다. 한편, 확산 반사법은, 분말 시료의 측정에 있어서 브롬화칼륨 정제를 제조하지 않고 분말인 채로 측정을 하는 방법이다. 광을 시료에 접촉시키면, 분말 표면에서 정반사되어 외부로 나오는 광과, 시료 내부로 들어가 투과와 확산을 반복한 후에 표면으로 나오는 확산 반사광(산란광)이 발생하는데, 확산 반사법에 있어서는 후자를 사용하여 흡수 스펙트럼을 얻는다.
라만 스펙트럼은 분자 또는 복합 체계의 진동의 특징을 나타낸다. 그의 기한은 분자와 광선을 포함하는 광의 입자인 광자와의 사이의 비탄성적인 충돌에 있다. 분자와 광자의 충돌은 에너지의 교환을 초래하며, 그 결과, 에너지가 변화되고, 이것에 의하여 광자의 파장이 변화된다. 즉, 라만 스펙트럼은 입사광에 의하여 조사될 때 대상 분자로부터 발해지는 극히 좁은 스펙트럼의 선 세트이다. 각 스펙트럼 선의 폭은 입사광의 스펙트럼의 폭에 의하여 크게 영향받으며, 따라서 엄밀히 1색의 광원, 예를 들어 레이저를 사용한다. 각 라만 선의 파장은 입사광으로부터의 파수 시프트에 의하여 표시되며, 이는 라만 선과 입사광의 파장의 역수 사이의 차이다. 라만 스펙트럼은 분자의 진동 상태를 측정하는 것이며, 이는 그의 분자 구조에 의하여 결정된다.
일반적으로 라만 스펙트럼에 있어서의 흡수대(㎝-1)는 ±2㎝-1의 범위 내에서 오차가 발생할 수 있기 때문에, 상기의 흡수 피크의 값은 ±2㎝-1 정도의 범위 내의 수치도 포함하는 것으로서 이해될 필요가 있다. 따라서 라만 스펙트럼에 있어서의 흡수대의 피크가 완전히 일치하는 결정뿐만 아니라, 흡수대의 피크가 ±2㎝-1 정도의 오차에서 일치하는 결정도 본 발명에 포함된다.
고체 13C-NMR(핵자기 공명)은, (ⅰ) 스펙트럼 수와 대상 화합물의 탄소수가 일치하는 점, (ⅱ) 화학 시프트 범위가 1H-NMR에 비하여 넓은 점, (ⅲ) 시그널이 고체 1H-NMR에 비교하여 샤프한 점, (ⅳ) 첨가물이 포함되어 있더라도 상호 작용이 없는 경우에는 화학 시프트가 변화되지 않는 점 등에서 결정형의 특정에 유용하다. 또한 사용되는 특정한 분광계 및 분석자의 사용 조제 기법에 따라 관찰되는 화학 시프트는 약간 변동될 것이 예상된다. 고체 13C-NMR 스펙트럼에 있어서의 오차 범위는 약 ±0.5ppm이다.
본 발명의 결정성 고체는 열분석의 방법에 의해서도 특정할 수 있다.
DSC(시차 주사 열량 측정)은 열분석의 주요한 측정 방법의 하나이며, 원자·분자의 집합체로서의 물질의 열적 성질을 측정하는 방법이다. DSC에 의하여, 의약 활성 성분의 온도 또는 시간에 따른 열량의 변화를 측정하고, 얻어진 데이터를 온도 또는 시간에 대하여 플롯함으로써 시차 주사 열량 곡선이 얻어진다. 시차 주사 열량 곡선으로부터, 의약 활성 성분이 융해될 때의 온셋 온도, 융해에 수반하여 흡열 피크 곡선의 최댓값 및 엔탈피에 관한 정보를 얻을 수 있다.
DSC에 대하여, 관찰되는 온도는 온도 변화 속도, 그리고 이용하는 시료 조제 기법 및 특정한 장치에 의존할 수 있는 것이 알려져 있다. 따라서 DSC에 있어서의 「융점」이란, 시료의 조제 기법의 영향을 받기 어려운 온셋 온도를 가리킨다. 시차 주사 열량 곡선으로부터 얻어지는 온셋 온도에 있어서의 오차 범위는 약 ±2℃이다. 결정의 동일성의 인정에 있어서는 융점뿐만 아니라 전체적인 패턴이 중요하며, 측정 조건이나 측정 기기에 따라 다소는 변화될 수 있다.
여기서 TG/DTA(시차열 열중량 동시 측정)는 열분석의 주요한 측정 방법의 하나이며, 원자·분자의 집합체로서의 물질의 중량 및 열적 성질을 측정하는 방법이다. TG/DTA는 의약 활성 성분의 온도 또는 시간에 따른 중량 및 열량의 변화를 측정하는 방법이며, 얻어진 데이터를 온도 또는 시간에 대하여 플롯함으로써 TG(열중량) 및 DTA(시차열) 곡선이 얻어진다. TG/DTA 곡선으로부터 의약 활성 성분의 분해, 탈수, 산화, 환원, 승화, 증발에 관한 중량 및 열량 변화의 정보를 얻을 수 있다.
TG/DTA에 대하여, 관찰되는 온도, 중량 변화는 온도 변화 속도, 그리고 이용하는 시료 조제 기법 및 특정한 장치에 의존할 수 있는 것이 알려져 있다. 따라서 TG/DTA에 있어서의 「융점」이란, 시료의 조제 기법의 영향을 받기 어려운 온셋 온도를 가리킨다. 결정의 동일성의 인정에 있어서는 전체적인 패턴이 중요하며, 측정 조건이나 측정 기기에 따라 다소 변화될 수 있다.
수분 흡탈착 등온선 측정(DVS)은, 측정 대상의 고체에 대하여 각 상대 습도 조건 하에서의 중량 변화를 측정함으로써 수분의 흡착, 탈착 거동을 계측하는 측정법이다.
기본적인 측정법으로서 0% RH(상대 습도 0%)에서의 건조 중량을 기준으로 하여 5% 또는 10%마다 상대 습도를 높이고, 각각의 상대 습도에서의 중량 안정화 후, 기준값으로부터의 중량 증가로부터 흡착수의 양을 구할 수 있다. 마찬가지로 100% RH로부터 5% 또는 10%마다 상대 습도를 낮춤으로써, 물의 탈착량을 측정하는 것이 가능하다.
각 상대 습도에서의 중량 변화값을 플롯함으로써 흡탈착 등온선을 얻을 수 있다. 이 결과로부터, 각 습도에 있어서의 부착 수분의 흡착, 탈착 현상의 고찰이 가능하다. 또한 무수물 결정이 습도에 의하여 수화물 결정과 서로 결정 전이되는 경우에는, 결정 전이가 일어나는 습도, 및 결정수의 양을 계산하는 것이 가능하다.
부착수 및 결정수의 흡탈착은 입자 직경, 결정화도, 정벽(crystal habit) 등의 영향을 받기 때문에 측정 결과는 다소 변화될 수 있다.
화합물 (ⅠA)의 나트륨염 또는 그의 용매화물은, 화합물 (ⅠA)를 함유하는 용액에 수산화나트륨 또는 중조 등의 Na 소스를 첨가하여 pH를 약 5 내지 6.5로 조절하고, 감압 농축 및/또는 동결 건조시킴으로써 얻어진다. 해당 나트륨염 또는 그의 용매화물은, 1) 물에 대한 용해도가 높은 것, 2) 열, 습도, 용해 및/또는 광에 대한 안정성이 양호한 것, 3) 비용적이 작은 것, 4) 대전되기 어려운 것, 5) 환경 부하가 적은 조건에서 제조되는 것, 6) 대량 제조가 가능한 것, 7) 정맥으로의 투여 시에 혈관통을 수반하지 않는 적절한 pH 범위로 제어 가능한 것, 8) 동결 건조 제제에 적합한 성질을 갖는 것, 또는 9) 물에 대한 용해 속도가 빠르다는 것 등의 유리한 특징을 갖는다.
화합물 (ⅠA)의 나트륨염은 의약 활성 성분 또는 그의 원료로서 유용하다. 해당 나트륨염은 화합물 (ⅠA)로부터 직접 제조하는 것도 가능하지만, 화합물 (ⅠA)의 산 부가염 또는 그의 용매화물, 바람직하게는 그들의 결정성 고체와 수산화나트륨, 및 원한다면 그 외의 첨가제(예: 당류, pH 조정제, 염화나트륨 또는 염화마그네슘)를 포함하는 수용액을 당업자에게 주지된 방법에 따라 동결 건조시키는 것에 의해서도 얻어진다. 화합물 (ⅠA)의 나트륨염은 바람직하게는 비결정, 즉 비정질 형태이며, 수용해성이 매우 높다.
동결 건조를 행하는 조건으로서는, 동결의 조건으로서 약 -50 내지 -3℃에서 0.5 내지 5시간, 바람직하게는 약 -40 내지 -5℃에서 1 내지 4시간, 어닐링의 조건으로서 약 -40 내지 -20℃에서 1 내지 3시간, 바람직하게는 약 -35 내지 -25℃에서 1.5 내지 2.5시간, 1차 건조의 조건으로서 약 -50 내지 -10℃에서 0.1 내지 150시간, 진공압이 약 5 내지 20㎩, 바람직하게는 약 -40 내지 -20℃에서 0.5 내지 130시간, 진공압이 약 7.5 내지 15㎩, 2차 건조의 조건으로서 약 15 내지 70℃에서 1 내지 7시간, 진공압이 약 5 내지 20㎩, 바람직하게는 약 20 내지 65℃에서 1.5 내지 6.5시간, 진공압이 약 5 내지 20㎩이다.
동결 건조 후의 본 발명 제제는, 사용 시에 주사용 증류수, 생리 식염액 또는 포도당액 등의 용해액을 첨가하여 용해시켜 투여한다. 본원 발명의 의약 조성물은 그램 양성균, 음성균에 대하여 강한 항균 스펙트럼을 나타내며, 특히 β-락타마제 산생 그램 음성균에 대하여 강한 항균 활성을 나타냄과 함께, 기존의 세펨약이나 카르바페넴약과 교차 내성을 나타내지 않는다.
본 발명의 화합물 (ⅠA), 그의 나트륨염, 그의 산 부가물, 또는 그들의 용매화물은 광범위한 항균 스펙트럼을 가지며, 특히 β-락타마제 산생균 그램 음성균(예: 클래스 B형의 메탈로-β-락타마제 산생 그램 음성균)에 대하여 강한 항균 활성을 갖고 있다. 따라서 인간을 포함하는 각종 포유동물에 있어서의 병원성 세균에 의하여 발생하는 다양한 질병, 예를 들어 기도 감염증, 요로 감염증, 호흡기 감염증, 패혈증, 신장염, 담낭염, 구강 내 감염증, 심내막염, 폐렴, 골수막염, 중이염, 장염, 축농, 창상 감염, 기회 감염 등의 예방 또는 치료에 대하여 유효하다.
본 발명의 염 또는 그의 용매화물, 및 그들의 결정성 고체는 용해성이 높기 때문에, 특히 주사제로서 적합하다. 또한 본 발명의 염 또는 그의 용매화물, 및 그들의 결정성 고체는 체내 동태로서, 혈중 농도가 높고, 효과의 지속 시간이 길고/길거나 조직 이행성이 현저하다는 등의 이점도 갖고 있다. 또한 본 발명의 염 또는 그의 용매화물, 및 그들의 결정성 고체는, 인간 혈장 중에 있어서의 높은 안정성을 갖고 있어 의약품으로서 매우 유효하다. 또한 본 발명의 염 또는 그의 용매화물, 및 그들의 결정성 고체는, (1) 열, 습도, 용해 및/또는 광에 대한 안정성이 양호한 것, (2) 보존 안정성 및/또는 착색 안정성이 양호한 것, (3) 고순도의 원체의 제공을 가능하게 하는 것, (4) 여과 또는 원심 분리의 조작성이 우수한 것, (5) 용매 제거 효율이 향상되는 것, (6) 비용적이 작은 것, (7) 대전되기 어려운 것, (8) 환경 부하가 적은 조건에서 제조되는 것, (9) 대량 제조가 가능한 것 등의, 제조면에 있어서의 유리한 특징도 갖고 있어, 의약품 제조용 원체로서도 유용하다.
본 발명의 염 또는 그의 용매화물, 및 그들의 결정성 고체는 그 자체로 인간 환자에게 투여할 수 있거나, 또는 상술한 결정성 고체를 적당한 단체(單體) 또는 부형제와 혼합한 의약 조성물로 투여할 수 있다. 약물의 처방 및 투여를 위한 기술은 「Remington's Pharmacological Sciences」 Mack Publishing Co., Easton, PA. 최신판에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 의약 조성물을 투여하는 경우, 경구적, 비경구적 중 어느 방법으로도 투여할 수 있다. 비경구 투여의 방법으로서는 경피, 피하, 정맥 내, 동맥 내, 근육 내, 복강 내, 경점막, 흡입, 경비, 점안, 점이, 질 내 투여 등을 들 수 있다.
경구 투여는 통상법에 따라 내용 고형 제제(예를 들어 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 필름제 등), 내용 액제(예를 들어 현탁제, 유제, 엘릭시르제, 시럽제, 리모나데제, 주정제, 방향수제, 엑기스제, 탕제, 팅크제 등) 등의 통상 사용되는 어느 제형으로 조제하여 투여하면 된다. 여기서, 정제는 당의정, 필름 코팅정, 장용성 코팅정, 서방정, 트로키정, 설하정, 버칼정, 추어블정 또는 구강 내 붕괴정이어도 되고, 산제 및 과립제는 드라이 시럽이어도 되며, 캡슐제는 소프트 캡슐제, 마이크로 캡슐제 또는 서방성 캡슐제여도 된다.
비경구 투여는 주사제(예를 들어 정맥 주사, 근육 주사, 점적, 피하 주사용 앰플제, 바이얼제, 액제, 현탁제 등), 국소 투여제(예를 들어 점이제, 점비제, 점안제, 연고제, 유제, 스프레이제, 에어로졸제, 흡입제, 좌제 등), 외용제(예를 들어 로션제, 주입제, 도포제, 함수제, 관장제, 연고제, 경고제, 젤리제, 크림제, 부착제, 퍼프제, 외용 산제, 좌제 등) 등의 통상 사용되는 어느 제형이더라도 적합하게 투여할 수 있다. 여기서, 주사제는 O/W, W/O, O/W/O, W/O/W형 등의 에멀션이어도 된다. 특히 주사제는, 본 발명의 염 혹은 그의 용매화물, 또는 그들의 결정성 고체를 포함하는 분말 충전 제제 또는 동결 건조 제제를 사용하여 조정할 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 염 혹은 그의 용매화물, 또는 그들의 결정성 고체를 포함하는 동결 건조 제제이다. 본 발명의 동결 건조 제제는, 주사제 등의 용도에 수용액으로서 사용될 수 있다. 이 경우, 물에 대한 용해도나 용해 속도가 양호한 염 또는 결정성 고체가 바람직하다. 바람직하게는 화합물 (ⅠA)의 나트륨염이다.
본 발명 화합물의 유효량으로 그의 제형에 적합한 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제 등의 각종 의약용 첨가제를 필요에 따라 혼합하여 의약 조성물로 할 수 있다. 또한 해당 의약 조성물은, 본 발명 화합물의 유효량, 제형 및/또는 각종 의약용 첨가제를 적절히 변경함으로써 소아용, 고령자용, 중증 환자용 또는 수술용의 의약 조성물로 할 수도 있다. 소아용 의약 조성물은 12세 또는 15세 미만의 환자에게 투여하는 것이 바람직하다. 또한 소아용 의약 조성물은 출생 후 27일 미만, 출생 후 28일 내지 23개월, 2세 내지 11세, 또는 12세 내지 16세 혹은 18세의 환자에게 투여될 수 있다. 고령자용 의약 조성물은 65세 이상의 환자에게 투여하는 것이 바람직하다.
적당한 투여 경로는 한정되는 것은 아니지만, 경구, 직장, 경점막, 또는 장 투여 혹은 근육 내, 피하, 척수 내, 척수강 내, 직접적 심실 내, 정맥 내, 유리체 내, 복강 내, 비강 내, 안 내, 주사를 포함할 수 있다. 바람직한 투여 경로는 정맥 주사이다. 본 발명의 의약 조성물은 당해 분야에서 잘 알려진 제법, 예를 들어 관용적인 혼합, 용해, 과립화, 당의-제작, 분말화, 유화, 캡슐화, 포괄, 동결 건조 프로세스에 의하여 제조할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 의약 조성물은, 본 발명의 염 혹은 그의 용매화물, 또는 그들의 결정성 고체의, 의약적으로 사용할 수 있는 제제로의 제조를 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함한 1 이상의 제약학상 허용되는 단체를 사용하여 공지된 방법으로 처방할 수 있다. 적절한 처방은 선택된 투여 경로에 의존한다. 상기 제제는 투여 형태에 따라 적절한 첨가물; 예를 들어 부형제, 보조제, 안정제, 침윤제, 유화제, 그 외의 첨가제 등을 함유해도 된다. 그들은 제제학적, 약리학적으로 이용 가능하며, 세팔로스포린 유도체에 대해서도 영향을 주지 않는 물질일 것을 요한다. 예를 들어 경구용의 제제에는 유당, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 백토, 수크로오스, 콘 스타치, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 낙화생유, 올리브유, 카카오 버터, 에틸렌글리콜, 타르타르산, 시트르산, 푸마르산 등이 함유된다. 비경구용의 제제에는 용제(알코올, 완충제, 올레산메틸, 물 등), 완충제, 분산제, 용해 보조제, 안정화제(p-히드록시벤조산메틸 또는 p-히드록시벤조산에틸, 소르브산 등), 흡수 촉진제(글리세린의 모노 또는 디옥탄산에스테르 등), 항산화제, 방향제, 진통제, 현탁제, 부작용 억제제, 작용 증강 물질(흡수 배설 조절제, 효소 분해 방지제, β-락타마제 저해제, 그 외의 종류의 항균제 등) 등이 함유될 수 있다.
상기 첨가물 외에, 본 발명의 염 혹은 그의 용매화물, 또는 그들의 결정성 고체를 안정화시키고, 일본 약전, 일본 약전 외 의약품 규격, 의약품 첨가물 규격 및 식품 첨가물 공정서에 수록되어 있으며, 주사제에 사용할 수 있는 항산화제, 완충제, 무통화제 및 보존제 등을 첨가할 수 있다. 구체적으로는 항산화제로서 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨, 아스코르브산 등이 있다. 완충제로서 시트르산염, 아세트산염, 인산염 등이 있다. 무통화제로서 프로카인염산염, 리도카인염산염, 클로로부탄올, 벤질알코올 등이 있다. 보존제로서 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산프로필, 페놀, 크레졸, 벤질알코올, 클로로부탄올, 클로로크레졸 등이 있다.
주사에 의한 투여를 행하는 경우에는, 본 발명의 염 혹은 그의 용매화물, 또는 그들의 결정성 고체를 용해시킨 수성 용액, 바람직하게는 생리학상 적합한, 링거액 또는 생리 식염수와 같은 완충액에 용해시켜 투여할 수 있다. 또한 pH 조절을 위한 염기(예를 들어 수산화나트륨 등) 등을 사용해도 된다. 경점막 투여를 행하는 경우에는, 침투시켜야 하는 배리어에 적합한 침투제를 사용하여 투여할 수 있다. 해당 침투제는 일반적으로 당해 분야에서 알려져 있는 것을 사용할 수 있다. 캡슐제, 과립제, 정제로서 사용되는 경우의 단체는 공지된 부형제(예: 전분, 유당, 백당, 탄산칼슘, 인산칼슘 등), 결합제(예: 전분, 아라비아 고무, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 결정 셀룰로오스 등), 활택제(예: 스테아르산마그네슘, 탈크 등) 등이다.
본 발명의 염 혹은 그의 용매화물, 또는 그들의 결정성 고체를 함유하는 의약 조성물은 적당한 고체 또는 겔상(相)의 단체 또는 부형제를 포함할 수도 있다. 그러한 단체 또는 부형제는, 예를 들어 무기염(예를 들어 염화나트륨, 염화마그네슘, 탄산칼슘, 인산칼슘 등), 유기 염(예를 들어 p-톨루엔술폰산나트륨, 글루콘산나트륨, 시트르산나트륨 등), 당 또는 당알코올(예를 들어 글루코오스, 프룩토오스, 수크로오스, 트레할로오스, 만니톨 등), 산(예를 들어 글루콘산, 시트르산 등) 중합체(예를 들어 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 폴리에틸렌글리콜 등) 등을 들 수 있다. 바람직하게는 무기 염 및 유기 염으로부터 선택되는 1 이상의 염, 및 당 또는 당알코올이다.
본 발명의 염 혹은 그의 용매화물, 또는 그들의 결정성 고체를 함유하는 의약 조성물은, 본 발명의 염 혹은 그의 용매화물, 또는 그들의 결정성 고체, 및 첨가물을 물에 용해 또는 현탁시키고 건조시킨 것인데, 이 건조법으로서는, 본 발명의 염 혹은 그의 용매화물, 또는 그들의 결정성 고체가 안정한 건조법이면 된다. 구체적으로는, 증발기에 의한 흡인 건조법, 분무 건조법, 동결 건조법 등이 있지만, 바람직하게는 동결 건조법이며, 본원 발명의 의약 조성물은 동결 건조물이 바람직하다.
구체적인 본 발명의 염 혹은 그의 용매화물, 또는 그들의 결정성 고체를 함유하는 의약 조성물의 제조 방법으로서는,
1) 주사용수에 본 발명의 염 혹은 그의 용매화물, 또는 그들의 결정성 고체를 투입하여 산성의 슬러리액을 조제하고,
2) 1)의 슬러리액에 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 5.5 내지 6으로 조정하고 첨가물을 첨가하고,
3) 주사용수를 추가 첨가하여 5w/w%로 농도 조정, 무균 여과하여 제제액으로 하고,
4) 3)의 제제액의 일정량을 바이얼 또는 앰플 등에 분주하고 동결 건조시켜 제조된다.
동결 건조기로서는 진공 동결 건조기를 사용할 수 있다.
본 발명의 염 혹은 그의 용매화물, 또는 그들의 결정성 고체의 투여량은, 환자의 연령, 체중, 질병의 종류나 정도, 또는 투여 경로 등을 고려한 후에 설정하는 것이 바람직한데, 경구 투여의 경우, 통상 1㎍ 내지 1g/일이고, 바람직하게는 0.01 내지 200㎎/일이며, 비경구 투여의 경우에는 통상 1㎍ 내지 10g/일이고, 바람직하게는 0.1㎎ 내지 10㎎/일이다. 이를 1일 1회 내지 수 회로 나누어 투여하면 된다.
실시예
본 발명을 이하의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 이들은 본 발명을 한정하는 것은 아니다. 수치(예를 들어 양, 온도 등)에 대하여 정확성을 보증하려는 노력을 하고 있지만 얼마간의 오차 및 편차는 고려되어야 한다. 특별히 나타내지 않으면, %는 성분의 중량% 및 조성물의 전체 중량의 중량%이고, 당량은 성분의 몰 당량을 의미한다. 압력은 대기압이거나 또는 그에 가까운 압력이다. 본 명세서에서 사용하는 다른 약어는 이하와 같이 정의된다.: g는 그램, L은 리터, ㎎는 밀리그램, mL은 밀리리터, EDC는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드를 나타낸다.
(분말 X선 회절 패턴의 측정)
각 실시예에서 얻어진 결정성 고체의 분말 X선 회절 측정은, 일본 약전의 일반 시험법에 기재된 분말 X선 회절 측정법에 따라 이하의 측정 조건 1 내지 3 중 어느 조건에서 행하였다. 또한 시료 폴더로서 알루미늄판을 사용하고 있다. 2-세타(2θ)값이 38° 부근에 나타나 있는 피크는 알루미늄의 피크이다.
측정 조건 1:
(장치)
브루커(Bruker)사 제조의 D-8 디스커버(Discover)
(조작 방법)
측정법: 반사법
광원의 종류: Cu 관구
사용 파장: CuKα선
관 전류: 40㎃
관 전압: 40Kv
시료 플레이트: Al
측정 범위: 3° 내지 40°
노광 시간: 120s
측정 조건 2:
(장치)
리가쿠(Rigaku)사 제조의 린트(RINT) TTR Ⅲ
(조작 방법)
시료에 대하여 이하의 조건에서 측정을 행하였다.
측정법: 반사법, 평행 빔법
광원의 종류: Cu 관구
사용 파장: CuKα선
관 전류: 300㎃
관 전압: 50Kv
X선의 입사각(2θ): 4° 내지 40°
샘플링 폭: 0.02°
스캔 스피드: 5°/min
측정 조건 3:
(장치)
리가쿠(Rigaku)사 제조의 린트(RINT) 2100 울티마(Ultima)+
(조작 방법)
측정법: 반사법
광원의 종류: Cu 관구
사용 파장: CuKα선
관 전류: 40㎃
관 전압: 40Kv
시료 플레이트: Al
측정 범위: 5° 내지 35°
샘플링 폭: 0.020°
스캔 스피드:30°/min
(TG/DTA 데이터의 측정)
각 실시예에서 얻어진 각 결정성 고체 약 5㎎을 칭량하여 알루미늄 팬에 채우고, 개방계에서 측정할 수 있다.
(측정 조건)
장치: 세이코(SEIKO)사 제조의 TG/DTA6300
측정 온도 범위: 25℃ 내지 300℃
승온 속도: 10℃/분
(고체 13C-NMR 스펙트럼의 측정)
각 실시예에서 얻어진 결정성 고체의 고체 13C-NMR 스펙트럼을, Varian 600㎒ NMR Systems를 사용하여, 이하의 조건에 의하여 측정할 수 있다.
스펙트럼 폭(Spectral width): 43103.4㎐
획득 시간(Acquisition Time): 0.04s
시퀀스(Sequence): tancpx
재순환 지연(Recycle Delay): 10s
접촉 시간(Contact Time): 3㎳
외부 표준: 아다만탄(38.52ppm) 또는 글리신(43.67ppm)
측정 온도: 10℃
회전 속도: 20000rps
프로브: 3.2㎜ T3 HX Probe
(수분 흡탈착 등온선 측정의 측정)
각 실시예에서 얻어진 결정성 고체의 수분 흡탈착 등온선 측정을 행하였다. 샘플 팬에 시료 약 18.0㎎을 칭량투입하고 측정을 행하였다. 측정 조건을 이하에 나타낸다.
장치: Surface Measurement Systems Ltd.사 제조의 DVS Advantage
측정 포인트: 95% RH로부터 5%마다 0% RH까지
온도: 25℃
(칼 피셔법의 측정 방법)
수분에 대해서는, 일본 약전 일반 시험법 수분(전기량 적정)으로부터 시험을 행하였다. 단, 양극액으로서 미쓰비시 가가쿠 제조의 아쿠아미크론(등록 상표) AX, 음극액으로서 아쿠아미크론(등록 상표) CXU를 사용하였다. 칼 피셔법에 의한 수분 측정은 ±0.3%의 범위 내에서 오차가 발생할 수 있으므로, 수분 함량의 값은 ±0.3% 정도의 범위 내의 수치도 포함하는 것으로서 이해될 필요가 있다.
(캐필러리 전기 영동법(capillary electrophoresis법, CE법)의 측정 방법)
캐필러리 존 전기 영동 기술을 이용한 방법이며, 전해질을 포함하는 완충액 중에서의 각 시료 성분의 자유 영동을 이용한 분리 방법이다.
pH 2.5 내지 11.5로 조제한 완충액이 충전된 퓨즈드 실리카 캐필러리에 화합물 용액을 주입한 후, 캐필러리에 고전압(Inlet(입구)측 +, Outlet(출구)측 -)을 가하면, 화합물은 완충액 pH에 있어서의 이온화 상태를 반영한 속도로(+ 하전된 화합물은 빠르게 - 하전된 화합물은 느리게) 이동한다. 이 화합물의 이동 시간과 중성 분자(DMSO)의 이동 시간의 차를 pH에 대하여 플롯하고 피팅하여 pKa를 산출하였다. 측정 조건을 이하에 나타낸다.
사용 장치: Beckman P/ACE 시스템 MDQ PDA
영동액: pH 2.5 내지 11.5 Buffer(완충액) (10vol% MeOH함유)
샘플 용액: Blank DMSO 10μL+주용수(注用水) 90μL 혼합
Sample 10mM DMSO stock solution(원액) 4uL+DMSO 6uL+주용수 90uL
(메소드)
캐필러리: 퓨즈드 실리카 캐필러리(Fused silica capillary)(BECKMAN COULTER, 내경 50㎛, 전체 길이 30.2㎝, 유효 길이 20.0㎝)
인가 전압: 10kV(331V/㎝)
인가 공기압: 0.7psi
캐필러리 온도: 25℃
전기 침투류 마커: DMSO
검출: 자외부 다파장 흡광 검출(측정 파장; 215㎚, 238㎚)
시료 주입: 가압법(0.5psi, 5sec)
본 명세서에 있어서, pKa는 25℃에서의 pKa이며, 복수의 pKa값을 갖는 산에 있어서는 가장 낮은 값의 pKa를 의미한다.
합성예 1
화합물 (ⅠA)의 합성
화합물 (ⅠA)는 국제 공개 제2010/050468호에 기재된 방법에 따라 조정하였다. 화합물 (ⅠA)의 pKa를 측정한 결과, pKa1=4.2, pKa2=7.2이었다.
실시예 1
<화합물 (ⅠA)의 2몰 당량의 p-톨루엔술폰산염의 시드 결정 A의 합성>
화합물 (ⅠA)(100㎎)를 1.0㏖/L의 p-톨루엔술폰산 수용액(2mL)에 실온에서 초음파를 사용하여 용해시키고 4℃에 4일 간 정치하였다. 석출물을 여과하여 시드 결정 A(73㎎)를 얻었다. 현미경에 의하여 침상 결정인 것을 확인하였다.
실시예 2
<화합물 (ⅠA)의 2몰 당량의 p-톨루엔술폰산염의 4수화물 결정성 고체의 합성>
화합물 (ⅠA)(2.00g)에 p-톨루엔술폰산 1수화물(7.58g), 아세토니트릴(5mL) 및 물(5mL)을 첨가하여 용해시켰다. 그 용액 중에 물을 30mL 더 첨가하였다. 그 수용액에 시드 결정 A를 한 조각 첨가하고 실온에서 3시간, 5℃에서 16시간 정치하였다. 석출물을 여과하고 냉수로 세정한 후, 건조 질소 가스를 분사하면서 45분 간 건조시켜 결정성 고체(2.00g)를 얻었다.
원소 분석: (C30H34ClN7O10S2·2.0C7H8O3S·4.0H2O로서 계산)
계산값: C 45.22(%), H 5.00(%), N 8.39(%), C1 3.03(%), S 10.97(%), H2O 6.17(%)
실측값: C 45.22(%), H 4.91(%), N 8.25(%), Cl 2.86(%), S 11.23(%), H2O(KF법) 6.21(%)
측정 조건 1에서 측정한 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절 각도(2θ): 5.1±0.2°, 8.2±0.2°, 12.1±0.2° 및 13.9±0.2°에 피크가 인정되었다.
실시예 3
<화합물 (ⅠA)의 2몰 당량의 p-톨루엔술폰산염의 8.5수화물 결정성 고체의 합성>
화합물 (ⅠA)(2.00g)를 p-톨루엔술폰산 1수화물(7.58g), 아세톤(5mL) 및 물(5mL)을 첨가하여 용해시켰다. 그 용액 중에 물을 30mL 더 첨가하였다. 그 수용액에 시드 결정 A를 한 조각 첨가하고 실온에서 3시간, 5℃에서 16시간 정치하였다. 석출물을 여과하고 냉수로 세정한 후, 건조 질소 가스를 분사하면서 45분 간 건조시켜 결정성 고체(2.30g)를 얻었다.
원소 분석: (C30H34ClN7O10S2·2.0C7H8O3S·8.5H2O로서 계산)
계산값: C 42.28(%), H 5.40(%), N 7.84(%), C1 2.84(%), S 10.26(%), H2O 12.25(%)
실측값: C 42.37(%), H 5.26(%), N 7.79(%), Cl 2.70(%), S 10.69(%), H2O(KF법) 12.11(%)
측정 조건 1에서 측정한 분말 X선 회절의 결과를 도 1 및 표 1에 나타낸다.
Figure 112018074348661-pat00007
실시예 4
<화합물 (ⅠA)의 1몰 당량의 p-톨루엔술폰산 및 1몰 당량의 염산의 혼합 산염의 결정성 고체의 합성>
시드 결정 A(50㎎)를 6㏖/L HCl(0.5mL)에 실온에서 초음파 수욕상 용해시켰다. 그 용액에 1㏖/L HCl(2mL)을 첨가한 후, 4℃에서 2일 간 정치하였다. 석출된 고체를 여과한 후, 빙랭수로 세정하여 결정성 고체(23㎎)를 얻었다. 현미경에 의하여 결정성 고체인 것을 확인하였다.
측정 조건 1에서 측정한 분말 X선 회절의 결과를 도 2 및 표 2에 나타낸다.
Figure 112018074348661-pat00008
실시예 5
<화합물 (ⅠA)의 1몰 당량의 p-톨루엔술폰산 및 1몰 당량의 브롬화수소산의 혼합 산염의 결정성 고체의 합성>
시드 결정 A(50㎎)를 6㏖/L HBr 수용액(0.25mL)에 실온에서 초음파 수욕상 용해시켰다. 그 용액에 1㏖/L HBr 수용액(2mL)을 첨가한 후, 4℃에서 2일 간 정치하였다. 석출물을 여과한 후, 빙랭수로 세정하여 결정성 고체(11㎎)를 얻었다. 현미경에 의하여 결정성 고체인 것을 확인하였다.
측정 조건 1에서 측정한 분말 X선 회절의 결과를 도 3 및 표 3에 나타낸다.
Figure 112018074348661-pat00009
실시예 6
<Ⅰ형 결정: 화합물 (ⅠA)의 1.3몰 당량의 p-톨루엔술폰산 및 0.35몰 당량의 황산의 혼합 산염의 수화물의 결정성 고체의 합성>
(실시예 6-1) Ⅰ형 결정 D의 합성
공정 1: 시드 결정 C의 합성
시드 결정 A(50㎎)를 실온에서 6㏖/L H2SO4(3mL)에 초음파 수욕상에서 용해시키고 4℃에서 2일 간 정치하였다. 석출된 결정성 고체를 여과 후, 빙랭수로 세정하여 시드 결정 C(23㎎)을 얻었다.
공정 2: 화합물 (ⅠA)의 합성 및 Ⅰ형 결정 D의 합성
Figure 112018074348661-pat00010
질소 분위기 하에서 화합물 1(18.0㎏, 22.6㏖)을 N,N-디메틸아세트아미드(41L)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 요오드화나트륨(6.8㎏, 45.2㏖), 화합물 2(13.1㎏, 24.9㏖), N,N-디메틸아세트아미드(4L)를 첨가하고 0℃에서 6시간 교반하였다. 7℃로 승온하여 16시간 교반하였다. 0℃로 냉각하고 요오드화나트륨(5.1㎏, 33.9㏖)을 첨가한 후, 염화아세틸(8.9㎏, 113.0㏖)을 0℃에서 90분에 걸쳐 적하하고 0℃에서 5시간 교반하였다.
반응액에 아니솔(36L)을 첨가하고, 이 액을 메틸에틸케톤 및 아황산수소나트륨 수용액의 혼합액에 첨가하여 추출하였다. 유기층을 황산과 식염수의 혼합액으로 2회 세정하였다. 아니솔(90L)을 첨가하고, 15℃로 냉각하여 75% 황산(36.0㎏)을 첨가하고, 28℃에서 2시간 교반하였다. 물(90L)과 아세트산에틸(36L)을 첨가하여 추출하였다. 얻어진 수층을 아세트산에틸로 2회 세정한 후, 크로마토 분리용 소입경 합성 흡착제(다이아이온 TMHP20SS)를 사용한 역층 칼럼 크로마토그래피(아세토니트릴-황산 수용액)에 의하여 정제하였다. 얻어진 용출액에 75% 황산(33.4㎏)과 p-톨루엔술폰산 1수화물(16.7㎏)의 수용액을 첨가한 후, 시드 결정 C를 적량 첨가하여 고체를 석출시켰다. 5℃로 냉각하고, 5℃에서 10시간 교반하고, 석출된 결정성 고체를 여과하였다. 그 결정성 고체를 5℃로 냉각한 물로 세정하고, 그 후 약 33h㎩로 약 3시간 감압 건조시킴으로써 화합물 (ⅠA)의 Ⅰ형 결정 D(12.7㎏,함량 환산 수율 49%)를 얻었다.
Ⅰ형 결정 D 중의 p-톨루엔술폰산 및 황산의 함유량은 이하의 방법에 의하여 정량하였다.
(p-톨루엔술폰산 함유량 측정 방법)
공정 1: 시료 용액의 조제
시료 약 40㎎을 정밀히 칭량하고 시료 희석 용매에 용해시켜 정확히 25mL로 하였다. 이 액 2mL를 정확히 칭량하고 시료 희석 용매를 첨가하여 정확히 20mL로 하였다.
공정 2: 표준 용액의 조제
25℃/60% RH의 환경에서 항습화한 p-톨루엔술폰산나트륨 표준품 약 25㎎을 정밀히 칭량하고 시료 희석 용매에 용해시켜 정확히 100mL로 하였다. 이 액 5mL를 정확히 칭량하고 시료 희석 용매를 첨가하여 정확히 50mL로 하였다.
상기 시료 희석 용매는 5m㏖/L 인산염 완충액/액체 크로마토그래피용 아세토니트릴 혼액(9:1)을 사용하였다. 여기서 인산염 완충액은, 물:0.05㏖/L 인산2수소나트륨 시액:0.05㏖/L 인산수소2나트륨 시액 혼액=18:1:1(pH가 약 7.1)을 사용하였다.
공정 3: 측정 및 정량
상기 시료 용액 및 표준 용액을 하기 시험 조건에서 액체 크로마토그래피에 의하여 측정을 행하고, p-톨루엔술폰산의 피크 면적을 자동 적분법에 의하여 측정하였다. 또한 탈수물 환산이란, 전량으로부터 수분 함량을 제외한 것을 100%로 하여 계산한 값이다.
(시험 조건)
칼럼: Unison UK-C18, φ 4.6×150㎜, 3㎛, Imtakt 제조
칼럼 온도: 35℃ 부근의 일정 온도
유량: 매분 1.0mL(p-톨루엔술폰산의 유지 시간 약 7분)
검출기: 자외 흡광 광도계(측정 파장: 218㎚)
이동상 A: 0.1% 트리플루오로아세트산 용액
이동상 B: 액체 크로마토그래피용 아세토니트릴
구배 프로그램
Figure 112018074348661-pat00011
이하의 계산식을 이용하여 시료 중의 p-톨루엔술폰산의 함유량을 구하였다.
p-톨루엔술폰산의 양(%)
Figure 112018074348661-pat00012
MS: p-톨루엔술폰산나트륨 표준품의 칭량투입량(㎎)
MT: 시료의 칭량투입량(㎎)
P: p-톨루엔술폰산나트륨 표준품의 순도(%)
WT: 시료의 수분(%)
AT: 시료 용액으로부터 얻어지는 p-톨루엔술폰산의 피크 면적
AS: 표준 용액으로부터 얻어지는 p-톨루엔술폰산의 피크 면적
172.20: p-톨루엔술폰산의 분자량
194.18: p-톨루엔술폰산나트륨의 분자량
Figure 112018074348661-pat00013
(황산 함유량 측정 방법)
공정 1: 표준 용액의 조제
무수 황산나트륨 약 50㎎을 정밀히 칭량하고 이동상에 용해시켜 정확히 25mL로 하였다. 이 액 2mL를 정확히 칭량하고 이동상을 첨가하여 정확히 50mL로 하였다. 또한 이 액 2mL를 정확히 칭량하고 이동상을 첨가하여 정확히 20mL로 하였다.
공정 2: 시료 용액의 조제
시료 약 30㎎을 정밀히 칭량하고 이동상에 용해시켜 정확히 25mL로 하였다. 이 액 2mL를 정확히 칭량하고 이동상을 첨가하여 정확히 20mL로 하였다.
공정 3: 측정 및 정량
상기 시료 용액 및 표준 용액을 하기 시험 조건에서 액체 크로마토그래피(이온크로마토그래피)에 의하여 측정을 행하고, 황산 이온의 피크 면적을 자동 적분법에 의하여 측정하였다.
(시험 조건)
칼럼: Shim-pack IC-A3, φ 4.6×150㎜, 5㎛, 시마즈 세이사쿠쇼
칼럼 온도: 40℃ 부근의 일정 온도
유량: 매분 1.2mL(황산 이온의 유지 시간 약 15분)
검출기: 전기 전도도 검출기(논서프레서 방식)
이동상: Bis-Tris 약 0.67g, 붕산 약 3.09g, 및 분쇄한 p-히드록시벤조산 약 1.11g를 정밀히 칭량하고 물에 용해시켜 정확히 1000mL로 한 용액
이하의 계산식을 이용하여 시료 중의 황산의 함유량을 구하였다.
황산의 양(%)=Ms/MT×100/(100-WT)×AT/AS×98.08/142.04×1/25×100
MS: 무수 황산나트륨의 칭량투입량(㎎)
MT: 시료의 칭량투입량(㎎)
WT: 시료의 수분(%)
AS: 표준 용액으로부터 얻어지는 황산 이온의 피크 면적
AT: 시료 용액으로부터 얻어지는 황산 이온의 피크 면적
98.08: 황산의 분자량
142.04: 무수 황산나트륨의 분자량
1/25: 희석 배율
(결과)
p-톨루엔술폰산: 22.2±0.2%(탈수물 환산)
황산: 4.3±0.1%(탈수물 환산)
원소 분석: (C30H34N7ClO10S2·1.32C7H8O3S·0.45H2SO4·9.0H2O로서 계산)
계산값: C 39.75(%), H 5.39(%), N 8.27(%), C1 2.99(%), S 10.19(%), H2O 13.67(%)
실측값: C 39.73(%), H 5.33(%), N 8.53(%), C1 3.08(%), S 10.11(%), H2O(KF법) 13.69(%)
측정 조건 2에서 측정한 분말 X선 회절의 결과를 도 4 및 표 4에 나타낸다. 또한 시료 폴더로서 알루미늄판을 사용하고 있다. 2-세타(2θ)값이 38° 부근에 나타나 있는 피크는 알루미늄의 피크이다.
Figure 112018074348661-pat00014
특징적인 회절 피크를 나타내는 회절 각도 2θ는 8.3±0.2°, 9.0±0.2°, 10.1±0.2°, 13.0±0.2°, 16.3±0.2°, 17.3±0.2°, 18.1±0.2°, 19.1±0.2°, 20.3±0.2° 및 26.2±0.2°이다. 바람직하게는 8.3±0.2°, 10.1±0.2°, 13.0±0.2°, 16.3±0.2° 및 20.3±0.2°이다. 더욱 바람직하게는 8.3±0.2°, 10.1±0.2°, 13.0±0.2° 및 20.3±0.2°이다.
(실시예 6-2) Ⅰ형 결정 E의 합성
실시예 6-1에 기재된 방법에서 얻어진 Ⅰ형 결정 D(25.0g)를 5℃로 냉각한 물(125mL)에 현탁시킨 후, 5℃에서 26시간 교반하고 결정성 고체를 여과하였다. 그 결정성 고체를 5℃로 냉각한 물(75mL)로 세정하여 화합물 (ⅠA)의 Ⅰ형 결정 E(22.92g)를 얻었다.
Ⅰ형 결정 E 중의 p-톨루엔술폰산 및 황산의 함유량을 상기 실시예 6-1에 기재된 방법에 의하여 정량하였다.
(결과)
p-톨루엔술폰산: 21.9±0.2%(탈수물 환산)
황산: 3.9±0.1%(탈수물 환산)
원소 분석: (C30H34N7ClO10S2·1.30C7H8O3S·0.35H2SO4·9.0H2O로서 계산)
계산값: C 40.05(%), H 5.42(%), N 8.36(%), C1 3.02(%), S 9.98(%), H2O 13.82(%)
실측값: C 39.96(%), H 5.32(%), N 8.59(%), C1 2.99(%), S 10.11(%), H2O(KF법) 13.78(%)
측정 조건 2에서 측정한 분말 X선 회절의 결과를 도 5 및 표 5에 나타낸다. 또한 시료 폴더로서 알루미늄판을 사용하고 있다. 2-세타(2θ)값이 38° 부근에 나타나 있는 피크는 알루미늄의 피크이다.
Figure 112018074348661-pat00015
특징적인 회절 피크를 나타내는 회절 각도 2θ는 8.3±0.2°, 9.0±0.2°, 10.1±0.2°, 13.0±0.2°, 16.3±0.2°, 17.3±0.2°, 18.1±0.2°, 19.1±0.2°, 20.3±0.2° 및 26.2±0.2°이다. 바람직하게는 8.3±0.2°, 10.1±0.2°, 13.0±0.2°, 16.3±0.2° 및 20.3±0.2°이다. 더욱 바람직하게는 8.3±0.2°, 10.1±0.2°, 13.0±0.2° 및 20.3±0.2°이다.
이상과 같이, Ⅰ형 결정 D 및 Ⅰ형 결정 E는 p-톨루엔술폰산 및 황산의 함량에 차가 있지만, 동일한 분말 X선 회절 패턴을 갖는 점에서 동일한 결정형이다. 즉, Ⅰ형 결정 D는 Ⅰ형 결정 E에 약 0.02몰 당량의 p-톨루엔술폰산 및 약 0.1몰 당량의 황산이 잔류한 결정성 고체이다.
Ⅰ형 결정은, 약 0.01 내지 0.1몰 당량의 p-톨루엔술폰산 및/또는 약 0.01 내지 0.1몰 당량의 황산이 잔류한 형태로 함유되는 경우도 있다. 해당 잔류 산은 결정에 부착된 형태여도, 결정 내에 도입되는 형태여도 된다.
Ⅰ형 결정의 바람직한 p-톨루엔술폰산 함량은 약 20.2±0.2 내지 23.2±0.2%(탈수물 환산)이고, 바람직한 황산 함량은 약 3.5±0.1 내지 5.0±0.1%(탈수물 환산)이다. Ⅰ형 결정의 보다 바람직한 p-톨루엔술폰산 함량은 약 21.5±0.2 내지 22.3±0.2%(탈수물 환산)이고, 보다 바람직한 황산 함량은 약 4.2±0.1 내지 4.9±0.1%(탈수물 환산)이다. Ⅰ형 결정의 더욱 바람직한 p-톨루엔술폰산 함량은 약 21.5 내지 22.3%(탈수물 환산)이고, 더욱 바람직한 황산 함량은 약 4.2 내지 4.9%(탈수물 환산)이다.
실시예 7
<화합물 (ⅠA)의 2몰 당량의 벤젠술폰산염의 결정성 고체의 합성>
화합물 (ⅠA)의 베타인(100㎎)을 1.0㏖/L의 벤젠술폰산 수용액(5.5mL)에 실온에서 초음파를 사용하여 용해시켰다. 이 용액에 시드 결정 A를 한 조각 첨가하고 5℃에서 4일 간 정치하였다. 석출물을 여과하여 시드 결정 B(27㎎)를 얻었다.
화합물 (ⅠA)의 베타인(300㎎)을 아세토니트릴(0.30mL) 및 물(0.75mL)에 용해시키고 벤젠술폰산(949㎎)을 첨가하였다. 그 용액에 물(3.0mL)을 더 첨가한 후, 시드 결정 B를 한 조각 첨가하고 5℃에서 5일 간 정치하였다. 석출물을 여과하여 결정성 고체(79.8㎎)를 얻었다.
측정 조건 1에서 측정한 분말 X선 회절의 결과를 도 6 및 표 6에 나타낸다.
Figure 112018074348661-pat00016
실시예 8
<Ⅰ형 결정 D의 수분 흡탈착 등온선 측정 및 각 습도 조건 하에서의 분말 X선 회절 측정>
실시예 6-1에 의하여 얻어진 Ⅰ형 결정 D의 수분 흡탈착 등온선 측정 결과를 도 7 및 표 7에 나타낸다. 수분 흡탈착 등온선 측정은 ±0.5%의 범위 내에서 오차가 발생할 수 있다. 수분의 증가량(%)은 0% RH 시에 있어서의 Ⅰ형 결정의 중량에 대한 증가량을 나타낸다.
Figure 112018074348661-pat00017
측정 조건 3에서 측정한, 각 상대 습도 조건 하에서 3시간 이상 유지한 Ⅰ형 결정 D의 분말 X선 회절의 결과를 이하에 나타낸다.
30% RH 조건 하에서의 분말 X선 회절의 결과를 도 8 및 표 8에 나타낸다.
Figure 112018074348661-pat00018
특징적인 회절 피크를 나타내는 회절 각도 2θ는 8.4±0.2°, 9.1±0.2°, 10.2±0.2°, 11.6±0.2°, 13.0±0.2°, 20.1±0.2°, 20.4±0.2° 및 26.2±0.2°이다. 보다 바람직하게는 8.4±0.2°, 10.2±0.2°, 13.0±0.2° 및 20.4±0.2°이다.
40% RH 조건 하에서의 분말 X선 회절의 결과를 도 9 및 표 9에 나타낸다.
Figure 112018074348661-pat00019
특징적인 회절 피크를 나타내는 회절 각도 2θ는 8.4±0.2°, 9.1±0.2°, 10.2±0.2°, 11.5±0.2°, 13.0±0.2°, 20.0±0.2°, 20.3±0.2°, 21.7±0.2° 및 26.2±0.2°이다. 보다 바람직하게는 8.4±0.2°, 10.2±0.2°, 13.0±0.2° 및 20.3±0.2°이다.
50% RH 조건 하에서의 분말 X선 회절의 결과를 도 10 및 표 10에 나타낸다.
Figure 112018074348661-pat00020
특징적인 회절 피크를 나타내는 회절 각도 2θ는 8.4±0.2°, 9.1±0.2°, 10.2±0.2°, 11.5±0.2°, 13.0±0.2°, 20.0±0.2°, 20.3±0.2°, 21.7±0.2° 및 26.2±0.2°이다. 보다 바람직하게는 8.4±0.2°, 10.2±0.2°, 13.0±0.2° 및 20.3±0.2°이다.
60% RH 조건 하에서의 분말 X선 회절의 결과를 도 11 및 표 11에 나타낸다.
Figure 112018074348661-pat00021
특징적인 회절 피크를 나타내는 회절 각도 2θ는 8.3±0.2°, 9.1±0.2°, 10.2±0.2°, 11.5±0.2°, 13.0±0.2°, 19.9±0.2°, 20.3±0.2°, 6±0.2° 및 26.2±0.2°이다. 보다 바람직하게는 8.3±0.2°, 10.2±0.2°, 13.0±0.2° 및 20.3±0.2°이다.
70% RH 조건 하에서의 분말 X선 회절의 결과를 도 12 및 표 12에 나타낸다.
Figure 112018074348661-pat00022
특징적인 회절 피크를 나타내는 회절 각도 2θ는 8.3±0.2°, 0±0.2°, 1±0.2°, 11.5±0.2°, 13.0±0.2°, 19.9±0.2°, 20.3±0.2°, 21.6±0.2° 및 26.2±0.2°이다. 보다 바람직하게는 3±0.2°, 10.1±0.2°, 13.0±0.2° 및 20.3±0.2°이다.
80% RH 조건 하에서의 분말 X선 회절의 결과를 도 13 및 표 13에 나타낸다.
Figure 112018074348661-pat00023
특징적인 회절 피크를 나타내는 회절 각도 2θ는 8.3±0.2°, 0±0.2°, 10.1±0.2°, 11.5±0.2°, 13.0±0.2°, 19.9±0.2°, 20.3±0.2°, 21.6±0.2° 및 26.2±0.2°이다. 보다 바람직하게는 8.3±0.2°, 10.1±0.2°, 13.0±0.2° 및 20.3±0.2°이다.
90% RH 조건 하에서의 분말 X선 회절의 결과를 도 14 및 표 14에 나타낸다.
Figure 112018074348661-pat00024
특징적인 회절 피크를 나타내는 회절 각도 2θ는 8.3±0.2°, 9.0±0.2°, 10.1±0.2°, 11.5±0.2°, 13.1±0.2°, 19.9±0.2°, 20.3±0.2°, 21.6±0.2° 및 26.2±0.2°이다. 보다 바람직하게는 8.3±0.2°, 10.1±0.2°, 13.1±0.2° 및 20.3±0.2°이다.
95% RH 조건 하에서의 분말 X선 회절의 결과를 도 15 및 표 15에 나타낸다.
Figure 112018074348661-pat00025
특징적인 회절 피크를 나타내는 회절 각도 2θ는 8.2±0.2°, 9.0±0.2°, 10.1±0.2°, 11.5±0.2°, 13.0±0.2°, 19.9±0.2°, 20.3±0.2°, 5±0.2° 및 26.2±0.2°이다. 보다 바람직하게는 8.2±0.2°, 10.1±0.2°, 13.0±0.2° 및 20.3±0.2°이다.
이상의 결과로부터, Ⅰ형 결정은 상대 습도의 변화에 따라 수분의 흡착이 일어나 수화수가 되고, 해당 수화수의 대부분은 결정수로서 결정 격자에 도입되어 있다는 것이 시사된다. 즉, Ⅰ형 결정은, 외부의 습도 변화에 따라 물 분자가 결정수로서 용이하게 결정 격자 내를 드나드는 것이 가능한 결정성 고체이다. 즉, 도 7 내지 도 15에 나타난 바와 같이, Ⅰ형 결정은 상이한 습도 환경 하에 수 시간 유지하는 정도로 수화수의 수가 변동되는 결정성 고체이며, 수화수의 수, 즉 수분 함량이 상이한 조성이더라도 실질적으로 Ⅰ형 결정과 동일한 결정성 고체인 것으로 해석할 수 있다. 해당 수화수는 결정수여도 부착수여도 잔류 용매여도 된다.
Ⅰ형 결정의 바람직한 수분 함량은 약 12 내지 17%이고, 보다 바람직하게는 약 12 내지 15%이다. Ⅰ형 결정의 바람직한 수화수는 약 7.5 내지 12몰이고, 보다 바람직하게는 약 8 내지 11.5몰이다.
이들 상이한 수분 함량의 Ⅰ형 결정은 공통된 특징적인 회절 피크를 갖는다. 특징적인 회절 피크를 나타내는 회절 각도 2θ는 8.2±0.2°, 8.9±0.2°, 10.1±0.2°, 11.4±0.2°, 13.0±0.2°, 19.9±0.2°, 20.3±0.2°, 21.5±0.2° 및 26.2±0.2°이다. 바람직하게는 8.2±0.2°, 8.9±0.2°, 10.1±0.2°, 11.4±0.2°, 13.0±0.2°, 19.9±0.2°, 20.3±0.2° 및 26.2±0.2°이다. 보다 바람직하게는 8.2±0.2°, 10.1±0.2°, 13.0±0.2° 및 20.3±0.2°이다.
실시예 9
<화합물 (ⅠA)의 나트륨염의 합성>
Figure 112018074348661-pat00026
공정 1 화합물 8의 합성
화합물 6(970g, 713m㏖, 78w/w% 순도)을 디클로로메탄(7.13L)에 용해시키고 내온 15℃ 하에서 화합물 7을 첨가하였다. 이 현탁액을 -25℃로 냉각하고, EDC염산염(150.35g, 784m㏖), 피리딘(46mL, 570m㏖)을 첨가하고, 반응액을 -20℃에서 3시간 교반하였다. 이 반응액을 빙랭 교반 하의 2㏖/L 염산(285mL), 냉수(7.2L), 아세트산에틸(2.4L) 혼합액에 첨가하고, 디클로로메탄을 감압 증류 제거하였다. 얻어진 용액에 아세트산에틸(4.5L)을 첨가하고 식염수로 2회 세정하였다. 유기층을 감압 농축하여 화합물 8을 포함하는 조잡물(1250g)을 얻었다. 화합물 8을 포함하는 조잡물은 정제하지 않고 다음 공정에서 사용하였다.
공정 2 화합물 8의 합성
아니솔(1.54L)을 드라이아이스-에탄올욕으로 냉각하고 염화알루미늄(495.4g, 3.71㏖), 이어서 디클로로메탄(0.93L)을 첨가하였다. 공정 1에 의하여 얻어진 화합물 8을 포함하는 조잡물 중 610g을 디클로로메탄(0.51L), 아니솔(1.03L)의 혼합액에 용해시키고, -40℃로 재냉각한 앞서의 염화알루미늄 용액에 1시간을 들여 적하하였다. 적하에 사용한 용기를 디클로로메탄(0.36L), 아니솔(0.51L)의 혼합액으로 세정하고 반응액에 첨가하였다. 반응액을 -20℃ 하, 2시간 교반하여 얻어진 용액을, 빙랭 교반 하의 에탄올(7.1L), 1㏖/L 염산(7.1L) 혼합액에 첨가하였다. 혼합액을 빙랭 하 30분 교반하고, 디클로로메탄(5.14L), 포화 식염수(257mL)를 첨가하고, 분리된 수층을 디클로로메탄(5.14L)으로 세정하였다. 유기층을 물(2.57L), 포화 식염수(100mL)의 혼합액으로 추출하고, 분리된 수층은 앞서의 수층과 합하였다. 이 수층을 빙랭 교반하고, 2㏖/L 수산화나트륨 수용액을 첨가함으로써 pH를 1.5로 조정하고, 밤새 정치하였다. 수층을 농축하여 HP20SS 칼럼으로 정제하였다(용리액: 13% 아세토니트릴수）. 모은 목적물을 포함하는 프랙션에 탄산수소나트륨(8.75g)을 첨가하고 500mL가 되기까지 감압 농축하였다. 물(1.6L)을 첨가하여 희석하고, 면전 여과 후 여과액을 동결 건조시켜 화합물 9(77.8g)를 얻었다.
원소 분석: (C30H33ClN7O10S2Na·4.5H2O로서 계산)
계산값 C;42.13, H;4.95, N;11.46, S;7.50, Cl;4.14, Na;2.69(%)
실측값 C;42.22, H;4.88, N;11.24, S;7.01, Cl;4.04, Na;2.74(%)
얻어진 화합물 9의 각종 물 매체(주사용수, 생리 식염수, 포도당액)에 대한 용해도는 모두 100㎎/mL 이상이어서, 매우 높은 용해도였다.
실시예 10
<화합물 (ⅠA)의 1몰 당량의 p-톨루엔술폰산 및 1몰 당량의 질산의 혼합 산염의 결정성 고체의 제법>
실시예 1과 마찬가지로 하여 얻은 시드 결정 A(20㎎)를 2㏖/L-HNO3 수용액(0.3mL)에 용해시켰다. 그 용액을 4℃에서 2일 간 정치하였다. 석출된 고체를 모아 결정성 고체를 얻었다. 현미경에 의하여 결정성 고체인 것을 확인하였다.
측정 조건 1에서 측정한 분말 X선 회절의 결과를 표 16에 나타낸다.
Figure 112018074348661-pat00027
실시예 11
<화합물 (ⅠA)의 1.05몰 당량의 p-톨루엔술폰산 및 0.65몰 당량의 황산의 혼합 산염의 결정성 고체의 제법>
<화합물 (ⅠA)의 1.05몰 당량의 p-톨루엔술폰산 및 0.65몰 당량의 황산의 혼합 산염의 9.0수화물 결정성 고체>
실시예 6-1에 기재된 방법에 의하여 얻어진 Ⅰ형 결정 D(2.00g)를 50% 아세토니트릴수(10mL)에 용해시키고, 물(40mL), 75% 황산(4.0g)을 첨가하고 15℃에서 5시간 20분 교반하였다. 0℃로 냉각하고 1시간 10분 교반한 후, 14시간 10분 냉장고에서 정치하였다. 석출된 결정을 여과 취출하여 냉수(6mL)로 세정하고 통기 건조시킴으로써 결정성 고체(1.74g)를 얻었다.
얻어진 결정성 고체(1.5g)를 50% 아세토니트릴수(7.5mL)에 용해시키고, 물(30mL), 75% 황산(3.0g)을 첨가하고 15℃에서 3시간 30분 교반하였다. 0℃로 냉각하고 3시간 교반한 후, 14시간 50분 냉장고에서 정치하였다. 석출된 결정성 고체를 여과 취출하여 냉수(4.5mL)로 세정하고 통기 건조시킴으로써 결정성 고체(1.17g)를 얻었다.
수분량 측정은 칼 피셔법에 의하여 측정하였다. p-톨루엔술폰산 및 황산의 함량은 실시예 6-1에 기재된 것과 마찬가지의 방법으로 측정하였다.
(결과)
수분 함량: 14.0±0.3%
p-톨루엔술폰산: 18.2±0.2%(탈수물 환산)
황산: 6.4±0.1%(탈수물 환산)
이상의 결과로부터 본 결정성 고체는 C30H34N7ClO10S2·1.05C7H8O3S·0.65H2SO4·9.0H2O이다.
측정 조건 1에서 측정한 분말 X선 회절의 결과를 도 16 및 표 17에 나타낸다.
Figure 112018074348661-pat00028
특징적인 회절 피크를 나타내는 회절 각도 2θ는 8.4±0.2°, 9.1±0.2°, 10.2±0.2°, 13.1±0.2°, 16.3±0.2°, 17.3±0.2°, 19.2±0.2°, 20.4±0.2° 및 26.3±0.2°이다. 바람직하게는 8.4±0.2°, 10.2±0.2°, 13.1±0.2°, 16.3±0.2° 및 20.4±0.2°이다. 더욱 바람직하게는 8.4±0.2°, 10.2±0.2°, 13.1±0.2° 및 20.4±0.2°이다.
실시예 12
<화합물 (ⅠA)의 1.0몰 당량의 p-톨루엔술폰산 및 0.5몰 당량의 황산의 혼합 산염의 수화물 결정성 고체>
실시예 6-1에 기재된 방법에 의하여 얻어진 Ⅰ형 결정 D(50.0g)를 에탄올(300mL)과 물(200mL)의 혼합액에 용해시켰다. 실온에서 75% 황산(100g)을 물(500mL)에 혼합한 용액을 첨가한 후, 물(400mL)을 더 첨가하였다. 0℃로 냉각하여 결정을 석출시키고 6시간 교반하고, 석출된 결정성 고체를 여과하였다. 그 결정을 5℃로 냉각한 물(600mL)로 세정하여 결정성 고체(26.8g)를 얻었다.
얻어진 결정성 고체의 p-톨루엔술폰산 및 황산의 함유량을 상기 실시예 6-1에 기재된 방법에 의하여 정량하였다.
(결과)
p-톨루엔술폰산: 18.3±0.2%(탈수물 환산)
황산: 4.9±0.1%(탈수물 환산)
원소 분석: (C30H34N7ClO10S2·1.0C7H8O3S·0.5H2SO4·10.0H2O로서 계산)
계산값: C 38.52(%), H 5.50(%), N 8.50(%), C1 3.07(%), S 9.73(%), H2O 15.61(%)
실측값: C 38.69(%), H 5.31(%), N 8.67(%), C1 3.04(%), S 9.84(%), H2O(KF법) 15.85(%).
측정 조건 2에서 측정한 분말 X선 회절의 결과를 도 17 및 표 18에 나타낸다. 또한 시료 폴더로서 알루미늄판을 사용하고 있다. 2-세타(2θ)값이 38° 부근에 나타나 있는 피크는 알루미늄의 피크이다.
Figure 112018074348661-pat00029
특징적인 회절 피크를 나타내는 회절 각도 2θ는 8.3±0.2°, 9.0±0.2°, 10.1±0.2°, 13.0±0.2°, 16.5±0.2°, 17.2±0.2°, 18.1±0.2°, 19.1±0.2°, 20.3±0.2° 및 26.3±0.2°이다. 바람직하게는 8.3±0.2°, 10.1±0.2°, 13.0±0.2°, 16.5±0.2° 및 20.3±0.2°이다. 더욱 바람직하게는 8.3±0.2°, 10.1±0.2°, 13.0±0.2° 및 20.3±0.2°이다.
실시예 13
<화합물 (ⅠA)의 2몰 당량의 p-톨루엔술폰산염의 수화물 결정성 고체의 합성>
실시예 6-1에 기재된 방법에 의하여 얻어진 Ⅰ형 결정 D(25.9g)를 아세토니트릴(40mL)과 물(40mL)의 혼합액에 용해시켰다. 실온에서 물(259mL)을 첨가한 후, p-톨루엔술폰산 1수화물(103.5g)을 첨가하였다. 5℃로 냉각하여 65시간 정치하고, 석출된 결정성 고체를 여과하였다. 그 결정을 5℃로 냉각한 물(80mL)로 세정하여 결정성 고체(15.0g)를 얻었다.
얻어진 결정성 고체 중의 p-톨루엔술폰산 및 황산의 함유량을 상기 실시예 6-1에 기재된 방법에 의하여 정량하였다.
(결과)
p-톨루엔술폰산: 31.3±0.2%(탈수물 환산)
황산: 0.0±0.1%(탈수물 환산)
원소 분석: (C30H34N7ClO10S2·2.0C7H8O3S·10.5H2O로서 계산)
계산값: C 41.10(%), H 5.57(%), N 7.63(%), C1 2.76(%), S 9.97(%), H2O 14.71(%)
실측값: C 40.82(%), H 5.43(%), N 7.75(%), C1 2.83(%), S 10.05(%), H2O(KF법) 14.91(%)
측정 조건 2에서 측정한 분말 X선 회절의 결과를 도 18 및 표 19에 나타낸다. 또한 시료 폴더로서 알루미늄판을 사용하고 있다. 2-세타(2θ)값이 38° 부근에 나타나 있는 피크는 알루미늄의 피크이다.
Figure 112018074348661-pat00030
특징적인 회절 피크를 나타내는 회절 각도 2θ는 5.3±0.2°, 8.0±0.2°, 8.8±0.2°, 10.5±0.2°, 10.9±0.2°, 13.1±0.2°, 17.4±0.2°, 19.0±0.2°, 19.7±0.2°, 20.3±0.2°, 21.3±0.2°, 24.4±0.2° 및 26.3±0.2°이다. 바람직하게는 5.3±0.2°, 8.0±0.2°, 8.8±0.2°, 13.1±0.2°, 17.4±0.2°, 19.0±0.2°, 20.3±0.2° 및 26.3±0.2°이다. 더욱 바람직하게는 5.3±0.2°, 8.0±0.2°, 13.0±0.2°, 19.0±0.2° 및 20.3±0.2°이다.
시험예 1
결정성 고체의 고체 안정성 시험
Ⅰ형 결정 D 약 1g을 폴리에틸렌 주머니에 넣고 컨벡스로 죄었다. 이 주머니를 역시 폴리에틸렌 주머니에 넣고 마찬가지로 컨벡스로 죄었다. 동일한 보존 조건의 상기 검체를 한데 모아 금속 캔에 넣고 안정성 평가용 검체로 하였다. 보존 조건, 보존 기간 및 시험 항목은 이하와 같다.
Ⅰ형 결정 D는 하기 보존 조건·보존 기간이며, 외관 변화는 없고 유연(類緣) 물질의 증가도 보이지 않아 극히 안정한 것을 확인하였다.
(보존 조건)
온도: -20±5℃ 또는 5±5℃
차광
포장 형태: 이중 폴리에틸렌 주머니·컨벡스·금속 캔
보존 기간: 0, 3, 6, 9, 12개월
(측정)
상기 보존 조건·보존 기간으로 보존한 Ⅰ형 결정 D를 사용하여, 외관 변화를 눈으로 본 후, 하기 방법에 의하여 유연 물질 및 화합물 (ⅠA)의 함량을 측정하였다.
공정 1: 시료 용액의 조제
시료 약 40㎎을 정밀히 칭량하고 시료 희석 용매에 용해시켜 정확히 25mL로 하였다.
상기의 시료 희석 용매는 5m㏖/L 인산염 완충액/액체 크로마토그래피용 아세토니트릴 혼액(9:1)을 사용하였다. 여기서, 인산염 완충액은 물:0.05㏖/L 인산2수소나트륨 시액:0.05㏖/l 인산수소2나트륨 시액 혼액=18:1:1(pH가 약 7.1)을 사용하였다.
공정 2: 유연 물질의 HPLC 측정
상기 시료 용액을 하기 시험 조건에서 액체 크로마토그래피에 의하여 측정을 행하고, 화합물 (ⅠA) 및 유연 물질의 피크 면적을 자동 적분법에 의하여 측정하였다.
(HPLC 조건)
칼럼: YMC-UltraHT Pro C18, φ 2.0×100㎜, 2㎛, YMC
칼럼 온도: 35℃
UV 검출 파장: 261㎚
이동상: [A] 0.1% 트리플루오로아세트산 용액, [B] 액체 크로마토그래피용 아세토니트릴을 이하와 같이 구배하였다.
구배 프로그램
Figure 112018074348661-pat00031
유량: 매분 0.5mL(화합물 (ⅠA)의 유지 시간 약 5분)
이하의 계산식을 이용하여 시료 중의 유연 물질의 양을 구하였다.
Figure 112018074348661-pat00032
Figure 112018074348661-pat00033
Ai: p-톨루엔술폰산을 제외한 개개의 유연 물질의 피크 면적
ΣAi: p-톨루엔술폰산을 제외한 개개의 유연 물질의 피크 면적의 합계
AT: 시스템 피크 및 p-톨루엔술폰산을 제외한 피크 면적의 합계
공정 3: 화합물 (ⅠA)의 HPLC 측정
(표준 용액의 조제)
화합물 (ⅠA)의 Ⅰ형 결정 D의 표준품을 약 40㎎을 정밀히 칭량하고 시료 희석 용매에 용해시켜 정확히 25mL로 하였다.
(시료 용액의 조제)
항습화 후의 시료 약 40㎎을 정밀히 칭량하고 시료 희석 용매에 용해시켜 정확히 25mL로 하였다.
상기의 시료 희석 용매는 5m㏖/L 인산염 완충액:액체 크로마토그래피용 아세토니트릴 혼액(9:1)을 사용하였다. 여기서, 인산염 완충액은, 물:0.05㏖/L 인산2수소나트륨 시액:0.05㏖/L 인산수소2나트륨 시액 혼액=18:1:1(pH가 약 7.1)을 사용하였다.
상기 표준 용액 및 시료 용액을 하기 시험 조건에서 액체 크로마토그래피에 의하여 측정을 행하고, 화합물 (ⅠA)의 피크 면적을 자동 적분법에 의하여 측정하였다.
(HPLC 조건)
칼럼: YMC-UltraHT Pro C18, φ 2.0×100㎜, 2㎛, YMC
칼럼 온도: 35℃
UV 검출 파장: 261㎚
유량: 매분 0.5mL(화합물 (ⅠA)의 유지 시간 약 5분)
이동상: [A] 0.1% 트리플루오로아세트산 용액, [B] 액체 크로마토그래피용 아세토니트릴을 이하와 같이 구배하였다.
구배 프로그램
Figure 112018074348661-pat00034
이하의 계산식을 이용하여 시료 중의 유연 물질의 양을 구하였다.
화합물 (ⅠA)(C30H34ClN7O10S2)의 탈수물 환산 함량(%)
=MS/MT×C/1000×100/(100-WT)×AT/AS×100
MS: 화합물 (ⅠA)의 Ⅰ형 결정 표준품의 칭량투입량(㎎)
MT: 시료의 칭량투입량(㎎)
C: 화합물 (ⅠA)의 Ⅰ형 결정 표준품의 함량(㎍/㎎)
WT: 시료의 항습화 수분(%)
AS: 표준 용액으로부터 얻어지는 화합물 (ⅠA)의 피크 면적
AT: 시료 용액으로부터 얻어지는 화합물 (ⅠA)의 피크 면적
제제예 1
Ⅰ형 결정 D(123.1g: 화합물 (ⅠA)로서 82.5g)를 1155g의 주사용수에 현탁시키고, 8wt%의 수산화나트륨 수용액을 pH 6이 되기까지 첨가(첨가량 159.2g)한 후, 중량 조정용의 주사용수를 첨가하여 화합물 (ⅠA)로서 50㎎/g의 용해액을 조제하였다. 이때, 중화 용해에는 2시간을 요하였다. 이 용액을 0.2㎛ 구멍 직경의 PVDF막으로 멸균 여과하였다. 얻어진 여과액을 유리병에 넣고 동결 건조를 행하였다. 동결 건조의 조건으로서는 1) 5℃ 냉각, 2) -5℃에서 1시간 냉각, 3) -40℃에서 4시간 동결, 4) -℃에서 123시간, 10㎩ 진공압으로 1차 건조, 5) 60℃에서 6시간, 10㎩ 진공압으로 2차 건조를 행하여, 동결 건조물을 제조하였다.

Claims (22)

  1. 식 (ⅠA):
    Figure 112021050194455-pat00035

    로 표시되는 화합물의 p-톨루엔술폰산 및 황산의 혼합 산염의 수화물의 결정성 고체이며,
    분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절 각도(2θ): 8.3°±0.2°, 10.1°±0.2°, 13.0°±0.2° 및 20.3°±0.2°로부터 선택되는 적어도 3개의 피크를 갖는, 결정성 고체.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 화합물 (ⅠA)에 대하여 1.0 내지 2.0몰 당량의 p-톨루엔술폰산을 함유하는, 결정성 고체.
  5. 제1항에 있어서, 화합물 (ⅠA)에 대하여, 1.0 내지 1.8몰 당량의 p-톨루엔술폰산 및 0.1 내지 0.5몰 당량의 황산을 함유하는, 결정성 고체.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제1항에 있어서, 수분 함량이 12 내지 17%인, 결정성 고체.
  10. 제1항에 있어서, 1.3몰 당량의 p-톨루엔술폰산 및 0.35몰 당량의 황산의 혼합 산의 산 부가염인, 결정성 고체.
  11. 제1항에 있어서, 탈수물 환산으로 20.2 내지 23.2%의 p-톨루엔술폰산 및 탈수물 환산으로 3.5 내지 5.0%의 황산을 함유하는, 결정성 고체.
  12. 삭제
  13. 식 (ⅠA):
    Figure 112021050194455-pat00056

    로 표시되는 화합물의 p-톨루엔술폰산 및 황산의 혼합 산염의 수화물의 결정성 고체이며,
    분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절 각도(2θ): 8.3°±0.2°, 8.9°±0.2°, 10.1°±0.2°, 11.4°±0.2°, 13.0°±0.2°, 19.9°±0.2°, 20.3°±0.2°, 21.5°±0.2° 및 26.2°±0.2°로부터 선택되는 적어도 3개의 피크를 갖는, 결정성 고체.
  14. 삭제
  15. 제1항에 기재된 결정성 고체를 포함하는, 그램 양성균 또는 그램 음성균에 대하여 항균 작용을 갖는 의약 조성물.
  16. 화합물 (ⅠA)를 함유하는 용액에 p-톨루엔술폰산 및 황산을 첨가하는 것을 특징으로 하는, 제1항에 기재된 결정성 고체의 제조 방법.
  17. 제16항에 있어서, 화합물 (ⅠA)를 함유하는 칼럼 용출액에 대하여 2.2 내지 2.5중량%의 p-톨루엔술폰산·1수화물 및 5 내지 6중량%의 75% 황산을 첨가하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  18. 제1항에 기재된 결정성 고체를 사용하는 것을 특징으로 하는, 화합물 (ⅠA)의 나트륨염 또는 그의 수화물을 함유하는 동결 건조 제제의 제법.
  19. 제1항에 기재된 결정성 고체, 및 수산화나트륨을 포함하는 수용액을 동결 건조하는 것을 특징으로 하는, 화합물 (ⅠA)의 나트륨염 또는 그의 수화물을 함유하는 동결 건조 제제의 제법.
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
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